Seminario Biologia Nº11

Regulación del Ciclo celular y Célula Tumoral

♥Regulación del
Ciclo Celular:
La función básica del ciclo celular es
duplicar en forma exacta la gran cantidad de
adn cromosómico y luego distribuir las
copias en células hijas genéticamente
idénticas, para que esto ocurra existen
puntos de control del ciclo celular los cuales
garantizan que estos procesos claves tengan
lugar en la secuencia apropiada. Por
ejemplo, al finalizar la fase G1 y cuando la
célula va a entrar en la fase s, se pregunta si
el ambiente es favorable para la duplicación
del adn, este es el punto de control de g1.
Luego, al finalizar la fase G2, al entrar en la
mitosis tenemos el punto de control en G2,
en la cual las células se preguntan si está replicado todo el adn y si está reparado todo el daño del adn .
Una vez en la mitosis, justo antes la separación de los cromosomas duplicados, tenemos el punto de control en mitosis, en
el cual las células se pregunta si están todos los cromosomas correctamente unidos al huso mitótico antes de ser segregados
en dos células hijas.

El sistema de control del ciclo celular gobierna la

maquinaria del ciclo celular desde la activación y la
desactivación cíclica de proteínas y complejos
proteicos claves, que inician o regulan la replicación
del adn, la mitosis y la citocinesis.
La quinasa que constituye la parte central de este
sistema de control, se encuentran presentes durante
todo el ciclo celular en las células en proliferación,
sin embargo estas proteínas sólo son activadas en
momentos oportunos del ciclo, después de los cuales
vuelven a ser desactivadas con rapidez. Por lo tanto
la actividad de estas quinasas, aumenta y disminuye
en forma cíclica. La activación y desactivación de
estas quinasas en momentos apropiados, depende en
parte de otro grupo de proteínas del sistema de
control, llamadas ciclina, las cuales no es creerse una
actividad enzimática por sí misma sino que deben
unirse a las quinasas del ciclo celular para que éstas
adquieran acción enzimática .
Las ciclinas tienen concentraciones que varían en forma cíclica durante el ciclo celular, estos cambios cíclicos de las
concentraciones de ciclina contribuyen a la formación y activación cíclica de complejos quinasa dependiente de cicilinas o
CDK ciclina.

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La siguiente figura muestra los
cambios de concentración de
ciclina y de la actividad CDK,
responsables de controlar el
ingreso a la fase M.
podemos ver que el aumento de
la concentración ciclina (en
rosa), ayuda a formar el complejo
ciclina-cdk activo, que impulsa el
ingreso en la fase M (en verde).
Aunque la actividad enzimática
del complejo ciclina-CDK,
aumenta y disminuye en el curso
del ciclo celular, la concentración
del componente de CDK no lo
hace (línea de puntos).
además para que complejos
CDK-ciclina este activó necesita
ser fosforilada y luego
desfosforilada en diferentes
sectores.

Una vez que el complejo ciclina-CDK ha cumplido su función en un punto de control del ciclo celular específico, la ciclina
correspondiente es rápidamente ubiquitinizada, para luego ser degradada por el proteasoma, tornando a este complejo CDK-
ciclina en activo.

Existen varios tipos de ciclina y en la mayoría de las células eucariontes, varios tipos de CDK implicados en el control del
ciclo celular.
distintos complejos ciclina-CDK, desencadenan diferentes pasos del ciclo celular. por ejemplo la ciclina G1 que unida su
CDK pasa un punto de control en G1 tardío, permitiendo a la célula que ingrese en la fase S.
La ciclina-G1-CDK, pasa un punto de control en el final de la G1, o permitiendo la replicación del adn.
La ciclina-S-CDK, se activa durante la fase S, produciendo la iniciación de la replicación mientras que la ciclina-M-CDK,
se activa al final de g2 promoviendo la mitosis.

Puntos de Control del

Ciclo Celular:

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Una célula tiene que tomar la decisión de duplicarse si el ambiente extracelular es favorable, en general por la presencia de
mitógenos (? , en este caso se activa el complejo G1-CDK, el cual inicia la síntesis de ciclinas-G1s, para formar el complejo
G1-CDK, y en su conjunto estos dos complejos promueven la síntesis de ciclina s, para así seguir al siguiente estadio del
ciclo.

