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Libro Fisiologia Gastrointestinal
Libro Fisiologia Gastrointestinal
gastrointestinal
y nutrición
Comité Editorial
Dr. Oscar Brunser
Dra. Sylvia Cruchet
Prof. Martin Gotteland
Periodista
María Ester Avilés
Producción Gráfica
Neograph Ltda.
Diseño: Cristian Guerra.
Representante Legal
Fernando Del Solar
Presidente Ejecutivo Nestlé Chile S.A.
Derechos reservados.
“Prohibida su reproducción total o parcial”.
Fisiología gastrointestinal y nutrición
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
Agradecimientos
Oscar Brunser
A Norma, mi esposa, por su comprensión y por ser el
apoyo incondicional en el desarrollo de mi vida y mi
trabajo. A mis hijos y nietos por su generosidad y su
amor auténtico y transparente.
Sylvia Cruchet
A mis padres, por impulsarme a crecer y darme la
formación y el amor para llegar a ser la mujer que
soy. A mis hijos Karina y Rodrigo, por ser la razón de
mi vida y una fuente de inspiración.
Martin Gotteland
A mis padres, a mis hijos, a mi pareja y a mi nieta,
por estimular mi vida día a día y hacerme sentir que
el esfuerzo vale la pena.
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
Editores Autores
Catalina Carrasco
Químico Farmacéutico,
Doctor en Ciencias, Farmacología,
Laboratorio de Microbiología y Probióticos
Instituto de Nutrición y Tecnología de los
Alimentos (INTA)
Universidad de Chile
Avda. El Líbano 5524 – Macul
Santiago – Chile
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
Índice Capítulo 6
DISGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LAS PROTEÍNAS…..123
Carta Martín Gotteland, Oscar Brunser
PRESIDENTE EJECUTIVO DE NESTLE………..……........III
Fernando Del Solar Capítulo 7
ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE
Prólogo MICROMINERALE.................................................133
Óscar Brunser, Sylvia Cruchet Manuel Olivares, Fernando Pizarro, Daniel López de
Martin Gotteland............................………..…….........V Romaña, Miguel Arredondo
Prefacio Capítulo 8
Jaime Rozowski N………..............................…….......VII ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE VITAMINAS……....151
Daniel López de Romaña, Gabriela Durán
Agradecimientos.………..............................…….......IX
Capítulo 9
Editores / Autores.………............................…..........XI ABSORCIÓN DE CALCIO, FÓSFORO
Y VITAMINA D......................................................167
Capítulo 1
Santiago Muzzo
ESTRUCTURA DEL INTESTINO DELGADO………..……..1
Oscar Brunser
Capítulo 10
ABSORCIÓN Y METABOLISMO INTESTINAL
Capítulo 2
DE POLIFENOLES Y VITAMINA C…………...….....……179
FISIOLOGÍA GÁSTRICA: ÁCIDO CLORHÍDRICO
Catalina Carrasco, María Luisa Mizgier
Y PROTEASAS……………............................................39
Carolina Serrano, Paul R. Harris
Capítulo 11
MOTILIDAD COLÓNICA, DEFECACCIÓN
Capítulo 3
ABSORCIÓN INTESTINAL DEL AGUA Y SUS ALTERACIONES…………................................197
Y LOS ELECTROLITOS…………….................................61 Carlos Defilippi
Martín Gotteland
Capítulo 12
Capítulo 4 MICROBIOTA INTESTINAL, PREBIÓTICOS
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LOS HIDRATOS Y PROBIÓTICOS………………....................................215
DE CARBONO……………............................................75 Martín Gotteland, Oscar Brunser
Roberto Quezada, Maricela Díaz, Buford L. Nichols
Capítulo 13
Capítulo 5 INMUNIDAD DE LA MUCOSA
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LOS LÍPIDOS………...105 GASTROINTESTINAL…………………………..................237
Martín Gotteland, Oscar Brunser Lei Lu, W. Allan Walker
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Fisiología gastrointestinal y nutrición
Capítulo 14
MECANISMOS DE CONTROL
DE LA INGESTA DE ALIMENTOS……………...............259
Fernando Torrealba
Capítulo 15
ALTERACIONES DE LA ABSORCIÓN DE
NUTRIENTES. ENFERMEDAD CELÍACA…………..…..273
Sylvia Cruchet, Oscar Brunser
Capítulo 16
FISIOLOGÍA HEPÁTICA…………....…………………………303
Juan Pablo Arancibia, Sandra Hirsch, Jaime Poniachik
Capítulo 17
FUNCIÓN PANCREÁTICA EXOCRINA...………………..319
Zoltán Berger
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CAPITULO 1
Estructura del
intestino delgado
Óscar Brunser
La barrera más extensa que separa al organismo del particulada mediante los quilomicrones, que se in-
medio ambiente externo es el epitelio intestinal, la corporan en último término a la circulación venosa
monocapa de enterocitos que recubre el lumen del pero sin pasar por el hígado. El funcionamiento de
intestino delgado. Esta no es una barrera pasiva sino la mucosa intestinal es modulado por una densa
una defensa activa frente a las bacterias, virus, pa- inervación autónoma que representa, por su peso,
rásitos y moléculas provenientes del exterior, inclu- el segundo órgano del sistema nervioso y, adicio-
yendo los alimentos. Las enzimas y las sales biliares nalmente, por un conjunto de células que sintetizan
secretadas al lumen del intestino, digieren los nu- péptidos hormonales con funciones endocrinas, pa-
trientes presentes en los alimentos y los enterocitos racrinas y autocrinas como parte de lo que ha sido
se encargan de su digestión terminal así como de denominado el sistema enteroendocrino.
transportar en forma eficiente los compuestos re- El objetivo de este capítulo es describir la mucosa
sultantes, ya sea mediante procesos selectivos y re- del intestino delgado, que, aunque aparentemente
gulados o por difusión pasiva. Los enterocitos tienen es simple, es el sustrato anatómico de una funciona-
también la capacidad de transportar moléculas en lidad extraordinariamente compleja.
sentido inverso, es decir, desde la circulación sanguí-
nea y linfática y a través de la lámina propia hacia el La pared del intestino delgado
lumen intestinal; este tránsito opera principalmente
para el agua, los electrolitos, y también son trans- En forma esquemática la pared del intestino delga-
portadas, aunque en cantidades mucho menores, do está formada, desde el interior hacia el exterior,
moléculas de mayor tamaño como la seroalbúmi- por la mucosa intestinal con su monocapa de células
na y las inmunoglobulinas. Estos intercambios son epiteliales prismáticas y la lámina propia de tejido
posibles porque el conjunto de células constituido conectivo laxo que le proporciona soporte, nutrición
por los enterocitos, en conjunto con el tejido conec- y defensa. Inmediatamente por fuera de la muco-
tivo subyacente, integran una unidad funcional: la sa hay una delgada capa de fibras musculares lisas,
mucosa intestinal. En la mucosa intestinal, la lámina la muscularis mucosae, que marca el límite entre
propia proporciona no sólo un soporte físico para la mucosa y las demás estructuras de la pared del
el epitelio, sino que aporta mecanismos defensivos intestino. Por fuera de la muscularis la submucosa
que constituyen el mayor sistema inmunitario del está formada por tejido conectivo más denso por el
organismo. Los capilares sanguíneos transportan que transitan vasos sanguíneos arteriales que pro-
rápida y eficientemente los nutrientes hidrosolu- porcionan la irrigación sanguínea a la mucosa, y por
bles absorbidos a través del hígado, mientras que venas y vasos linfáticos que transportan al resto del
los capilares linfáticos movilizan los triglicéridos y organismo los nutrientes absorbidos; en la submu-
otros compuestos liposolubles presentes en forma cosa hay además numerosos nervios y ganglios del
Estructura del intestino delgado
sistema nervioso autónomo. Por fuera de la submu- orientación es perpendicular a la dirección del lu-
cosa hay dos capas de tejido muscular liso, la interna men (Figura 1). Las válvulas sobresalen de la super-
denominada circular interna cuyas fibras muscula- ficie de la mucosa hasta 10 milímetros y miden de
res lisas están dispuestas en espirales apretadas en 25 a 50 milímetros de largo. La función de estas es-
tanto que la más externa, cuyas espirales son muy tructuras es favorecer la mezcla del contenido del
alargadas, es denominada capa longitudinal exter- lumen con las secreciones intestinales, pancreática
na. y biliar y hacer más eficiente el proceso de la diges-
tión (1). El número de válvulas conniventes va dis-
La mucosa del intestino delgado minuyendo desde el duodeno hacia el íleon, a cuyo
nivel la superficie de la pared es prácticamente lisa,
A simple vista la superficie interna del intestino del- a excepción de los folículos linfáticos solitarios y de
gado está caracterizada por repliegues semilunares las placas de Peyer, en posición antimesentérica.
formados por la mucosa y la submucosa, llamados El aspecto aterciopelado de la mucosa se debe a
válvulas conniventes o pliegues de Kerkring, cuya las vellosidades intestinales, todas más o menos de
Vellosidad
Válv
u
la co
nniv
Lámina propia
ente
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Estructura del intestino delgado
Figura 5. Epitelio de vellosidad intestinal. Está formado por células prismáticas altas con sus núcleos aproximadamente a la misma altura; el
ribete estriado es grueso y parejo; a nivel de las uniones intercelulares se observan las bandas de cierre como puntos oscuros (circulo). Deba-
jo del ribete estriado hay una zona clara sin organelos. El citoplasma es granular. La membrana basal es gruesa y refringente. Hay linfocitos
intraepiteliales. La célula caliciforme se inserta en la membrana basal por un pie delgado y basófilo que contiene el núcleo; su teca se abre
al lumen por un ostium estrecho. En la lámina propia se observan miofibroblastos, linfocitos y capilares subepiteliales. (H.E. Original x 1200).
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Estructura del intestino delgado
Figura 7. Células en mitosis en cripta de Lieberkühn. La mitosis Figura 8. La célula del corte transversal de una cripta cuyo cito-
inferior es una metafase y se observan su huso acromático y un plasma está ocupado por gránulos densos que ocultan el núcleo,
centro celular. La otra mitosis está en telofase y se está formando es un elemento del sistema enteroendocrino. (Epon. Azul de meti-
el plano de división del citoplasma. (HE. Original x 1200). leno-Azur II. Original x 500.)
Figura 9. Cripta de Lieberkühn cuyo fondo hay células de Paneth cuyo citoplasma supranuclear está ocupado por gránulos densos. (Epon.
Azul de metileno-Azur II. Original x 500).
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Figura 13. Vista general con el microscopio electrónico del epitelio intestinal. El ribete estriado está constituido por microvellosidades de
forma y tamaño regulares. En el citoplasma hay mitocondrias alargadas y cisternas del retículo endoplásmico; el aparato de Golgi es su-
pranuclear y contiene algunas gotas de grasa teñidas de negro por el osmio. El núcleo es ovoide. (Original x 3200).
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Figura 16b. Corte transversal del ribete estriado a nivel de las raí-
ces de las microvellosidades y la malla terminal. Se observa el haz
denso de filamentos de actina de las raíces y la malla terminal
que se dispone entre ellas como acúmulos de material denso; a
ese nivel hay también algunos filamentos del citoesqueleto des-
mosómico. (Original x 72.500).
Figura 16a. Corte transversal del ribete estriado. Las microvello-
sidades se disponen en grupos de “seis y una al centro”, índice de
que su empaquetamiento es el máximo posible. El diámetro de las
microvellosidades es uniforme así como el grosor de su membra- sigue trayectos arqueados en su espesor; estos fila-
na plasmática. (Original x 19000). mentos contribuyen a anclar el ápice al citoplasma
del enterocito (Figuras 16b y 18).
es importante para la estabilidad mecánica del ápice La rigidez, elasticidad y estabilidad del ápice de los
del enterocito, que puede ser separado como una enterocitos se debe a la disposición particular de sus
sola unidad del resto del cuerpo celular por mé- constituyentes y le permite adaptarse a las fuerzas
todos físicos (vibración, shock osmótico). La malla mecánicas a las que es sometido. Al distender asas
terminal está formada principalmente por miosina de intestino delgado de ratas inyectando al lumen
no muscular y otras proteínas, algunas de las cuales suero fisiológico a presión, se produce una reorien-
establecen uniones con los filamentos de actina de tación de la malla terminal que se vuelve densa, lo
las raíces de las microvellosidades; de manera que
que tambien sucede con los filamentos del citoes-
los microfilamentos de la malla terminal conectan
queleto desmosómico que se disponen paralela-
entre si las raíces de las microvellosidades y es proba-
ble que establezcan asimismo algún tipo de conexio- mente a la superficie luminal; al mismo tiempo la
nes con los filamentos de citoqueratina de la malla disposición ordenada de las microvellosidades in-
desmosómica e incluso con vesículas que son trans- sertas en el borde de las brechas de la malla termi-
portadas hacia el interior del enterocito (Figura 16b). nal, se altera por la tracción que ésta ejerce a nivel
Entre las raíces de las microvellosidades, pero sin del extremo de las raíces desde diferentes sentidos
entrar en contacto con ellas, la malla terminal es (Figura 19) (6).
atravesada por filamentos intermedios de citoque- Entre las raíces de las microvellosidades se observan
ratina que se originan en los desmosomas y que con frecuencia canales pinocitóticos y vesículas con
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Figura 17. Microvellosidades del ribete estriado de una célula epitelial del tercio medio de una vellosidad. Por fuera de la hoja externa de
la membrana plasmática se observa una red tupida de filamentos cortos que se tiñen fuertemente con rojo de rutenio y corresponden al
glicocálix. (Tinción en bloque: rojo de rutenio. Original x 110.000).
cubiertas de clathrina que transitan hacia el interior pasivos, participa en el proceso de recepción de se-
de la célula. Es probable asimismo que algunas ve- ñales y en su transcripción hacia el interior de los
sículas se muevan en sentido inverso como parte de enterocitos que como respuesta modifican su fi-
procesos de exocitosis (Figura 20). siología. Por otra parte, moléculas sintetizadas por
las células pueden difundir hacia células vecinas o
La membrana plasmática lejanas en procesos de transporte en que también
participa la membrana celular.
La membrana plasmática no sólo define los límites La estructura básica de la membrana plasmática es
de cada célula, sino que mediante su permeabilidad la bicapa de lípidos, formada fundamentalmente
selectiva y sus mecanismos de transporte posibilita por ácidos grasos y 500 a 1.000 fosfolípidos, esfin-
que se generen diferencias de composición y de pa- golípidos y esteroles químicamente diferentes. Los
rámetros físico-químicos entre los compartimientos fosfolípidos son una familia compleja de moléculas
extra e intracelular. La membrana plasmática es la que tienen en su composición una molécula de gli-
estructura que tienen que atravesar las moléculas cerol cuyos tres hidroxilos están esterificados por
absorbidas por mecanismos activos, facilitados o dos ácidos grasos con distintos grados de insatura-
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Esto explica porqué la membrana plasmática de el complejo de unión aparece en la parte superior
los enterocitos tiene dos espesores diferentes: 105 de la membrana intercelular como una mancha den-
Angstrom a nivel de las microvellosidades debido a sa a nivel del ápice celular, y recibió el nombre de
la gran cantidad de enzimas, transportadores y re- banda de cierre (Figuras 5 y 6) (3).
ceptores incorporados en su espesor y sólo 72 Angs- En observaciones con el microscopio electrónico la
trom en la membrana basolateral (Figura 16 )(15). zónula occludens (en inglés tight junction), tiene una
profundidad de 100 a 600 nm, mayor en las células
El complejo de unión y el transporte de las vellosidades que en las criptas de Lieberkühn
paracelular (16, 18). Su principal característica es que en cortes
orientados adecuadamente se observan fusiones de
El complejo de unión de las membranas intercelu- las hojas externas de la membrana plasmática de las
lares fue descrito por Farquhar y Palade (16). Dicho células contiguas, de manera que en vez de existir
complejo consta de tres componentes que, desde a ese nivel dos estructuras trilaminares en contac-
el más superficial al más profundo son: 1) la unión to con un total de seis capas, debido a dicha fusión
estrecha, llamada zónula occludens (ZO); 2) la unión sólo se observan cinco capas (Figura 18 y 21). Estas
intermedia o zónula adhaerens (ZA) y finalmente 3) fusiones de las hojas externas de la membrana plas-
un desmosoma o mácula adhaerens (MA) (16, 17) mática se producen en relación con una red de mi-
(Figuras 18 y 21). Mientras que las zónulas occlu- crofibrillas intramembranosas y los correspondien-
dens y adhaerens son estructuras continuas que for- tes surcos que se forman a su nivel en el espesor
man un anillo en la periferia de cada célula, los des- de las hojas externas de la membrana plasmática;
mosomas son estructuras focales. Cuando la unión las fusiones cierran los espacios intercelulares. La
intercelular es observada con el microscopio de luz, unión estrecha es un componente fundamental de
la función de barrera del epitelio, ya que establece
la polaridad de las células epiteliales y regula la per-
meabilidad paracelular, un proceso complejo en el
que participan moléculas que coordinan y regulan
el paso de los solutos que de esta forma atraviesan
la capa epitelial sin pasar por el citoplasma de los
enterocitos (19).
En la enfermedad celíaca la profundidad de la unión
estrecha y el número de fibrillas intramebranosas
están disminuidos y se ha postulado que esta es una
manifestación ultraestructural de las alteraciones
inducidas en los enterocitos por la gliadina; sería
además una de las causas de las fallas de la función
de barrera del epitelio intestinal en esta patología
(Figura 22) (20). Se ha sugerido que las fallas de
estos mecanismos también participarían en la pa-
togenia de infecciones virales, de algunos tumores
malignos y de enfermedades autoinmunes. Es po-
Figura 21. Complejo de unión en que se visualizan la unión imper- sible que las células dendríticas puedan introducir
meable, la unión intermedia y el primer desmosoma. En este úl- prolongaciones citoplasmáticas a través de la unión
timo se observan las placas desmosomicas y la placa que bisecta
su espacio intercelular. Tinción en bloque con acetato de uranilo. impermeable para muestrear el contenido intestinal
(Original x 80.000). sin que se altere la capacidad de barrera del epitelio,
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Figura 24. Vista general del citoplasma de un enterocito del tercio medio de una vellosidad. Se observan mitocondrias alargadas, muchas
asociadas con el retículo endoplásmico granular al que están adheridos ribosomas aislados y polisomas. Hay algunas vesículas del retículo
endoplásmico liso y en la parte superior de la ilustración un cuerpo multivesicular. (Original x 24.000).
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La cripta de Lieberkühn
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Figura 28b. A mayor aumento la capa densa de la lámina basal Figura 28c. Pseudopodio de enterocito que penetra a la lámina pro-
tiene una estructura finamente filamentosa. (Original x 42.000). pia a través de una brecha en la lámina basal. (Original x 38.000).
diámetro. Mientras que en la mucosa intestinal de de las microvellosidades es similar a la de las cé-
los roedores el límite entre criptas y vellosidades se lulas de las vellosidades, pero la malla terminal es
puede establecer con exactitud porque está asocia- poco densa y el complejo de unión intercelular es
do con un cambio evidente de la altura de las célu- poco profundo y está menos desarrollado que en
las; en los seres humanos este límite no está bien las vellosidades; el glicocalix es tenue y delgado. La
definido aunque puede ser establecido con bastan- membrana plasmática intercelular tiene pocas inter-
te precisión en cortes histológicos bien orientados. digitaciones (45). El citoplasma contiene abundantes
En el tercio medio de las criptas las células indife- ribosomas libres y polisomas, especialmente en la
renciadas se dividen repetidamente; en el yeyuno zona basal de las células más inmaduras, donde fre-
de los lactantes aproximadamente 4 por ciento de cuentemente se observan acúmulos de glicógeno. El
ellas se encuentran en alguno de los estadios de la aparato de Golgi está poco desarrollado y no contie-
mitosis (2). ne lipoproteínas (45). En el citoplasma supranuclear
A la altura de la mitad de las criptas comienzan a se observa con frecuencia el centro celular, forma-
aparecer las células caliciformes, cuya teca contie- do por una pareja de centríolos dispuestos en ángu-
ne gránulos de mucus; en el fondo de las criptas lo recto entre sí.
hay células de Paneth de forma aproximadamente Cuando los enterocitos de las vellosidades sufren
piramidal y cuyo citoplasma supranuclear caracte- daño debido a infecciones o la acción de otros
rísticamente está ocupado por numerosos gránulos agentes nocivos, las células de las criptas se encar-
densos. gan de su regeneración a través de aumentos de su
El ribete estriado de las células epiteliales de la proliferación. Como la vida media de las células del
cripta está formado por microvellosidades cortas, epitelio intestinal humano es de cinco días aproxi-
dispuestas con menor densidad y orden que en las madamente, se puede esperar que las capacidades
células maduras de las vellosidades. La estructura funcionales del epitelio se recuperen dentro de este
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plazo, cuando se ha generado una población reno- fílico (1). El mucus se vacia hacia el lumen intestinal
vada de células absortivas. Cuando el daño afecta a en forma de gránulos más o menos aglomerados
las células de las criptas en división, por ejemplo por (Figuras 5 y 6) (1).
efecto de radiaciones ionizantes o fármacos antitu- El ribete estriado de estas células está formado por
morales, la célula madre es la encargada de iniciar microvellosidades escasas, cortas e insertadas irre-
el proceso reparativo, que puede tener una latencia gularmente, cuya continuidad puede estar interrum-
más prolongada ya que esta célula se divide aproxi- pida por invaginaciones más o menos profundas que
madamente cada 25 días. corresponden a espacios ocupados por gránulos de
Las células de las criptas juegan un papel importan- mucina que han sido vertidos al lumen intestinal (48,
te en el control de la secreción de cloruro y agua, 49). Los gránulos maduros de mucina miden hasta 3
ya que en su membrana plasmástica está localizado μm de diámetro, están dispuestos apretadamente
el mecanismo regulador de la conductancia trans- en la teca y cada uno de ellos está rodeado por una
membranosa del transporte de cloruro de la fibrosis membrana trilaminar (Figuras 29 y 30).
quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regu- Entre los gránulos hay láminas delgadas de citoplas-
lator) (46). Este mecanismo está alterado en la fibro- ma con ribosomas y vesículas del retículo endoplás-
sis quística. mico; es posible que estos segmentos de citoplas-
ma sean secretados al lumen intestinal junto con la
Las células caliciformes mucina (45). La pared de la teca misma es delgada y
su citoplasma contiene los organelos propios de una
Dispersas entre las células epiteliales de las criptas célula eucariota. Entre la teca y el núcleo celular hay
y las vellosidades, hay un número variable de célu- un aparato de Golgi voluminoso en el que comien-
las productoras de mucina, las que por su forma de
copa reciben el nombre de células caliciformes. El
origen de las células caliciformes es la célula madre
de la cripta (47). En el tercio superior de las criptas
de Lieberkühn algunas de estas células tienen mor-
fologías intermedias entre los elementos celulares
indiferenciados y los plenamente maduros: estas
células oligomucinosas probablemente representan
etapas intermedias del proceso de maduración. Las
células caliciformes parecen ser más abundantes en
la base que en el tercio distal de las vellosidades,
aunque es posible que esto se explique porque es-
tas últimas han descargado su mucina. Estas células
migran de manera sincrónica con los enterocitos y
se descaman en el ápice de las vellosidades, tam-
bién con una vida media de aproximadamente 5
días (47).
La característica distintiva de las células caliciformes
son los gránulos esféricos de mucina que llenan la
teca supranuclear (41). Inmediatamente por debajo Figura 29. Célula caliciforme. Los gránulos de mucus se comien-
de la teca se encuentran el aparato de Golgi, el nú- zan a formar en el aparato de Golgi, en la base de la teca cuya
pared es densa y delgada. El citoplasma perinuclear es denso de-
cleo celular y por debajo de éste el citoplasma que- bido a la presencia de abundante retículo endoplásmico. (Original
da reducido a un pie estrecho, intensamente baso- x 4.000).
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electrolitos, variaciones del pH, cambios de la osmo- efectos asociados con el exceso o la deficiencia de la
laridad y la presencia de otras moléculas bioactivas secreción o la actividad de algunas de estas hormo-
en la pared del tubo digestivo, en su contenido o en nas. La vagotomía produce hipersecreción de colecis-
el lumen, así como diversos estímulos nerviosos y toquinina y aumentos de los niveles de gastrina en
mecánicos. la sangre, aunque los niveles más altos de gastrina
Esta multiplicidad de péptidos hormonales y regula- son detectados en el síndrome de Zollinger-Ellison,
dores es un índice de la complejidad e importancia que es causado por tumores de las células G; estos
de este sistema para las funciones del tubo digesti- pacientes frecuentemente también tienen aumen-
vo. También refleja la complejidad de las funciones tos de la secretina plasmática. La harina de soya no
de cada uno de los segmentos del aparato digestivo lixiviada con agua, contiene un inhibidor de la tripsi-
y de su integración tanto a nivel local como con el na que induce aumentos de la secreción de colecis-
resto del organismo. toquinina; esto indica que factores presentes en la
Estudios clínicos en seres humanos y en animales dieta pueden modular la secreción de algunas de las
de experimentación han puesto en evidencia los hormonas producidas por las células enteroendo-
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crinas. En los pacientes colonizados por H. pylori se brana basal, los brazos de la U son más gruesos que
producen disminuciones de la somatostatina plas- el citoplasma en contacto con la superficie luminar y
mática, hormona producida también por las células el núcleo generalmente está localizado en un pie de
G. La secreción de ghrelina, otra hormona de este célula (62). Las células M no se observan ni en las ve-
sistema, está aumentada en la anorexia nerviosa y llosidades intestinales ni en las criptas; se cree que
en el síndrome de Prader-Willi y, por el contrario, participan en el transporte de antígenos hacia las
está disminuida en la obesidad. La secreción excesi- células encargadas de las etapas iniciales de las res-
va del polipéptido intestinal vasoactivo (Vasoactive puestas inmunes. En la membrana plasmática lumi-
Intestinal Polypeptide, VIP por sus iniciales en in- nal de estas células habría áreas específicas para la
glés) está asociada con aumentos considerables de captación de algunos antígenos (63) y adicionalmen-
la secreción de agua, cloruro y bicarbonato a nivel te proteínas, bacterias y virus que son incorporados
de las criptas de Lieberkühn y se manifiesta por una a vesículas endocíticas en la membrana plasmática
copiosa diarrea acuosa. Los niveles plasmáticos de luminar y transportados a prelisosomas y lisosomas.
motilina están disminuidos en la gastroparesia idio- Allí sus antígenos son procesados y sus epítopes son
pática y están aumentados en el cólico infantil y en presentados a las células dendríticas y los macró-
fagos del bolsillo o a los linfocitos presentes en el
algunos pacientes con diabetes mellitus o con el sín-
epitelio que recubre los folículos linfáticos o a aque-
drome de Zollinger-Ellison. El péptido YY está dismi-
llos que están en el corion de la mucosa (64) para
nuido en la obesidad y, por el contrario, está aumen-
iniciar las respuestas inmunes (65-67). El origen de
tado en la malabsorción de lípidos y en el síndrome
las células M no se conoce pero probablemente se
de dumping postgastrectomía y en patologías como
derivan de las células madres de las criptas; su vida
la enfermedad celíaca, la contaminación bacteriana
media sería similar a la de las demás células epitelia-
masiva de segmentos del intestino delgado alto y en
les que recubren los folículos (68).
las resecciones intestinales extensas. Adicionalmen-
te, en los pacientes celíacos disminuye la liberación
Células caveoladas y células en copa
de secretina (59, 60, 60b). La descripción de estas
alteraciones enteroendocrinas pone en evidencia
Las células caveoladas, llamadas también células
su trascendencia en el funcionamiento normal del multivesiculares, se caracterizan por tener altu-
organismo (61). ra normal pero con un ápice estrecho cuyo ribete
estriado está formado por microvellosidades esca-
Células epiteliales especializadas sas, más largas y gruesas que las de los enterocitos
maduros y cuyas raíces de actina penetran en el
Células M citoplasma hasta las proximidades del aparato de
En la superficie luminal de los folículos linfáticos so- Golgi (69). Entre las raíces frecuentemente hay mi-
litarios y de las placas de Peyer, hay células aisladas crotúbulos y caveolas dispuestas en línea (que dan
denominadas células M, también llamadas células su nombre a estas células); las caveolas contienen
epiteliales asociadas con los folículos linfáticos, que un material filamentoso parecido al glicocálix (Figu-
se caracterizan por su morfología distintiva ya que ra 32) (70, 71). Estas células están presentes en for-
su ribete estriado está formado por unos pocos plie- ma aislada en todo el intestino delgado y migrarían
gues y microvellosidades, su citoplasma tiene forma desde las criptas hacia las vellosidades pero su ve-
de U invertida y en su concavidad, llamada bolsillo, locidad de recambio es de aproximadamente 8 días
que está orientada hacia la base del epitelio, se alo- y se estima que se originan también de las células
jan linfocitos, células dendríticas y macrófagos (61). madres (72). Su función no se conoce con precisión
En la base de estas células, en contacto con la mem- pero se cree que serían receptores unicelulares de
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Estructura del intestino delgado
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Estructura del intestino delgado
Figura 33a. Fondo de cripta de Lieberkühn con varias células de Paneth con sus gránulos característicos. Por fuera de las crip-
ta, se observan algunas células de la malla de miofibroblastos y sus prolongaciones que rodean a la cripta. (Original x 3.000).
timidina tritiada aparecen marcadas sólo después uno está rodeado por un halo translúcido situado
de 48 horas de inyección continua (80). Las célu- inmediatamente por debajo de su membrana y tie-
las de Paneth se originan de las células madres, su ne además un nucleoide central denso. Los gránulos
recambio es lento y su supervivencia es de 20 a 25 son sintetizados en el retículo endoplásmico granu-
días (80). En el límite entre las células de Paneth y lar, en estrecha asociación con las mitocondrias y
las células epiteliales indiferenciadas de la cripta se las cisternas del aparato de Golgi (82). La adminis-
observan formas inmaduras, con gránulos pequeños tración de pilocarpina estimula su vaciamiento al
y escasos (81). lumen de las criptas, que es inhibido por la adminis-
En observaciones con el microscopio electrónico, el tración previa de atropina (81).
ribete estriado es ralo y la mitad distal del citoplas- Los gránulos de las células de Paneth contienen en-
ma está ocupada por los gránulos característicos, zimas bactericidas, tales como la lisozima, y pépti-
cada uno de ellos rodeado por una membrana; en dos de la familia de las defensinas, denominados
el ser humano los gránulos tienen estructura homo- criptidinas, que han sido identificados también en
génea (Figura 33b), en tanto que en los ratones cada el lumen de las criptas de Lieberkühn (83, 85). Las
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Estructura del intestino delgado
defensinas son antibióticos endógenos cuya activi- La lámina propia de la mucosa sirve de soporte al
dad microbicida está dirigida tanto contra bacterias epitelio intestinal y al mismo tiempo le proporciona
gram positivas y negativas como también contra circulación sanguínea y venosa y una rica inervación
hongos, virus y protozoos (85-87). autónoma; en él residen miofibroblastos que forman
La importancia de la maduración funcional de las cé- un armazón que da forma y sustento a las criptas y
lulas de Paneth queda demostrada por el hecho de vellosidades. Estas son células de forma estrellada
que al nacer los ratones, son susceptibles a la infec- que con sus prolongaciones arman verdaderas redes
ción por Shigella, en tanto que a la semana de vida, en que entran en contacto entre si. Además, estas
una vez que estas células han alcanzado la madurez, células propias del tejido conectivo están encargadas
los animales se vuelven refractarios a este agente de sintetizar algunas moléculas de la lámina basal del
(93). Teniendo en cuenta estos hallazgos y las capa- epitelio y diversos tipos de fibras colagénas (Figuras
cidades bactericidas de sus péptidos y enzimas, se 34a y b).
ha propuesto que un papel importante de las células De las células del aparato inmunitario predominan
de Paneth sería proteger la integridad de las célu- en la lámina propia los linfocitos y las células plas-
las madres de las criptas de Lieberkühn. Otras fun- máticas. Estas últimas se caracterizan por el consi-
ciones de estas células son regular la composición derable desarrollo de su aparato de Golgi adosado al
y densidad de las poblaciones de microorganismos núcleo (Figura 35). Los linfocitos son células peque-
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Estructura del intestino delgado
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Estructura del intestino delgado
Figura 35. Linfocitos y células plasmáticas en el corion de la mucosa. Las células plasmáticas tienen un aparato de Golgi muy desarrollado
y abundante retículo endoplásmico dispuesto en cisternas paralelas que llenan su citoplasma. Los linfocitos son células pequeñas, con un
núcleo voluminoso y escaso citoplasma con pocos organelos. (Original x 4.900).
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Estructura del intestino delgado
Figura 37a. Célula cebada en el eje conectivo de una vellosidad. Figura 37b. Gránulos de una célula cebada a mayor aumento. Se
Se observan algunas inclusiones laminares y como cilindros enrro- observa el “enrollamiento concéntrico” de los túbulos organiza-
llados. (Original x 9.000). dos en láminas. (Original x 204.000).
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Estructura del intestino delgado
Figura 38. Capilar sanguíneo. Se observa el cuerpo celular y el núcleo de un endoteliocito; la pared del capilar está formada por cuatro célu-
las y presenta numerosos poros. La lámina basal que se bifurca para incluir dos fibras musculares lisas. En el espacio intercelular alrededor
del capilar, hay quilomicrones de distinto tamaño y densidad. (Original x 11.000).
