Maria Soledad Ochoa

Seminario Genética Nº2

Genotipo y Fenotipo:
Los términos genotipo y fenotipo se utilizan para diferenciar la constitución genética de
un organismo y la forma en que esta constitución es expresada.

El genotipo es el conjunto de la
información genética de un organismo
en particular que se encuentra
almacenada en su ADN; mientras que el
fenotipo es el conjunto de rasgos
observables de un individuo. Cuando
hablamos de características
observables, no nos referimos
solamente a aquellas que son visibles,
como pueden ser la altura o el color de
piel, sino también a otros rasgos que no
se perciben a simple vista, como ser la
presión arterial o los niveles de
colesterol.
Los rasgos fenotípicos varían mucho
entre las personas y esas variaciones se
deben tanto a variaciones del ambiente, como a las variaciones de la constitución
genética, es decir, del genotipo de los individuos.
En este seminario vamos a nombrar las mutaciones que son la fuente de toda la
variabilidad genética en los organismos.

♥Mutaciones:
Las mutaciones son cambios permanentes en la secuencia de bases del adn, pueden
afectar tanto a las células de la línea germinal como a las células somáticas.
Si una mutación ocurre en las células germinales entonces podrá heredarse del
progenitor a su descendencia; mientras que si ocurre en las células somáticas
solamente será heredable de la célula madre a las células hijas.

Como consecuencia de las mutaciones, la secuencia de un gen puede diferir entre dos
individuos, estas variantes de secuencias de un gen se denominan alelos.

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♥ Tipos de Mutaciones:
Las mutaciones pueden afectar un único par de bases del adn y en ese caso se llaman
mutaciones puntuales o sustituciones o pueden afectar dos o más bases y por lo tanto
tener extensión variable.
Las mutaciones puntuales provocan el cambio de una base por otra, mientras que las
mutaciones que afectan varias bases pueden ocasionar la deleción, es decir, la pérdida
de bases en el adn, la inserción de bases o pueden dar lugar a un tipo particular de
inserción de material genético, que se denomina expansión de tripletes repetidos

Características de las Mutaciones:

Entre las mutaciones puntuales o sustituciones se pueden
distinguir dos tipos de cambios.
1. Las transiciones: que implican el cambio de una
base por otra del mismo tipo ,es decir, una
purina por otra purina o una pirimidina por otra
pirimidina.
2. Las transversiones: que son el cambio de una
base por otra de tipo diferente, es decir, purina
por pirimidina o viceversa.

TRANSICIÓN
TRANSVERSIÓN

En las mutaciones de extensión variable ocurre en la pérdida o agregado de dos o más

bases a la secuencia de adn original.
A principios de los años 90 se identificó un tipo de mecanismo mutación especial
asociado a ciertas enfermedades genéticas, en estas enfermedades se observa la
expansión de regiones de adn que contienen como parte de su secuencia normal,
tripletes de nucleótidos repetidos, por ejemplo el triplete CGG repetido 10 veces, en este
tipo de mutaciones el número de repeticiones aumenta desde el número normal a un
número de partir del cual se desencadena la enfermedad.

Esta expansión de nucleótidos podría tener su origen en un error de copiado de la adn

polimerasa, cuando se copia una sucesión de tres nucleótidos que se repiten la hebra
nueva de adn copiada, puede separarse del molde y formar un lazo sin perder el
apareamiento correcto de las bases del segmento copiado, porque a pesar del lazo las
repeticiones pueden quedar emparejadas de la manera correcta.
Como consecuencia de la formación de este lazo un mismo triplete del adn molde se
copia más de una vez, lo que ocasiona una expansión del número de repeticiones.

Este tipo de mutación se encuentra en enfermedades como, la corea de Huntington o el

síndrome de x frágil, donde el número de repeticiones está relacionado con la gravedad,
la progresión y la edad de aparición de la enfermedad.

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Las mutaciones en regiones codificantes pueden tener efectos muy variables, puede
ocurrir que un cambio en la secuencia de bases del adn no altere para nada la
secuencia de la proteína, estas mutaciones se denominan mutaciones silenciosas (Son
siempre Neutras) y no tienen consecuencias sobre el fenotipo, esto puede ocurrir
porque el código genético es redundante, es decir hay más de un codón que codifica
para el mismo aminoácido de manera que una sustitución en un par de bases en la
secuencia del adn no necesariamente cambia la secuencia de bases de la proteína.

En cambio si una mutación altera la secuencia de la proteína se pueden producir

efectos graves sobre el fenotipo, que se manifiestan como enfermedades genéticas.

Ejemplos de sustituciones de bases que afectan la secuencia de los aminoácidos:

♥ Las sustituciones de un solo par de bases, son de dos tipos principales:

1. Las mutaciones de cambio de sentido, también llamadas de mutaciones
sentido erróneo
2. Las mutaciones finalizadoras o mutaciones sin sentido.