En la siguiente imagen vemos en detalle como los complejos G1-ciclina-cdk y G1s-CDK,inducen a la célula a entrar en la
fase s. frente a un mitógeno se activa una cascada de señalización intracelular en la célula que va a proliferar, y esta cascada
de señalización va a activar a los complejos G1-CDK y G1s-CDK, estos a su vez van a fosforilar y de esta manera inactivar
a una proteína llamada retinoblastoma, la cual en su forma activa inhibe a la actividad de un regulador de la transcripción.
Cuando estos complejos G1-CDK y G1s-CDK fosforilan al retinoblastoma, este libera regulador de la transcripción, el cual
forma activa activa la transcripción y la traducción induciendo la proliferación celular.

Los complejos G1-CDK y G1s-CDK, también estimulan la síntesis de ciclina S, para formar el siguiente complejo que es el
S-CDK, el cual va a promover la síntesis de adn.

La S-cdk tiene como función abrir los orígenes de

replicación y activar las moléculas involucradas en
la síntesis de adn, desencadenando la replicación
del adn y garantizando que se inicie sólo una vez
por ciclo celular.
La replicación del adn comienza en los orígenes de
replicación, que son secuencias nucleótidos
dispersas a lo largo de cada cromosoma.

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Estas secuencias reclutan proteínas
específicas y controlan el proceso de
replicación del adn, un complejo
multiproteico denominado complejo
de reconocimiento de origen u ORC,
permanece unido a los orígenes de
replicación durante sobre el ciclo
celular. A principios de G1, la
proteína reguladora Cdc-6, se asocia
con este ORC, ayudada por la Cdc-6
otras proteínas se unen al adn
adyacente, lo que determina la
formación de un complejo de pre
replicación que incluye a las proteínas
y adn al que están unidas.
CDK-S, desencadena la descarga del
origen al inducir el ensamblaje de los
complejos proteicos que inician la
síntesis de adn, además de S-cDK
ayuda a bloquear una nueva
aplicación, ya que fosforila hacer Cdc-
6, lo disocia del origen y lo degrada,
lo cual determina que esta y otras
proteínas del complejo de pre replicación, se disocien de ORC, después de que un origen sea activado. Este ensamblaje
impide que la replicación se produzca de nuevo en el mismo origen.

El sistema de control del ciclo

celular tiene varios mecanismos
distintos que detienen el progreso
del ciclo si el de adn está dañado.
Los puntos de control de daño del
adn de la fase G1 y S, impiden que
la célula comience o complete la
fase S y replique el adn dañado.
El mecanismo del punto de control
de g1 se conoce especialmente bien.
Este involucra la proteína p53.

El daño al adn puede detener al

ciclo celular en un punto de control
de G1. Cuando el adn está dañado,
proteín-quinasas específicas
responden activando la proteína p53 e interrumpiendo su degradación normal rápida.
Esta proteína p53 entonces se acumula y se une al adn, ahí estimula la transcripción del gen que codifica la proteína
inhibidora de cdk, llamada p21.
La p21 se une a la CDK de G1s y a la CDK-S y
las desactiva, de manera que el ciclo celular se
detiene G1 hasta que el adn pueda ser reparado.

Una vez que la célula ha superado los puntos de

control previamente descritos y ha replicado
con éxito su adn en la fase s, y a avanzado a
G2, está preparada para ingresar en la fase m,
en la cual se divide su núcleo, por el proceso de
mitosis y luego citoplasma con el proceso de
citocinesis.
Así el complejo M-CDK va a ser el encargado
de impulsar a la célula a la entrada en mitosis y
a su vez ,va a inhibir la re-replicación del adn.
el complejo m-cdk, va a ser su vez ser inhibido
si la adn no ha sido completamente replicado o
si existen todavía daño en el mismo.
la m-cdk, también va a promover a la
activación del complejo APC, el cual va a
promover a su vez la segregación de las cromátidas hermanos y va a ser inhibido si los cromosomas no están unidos
perfectamente al huso mitótico.

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La M-CDK, está encargada de
la desintegración de la red de
filamentos de actina, la
formación del huso mitótico, la
disgregación del envoltura
nuclear y el aumento del grado
de enrollamiento de la
cromatina, eventos que son
necesarios para la mitosis.
Las cromátidas hermanas se
encuentran asociadas entre sí
mediante unos anillos proteicos
llamados anillos de cohesinas,
las cuales se mantienen
estrechamente unidas.
la M-CDK, por un lado activa la
formación del huso mitótico y
por el otro, activa al complejo
APC. este complejo APC activó
a su vez va a liberar a la proteína
separasa, mediante la
ubiquitinación y degradación de
su inhibidor que se llama securina, y está separasa activa, va a actuar durante la metafase, para clivar estos anillos de
cohesinas, disociando las cromatides hermanas, para que puedan ser segregadas perfectamente durante la anafase.