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CAPITULO 2
Fisiología gástrica:
ácido clorhídrico y proteasas
Carolina Serrano, Paul R. Harris
El estudio de la fisiología y la fisiopatología gástricas la infección por H. pylori son de alta complejidad y no
experimentaron grandes avances durante el siglo XX; existe hasta el momento un marcador único a nivel
sin embargo, desde el descubrimiento en los años de la bacteria o del hospedero que prediga el desa-
80, por los médicos australianos Barry Marshall y Ro- rrollo clínico de la infección. La presencia de facto-
bin Warren de la bacteria Helicobacter pylori, la com- res de virulencia, los polimorfismos en determinadas
prensión de la etiología de numerosas patologías citoquinas, el infiltrado inflamatorio y el tipo de res-
gastrointestinales como la úlcera péptica y el cáncer puesta Th observada, además de factores externos
gástrico, cambió radicalmente. Con ello, todos los como el consumo de alcohol, tabaco y la alimenta-
conocimientos previos fueron sometidos a una pro- ción, cumplen papeles fundamentales como factores
funda reevaluación crítica, generando una explosión de riesgo en el desarrollo de patologías de mayor
del conocimiento del estómago en aspectos tan no- gravedad. Es la relación entre estos factores la que
vedosos como la ecología bacteriana del antes con- contribuye de manera diferencial a la evolución de la
siderado órgano aséptico. También, los aspectos de infección por H. pylori en un individuo en particular.
digestión por pepsinas y ácido clorhídrico han sido
intensamente reevaluados.
1. Fisiología gástrica
H. pylori, el patógeno más común del tracto gastro-
intestinal en los seres humanos, es también la causa La anatomía del estómago comprende tres áreas
más común de gastritis crónica y está etiológicamen- topográficas (fondo, cuerpo y antro) y dos áreas
te asociado con las úlceras duodenal y gástrica, el funcionales (áreas glandulares oxíntica y pilórica). El
adenocarcinoma gástrico y el linfoma tipo MALT. Pre- área oxíntica, caracterizada por la presencia de cé-
senta múltiples factores de virulencia asociados con lulas parietales secretoras de ácido clorhídrico (HCl)
la capacidad de colonización del epitelio gástrico, la comprende aproximadamente un 80% del área total
sobrevivencia al ambiente ácido, la capacidad de ad- del estómago. La glándula oxíntica está organizada
herencia y a la capacidad de generar inflamación y en unidades tubulares verticales, en donde encon-
romper la barrera epitelial. La respuesta inmune al tramos tanto células epiteliales gástricas como cé-
patógeno está en directa relación con la capacidad lulas productoras de mucus, células parietales pro-
de producir daño en la mucosa y generar una res- ductoras de HCl, células principales productoras de
puesta inflamatoria controlada, que permite el es- zimógenos como pepsinógenos y lectinas, células
tablecimiento de condiciones de menor gravedad. enterocromafines (EC) productoras de péptido na-
Aunque la mayoría de la gente está infectada, sólo triurético atrial, serotonina y adrenomedulina, célu-
una pequeña proporción tendrá manifestaciones clí- las tipo EC productoras de histamina (ECL), células D
nicas de la enfermedad. Las patologías asociadas con que secretan somatostatina y células del tipo A o Gr
Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
que contienen ghrelina y obestatina. En el área piló- Las tres vías principales involucradas en la estimu-
rica el tipo celular representativo son las células G, lación de las células parietales para generar la se-
que secretan gastrina aunque también se encuen- creción de ácido son la vía neuronal a través de la
tran células D, células EC y células del tipo A o GR. acetilcolina, una vía de estimulación paracrina por
histamina secretada por las células del tipo EC y la
a) Ácido clorhídrico estimulación hormonal a cargo de la gastrina. Esta
a.1) Secreción de ácido clorhídrico última actúa a través de la interacción con los recep-
Las células parietales secretan HCl a una concentra- tores de colecistoquinina (CCK-2) en las células ECL,
ción molar de alrededor de 160 mmol/L o a pH 0.8. que liberan histamina que a su vez interactúa con
El ácido alcanza el lumen gástrico a través de canales receptores de histamina en las células parietales. Es-
presentes en la capa mucosa creados por las altas tas tres vías paralelas y no excluyentes generan cas-
presiones hidrostáticas intraglandulares que ocu- cadas de AMP cíclico que estimulan la activación de
rren durante la secreción. la bomba de protones en la célula parietal (Figura 1).
Ach Célula
Neurona parieral
M3
Ca2+ Lúmen
gástrico
CCK-2R
cAMP H+H+
ATPasa
Célula G Gastrina
CCK-2R
HCI
Ca2+
Grhelina
Somatostatina
GRP (+) (-)
GLP-1
Orexina
Leptinas
Glucocorticoides
Figura 1. Principales mecanismos de control de la secreción de ácido. Las tres vías principales involucradas en la estimulación de las células
parietales para generar la secreción de HCl son la vía neuronal a través de la acetilcolina, una vía de estimulación paracrina por histamina
secretada por las células del tipo EC y la estimulación hormonal a cargo de la gastrina. GRP: péptido liberador de gastrina; Acth: acetilcolina;
ECL: células tipo enterocromafin; GLP-1: péptido tipo glucagón-1; CCK-2: receptor de celecistoquinina 2; M3: receptor muscarínico 3; cAMP:
AMP cíclico.
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
a.2) Control de la secreción del ácido gástrico hormona trófica aumentado la proliferación tanto
-Gastrina: sintetizada por las células G a partir del de las células parietales como ECL, dando cuenta de
precursor preprogastrina que es procesado de ma- su posible papel en el desarrollo de neoplasias en el
nera postraduccional en primera instancia al ser cli- tracto digestivo.
vado el péptido señal N-terminal, denominándose
progastrina. Posteriormente la progastrina es proce- -Histamina: generada a partir de la decarboxilación
sada en vesículas intracelulares por endopetidasas y de L-histidina por la enzima HDC. Es capaz de difun-
carboxipeptidasas generando un precursor extendi- dir a las células parietales e interactuar con el recep-
do con glicinas. Se agrega un grupo amida y el pre- tor H2 de la histamina (Figura 1). Este receptor se
cursor es clivado para generar la gastrina-34 amida- encuentra acoplado a una proteína G que a su vez
da, más gastrina-17 que son las formas secretadas activa a una adenilato ciclasa para producir el au-
predominantemente por las células G. La gastrina es mento de la concentración de AMPc lo que llevará al
el principal estimulante hormonal para la secreción reclutamiento de la H+K+ ATPasa a la membrana api-
de HCl luego de la ingesta de alimentos. Activa en cal del canalículo y a la posterior secreción de ácido.
sus células blanco al receptor CCK-2 acoplado a una
proteína G que activa a la fosfolipasa C (PLC) para -Acetilcolina: las células parietales expresan el sub-
generar Inositol 3-fosfato (IP3) e influjo de calcio y tipo M3 de receptor muscarínico (Figura 1). Estos
diacilglicerol (DAG), permitiendo la activación de la se encuentran acoplados a PLC y aumentan la libe-
proteína kinasa C (PKC). Además, su acción está tam- ración de IP3 y calcio intracelular. Adicionalmente,
bién acoplada a otras vías de transducción de seña- activan los subtipos muscarínicos M2 y M4 en las
les como la fosfatidilinostol 3 kinasa (PI3K) y MAPK células D, inhibiendo la secreción de somatostatina
kinasas. El receptor CCK-2 se expresa tanto en células y removiendo así la inhibición sobre la gastrina y su
parietales como ECL. La secreción de ácido media- rol inductor de la secreción de ácido.
da por gastrina ocurre de manera indirecta a través
de la liberación de histamina por las células ECL. Las -Péptido liberador de gastrina (GRP): perteneciente
células parietales, por su parte, necesitan de una a la familia de las bombesinas, el GRP interactúa con
concentración crítica de AMPc para poder ser sus- receptores acoplados a proteínas G de los cuales un
ceptibles a la estimulación directa por gastrina para subtipo se encuentra expresado en las células G y
secretar ácido. D generando en última instancia el aumento de la
La gastrina regula la secreción de histamina en dos secreción de ácido.
fases. Inicialmente, provocando la liberación de grá-
nulos de histamina preexistentes y en, segundo lu- -Ghrelina: ligando endógeno del receptor del se-
gar, dando cuenta de la recuperación de los gránulos cretagogo de la hormona de crecimiento. Sus ni-
de almacenaje aumentando la actividad de la hista- veles plasmáticos aumentan antes de la ingesta de
mina decarboxilasa (HDC). alimentos y disminuyen después de ésta. Se ha re-
El pH gástrico regula parte del feedback que deter- portado la capacidad de la ghrelina de estimular la
mina la secreción de gastrina. En condiciones de pH secreción de ácido a través de estimulación vagal y
bajo se inhibe la secreción de gastrina. Por el con- liberación de histamina.
tario, un pH gástrico alto aumenta la secreción de
gastrina generando hipergastrinemia. Adicionalmen- -Orexina: las orexinas A y B son derivadas a partir de
te, la gastrina ejerce regulación sobre su propia se- modificaciones postraduccionales de un precursor.
creción, aumentando la liberación de somatostatina Interactúan mediante receptores acoplados a pro-
en el caso de encontrarse los niveles de la primera teínas G y su administración intracerebroventricular
elevados. La gastrina tiene también funciones como y periférica estimulan la secreción de ácido.
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
-Glucocorticoides: la administración de glucocorti- La primera fase o fase cefálica se genera como res-
coides puede generar aumento en la secreción de puesta a una estimulación sensorial asociada con la
ácido a través de la activación de la vía de la PI3K comida ya sea por oler, saborear, deglutir, oír, pensar
y la posterior activación de la kinasa inducible por en comida o por hipoglucemia. Las áreas del SNC im-
glucocorticoides (SGK1). Esta regula el transporte a portantes como centros reguladores de la fase cefá-
la membrana apical de canales rectificadores de K+ lica de la secreción gástrica son el área postrema, el
indispensables para el funcionamiento de la bomba núcleo del tracto solitario y el núcleo motor dorsal,
H+K+ATPasa. que llevan a la activación principalmente de neu-
ronas colinérgicas que llevan el impulso vía nervio
-Somatostatina: principal inhibidor de la secreción vago a las neuronas colinérgicas intramurales gás-
de ácido gástrico. Se sintetiza a partir de un precur- tricas. Reportes en perros y humanos demostraron
sor de 92 aminoácidos que se procesa para dar ori- una reducción del 50% en la secreción de ácido gás-
gen a la somatostatina-28, forma predominante en trico en la fase cefálica asociado con vagotomías e
el intestino delgado, y a la somatostatina-14, forma inhibición de receptores muscarínicos. La acetilcoli-
predominante tanto en el estómago como en los is- na liberada por las neuronas colinérgicas actúa en el
lotes pancreáticos y las neuronas entéricas. Sus cé- cuerpo gástrico de manera directa, estimulando las
lulas blanco son las células parietales, las células G y células parietales, o indirecta removiendo la influen-
ECL en las cuales actúa a través del receptor de so- cia paracrina inhibitoria mediada por la somatosta-
matostatina de subtipo 2, inhibiendo tanto la secre- tina sobre las células parietales y ECL, generando un
ción de ácido de manera directa en la célula parietal,
efecto neto mediado por histamina, que da cuenta
o indirecta mediante la inhibición de la liberación de
de un aumento de la secreción de ácido por las célu-
gastrina e histamina.
las parietales en respuesta a histamina y un bloqueo
de la inhibición paracrina vía inhibición de la soma-
-Leptinas: se les ha descrito un efecto inhibidor en la
tostatina. En el antro, la estimulación colinérgica es-
producción de ácido. Secretadas por las células prin-
timula la secreción de gastrina también de manera
cipales en el estómago en respuesta al carbacol y a
los alimentos, actúa de manera indirecta a través de directa sobre las células G y de manera indirecta vía
la estimulación vagal. la inhibición de la secreción de somatostatina.
La segunda fase o fase gástrica ocurre en respuesta
-Péptido tipo glucagón-1 (GLP-1): generado a partir a los estímulos químicos derivados de la comida y de
de modificaciones postraduccionales de progluca- la distensión física del estómago por efecto de ésta.
gón en respuesta a la presencia de nutrientes en el Esta fase aporta casi el 50% del total de la secreción
lumen intestinal. Inhibe la secreción de ácido esti- ácida y es mediada esencialmente por la gastrina. El
mulada por la ingesta de alimentos y el vaciamiento bloqueo o la inmunoneutralización de la gastrina en
gástrico mediante estimulación vagal (1,2). modelos animales ha demostrado una disminución
casi completa de la secreción de ácido durante el de-
a.3) Regulación fisiológica del ácido en respuesta sarrollo de la fase gástrica. La utilización de bloquea-
a la comida dores H2 sugiere además que el efecto no es directo
La estimulación fisiológica de la secreción de áci- sobre la célula parietal propiamente tal sino a través
do ha sido dividida clásicamente en tres fases, aún de la liberación de histamina a consecuencia del au-
cuando la mecánica de dicha secreción no tiene un mento en la gastrina.
carácter discreto sino que representa un continuo de La tercera fase o fase intestinal de la secreción de
respuestas que apuntan a regular la secreción de áci- ácido se produce por la llegada de péptidos al intes-
do de acuerdo con estímulos fisiológicos mediante tino delgado. Esta secreción depende de la emisión
mecanismos tanto inhibitorios como estimulantes. de pequeñas cantidades de gastrina liberadas por el
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
propio intestino y representa en circunstancias nor- cinco isozimógenos para el caso de PPA, generados
males solamente una pequeña parte de la respuesta tanto por la presencia de distintos genes codificantes
de secreción de ácido que se produce como res- como por modificaciones postraduccionales como
puesta a una comida. El restablecimiento del con- por fosforilación y glicosilación. Para el caso de las
trol sobre la secreción de ácido ocurre de manera de otras proteasas no se han descrito distintos genes
restituir la influencia inhibidora de la somatostatina codificantes pero sí isozimógenos basados en modi-
en el cuerpo y antro gástricos. Este estado se carac- ficaciones postraduccionales.
teriza por la influencia inhibidora sobre las células Los zimógenos gástricos consisten esencialmente en
G, ECL y células parietales ejercida por las células una cadena polipeptídica de aproximadamente 370
secretoras de somatostatina. Un feedback paracrino aminoácidos. Poseen tres segmentos identificables
negativo generado luego de un aumento de la secre- a partir de la secuencia nucleotídica: un propépti-
ción de gastrina se activa con el fin de restituir la do que constituye el péptido señal, altamente hi-
secreción de somatostatina. Adicionalmente existe drofóbico y que es clivado durante la síntesis del
una disminución de la activación de las neuronas co- zimógeno: un segmento de activación de carácter
linérgicas por la distensión estomacal seguidas por relativamente básico, y el segmento que presenta la
una activación directa de las células secretoras de actividad enzimática propiamente tal, caracterizado
somatostatina al generarse el contacto con el ácido por una mayor presencia de aminoácidos ácidos car-
luminal restableciendo así el tono inhibitorio sobre gados negativamente. Los residuos de importancia
la secreción de ácido, característico del estado basal catalítica son dos ácidos aspárticos cuya mutación
que ocurre entre comidas. dirigida inactiva la actividad enzimática. Adicional-
mente, los residuos circundantes a los aminoácidos
b) Proteasas gástricas catalíticos se encuentran también conservados a ni-
b.1) Características bioquímicas vel de la secuencia primaria entre las distintas pro-
La mucosa gástrica humana es capaz de sintetizar teasas.
proteasas ricas en ácido aspártico, secretadas en for- La activación de los pepsinógenos gástricos depende
ma de zimógenos que en contacto con el ácido del del pH y se basa en interacciones de tipo electrostá-
estómago se convierten a sus formas activas. Existen ticas, hidrofóbicas y de puentes de hidrógeno forma-
cuatro tipos de pepsinógenos (PP) conocidos en hu- das entre el segmento de activación de la proteína y
manos, como: el segmento enzimático propiamente tal. A pH neu-
tro se genera una forma estable del zimógeno en la
-pepsinógeno A (PPA) también conocido como cual el segmento de activación se encuentra unido
pepsinógeno I. al sitio de unión a sustrato del segmento catalítico.
-pepsinógeno F (PPF). A pH 5 los residuos acídicos del segmento enzimático
-progastricsina (PGC) también conocido como se protonan generando un cambio conformacional
pepsinógeno II. en la proteína que da inicio a la reacción de activa-
-proquimosina. Sus formas activas se denominan ción. Para generar la activación de los pepsinógenos
pepsina, gastricsina y quimosina. se requiere del clivaje del segmento de activación,
realizado por la misma enzima. Existen dos sitios de
La expresión de PPF ocurre esencialmente en la mu- clivaje en el segmento de activación. El primero se
cosa gástrica fetal. Tanto la PPA como la quimosina encuentra en el enlace que conecta el segmento de
se expresan principalmente en el tejido gástrico no activación con el segmento enzimático. El segundo
así la PGC, cuya expresión ha sido descrita tanto en sitio se encuentra en la mitad del segmento de ac-
la mucosa gástrica como en el intestino, pulmón, ve- tivación. Uno o ambos de los residuos que forman
sícula seminal y próstata. Se han descrito al menos parte de estos enlaces, son de carácter hidrofóbico y
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
aromático. A partir del corte en el primer sitio de cli- aminoácidos hidrofóbicos aromáticos. La gastricsina
vaje se genera la forma activa de la proteína. El corte y quimosina presentan especificidades enzimáticas
en el segundo sitio genera un intermediario que ne- similares en general a la pepsina A aunque presen-
cesita de posterior procesamiento para dar origen a tan su óptimo de actividad a pH 3 y 4, respectiva-
la forma activa de los pepsinógenos. En la activación mente (3,4).
del PPA ambos tipos de clivaje ocurren de manera
simultánea con tasas de ocurrencia similares. En el b.2) Control de la secreción de proteasas gástricas
caso de PGC el procesamiento es en general de for- La síntesis y secreción basal de pepsinógeno ocu-
ma secuencial. Adicionalmente a las distintas vías de rren en el estómago de los seres humanos de ma-
activación de los pepsinógenos se ha descrito que nera normal. Esta síntesis basal es independiente de
la reacción que lleva al procesamiento proteolítico estímulos y tiene por propósito mantener el reser-
del segmento de activación puede ocurrir tanto de vorio de gránulos de pepsinógeno que permiten la
manera intra como intermolecular (Figura 2). secreción rápida en respuesta a un estímulo secretor.
El rango de pH en donde las proteasas presentan Cuando la síntesis supera la capacidad de almacena-
una mayor actividad enzimática varía desde 2 a 5, je, se produce una secreción basal que responde al
en donde los residuos acídicos se encuentran proto- exceso de producción de pepsinógenos. Existen me-
nados, confiriéndole una mayor estabilidad a la pro- canismos de feedback tanto negativos como positi-
teína en su forma activa. La hidrólisis de los enlaces vos que controlan tanto los niveles de síntesis como
peptídicos ocurre esencialmente a través del ataque de almacenaje. La síntesis es inhibida por el aumento
nucleofílico asistido de los enlaces por parte de los de la cantidad de gránulos de almacenaje. La libera-
residuos de ácido aspártico del sitio activo. La pepsi- ción de gránulos dependiente de estímulo puede
na A tiene su máximo de actividad enzimática a pH generar dos tipos de respuesta dependiendo del
2 e hidroliza principalmente enlaces que incluyen tipo de estímulo de secreción. Estímulos leves y de
Figura 2. Vía de activación de pepsinógenos. La activación de los pepsinógenos gástricos depende del pH. Con pH bajos los residuos ácidos
del segmento enzimático se protonan generando el clivaje del segmento de activación de manera autocatalítica. Existen dos sitios de clivaje.
El primero se encuentra en el enlace que conecta el segmento de activación con el segmento enzimático. El segundo en la mitad del segmen-
to de activación. A partir del corte en el primer sitio de clivaje se genera la forma activa de la proteína. El corte en el segundo sitio genera un
intermediario que necesita de un posterior procesamiento para dar origen a la forma activa de los pepsinógenos.
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
corta duración generan un aumento de la cantidad la somatostatina son capaces de inhibir la secreción
de RNA mensajero de los pepsinógenos para la pos- de pepsinógenos mediante la activación de proteí-
terior reposición de los gránulos de almacenaje. Los nas G inhibitorias que inhiben la actividad de la Ade-
estímulos de secreción más persistentes generan un nilato ciclasa (5).
aumento de la síntesis de manera paulatina hasta
alcanzar velocidades similares para la síntesis y la se- 2. Helicobacter pylori
creción de pepsinógenos. Ante el cese del estímulo
secretor, las células entran en un ciclo restaurativo H. pylori coloniza el estómago de aproximadamente
que permite reponer los gránulos de depósito. la mitad de la población mundial convirtiéndolo en
La secreción de pepsinógenos por las células princi- uno de los patógenos con más éxito evolutivo. Ac-
pales es independiente de la secreción de ácido por tualmente la infección por H. pylori es responsable
las células parietales y requiere de la participación de una parte no menor de la morbilidad y morta-
de al menos dos vías de señalización intracelular lidad asociada con infecciones del tracto digestivo.
como las dependientes del mediador AMPc, de cam- Patologías como la úlcera péptica, el linfoma MALT
bios en la concentración intracelular de calcio y de la y el adenocarcinoma gástrico han sido relacionadas
activación de PKC. El estímulo secretor de mayor po- con la presencia de H. pylori y elevado a este último
tencia conocido es la estimulación colinérgica vagal, al estatus de carcinógeno de tipo I.
sea esta inducida de manera directa por estímulos H. pylori es una bacteria Gram negativa pertenecien-
eléctricos o de manera indirecta por distensión gás- te al grupo de las Epsilon proteobacterias según la
trica, hiperventilación y otras condiciones. La utiliza- filogenia basada en el gen ribosomal 16s propuesta
ción de antagonistas colinérgicos como la atropina o por Carl Woese. Posee forma de bacilos espiralados
la pirenzepina inhiben la secreción de pepsinógenos con cuatro a siete flagelos polares. Se han descrito
por un mecanismo dependiente de los receptores adicionalmente formas del tipo cocácea tanto a nivel
muscarínicos M1 y M2. ambiental como en laboratorio, asociadas esencial-
Se han reportado efectos tanto estimuladores como mente con una condición de deprivación de nutrien-
inhibidores de la secreción relacionados con la pre- tes, por lo que se postula que las formas cocáceas
sencia de histamina pero los resultados obtenidos serían morfologías ambientales latentes en espera
de modelos in vivo o in vitro difieren, dificultando de un hospedero. Su crecimiento en cultivo es lento,
determinar el efecto real. Agonistas adrenérgicos, a 37ºC, requiere de microaerofilia en un medio rico,
como el isoproterenol, son capaces de inducir la en general suplementado con sangre. Recientemen-
secreción de pepsinógenos en glándulas gástricas te el genoma de H. pylori fue secuenciado demos-
aisladas. Tanto la gastrina como la pentagastrina es- trando que la bacteria posee un genoma de reduci-
timulan la secreción de pepsinógeno en modelos in do tamaño, con un mínimo de genes metabólicos y
vivo pero la estimulación directa de células principa- escasos mecanismos de adaptación (6).
les en cultivo no ha sido demostrada. El octapeptido La adquisición de la infección por H. pylori está re-
colecistoquinina (CCK-8) y sus péptidos relacionados lacionada con el nivel socioeconómico y las condi-
son capaces de inducir la secreción en glándulas gás- ciones de vida del hospedero. Específicamente, el
tricas aisladas. El péptido vasoactivo intestinal (VIP) hacinamiento, la calidad del agua disponible para el
también ha sido reportado como capaz de estimular consumo, la falta de servicios higiénicos, la perte-
la secreción de pepsinógenos por mecanismos simi- nencia a regiones con mayores niveles de ruralidad,
lares a los inducidos por la secretina. La bombesina ingresos familiares bajos y bajos niveles educaciona-
estimula la secreción por acción directa sobre las les han sido correlacionados históricamente con un
glándulas o mediante la modulación de la secreción aumento en la infección por H. pylori. La presencia
de gastrina. Por el contrario, tanto el glucagón como de dichos factores da cuenta de prevalencias en la
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
infección a nivel de país que varían enormemente de pepsinógeno A/pepsinógeno C, atrofia gástrica
dependiendo del ingreso per cápita, contraponien- multifocal y niveles bajos o nulos de secreción de áci-
do países de altos ingresos versus países de bajos do, con altas probabilidades para progresar a cáncer
ingresos, con prevalencias que varían aproximada- gástrico. En general este último fenotipo se presenta
mente desde un 30% a un 90%, respectivamente. en un porcentaje muy bajo de los infectados, cerca-
En Latinoamérica la infección es adquirida prepon- no al 1%. Esto eventualmente genera la pérdida del
derantemente en la niñez y no se encuentran dife- nicho bacteriano, por lo que en general en pacientes
rencias de género en la prevalencia en los distintos con gastritis atrófica ya no se observa a la bacteria
grupos etarios. La reinfección es también más común en el estómago, pero sí títulos de anticuerpos en la
en las poblaciones pediátricas y son el contacto cer- sangre que dan cuenta de la exposición a la bacteria
cano entre hermanos menores de 5 años y la trans- que gatilló el proceso preneoplásico. En general los
misión desde madres a hijos, los factores preponde- destinos son excluyentes y existen datos consisten-
rantes en el riesgo de reinfección (7, 8). tes que avalan que el desarrollo de úlcera duodenal,
no así la úlcera gástrica, es un factor protector para
a) Patologías asociadas con la infección el desarrollo del cáncer (Figura 3).
por H. pylori La infección por H. pylori ha sido asociada con una
La generación del daño asociado con esta infección amplia variedad de otras condiciones médicas en adul-
depende de la instauración de mecanismos inmu- tos incluyendo la enfermedad coronaria, infecciones
nes que buscan la erradicación de la bacteria, ade-
entéricas recurrentes, enfermedades periodontales,
más de los factores de virulencia bacterianos. Se ha
dolor de cabeza, rosácea, alergia a los alimentos,
relacionado la presencia de H. pylori con la etiolo-
baja estatura, enfermedades a la tiroides y fenóme-
gía de la úlcera duodenal o gástrica, que presenta
no de Raynaud. Muchas de estas observaciones ca-
aproximadamente un 15% del total de los infecta-
recen de controles apropiados (9).
dos. El linfoma de tipo MALT es también atribuido
a la presencia de H. pylori, aunque su prevalencia es
aún menor. Adicionalmente, H. pylori ha sido des-
b) Virulencia bacteriana
crito como causa necesaria pero no suficiente para b.1) Colonización y adherencia
el desarrollo de adenocarcinomas del estómago en H. pylori es capaz de establecer una infección persis-
un porcentaje menor de los infectados. Hoy en día tente que puede durar toda la vida de un individuo.
es relativamente aceptado que la distribución y la Para esto es fundamental la capacidad de la bacteria
extensión de la gastritis se relacionan directamente de colonizar la mucosa gástrica y soportar las condi-
con los pronósticos y consecuencias de la infección. ciones hostiles características del ambiente gástrico.
Se describen tres grandes tipo de gastritis (Figura 3). La motilidad bacteriana, conferida por la presencia
El fenotipo más común se caracteriza por una pan- de varios flagelos polares, es de vital importancia en
gastritis moderada con pocas alteraciones en la se- la capacidad de colonización. Mutantes no flagela-
creción de ácido, considerada de carácter benigno y dos de H. pylori son incapaces de generar infecciones
la presentan en su mayoría pacientes asintomáticos productivas en el modelo murino. H. pylori posee
que no desarrollan complicaciones serias. además la capacidad enzimática de interferir con la
El segundo fenotipo se asocia con la aparición de úl- estructura de la mucina asegurando un mayor campo
ceras duodenales y se caracteriza por una gastritis de movimiento a la bacteria. La motilidad de H. pylori
de predominio antral con niveles elevados de gastri- se encuentra dirigida esencialmente por la necesidad
na e infiltrado inflamatorio y alta secreción de ácido. de protegerse del ácido del estómago. H. pylori pre-
El tercer fenotipo se caracteriza por una gastritis de senta quimiotaxis positiva para urea, bicarbonato de
predominio corporal, niveles alterados en la razón sodio y iones de sodio y negativa en el caso del pH.
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
Gastritis crónica
Gastritis aguda provocada Pangastritis benigna asintomática
por la infección ~85%
Tiempo
Figura 3. Historia natural de la infección por H. pylori. La infección por H. pylori genera en primera instancia una gastritis aguda asintomáti-
ca que progresa con el tiempo a uno de tres grandes tipos de gastritis. El fenotipo más común se caracteriza por una pangastritis moderada,
sin alteraciones en la secreción de HCl y la presentan personas asintomáticas que no desarrollan complicaciones serias. El segundo fenotipo
se asocia con la aparición de úlceras duodenales y se caracteriza por una gastritis de predominio antral con niveles elevados de gastrina e
infiltrado inflamatorio y alta secreción de ácido. El tercer fenotipo se caracteriza por una gastritis de predominio corporal, alteraciones de la
razón PPA/PPC, atrofia gástrica multifocal y bajos niveles de secreción de HCl y se considera como una antesala del cáncer. Se presenta en
un porcentaje cercano al 1% de los infectados. PPA: pepsinógeno A; PPC: pepsinógeno C.
Dado que el estómago posee un gradiente de pH, poración de urea. La urea hidrolizada genera una ca-
cercano a la neutralidad hacia cara apical del epite- pacidad de buffer tanto en el citoplasma como en el
lio y ácido hacia el lumen estomacal, H. pylori utiliza periplasma bacteriano y crea una capa de pH neutro
su capacidad de orientarse espacialmente y mover- alrededor de la superficie bacteriana. La ureasa es
se para evitar su arrastre hacia zonas de mayor con- uno de los antígenos mayormente reconocidos por
centración de ácido, dado el alto nivel de recambio el sistema inmune por lo que su papel en la patogé-
del mucus. nia de las enfermedades asociadas con la presencia
Otro mecanismo de resistencia al ácido es la presen- de H. pylori puede no terminar con la colonización.
cia de la enzima ureasa que hidroliza la urea en NH3 La capacidad de adherencia de H. pylori al epitelio
y CO2 (Figura 4). Este proceso es dependiente del gástrico es fundamental en la progresión hacia di-
pH, que induce la expresión de un cluster de siete versas condiciones patológicas. Si bien la gran mayo-
genes que codifican para las subunidades de la en- ría de las bacterias se encuentran en la capa mucosa
zima, UreA (26.5 kDa) y UreB (60.3 kDa), además de del estómago, existe un número asociado con el epi-
las proteínas accesorias responsables por la incor- telio observable en cualquier tinción histológica. La
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
adherencia de H. pylori al epitelio ocurre mediante cassette genético de una bacteria donante. Contie-
la presencia de adhesinas, proteínas expuestas en la ne 31 genes putativos que incluyen al gen que codi-
superficie bacteriana que interaccionan con recepto- fica para la proteína CagA. Análisis de similitud de
res celulares. Las adhesinas mejor caracterizadas de secuencia revelan que este operón codifica para un
H. pylori son la proteína de membrana externa BabA sistema secretor del tipo IV (SS-IV) que opera como
que media la unión de H. pylori a antígenos de Lewis- una jeringa molecular para insertar efectores bacte-
b expresados en las células epiteliales. La adhesina rianos a las células eucariontes blanco (Figura 4). En
SabA media la adherencia de la bacteria a antígenos general, la presencia del islote de patogenicidad, y
de Lewis-x y a glicoproteínas conjugadas con ácido en particular de la proteína CagA, se correlacionan
siálico que aumentan su expresión en inflamación. La con mayor infiltrado inflamatorio, mayor virulencia
expresión de estas adhesinas está sujeta a un control y potencialidad de generar daño con la infección por
on/off que depende de señales ambientales. Otras H. pylori. Esta asociación directa desaparece en paí-
adhesinas identificadas para H. pylori incluyen las ses latinoamericanos y en Japón, caracterizados por
proteínas de membrana externa AlpA/AlpB, HopZ, altos niveles de infección por H. pylori CagA+ por lo
HpaA, y OipA y su presencia en numerosos casos se que la relación entre virulencia y patología sólo es
correlaciona con las cepas más virulentas. Muchas aplicable en países donde el porcentaje de infección
de estas adhesinas son frecuentemente reconocidas con cepas virulentas no está tan extendido en la po-
por el sistema inmune encontrándose en el suero de blación. El gen asociado con la citotoxina A, CagA ge-
poblaciones pediátricas títulos de anticuerpos espe- nera una proteína de 128–145-kDa que es inyectada
cíficos, por ejemplo HpaA (10-12). por el SS-IV al citosol de las células blanco donde
es forforilada por kinasas celulares en residuos de
b.2) HP-NAP tirosina que se encuentran inmersos en motivos de
La proteína activadora de neutrófilos HP-NAP, in- aminoácidos conocidos como EPIYA. Esta secuencia
fluye en el reclutamiento de neutrófilos al sitio de presenta polimorfismos asociados con su proceden-
la infección. Existe una correlación entre el infiltra- cia geográfica, que altera el número de fosforilacio-
do de polimorfonucleares neutrófilos, el daño en la nes, alterando a su vez los posibles sitios de unión
mucosa gástrica y la aparición de enfermedad ulce- de proteínas efectoras y en última instancia la activi-
rosa. HP-NAP es una proteína relacionada con las dad de CagA (Figura 4).
bacterioferritinas que posee un núcleo central para La proteína fosforilada tiene varias funciones:
la acumulación de hierro; es capaz de cruzar la ba- -genera sitios de unión para proteínas que unen ti-
rrera epitelial y ponerse en contacto con células in- rosinas fosforiladas como SHP-2, que activa señali-
flamatorias residentes. HP-NAP se une a receptores zaciones intracelulares que promueven la entrada
de membrana acoplados a proteínas G triméricas en ciclo celular y las señales antiapoptóticas.
generando cascadas de señalización intracelulares -secreción de IL-8, a través de la activación del factor
que llevan a la activación de la enzima NADPH oxi- nuclear kappa β por células epiteliales.
dasa de fagocitos. Esto produce radicales de oxígeno -remodelación de la superficie celular y formación
como aniones superóxido y especies reactivas inter- de pedestales para aumentar la adherencia.
medias de oxígeno, contribuyendo así a la inflama- -activación de factores de transcripción (activación
ción (11,13). del factor transcriptor AP-1).