En ocasiones, las mutaciones de cambio de sentido son aquellas que provocan un

cambio de un aminoácido por otro en la secuencia polipeptídica, mientras que las
mutaciones sin sentido dan lugar a uno de los tres codones de terminación o codón de
stop, es decir, un UAA, UAG o UGA, que son los que indican la finalización de la
traducción de la arn mensajero, como consecuencia las mutaciones sin sentido
provocan la finalización prematura de la síntesis proteica, es decir, que se produce un
polipéptido más corto que el original y a la inversa, si un codón donde terminación sufre
una mutación y pasa a codificar un aminoácido, el resultado será la síntesis de un
polipéptido anormalmente largo.

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MUTACIÓN DE CAMBIO DE SENTIDO MUTACIÓN SIN SENTIDO

Cuando el número de pares de bases que se

agregan o se pierden, no son 3 o múltiplos de 3,
las alteraciones de la secuencia de la proteína
son especialmente serias, como los codones
consisten en tres pares de bases si la secuencia
se altera en un número distinto de tres, las de
lesiones o inserciones alteran toda la secuencia
de aminoácidos posteriores al sitio de la
mutación. Este tipo de mutaciones se denomina
mutación del marco de lectura o mutación por
cambio de encuadre. ----->

Algunas mutaciones no ocurren en regiones

codificantes, pero de todas maneras pueden
afectar la secuencia normal de una proteína.
Recordemos que la mayoría de los genes eucariontes poseen intrones y exones, los
intrones sufren un proceso de corte y empalme o splicing en el ARN transcripto primario
dentro del núcleo, algunas mutaciones pueden afectar las secuencias que definen estos
sitios de splicing, provocando errores que dejan parte de un intrón en el arn mensajero
maduro.
También puede ocurrir que se creó un nuevo sitio de splicing, dentro del primer intrón lo
que da lugar a ARN mensajeros con splicing normales y anormales.

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SPLICING NORMAL

PRESENCIA DE PARTE DE UN INTRÓN EN ARNm.

ARN TRANSCRIPTO CON SITIOS DE SPLICING

NORMALES Y ANORMALES.

Como consecuencia de las mutaciones, la secuencia de adn de un gen puede diferir

entre dos individuos, estas variaciones de secuencias se denominan ALELOS y cada
uno de los alelos de un gen, ocupa el mismo lugar o locus en un cromosoma.
Por ejemplo, el alelo de la beta globina normal y el alelo de la beta globina mutado
ocupan la misma posición física en un par cromosómico.

Si una persona tiene el mismo alelo en los dos miembros del par de cromosomas
homólogos, se dice que es un homocigota; mientras que si los alelos son diferentes la
persona es un heterocigota.
Cada individuo puede tener hasta dos alelos en un cromosoma determinado, uno
proveniente del padre y otro de la madre.

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HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA

♥ Polimorfismos:
Como mencionamos antes no siempre las mutaciones tienen efectos adversos sobre el
fenotipo, en las poblaciones humanas y de otros organismos existen variantes de la
secuencia del adn que se encuentran en cantidades relativamente significativas y sin
embargo son inocuas, estas variantes representan polimorfismos, es decir la presencia
simultánea de dos o más alelos de un gen en las poblaciones.

Un locus es polimórfico, cuando dos o más alelos se presentan en frecuencias

superiores al 1% y aunque en general los polimorfismos son poco o nada perjudiciales
algunos de ellos influyen en el riesgo de padecer enfermedades complejas, como la
diabetes o las enfermedades cardiovasculares. Vamos a ver dos ejemplos de los muchos
polimorfismos que se encuentran en las poblaciones humanas.

1. Todas las personas del mundo se pueden clasificar entre catadores y no

catadores para una sustancia que se llama feniltiocarbamida, los no
catadores no le sienten el gusto, mientras que los catadores sienten un gusto
ácido desagradable. Esto se debe a que los catadores tienen al menos uno
de los alelos de un gen de un receptor del gusto que les permite sentir el
sabor de la feniltiocarbamida. La capacidad de ser catador de esta
sustancia no tiene ninguna ventaja ni desventaja y es un ejemplo típico de
polimorfismo, es decir de la presencia de variantes alélicas inocuas en el
genoma humano.
2. Otro ejemplo de polimorfismo genético es el de los grupos sanguíneos del
sistema A, B, 0. el sistema A, B, 0 consiste en dos antígenos principales que
están representados por distintas combinaciones de polisacáridos en la
superficie de los eritrocitos, según la combinación de estos polisacáridos

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diferentes individuos pueden tener uno de cuatro grupos sanguíneos

diferentes, que representan variaciones del fenotipo. veamos cómo se
relacionan estas variaciones fenotípicas con el polimorfismo genético.