Regulación de la Supervivencia, Crecimiento y división celular:

Las células de un organismo pluricelular, son controladas de manera que una célula individual sobrevive sólo cuando es
necesaria y se dividen sólo cuando se requiere otras células, lo que permite el crecimiento titular o el reemplazo de células
perdidas.
En el crecimiento de los tejidos con la reposición, las células deben crecer antes de dividirse, así una célula animal sobrevive
,crece, o se divide no sólo con la presencia de nutrientes sino también a recibir señales químicas provenientes de otras
células.
la mayoría de la molécula de señalización extracelular que influyen en la supervivencia, el crecimiento y en la división de las
célula, son proteínas solubles secretadas por otras células o proteínas unidas a la superficie de otras células o a la matriz
extracelular,
Aunque en la mayoría de ellas actúan positivamente estimulando uno o más de estos procesos celulares, algunas ejercen una
acción negativa inhibiendo un determinado proceso. La proteína de señalización ejerce una acción positiva, se pueden dividir
de acuerdo a su función en tres
clases principales.
Los factores de supervivencia
promueven la supervivencia celular,
en gran medida por supresión de la
muerte celular o apoptosis.
Los mitogenos, estimulan la división
celular fundamentalmente al
contrarrestar los mecanismos
intracelulares de freno que tienden a
bloquear la progresión a lo largo del
ciclo celular, como por ejemplo
vimos en el caso de la proteína
retinoblastoma.
Los factores de crecimiento
estimulan el crecimiento celular, es
decir el aumento del tamaño y la
baja celular mediante la promoción
de la síntesis y la inhibición de la
degradación de proteínas y otras
macromoléculas.

Apoptosis:

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Las células de organismos de un organismo pluricelular, son miembros de una comunidad muy organizada, la cantidad de
células de esta comunidad está estrictamente regulada, no solo por el control de la velocidad de división sino también por el
control de la muerte celular.
Las células que ya no son necesarias para el organismo pueden suicidarse mediante la activación de un programa de muerte
intracelular denominado, muerte celular programada o apoptosis.
las células que mueren como consecuencia de una lesión aguda, suelen presentar tumefacción y estallidos, con derrame de su
contenido sobre las células
vecinas, este proceso se
conoce con el nombre de
necrosis celular, esto
desencadena una respuesta
inflamatoria potencialmente
agresiva, por el contrario
una célula que presenta un
proceso de apoptosis,
muere de manera limpia sin
dañar las células
adyacentes.
En el esquema podemos
observar diferentes
características morfológicas
de los procesos de necrosis
y apoptosis.
En la necrosis las células,
mueren en grupos y se
desencadena una reacción
inflamatoria, mientras que
en la apoptosis el proceso
es unicelular y no hay
reacción inflamatoria asociada.
La membrana plasmática sufre modificaciones de su permeabilidad en la necrosis y ruptura , mientras que en la apoptosis, la
membrana plasmática se mantiene intacta, se produce un burbujeo o blebbing, y se externaliza un fosfolípido llamado
fosfatidilserina desde la cara citoplasmática de la membrana hacia la cara extracelular.
Las Proteasas involucradas en el caso de la necrosis, son las enzimas lisosomales, mientras que en la apoptosis son las
caspasas.
El adn sufre degradación inespecífica del proceso de necrosis, mientras que en la apoptosis la degradación se da en sitios
específicos del adn, es decir se produce una declaración internúcleosomica específica inducida por la endonucleasa.
En la necrosis las organelas se encuentran dañadas, los lisosomas se rompen y se liberan sus enzimas, la mitocondria y el
núcleo también se rompen. en el caso de la apoptosis, las organelas en general, y los lisosomas en particular se mantienen
intactos, la mitocondria aumenta su volumen, es decir se hincha, se disminuye su potencial de membrana y sale citocromo c
al citoplasma. El núcleo se encuentra condensado y fragmentado.

En estas fotografías de microscopía electrónica podemos ver como es el proceso de necrosis en la foto A en el cual la célula
parece estar estallando y liberando su contenido citoplasmático al medio extracelular, mientras que en las fotos B y C,
podemos observar células en proceso de apoptosis, en el cual vemos que la cromatina se está condensando en cuerpos
apoptóticos y las organelas se mantienen intactas, lo mismo que la membrana celular.