-expresión de proto-oncogenes (c-fos y c-jun).
b.3) Islote de patogenicidad Cag-PAI -desestabilización de las moléculas de E-cadherina
Cag- PAI es el islote de patogenicidad de H. pylori y presentes en las uniones estrechas mediante alter-
el mayor marcador de virulencia. Se postula que fue naciones de la vía Wnt/β-catenina.
adquirido por transferencia horizontal a partir de un Muchas de estas funciones se relacionan directa-
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
H+ H+ H+ H+
ureasa
CO(NH2) CO2 + 2NH3 Por vía SS-IV
vacA
Activación de
la transcripción
Membrana
nuclear
NFAT NF-kB AP-1 TCF/LEF
Activación de la
transcripción
Figura 4. Principales factores de virulencia expresados por H. pylori y sus mecanismos de acción. La enzima ureasa permite la sobrevida
de la bacteria en el ambiente ácido del estómago mediante la hidrólisis de la urea a NH3 y CO2. La proteína CagA entra a la célula mediante
el SSIV y es fosforilada por quinasas celulares pertenecientes a la familia de las Src. CagA fosforilado activa señalizaciones intracelulares
que promueven la entrada en ciclo celular y las señales antiapoptóticas, secreción de IL-8, la polimerización de actina conducente a una
remodelación de la superficie celular y la formación de pedestales y desestabilización de uniones estrechas, entre otros. VacA es una toxina
vacuolizante formadora de poros tanto en la membrana celular como en vesículas intracelulares. Induce apoptosis a través de la vía intrín-
seca, actúa como adhesina y contribuye a la disrupción de la barrera epitelial. SS-IV: sistema de secreción tipo IV.
mente con los procesos de carcinogénesis y la in- tiene un péptido señal. La región carboxilo posee un
fección con cepas que presentan CagA, si bien no dominio que corresponde a un sistema autotrans-
aseguran el desarrollo de ese tipo de patología, sí se portador que facilita la salida de la toxina desde la
presentan como un factor de riesgo (14,15). bacteria y que es clivado una vez que la proteína es
secretada. En la región media se encuentra la región
b.4) Citotoxina vacuolizante denominada m. Tanto las regiones s como m son
VacA es una toxina vacuolizante formadora de poros polimórficas y se han descrito dos grandes familias
que genera vacuolización de células gástricas en cul- de alelos. La presencia de determinados alelos se
tivo celular (Figura 4). Inicialmente la proteína VacA correlaciona con la actividad de la citotoxina. Los
se traduce como un precursor de gran tamaño que es alelos s1m1 son considerados en general con ma-
clivado en sus dos extremos para su secreción desde yor actividad vacuolizante y se correlacionan con la
la bacteria. La región amino-terminal o región s, con- presencia de desarrollos clínicos de mayor gravedad
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
como úlceras y cáncer gástrico que los alelos s2m2. antibacteriano. Por otro lado, productos bacterianos
VacA posee varias actividades que pueden ser tóxi- tradicionalmente asociados con la estimulación del
cas para la célula (Figura 4): sistema inmune a través de la interacción con recep-
- actividad como adhesina, aumentando la capaci- tores del tipo Toll like (TLRs), presentan una menor
dad de colonización bacteriana. capacidad de generar la activación de componentes
- incrementa la conductividad iónica de la capa epi- del sistema tales como células dendríticas. Tanto en
telial al modular la vía paracelular (uniones célula ensayos in vitro como en modelos animales, ha sido
a célula). ampliamente demostrado que tanto el lipopolisacá-
- formación de un anillo molecular capaz de formar rido como las flagelinas pertenecientes a H. pylori
poros en la membrana plasmática, con actividad de generan una respuesta disminuida en células den-
canal de cloro. dríticas al estimular a sus receptores blanco TLR-4
- alteración de los compartimentos endosomales me- y TLR-5 respectivamente, siendo la disminución ob-
diante la inserción de canales que generan vacuo- servada varias veces inferior a la desatada por otras
lización. bacterias Gram negativas como E. coli y S. typhi.
- alteración de la presentación antigénica debido a La respuesta de linfocitos T helper ha sido sujeto de
interferencias en el funcionamiento del transporte estudio por largo tiempo debido a su contribución
endosomal. a la patogenia de las enfermedades asociadas con
- inducción de apoptosis en células epiteliales redu- H. pylori (Figura 5). La infección por esta bacteria
ciendo el potencial transmembrana de las mitocon- genera la expansión de clones específicos que ge-
drias, permitiendo la liberación del citocromo C y neran perfiles de citoquinas tanto del tipo Th2 como
la activación de la vía intrínseca de apoptosis. del tipo Th1 siendo este último el de mayor pre-
- inhibición de la producción de IL-2 requerida para ponderancia. La respuesta Th1 observada en mayor
asegurar la viabilidad de linfocitos T. proporción en la mucosa de adultos infectados por
- efectos proinflamatorios que activan a linfocitos y H. pylori, está caracterizada por elevaciones en las
mastocitos a producir TNF-α e IL-6. concentración local de Interferón (IFN)-γ pero no es
- estimula la expresión de Cox-2 en neutrófilos y ma- capaz de erradicar la bacteria. Sin embargo se corre-
crófagos (13,16). laciona con una mayor severidad de la gastritis y con
el desarrollo de patologías de mayor gravedad como
c) Respuesta inmune las úlceras pépticas y el inicio de la transformación
H. pylori en su contacto con la mucosa gástrica in- neoplásica ayudada por la inflamación crónica en
duce tanto una respuesta inmune humoral, caracte- pacientes que llevan muchos años infectados. El re-
rizada por una elevación transitoria de IgM con pos- cientemente descrito perfil Th17, caracterizado por
terior elevación de IgG e IgA en el suero, como una la secreción de la citoquina IL-17 ha sido observado
respuesta inmune celular. En la mucosa gástrica de en la mucosa de pacientes infectados por H. pylori.
pacientes infectados por H. pylori es posible obser- Esta citoquina estimula a las células presentadoras
var infiltración tanto de polimorfonucleares como de antígenos y a las células epiteliales a producir la
de células mononucleares, además de incrementos liberación de IL-8, aumentando el reclutamiento de
de las concentraciones de citoquinas proinflamato- neutrófilos al sitio de la infección. Adicionalmente,
rias como IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α. incrementa la liberación de citoquinas proinflama-
H. pylori utiliza numerosos mecanismos para evadir torias y la liberación de metaloproteinasas de la ma-
la respuesta inmune con el propósito de asegurar triz extracelular, contribuyendo así a generar daño
su persistencia. La producción de la enzima argina- en la mucosa de manera indirecta al aumentar el in-
sa por parte de la bacteria limita la generación de filtrado inflamatorio, y de manera directa al generar
óxido nítrico producido por macrófagos, un potente daño en los tejidos a través de las proteasas.
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
Existen publicaciones recientes que indican que con puesta Treg inducida por la infección por H. pylori en
el propósito de regular la respuesta inmune gene- diferentes grupos etarios. Los niveles de gastritis ob-
rada por la infección, individuos infectados con H. servados en niños infectados con H. pylori (menores
pylori poseen un mayor número de linfocitos regu- de 12 años) son significativamente menores con res-
latorios con los marcadores CD4+CD25+foxp3+ en pecto a los adultos. Esta reducción de la inflamación
comparación a los controles sanos. La expresión de se correlaciona con mayores niveles de citoquinas
citoquinas antiinflamatorias como TGF-β y de IL-10, regulatorias como IL-10 y TGF-β tanto a nivel de RNA
también se encuentra aumentada en los pacientes mensajero como de proteína y a un aumento de cé-
infectados y se correlaciona inversamente con la in- lulas CD4+CD25+Foxp3+ nivel de la mucosa gástrica
tensidad de la colonización y la magnitud del daño. en comparación con los adultos, dando cuenta de la
Se ha demostrado una asociación directa entre una relevancia de la respuesta Treg en el balance entre
disminución de la respuesta Treg y el aumento de las la persistencia de la infección y el desarrollo de pa-
respuestas Th1 y Th2 en pacientes con úlcera gas- tologías producto de desbalances en las respuestas
troduodenal. Adicionalmente se ha demostrado que inmunes ante el patógeno (Figura 5).
existen diferencias sustanciales en los niveles de res- Las patologías asociadas con la infección por H. pylori
Factor transcripción: Factor transcripción: Factor transcripción: Factor transcripción: Actividad supresora Actividad supresora
RORγT GATA-3 Foxp3 contra otros linfocitos contra otros linfocitos
T-bet
Secretan: IL-17, IL-21 Secretan: IL-4, IL-5, IL-13 Actividad supresora Reguladoras inducibles Reguladoras inducibles
Secretan: IFN-γ
contra otros linfocitos en periferia en periferia
Citotoxicidad inflamación crónica Control infección
parasíticas Reguladoras naturales Secretan: TGF-β Secretan: IL-10
inflamación crónica
provenientes del timo
(-)
Figura 5. Respuesta inmune a la infección por H. pylori. La respuesta T helper gatillada por H. pylori se caracteriza por la inducción de dis-
tintos subtipos celulares. Una respuesta del tipo Th1 y Th17 es característica de los individuos en la adultez y se caracteriza por la secreción
de IFN-γ y IL-17, por el reclutamiento de efectores como linfocitos citotóxicos y neutrófilos respectivamente. H. pylori es también capaz de
inducir una respuesta regulatoria y es el balance entre estos tipos celulares el que determina la extensión del daño generado por la respuesta
inmune frente a la infección. Th: T helper; IFN: interferón; IL: interleuquina.
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
son de alta complejidad y no existe hasta el momen- acelera el proceso al contribuir con el aumento de
to un marcador tanto a nivel de la bacteria como del la inflamación en respuesta a la infección. H. pylori
hospedero que defina el desarrollo clínico de la in- es capaz por sí sólo de provocar en los gerbos un
fección. La presencia de factores de virulencia, los aumento de la secreción gástrica de IL-1β que incide
polimorfismos en determinadas citoquinas, el infil- en el desarrollo de hipoclorhidria. Esta disminución
trado inflamatorio y el tipo de respuesta T helper del ácido gástrico es revertida por la administración
observada, además de factores externos como el de antagonistas del receptor de IL-1β. Estudios in
consumo de alcohol, tabaco y la alimentación cum- vitro demuestran que las citoquinas IL-1β y TNF-α,
plen papeles fundamentales como factores de riesgo ambas producidas in vivo en respuesta a la infección
en el desarrollo de patologías de mayor gravedad y por H. pylori, son capaces de generar en cultivos la
es la relación particular entre estos factores lo que inhibición de la secreción de ácido por células pa-
contribuye de manera diferencial a la evolución de rietales, disminución de la secreción de histamina
la infección por H. pylori en un individuo en particu- por las células enterocromafines y un aumento de
lar (17-19). la secreción de gastrina por las células G. La infec-
ción por H. pylori en humanos se correlaciona in vivo
d) Alteraciones en la fisiología gástrica con niveles plasmáticos elevados de gastrina y con
d.1) Polimorfismos en citoquinas y el rol de H. pylori niveles gástricos bajos de somatostatina (regulador
en la secreción de ácido negativo de la secreción de gastrina). La respuesta
inflamatoria asociada con la infección caracterizada
Existe evidencia tanto en modelos murinos como en
por la secreción de citoquinas y quimoquinas genera
datos derivados de estudios clínicos que apoyan la
alteraciones en la mucosa gástrica y se ha descrito
idea que la infección por H. pylori está asociada con
el desarrollo de hipoclorhidria tanto a nivel agudo
perturbaciones en la fisiología gástrica que alteran
como crónico de la infección. La presencia de po-
la homeostasis del ácido en el estómago (Figura 6).
limorfismos en el cluster para IL-1, que contempla
El mecanismo mediante el cual H. pylori inhibe la se-
polimorfismos tanto en IL-1β como en IL-1RN que
creción de ácido en el estómago es multifactorial y
codifica para el antagonista del receptor de IL-1β,
contempla tanto la inhibición directa de las células están asociados en último término con un aumento
parietales por algún producto bacteriano no deter- en la secreción de esta citoquina en respuesta a la
minado y la inhibición indirecta como consecuencias infección por H. pylori. Estos cambios han sido co-
de modificaciones en el patrón de citoquinas. En el rrelacionados a nivel poblacional con aumentos del
modelo murino, tanto en ratones como en gerbos, la desarrollo de alteraciones de la fisiología gástrica
sobreproducción de la citoquina proinflamatoria IL- conducentes a hipoclorhidria y a un mayor riego
1β se ha asociado con alteraciones de la homeosta- de desarrollo de cáncer gástrico. Adicionalmente,
sis de ácido. La sobreexpresión localizada en el estó- los polimorfismos para las citoquinas TNF-α y IL-10
mago de esta citoquina bajo el control del promotor han sido correlacionados a su vez con aumentos del
de la H+/K+ ATPasa, genera cambios en la mucosa riesgo de desarrollo de neoplasias. La presencia de
gástrica que comprenden desde la disminución de varios polimorfismos indicativos de un perfil proin-
la secreción de ácido al desarrollo progresivo de los flamatorio incrementa de manera progresiva el ries-
cambios morfológicos característicos del proceso de go de contraer cáncer gástrico, lo que implica que
carcinogénesis. La progresión histológica observada los genes que codifican para las citoquinas efectoras
en la mucosa gástrica de estos ratones contempla el y reguladoras características de los distintos conjun-
desarrollo de gastritis crónica seguida de atrofia, y tos de células Th son fundamentales para el desa-
metaplasia e imita el desarrollo de la carcinogénesis rrollo de las patologías asociadas con la infección
en humanos. La infección concomitante con H. pylori (9,17,20).
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
d.2) Alteraciones en el metabolismo del hierro Existe evidencia proveniente de estudios de casos,
asociadas con la infección por H. pylori de estudios epidemiológicos observacionales y un
Una de las alteraciones nutricionales de mayor rele- número limitado de intervenciones que asocian la
vancia en países en vías de desarrollo es la deficien- presencia de la infección por H. pylori con el desa-
cia de hierro, que muestra prevalencias de alrede- rrollo de IDA, en particular en los casos en que ésta
dor del 39% para las edades desde 0 a 4 años y de es refractaria a la suplementación por hierro. Los ni-
48% para las edades entre 5 y 14 años. La anemia veles de hierro sanguíneo son evaluados en general
provocada por la deficiencia de hierro (IDA) es una por la concentración sérica de hierro o por los nive-
de las manifestaciones clínicas de mayor importan- les plasmáticos de ferritina.
cia asociadas con la deficiencia de este metal, dado El mecanismo biológico mediante el cual la infección
que en estadios avanzados genera incrementos de por H. pylori contribuye al desarrollo de IDA es mul-
la mortalidad infantil, una mayor propensión a en- tifactorial y actualmente se encuentra en estudio
fermar y retardo en el crecimiento y el desarrollo (Figura 6). Comprende en parte, alteraciones pro-
neurológico de la población pediátrica susceptible. vocadas en la fisiología de la mucosa gástrica como
Infección
en niños con H. pylori
Malnutrición
Retardo del Crecimiento
Figura 6. Efecto de la infección por H. pylori en el metabolismo del hierro. H. pylori contribuye al desarrollo de IDA al generar alteraciones
de la fisiología de la mucosa gástrica, alteraciones del metabolismo del hierro y competencia directa por el hierro biodisponible en el estó-
mago por parte de la bacteria. El desarrollo de IDA en la niñez puede traer como consecuencias el aumento de las enfermedades diarreicas,
malnutrición y retardo en el crecimiento por lo cual se constituye en un problema de salud pública en países en vías de desarrollo. IL: inter-
leuquina.
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
consecuencia de la infección, alteraciones en el me- teínas. La ferritina Pfr sirve como depósito intracelu-
tabolismo del hierro, como también competencia lar de hierro y evita la toxicidad generada por el exce-
directa por el hierro biodisponible en el estómago so de hierro citoplasmático libre. La proteína HP-NAP
por parte de la bacteria. Modificaciones en la fi- es homóloga de las bacterioferritinas, lo que sugiere
siología gástrica, como las alteraciones provocados un papel en el almacenaje de este metal que aún no
en el pH gástrico y en la concentración de ácido as- ha sido demostrado del todo.
córbico por la presencia de H. pylori, pueden limi- La regulación del metabolismo de hierro en H. pylori
tar la absorción del hierro de la dieta en el tracto contempla la expresión constitutiva de algunos de
gastrointestinal al interferir con la reducción de la los sistemas de captación de hierro. La regulación de
forma férrica a ferrosa del metal, lo que incide en la captación en condiciones de exceso de hierro ocu-
el transporte a través del epitelio gastrointestinal. rre mediante un elemento de respuesta homólogo a
Adicionalmente, se ha descrito que la secreción de los genes fur. La proteína Fur cumple la doble fun-
citoquinas que acompaña a una inflamación crónica, ción de reprimir la captación de hierro en condicio-
como ocurre con la infección por H. pylori, estimula nes de exceso modificando la expresión de proteínas
la liberación del péptido hepcidina desde el hígado. de importación de hierro presentes en la membrana
Éste inhibe la liberación de hierro desde reservorios externa de la bacteria. En ausencia de hierro regu-
celulares como macrófagos y eritrocitos, resultan- la además la expresión de proteínas de almacenaje
do en una disminución del hierro disponible para la como la Fpr, ferritina bacteriana. La caracterización
eritropoyesis y contribuyendo al desarrollo de IDA del perfil proteómico de aislados bacterianos en pa-
(Figura 6). cientes infectados con H. pylori con IDA, difiere de
H. pylori requiere hierro para su crecimiento y la aquellos que no la desarrollan, sugiriendo que po-
colonización de la mucosa gástrica. El crecimien- limorfismos a nivel de las cepas infectantes pueden
to en condiciones de deprivación de hierro ocurre contribuir probablemente al desarrollo de las alte-
mediante un receptor para la lactoferrina humana raciones de los reservorios de hierro que influyen
expresado sólo en estas condiciones. Por otro lado, en la generación de IDA en determinados pacientes
H. pylori es capaz de captar el hierro de la dieta en como resultado de la infección en conjunto con las
forma de citrato férrico a través de transportadores alteraciones de la fisiología gástrica mencionados
en su membrana externa codificados en el genoma anteriormente (21-24).
bacteriano por los genes FecA y tres copias del re-
ceptor FrpB, homólogo al transportador de Neisse- d.3) Señalización vía Receptores Toll like y el papel
ria. Se han descrito dos copias de la proteína peri- de H. pylori en la inflamación crónica
plasmática de unión a hierro CeuE. El paso desde el El reconocimiento específico de patógenos micro-
periplasma hacia el citoplasma se realiza mediante bianos ocurre mediante la interacción entre recep-
un sistema de transporte ABC codificado por los ge- tores de reconocimiento de patrones conservados
nes FecD y FecF, que dan origen a una permeasa de (PRRs), cuya función primaria consiste en recono-
la membrana interna y a una proteína de unión a cer estructuras microbianas conservadas que son
ATP, respectivamente. La forma ferrosa soluble, por esenciales para la sobrevida y patogenicidad de los
el contrario, requiere en el modelo murino sólo la microorganismos, referidos como patrones molecu-
presencia de un transportador en la membrana in- lares asociados a patógenos (PAMPs). Hasta la fecha
terna de H. pylori codificado por el gen FecB, cuya se han descrito 11 TLR con distintas especificidades
presencia es fundamental para mantener la capaci- para subproductos microbianos como el LPS bacte-
dad de colonizar la mucosa gástrica por la bacteria. riano, proteoglicanos, lipopéptidos y flagelinas en-
Para el almacenaje de hierro se han descrito dos pro- tre otros. La señalización a través de TLRs conduce a
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
la activación de vías proinflamatorias caracterizadas d.4) Desarrollo de atrofia gástrica: papel de la de-
por la translocación al núcleo de la forma activada tección precoz de la infección por H. pylori y su im-
del NF-kB, AP-1 y la vía de las MAPK conducentes a plicancia en la prevención del cáncer gástrico
la secreción de citoquinas proinflamatorias. En la actualidad es ampliamente aceptado que la
En la mucosa gástrica se ha descrito la expresión infección por H. pylori se encuentra directamente
localizada en la cara apical y basolateral de las cé- asociada con el desarrollo del cáncer gástrico. Adi-
lulas epiteliales de TLR-2,4,5,9. La señalización a cionalmente la presencia de la infección también se
través de TLR juega un papel preponderante en la encuentra relacionada con la aparición de la atrofia
respuesta generada por la infección por H. pylori. En gástrica, lesión considerada como un paso inicial en
la progresión celular hacia el cáncer provocada por la progresión al adenocarcinoma (Figura 7). La pre-
la inflamación crónica tanto in vitro como in vivo, en valencia de las lesiones premalignas aumenta con la
pacientes que presentan tanto metaplasia intestinal edad y es resultado del daño progresivo generado
como adenocarcinoma se han descrito cambios en por la infección por H. pylori. Estudios epidemioló-
el patrón de localización de TLR-2 y 4 a un patrón di- gicos en distintas poblaciones a nivel mundial han
fuso. La señalización vía TLR en respuesta a la infec- demostrado que en general es posible encontrar
ción por H. pylori y en particular por efecto del LPS, evidencia de infección a partir de los títulos de an-
genera la activación de NF-kB vía TLR-4/MD-2, los ticuerpos contra epítopes bacterianos en la mayoría
cuales se encuentran sobreexpresados en el epite- de los casos con gastritis atrófica demostrada me-
lio gástrico de pacientes infectados. La activación de diante endoscopia. Existe evidencia que avala que
TLR- 2 y 9 por otros subproductos bacterianos con- en muchos casos es posible revertir lenta y paula-
duce a su vez a la activación de NF-kβ, de quinasas tinamente la inflamación crónica de la mucosa del
celulares relacionadas con oncogénesis como Src, de estómago y la atrofia al erradicar la bacteria.
quimoquinas y mediadores proinflamatorios como La atrofia gástrica es una pérdida de las glándulas de
IL-8, Cox-2 y PGE2, que contribuyen a la inflamación la mucosa estomacal y resulta en alteraciones fisio-
crónica. En el modelo murino, ratones deficientes patológicas de gran envergadura. La gastritis atrófica
para la señalización por TLR, tanto a nivel de los re- en el cuerpo lleva a una disminución de la secreción
ceptores o del adaptador Myd88, presentan niveles de ácido clorhídrico mediada por la pérdida de las
elevados de colonización bacteriana, disminución células parietales, mientras que si es de tipo predo-
del infiltrado inflamatorio y de la producción de ci- minantemente antral genera una desregulación de
toquinas en comparación con sus contrapartes wild la secreción de gastrina 17 (Figura 3). Estas altera-
type en respuesta a la misma dosis de desafío con ciones llevan a la generación de un estómago con
H. pylori. Adicionalmente, determinados polimorfis- diversos grados de hipoclorhidria y con alteraciones
mos en el receptor TLR-4 en la zona de repeticiones en la secreción de proteasas gástricas que incluso
ricas en leucina (TLR-4 Thr135ala) correlacionan con genera alteraciones de los niveles séricos de pepsi-
un riesgo aumentado de contraer cáncer gástrico en nógenos, sirviendo estos como un marcador no in-
los pacientes infectados por H. pylori. vasivo de la presencia de las lesiones atróficas.
Los receptores NOD son capaces también de de- En general el adenocarcinoma del estómago es con-
tectar el peptidoglicano de H. pylori generando la siderado como una enfermedad silente y su diag-
activación río abajo de NF-kB y IL-8. Si bien no hay nóstico ocurre en un gran número de casos de ma-
evidencia directa que involucre la señalización por nera bastante tardía. La sobrevida a 5 años de estos
receptores NOD con la patología generada por H. pacientes es cercana al 10-20%. La detección pre-
pylori, es posible que esta contribuya a la inflama- coz de la lesión atrófica aumenta dicho parámetro
ción crónica que se describe como parte del proceso de sobrevida en un 90%, por lo que el tamizaje no
iniciático de la carcinogénesis del estómago (25-27). invasivo de población en riesgo es de importancia
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
Alteraciones de la
secreción de ácido Infección por
cepas virulentas
Adenocarcinoma
Polimorfismos gástrico
Tabaquismo citoquinas
proinflamatorias
Displasia tisular
Infiltrado Células
inflamatorio Dieta epiteliales
atípicas
crónico Cambios atípicos en adquieren
la morfología y capacidad
Metaplasia arquitectura del de
Intestinal tejido, núcleos atravesar la
celulares epiteliales membrana
alargados, basal
Atrofia hipercromáticos y sin
Remplazo de polaridad. La
Multifocal arquitectura tisular se
Gastritis crónica las glándulas
caracteriza por la
y el epitelio
activa no foveolar por
presencia de
atrófica Pérdida de nicho células con
estructuras tubulares
empaquetadas con
bacteriano, secreción fenotipo lumenb irregular
de gastrina aumentada intestinal
Infiltración difusa de la y diferencias en los
mucosa gástricsa por patrones de secreción
linfocitos, macrófagos y
células plasmaticas.
de proteasas gástricas. Edad
Figura 7. Etiopatogenia del cáncer gástrico. El desarrollo de adenocarcinomas del estómago ocurre através de una progresión continua de
múltiples eventos que incrementan en extensión e intensidad con el tiempo. La infección con cepas virulentas CagA+ y VacA+, determinados
polimorfismos en citoquinas proinflamatorias, la dieta y hábitos de vida influyen de manera positiva en la progresión a cáncer gástrico.
Esta progresión comienza con una gastritis crónica activa no atrófica que deriva en el desarrollo de múltiples focos atróficos a lo largo del
estómago; posteriormente se observa el desarrollo de metaplasia intestinal, displasia tisular denominada también neoplasia intraepitelial
y luego del adenocarcinoma del estómago.
mayúscula. El cáncer gástrico en Chile es la neopla- les tanto en el estómago fetal como en el adulto.
sia maligna con mayor tasa de mortalidad anual, de Actualmente muchos de estos marcadores están
alrededor de 19/100.000 habitantes. siendo aplicados tanto en estudios clínicos como
Hasta la fecha existen numerosas alteraciones que epidemiológicos, en busca de su validación para
han sido reportadas como marcadores de atrofia su utilización en clínica como métodos de tamizaje
gástrica, como cambios en la relación pepsinógenos para la prevención del cáncer gástrico en países con
A/C y concentraciones elevadas de gastrina en el alta prevalencia de esta enfermedad como varios
suero, pérdida de la secreción de ácido en el estó- países del eje Asia-Pacífico (28-30).
mago, supresión de la expresión de somatostatina,
perdida de la E-cadherina involucrada en la adhe- d.5) Progresión histológica a cáncer gástrico
sión entre las células del epitelio y pérdida de la ex- Los eventos en la mucosa que llevan al desarrollo de
presión del morfógeno Sonic Hedgehog encargado adenocarcinoma del estómago están descritos de-
de regular la diferenciación de las células epitelia- talladamente a nivel histológico y constituyen una
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
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Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
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- 58 -
Fisiología gástrica: ácido clorhídrico y proteasas
- 59 -
CAPITULO 3
Absorción intestinal
del agua y los electrolitos
Martin Gotteland
El epitelio que recubre las mucosas intestinal y co- del colon. En el intestino delgado la profundidad de
lónica forma una monocapa polarizada constituída las UE es también mayor a nivel de los enterocitos
por distintos tipos celulares. Este epitelio funciona de las vellosidades que entre aquellos de las criptas
como una barrera selectiva que por una parte per- por lo cual el epitelio de estas últimas es considera-
mite el transporte vectorial (direccional) de nutrien- do como más permeable que el de las vellosidades.
tes, agua y electrolitos mientras que, por otra parte, Por otra parte, las UE delimitan dos compartimen-
impide el acceso al compartimento sistémico de mi- tos membranarios en el enterocito: el compartimen-
croorganismos, toxinas, y antígenos potencialmente to apical (también llamado mucoso o luminal) y el
dañinos presentes en el lumen. Existen dos vías de compartimento basolateral (seroso o sistémico) que
paso a través del epitelio: la vía transcelular a través difieren entre sí por su estructura, composición bio-
de las células epiteliales y la vía paracelular entre di- química y función. Las UE son catión-selectivas de-
chas células (Figura 1). La polarización del epitelio bido a que en niveles fisiológicos de pH algunas de
y su permeabilidad están determinadas principal- las proteínas que las componen poseen cargas ne-
mente por la presencia de uniones estrechas (UE, gativas; esta característica favorece la distribución
“tight junctions” en inglés) que unen las células epi- asimétrica de los electrolitos y permite la genera-
teliales entre sí a nivel apical. Las UE son estructuras ción de una diferencia de potencial, V (expresada en
complejas que involucran a un gran número de pro- milivoltios, mV) entre ambos compartimientos del
teínas transmembranares (ocludinas, claudinas, ZO-1, epitelio, lo que contribuye a su polarización. Este fe-
etc.) ubicadas en dominios raft de la membrana, los nómeno está reforzado además por la presencia de
cuales participan en fenómenos de transducción de la Na+/K+ ATPasa en la membrana basolateral, que
señales. Estas proteínas están conectadas entre sí bombea el Na+ intracelular hacia el espacio inter-
y con otras proteínas intracelulares, en particular celular, intercambiándolo por K+ (en una relación de
con los complejos de actina y miosina de la malla 3 Na+ por 2 K+). Este proceso, ATP-dependiente e in-
terminal; las proteínas de la UE forman en el espa- hibido por la ouabaína, permite mantener bajas las
cio intercelular una red de poros cuyos diámetro y concentraciones de sodio en el citoplasma de las
profundidad variables determinan el grado de per- células. Cabe destacar que la gradiente de concen-
meabilidad de la vía paracelular. La permeabilidad tración de sodio generada por este proceso consti-
del epitelio en su globalidad está determinada en un tuye la principal fuerza electromotriz utilizada por
80% por la permeabilidad de la vía paracelular. La muchos sistemas de transporte activo secundario
profundidad de las UE es mayor en los segmentos de nutrientes, tales como los implicados en la absor-
distales del tubo digestivo (colon) que en su parte ción de glucosa (SGLT-1), aminoácidos, vitaminas,
proximal (duodeno) y en consecuencia, el epitelio ácidos grasos volátiles y también de las sales bilia-
del duodeno y del yeyuno es más permeable que el res. Parte del Na+ secretado a nivel basolateral pue-
Absorción intestinal del agua y los electrolitos
Vía Vía
paracelular transcelular
Lumen
intestinal
Membrana apical
(Ribete estriado)
Unión
estrecha
Espacio
Epitelio
intercelular intestinal
ATPasa +
Membrana Enterocito K
basolateral
~
Lámina
basal
Na+
Compartimiento
sistémico
Figura 1: Vías transcelular y paracelular de paso del agua y de los electrolitos a través del epitelio intestinal.
de difundir en forma retrógrada hacia el lumen in- Ri bajas) considerado como “no cerrado” (leaky) o
testinal a través de la vía paracelular. Por lo tanto, se permeable. Por lo tanto en el epitelio del tubo diges-
puede considerar que el epitelio intestinal funciona tivo existe un gradiente próximo-distal de polariza-
como una membrana semipermeable similar a un ción y de permeabilidad, que se relaciona en forma
circuito eléctrico caracterizado por una diferencia estrecha con sus funciones de transporte de agua y
de potencial y una resistencia iónica, Ri (expresada electrolitos y de barrera; se estima que el diámetro
en ohm). Dicha resistencia iónica refleja la capacidad de los poros de las UE es alrededor de 8 Å en el ye-
del epitelio para limitar el paso de electrolitos y, por yuno, 3 Å en el íleon y 2 Å en el colon. Cabe destacar
lo tanto, para mantener una diferencia de potencial que las alteraciones de la función intestinal de ba-
elevada; correlativamente, la conductancia iónica rrera se asocian generalmente con el desarrollo de
(g= 1/Ri) refleja la facilidad con que los electrolitos procesos inflamatorios en la mucosa inducidos por
pueden atravesar el epitelio. Estos parámetros electro- la mayor exposición a antígenos, sales biliares, mi-
fisiológicos, estrechamente correlacionados con la croorganismos, etc., presentes en el lumen. El hecho
estructura de las UE y su grado de permeabilidad, que algunas de las proteínas de las UE estén relacio-
permiten diferenciar al epitelio colónico (que tiene nadas con los complejos de acto-miosina presentes
una V y Ri altas) considerado como “cerrado” (tight) en el enterocito, hace que la contracción de dichos
o impermeable, del epitelio duodenal (con una V y complejos resulte en la modulación de la “apertura”
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Absorción intestinal del agua y los electrolitos
de las UE. Este fenómeno favorece los movimientos secretorio se realizan a nivel de las criptas. Dos prin-
transepiteliales de agua y electrolitos que ocurren cipios importantes gobiernan estos mecanismos. El
en el intestino proximal, en particular durante el pe- primero es que el agua sigue en forma pasiva los mo-
ríodo postprandial, y también favorecería el trans- vimientos de absorción o secreción de los electroli-
porte paracelular de moléculas de pequeño tamaño tos a través del epitelio intestinal. El segundo es que
(mono- o disacáridos, di- o tripéptidos) mediante el transporte de electrolitos es globalmente electro-
el fenómeno de “solvent drag”, es decir, por arras- neutro, es decir, que no se produce transferencia
tre por solvente. En consecuencia, las UE del epi- neta de cargas eléctricas a través del epitelio. Esto
telio del intestino delgado deben ser consideradas significa que, por ejemplo, la absorción de un catión
como estructuras dinámicas, cuya permeabilidad o es acompañada por la de un anión, independiente-
apertura puede ser regulada fisiológicamente por la mente de su vía de absorción (trans- o paracelular).