El sistema A, B, 0 está codificado por un único gen que se encuentra cerca

del extremo del brazo largo del cromosoma 9, este gen codifica para una
enzima que es una glucosIL transferasa encargada de añadir distintos
hidratos de carbono a la superficie de los eritrocitos. En las poblaciones
humanas hay tres alelos variantes que codifican para diferentes formas de
esta glucosil transferasa, o dicho de otra manera el locus del gen de la
glucosil transferasa es polimórfico.
las personas con el alelo Ia tienen el alelo a, en la superficie de los eritrocitos
y van a tener grupo sanguíneo A; las personas con el alelo Ib tienen el
antígeno b en la superficie y tendrán grupo sanguíneo B; quienes tienen los
dos alelos expresan a ambos antígenos y van a tener grupo sanguíneo AB;
mientras que quienes presentan dos copias del alelo I0, no tienen ninguno de
estos antígenos y tendrán grupos sanguíneos 0.
Tener un grupo sanguíneo u otro no tiene efectos perjudiciales sobre la salud
de los individuos, de la misma manera que ser catador o no catador de la
feniltiocarbamida como vimos en el ejemplo de polimorfismo anterior.

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♥ Origen de las Mutaciones:

Según la manera en que se originan las mutaciones pueden ser espontáneas o
inducidas.

Las mutaciones espontáneas, son las que ocurren en condiciones ambientales normales
para un organismo y las mutaciones inducidas son las que se producen bajo la acción
de algún agente mutagénico determinado que actúa como acelerador de las tasas de
mutaciones espontáneas.

La principal causa de las mutaciones espontáneas son los errores de copiado de la adn
polimerasa, mientras que las mutaciones inducidas se producen por efecto de agentes
del medio ambiente que son mutagénicos, como pueden ser las radiaciones ionizantes y
no ionizantes, centenares de sustancias químicas diferentes o agentes biológicos como
pueden ser algunos tipos de virus, algunos de estos mutagenos están presentes en la
naturaleza y otros son originados por la actividad humana.
Entre las alteraciones ocasionadas por los mutágenos, nos podemos encontrar
sustitutos desde bases, deleciones y cambios del marco de lectura.

♥ Tasas de Mutación:
En las poblaciones humanas las tasas de mutación espontáneas son difíciles de
determinar con exactitud, se sabe que a nivel de los genes las tasas de mutación son
muy variables y que oscilan entre 10 a la menos 4 y 10 a las menos 7 por locus por
división celular. Esta amplia variación se debe a distintos factores uno de ellos es la
diferencia de tamaño que existe entre los genes en el ser humano, también hay distintas
susceptibilidad entre las secuencias a sufrir mutaciones y además hay diferencias que
están relacionadas con la edad del paciente.
Cuanto más grande es el tamaño de un gen, las tasas de mutación serán más altas por
ejemplo, el gen responsable de la distrofia muscular de duchenne abarca más de 2
millones de pares de bases y tiene mutaciones más frecuentes que el gen de la
somatostatina, que tiene apenas 1.500 pares de bases y cuyas mutaciones son muy
raras.

Otra causa de la gran variación de las tasas de mutación en las

poblaciones humanas, es que distintas secuencias tienen
distinta susceptibilidad a sufrir cambios, se ha demostrado que
algunas secuencias de nucleótidos son especialmente
susceptibles a las mutaciones, estas secuencias se denominan
puntos calientes de mutación o hotspots.
Uno de los ejemplos más conocidos es la secuencia de dos
bases citosina-guanina, en los mamíferos alrededor del 80% de los dinucleótidos
citosina-guanina están metilados, porque un grupo metilo se une a la base citosina
transformándola en 5 metil citosina, la 5 metil citosina es una base inestable, que pierde
con frecuencia su grupo amino lo cual la convierte en timina, como resultado se produce

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la mutación de citosina a timina. Se han hecho estudios de mutaciones en

enfermedades genéticas humanas que demuestran que las tasas de mutación en los
nucleótidos citosina-guanina es de alrededor de 12 veces mayor que en otras secuencias
de nucleótidos.
Algunas enfermedades que afectan el pro-colágeno, como la osteogénesis imperfecta se
deben a mutaciones en los dinucleótidos citosina-guanina.

Las enfermedades genéticas causadas por mutaciones en un único gen, pueden

aumentar con la edad del padre.
Este aumento se observa en varios trastornos como el síndrome de Marfan y la
acondroplasia entre otros.
como se muestra en el gráfico el riesgo de producir un niño con síndrome de marfan es
aproximadamente 5 veces mayor en un padre de más de 40 años de edad, que en un
padre que tiene 25 años o menos.
El efecto de la edad del padre está relacionado con el hecho de que las células madre
que originan los espermatozoides siguen dividiéndose durante toda la vida, lo que
permite una acumulación progresiva de los errores de replicación del adn.

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Conceptos Importantes:
♥ Las mutaciones son la principal causa de variabilidad genética.
♥ Algunas provocan enfermedades, pero la mayoría no tiene efectos en el
fenotipo.
♥ Las mutaciones sin sentido, de cambio de marco de lectura tienen efectos
más graves.
♥ La causa más frecuente de las mutaciones espontáneas son los errores de
replicación de la ADN polimerasa.

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