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Las proteasas encargadas del proceso de apoptosis se denominan, Caspasas. esta Caspasas se activan por clivaje proteolítico
de sus propias moléculas y amplifican la señal apoptótica mediante cascadas de caspasas, así una caspasa se organiza en dos
moléculas de procaspasas inactivas, las cuales se clivan y se ensamblan formando una molécula de Caspasa iniciadora activa
(en verde).
Esta molécula de
caspasa iniciadora a
su vez activa varias
moléculas de
caspasas efectoras
(en azul), lo cual
produce el clivaje
por ejemplo de las
láminas nucleares y
la ruptura del
núcleo. estas
moléculas de
caspasas efectoras
activadas, a su vez
activan más
moléculas de
caspasas detectoras
(en rosa), la cual
finalmente produce
el clivaje de las
proteínas
citosólicas, es decir
la señal de
apoptosis es
desencadenada por
una caspasa
iniciadora y
amplificada por
cascadas de
caspasas efectoras.

Existen dos tipos de señales las células reciben para iniciar el proceso de apoptosis, uno se inicia en el medio extracelular
iniciando la vía extrínseca de la apoptosis, mientras que el otro se inicia desde el interior de la célula, el cual involucra la
vida intrínseca de la apoptosis.

La vía extrínseca de la apoptosis:

Esta es activada mediante la unión de un ligando de muerte, a un receptor de muerte ubicado en la superficie celular, esta

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unión ligando de muerte al receptor de muerte, inicia la activación de caspasas iniciadoras, la cual a su vez desencadena la
activación de caspasas efectoras y la muerte por apoptosis.

La vía intrínseca de la apoptosis:

Frente a un estímulo apoptótico que se inicia en el interior de la célula como por ejemplo el daño al ADN o la (? de
nutrientes, se produce la salida del citocromo C, desde la mitocondria hacia el citosol.
el citocromo C, se asocia a proteínas adaptadoras activadas, las cuales reclutan a la pro caspasa 9, formando el Apoptosoma,
el cual activa a la caspasa-9, que sea caspasa iniciadora y a su vez está desencadena la activación de caspasas efectoras y la
muerte por apoptosis de las células.

Cáncer:
Los mecanismos delicadamente ajustados que controlan los procesos de renovación y reparación tisular, pueden cometer
errores y conducir alteraciones catastróficas en la estructura corporal.
La más importante de las enfermedades asociadas con la renovación tisular, es el cáncer.
El cáncer se origina en perturbaciones de las reglas básicas del comportamiento social de las células.
para mantener el orden, a medida que los tejidos corporales crecen y se renuevan, las células individuales deben adaptar su
comportamiento a las necesidades del organismo como unidad, es decir la célula de debe dividirse cuando se necesitan
células nuevas en ese tipo específico y evitar dividirse si no es necesario, de vivir tanto tiempo como sea apropiado y
autodestruirse cuando se requiera su muerte. Debe mantener su especialización y ocupar el lugar que le corresponde, sin

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extraviarse en territorios ajenos a su naturaleza.
El cáncer se origina entonces cuando una célula pierde la capacidad controlar estos procesos, es decir, prolifera en contra de
las limitaciones normales e invaden y colonizan territorios que en condiciones normales, están reservados para otras células.
El cáncer es una enfermedad multifactorial es decir, no está especificada o no está dada por una solo factor. Está
influenciado por factores ambientales.
En una célula cancerígena se dan una sucesión de pares de mutaciones, en general de 4 a 6. Se da siempre en células con
capacidad replicativa, es decir con capacidad de proliferar.
Es monocinal y se da generalmente en células somáticas, aunque en algunos casos se pueden dar también en células
sexuales.

El cáncer se produce cuando las células proliferan en contra de las limitaciones normales, si estas células solamente
proliferan en forma excesiva pero permanecen agrupadas en una sola masa que produce un tumor, este tumor se llama
Benigno, y por lo general puede extirparse en forma completa y con márgenes libres por medio de la cirugía.
un tumor es canceroso, solo si tus células tienen la capacidad de invadir a otros tejidos circundantes, en este caso se dice que
es Maligno. Las células tumorales malignas con esta propiedad de invasora, pueden separarse de tumor primario, ingresa de
torrente sanguíneo a los vasos linfáticos y formar tumores secundarios o metástasis en otros sitios del cuerpo. Cuanto más se
disemine el cáncer más difícil es erradicarlo.