presencia de nutrientes en el lumen o a través de Cabe destacar que existen permanentemente mo-
la liberación de factores endógenos como la zonu- vimientos bidireccionales (lumen → compartimento
lina (un precursor de la haptoglobina-2) por las cé- sistémico y compartimento sistémico → lumen) de
lulas epiteliales. Los niveles circulantes de zonulina agua y electrolitos a través del epitelio intestinal. La
se correlacionan con el grado de permeabilidad del suma algebraica de estos movimientos define el re-
epitelio intestinal y ambos parámetros están signi- sultado final, absorción o secreción: en situaciones
ficativamente elevados en los pacientes con enfer- fisiológicas prevalece la absorción.
medades auto-inmunes o inflamatorias (como en la Se estima que diariamente se vacían al tubo diges-
enfermedad celíaca o en la diabetes de tipo 1, por tivo entre 6 a 10 L de agua; alrededor de 1,5 L son
ejemplo), ilustrando la importancia de este meca- aportados por los alimentos mientras que 4,5 a 8,5 L
nismo de regulación de las UE en el desarrollo de provienen de las secreciones digestivas. La mayoría
estas patologías. de esta agua es reabsorbida por el intestino de tal
manera que sólo ~0,1 L se elimina cada día por las
Movimientos del agua y los electrolitos en deposiciones. Tomando en cuenta que sólo tiene
el tubo digestivo 25 cm de largo, el duodeno es el segmento más efi-
ciente en cuanto a reabsorber agua: alrededor de
El organismo de un individuo adulto sano contiene 3 L/día, mientras que el yeyuno reabsorbe 1 a 2 L y
aproximadamente 60% de agua (~42 L en el caso de el íleon y el colon alrededor de 1 L cada uno. Cabe
un individuo de 70 Kg); sin embargo, dicho conte- destacar, sin embargo, que la capacidad máxima de
nido puede variar desde el 40%, en el caso de los reabsorción del tubo digestivo es mucho mayor, ya
sujetos obesos, que tienen más grasa y por lo tan- que puede alcanzar los 18 L/d de los cuales 5 a 6 L lo
to menos agua, al 70% en el caso de los deportistas son por el colon. La gran capacidad de reabsorción
que poseen mayor masa muscular y menos grasa. de agua por el colon es de particular importancia en
Los recién nacidos también tienen un mayor conte- el caso de las diarreas profusas.
nido de agua corporal (~70%) lo que los hace más Estudios de perfusión yeyunal e ileal realizados en
susceptibles a los fenómenos de deshidratación. sujetos jóvenes alimentados con comidas estanda-
El agua corporal se encuentra repartida principal- rizadas han permitido determinar las fluctuaciones
mente en tres compartimientos: el agua intracelular diarias de los flujos de líquidos en el intestino. Se ha
(~67% del agua, es decir ~28 L), el agua intersticial observado la existencia de un flujo basal de líquido
(~25% o sea ~10,5 L) y el plasma (~8% o sea ~3,5 L). (correspondiente a los periodos inter-prandiales) de
En términos generales se considera que los fenóme- alrededor de 1,8 ml/min a nivel yeyunal y 0,75 ml/
nos de absorción de agua y electrolitos ocurren a ni- min en el íleon, que aumenta durante los períodos
vel de las vellosidades mientras que aquellos de tipo post-prandiales hasta alcanzar los 3-5 ml/min y 2-2,5
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Absorción intestinal del agua y los electrolitos
- 64 -
Absorción intestinal del agua y los electrolitos
Cl- Butirato
Na+ Glucosa Na+ Na+
Na+
K+ K+ K+ K+
~ ~ ~ ~
Compartimiento
sistémico Cl- Na+ Na+ Na+ Cl- Na+
Exceso de
cargas
SGLT-1 negativas
Na+
Na+
Glucosa
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Absorción intestinal del agua y los electrolitos
de Na+ y una baja concentración de glucosa en el ción de sodio en los períodos interprandiales. Cabe
lumen duodenal. El Na+ (2 iones) se une primero al destacar que la absorción electroneutra de NaCl (y
transportador, que porta cargas negativas, aumen- de agua) por las células de las vellosidades, puede
tando su afinidad para la glucosa. La fijación de la ser inhibida en las diarreas secretoras por aumen-
glucosa induce el cambio conformacional de SGLT1 tos de segundos mensajeros intracelulares (AMPc,
hacia el interior del enterocito donde la concentra- GMPc, Ca++) inducidos por toxinas de microorganis-
ción de sodio es baja. Esto favorece la liberación del mos (toxina del cólera y toxina termolábil de E. coli,
Na+ desde SGLT-1 hacia el citoplasma, disminuyendo por ejemplo), fenómeno que amplifica la secreción
la afinidad del transportador por la glucosa, que es de cloro y agua estimulada por estas mismas toxinas
liberada a su vez al medio intracelular. Liberado de en las células de las criptas.
sus ligandos, el transportador retorna a su confor-
mación original. Es importante destacar que SGLT-1 c) El canal de sodio
sigue funcional durante los episodios de diarrea, lo Se ha descrito la presencia de un canal de sodio
que representa la base fisiológica del uso clínico de (ENaC) en la membrana apical de los colonocitos
las soluciones de rehidratación oral. del colon izquierdo (Figura 2d). La apertura de este
Por otra parte, existen también mecanismos de canal y la subsecuente absorción electrogénica de
transporte activo de sodio acoplados con vitamina Na+, son inhibidas por el diurético amilorida y esti-
C (en el yeyuno e íleon), sales biliares (en el íleon) y muladas por la aldosterona, lo que indica que tiene
ácidos grasos volátiles, en particular butirato, en el un papel importante en la limitación de las pérdidas
colon derecho (Figura 2c). En sujetos con cólera se de sodio en las deposiciones y en la regulación de la
ha observado que la adición de almidón resistente a volemia y la presión arterial. La abundancia de ENaC
la digestión a soluciones de rehidratación oral, per- en la membrana apical es regulada indirectamente
mite aprovechar este último mecanismo de cotrans- por los niveles de AMPc intracelular, que inhiben la
porte; en este caso, la fermentación del almidón re- actividad de la ubiquitina ligasa Nedd4-2, a cargo de
sistente por la microbiota intestinal produce ácidos su degradación. La entrada de sodio por este canal y
grasos volátiles que estimulan la absorción de Na+, a continuación su paso al compartimiento sistémico
aumentando la capacidad de reabsorción colónica están acompañados por la absorción paracelular de
de agua y favoreciendo la evacuación de deposicio- cloro.
nes con mayor consistencia.
Absorción y secreción de potasio
b) Absorción electroneutra de NaCl
Este mecanismo (Figura 2b) resulta del acoplamien- Los aportes de potasio por la dieta (~50 mEq/d) en
to de dos intercambiadores (antiport), uno (NHE3) relación con las cantidades endógenas de este elec-
que permite la entrada de Na+ al enterocito, inter- trolito secretadas por el tubo digestivo (~70 mEq/d),
cambiándolo por H+ y el segundo (DRA) que inter- son mayores en comparación con el sodio. Se con-
cambia un Cl- (que entra a la célula) por un HCO3- sidera que el mecanismo de transporte intestinal
(que sale hacia el lumen). La resultante de ambos de K+ es principalmente pasivo y que puede ser ex-
mecanismos es la absorción electroneutra de NaCl; a plicado por su gradiente de concentración electro-
continuación ambos electrolitos salen hacia el com- química: por ser su concentración intracelular ele-
partimento sistémico gracias a la Na+/K+-ATPasa y a vada (~160 mEq/L), el K+ tiende a difundir hacia el
un canal (o conductancia) de cloro en la membrana lumen intestinal. Por lo tanto, el intestino delgado
basolateral. Este mecanismo ocurre en la parte dis- absorbe sodio y secreta potasio y las concentracio-
tal del intestino y constituye la mayor vía de absor- nes intraluminales de estos electrolitos evolucionan
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Absorción intestinal del agua y los electrolitos
en forma opuesta a lo largo del intestino delgado, opuesta debido a la existencia de un intercambiador
comparadas con las del plasma. En el colon existe un HCO3-/Cl- que secreta bicarbonato intercambiándo-
mecanismo de secreción activa y electrogénica de lo por cloro. Este fenómeno permite rescatar cloro y
K+ mediante canales presentes en la membrana api- mantener constante el pH intracelular. Finalmente,
cal de los colonocitos; la acumulación intraluminal el cloro y el bicarbonato alcanzan concentraciones
de K+ es contrarrestada en el colon distal por una K+/ similares a nivel ileal, cercanos a 60 mEq/L. La absor-
H+-ATPasa que reabsorbe activamente este catión al ción de Na+ y Cl- se mantiene en el colon, en tanto
interior de la célula. El potasio es el catión predomi- que este órgano secreta HCO3- y K+. La diarrea pue-
nante en las deposiciones, con una excreción fecal de aumentar las pérdidas de bicarbonato, aumen-
diaria cercana a los 10 mEq. En casos de diarrea se- tando el riesgo de acidosis metabólica.
cretora la excreción fecal de potasio puede aumen-
tar debido a la estimulación de su secreción activa b) Mecanismos de secreción de cloro
(estimulación de los canales mediante el aumento La secreción de cloro ocurre principalmente en las
de los niveles intracelulares de segundos mensaje- células de las criptas del epitelio intestinal. Este pro-
ros, como el AMPc); en algunos casos, esta situa- ceso permite mantener un flujo basal de agua en el
ción puede conducir al desarrollo de hipokalemia. tubo digestivo y facilita la eliminación de agentes
En el caso de un exceso en la ingesta de potasio, la patógenos presentes en la superficie del epitelio. La
aldosterona estimula la Na+/K+-ATPasa basolateral secreción de cloro involucra distintos mecanismos
aumentando la incorporación de potasio a la célula que actúan en forma coordinada (Figura 4): 1) un
y su posterior secreción al lumen. cotransportador electroneutro presente en la mem-
- 67 -
Absorción intestinal del agua y los electrolitos
brana basolateral que hace entrar al enterocito un cuencia de constipación aumenta correlativamente
Na+ y un K+ junto con 2 Cl- permitiendo a la célula en estos sujetos.
abastecerse de cloro desde el compartimiento sisté-
mico; 2) la Na+K+-ATPasa presente en la membrana c) Mecanismos de activación de la secreción
basolateral que mantiene concentraciones intrace- de cloro
lulares de Na+ bajas; 3) un canal de K+ presente en la Existen tres mecanismos principales cuya activación
membrana basolateral que permite que este catión a nivel intracelular resulta en la secreción de cloro
salga del enterocito; 4) canales de cloro presentes y agua hacia el lumen; implican la activación de la
en la membrana apical que permiten la salida de adenilciclasa, de la guanilciclasa y el aumento de los
este anión hacia el lumen. La secreción de cloro es niveles intracelulares de calcio. En el sujeto sano,
un proceso electrogénico que es acompañado por dichos mecanismos son estimulados por ligandos
la secreción paracelular de Na+ (para mantener la fisiológicos que regulan el transporte hidroelectro-
electroneutralidad) y de agua. La entrada de cloro al lítico a través del epitelio intestinal. En condiciones
citoplasma y la salida de Na+ y de K+ permite mante- patológicas, en particular en el caso de procesos
ner en la célula un ambiente fuertemente electrone- de inflamación y/o de infecciones por patógenos
gativo, que favorece la salida de cloro hacia el lumen digestivos (Escherichia coli enterotoxigénica ETEC,
cuando se abre el canal apical de cloro. La secreción V. cholerae, rotavirus), la estimulación excesiva de
de cloro a nivel apical se realiza principalmente por estos mecanismos puede resultar en la aparición de
el canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regu- diarrea secretora.
lator) aunque otros canales de Cl− (tales como CaCC El factor más estudiado en cuanto a su capacidad de
y ClC) también podrían contribuir a dicha secreción. estimulación de la adenilciclasa es la sub-unidad A
Cabe destacar que se ha descrito una gran variedad de la toxina de V. cholerae (Figura 5). Dicha toxina
de mutaciones del gen del CFTR en los sujetos con fi- se une mediante sus sub-unidades B al gangliósido
brosis quística. Las mutaciones hacen que los epite- GM1 presente en la membrana apical del enterocito.
lios donde se encuentran dichos canales se vuelvan A continuación la subunidad A de la toxina penetra a
ineficientes en la secreción de cloro y agua llevando la célula y migra hacia la membrana basolateral don-
a la acumulación de un mucus espeso en su superfi- de se encuentra la adenilciclasa. La toxina A ADP-
cie. A nivel del páncreas esta anomalía resulta en la ribosila la subunidad alfa de la proteína G heterotri-
obstrucción de los canalículos de la glándula exocri- mérica estimuladora, resultando en la activación de
na y en su incapacidad de secretar adecuadamente la adenilciclasa y en el aumento de las concentracio-
sus enzimas y, a nivel pulmonar, en la obstrucción de nes intracelulares de AMPc. Este compuesto activa
las vías respiratorias. A nivel digestivo el sujeto afec- una proteína quinasa A (PKA) AMPc dependiente, la
tado secreta menos agua; por esta razón, y debido cual fosforila el canal de cloro a nivel apical, activan-
a la alta prevalencia de mutaciones resultantes en la do su apertura. Cabe destacar que la activación de la
manifestación de la patología en la población, se ha adenilciclasa por la toxina del cólera es irreversible y
propuesto que en tiempos ancestrales la contamina- es tan potente que los pacientes con cólera pueden
ción microbiológica de los alimentos y del ambiente llegar a eliminar por las heces más de 20 L de agua
era mayor y que aquellos individuos que presenta- en un día. Otros activadores de la secreción de cloro
ban estas mutaciones habrían tenido menor riesgo a través de este mecanismo son el VIP, la histami-
de deshidratación en caso de episodios de diarrea na, algunas protaglandinas y el agonista forskolina
y que, por lo tanto, puede haber representado una que actúan a nivel de la membrana basolateral del
ventaja selectiva para los afectados. De acuerdo con enterocito; la toxina termolábil de E. coli, los ácidos
estas observaciones, la expresión intestinal del ca- biliares y los ácidos grasos hidroxilados actuarían a
nal CFTR es menor en el anciano mientras que la fre- nivel apical.
- 68 -
Absorción intestinal del agua y los electrolitos
Toxina STa
Toxina de de E. coli Cl- Cl- Cl-
V. colera Rotavirus
CFTR CaCC Na+
ClC Agua
Receptor
GM1
PK PK PK
GMPc
Adenilciclasa
AMPc
Ca++
2 Cl-
K+
Na+ K+
Radicales libres ~
Histamina
Prostaglandinas Na+
VIP Enkefalina Ach, CGRP, SP
Sistema nervioso
entérico
Mastocito
Figura 5. Mecanismos de regulación de la secreción de cloro. La presencia de patógenos o de sus toxinas (toxina de V. cholerae, toxina
termoestable ST de E. coli, rotavirus), así como la liberación de distintos mediadores por células del sistema nervioso entérico (VIP, acetil-
cholina (ACh), sustancia P (SP), enkefalinas), o del sistema inmune/inflamatorio (serotonina, prostaglandinas, radicales libres, histamina)
estimulan receptores presentes en las membranas apical y basolateral de las células epiteliales. Estas señales, mediante el aumento de
segundos mensajeros (AMPc, GMPc, Ca2+) y la activación de proteínas quinasas, inducen la apertura de los canales de cloro a nivel apical
y la concomitante secreción de agua.
En forma similar a la acción de la toxina del cólera so- Tanto los ácidos biliares (principalmente los deshi-
bre la adenilciclasa, la toxina termoestable (STa) de droxilados y los no-conjugados, que aumentan en
E. coli estimula la guanilciclasa presente en la mem- caso de sobrecrecimiento bacteriano intestinal) y
brana basolateral del enterocito aumentando los ni- los ácidos grasos libres (principalmente aquellos hi-
veles intracelulares de GMPc (Figura 5). Éste activa droxilados y de cadena larga) a nivel apical, así como
una PKA GMPc-dependiente que activa la apertura la acetilcolina y la serotonina a nivel basolateral,
del canal de cloro mediante su fosforilación. Uno de pueden estimular la secreción de cloro y de agua
los ligandos fisiológicos conocidos por estimular la mediante el aumento de las concentraciones intra-
guanilato ciclasa es el péptido natriurético auricular. celulares de calcio (Figura 5). El calcio liberado des-
- 69 -
Absorción intestinal del agua y los electrolitos
de el retículo endoplásmico liso se une a la calmo- res, cuyo plegamiento a cada lado de la membrana
dulina y el complejo calcio-calmodulina activa una forma un poro por donde pasa el agua; las AQP es-
PKA Ca++-calmodulina-dependiente que fosforila un tán presentes en la membrana en grupos formados
canal de cloro que es Ca++-dependiente (CaCC). Pa- por cuatro poros (tetrámero). Estos canales, además
ralelamente se estimula la salida de potasio por el de su papel en el paso transepitelial de agua tam-
canal basolateral, que contribuye a mantener la alta bién contribuyen a regular el volumen intracelular.
electronegatividad en el citoplasma del enterocito. En la actualidad se han descrito en los mamíferos
una decena de AQP de las cuales las número 3, 4, 5,
Transporte intestinal de agua 8, 9 y 10 están presentes en el tracto gastrointesti-
nal. Las AQP 3, 9 y 10 pertenecen a la familia de las
a) Por la vía paracelular acuagliceroporinas que, además de agua, son capa-
A nivel del tubo digestivo, el agua sigue en forma ces de transportar moléculas de pequeño tamaño
pasiva los movimientos de los electrolitos. Este mo- sin cargas eléctricas como, por ejemplo, el glicerol
vimiento depende del gradiente osmótico a través o la urea. En el intestino delgado, los enterocitos
del epitelio: el agua se mueve hacia donde existe la de las vellosidades expresan la AQP3 en su ribete
mayor concentración de moléculas osmóticamente estriado y la AQP8 está presente en vesículas intra-
activas. De esta forma puede difundir hacia o desde celulares, mientras que la AQP4 se encuentra en la
el lumen para mantener el contenido intraluminal membrana apical de las células de las criptas. En el
isoosmolar con el plasma. Se considera que en el co- colon, el epitelio de las criptas puede absorber agua
lon, la absorción de agua se efectúa en forma hiper- en forma hipertónica a través de mecanismos trans-
tónica debido a la menor permeabilidad del epitelio, celulares que implican a las AQP. En el ser humano
mientras que en el intestino proximal la absorción se ha demostrado la presencia de AQP3 en la mem-
de agua ocurre en forma isotónica, principalmente brana apical de los colonocitos mientras que en la
(~80%) por la vía paracelular. El cloruro de sodio ab- rata este canal está presente a nivel basolateral;
sorbido por los enterocitos o el que difunde por la además los colonocitos de la rata también expresan
vía paracelular pasan al espacio intercelular, donde la AQP4 en su membrana apical y AQP8 en vesículas
permanecen debido a que la membrana basal, poco intracelulares. Se ha propuesto que el aumento de
permeable a este compuesto, limita su difusión ha- los niveles intracelulares de AMPc o de Ca++ induci-
cia el compartimiento sistémico (Figura 6). El agua do por distintos estímulos externos podría activar la
sigue los movimientos del NaCl y se acumula tam- expresión y síntesis de AQP, las cuales pueden ser al-
bién en el espacio intercelular, incrementando hasta macenadas en vesículas intracelulares o insertadas
tal punto la presión hidrostática en este comparti- en la membrana apical y/o basolateral de la célula.
miento que finalmente permite el paso de la solu- Los aumentos de AMPc o de Ca++ intracelular tam-
ción de NaCl a través de la membrana basal hacia la bién pueden activar proteínas quinasas que fosfo-
circulación y el sistema linfático. rilan las AQP presentes en las vesículas induciendo
su migración hacia la membrana plasmática y su in-
b) Por la vía transcelular serción en ella. Cuando el estímulo inicial disminuye
En los años 90 se demostró la existencia de una fa- o desaparece, las AQP vuelven a ser internalizadas
milia de proteínas que forman canales específicos al citoplasma por endocitosis. La expresión de las
capaces de facilitar el movimiento transcelular de AQP está alterada en pacientes con enfermedad de
agua y que fueron denominadas acuaporinas (AQP). Crohn o colitis ulcerosa. Finalmente, además de este
Se trata de proteínas formadas por 250 a 300 ami- mecanismo, se ha propuesto que el cotransportador
noácidos que tienen seis dominios transmembrana- glucosa/Na+, SGLT-1, también podría transportar
rios conectados entre sí por lazos intra y extracelula- moléculas de agua hacia el interior del enterocito.
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Absorción intestinal del agua y los electrolitos
Vía
Paracelular
NaCl H2O
Absorción
de NaCl
Epitelio
Intestinal
Espacio
Intercelular
Aumento de la
presión hidrostática
Permeabilidad
baja al NaCl
Intersticio
Permeabilidad Sistema
alta al NaCl + agua capilar linfático
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Absorción intestinal del agua y los electrolitos
LAS FIGURAS 3 Y 6 DEBEN SER MODIFICADAS
Estos mediadores pueden actuar directamente so- renina/angiotensina que aumenta la reabsorción a
bre los enterocitos mediante la estimulación de través de la estimulación del sistema simpático. Los
receptores presentes en su membrana basolateral, receptores α-adrenérgicos presentes en la mem-
o indirectamente estimulando a otras poblaciones brana basolateral de los enterocitos activan la ab-
celulares (miofibroblastos, mastocitos) que a su vez sorción e inhiben la secreción de agua cuando son
secretan mediadores que actúan sobre los entero- estimulados.
citos. Los segundos mediadores involucrados en la
transducción de señales en el enterocito (AMPc, Diarrea
GMPc, Ca++) difieren dependiendo de los mediado-
res, por lo cual es posible que puedan potenciarse Existen dos causas principales que explican la apa-
entre sí. rición de diarrea: la presencia de substancias osmó-
Entre los factores intraluminales que afectan los fe- ticamente activas en el lumen intestinal (lactosa en
nómenos de transporte hidroelectrolítico, dos de los los sujetos hipolactásicos, sales de magnesio, sorbi-
más importantes son la distensión mecánica de la tol, lactulosa) que inducen una diarrea osmótica, y
pared duodenal y el aumento de la presión intralu- la presencia de factores exógenos (enterotoxinas,
minal generada por la presencia del quimo. Ambos rotavirus) o endógenos (malabsorción de sales bi-
factores estimulan mecanorreceptores presentes liares, hipersecreción de hormonas como en el caso
en la superficie de las células enteroendocrinas, de VIPoma, gastrinoma, etc.) que estimulan la se-
las cuales liberan a nivel basolateral hormonas que creción de agua y producen una diarrea secretora.
pueden actuar en forma paracrina o endocrina so- La alteración del transporte hidroelectrolítico puede
bre enterocitos vecinos o distantes, o activar redes afectar el intestino delgado, el colon o ambos seg-
de células nerviosas presentes en los plexos mesen- mentos simultáneamente. Sin embargo, el principal
térico y mientérico (reflejo corto). El resultado de factor que determina la aparición de la diarrea es
este proceso es la modulación hormonal o nerviosa la capacidad de reabsorción de agua del colon que
del transporte hidroelectrolítico intestinal y, en al- puede alcanzar los 5 L/ día. El intestino delgado
gunos casos, de la motricidad intestinal. Similares puede estar secretando una cantidad anormal de
resultados pueden ser obtenidos a través de la es- agua sin que se produzca necesariamente diarrea
timulación de quimioreceptores sensibles al pH, a siempre que el colon pueda reabsorber todo este
la osmolaridad o a la naturaleza química de los nu- líquido. Por lo tanto, la diarrea se produce cuando
trientes presentes en el lumen. el volumen de agua que llega al colon excede su
Por otra parte, el transporte intestinal de electroli- capacidad de reabsorción. Dicha capacidad puede
tos está estrechamente relacionado con la presencia estar significativamente reducida cuando la función
de acidosis o alcalosis metabólica o respiratoria, es colónica está alterada, como ocurre en los pacientes
decir, con el equilibrio ácido-básico del organismo. con enfermedades inflamatorias crónicas del tubo
La absorción de Na+, por ejemplo, aumenta en pre- digestivo.
sencia de acidosis mientras que disminuye en los
sujetos con alcalosis y la PCO2 está estrechamente
relacionada con los fenómenos de secreción/absor-
ción de bicarbonato y de cloro. Los cambios de la
volemia también afectan los fenómenos de trans-
porte de agua y electrolitos a través de la estimula-
ción adrenérgica producida por el sistema nervioso
entérico activado por baroreceptores, o del sistema
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Absorción intestinal del agua y los electrolitos
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CAPITULO 4
Digestión y absorción
de los hidratos de carbono
Roberto Quezada Calvillo, Maricela Díaz Sotomayor, Buford L. Nichols
Los hidratos de carbono constituyen la principal células epiteliales que recubren el lumen del intesti-
fuente de energía proporcionada por los alimentos no delgado. Una vez absorbidos, los monosacáridos
y aportan aproximadamente el 50% de las calorías son transportados a la circulación sanguínea para su
ingeridas en una dieta occidental promedio, aunque transporte al hígado y a otros tejidos del organismo.
en ocasiones pueden constituir hasta el 100% del En el hígado, los monosacáridos diferentes de la glu-
total del consumo calórico. Los hidratos de carbono cosa son transformados principalmente en glucosa
están presentes en la dieta en una extensa variedad por mecanismos enzimáticos y son llevados a los te-
de estructuras químicas que incluyen monómeros y jidos periféricos para su procesamiento final.
polímeros derivados principalmente de tres mono- En años recientes se ha puesto particular atención en
sacáridos: glucosa, fructosa y galactosa (Figura 1). la presencia de hidratos de carbono en las dietas de
El almidón es el hidrato de carbono digerible más los seres humanos debido a la dualidad de su valor
abundante en los alimentos; sin embargo, el consu- nutricional. Los hidratos de carbono constituyen una
mo de carbohidratos más simples, tales como la sa- fuente importante de energía para los seres huma-
carosa y otros compuestos naturales o sintéticos, se nos; en el caso de los lactantes, satisfacen una alta
ha incrementado sustancialmente con la industriali- proporción de sus elevados requerimientos energé-
zación del proceso de elaboración de los alimentos. ticos durante esta etapa del crecimiento y desarrollo.
Por su parte, la lactosa es el azúcar característico Además, la glucosa es la principal fuente de energía
de la leche de los mamíferos. En los alimentos de del sistema nervioso central. En las fórmulas infan-
origen vegetal hay otros hidratos de carbono no di- tiles, cuando se desea aumentar el aporte de ener-
geribles, tales como la celulosa o la inulina, que son gía como hidratos de carbono, el suplemento usado
clasificados como fibra dietética. Aunque en la dieta más comúnmente es la maltodextrina producida por
de los humanos la fibra dietética no es una fuente la hidrólisis parcial, química o enzimática, de almi-
de glucosa o de otros monosacáridos, los ácidos gra- dones (1, 2). Por otro lado, los hidratos de carbono
sos de cadena corta que genera su fermentación en son fuentes de energía indispensable para los atletas
el intestino grueso pueden proporcionar cierta can- de alto rendimiento, por lo que las maltodextrinas y
tidad de energía al organismo. la fructosa son componentes frecuentes de las be-
Sin excepción, el valor energético y nutricional de bidas energéticas o “reconstituyentes”. El consumo
los hidratos de carbono depende de la capacidad de hidratos de carbono no digeribles o de fibra die-
de tracto gastrointestinal para digerirlos liberan- tética, puede asociarse con cambios cualitativos de
do sus monómeros constituyentes, principalmente la microflora intestinal así como con modificaciones
glucosa, galactosa y fructosa. Estos monosacáridos de la motilidad intestinal y de la composición quími-
pueden ser absorbidos mediante transportadores ca de las heces. Algunos de estos cambios pueden
específicos localizados en la membrana apical de las ser beneficiosos para la función gastrointestinal y
Digestión y absorción de los hidratos de carbono
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
HO-CH2 HO-CH2
O O
HO HO-CH2 HO-CH2
O O O
OH OH OH OH
OH OH O
HO OH OH OH
Lactosa (β-D-galactosil (1→4') α'-D-glucopiranosido)
OH OH
HO-CH2 Maltosa (α-D-glucopiranosil (1→4') α'-D-glucopiranosido)
O O
HO-CH2
HO OH O HO-CH2
HO CH2 -OH
O
OH HO
Sacarosa (α-D-glucopiranosil (1→2') β'-D-fructofuranosido)
HO O-CH2
OH
O
HO-CH2 HO OH
O
OH HO OH OH
O OH
HO OH HO-CH2 OH
O Isomaltosa (α-D-glucopiranosil (1→6') α'-D-glucopiranosa)
OH
Trehalosa (α-D-glucopiranosil (1→1') α'-D-glucopiranosido)
Figura 2. Principales disacáridos presentes en la dieta de humanos. Lactosa, sacarosa y trehalosa son disacáridos presentes de forma natural
en alimentos. Maltosa e isomaltosa son intermediarios de la digestión química o enzimática de almidones.
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
de la expresión de esta enzima, limita la capacidad ven para almacenar energía para el desarrollo del
del intestino delgado para digerir lactosa en una germen. Dentro de los gránulos, el almidón está
alta proporción de la población. En la mayoría de la presente en dos formas moleculares principales: la
población humana, el período del destete coincide amilosa, que está formada por largas cadenas linea-
con el comienzo de la disminución paulatina de la les de varios cientos de residuos de glucosa, unidos
actividad lactasa de la LPH. Esta condición, llamada por enlaces glucosídicos α-1,4 y con ocasionales ra-
“hipolactasia de adulto” es, por lo tanto, un proce- mificaciones unidas a la cadena principal mediante
so fisiológico en el desarrollo humano que se hace enlaces glucosídicos α-1,6. Esto genera una estruc-
evidente durante la infancia tardía o la adolescencia. tura primordialmente lineal no ramificada y poco
En sujetos de origen norte-europeo es frecuente ob- soluble. Esta estructura tiende a adoptar una forma
servar que sus niveles de actividad de lactasa intesti- helicoidal, estabilizada por puentes de hidrógeno.
nal permanecen prácticamente sin cambio durante La otra forma es la amilopectina, que consiste en
toda su vida. Este fenotipo, llamado “lactasa persis- cadenas lineales de glucosa relativamente cortas,
tente”, es una característica distintiva de una pobla- unidas por enlaces glucosídicos α-1,4 y con un alto
ción humana que adquirió la capacidad de mante- contenido de cadenas ramificadas unidas con en-
ner niveles altos de expresión de la enzima después laces α-1,6 que dan origen a una estructura muy
del destete, probablemente como resultado de una ramificada y soluble (Figura 3). La estructura de la
adaptación al alto consumo de leche asociado con la amilosa permite su agregación uniforme formando
domesticación y crianza intensiva de bovinos; este regiones cristalinas dentro de los gránulos de almi-
carácter se expandió rápidamente a la mayor parte dón, llamadas dominios A; por el contrario, la es-
de la población del noreste europeo y Escandinavia. tructura ramificada de la amilopectina favorece su
agregación en los gránulos en forma desordenada,
Digestión del almidón que genera regiones no cristalinas llamadas domi-
nios B. Pequeñas cantidades de lípidos y proteínas
Los almidones y sus productos derivados son los po- están asociadas con los almidones y contribuyen
lisacáridos de mayor consumo por la población hu- en forma limitada a sus propiedades fisicoquímicas
mana. El desarrollo de la agricultura determinó un y organolépticas. La proporción entre la amilosa y
cambio importante en el tipo y cantidad de carbohi- la amilopectina, la longitud promedio de las cade-
dratos disponibles para el consumo (13). Esta activi- nas lineales α-1,4 y la frecuencia de ramificaciones
dad puso al alcance de la población granos con alto α-1,6, son variables identificables en los almidones
contenido de hidratos de carbono, principalmente de las diferentes especies o variedades de plantas y
en forma de almidones, que satisficieron una par- afectan el grado de cristalización de los respectivos
te importante de sus requerimientos de energía. Es gránulos (14). La proporción amilosa/amilopectina
ampliamente aceptado que el cultivo del trigo, maíz, afecta también la digestión de los almidones ya que
arroz y cebada fue el cimiento sobre el cual se desa- la menor disponibilidad de extremos no reductores
rrollaron las principales culturas del mundo. Por lo en las moléculas de amilosa, hace más lenta su de-
tanto, los almidones derivados de cultivos de gramí- gradación enzimática que la de la amilopectina, aún
neas fueron los hidratos de carbono más abundan- después de su digestión previa por las amilasas. Los
tes tanto durante la época preindustrial como en la gránulos altamente cristalinos y con alto contenido
actualidad. de amilosa requieren tratamientos más intensos
Los almidones naturales son sintetizados por las para lograr su hidratación e hidrólisis enzimática.
plantas en forma semicristalina dentro de gránulos Por eso los almidones con alto contenido de ami-
presentes en sus tejidos reproductivos, donde sir- lopectina y prácticamente carentes de estructura
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
cristalina, como son los presentes en las harinas dados” generados por procesos sucesivos de calen-
industrializadas, han sido clasificados como de di- tamiento, hidratación, gelatinización, enfriamiento,
gestión rápida (14, 15, 16). Otros almidones, que deshidratación y cristalización, pueden llegar a ser
presentan alto contenido de amilosa y considerable totalmente resistentes a la digestión (“almidones
estructura cristalina, como los almidones “retrogra- resistentes”). Modificaciones químicas tales como
la fosforilación, pueden afectar significantemente la
digestión de los almidones.
Gránulo de almidón El maíz, el trigo, la papa, la mandioca y el arroz, son
las principales fuentes de los almidones ofrecidos
comercialmente; sin embargo, cientos de especies
botánicas han servido como fuentes de almidones
con diferentes propiedades fisicoquímicas, organo-
lépticas o nutricionales empleados para la elabora-
ción de alimentos.
La hidrólisis enzimática del almidón tiene lugar
durante su tránsito por el tracto gastrointestinal y
OH
H
H O
H H
OH
H
H
amorfa
O
H OH H OH Enlaces α-1,6
CH2OH CH2OH CH2 CH2OH CH2OH
O O O O O
H H H H H H H H H H H H H H H
OH H O OH H O OH H O OH H O OH H O
H OH H OH H OH H OH H OH
Enlaces α-1,4
Amilosa
cristalina
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
O O O O O
H H H H H H H H H H H H H H H
Extremos no reductores OH H O OH H O OH H O OH H O OH H O
H OH H OH H OH H OH H OH
Figura 3. Micrografía electrónica de barrido del interior de un grano de almidón mostrando la estructura laminar formada por las regiones
ricas en amilosa y amilopectina. Cada molécula de almidón puede contener varios cientos de miles de residuos de glucosa extendiéndose
desde el centro del gránulo (extremo reductor) hasta su exterior (extremo no reductor). El acomodo ordenado de regiones lineales con pre-
dominio de enlaces α-1,4 ricas en amilosa permite la adquisición de estructuras cristalinas. La presencia de una densidad relativamente alta
de enlaces α-1,6 en regiones ricas en amilopectinas no permite su arreglo cristalino, generando estructuras amorfas.
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
requiere la participación de diferentes actividades deglución debido al medio ácido representado por
α-glucosidasas (17). Dada la complejidad estructu- los jugos gástricos. Aunque la amilasa salival es lábil
ral del almidón y las diversas actividades enzimáti- en medios ácidos, su asociación con los almidones
cas requeridas para su digestión, no ha sido posible de la dieta parece tener un efecto protector frente
determinar con exactitud los mecanismos involucra- a su degradación gástrica (19), lo que podría permi-
dos en este proceso. El modelo más aceptado que tir que una fracción de la enzima llegue al duode-
describe la digestión de los almidones no toma en no, donde complementaria la acción de la amilasa
cuenta su diversidad de composición o su estructu- pancreática. En los recién nacidos, y particularmen-
ra, ni la de los productos intermedios de degrada- te en los prematuros, la amilasa salival que llega al
ción. Tampoco toma en cuenta las diferencias en las intestino puede desempeñar un papel importante
propiedades catalíticas de cada enzima en relación en la digestión del almidón porque los niveles de
con sus diferentes sustratos. En este modelo se con- secreción de la enzima pancreática son muy bajos
sidera que existen dos endoglucosidasas α-1,4 que en esta etapa del desarrollo. Por otro lado, la baja
son las amilasas salival y pancreática. Ambas ami- concentración relativa de amilasa pancreática en
lasas realizan la hidrólisis en segmentos lineales no el lumen duodenal del recién nacido ha llevado a
ramificados formados por cinco o más unidades de algunos pediatras y nutricionistas a recomendar la
glucosa presentes en las moléculas de amilosa o abstención de alimentos que contengan almidones
amilopectina, y liberan una mezcla de maltosa, mal- hasta la edad de al menos 6 meses, pese a que los
totriosa, oligómeros lineales de hasta 10 residuos de síntomas clínicos resultantes de la alimentación con
glucosa y oligómeros ramificados de seis a siete uni- almidones a edades menores son poco frecuentes
dades de glucosa llamados dextrinas α-límite o dex- (20). La amilasa pancreática es secretada en grandes
trinas límite, más una pequeña cantidad de glucosa cantidades hacia la luz del intestino delgado y per-
libre (18). Las regiones con ramificaciones α-1,6 son mite que la mayor parte del almidón sea hidrolizado
resistentes a estas actividades enzimáticas. Para libe- hasta dextrinas límite cuando el bolo alimenticio al-
rar la glucosa en forma monomérica, absorbible, es canza la unión duodeno-yeyunal. Esta cantidad de
necesaria la participación de las actividades enzimá- amilasa pancreática también es suficiente para que
ticas de exoglucosidasas α-1,4 presentes en el ribete la digestión del almidón ocurra prácticamente sin
estriado de los enterocitos: la sacarasa-isomaltasa problemas en los pacientes con insuficiencia pan-
(SI) y la maltasa-glucoamilasa (MGAM). Cada enzi- creática exocrina, que mantienen sólo un 10% de su
ma es un complejo formado por dos subunidades capacidad secretora.
que actúan en los extremos no reductores de los Otros estudios acerca del proceso de digestión han
segmentos lineales de los oligómeros generados por mostrado que la acción de la amilasa pancreática
las amilasas, y liberan eficientemente monómeros sobre diferentes tipos de almidones produce dextri-
absorbibles de glucosa (Figura 4) (17, 18). Además, nas límite con mezclas de oligómeros diferentes y
la subunidad isomaltasa de la SI presenta actividad características para cada almidón (21, 22). Además,
glucosídica α-1,6 que degrada el enlace α-1,6 de la las capacidades de generación de glucosa libre por
isomaltosa o de los sitios de ramificación presentes la MGAM y la SI no es homogénea para todos los
en la amilopectina (Figura 4). De este proceso se de- oligómeros de glucosa, ya que existen diferencias de
riva su nombre aunque en ocasiones también sea hasta 100 veces entre las velocidades de hidrólisis
referida como la “enzima desramificante del almidón”. para cada oligómero (21, 22). Estas observaciones
Estudios más recientes han mostrado que el modelo implican que la eficiencia de la liberación de glucosa
anterior es una simplificación. Por ejemplo, la ac- es diferente para cada tipo de almidón ya que de-
ción de la amilasa salival se inicia en la boca con la pende de la concentración relativa de cada uno de
masticación pero cesa abruptamente después de la los oligómeros en la respectiva dextrina límite.
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
A Sacarasa-isomaltasa
(240 kDa)
B Lactasa-florizin N
C hidrolasa (160 kDa)
α-1,2 1. Sacarasa
α-1,4 1. Maltasa S L
2. Glucoamilasea β-1,4 1. Lactasa
(amilo-exoglucosidasa) 2. β galactosidasa (?)
3. Florizinasa (?)
α-1,6 1. Isomaltasa
α-1,4 1. Maltasa
I FI
2. Glucoamilasa
(amilo-exoglucosidasa)
C
N
C Maltasa-glucoamilasa
(240 kDa) C
D Trehalasa N
α-1,4 1. Glucoamilasa
(amilo-exoglucosidasa) GAmi
2. Maltasa Treh
α-1,1 1. Trehalosa
α-1,4 1. Maltasa
2. Glucoamilasa
(amilo-exoglucosidasa) Mal
α-1,6 1. Isomaltasa
Figura 4. Esquema descriptivo de la organización molecular de las disacaridasas intestinales indicando las actividades hidrolíticas observa-
das en cada una de las subunidades respectivas.
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
un análogo de la maltotetraosa que es un potente como un solo polipéptido formado por 1.827 ami-
inhibidor de las α-glucosidasas, se ha obtenido evi- noácidos cuyo peso molecular es de casi 210 kDa
dencia que sugiere que los residuos Asp212, Glu248 (33). La SI es sintetizada en el retículo endoplásmico
y Asp315 están involucrados. Estos residuos forman (RE) de los enterocitos y posteriormente es N y O
parte de las láminas beta localizadas en la estructu- glicosilada en el mismo RE y en el aparato de Golgi.
ra anular y sus cadenas laterales se orientan hacia La forma madura de la enzima es transportada a la
el interior del espacio cilíndrico formado por la es- membrana plasmática apical en el ribete estriado
tructura de la molécula (29, 30, 31, 32). Utilizando donde las enzimas pancreáticas la hidrolizan gene-
oligómeros de 2 a 7 residuos de glucosa (maltosa rando las subunidades independientes I y S (33, 34,
a maltoheptosa; G2 a G7), se ha observado que la 35). Sin embargo, la subunidad S, correspondiente
actividad catalítica de la amilasa pancreática tiene al extremo C terminal, puede permanecer unida
un orden de magnitud G5>G4>G6>G7>G3>G2. Estos en forma no covalente a la subunidad I, la que está
datos, en conjunto con los análisis de los productos anclada a la membrana plasmática por un dominio
de reacción, sugieren que el sitio de unión al sustra- transmembranal hidrofóbico. Cada subunidad está
to contiene cinco subsitios de unión a residuos co- formada por un dominio estructural perteneciente
rrespondientes de glucosa e hidrolizan primordial- a la familia 31 de las glucohidrolasas (GlyHyd31) que
mente el enlace localizado entre los subsitios 3 y 4. contiene la secuencia característica GXWIDMNE.
Esto parece explicar la óptima actividad observada Además, cada subunidad contiene un dominio en
sobre G5 y G4, así como la menor actividad sobre “hoja de trébol” o “Trefoil” cuya función es desco-
G3 y G2. Además, presenta una muy pobre actividad nocida. Existe una alta homología entre las secuen-
sobre los oligómeros que contienen ramificaciones cias de aminoácidos de las subunidades isomaltasa
α-1,6. Desafortunadamente existen muy pocos es- (N-terminal) y sacarasa (C-terminal), lo que sugiere
tudios que analicen las propiedades catalíticas de que la SI ha evolucionado a partir de una proteína
las amilasas humanas sobre los polímeros de mag- ancestral que contenía una sola subunidad, hasta lle-
nitud mayor que G7. La amilasa pancreática es una gar a una proteína con dos subunidades generadas
metaloenzima con un sitio de unión para iones Ca++, por una duplicación genómica seguida de su poste-
el cual es necesario para su actividad. Además, sus rior especialización.
propiedades catalíticas son modificadas por la unión La expresión de la SI está asociada directamente con
de iones CI- (29). el proceso de diferenciación del enterocito duran-
te su migración a lo largo del eje cripta-vellosidad
Sacarasa-Isomaltasa y responde a los mismos factores de transcripción
(Cdx-2, HNF-1a, y factores GATA) que el promotor
La sacarasa-isomaltasa (SI) es una enzima localiza- de la enzima lactasa-florizina hidrolasa (36, 37, 38).
da en la membrana apical de los enterocitos y está La región promotora del gen de la SI posee elemen-
formada por dos subunidades que participan en las tos reguladores, es decir, secuencias de nucleótidos
respectivas actividades isomaltasa y sacarasa (Figu- blanco llamadas “huellas de la SI” (SI footprints),
ra 4). Además de las actividades glucosídicas α-1,6 SIF1, SIF2 y SIF3 donde se unen los factores de trans-
y α-1,2 que actúan en la hidrólisis de la isomaltosa cripción Cdx-1 y Cdx-2 (caudal related proteins),
y sacarosa, respectivamente, ambas subunidades HNF-1a, GATA-4 y GATA-6 para dirigir la transcrip-
muestran también sustancial actividad glucohidro- ción del gen de manera específica para el tipo celu-
lítica sobre los enlaces α-1,4 presentes en los oli- lar (36, 37, 38).
gómeros lineales de glucosa y fueron las primeras El transporte de las moléculas de SI hacia la mem-
descritas. Las dos subunidades se encuentran co- brana apical requiere su correcto procesamiento in-
dificadas en el cromosoma 3 de los seres humanos tracelular y, aparentemente, ser reconocida por los
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
sistemas específicos de transporte. Se han descrito alrededor del 30% de la actividad maltasa total.
diversas mutaciones que afectan a las señales nece- Una observación importante es que la maltotriosa
sarias para el procesamiento y transporte, las cuales y la maltotetraosa, así como las maltodextrinas y
parecen constituir los principales factores causantes las dextrinas límite a concentraciones mayores de
de las deficiencias congénitas de SI en los seres hu- 4 mmol/L, tienen un intenso efecto inhibidor de la
manos (39, 40, 41). MGAM sin afectar la actividad de la SI (22, 21). Por
esta razón se ha propuesto que la SI es una enzima
Maltasa-glucoamilasa que permite la liberación de glucosa en forma lenta
pero constante, a partir de las dietas con alto conte-
La enzima maltasa-glucoamilasa (MGAM) fue descri- nido de almidones mientras que la MGAM permite
ta originalmente como una molécula que incluía dos la rápida y eficiente liberación de glucosa a partir de
actividades maltasa que mostraban mayor resisten- dietas con muy bajo contenido de almidones, asegu-
cia a la inactivación térmica que las dos actividades rando de esta manera el aprovechamiento efectivo
glucosídicas de la SI. La proteína de la MGAM, de incluso de pequeñas cantidades de carbohidratos.
al menos 1857 aminoácidos de longitud y alrededor Durante el consumo de dietas ricas en almidones, la
de 280 a 330 kDa, contiene dos sitios activos distin- MGAM disminuye significantemente su actividad, lo
guibles por sus características catalíticas y de sensi- cual representa un mecanismo de protección frente
bilidad a inhibidores de α-glucosidasas (Figura 4). La a los efectos del aumento excesivamente rápido de
MGAM es glicosilada en el RE y el aparato de Golgi la glicemia.
y posteriormente es transportada a la membrana Los estudios sobre la regulación de la expresión de
apical de las células epiteliales. A diferencia de la SI MGAM se han visto limitados porque sus activida-
y las amilasas, no se ha descrito que la MGAM sufra des y sustratos son compartidos con la SI. Algunas
algún procesamiento proteolítico para alcanzar su investigaciones sugieren que la expresión de MGAM
estado final de maduración. En 1998 Nichols y col. y su actividad son paralelas a las de la SI (44). Ade-
(42) obtuvieron un cDNA que codificaba la MGAM más, el ARN mensajero de la MGAM es expresado
humana y a partir de él se derivó la secuencia de en diversos tejidos, aunque no se ha aclarado su
aminoácidos y la estructura probable de la molécu- función en tejidos diferentes del intestino (45, 46).
la. Dicha estructura resultó ser similar a la de la SI ya La expresión de MGAM es aún más compleja si se
que consistía en una proteína integral de membra- toma en cuenta la evidente amplificación genómica
na con dos subunidades, cada una con un dominio de la secuencia que codifica la subunidad C terminal
GlyHyd31 y un dominio TFF. Poco tiempo después de la proteína (47). En el genoma humano se en-
se identificó al locus que codificaba a la enzima en el cuentran al menos cuatro secuencias repetidas en
cromosoma 7 (43). tándem que codifican a la subunidad C terminal y
Las capacidades enzimáticas de MGAM son simila- existe evidencia que indica que existe un procesa-
res en diferentes especies aunque existen variacio- miento por “splicing” alternativo del ARN transcrito
nes en las proporciones entre la SI y la MGAM del originalmente a partir de estas secuencias. Aunque
epitelio intestinal. Usando anticuerpos monoclona- se han descrito polimorfismos de un sólo nucleótido
les específicos se demostró que en los seres huma- que involucran cambios en la secuencia de aminoá-
nos la SI es 50 veces más abundante que MGAM cidos de la proteína resultante, no se han observado
(22). En general la MGAM muestra una capacidad asociaciones entre estos cambios y modificaciones o
enzimática al menos un orden de magnitud mayor deficiencias de la actividad de la MGAM.
(menor Km) sobre todos sus sustratos en compara- En los seres humanos, las subunidades N y C termi-
ción con la SI (22, 21). Sin embargo, dado el predo- nales de la MGAM presentan importantes homo-
minio molecular de la SI, la MGAM contribuye sólo logías en sus secuencias de aminoácidos al igual
- 84 -
Digestión y absorción de los hidratos de carbono
que en la SI, pero también diferencias en sus ca- de dominios proteicos dispuestos simétricamente
pacidades catalíticas. Comparada con la subunidad (49). Dos de ellos son eliminados durante el proceso
C terminal, la subunidad N tiene menor capacidad de maduración de la enzima generando un producto
catalítica (mayor Km) para oligómeros de glucosa y final que contiene dos subunidades, cada una con
maltodextrinas, menor susceptibilidad a la inhibi- un sitio activo (Figura 4) (12). En contraste con la SI y
ción por substrato con maltotriosa y maltotetraosa, la MGAM, la forma madura de la LPH es insertada en
y menor susceptibilidad a la inhibición competitiva la membrana de las microvellosidades mediante su
por acarbosa (mayor Ki) (21, 48). Esto ha permitido extremo C-terminal (50). El dominio N-terminal, que
establecer que la subunidad C terminal provee la es eliminado durante el procesamiento proteolítico,
mayor parte de la actividad de glucoamilasa, mien- parece tener funciones de chaperona y es necesario
tras que la subunidad N terminal contribuye con la para el transporte intracelular de la proteína madu-
mayor parte de la actividad de maltasa (Figura 4). ra (51, 52). La chaperona de las inmunoglobulinas
Recientemente se ha logrado resolver la estructura BiP también participa en este proceso así como la
cristalina de la subunidad N terminal de la MGAM O-glicosilación de la proteína. Los mecanismos pre-
humana recombinante (48), confirmando que varios cisos que regulan la síntesis y el procesamiento de la
residuos de aminoácidos altamente conservados, LPH no han sido esclarecidos completamente pero
como el ácido aspártico de la secuencia caracterís- se sabe que el estado nutricional y algunas hormo-
tica GXWIDMNE, se encuentran orientados hacia el nas, tales como la hormona tiroidea, la insulina y
interior del anillo formado por las láminas beta del factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs,
sitio activo y en contacto con los sustratos. Además, insulin-like growth factors) modifican los patrones
secuencias de aminoácidos que presentan más va- de expresión de la proteína activa (53, 54, 55).
riaciones entre las proteínas eucariontas de la fa- El ARN mensajero de la LPH está expresado exclusi-
milia GlyHyd31, forman parte de las hélices alfa o vamente en los enterocitos. La actividad LPH puede
de segmentos de conexión con estructuras al azar ser detectada en el intestino delgado durante los
(“coiled coil”) que brindan soporte a las estructuras dos primeros meses de la gestación (56, 57) y lo-
formadas por las láminas beta. Por lo tanto, las regio- gra su máxima actividad durante la etapa postnatal
nes constantes podrían constituir parte importante temprana. En la mayor parte de los seres humanos
del mecanismo catalítico mientras que las regiones la actividad LPH permanece elevada hasta el deste-
helicoidales o dispuestas al azar podrían determinar te. Posteriormente, la actividad LPH está programa-
la afinidad o especificidad por sustrato, modificando da genéticamente para disminuir lenta pero sosteni-
la disposición tridimensional del sitio activo y los si- damente, llegando en los adultos jóvenes a valores
tios de reconocimiento o unión al sustrato. inferiores al 10% de la actividad inicial (11, 58). Di-
cha actividad no es lo suficientemente elevada como
Lactasa-florizina hidrolasa para permitir la digestión eficiente de la lactosa; esto
hace que el azúcar no digerido llegue al colon don-
El gen que codifica a la lactasa-florizina hidrolasa de es fermentado por la microflora bacteriana (57,
(LPH) en los seres humanos está localizado en el cro- 11). Sin embargo, una fracción de la población hu-
mosoma 2 (49). La LPH es sintetizada originalmente mana mantiene niveles altos de actividad de LPH en
como una proteína de 220 kDa que sigue una vía la edad adulta.
compleja de procesamiento intracelular que involu- Se conocen sólo algunos aspectos de la expresión
cra N y O glicosilación, así como proteólisis para ge- de la LPH. La enzima es expresada en células epite-
nerar la enzima madura, con un tamaño molecular liales embrionarias del intestino delgado cultivadas
de aproximadamente 160 kDa. La secuencia nucleó- in vitro y en ausencia de estímulos hormonales (56),
tidica del gen de la LPH humana indica la existencia así como en tejidos xenotransplantados en órganos
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
no intestinales (59). Esto sugiere que la síntesis de que la contienen en altas cantidades; de hecho, la
la LPH es fundamentalmente un evento programado deficiencia de trehalasa se detecta con mucha me-
del proceso de diferenciación de las células epite- nor frecuencia que la de las otras disacaridasas. Esta
liales del intestino delgado. Sin embargo, el control enzima pudo haber tenido una función muy impor-
hormonal de la expresión de la LPH parece interve- tante para las poblaciones humanas prehistóricas,
nir intensamente durante la etapa perinatal, pro- para quienes algunas especies de insectos y hongos
moviendo la adquisición de los máximos niveles de comestibles constituían componentes importantes
actividad observados normalmente en esta edad. de sus dietas. Debido a que la trehalasa tiene escasa
La insulina y el cortisol inducen la expresión de la relevancia fisiológica, sus propiedades estructurales
LPH en los enterocitos perinatales, probablemente y catalíticas han sido poco estudiadas. La trehalasa
a través de la inducción de su diferenciación (55). ejerce actividad hidrolítica sobre los enlaces α-1,1
Asímismo, el factor de crecimiento epidérmico (EGF, presentes en la trehalosa (64). En los seres humanos
epidermal growth factor) puede amplificar la expre- el gen de la trehalasa está localizado en el cromoso-
sión de la LPH, potenciando los efectos de la insulina ma 11 (65) y su proteína contiene 583 aminoácidos
y los esteroides. con un peso molecular aproximado de 66 kDa (65,
Durante la diferenciación, la expresión de la LPH es 66). Es procesada intracelularmente por proteolisis
regulada en forma diferencial a lo largo del eje céfa- y glicosilación (66), resultando una molécula de 63
lo-caudal del intestino así como del eje cripta-vello- kDa. En contraste con la MGAM, la SI y la LPH que se
sidad. Los segmentos yeyunal distal e ileal proximal insertan en la membrana apical mediante un domi-
contienen las concentraciones más altas de ARN nio transmembranal, la trehalasa se inserta median-
mensajero de LPH. Se han encontrado secuencias te un grupo fosfatidil-inositol (Figura 4) (50, 66).
genómicas con funciones reguladoras de tipo cis en Se ha detectado actividad trehalasa en diversos te-
regiones anteriores a la secuencia “TATA-box” del jidos humanos, incluyendo el plasma sanguíneo y el
promotor del gen de la LPH (60, 61). El promotor riñón, pero no se ha determinado qué relación gené-
del gen de la LPH porcina (posiciones -17 a -994) es tica, estructural o funcional guarda con la trehalasa
capaz de dirigir la expresión de LPH con la misma intestinal. La ontogenia de la trehalasa intestinal es
especificidad celular que la observada para células variable en las diferentes especies de mamíferos. En
del intestino delgado, incluyendo la disminución de el intestino fetal de los seres humanos y los conejos
la expresión durante la etapa del destete (61). se han detectado niveles bajos de actividad de treha-
Se han descrito diversos factores reguladores de lasa (67) mientras que en ratones y ratas dicha activi-
la transcripción del gen de la LPH, entre los que se dad y el ARN mensajero de la enzima correspondien-
incluyen el factor de transcripción nuclear NF-LPH1 te han sido detectados hasta después del periodo
(62, 37), factores GATA, el factor nuclear de hepa- postnatal. Debido a que en los seres humanos la ac-
tocitos HNF-1a, la proteína Cdx-2 (“Caudal Related tividad de trehalasa derivada del intestino y el riñón
Homeodomain”) y HOXC11 (63). puede ser detectada en el líquido amniótico, se ha
propuesto que la medición de esta actividad puede
Trehalasa servir como herramienta diagnóstica para detectar
problemas del desarrollo (68). En el intestino los ni-
La trehalasa es una disacaridasa, también localizada veles máximos normales de trehalasa son adquiridos
en el ribete estriado de los enterocitos, que es res- tempranamente, poco después del nacimiento (69).
ponsable de la hidrólisis del disacárido trehalosa. A Existen pocos estudios acerca de la regulación hor-
primera vista, la presencia de esta enzima en el trac- monal de la trehalasa intestinal. En ellos se ha de-
to gastrointestinal de los seres humanos parece ex- mostrado que el desarrollo de su actividad es para-
traña en vista del bajo consumo actual de alimentos lelo con el de la SI y por lo tanto, también parece ser
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
Na+
Na+ K+
simportador ATPasa Na+
Na+ -Glucosa
Na+
K+ K+
Glucosa / Galactosa
Glucosa / Galactosa
Glucosa / Galactosa
GLUT2
GLUT5
Fructosa
Fructosa
Fructosa GLUT5
? Fructosa
LUMEN CIRCULACIÓN
CÉLULA EPITELIAL INTESTINAL
INTESTINAL (sangre)
Figura 5. Esquema descriptivo del transporte de monosacaridos por las células epiteliales del intestino delgado.
el intestino. Estudios realizados en modelos anima- tada permanentemente en la membrana apical (72).
les han mostrado que para concentraciones altas de La fructosa, una cetohexosa cuya estructura química
glucosa intraluminal, la cantidad de azúcar absorbi- es diferente de la glucosa y la galactosa, es absorbida
da por el intestino es en realidad tres a cinco veces hacia el citoplasma de los enterocitos por un meca-
mayor que aquella transportada por SGLT1 (Figura nismo de difusión facilitada mediante GLUT5. Esta
6). Estudios recientes han mostrado que GLUT2 está proteína integral de la membrana apical transporta
presente en vesículas intracitoplasmáticas; cuando eficientemente a la fructosa de manera indepen-
la concentración postprandial de glucosa aumen- diente de los gradientes iónicos. Al igual que la glu-
ta en el enterocito, estas vesículas migran hacia la cosa y la galactosa, la fructosa sale de los enterocitos
membrana plasmática del ribete estriado y GLUT2 es por la membrana basolateral mediante GLUT2. Ade-
insertado en su membrana plasmática, permitiendo más de estar presente en la membrana apical, GLUT5
la absorción de la glucosa y fructosa en forma rápi- se puede encontrar en bajas cantidades en la mem-
da y sin gasto de energía. Este proceso es regulado brana basolateral donde posiblemente desempeña
por la insulina ya que cuando aumenta en la circu- funciones complementarias a las de GLUT2 (73). La
lación estimula la reinternalización de GLUT2 hacia presencia de altas concentraciones intraluminales
el citoplasma mediante vesículas, disminuyendo de de fructosa promovería la inserción de GLUT2 en
esta forma el paso de glucosa y fructosa a través del la membrana apical, donde podría contribuir, con
epitelio. Esta vía de regulación estaría alterada en la GLUT5, a la absorción de este monosacárido (Figura
diabetes mellitus, en la que GLUT2 quedaría inser- 7) (72).
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
50
Flujo total (µMol/ml/g tejido seco)
flujo total
40
20
10 SGLT1
Figura 6. Flujo total de glucosa y me-
diante SGLT1 a través del epitelio intes-
0 tinal. En la hipótesis clásica, el paso de
0 50 100 glucosa por la vía paracelular mediante
arrastre por solvente explicaría la dife-
GLUCOSA (mMol) rencia entre el flujo total y el transporte
por SGLT1.
La abundancia relativa de ARN mensajeros que co- de hasta 100 veces de la capacidad de transporte de
difican para los tres principales transportadores de aldohexosas en comparación con el estado basal, sin
hexosas muestra variaciones circadianas con un mar- modificaciones de las propiedades cinéticas de los
cado incremento inmediatamente antes del periodo transportadores (76).
de alimentación. Los estudios en modelos animales En contraste con los mecanismos de regulación de
han mostrado que la glucosa intraluminal liberada SGLT1 y GLUT2 por el AMPc, el transportador GLUT5
durante la digestión de los carbohidratos induce un es regulado a nivel de la síntesis de su ARN mensaje-
incremento de la abundancia de ARN mensajeros ro. La activación de proteína-quinasas dependientes
para SGLT1 y GLUT2 (74). Asimismo, la presencia de de AMPc estabiliza y aumenta las concentraciones
sacarosa o fructosa en el lumen intestinal causa un del ARN mensajero de GLUT5, resultando en el au-
incremento abrupto y específico de la síntesis del mento de la síntesis de su proteína (77). Se ha suge-
ARN mensajero que codifica a GLUT5 (75). rido también que las vías de señalización intracelular
El AMP cíclico (AMPc) causa aumentos de la capa- mediadas por quinasas dependientes del inositol-3P
cidad de transporte que exhiben SGLT1, GLUT2 y modulan la actividad de GLUT5 sin cambios en la
GLUT5. Además, el AMPc regula la velocidad del abundancia de su ARN mensajero.
procesamiento postsintético intracelular de SGLT1 y
GLUT2 mediante la estimulación de la fusión de las
vesículas de transporte intracelular con la membra- Principales rutas metabólicas de los
na apical, incrementando de esta manera el número monosacáridos en los seres humanos
de moléculas transportadoras activas disponibles en
la superficie de las microvellosidades. En el caso de Los tres principales monosacáridos que pueden ser
SGLT1, la activación de las proteína-quinasas A y C metabolizados por el organismo humano son la glu-
intracelulares también incrementa la transferencia cosa, la galactosa y la fructosa. Otros monosacáridos
de los transportadores desde las vesículas intrace- que logran ser absorbidos requieren ser transforma-
lulares hasta la membrana celular apical. Estos me- dos enzimáticamente en glucosa antes de ser meta-
canismos contribuyen a que los incrementos de la bolizados, ya que de lo contrario son excretados por
concentración de AMPc causen a su vez aumentos la vía urinaria.
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
A PREPRANDIAL B POSTPRANDIAL
LUMEN
LUMEN SANGRE SANGRE
ENTEROCITO DIETA CON ENTEROCITO
CARBOHIDRATOS ALTA CONCENTRACIÓN
AUSENTES O DE CARBOHIDRATOS
BAJOS (50-300 mM) GLUCOSA
Figura 7. Modelo de la absorción intestinal de glucosa mediante GLUT2 apical antes (A) y después (B) de una comida con concentración muy
alta de carbohidratos.