Las células cancerosas aparte de producir metástasis, producen también angiogénesis, es decir generan la aparición de
nuevos vasos sanguíneos que van a alimentar a estas células en proliferación, y también se producen modificaciones
fenotípicas de la célula.
Se ha visto que el 50 por ciento de los
tumores malignos tienen una mutación
en p53, esta proteína que estaba
encargada de la reparación del adn.

existe una clasificación según el origen

de las células cancerosas
★ Si las células cancerosas
tienen un origen epitelial, el
cáncer se llama carcinoma y
da cuenta del 90% de los
cánceres totales.
★ Si se origina en el tejido
conectivo, se llama sarcoma.
★ si está en una célula
hematopoyética, es leucemia.
★ Si está en el sistema nervioso,
Glioma

Nombramos que el cáncer se desarrolla

debido a una acumulación de
mutaciones.
estas mutaciones pueden dar lugar a
una proteína alterada, una proteína ausente o un exceso de una proteína, en cualquiera de los casos esto lleva a un descontrol
del ciclo celular y/o a la represión de la muerte celular programada o apoptosis, lo cual tiene como consecuencia una
proliferación anormal y una célula transformada o cancerosa.

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Como se vio anteriormente, se necesita más de una mutación única para que una célula normal se transforme en cancerosa.
No se sabe a ciencia cierta la cantidad exacta de mutaciones necesarias, pero por cierto este número es mayor de 2 o 3.
Estas mutaciones no se producen al mismo tiempo, sino en forma secuencial por lo general los periodos de muchos años, por
consiguiente el cáncer es una enfermedad típica de la vejez porque una línea de células tardan mucho tiempo en acumular
una gran cantidad de mutaciones.
La mayoría de las células cancerosas
humanas no sólo contienen muchas
mutaciones, sino que también son
genéticamente inestables, esto genera en
una inestabilidad genética, es el resultado
de mutaciones que interfieren sobre la
replicación precisa y el mantenimiento
del genoma, y en consecuencia aumentan
la tasa de mutaciones en sí.
en oportunidades el aumento de la tasa
de mutación es la consecuencia de un
defecto en una de las muchas proteínas
necesarias para reparar el adn dañado,
algunas veces puede haber un defecto de
los mecanismos de control que
normalmente evita que una célula con su
adn dañado intente dividirse antes de que
se haya completado su reparación, otras
veces puede ver un defecto en la
maquinaria de la mitosis.
En este diagrama se muestra una
secuencia de mutaciones que podría
determinar el desarrollo de un caso típico
de cáncer colorrectal.

Una secuencia de acontecimientos como la que se describe aquí, tardaría entre 10 y 20 años o más, aunque se considera que
la mayoría de los cánceres colorrectales se inicia por la pérdida del gen supresor de tumores apc, la secuencia posterior de
mutaciones es bastante variables, de hecho, muchos pólipos nunca progresan hasta convertirse en cáncer.

En la fotografía de la izquierda podemos observar la mucosa normal del colon y en la fotografía de la derecha podemos
observar un corte transversal de un pólipo, se observa una gran cantidad de epitelio invaginado hasta la profundidad del
tumor, que corresponde a criptas llenas de células que proliferan en forma anormal.

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Ahora ¿cuáles son los genes que
pueden mutar para dar origen al
cáncer?
En general hablamos de genes
supresores de tumores y oncogenes.

La función de la copia normal de los

genes supresores de tumores, regulan
el crecimiento y la proliferación
celular, por ejemplo las ya nombradas
proteínas de p53 y retinoblastoma.
La mutación en los genes supresores
de tumores tiene que darse en ambos
alelos, es decir tiene que tener una
mutación recesiva, para producir el
efecto.El efecto de la mutación da por
lo tanto una pérdida de función de la
proteína.

En el caso de los oncogenes, la función de la copia normal es promover el crecimiento y la proliferación celular, como por
ejemplo la proteína bcl 2 y la proteína RAR. La mutación a nivel celular es dominante, es decir necesito una única copia
alterada, en un único alelo del gen mutado para producir en efecto; y el efecto es una ganancia de función de esta proteína.

Los oncogenes entonces actúan de forma dominante, es decir una mutación en una sola copia del protooncogen, lo activa y
puede transformar la célula en cancerosa. en cambio las mutaciones de los genes supresores de tumores suelen funcionar de
manera recesiva, es decir se debe perder la función de ambos alelos del gen para que la célula se transforme en cancerosa.

En este esquema las mutaciones activadoras se representan sobre cuadros rojos y las mutaciones inactivadoras se
representan con recuadros huecos con marco rojo.

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En este cuadro se encuentran enumerados ejemplos de protooncogenes, de genes supresores de tumores y de genes de
reparación del adn, cuyas mutaciones pueden llevar a la célula a transformarse a células malignas o cancerosas.

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