Dependiendo de los requerimientos energéticos, la cos con el mayor metabolismo oxidativo de glucosa.
glucosa puede seguir dos vías metabólicas diferen- La entrada de la glucosa a las células del organismo
tes: en condiciones de alta demanda energética si- depende del transportador GLUT2 y de la enzima
gue predominantemente la ruta oxidativa con pro- hexoquinasa, que cataliza la fosforilación de glucosa
ducción de CO2, H2O y de energía en forma de ATP; generando glucosa-6-P. La hexoquinasa es activada
en condiciones de baja demanda energética la glu- por la insulina, lo que ocasiona el rápido transporte
cosa es almacenada en el hígado y el músculo como de la glucosa al interior de las células y su retención.
glicógeno (glicogénesis), mientras que su almacena- El glucágon tiene un efecto opuesto sobre la hexo-
miento en el tejido adiposo implica su transforma- quinasa y en consecuencia permite la liberación de
ción previa en ácidos grasos, precursores de lípidos glucosa desde el citoplasma hacia el compartimiento
(78,79,80). extracelular. Una vez que la glucosa se encuentra en
el citoplasma, puede ingresar a la vía metabólica de
Metabolismo de la glucosa oxidación con producción de energía, que involucra
los procesos de glicólisis anaeróbica, el ciclo del ácido
El hígado es el principal órgano que controla las vías cítrico y la cadena respiratoria / fosforilación oxidativa
metabólicas de la glucosa después de su absorción y mitocondrial, o bien seguir la vía del almacenamiento
transporte por la vena porta. A su vez, la insulina y el con producción de glicógeno y ácidos grasos.
glucágon son los principales reguladores hormonales En la vía glicolítica anaeróbica (Figura 8) la glucosa-
para la incorporación de glucosa tanto por las células 6-P es isomerizada a fructosa-6-P la cual es fosforila-
hepáticas como por otras células del organismo. El da nuevamente generando fructosa-1,6-difosfato (Fi-
cerebro y el músculo son los dos tejidos extrahepáti- gura 8). Este paso es la principal etapa de regulación
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
de acetato son oxidados hasta CO2 y gran cantidad por la cadena respiratoria en las mitocondrias.
de intermediarios reductores como son el NADH y En el caso de las vías de almacenamiento de la glu-
el FADH2 (Flavin adenosin dinucleótido reducido), cosa, en presencia de bajas concentraciones de AMP
además de algunas moléculas de guanosín trifosfa- y baja actividad de la 6-fosfofructoquinasa, la gluco-
to (GTP). El NADH y el FADH2 son usados posterior- sa-6-P acumulada en el citoplasma es isomerizada a
mente como donantes de protones para generar el glucosa-1-P y posteriormente transformada en UDP-
gradiente electroquímico transmembranal que ge- glucosa, para seguir la vía de glicogénesis con la pro-
nera la energía necesaria para la producción de ATP ducción de glicógeno. Este último es la forma de al-
NADH + H+
2
8
NAD+
NAD+
GTP GDP + Pi
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
Los hidratos de carbono no digeridos o absorbidos los almidones (cristalino o recubierto por celulosa
llegan al colon donde poblaciones bacterianas de la y otros tipos de fibra) que impide la interacción de
microbiota autóctona los fermentan con producción las enzimas con su sustrato. La cantidad de amilasa
de ácidos grasos de cadena corta (acetato, propio- pancreática secretada como respuesta a la ingestión
nato y butirato). El propionato y principalmente el de alimentos, excede largamente a la cantidad mí-
acetato son absorbidos y pasan al hígado para ser nima necesaria para lograr la digestión total de los
metabolizados permitiendo el rescate de parte de almidones. La disminución de la secreción de amila-
su energía que de otra forma se habría perdido por sa hasta niveles de 10% de las cantidades normales
las deposiciones (rescate colónico) (81). La fermen- generalmente no tiene efectos fisiológicos significa-
tación colónica de los hidratos de carbono no dige- tivos. Además, la redundancia de los genes que co-
ribles también resulta en la producción de metano, difican a las amilasas salival y pancreática explicaría
CO2 e hidrógeno. La medición del incremento del H2 la baja frecuencia de las deficiencias de estas enzi-
en el aire espirado se emplea como evidencia del au- mas. En la mayoría de los seres humanos, el geno-
mento de los procesos de fermentación que ocurren ma contiene dos copias idénticas de los genes que
en el colon después de su consumo. Los productos codifican la amilasa salival y otras dos para la amila-
de fermentación también causan incrementos de la sa pancreática. Los patrones y magnitudes de la ex-
presión osmótica en el colon con acumulación de presión de estos genes puede variar en los distintos
fluidos y gases que se pueden manifiestar por bor- individuos, observándose cambios que van desde
borigmos, meteorismo, dolor abdominal cólico y la transcripción activa de sólo una de las copias del
diarrea acuosa con expulsión de gases. En la infancia gen, hasta la transcripción activa y simultánea de las
temprana la fermentación intestinal puede causar cuatro copias (26).
una diarrea osmótica ácida sensible a la dieta, con Los estudios epidemiológicos de las actividades de
presencia en las deposiciones de carbohidratos no las disacaridasas intestinales han mostrado que
absorbidos y de los síntomas antes nombrados y existen variaciones entre grupos étnicos. Por ejem-
ocasionalmente vómitos. plo, en la población esquimal de Groenlandia existe
La sintomatología de la malabsorción primaria de hi- una frecuencia relativamente alta de individuos que
dratos de carbono, causada por la deficiencia de una muestran bajos niveles de las actividades de lactasa
disacaridasa o de un transportador de monosacári- y de sacarasa (82). Estudios en sujetos normales o
dos, es similar a la de las deficiencias secundarias con deficiencias de lactasa (hipolactasia) han dado
debidas a infecciones o patologías que afectan a la lugar a su clasificación en tres fenotipos principales:
mucosa del intestino delgado por procesos inflama- a) la hipolactasia de los adultos, que corresponde
torios. En algunos casos, estas patologías disminu- al fenotipo más común en la población humana, en
yen la superficie del intestino delgado y su capaci- quienes los niveles de actividad de lactasa fueron
dad de absorción. altos durante su infancia y disminuyeron durante la
infancia tardía o la adolescencia hasta niveles por
Alteraciones de los procesos digestivos debajo del 10% de la actividad presente en la infan-
y de absorción en el lumen intestinal cia temprana; b) los sujetos lactasa-persistente, en
quienes la actividad de la enzima permanece eleva-
Las alteraciones de la digestión de los almidones da durante la edad adulta. Son sujetos cuyo lugar
debidas a deficiencias de la amilasa pancreática son de origen étnico es principalmente el noreste de
muy raras. Aunque un porcentaje pequeño del almi- Europa y Escandinavia y regiones y grupos étnicos
dón puede escapar a la acción de las amilasas, este restringidos de África donde existen grupos de po-
efecto no se debe a la secreción de una cantidad li- blación que tradicionalmente han consumido leche
mitada de amilasas sino más bien al estado físico de (83) y c) la deficiencia congénita de lactasa, en que
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
la actividad de la lactasa está ausente o en niveles caridasas (85, 86), lo que sugiere que son debidos
muy bajos al nacer; es un defecto muy raro y se con- a factores no genéticos o a deficiencias de factores
centra en poblaciones con alta tasa de consangui- de regulación de la expresión génica comunes para
nidad: esquimales de Groenlandia, Inuits del norte varias o todas las disacaridasas intestinales. Ade-
canadiense y familias finlandesas (82). más, aunque han sido identificados polimorfismos
La identificación y descripción de la deficiencia con- genéticos de la MGAM, no parecen estar asociados
génita de lactasa llevó a la búsqueda de deficien- con defectos de la actividad de la enzima. El único
cias congénitas que podrían afectar a las otras di- caso reconocido de deficiencia genética de MGAM
sacaridasas. La deficiencia de SI, particularmente en mamíferos ha sido descrito en ratones CBA/CaJ
de su actividad de sacarasa, resultó ser una de las y al parecer involucra una deficiencia de la síntesis
alteraciones digestivas de origen genético más fre- de la enzima (87). En estos ratones y en otros cuyo
cuentes. Esta alteración se puede presentar como gen de la MGAM fue inactivado artificialmente, el
una deficiencia aislada de la actividad de la sacarasa aporte limitado de glucosa causado por la deficiente
con niveles normales de actividad de isomaltasa, o digestión de los oligómeros de glucosa parece ser
como una deficiencia combinada de ambas activi- compensado por la gluconeogénesis hepática.
dades (84,40). Existen observaciones aisladas que La deficiencia genética de trehalasa fue descrita por
sugieren la existencia de deficiencias que involucran primera vez en la población de nativos Inuit cana-
exclusivamente a la actividad de isomaltasa pero dienses, con una frecuencia de alrededor del 8%
no hay publicaciones que demuestren la ocurrencia (88). Sin embargo, estudios más recientes en pobla-
de este defecto en los seres humanos. Lo anterior ciones de Finlandia y del Reino Unido han mostrado
parece implicar que el procesamiento y transporte una ocurrencia de entre 0 y 3%. Los síntomas obser-
de la SI depende en gran medida de la estructura vados son similares a los que produce la deficiencia
y función correcta de su subunidad isomaltasa. de otras disacaridasas pero se asocian exclusiva-
Por otro lado, en todos los casos de deficiencias de mente con el consumo de champiñones (89).
sacarasa estudiados se ha logrado detectar la pre- Otro grupo de alteraciones relativamente raras corres-
sencia de moléculas inactivas de la enzima con dos ponde a los defectos estructurales de los transpor-
situaciones alternativas: en la primera, la molécula tadores SGLT1 y GLUT2. SGLT1 transporta en forma
de SI es sintetizada y transportada a la membrana activa glucosa o galactosa libres a través de la mem-
apical pero su subunidad de sacarasa es inactiva de- brana apical de los enterocitos hacia el citoplasma
bido a alteraciones moleculares de origen genético. en un proceso que involucra el cotransporte de so-
En el segundo caso la molécula de SI es sintetizada dio (90,71). Se han identificado mutaciones de SGLT1
normalmente pero su transporte hacia la membra- que afectan su procesamiento y transporte intrace-
na plasmática de las microvellosidades no se lleva lular y causan su acumulación en compartimentos
a cabo debido a la presencia de mutaciones que lo del aparato de Golgi con ausencia de su inserción
bloquean, resultando en su acumulación en el cito- en la membrana plasmática de las microvellosida-
plasma y su eventual degradación (84). des (90, 71). La malabsorción de glucosa-galactosa
La MGAM es la enzima con la mayor velocidad de es generalmente identificada muy tempranamente
degradación para los oligómeros de glucosa prove- en la vida de los afectados y puede ser fatal a me-
nientes de la digestión de los almidones por las ami- nos que todos los hidratos de carbono sean elimina-
lasas. Hasta ahora no se han identificado con certe- dos de la dieta. Aunque los sujetos que sufren este
za casos de deficiencia aislada de causa genética de defecto pueden absorber fructosa normalmente,
esta enzima. La mayoría de las publicaciones acerca la sacarosa, formada por fructosa y glucosa, no es
de las deficiencias de MGAM se refieren a casos en tolerada.
los que está asociada con deficiencias de otras disa- Las mutaciones del transportador GLUT2 no pa-
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
recen afectar la absorción de glucosa y galactosa. sacáridos resultantes, son suficientemente eficien-
Por otro lado, no se han identificado en los seres tes como para lograr la hidrólisis y absorción prácti-
humanos mutaciones de GLUT5 con efectos meta- camente total de los almidones en la mitad proximal
bólicos. Los papeles complementarios de GLUT2 y del intestino delgado. Aunque generalmente el íleon
GLUT5 parecen ejercer un efecto compensador para desempeña un papel secundario en este proceso,
los defectos de la actividad de GLUT2. Además de este segmento es capaz de adaptarse y desempeñar
estar expresado en el epitelio intestinal, el transpor- funciones primarias en la digestión y absorción de
tador GLUT2 está expresado también en el riñón, el los carbohidratos en situaciones en las que existe
hígado y las células beta de los islotes del páncreas disfunción yeyunal o resecciones de los segmentos
(71). Se cree que GLUT2 colabora en el páncreas proximales del intestino delgado.
con funciones de sensor de las concentraciones de Cuadros patológicos del intestino delgado, tales
glucosa circulante en el plasma, necesarias para la como la enfermedad celíaca y la enfermedad de
regulación de la secreción de insulina. Las alteracio- Crohn, inducen procesos inflamatorios de la mucosa
nes estructurales, de origen genético, de este trans- intestinal, atrofia de las vellosidades intestinales y
portador son las principales causas del síndrome de deficiencias de las actividades de las disacaridasas
Fanconi-Bickel, una enfermedad genética autosó- (91). Asimismo, algunos procesos inflamatorios sis-
mica recesiva con acumulación renal y hepática de témicos, tales como la infección por el virus de la
glucógeno, disfunción de los túbulos renales proxi- inmunodeficiencia humana (VIH), pueden inducir
males y menor tasa de metabolismo de glucosa y deficiencias de las disacaridasas aún en ausencia de
galactosa (90, 71). atrofia de la mucosa intestinal (92). En ocasiones, la
intensidad de las deficiencias de las disacaridasas
Deficiencias adquiridas de la digestión no se correlaciona con los cambios morfológicos
de los hidratos de carbono del epitelio o con la pérdida de la actividad de otras
enzimas de la mucosa intestinal, lo que sugiere que
La causa más común de aparición de síndromes cau- en estos casos las deficiencias son ocasionadas por
sados por deficiencias de la absorción de hidratos de cambios en la regulación genética o metabólica de
carbono es la hipolactasia, la que se puede manifes- los enterocitos.
tar en cualquier etapa del desarrollo temprano, des- La ausencia prolongada de ingestión de alimentos
de poco después del destete hasta la adolescencia produce atrofia de la mucosa y de las vellosidades
temprana. Como se mencionó anteriormente, este intestinales con la consiguiente disminución de la
proceso ocurre en la mayor parte de la población actividad enzimática de las disacaridasas y de otras
humana como resultado de la disminución genéti- enzimas del epitelio intestinal. Esta atrofia, que con-
camente programada de la expresión de LPH, por lo lleva el acortamiento de las vellosidades y la dismi-
que se puede considerar como el fenotipo normal nución de su contenido de ADN y de proteínas, así
de los adultos sanos. Aún en la población caucásica como el deterioro de la inmunidad de la mucosa,
originaria del norte de Europa se pueden encontrar parece ser causada por la ausencia de estímulos
casos de hipolactasia con una frecuencia que oscila hormonales endocrinos o paracrinos y puede ser
entre 5 y 20%. Sin embargo, comparativamente, la revertida por la restitución de la alimentación enté-
capacidad de digestión de lactosa de los seres hu- rica. Este efecto de atrofia de la mucosa intestinal
manos es substancialmente menor que la de los al- constituye un serio problema, particularmente para
midones, incluso en las poblaciones que expresan los recién nacidos prematuros, que pueden reque-
lactasa en la edad adulta. rir nutrición parenteral por períodos prolongados y
Los procesos de digestión de almidones y oligómeros puede manifestarse al cabo de pocos días de haber
de glucosa, así como el transporte final de los mono- sido iniciada dicha forma de nutrición (93).
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
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Digestión y absorción de los hidratos de carbono
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CAPITULO 5
Digestión y absorción
de los lípidos
Martin Gotteland, Óscar Brunser
Los lípidos son aquellos compuestos de la dieta Digestión luminal de los lípidos
que pueden ser extraídos por solventes orgánicos;
incluyen principalmente a lípidos no-polares como
a) Fase gástrica
los triglicéridos (TG) y a lípidos polares como los fos-
La digestión de los lípidos es un proceso intralumi-
folípidos (FL). Las recomendaciones dietéticas indi-
nal que empieza por la acción de las lipasas ácidas,
can que los lípidos deberían representar alrededor
del 30% del aporte energético total del individuo, lingual y gástrica. La lipasa lingual funciona en un
lo cual corresponde a aportes diarios de 90-105g rango de pH de 4.5 a 5.4 por lo cual puede seguir
y de 68-85g para un hombre y una mujer adultos, funcionando en el estómago, mientras que la lipasa
respectivamente. Los TG representan la mayoría de gástrica, liberada por las células principales del fon-
la grasa de la dieta mientras que los aportes de FL do gástrico, funciona en un rango de pH de 3 a 6 por
(1-2g/d), colesterol (CS, 0.3-0.4g/d) y vitaminas li- lo cual también puede seguir funcional cuando llega
posolubles (A, D, E) son menores. Cabe destacar sin al duodeno, hasta que el pH ácido del quimo gástri-
embargo, que cada día llega también al intestino co es neutralizado por la secreción de bicarbonato
una cierta cantidad de lípidos de origen endógeno del páncreas, o hasta que esta enzima es degradada
a través de la secreción biliar, la descamación de las por la tripsina. La lipasa gástrica hidroliza con mayor
células epiteliales y de bacterias muertas provenien- velocidad los TG con ácidos grasos (AG) de cadena
tes de la microbiota; representan alrededor de 1-2 media que aquellos con AG de cadena larga. Actúa
g/d de CS y 20 g/d de FL, es decir, mucho más que preferentemente en el carbono 3 de los TG, liberan-
los aportes dietarios de estos lípidos. La digestión y do diacilglicerol (DG) y ácidos grasos libres (AGL)
absorción de los lípidos es un proceso eficiente que que ejercen un papel estabilizador de la emulsión
ocurre en el intestino delgado: duodeno y yeyuno lipídica en el duodeno.
proximal; más del 95% de los TG y más del 60% del
La emulsificación de los lípidos se inicia en el estó-
CS aportados por la dieta son absorbidos, de tal ma-
mago gracias a la motricidad gástrica, que permite
nera que finalmente, el organismo excreta por las
la mezcla y molienda de los alimentos; este proceso
deposiciones sólo 2 a 5 g de lípidos por día. Debido
a su naturaleza hidrofóbica, los lípidos son poco so- resulta en la dispersión de los lípidos en gotitas de
lubles en el medio acuoso intraluminal. El problema grasas de un diámetro inferior a 0,5 mm. Se conside-
de la absorción de lípidos es transformar un nutrien- ra que las lipasas ácidas dan cuenta de la digestión
te insoluble en agua que está presente en partículas del 10 al 30% de los TG. Su actividad es particular-
(gotas de emulsión) en una forma hidromiscible que mente importante en los sujetos con insuficiencia
pueda llegar a la superficie del epitelio para ser ab- pancreática (debida a fibrosis quística, por ejemplo),
sorbida. Por esta razón, los mecanismos asociados a y también en el lactante para digerir los TG de la le-
su digestión y absorción difieren de aquellos de los che materna, debido a que la secreción de la lipasa
demás macronutrientes. pancreática es inmadura en el período neonatal.
Digestión y absorción de los lípidos
Finalmente cabe recordar que la densidad energé- las SB se reabsorben en el íleon terminal gracias a la
tica del contenido gástrico (es decir principalmente presencia de un transportador activo dependiente
el contenido en grasa del alimento) es el principal de Na+, ISBT (Ileal Bile Salt Transporter) luego pasan
factor que determina la velocidad del vaciamiento a la circulación, son captadas por el hígado y excre-
gástrico y la llegada del quimo al duodeno. tadas de nuevo en la bilis. Existe por lo tanto una
gradiente próximo-distal de SB en el intestino, con
b) Fase duodenal concentraciones que van de 8-10mM en el yeyuno,
El duodeno es el lugar donde se encuentran tres flu- hasta 0,9-2mM en el íleon distal. El ciclo éntero-he-
jos líquidos: el quimo gástrico, el jugo pancreático pático de las SB (Figura 2) se realiza dos a tres veces
y la secreción biliar, cuya mezcla es crucial para de- en el curso de la digestión de una comida, es decir
terminar la adecuada digestión de los lípidos. Dicha seis a diez veces por dia. Si bien el pool total de SB
mezcla modifica en forma importante la relación es pequeño (2-4g), su reciclaje rápido explica que su
entre la fase acuosa y los componentes lipídicos excreción a nivel duodenal sea alta, de 12 a 40g por
presentes en el lumen; se considera que existe un dia; dicha secreción no es continua a lo largo del día,
equilibrio dinámico o “continuum” entre la hidrólisis sino que tiene lugar en relación con las comidas. La
de la fase oleosa (emulsión), la incorporación de los vida media de las SB es de dos a cuatro días; las pér-
productos de hidrólisis a las micelas de sales biliares didas de SB son compensadas por la síntesis de novo
(SB) y su difusión hacia el epitelio y absorción. de 0,6g por dia que representa entre el 15 y el 30%
del pool total.
Secreción biliar
Digestión de los triglicéridos
La secreción biliar es estimulada por la secretina y
por la colecistoquinina que produce la contracción Cuando llega al duodeno, la emulsión lipídica debe
de la vesícula biliar. Se secreta alrededor de 750ml ser estabilizada para evitar su coalescencia, es decir,
de bilis por día; es un líquido isotónico con el plas- la fusión de las gotas de grasa y la formación de una
ma que contiene bilirrubina, lecitina (fosfatidil- capa oleosa. Esta estabilización es llevada a cabo
colina), colesterol y SB. Los ácidos biliares, cólico y por los FL y sobre todo por las SB aportadas por la
quenodesoxicólico, pueden ser transformados por bilis. Las SB son moléculas anfipáticas (es decir que
las bacterias intestinales en ácidos biliares secun- tienen regiones hidrofílicas e hidrofóbicas) y planas
darios, litocólico y desoxicólico, siendo este último que actúan como detergentes, formando una pelí-
fácilmente reabsorbido a nivel ileal por lo cual tam- cula en la superficie de las gotas de grasa (Figura 3).
bién puede ser encontrado en la bilis. El ácido cólico Además de estabilizar la emulsión, las SB también
y el quenodesoxicólico representan cada uno el 40% fragmentan las gotitas de grasa reduciendo su tama-
de los ácidos biliares, en tanto que el desoxicólico ño (0,2–2µm de diámetro) y aumentando aún más
representa el 20% del pool total de ácidos biliares. la superficie disponible para la acción de la lipasa.
Dichos ácidos se conjugan con los aminoácidos glici- Sin embargo, la presencia de las SB impide la unión
na y taurina para formar las SB conjugadas, proceso de la lipasa con la interface agua/lípido de la emul-
que aumenta su hidrofilia (Figura 1). La concentra- sión, y además inhibe su acción lipolítica. Dicha inhi-
ción de sales biliares en el duodeno es elevada en bición es suprimida por la presencia de la colipasa,
los primeros 30 minutos que siguen a la ingestión de que desplaza a las SB de la superficie de las gotas
la comida, debido a la contracción inicial de la vesí- permitiendo la fijación de la lipasa y el inicio de la
cula biliar que descarga su contenido en el lumen, hidrolisis de los TG presentes. La colipasa es un pép-
y luego disminuye y se estabiliza. Más del 90% de tido liberado en el jugo pancreático como proenzi-
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Digestión y absorción de los lípidos
Colesterol
HO
COO-
COO- COO-
OH
Acido quenodesoxicólico Acido cólico
HO OH HO OH
O H H O H H H
u 2 u 2 2
C–N–C -CCO- C–N–C -C -SO3-
R conjugados con glicina R conjugados con taurina
ma inactiva; requiere de la acción proteolítica de la de cadena media tienden a reaccionar con cationes
tripsina para ser activada. La lipasa pancreática es monovalentes (Na+, K+), generando productos que
secretada en forma activa; se libera en exceso en el permanecen solubles en el lumen y pueden ser ab-
lumen al inicio de la comida y actúa en los enlaces 1 sorbidos.
y 3 de los TG, liberando AGL y 2-monoacilglicerol. La
hidrólisis del AG en posición 2 es muy lenta debido Digestión de los fosfolípidos
a que el sitio activo de la lipasa no llega hasta dicho
enlace. Por otra parte, la isomerización espontánea Los FL son hidrolizados en el lumen intestinal prin-
del 2-MG con el cambio del AG hacia las posiciones cipalmente por la fosfolipasa A2, una enzima pan-
1 o 3 es también muy lenta. Sin embargo, la lipa- creática liberada como una proenzima inactiva que
sa se degrada rápidamente en el lumen y se estima es activada por acción de la tripsina. La fosfolipasa
que el 92% de esta enzima desaparece en el yeyu- A2 hidroliza los FL (mayormente fosfatidil-colina),
no, por lo cual su concentración en el íleon es baja. liberando el AG en posición 2 y con formación de
Cabe destacar que los AG de cadena larga liberados liso-FL. Como se vio anteriormente, los FL presentes
durante la lipólisis, pueden reaccionar con los catio- en el lumen intestinal provienen principalmente de
nes divalentes (principalmente Ca++) presentes en la secreción biliar y están asociados con las micelas
el lumen, formando jabones insolubles que no se mixtas de SB; los FL aportados por la dieta repre-
absorben y llegan al colon. Por el contario, los AG sentan una cantidad menor que los de la bilis y se
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Digestión y absorción de los lípidos
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Digestión y absorción de los lípidos
Emulsificación Estómago
1-2 µm
1 Fase oleosa
Triacilgliceroles
emulsionados
TG
y otros lípidos
Quimo
Lipasa
MG+FFA H2O
20-50 nm
BS
2 Fase viscosa-isotrópica
Triacilglicerol (TG)
Micelas
2-Monoacilglicerol (MG)
Figura 3. Digestión de los triglicéridos en el lumen del intestino delgado y formación de las micelas.
triado. Los AG de cadena media que son más hidro- en la absorción de AG de cadena larga y MG por el
fílicos, no requieren ser incorporados a las micelas enterocito en los pacientes con deficiencias de SB.
para atravesar la capa de agua no agitada. Por otra Finalmente, a medida que las micelas liberan los pro-
parte, cuando la concentración de los productos de ductos de la digestión en la superficie del epitelio, su
digestión es alta en la fase acuosa, mientras la con- estructura se desorganiza y las SB permanecen en el
centración de SB permanece baja, se forman vesí- lumen intestinal donde son reutilizadas para reformar
culas líquidas cristalinas (liposomas), de 40 a 60nm otras micelas. Este proceso se repite hasta que las SB
de diámetro, que podrían jugar un papel importante llegan al íleon terminal donde son reabsorbidas.
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Digestión y absorción de los lípidos
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Digestión y absorción de los lípidos
Flujo Micelas
ABCG5/8
CD36
RETINOL?
NPC1L1
SR-B1
Dominio apical
MAG?
FA
C R
FA CRBP Vit E
C FA
ApoB independiente
FABP
FATP DGAT
ACAT TG LRAT
CE RE
QM HDL CE Vit E
RE
RE
RE B48 B48 B48 TG
MTP AIV
Dominio basolateral
ApoB dependiente
ApoAI AIV
Golgi
ABCCA1
Sangre QM
HDL Linfa
Figura 4. Absorción intestinal de los ácidos grasos y el colesterol. Los productos de la digestión de los lípidos de la dieta están solubilizados
en el lumen intestinal en las micelas y llegan con ellas a la superficie del epitelio intestinal. La membrana apical del enterocito expresa varios
transportadores que permiten la captación del colesterol (Niemann-Pick C1 like 1, NPC1L1), los ácidos grasos de cadena larga (CD36 y Fatty
Acid Transport Protein, FATP) y vitamina E (Scavenger Receptor class B type I, SR-B1). En el citosol de los enterocitos, las proteínas de unión
(FABP, SCP, CRBP) transportan los ácidos grasos, el colesterol y el retinol hacia el retículo endoplásmico (ER), donde se produce su reeste-
rificación con glicerol o con 2-monoglicérido procedente del lumen intestinal (MAG) hasta formar triglicéridos (TG) mediante la acción de
enzimas como la Acil-CoA aciltransferasa (ACAT2) y las diacilglicerol y monoacilglicerol aciltransferasas (DGAT y MGAT) y y la lecitina:retinol
aciltransferasa (LRAT). Los productos esterificados son incorporados a quilomicrones junto con la apolipoproteína-48 (ApoB-48) gracias a
la proteína transportadora microsomal (Microsomal Transport Protein, MTP). Los pre-quilomicrones son transportados al aparato de Golgi
y a continuación son secretados a través de la membrana basolateral hacia el corion de la mucosa y el sistema linfático. Los enterocitos
expresan además a nivel apical el transportador ABCG5/G8, que permite el transporte reverso de CS hacia el lumen intestinal y a nivel de
su membrana basolateral el transportador ABCA1, que permite la secreción de CS junto con las HDL hacia el compartimento basolateral.
Colesterol libre (CS); éster de retinol (RE); éster de colesterol (CE); apolipoproteína A-IV (AIV); lipoproteína de alta densidad (HDL) proteína
ligante de ácidos grasos (Fatty acid binding proteína, FABP); proteína celular ligante de retinol (cellular retinol binding protein, CRBP); pro-
teína ligante de colesterol esterificado (sterified colesterol-binding protein, SCP).
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Digestión y absorción de los lípidos
con ß-sitoesterolemia. La expresión de ABCG5/G8 portan hasta el retículo endoplásmico. En los ente-
en respuesta a una dieta hipercolesterolémica está rocitos se han descrito dos isoformas de la FABP: la
regulada por el Liver-X-Receptor-α (LXRα). ABCG5/ FABP intestinal [I-FABP], que transporta sólo AG y la
G8 existe también en el hígado donde promueve la hepática [L-FABP], que transporta un amplio rango
secreción de CS biliar. NPC1L1 y ABCG5/G8 regulan de sustratos como AG, liso-FL, MG, vitamina A, bili-
en forma coordinada la cantidad de CS que llega al rrubina etc. El SCP también existe como dos isofor-
sistema linfático. mas, 1 y 2; el SCP-2 está involucrado en el transporte
intracelular de CS en el enterocito. En la membrana
c) Transporte, reesterificación y formación de del retículo endoplásmico, los AG son activados a
quilomicrones en el enterocito acil-CoA por la acil-CoA sintetasa y luego reesterifi-
En el citoplasma, los AG de cadena larga y el CS se cados hasta reconstituir TG y ésteres de CS (Figuras
unen a proteínas de unión (Fatty Acid Binding Pro- 5, 6 y 7). Este proceso permite mantener bajas con-
tein, FABP y Sterol Carrier Protein, SCP) que los trans- centraciones intracelulares de AG y CS en el citoplas-
Dihidroxiacetona fosfato
(4) Acil-CoA
sn-Glicerol 3-fosfato CoA
Acil-CoA Acildihidroxiacetona fosfato
(3)
(5) NADPH
CoA
NADP
2-Monoglicéridos (10) Lisofosfatidato
Acil-CoA Acil-CoA
(1) (6)
CoA ATP ADP CoA
fosfatidato
sn-1,2-Diglicéridos
H2O
(7)
P1
Acil-CoA (2)
CoA sn-1,2-Diglicéridos CDP-etanolamina
Acil-CoA
CDP-colina
CMP
Trigliceridos CoA (8) (9)
(2) CMP
Trigliceridos Fostatidilcolina Fostatidil-etanolamina
Figura 5. Enzimas que participan en la síntesis de glicéridos en la mucosa intestinal:
(1) Aciltransferasa de monoglicéridos (6) Aciltransferasa del acilglicerolfosfato
(2) Aciltransferasa de diglicéridos (7) Fosfohidrolasa del fosfatidato
(3) Aciltransferasa del sn-glicerol-3-fosfato (8) CDP colina: 1,2-diglicérido colinafosfotransferasa
(4) Aciltransferasa del fosfato de dihidroxi acetona (9) CDP-etanolamina: 1,2-diglicérido etanolamina fosfotransferasa
(5) Reductasa del fosfato de la acildihidroxi acetona (10) Quinasa de monoglicéridos
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Digestión y absorción de los lípidos
Figura 6. Vista a bajo aumento de enterocitos de un adulto 20 minutos después que recibió una emulsión de aceite de oliva por
sonda nasoduodenal. Se observa la presencia de gotas de triglicéridos en el citoplasma supranuclear y sobre todo en el aparato
de Golgi que está muy distendido. Casi no hay quilomicrones en el espacio intercelular del epitelio. (Intestino humano. x 7500).
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Digestión y absorción de los lípidos
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Digestión y absorción de los lípidos
Figura 8. Quilomicrones en el espacio intercelular del epitelio in- Figura 9. Quilomicrones en el corion de la mucosa una hora des-
testinal, por encima de la lámina basal. Los quilomicrones tienen pués de la instilación de una emulsión de aceite de oliva por sonda
distintas densidades y tamaños, siendo más densos los más volu- nasoduodenal. Los quilomicrones están penetrando a un capilar
minosos, que miden hasta 300 micrones de diámetro. (Intestino linfático cuya unión intercelular se ha abierto para permitir el
humano. x 27.000). paso de las partículas (flecha). (Intestino humano. x 17.000).
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Digestión y absorción de los lípidos
Figura 11. Partículas de lipoproteínas en el espacio intercelular del epitelio intestinal y en el corion de la mucosa; Son de tama-
ño uniforme y miden entre 30 y 60 nanometros de diametro (flechas). (Ayuno de 8 horas. x 50.000).
la coenzima A, ni reesterificados para formar TG, ni búmina para su transporte. Estos AG representan,
son tampoco incorporados a los quilomicrones. Los por lo tanto, una fuente de energía rápidamente uti-
AG de cadena media difunden a través del citoplas- lizable por el organismo, por lo cual son frecuente-
ma del enterocito y son secretados directamente a mente utilizados en soluciones de nutrición enteral
la circulación sanguínea donde se unen a la seroal- y en el manejo nutricional de pacientes.
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Digestión y absorción de los lípidos
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Digestión y absorción de los lípidos
mtp
les
abcg8 ho
Co
ho
Quilomicrones
Ácidos Grasos o
oh
Esteroles vegetales
Micelas Colesterol
acat 2
ho
NPC1L1
Es
te
ro
Proteinas Esteroles vegetales
les
ve ho ce
ge r Colesterol
ta
le
s
Modulación de la digestión y/o absorción ensayos convencionales, lo que puede llevar a sub-
intestinal de lípidos por componentes de estimar su concentración real en los alimentos. Los
FS y sus derivados hidrogenados, los fitoestanoles,
la dieta o farmacéuticos son ampliamente utilizados para enriquecer produc-
tos alimenticios (margarina, yogur, leche, jugos, etc.)
a) Fitoesteroles y fitoestanoles o como suplementos nutricionales para reducir los
Los fitoesteroles (FS) son estructuralmente similares niveles circulantes de CS total y de LDL-CS. A pesar
al colesterol pero son de origen vegetal; su aporte de que los FS son insolubles en agua y poco solubles
en la dieta occidental (aproximadamente 400 mg/d) en grasa, su esterificación aumenta su liposolubili-
es equivalente al aporte de CS, pero puede ser dad. Los FS pueden, además, ser emulsionados con
mayor en los vegetarianos o en aquellos que con- lecitina o MG, para su adición a alimentos no grasos
sumen grandes cantidades de nueces, legumbres, como yogures, jugos, clara de huevo, etc.
semillas o granos. El NCEP-ATP III (National Choles- En el intestino, los FS se absorben unas 10 veces más
terol Education Program_Adult Treatment Panel III) (0,4%–5,0%) que los fitoestanoles (0,02%–0,3%),
recomienda consumir 2g de FS por día, como parte pero mucho menos que el CS (>55%). Es interesante
de una dieta saludable. Se estima que 20 a 25% de notar que a pesar de su baja absorción, FS y fitoes-
los FS de los vegetales, están presentes en formas tanoles han sido detectados en placas de ateroma
glicosiladas, que no son tomadas en cuenta en los y que pacientes con fitoesterolemia homocigota
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Digestión y absorción de los lípidos
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Digestión y absorción de los lípidos
d) Secuestradores de sales biliares ción en las deposiciones. Por esta razón, se estima
Los secuestradores de SB son resinas de intercam- que 8 a 27% de los sujetos tratados con orlistat de-
bio aniónico (Colestiramina, Colestipol, etc.) que se sarrollan efectos digestivos adversos (esteatorrea,
unen en forma irreversible a dichas sales. Con esto sensación de deposiciones aceitosas, urgencia fecal,
disminuyen la formación de micelas a nivel duode- etc.) que, si bien tienden a disminuir con el tiempo,
no-yeyunal y la reabsorción de SB a nivel ileal, au- afectan la adhesión de los pacientes al tratamiento.
mentando su excreción fecal y la de CS. La interrupción Por otra parte, el uso de Orlistat puede reducir la
del ciclo enterohepático de las SB induce el aumen- absorción de las vitaminas liposolubles y de ciertos
to de su síntesis en el hígado como mecanismo de fármacos como la ciclosporina.
compensación de las pérdidas, proceso que se rea-
liza a expensas del pool sistémico de CS. La menor f) Fenofibrato
concentración de SB en los hepatocitos puede resul- Los derivados del ácido fíbrico (fenofibrato, gemfi-
tar en una elevación leve de las concentraciones de brozilo) son activadores del Peroxisome Proliferator-
HDL y en un descenso de las LDL, probablemente a Activated Receptor α (PPARα), un factor de transcrip-
través de la estimulación del Farnesoid X Receptor ción que regula la expresión de genes involucrados
(FXR) y de la inhibición del Liver X Receptor (LXR) en el metabolismo lipídico, tales como aquellos rela-
a nivel hepático. Se ha descrito que la administra- cionados con el transporte y oxidación de los AG y la
ción de estas resinas iónicas podría estimular la se- actividad de la LPL. La administración de fenofibrato
creción de GLP-1 por células enteroendocrinas del disminuye los triglicéridos circulantes y aumenta los
epitelio intestinal e impactar positivamente el me- niveles de HDL. A nivel intestinal, el fenofibrato po-
tabolismo glucídico y la insulinemia. Sin embargo, la dría disminuir la absorción de CS a través de la modu-
administración de estos agentes secuestradores de lación de la expresión de NPC1L1.
SB puede afectar la absorción de vitaminas y drogas
liposolubles y producir efectos secundarios adver-
sos en el tubo digestivo.
e) Orlistat
Orlistat (tetrahidrolipstatina) es un fármaco aproba-
do en 1999 por la FDA para el manejo de la obesidad.
Ensayos clínicos han demostrado que su administra-
ción por más de 2 años junto con una dieta hipoca-
lórica disminuía significativamente el peso corporal,
comparado con el placebo; dicha pérdida de peso
estaba asociada con un menor riesgo cardiovascular.
Orlistat tiene una baja absorción intestinal y actúa
en el lumen del tubo digestivo inhibiendo en forma
específica las lipasas gástricas y pancreáticas (en un
47 a 91% según los individuos), sin afectar a las de-
más actividades enzimáticas pancreáticas, incluyen-
do a la fosfolipasa A2. Dicha inhibición de la lipasa
reduce la absorción de los TG en un 30% aproxima-
damente y aumenta en forma correlativa su excre-
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Digestión y absorción de los lípidos
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CAPITULO 6
Digestión y absorción
de las proteínas
Martin Gotteland, Óscar Brunser
El aporte de proteínas en la dieta representa entre del 100% para la proteína de huevo cocido mientras
el 12 y el 15% del aporte energético diario total del que es sólo del 30% cuando está crudo. Diariamen-
individuo. En el caso de los adultos, significa el con- te se eliminan alrededor de 9g de proteínas por las
sumo de 0.75 a 0.80g de proteína por kg y por día; deposiciones (es decir <1.05g de nitrógeno), que co-
en las mujeres, estas cantidades deben ser incre- rresponden principalmente a proteínas bacterianas
mentadas en 6g/d durante el embarazo y en 16g/d y mucinas que están presentes en grandes cantida-
durante el amamantamiento. A los 60 a 100g de des en el colon distal.
proteínas provenientes de la dieta que llegan diaria- Varios factores, sin embargo, influyen sobre la di-
mente al tubo digestivo, hay que agregar 30 a 60g gestibilidad de las proteínas. Es necesario diferen-
de proteínas endógenas que están presentes en las ciar las proteínas que pueden ser hidrolizadas por
secreciones gástricas, biliares, pancreáticas (enzi- las proteasas en forma directa (proteína del huevo,
mas, mucinas…), e intestinales (proteínas plasmáti- de los productos lácteos), de aquellas que deben
cas, IgAs…), además de aquellas provenientes de las ser primero liberadas del tejido conjuntivo que las
aproximadamente 150g de células epiteliales que se engloba (proteínas de carne y de pescado), de las
descaman cada día en el lumen intestinal y de las nucleoproteínas presentes en el núcleo de las célu-
bacterias muertas de la microbiota intestinal. Cabe las y que requieren de una digestión previa por nu-
destacar que las proteínas de la dieta son la princi- cleasas, y de las proteínas que constituyen tendones
pal fuente de aminoácidos esenciales que son indis- y otros tejidos conectivos.
pensables para mantener el equilibrio del balance
nitrogenado. La digestión y absorción de las proteí- 1. Digestión de las proteínas
nas, es un proceso eficiente pero el coeficiente de
utilización digestiva [CUD=(Ningerido-Nfecal)x100/ a) Fase gástrica
Ningerido] de las proteínas, puede ser afectado por La secreción gástrica contiene alrededor de 3g/L de
varios factores como son su naturaleza (por ejemplo proteínas principalmente pepsina y factor intrínse-
su riqueza en prolina como en el caso de la keratina co. La pepsina es secretada en forma inactiva como
o del colágeno), la presencia de envolturas celulósi- pepsinógeno (I y II) por las células principales de la
cas (leguminosas) o la presencia de inhibidores de mucosa gástrica. Este proceso es regulado por la gas-
proteasas; la cocción del alimento generalmente au- trina y la histamina y por el sistema nervioso (vago/
menta el CUD de las proteínas. En término general, acetilcolina). El pepsinógeno se activa con el pH áci-
el CUD de las proteínas de origen animal es mayor do del estómago: el ácido clorhídrico liberado por
que el de aquellas de origen vegetal. Por ejemplo, el las células parietales produce un cambio conforma-
CUD de la harina refinada de trigo es del 96% mien- cional en la molécula que favorece la autocatálisis
tras es del 86% para la harina integral; en cambio, es de la molécula y la formación de pepsina activa. La
Digestión y absorción de las proteínas
pepsina tiene su máxima actividad enzimática a pH mona estimula a las células acinares del páncreas
1-3 y se inactiva a pH > 4.5. Su acción sobre las pro- exocrino para que liberen los precursores inactivos
teínas es facilitada por su denaturación por el ácido (zimógenos) de las proteasas pancreáticas, lo cuales
clorhídrico. En función del pH, el HCl contribuye a llegan al lumen duodenal por el canal pancreático.
insolubilizar algunas proteínas (como la caseína de Además de la CCK, el olor y la vista de la comida
leche) y a solubilizar otras. Como muchas de las pro- (fase cefálica de la digestión gástrica), así como la
teínas tienen cargas negativas a pH ácido, pueden distensión del estómago, también estimulan la libe-
neutralizar los protones y generar un aumento del ración de zimógenos a través de mecanismos que
pH que puede llevar a inactivar la pepsina. Tanto el implican al sistema nervioso parasimpático (vago).
aumento del pH intraluminal como la presencia de La enteroquinasa, una serina-proteasa presente en
proteínas, son factores que estimulan la secreción la membrana del ribete estriado de los enteroci-
de ácido estimulada por la liberación de gastrina; tos, tiene alta especificidad para el tripsinógeno
la secreción de ácido, por lo tanto, es directamente del que hidrolisa el octapeptido amino-terminal, li-
proporcional a la cantidad de proteína aportada por berando la tripsina activa. La tripsina, también una
los alimentos. serina-proteasa, actúa sobre los demás zimógenos,
La pepsina es una endopeptidasa que actúa sobre liberando endopeptidasas (quimotripsina, elastasa,
los enlaces peptídicos formados por aminoácidos colagenasa) y exopeptidasas (carboxipeptidasas).
aromáticos (tirosina, fenilalanina, triptofano), gene- Cada una de estas enzimas actúa en un rango de
rando principalmente oligopéptidos de gran tama- pH de 6 a 7 en sitios específicos de la cadena pep-
ño que no son absorbibles (peptonas). La secreción tídica de las proteínas, que son determinados por
gástrica también contiene catepsina, cuya pH ópti- la estructura química de los aminoácidos presentes;
mo es de 5.5 y que contribuye a la digestión de las dicha estructura constituye una señal para que la
proteínas en el estómago. Se ha determinado que proteasa ejerza su acción hidrolítica. Así, la tripsina
alrededor del 10-15% de la digestión de las proteí- actúa a nivel de los aminoácidos básicos (Lys, Arg) y
nas de la dieta ocurre en el estómago; sin embargo, la quimotripsina a nivel de aminoácidos hidrofóbi-
no es un proceso esencial para la digestión completa cos de gran tamaño (Tyr, Phe Trp, Met y Leu) mien-
de las proteínas. En el recién nacido, la función de tras que la elastasa actúa a nivel de los aminoácidos
secreción de HCl es inmadura; el estomago produce neutros de pequeño tamaño (Ala, Gly, Ser, Val). Las
quimosina que actúa sobre la unión Phe-Met de la endopeptidasas inician la digestión de las proteínas
κ-caseína, permitiendo su floculación y facilitando y polipéptidos que llegan al duodeno, liberando una
su posterior degradación. mezcla de polipéptidos formados por alrededor de
Las proteínas se encuentran principalmente en la 10 aminoácidos. Posteriormente las carboxi- y ami-
fase sólida del quimo gástrico y en consecuencia, su nopeptidasas liberan los aminoácidos ubicados en el
vaciamiento a través del píloro hacia el duodeno se terminal COOH de las cadenas, liberando aminoáci-
efectúa en forma constante y regular. Las proteínas dos libres y oligopéptidos de 2 a 6 aminoácidos de
que llegan al duodeno se encuentran en forma de longitud. La presencia de prolina en la proximidad
partículas de pequeño tamaño o bien solubilizada de estos aminoácidos o en las extremidades carboxí-
para aquellas que fueron parcialmente digeridas en licas, inhibe la acción hidrolítica de estas enzimas, lo
el estómago. cual explica la menor digestibilidad de las proteínas
con altos contenidos en este aminoácido. La diges-
b) Fase intestinal tión luminal de las proteínas resulta en liberación
Los péptidos y aminoácidos que llegan al duodeno de aminoácidos libres (30% del total, principalmen-
estimulan la liberación de colecistoquinina (CCK) por te Arg, Lys, Phe Tyr, Leu) y oligopéptidos (70%). Se
las células enteroendocrinas del epitelio. Esta hor- estima que la concentración yeyunal de péptidos
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Digestión y absorción de las proteínas
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Digestión y absorción de las proteínas
brana como fuerza electromotora para su absorción. Cabe destacar que se ha descrito un número de de-
Además de los aminoácidos que participan en la fectos congénitos del transporte de aminoácidos,
composición de las proteínas, el epitelio intestinal que también están asociados a defectos de la reab-
también puede absorber otros tipos de aminoácidos sorción de aminoácidos por las células del túbulo
presentes en los alimentos tales como la creatina, renal (por ejemplo la cistinuria).
la ornitina, la taurina, la ß-alanina, el GABA y la L-
DOPA. 3. Absorción de péptidos
Cabe destacar que varios aminoácidos tales como
el glutamato, la glutamina, el aspartato y la argini- En el intestino delgado de varias especies se ha iden-
na son metabolizados por los enterocitos (Figura 2). tificado en forma exclusiva un sistema de transporte
La glutamina en particular es utilizada como fuente activo para di/tri-peptidos, PepT1, (Figura 1). La ex-
preferencial de energía por las células epiteliales del presión de Pept1 es mayor en el íleon que en el duo-
intestino delgado; en los periodos interprandiales, deno, confirmando que parte del nitrógeno proteico
estas células pueden captar la glutamina circulante se absorbe en el intestino distal, especialmente en
liberada por el músculo gracias a sus transportado- forma de di y tripeptidos. Pept1 es un transporta-
res en la membrana basolateral. Además de NH3, dor activo terciario, que co-transporta péptidos ha-
lactato, alanina y prolina, el metabolismo intesti- cia el citoplasma del enterocito junto con protones.
nal de la glutamina también libera citrulina hacia la Pept1 está asociado con el intercambiador NHE-3,
circulación, un compuesto que ha sido propuesto (Na+/H+ Exchanger-3) que re-exporta los protones
como un marcador de la masa funcional intestinal. hacia el lumen intestinal, intercambiándolos por Na+
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Digestión y absorción de las proteínas
AA NO
C
ea
AA
sa
Urea
Proteína Arginina
microbiana Citrulina Cit
H2S
SO2 Asp
CO2
CH4
y evitando la acidificación del medio intracelular. La dad de Pept1 en las células epiteliales es regulada
actividad del NHE-3 depende del gradiente de Na+ por hormonas. La leptina, que es secretada en el
generado por la Na+/K+-ATPasa presente en la mem- lumen gástrico por las células de la mucosa gástrica
brana basolateral. El gen del hPEPT1 está presente en puede unirse, en el lumen intestinal, a su receptor
el cromosoma 13q33-34 y codifica una proteína de en la membrana apical del enterocito, y aumentar la
708 aminoácidos con 12 dominios transmembrano- densidad de PEPT1 en dicha membrana a través del
sos y con sus dos terminales amino y carboxi, a nivel reclutamiento de este transportador desde vesículas
intra-citoplasmático. Otra particularidad de Pept1 es presentes en el citoplasma. Mientras que la insulina,
la enorme gama de substratos que puede transpor- la leptina y la hormona de crecimiento aumentan el
tar, alrededor de 400 dipéptidos y 8000 tripéptidos transporte de péptidos, la triiodotironina (T3) lo re-
distintos, con un amplio rango de pesos moleculares duce así como la expresión de Pept1. La expresión
y de cargas eléctricas, a lo que hay que agregar su intestinal de PEPT1 muestra variaciones circadianas
capacidad de transportar fármacos como antibióticos en animales mantenidos en un ciclo luz/obscuridad
de tipo ß-lactam e inhibidores de la enzima converti- definido, siendo mayor al final del día que en la ma-
dora de angiotensina (ACE). La abundancia y activi- ñana. En ratas, el ayuno agudo y crónico y la des-
- 127 -
Digestión y absorción de las proteínas
Proteínas
de la dieta
di-/tripéptidos
H+ H+
tripeptidasas
Células epiteliales
3Na+
dipeptidasas
2K+
ATP
Membrana basolateral
- 128 -
Digestión y absorción de las proteínas
y a nivel sistémico. Estas patologías han servido para zonas expuestas al sol: cara, cuello (collar de Casal),
aclarar aspectos del funcionamiento de los sistemas antebrazos y manos, se engruesa y descama. Los
de transporte de los aminoácidos, poniendo en evi- síntomas neurológicos y psiquiátricos son muy va-
dencia las diferencias de sus mecanismos de absor- riables y van desde la ataxia con debilidad muscular
ción cuando están en forma libre como moléculas a cefaleas, convulsiones, inestabilidad emocional y
individuales en el lumen intestinal, o incorporados delirio. Los síntomas tienden a manifestarse en la
a péptidos. Estos estudios permitieron plantear que infancia y se atenúan en la edad adulta. El diagnós-
en células polarizadas, como aquellas del epitelio tico de laboratorio se basa en la demostración de la
intestinal y del epitelio tubular renal, los transpor- aminoaciduria y el aumento de la excreción urina-
tadores de la membrana plasmática apical son fun- ria de indoles después de una sobrecarga de 10 mg
cionalmente diferentes de aquellos de la membrana de triptófano. La sintomatología de tipo pelagroide
basolateral. desaparece al administrar niacinamida a razón de
40 a 200 mg/día. La administración de 1-2 mg/día
a) Enfermedad de Hartnup de trihexifenidil permite controlar los movimientos
Descrita en 1956, se caracteriza por una lesión cu- anormales. La excreción urinaria de indol disminu-
tánea parecida a la de la pelagra, con sensibilidad ye considerablemente al administrar antibióticos no
a la luz solar, ataxia cerebelosa, y aminoaciduria. Es absorbibles (rifaximina, neomicina). Los enfermos
causada por una mutación del gen SLC6A19 (MIM deben protegerse de los rayos solares para evitar las
234500), localizado en el cromosoma 5p15.33, y que pigmentaciones.
afecta el transportador de los aminoácidos bipolares
y neutros tanto en el intestino como en el riñón (Ala, b) Cistinuria
Asp, citrulina, Phe, Gln, His, Ile, Leu, Ser, Tyr, Thr, Trp Es un defecto del transportador apical de cistina,
y Val). Pese a esto no se produce desnutrición pro- asociado con defectos de la absorción de arginina,
teica porque estos aminoácidos también vienen in- lisina y ornitina. A nivel del ápice de los enteroci-
corporados a di, tri, tetra y pentapéptidos, los cuales tos están afectados los sistemas transportadores
son hidrolizados por peptidasas citoplasmáticas en B0 y b0+. Es una de las alteraciones genéticas más
los enterocitos y transportados a través de la mem- frecuentes con una prevalencia de 1 caso en aproxi-
brana plasmática basolateral a la circulación sisté- madamente 7.000 nacidos vivos. Se transmite como
mica. Esto confirma que los transportadores de la un carácter recesivo. Es causada por una mutación
membrana plasmática de las microvellosidades son en el gen SLC3A1 localizado en el cromosoma 2p,
diferentes de aquellos de la membrana basolateral. que codifica la unidad pesada del transportador
Además de esta forma clásica que afecta a ambos renal del aminoácido; otra forma es producida por
órganos existe otra forma que afecta exclusivamen- una mutación del gen SLC7A9 que codifica la unidad
te al riñón. Aquellos aminoácidos no absorbidos lle- liviana del transportador y está ubicado en cromo-
gan al colon donde son oxidados por la microflora re- soma 19q13. Es probable que en algunos grupos hu-
sidente; estos productos catabólicos son absorbidos manos haya formas de cistinuria asociadas con mu-
y excretados por la orina donde aparecen en forma taciones de otros genes. La cistina es poco soluble y
de ácidos indolacéticos, kinurenina, etc. precipita en la vía urinaria dando origen a cálculos
La frecuencia de esta enfermedad sería de un caso con la consecuencia de obstrucciones, infecciones
por cada 15.000 nacidos vivos. Los síntomas serían y eventualmente, insuficiencia renal. En base a los
causados por el defecto de la absorción del trip- patrones de excreción de aminoácidos detectados
tófano, que resulta en síntomas de deficiencia de en presuntos heterocigotos se han descrito tres ti-
niacina cuando la dieta no aporta cantidades ade- pos de esta enfermedad. El tipo I es producido por
cuadas de esta vitamina. La piel se pigmenta en las la mutación del gen SLC3A1 y tiene aminoaciduria
- 129 -
Digestión y absorción de las proteínas
normal; los tipos II y III, producidos por la mutación dos de manera deficiente tanto si son presentados
de SLC7A9, muestran niveles elevados o moderados al transportador en forma aislada o incorporados
de excreción de cistina y de los aminoácidos dibási- en péptidos. Esto hace que no exista un mecanis-
cos, respectivamente. El tipo III muestra aumentos mo alternativo de respaldo que permita el ingreso
casi normales de la cisteína plasmática después de de cantidades adecuadas de los aminoácidos afecta-
su administración oral. Los heterocigotos del tipo dos y como resultado se producen pérdidas fecales
II pueden mostrar aumentos de la cistina y la lisina y urinarias importantes de estos compuestos y sus
urinarias. niveles en el plasma son bajos. Otra consecuencia
La malabsorción de cistina y aminoácidos dibásicos de este fenómeno es la desnutrición que afecta a
a nivel de los enterocitos no induce síntomas. Los los pacientes no tratados. El hecho que la absorción
individuos afectados pueden permanecer asintomá- de los aminoácidos incorporados en péptidos sea
ticos por períodos de duración variable hasta que defectuosa indica que el transportador de la mem-
aparece sintomatología causada por la presencia brana basolateral de los enterocitos está afectado,
de cálculos renales, a veces desde edades muy tem- probablemente el transportador y+, cuyos sustratos
pranas, con dolor abdominal o lumbar, hematuria y son los aminoácidos catiónicos pero no la cistina;
fiebre. El diagnóstico se puede sospechar mediante este sistema de transporte, además, está presente
la prueba de nitroprusiato y la cuantificación de los en los hepatocitos, que también están afectados en
aminoácidos en la orina: en los pacientes homocigo- este cuadro.
tos la concentración de cistina supera los 250 mg/g
Los individuos afectados permanecen en general
de creatinina. El manejo clínico consiste en la admi-
asintomáticos mientras están siendo amamantados
nistración de grandes volúmenes de agua por vía
ya que la leche materna contiene bajas concentra-
oral inclusive durante la noche, que incluso pueden
ciones de proteínas. Cuando, después del destete,
llegar a disolver algunos cálculos. Se puede recurrir
los afectados comienzan a recibir alimentos con ma-
también a la alcalinización urinaria con bicarbona-
yor contenido de proteína se comienzan a manifestar
to o citrato de sodio ya que la cistina es soluble en
episodios de hiperamonemia postprandial debido a
medios alcalinos. Otras medidas han sido la restric-
ción de la ingesta de metionina o la administración que el defecto de la absorción de la ornitina afecta el
de penicilamina o de α-mercaptopropionil glicina. normal funcionamiento de ciclo de la urea. Los episo-
Es importante iniciar las medidas preventivas de los dios de hiperamonemia se manifiestan por vómitos,
cálculos renales en los primeros años de la vida para cefalea, alteraciones de la conciencia y pueden llegar
evitar el deterioro de la función renal. al estupor, el coma y la muerte. Como consecuencia
de los episodios de hiperamonemia muchos pacien-
c) Intolerancia lisinúrica a las proteínas tes terminan experimentando retardo del desarrollo
Este cuadro, también llamado aminoaciduria dibá- intelectual. Con el correr del tiempo los pacientes
sica II, es un defecto recesivo del transporte de los comienzan a rechazar el consumo de proteínas para
aminoácidos catiónicos (lisina, arginina y ornitina) evitar esta sintomatología. Como resultado se pro-
sin compromiso de la cistina que afecta tanto a los duce retardo del peso y la talla y muchos de ellos
transportadores de la membrana apical de los en- llegan a grados avanzados de desnutrición. En esta
terocitos y como a los de las células tubulares rena- etapa de la evolución el hígado se infiltra con grasa
les. El defecto se debe a mutaciones del gen SLC7A7 y aumenta de tamaño, se fibrosa y puede aparecer
del transportador de aminoácidos localizado en el esplenomegalia secundaria a la cirrosis hepática.
cromosoma 14q11.2. Hasta la fecha se han identi- Además del retardo del crecimiento pueden existir
ficado un gran número de mutaciones que afectan alteraciones esqueléticas, fundamentalmente osteo-
a este gen. Los aminoácidos afectados son absorbi- porosis, con tendencia a las fracturas patológicas.
- 130 -
Digestión y absorción de las proteínas
Los exámenes de laboratorio revelan la presencia hi- 6. Wellner D, Meister A. A survey of inborn errors
peramonemia postprandial y de pérdidas aumenta- of amino acid metabolism and transport in
das de lisina, arginina y ornitina por las deposiciones man. Ann Rev Biochem 1981; 50: 911-68.
y la orina; sus niveles en el plasma pueden estar en
un rango que va de normal a bajo. El tratamiento 7. Scriver, C. R., Mahon, B., Levy, H. L., Clow, C. L.,
consiste en limitar el consumo de proteína y la ad- Reade, T. M., Kronick, J., Lemieux, B., Laberge,
ministración de suplementos de citrulina, que esti- C. The Hartnup phenotype: mendelian trans-
mula la tolerancia a las proteínas de la dieta. Si se port disorder, multifactorial disease. Am J Hum
presentan síntomas de hiperamonemia, esta debe Genet 1987; 40: 401-412.
ser tratada mediante la suspensión del aporte de
proteínas, la infusión endovenosa de los aminoáci- 8. International Cystinuria Consortium. Non-type I
dos cuya absorción está alterada. La administración cystinuria caused by mutations in SLC7A9, en-
de benzoato de sodio o de fenilbutirato permite coding a subunit (b(0,+)AT) of rBAT. Nature Ge-
captar amonio y disminuir sus niveles plasmáticos. net 1999; 23: 52-57.
Puede ser necesario administrar carnitina para evi-
tar lesiones renales. 9. Sperandeo, M. P., Andria, G., Sebastio, G. Lysi-
nuric protein intolerance: update and extended
mutation analysis of the SLC7A7 gene. Hum
Referencias Mutat 2008; 29: 14-21.
- 131 -
CAPITULO 7
Absorción y transporte
de microminerales
Manuel Olivares, Fernando Pizarro, Daniel López de Romaña y Miguel Arredondo
El hierro (Fe), zinc (Zn), cobre (Cu), selenio (Se), yodo geno, la fosforilación oxidativa, el metabolismo de
(I), cromo (Cr), cobalto (Co), molibdeno (Mo) y man- los neurotransmisores y la síntesis del ADN (6). Las
ganeso (Mn) son microminerales inequívocamente mismas propiedades que hacen del Fe un elemento
esenciales para el ser humano. En el caso de otros útil en cada una de estas funciones, también lo ha-
elementos como el boro, litio, silicio, arsénico y el cen tóxico. El Fe libre tiene la capacidad de generar
vanadio, si bien tienen participación en algunos pro- radicales libres que dañan componentes biológicos
cesos fisiológicos en animales, su esencialidad aún esenciales tales como los lípidos, las proteínas y el
no ha sido demostrada en los seres humanos (1). ADN (7). Por lo tanto, la absorción, concentración y
Las deficiencias de microminerales se pueden deber el estado redox del Fe deben ser regulados cuidado-
a defectos genéticos de su metabolismo o, más fre- samente por el organismo.
cuentemente, a una condición adquirida que puede La mayor parte de las necesidades de Fe del orga-
ser causada por diferentes situaciones, las que apa- nismo son suplidas por la reutilización del Fe pro-
recen en la tabla 1. veniente de la destrucción de los glóbulos rojos se-
Las deficiencias de Fe y Zn son las carencias de mi- nescentes. El eritrocito tiene una vida media de 120
crominerales más prevalentes a nivel global (2,3). En días, por lo que aproximadamente el 1% del Fe pre-
cambio, la deficiencia de Cu es prevalente sólo en sente en los glóbulos rojos es liberado diariamente.
algunos grupos de población (desnutridos, prema- El Fe liberado como producto del catabolismo de
turos, ancianos) (4). La carencia de Se es una patolo- la hemoglobina en el sistema reticuloendotelial, se
gía que se observa en regiones en las que existe una une en el plasma a la transferrina, la proteína trans-
baja concentración de este elemento en el suelo, portadora de Fe, la que lo entrega a diversos tipos
lo que ocasiona su disminución en los vegetales y de células del organismo, entre ellas los precurso-
animales que crecen en dicha zona y por ende, una res eritroides de la médula ósea, en donde es reuti-
menor ingesta por la población (5). En este capítulo lizado en la producción de hemoglobina (8). En el
se analizará la absorción y transporte de Fe, Zn, Cu adulto el 95% del Fe empleado en la síntesis de he-
y Se. moglobina proviene de este reciclaje, mientras que
en el lactante de un año este valor es de sólo 70%,
Hierro haciendo, por lo tanto, que este último sea más de-
pendiente del aporte externo (8).
El Fe es un nutriente esencial para la vida. Es parte La homeostasis del Fe es controlada principalmente
constitutiva de la molécula de hem (anillo de proto- a nivel de su absorción intestinal, siendo su excre-
porfirina con el Fe fuertemente quelado en su cen- ción bastante fija y poco regulada (9). El Fe es ab-
tro) que está presente en la hemoglobina, la mioglo- sorbido preferentemente a nivel del duodeno y su
bina y algunas enzimas que participan en procesos entrada al enterocito es mediada por una serie de
tales como el transporte y almacenamiento de oxí- receptores y proteínas ligantes de alta afinidad (10).
Absorción y transporte de microminerales
- 134 -
Absorción y transporte de microminerales
A B
Lumen
Fe (III)
Fe (II)
Hem
DMT1
DcytB
HCP1
Apical
LIP
Fe (II) LIP Hem
Fn HO-1
Fe (II)
Fn
Basolateral
IREG1
IREG1
FLVCF
HFE
Fe (II) Fe (II) Hefestina
Hefestina
Circulación
Fe (III) Fe (III) Fe (III) Fe (III)
Hpx Hem
Tf Tf
Figura 1. Metabolismo del hierro no hemínico (A) y del hierro hemínico (B) en los enterocitos. Abreviaturas: hierro (Fe), transportador de
metales divalentes (DMT1), ferritina (Fn), ferroportina 1 o IREG 1, human hemochromatosis protein (HFE), hemo-oxigenasa (HO-1), hem
carrier protein 1 (HCP1), feline leukemia virus, subgroup c receptor (FLVCR) y hemopexina (Hpx).
- 135 -
Absorción y transporte de microminerales
EL RTf capta dos moléculas de transferrina y tiene producido en el hígado, produce en el enterocito la
mayor afinidad por la transferrina diférrica que por internalización y posterior degradación de la ferro-
la monoférrica. El complejo RTf-transferrina-Fe es portina 1. Esto disminuye la exportación de Fe y por
endocitado al citoplasma y el Fe es liberado al in- ende causa menor transferencia del Fe a la trans-
terior de la vesícula endocítica, mediante la acidifi- ferrina plasmática y aumenta la concentración del
cación de su contenido por una bomba de protones metal en el enterocito, lo que a su vez conduciría a
(24). El Fe+2 es transportado al citosol de la célula la inhibición de su captación apical, consecuencia de
por el DMT1 ubicado en la pared de dicha vesícula. A la disminución de la expresión de DMT1 (25, 26) y
este nivel el contenido de Fe intracelular modula la un aumento de la pérdida de hierro al lumen por la
actividad de las proteínas reguladoras de hierro (IRP descamación.
1 e IRP 2) (10, 24). Tanto el DMT1 como la ferritina La producción hepática de hepcidina estaría regula-
y el RTf contienen en su ARN mensajero elementos da por la saturación de la transferrina, estimándose
de respuesta al hierro (IRE) que determinan la canti- que el RTf-2 hepático detectaría los niveles circulan-
dad de la proteína que es traducida (12). Cuando el tes de Fe, de modo que cuando la relación transfe-
Fe intracelular está disminuido, ambas IRP se unen rrina diférrica/RTf-2 aumenta, se induce la secreción
a los IREs impidiendo, en el caso de la ferritina, su de hepcidina que tiene un papel en la modulación
traducción y estabilizando los ARN mensajeros de de la producción de la HFE y la hemojuvelina (25,
DMT1 y RTf, lo que aumenta su traducción. Por el 26). Asimismo, la interleuquina-6 aumenta la pro-
contrario, con el aumento del Fe intracelular, los ducción de hepcidina mientras que la hipoxia y la
IRPs se disocian de los IREs y el IRP 2 es degradado; anemia la reducen (25, 26). Se han descrito unos
esto determina una menor expresión de DMT1 y pocos casos de anemia microcítica hipocroma re-
RTf1 y un aumento de la ferritina (12). Este proce- fractaria al hierro en sujetos con mutaciones del gen
so requiere que el nivel de hierro corporal sea de- TMPRSS6, que codifica una serina proteasa trans-
tectado por las células inmaduras de la cripta de membrana tipo II que es sintetizada en el hígado
Lieberkühn, lo que programa al enterocito maduro y disminuye la expresión de la hepcidina, de modo
para que incremente la absorción de este elemento que los pacientes con esta mutación, cuya hepcidina
si los niveles corporales son bajos y que, por el con- no es degradada, tienen niveles inapropiadamente
trario, disminuya su absorción en caso de existir ni- altos de esta molécula (27).
veles altos. El bloqueo transitorio de la mucosa para Fisiológicamente, el proceso de absorción de Fe es
absorber Fe no-hem después de una exposición al controlado por factores intraluminales, tanto de la
hierro, pareciera ser un mecanismo adicional en el mucosa como somáticos (10, 28). Los factores in-
que existe una modulación de la función del DMT1 traluminales más importantes son el tipo de Fe y
en el ribete estriado de la vellosidad intestinal, junto la presencia de favorecedores o inhibidores de su
con una redistribución de este transportador hacia absorción (Tabla 2). Los factores de la mucosa son
compartimentos intracelulares. Hasta hace poco se la magnitud de su superficie y la motilidad intesti-
estimaba que el mecanismo predominante de regu- nal; los factores somáticos incluyen el estado de los
lación de la absorción residía en este proceso que depósitos de Fe, la velocidad de la eritropoyesis y
ocurría en la mucosa intestinal. Más recientemen- la saturación de oxígeno. Existe una relación inversa
te se ha determinado que la ferroportina 1 sería el entre los depósitos de Fe y la absorción y una re-
principal punto de regulación de la absorción del Fe lación directa con la velocidad de la eritropoyesis y
de la dieta como respuesta a los requerimientos sis- con la hipoxia (10, 28).
témicos, mientras que la regulación del transporte El Fe-hem sólo es afectado por proteínas animales
a nivel apical de los enterocitos serviría de meca- y la soya, que facilitan su absorción al proteger a la
nismo de seguridad (25, 26). La hepcidina, péptido molécula (29, 30), y por el calcio, que puede inhi-
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Absorción y transporte de microminerales
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Absorción y transporte de microminerales
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Absorción y transporte de microminerales
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Absorción y transporte de microminerales
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Absorción y transporte de microminerales
minuyen la absorción de Cu reducen la solubilidad el ojo (92, 93). Este progresivo incremento lleva al
intraluminal de este mineral y/o compiten con su daño hepático (cirrosis), la degeneración progresiva
transporte a través de la mucosa intestinal (86, 87). de los ganglios basales del cerebro, y la formación
Favorecen la absorción de Cu las proteínas de origen de un anillo pigmentado parduzco apreciable en
animal y la histidina (86, 87). Por el contrario, tienen el margen externo de la córnea (anillo de Kayser-
una acción inhibitoria la caseína de la leche de vaca, Fleischer) debido al depósito de Cu en la membra-
los fitatos (demostrado en animales), la fructosa, el na de Descemet; además se producen alteraciones
ácido ascórbico (demostrado en animales) y la pre- de la función tubular renal (92, 93). Su tratamiento
sencia de otros metales ( Zn, Fe, Ni y Mo) (86, 87). precoz con quelantes de Cu y la inhibición de la ab-
La eliminación del Cu ocurre principalmente por el sorción de Cu mediante dosis farmacológicas de Zn,
tracto gastrointestinal. Las pérdidas por el sudor, la disminuyen la progresión de la enfermedad (93).
menstruación y la orina son mínimas (86). Del Cu ex- La enfermedad de Menkes es una anomalía genéti-
cretado por la bilis, sólo un 10-15% es reabsorbido a ca recesiva y ligada al sexo, bastante poco frecuente
nivel intestinal (86). Sin embargo, el Cu presente en (alrededor de 1 x 100.000 – 250.000 nacimientos),
otras secreciones gastrointestinales probablemente en la que existe una anomalía del gen que codifica
está disponible para su reabsorción. la ATP7A. Dicha anomalía determina que exista una
Alrededor de 90-95% del Cu en el plasma se encuen- deficiencia grave de Cu de curso habitualmente fa-
tra unido firmemente a la ceruloplasmina, en tanto tal que se inicia en el periodo intrauterino, debido
que el 5-10% remanente se encuentra unido más a un menor transporte placentario de Cu, y que se
laxamente a la seroalbúmina, la transcupreína, y a exacerba en el período postnatal por la falla de la
otros componentes de bajo peso molecular (83). absorción intestinal de Cu. Se caracteriza por una al-
La regulación de la absorción intestinal y de la ex- teración del crecimiento, pelo ensortijado y quebra-
creción de Cu por la bilis es fundamental para la ho- dizo, hipopigmentación de la piel y cabellos, tortuo-
meostasis de este mineral (88-91). La absorción es el sidad de las arterias y degeneración neuronal (92,
principal mecanismo de control cuando la ingesta de 94). Existen algunas variantes alélicas menos graves,
Cu es baja. En esta condición, la fracción absorbida entre las que se encuentra el síndrome del cuerno
aumenta notablemente y las pérdidas endógenas se occipital, que es una forma en que el compromiso
reducen (88-90). Por el contrario, cuando la ingesta neurológico es menos intenso y se acompaña de una
es elevada, la disminución de la fracción absorbida protuberancia ósea en la región occipital e hiperlaxi-
no previene totalmente la absorción de un exceso tud de la piel y las articulaciones (94). La otra varian-
de Cu, siendo este exceso entonces eliminado me- te de este cuadro es el síndrome de Ehlers-Danlos
diante un aumento de la excreción biliar (89-91). La tipo IX, el que se caracteriza por hiperelasticidad de
absorción de Cu se adapta más rápidamente a una la piel y las articulaciones (95).
ingesta baja que ante una ingesta elevada (89, 90). La aceuloplaminemia es una enfermedad extrema-
Existen algunas patologías genéticas del metabolis- damente rara, de herencia autonómica recesiva, en
mo del Cu, la más frecuente de las cuales es la enfer- la que existe una anomalía genética del gen que
medad de Wilson (1 x 30.000 individuos), patología codifica la ceruloplasmina, localizado en 3q21-24,
autosómica recesiva en la que existe un defecto en que resulta en la acumulación progresiva de Fe en
el gen que codifica la ATP7B. Esto lleva a una me- el sistema reticuloendotelial (92, 96). Por su función
nor tasa de incorporación de Cu a la ceruloplasmina oxidasa, la ceruloplasmina es indispensable para la
y a una menor excreción de Cu con un progresivo oxidación del Fe, paso indispensable para su unión a
incremento del mineral en diversos órganos, espe- la transferrina (92,96). Al reducirse la actividad oxi-
cialmente en el hígado, el sistema nervioso central dasa, el Fe no es movilizado y queda bloqueado en
(especialmente en los ganglios basales), el riñón y el sistema reticuloendotelial. Los sujetos afectados
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Absorción y transporte de microminerales
desarrollan en forma gradual, a partir de la tercera músculo esquelético para la tipo II. La tipo III catali-
década, diabetes mellitus y neurodegeneración pro- za la conversión de T4 a T3 inversa y de T3 a T2, lo
gresiva de la retina y de los ganglios basales cere- que protege al cerebro de los efectos del exceso de
brales (92,96). El tratamiento con quelantes de Fe hormonas tiroideas. La concentración de T3 plasmá-
disminuye la progresión de esta enfermedad. tico depende principalmente de la deyodasa tipo I,
mientras la función de la tipo II es convertir la T4 a
Selenio T3 en los órganos en que esta enzima está presente
(97). En la deficiencia de selenio existe una disminu-
El Se es un elemento traza esencial para la salud ya ción de la proporción T3/T4 sanguínea.
que forma parte de selenoproteínas que participan La proteína P participaría en la protección de las
en el sistema antioxidante, el metabolismo de las células endoteliales de los oxidantes; actualmente
hormonas tiroideas y el sistema inmunitario (97). existe considerable evidencia de que participa en la
Se han descrito 35 selenoproteínas, las que llevan entrega del Se hepático a otros tejidos (97, 98).
un residuo de selenocisteína en su sitio activo y de La proteína W participa en el metabolismo del mús-
las que sólo ha sido descrita su función en algunas culo esquelético y cardíaco (99).
de ellas (97). Entre estas se encuentran las glutatión El contenido de Se de los alimentos varía amplia-
peroxidasas (GPx), las tioredoxina reductasas, las mente dependiendo de la disponibilidad del ele-
tironina-5’-deyodasas, la selenoproteína P y la sele- mento en el suelo donde crecen los vegetales y se
alimentan los animales (100, 101). En los alimen-
noproteína W (97).
tos el Se se encuentra principalmente en forma de
Existen cuatro isoformas relevantes de la GPx, en-
selenoaminoácidos, ya que es capaz de sustituir al
zima fundamental del sistema antioxidante, que es
azufre en algunos aminoácidos y en menor propor-
capaz de descomponer el peróxido de hidrógeno y
ción como selenio inorgánico en forma de selenato
los hidroperóxidos de lípidos (97). La GPx-1 o clási-
(SeO42-) o selenito (SeO32-) (102). En los vegetales
ca y la GPx-2 o gastrointestinal son intracelulares, la
el selenio se encuentra principalmente como sele-
GPx-3 o plasmática es extracelular y la Gpx-4 está
nometionina y selenato, y en menos cuantía como
asociada con las membranas celulares (97). Todas selenito; en una muy baja proporción el Se está uni-
ellas disminuyen en presencia de deficiencia de Se, do a la molécula de cisteína formando selenocisteí-
pero la GPx-1 hepática y la Gpx-3 son las que resul- na (102). En los animales la especie química predo-
tan más afectadas (97). minante es la selenocisteína, aunque también está
La tiorredoxina reductasa tiene tres isoformas, las presente como Se inorgánico (102).
que tienen como sustrato a la tioredoxina y al NA- La absorción del Se ocurre por difusión pasiva, no
DPH como cofactor; contribuye al control del estado está regulada y se produce principalmente en el
redox intracelular protegiendo a la célula del estrés duodeno. El porcentaje de absorción varía entre 50
oxidativo. Además participa en la reducción de los y 100% dependiendo de la forma química, siendo
nucleótidos durante la síntesis del ADN, la regula- las selenoproteínas mejor absorbidas que el selenio
ción de la expresión génica mediante el control re- inorgánico, cuya absorción depende de las caracte-
dox de la unión de los factores de transcripción al rísticas de la dieta (101, 102).
ADN y la inhibición de la apoptosis (97). Una vez absorbida la selenometionina, producto de
Se han identificado tres tironina-5’-deyodasas: las la digestión de las proteínas de los vegetales, sigue
tipo I y II catalizan la conversión de la tetrayodoti- diferentes vías (101-103). Puede pasar a integrar el
ronina (T4) en triyodotironina (T3) en la glándula pool de la metionina y de este modo es empleada
tiroides, el hígado y el riñón para la tipo I y en la en la síntesis de selenoproteínas. La selenometioni-
tiroides, la hipófisis, el sistema nervioso central y el na también puede “trans-selenarse” a selenocisteí-
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Absorción y transporte de microminerales
na. Tanto la selenocisteína proveniente de esta vía, Se, y que se hace evidente entre los 5 a 15 años de
como aquella absorbida desde la dieta se pueden edad (108). El hallazgo histopatológico más desta-
convertir a selenuro de hidrógeno (H2Se-) por ac- cado es una degeneración necrótica de los condro-
ción de la selenocisteína β-liasa. Por otra parte, la citos. La etiología es multifactorial existiendo, ade-
selenometionina se puede catabolizar a CH3SeH por más de la deficiencia de Se otras carencias (de yodo,
acción de la γ-liasa y ser demetilada a H2Se-. El Se desnutrición global), posible contaminación de los
inorgánico absorbido debe ser reducido mediante alimentos con micotoxinas o contaminantes orgáni-
su interacción con el glutatión reducido a H2Se-, y el cos en el agua de bebida (109). Los efectos preventi-
selenuro de hidrógeno proveniente de los diversos vos de la suplementación con Se son controversiales
orígenes antes mencionados se puede convertir en (107, 110). En Africa central se ha descrito una for-
selenofosfato (HSePO32-) que es utilizado en la sín- ma de cretinismo mixedematoso endémico causado
tesis de la selenocisteína (101-103). por una deficiencia combinada de yodo y Se (111).
La excreción del Se ocurre principalmente por la vía
urinaria (como dimetil y trimetil-selenol); también
es eliminado por las heces y una fracción inferior Referencias
al 5% se excreta por vía cutánea o pulmonar (como
trimetil-selenol) (101, 103). 1. WHO/FAO/IAEA. Trace elements in human nu-
El Se circula en el plasma como selenoproteína P trition and health. Geneva, World Health Orga-
(60-80%) y GPx-3 (30%) y menos del 3% unido a nization, 1996.
compuestos de bajo peso molecular (103, 104). La
medición de ambas selenoproteínas es utilizada 2. McLean E, Egli I, Cogswell M, de Benoist B,
para la evaluación de la nutrición de Se. Wojdyla D. Worldide prevalence of anemia in
Existen algunas patologías endémicas originadas por preschool aged children, pregnant women and
el consumo de alimentos cultivados en suelos po- non-pregnant women of reproductive age. En:
bres en Se y observadas en zonas con alta prevalen- Kraemer K., Zimmermann M.B., editores. Nutri-
cia de deficiencia de Se. La enfermedad de Keshan tional Anemia. Basel, Switzerland, Sight and Life
es una cardiomiopatía dilatada descrita en regiones Press, 2007 (Capítulo 1): 1-18.
de China, en que el contenido de Se de la tierra es
muy bajo; afecta preferentemente a niños y muje- 3. International Zinc Nutrition Consultative Group
res en edad fértil (97). Esta patología ocurre en su- (IZiNCG). Technical document #1. Assessment
jetos deficientes en Se que además presentan una of the risk of zinc deficiency in populations and
infección por un virus Coxsakie cardiotóxico (105). options for its control. Food Nutr Bull 2004; 25
La deficiencia de Se además de las alteraciones que (suppl 2):S94–204.
produce en varios de los sistemas defensivos del
organismo, es capaz de aumentar la virulencia de 4. Olivares M, Araya M, Uauy R. Copper homeos-
algunos virus (106). La suplementación profiláctica tasis in infant nutrition: deficit and excess. J Pe-
de Se disminuye la incidencia de esta enfermedad, diatr Gastroenterol Nutr. 2000; 31:102-111.
pero no puede revertir la falla cardiaca una vez que
esta se ha desarrollado (97, 107). La enfermedad de 5. Semba RD. Selenium. En: Kraemer K., Zimmer-
Kashin-Beck es una osteoartropatía observada en al- mann M.B., editores. Nutritional Anemia. Basel,
gunas regiones de China, Siberia y Corea del Norte, Switzerland, Sight and Life Press, 2007 (Capítulo
donde también existe un deficiencia endémica de 12): 189-97.
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CAPITULO 8
Absorción y transporte
de vitaminas
Daniel López de Romaña, Gabriela Durán
Las vitaminas son compuestos orgánicos presentes en el hígado y el riñón, para formar 1,25-dihidroxivi-
en la dieta y que, en pequeñas cantidades, son esen- tamina D (1,25[OH]2D), la hormona biológicamente
ciales para el normal funcionamiento del organis- activa en el organismo (3, 4).
mo. Estos compuestos se clasifican usualmente de La función biológica más importante de la vitamina D
acuerdo con su solubilidad en liposolubles (vitami- en los seres humanos es mantener las concentracio-
nas A, D, E y K) e hidrosolubles (vitamina C y vitami- nes séricas de calcio y fósforo dentro de los rangos
nas del complejo B). Las funciones generales de las normales. Esto lo logra mejorando la eficiencia de la
vitaminas son como estabilizadores de membranas absorción de estos minerales provenientes de la die-
(vitamina E), hormonas (vitaminas A y D), donantes ta a nivel del intestino delgado (3, 4). Por otro lado,
o aceptadores de electrones (vitaminas E, K, C, nia- cuando la ingesta dietética de calcio es insuficiente
cina, riboflavina y ácido pantoténico) y, mayoritaria- para cubrir los requerimientos, la 1,25(OH)2D, en
mente, como coenzimas de procesos metabólicos conjunto con la hormona paratiroidea, estimula la
(vitaminas A, K, C, y del complejo B). diferenciación de células madre de la médula ósea
En este capítulo se describirán los mecanismos de hacia osteoclastos maduros, los que movilizan calcio
absorción y transporte a nivel del enterocito de las del hueso (1). Se ha observado que muchos otros
vitaminas liposolubles D y K y de las hidrosolubles tejidos y células del organismo reconocen a la 1,25
tiamina, riboflavina, niacina, piridoxina, biotina, áci- (OH)2D (5). A pesar de que se desconoce la función
do pantoténico, folato y vitamina B12. exacta de la vitamina en el cerebro, páncreas, cé-
lulas mononucleares, linfocitos y piel, esta vitamina
Vitaminas liposolubles ha sido identificada como una hormona con potente
acción antiproliferativa y favorecedora de la diferen-
Vitamina D ciación celular (6-8).
La vitamina D se encuentra naturalmente en muy Tradicionalmente es aceptado que la vitamina D es
pocos alimentos y es fotosintetizada en la piel de los absorbida en el intestino delgado por difusión pasi-
vertebrados por la acción de la radiación ultravioleta va no saturable, dependiente de su solubilización en
(1). Esta vitamina puede encontrarse en la naturale- el seno de micelas y por lo tanto, las sales biliares
za en varias formas, de las cuales las más relevantes juegan un papel importante en este proceso (9). Su
son el ergocalciferol (vitamina D2) y el colecalciferol absorción es más rápida en las porciones proxima-
(vitamina D3) (2). El primero se encuentra en leva- les del intestino delgado (duodeno y yeyuno), pero
duras y esteroles vegetales (ergosteroles), mientras debido al mayor tiempo de tránsito de los alimentos
que el colecalciferol se origina del 7-dehidro-coles- en la porción distal del intestino, es probablemente
terol, un precursor del colesterol. Ambas formas de aquí donde ocurre la absorción de la mayor parte de
la vitamina, D2 o D3 son biológicamente inertes por la vitamina D ingerida (9). Al igual que otras sustan-
lo que requieren dos hidroxilaciones, que ocurren cias hidrofóbicas absorbidas en los mamíferos por
Absorción y transporte de vitaminas
difusión pasiva dependiente de micelas, la vitamina tante mayor que cuando forma parte de un alimen-
D entra a la circulación linfática predominantemen- to (15, 16). No existen diferencias en la absorción de
te asociada con quilomicrones. La eficiencia de este cantidades similares de filoquinona proveniente de
proceso de absorción parece ser cercana a 50% en el diferentes fuentes de vegetales (espinaca, brócoli o
caso de la vitamina D (9). lechuga), y la cocción del alimento tampoco parece
Un estudio reciente demostró, inicialmente en célu- tener efecto (16). Sin embargo, su absorción se tri-
las Caco-2 y células HEK y posteriormente ex vivo en plica si se agrega grasa al alimento (15).
explantes intestinales de ratón, y finalmente in vivo Algunas bacterias sintetizan grandes cantidades de
en dichos animales, que la absorción intestinal de la menaquinonas en el intestino grueso. Estudios en
vitamina D no ocurriría sólo por difusión pasiva sino humanos han demostrado que las menoquinonas
que intervendrían también algunos transportadores pueden ser absorbidas a nivel de este segmento del
de membrana tales como SR-BI (Scavenger Receptor intestino (17), aunque parecería que su biodisponi-
class B type I), CD36 (Cluster Determinant 36) o NP- bilidad es limitada (13). Se desconoce el grado de
C1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1), (10). Se ha descrito contribución de las menoquinonas al estado de la
que estos transportadores participan en el transpor- nutrición de vitamina K de los seres humanos (13).
te de colesterol a nivel intestinal, cuya estructura de
esterol es similar (10). Este descubrimiento abre la Vitaminas hidrosolubles
puerta a nuevas investigaciones al respecto.
La Figura 1 muestra una representación esquemáti-
Vitamina K ca de la localización en la superficie del enterocito
Existen dos formas naturales de vitamina K: la filo- de la expresión de los transportadores de algunas
quinona se encuentra en vegetales, especialmen- de las vitaminas hidrosolubles.
te de hojas verdes, y en aceites vegetales (11, 12),
mientras que las menoquinonas son sintetizadas Tiamina
por bacterias de la microflora intestinal (13). La tiamina o vitamina B1 actúa como co-enzima en
La vitamina K actúa como cofactor en la carboxila- diversas reacciones involucradas en el metabolismo
ción post-transcripcional de residuos de glutamato energético. La principal forma funcional de la vitami-
a gama-carboxiglutamato en diversas proteínas. Exis- na, con actividad de cofactor, es el pirofosfato de tia-
ten siete proteínas dependientes de la vitamina K mina (TPP), también conocido como cocarboxilasa.
que participan en la coagulación sanguínea: la pro- Este compuesto es sintetizado por la enzima pirofos-
trombina (factor II), los factores VII, IX y X y las pro- foquinasa a partir de tiamina libre, magnesio y ATP.
teínas C, S y Z. Adicionalmente existen dos proteínas Las principales enzimas que requieren tiamina como
dependientes de la vitamina K: la osteocalcina y la cofactor están involucradas en el metabolismo de
proteína ácida gama-carboxiglutámico de la matriz carbohidratos, tales como la piruvato deshidroge-
del tejido conectivo que junto con la proteína S ac- nasa, la α-cetoglutarato deshidrogenasa y la trans-
túan en el tejido óseo. Finalmente, la proteína Gas6 cetolasa. Asímismo, la deshidrogenasa cetoácida de
está expresada en numerosos tejidos blandos e in- cadena ramificada que está involucrada en el meta-
terviene en la regulación del ciclo celular. bolismo de aminoácidos de cadena ramificada, tam-
La filoquinona es absorbida en el yeyuno y el íleon bién requiere de la tiamina como cofactor. La tiami-
mediante un proceso que depende de la presencia na ejerce además funciones en el sistema nervioso:
de bilis y secreciones pancreáticas, y que aumenta existe evidencia que indica que en forma de trifos-
con la presencia de grasa en la dieta (14). Una vez fato de tiamina (TTP), la tiamina ejercería funciones
absorbida, la filoquinona es secretada con los qui- sobre la actividad de la membrana de las neuronas y
lomicrones hacia la linfa. La biodisponibilidad de la los potenciales de acción, aunque esto no está diluci-
filoquinona administrada como suplemento es bas- dado totalmente (18). Sin embargo, el requerimien-
- 152 -
Absorción y transporte de vitaminas
RFC THTR-2
SVCT-1 SMVT
THTR-1
PCFT
SVCT-2 THTR-1
to de tiamina por el tejido nervioso ha sido demos- principalmente en el yeyuno. Cuando se ingiere esta
trado de manera indiscutible, ya que los síntomas de vitamina en bajas concentraciones, su absorción ocu-
su deficiencia son principalmente neurológicos (9). rre mediante un proceso de transporte activo sa-
La tiamina puede provenir de fuentes dietéticas o turable y específico, mientras que en presencia de
bacterianas. La tiamina se encuentra mayoritaria- mayores concentraciones, la absorción se produce
mente en forma fosforilada en los alimentos y es por difusión pasiva, la cual es menos eficiente que el
liberada para su absorción en la parte proximal del transporte activo. Esto representaría una forma de
intestino delgado por la acción de fosfatasas (19). regulación de su absorción frente a aumentos de las
Por otro lado, el organismo también puede obtener dosis de tiamina administradas (24-26).
tiamina a partir de la microflora del intestino grue- La tiamina puede ser destruída por la presencia de
so (20), la cual aparentemente puede ser absorbida sulfitos, tiaminasas u otros compuestos con efectos
en esta región del tubo digestivo (21). Más del 50% antitiamina presentes en los alimentos. Las tiami-
de la tiamina de origen bacteriano se encuentra en nasas se encuentran principalmente en pescados y
forma libre (22, 23) y puede ser absorbida como tal mariscos, helechos y algunas bacterias. Estas enzimas
(19). No se conoce con certeza cuanto estaría contri- son termolábiles, por lo que su efecto es destruido
buyendo esta fuente a la satisfacción de los reque- en los alimentos tratados térmicamente. Finalmen-
rimientos totales de tiamina del organismo, pero se te, algunos flavonoides (quercetina y rutina) tam-
cree que cumple un papel importante, especialmen- bién pueden actuar como antagonistas de la vitami-
te para la nutrición de los colonocitos (19). na y se cree que el grupo hem de las carnes puede
La absorción de la tiamina de los alimentos ocurre actuar como un quelante para esta tiamina (9).
- 153 -
Absorción y transporte de vitaminas
El mecanismo de transporte activo de la tiamina es en este periodo la regulación también ocurriría a ni-
más activo en las regiones proximales del intestino vel transcripcional.
delgado; se han identificado dos transportadores El proceso mismo de absorción de la tiamina también
como los principales involucrados en su absorción experimenta procesos de regulación dependientes
intestinal: hTHTR-1 (human thiamin transporter-1, de la diferenciación celular (31). Esta regulación ha
producto del gen SLC 19A2) y hTHTR-2 (human thia- sido asociada con un aumento significativo de la ex-
min transporter-2, producto del gen SLC 19A3) (Fi- presión de hTHTR-1 y hTHTR-2 y de la actividad de
gura 1). El hTHTR-1 está expresado en cantidades sus respectivos promotores (31). Por otro lado, este
significativamente mayores que el hTHTR-2 (19). proceso sería regulado mediante vías intracelulares
Ambos transportadores tienen similitudes estructu- específicas, como por ejemplo una vía mediada por
rales entre sí y con el transportador de folato hRFC. el complejo calcio/calmodulina (32, 33).
Sin embargo, los transportadores de tiamina no El alcoholismo crónico produce deficiencia de tiami-
transportan folato y el transportador de folato no na y existe evidencia de que esto ocurre a causa de
transporta tiamina. Por otro lado, hTHTR-1 funcio- la inhibición de su absorción intestinal (34) y de una
na en rangos micromolares mientras que hTHTR-2 disminución de su reabsorción renal (35). Asímismo,
funciona en rangos nanomolares. La proteína de se ha observado que en animales con enfermedad
hTHTR-1 se expresa tanto en la membrana apical renal crónica se produce una disminución de la ex-
como en la membrana basolateral del enterocito, presión de THTR-1 y THTR-2 a nivel del intestino del-
no así hTHTR-2, que está expresado sólamente en gado (36). Por otro lado, la infección por Escherichia
coli enteropatogénica afecta la absorción intestinal
la membrana apical de estas células (27, 28). Ambos
de tiamina por células Caco-2, y tiene un efecto ne-
transportadores explican el total de la absorción de
gativo tanto en la función y expresión de los trans-
tiamina mediada por transportadores (28).
portadores hTHTR-1 y hTHTR-2, como en la tasa de
La absorción de la tiamina puede ser regulada por
transcripción de los genes respectivos (37).
factores o condiciones extracelulares o intracelula-
res a través de la vía transcripcional y/o mecanismos
Riboflavina
post-transcripcionales. La captación de la tiamina pre- La principal función de la riboflavina es servir como
sente en el lumen intestinal es regulada adaptativa- precursora para las coenzimas flavín mononucleóti-
mente por su nivel en la dieta. Así, la deficiencia de do (FMN) y flavín adenín dinucleótido (FAD). Estas
tiamina induce específicamente la captación intes- flavoproteínas o flavoenzimas catalizan numerosas
tinal de tiamina (26, 29); este efecto se ha asociado reacciones de óxido-reducción que incluyen reaccio-
con un proceso de inducción significativa del nivel nes de deshidrogenación, hidroxilación, descarboxi-
de expresión de THTR-2 (pero no THTR-1) y un au- lación oxidativa, desoxigenación y reducción del oxí-
mento de la actividad del promotor de SLC19A3 geno a peróxido de hidrógeno. Participan asimismo,
(pero no de SLC19A2), lo cual sugiere que esta regu- en el metabolismo de los hidratos de carbono, ami-
lación se estaría produciendo a nivel transcripcional noácidos y lípidos. El FAD es necesario para las reac-
(29). Este proceso también es regulado durante las ciones de la cadena respiratoria por lo que resulta
etapas tempranas de la vida, con una disminución esencial para la producción de ATP. Una de las en-
en la captación de tiamina a nivel del enterocito zimas que requieren FAD es la glutatión-reductasa
durante la maduración (30). Esta disminución de la por lo que esta vitamina tiene además actividad an-
absorción ha sido asociada con una reducción de la tioxidante. Por otro lado, la riboflavina, en conjunto
expresión de hTHTR-1 y hTHTR-2 y una disminución con las enzimas del citocromo P-450, participa en el
de la actividad de los promotores de SLC 19A2 y SLC metabolismo de diversos fármacos. Esta vitamina
19A3 en el intestino delgado de ratones transgéni- participa también en la conversión del ácido fólico y
cos que poseen dichos genes (30). Esto sugiere que la vitamina B6 a sus formas activas.
- 154 -
Absorción y transporte de vitaminas
Al igual que la tiamina, la riboflavina puede provenir enterocito lo hace en forma libre, la vitamina es
de dos fuentes: de la alimentación o de la microflo- rápidamente fosforilada en el citoplasma por la en-
ra bacteriana. La riboflavina de origen bacteriano es zima flavoquinasa formando nuevamente FMN. En
generada por la microflora del intestino grueso (20) consecuencia, la riboflavina puede ser liberada a la
y es absorbida en este mismo segmento del tubo circulación portal, ya sea en su forma libre o como
digestivo (21). Se ha observado que la síntesis de FMN.
riboflavina bacteriana depende de la dieta, siendo El proceso de absorción de la riboflavina puede ser
mayor después de una alimentación basada en pro- regulado por factores o condiciones tanto extrace-
ductos de origen vegetal que después de una dieta lulares como intracelulares. En primer lugar, la cap-
basada en alimentos de origen animal (38). La con- tación intestinal de riboflavina es regulada por fe-
tribución de la riboflavina de origen bacteriano en nómenos de adaptación a los niveles de sustrato
la homeostasis del total de la riboflavina del orga- extracelulares; en estudios en el epitelio intestinal,
nismo no se conoce aunque se sabe que el intestino se ha observado que la deficiencia de esta vitamina
grueso es capaz de absorber la riboflavina presente induce una regulación positiva de su captación a ni-
en el lumen, ya que los colonocitos poseen un meca- vel de los enterocitos, mientras que una suplemen-
nismo eficiente para su captación (39). Aunque en la tación excesiva da origen a una regulación negativa
dieta puede existir riboflavina libre, esta se encuen- de dicha captación (42, 45). Este proceso también
tra mayoritariamente formando parte de las coenzi- parece ser regulado por el desarrollo durante las
mas FMN y FAD. Para que se produzca su absorción, etapas tempranas de la vida, ya que durante el pro-
la vitamina debe ser hidrolizada previamente a ribo- ceso de maduración se produce una disminución de
flavina libre; este proceso incluye la participación de su captación (46). La captación intestinal de la ribo-
enzimas como la FAD-pirofosfatasa, que convierte flavina también está regulada por vías intracelulares
FAD en FMN, y la FMN-fosfatasa que convierte al específicas, como aquella mediada por la proteína
FMN en riboflavina libre (40). quinasa A (PKA), en la cual la activación de esta vía
La absorción de la riboflavina ocurre en el intesti- induce la inhibición de la captación de riboflavina
no delgado proximal. Diversos estudios han carac- (47). Al parecer, las dietas ricas en goma psyllium
terizado un eficiente mecanismo de captación de la disminuyen la absorción de riboflavina, mientras
riboflavina mediado por transportadores específicos que no se han observado efectos del salvado de tri-
presentes en la membrana apical de los enterocitos go (48). El etanol interfiere en la digestión de la FAD
e independientes de la presencia del ion sodio (41- y el FMN hasta riboflavina y también en la absorción
43). Otros estudios han detectado que el proceso de directa de esta vitamina (49). Las sales biliares tie-
salida de la riboflavina desde el enterocito se produ- nen un efecto positivo porque aumentan la absor-
ce a nivel de la membrana basolateral y también es ción de la riboflavina y el FMN (50). Por otra parte,
mediado por transportadores específicos (43). A los un estudio observó que algunos antiácidos pueden
transportadores involucrados en dichos procesos se unirse a la riboflavina alterando su absorción (51).
les ha denominado RFT-1 (riboflavin transporter-1) Metales como el cobre, el zinc y el hierro, y fármacos
y RFT-2 (riboflavin transporter-2), productos de los como la cafeína, la teofilina y la sacarina alteran la
genes NM_017986 y NM_033409, respectivamen- biodisponibilidad de la vitamina al formar quelatos
te. Ambos transportadores están expresados en el o complejos con la riboflavina o el FMN (50). Asi-
intestino delgado, aunque la expresión de RFT-2 es mismo, la nicotinamida y el ácido ascórbico, como
significativamente mayor que la de RFT-1 (44). Ade- también el triptófano y la urea, pueden tener efec-
más, hRFT-2 (human RFT-2) sería más eficiente que tos similares disminuyendo la biodisponibilidad de
RFT-1 (44). Pese a que la riboflavina que ingresa al la riboflavina (50).
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Absorción y transporte de vitaminas
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Absorción y transporte de vitaminas
nismo de absorción de la vitamina B6, indicaban que ende, la biotina no puede ingresar a las células del
el proceso era no saturable (58, 59). Sin embargo, organismo, incluyendo los enterocitos (64).
estudios más recientes en células Caco-2 muestran Debido a que la biotina es una vitamina hidrosoluble
que existe un mecanismo de absorción de piridoxi- con carga negativa, requiere un mecanismo de trans-
na mediado por un trasportador dependiente de la porte específico para atravesar membranas biológi-
existencia de un pH ácido (60, 61). cas; el ingreso de la biotina al enterocito es mediado
La microflora del intestino grueso sintetiza cantida- por un transportador dependiente del sodio (65).
des significativas de esta vitamina, la cual aparen- Otros estudios mostraron que este transportador
temente se encuentra libre en el lumen (62) y, por también participa en el ingreso del ácido pantoténi-
lo tanto, disponible para ser absorbida. Estudios re- co y el lipoato a la célula epitelial intestinal (66, 67)
cientes en preparaciones de vesículas aisladas de la y es conocido en la actualidad como “transportador
membrana apical de colonocitos de seres humanos, multivitamínico dependiente de sodio” (SMVT, por
muestran que la piridoxina también es absorbida a sus siglas en inglés) (Figura 1). Said y colaboradores
este nivel mediante un transportador aún no identi- demostraron que el paso de la biotina a través de la
ficado (61). Este proceso está mediado por mecanis- membrana apical del enterocito está mediada por el
mos transcripcionales y controlado por la concen- SMVT y que este transporte es de mayor magnitud
tración de piridoxina extracelular y adicionalmente en la porción proximal del intestino (67). Este mis-
por una vía intracelular mediada por la proteína mo grupo también observó que el paso de la biotina
kinasa A (61). a través de la membrana basolateral del enterocito
es mediada por otro transportador que es indepen-
Biotina diente del sodio y saturable en función de la concen-
La biotina es el cofactor de cinco carboxilasas que tración de la vitamina (68).
participan en numerosas reacciones metabólicas, El proceso de absorción de la biotina es regulado
incluyendo la biosíntesis de ácidos grasos, la gluco- por factores extra e intracelulares. Estudios en ratas
neogénesis y el catabolismo de algunos amino áci- han demostrado que la cantidad de biotina presente
dos y ácidos grasos. Esta vitamina se encuentra en en la dieta regula su absorción; cuando la dieta es
varios tipos de alimentos, pero en concentraciones deficiente en biotina, el organismo aumenta frac-
relativamente bajas. Su biodisponibilidad en alimen- cionalmente su absorción (69) y ésta disminuye al
tos es variable, pero en general es inferior al 50% proveer suplementos de dicha vitamina (70). El con-
(9). Una segunda fuente potencial de biotina es su sumo crónico de alcohol se asocia con una disminu-
biosíntesis por bacterias de la microflora intestinal; ción significativa del traspaso de biotina tanto a tra-
no se conoce el significado de este aporte para la vés de la membrana apical como de la basolateral
nutrición del organismo, aunque varios estudios su- del enterocito (71). Por otro lado, se ha observado
gieren que la cantidad sintetizada es insuficiente que la absorción de biotina también se encuentra
para cubrir los requerimientos de este compuesto regulada por una vía mediada por una proteína ki-
indispensable (63). nasa C. La activación de esta vía está asociada con
En los alimentos la biotina se encuentra ya sea en una disminución significativa de su captación por el
forma libre o ligada a proteínas; la biotina ligada a enterocito mientras que su inhibición produce un
las proteínas es digerida por proteasas y peptidasas leve aumento en su captación (66, 67).
gastrointestinales dando origen a biocitina, la cual
es convertida a biotina libre por la enzima biotini- Ácido pantoténico
dasa (64). Una mutación de esta enzima conlleva a El ácido pantoténico tiene dos formas metabólica-
la “deficiencia de biotinidasa”, condición en la que mente activas, la coenzima A y la proteína transpor-
la biocitina y otros péptidos cortos de biotina no tadora de grupos acilo. La coenzima A, como acetil
pueden ser convertidos o reciclados a biotina y por CoA, participa en el ciclo de Krebs, puede ser usada
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Absorción y transporte de vitaminas
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Absorción y transporte de vitaminas
durante la deficiencia de folato (82). Asímismo, du- por las células parietales del estómago. Después de
rante la deficiencia de folato se observa un aumento la neutralización del ácido gástrico, las enzimas di-
fraccional de su absorción, lo cual se asocia con un gestivas separan a la haptocorrina de la cobalamina
aumento de la expresión de hPCFT y hRFC (82, 83). para que esta se pueda unir al factor intrínseco y
permitir que el complejo cobalamina-factor intrín-
Vitamina B12 seco sea transportado al íleon (84). El receptor del
La vitamina B12 funciona como cofactor de dos en- factor intrínseco, también llamado cubilina, es una
zimas que participan en reacciones metabólicas: la glicoproteína que capta al complejo cobalamina-fac-
adenosilcobalamina y la metilcobalamina. En las es- tor intrínseco en el intestino delgado terminal (85).
pecies animales se han identificado sólo tres enzi- Durante la captación por los enterocitos del íleon,
mas dependientes de la vitamina B12: 1) la metilma- la cubilina unida al complejo factor intrínseco-co-
lonil CoA mutasa que requiere adenosilcobalamina balamina es internalizada por endocitosis mediante
y está involucrada en la conversión del metilmalonil vesículas con cubierta de clathrina, proceso en que
CoA a succinil CoA en el proceso de degradación también participa la megalina, un receptor de na-
del propionato; 2) la leucina mutasa, que también turaleza proteica (85). Después de la captación del
requiere adenosilcobalamina y participa en la con- complejo factor intrínseco-cobalamina por el entero-
versión de la L-α-leucina a ácido 3-aminoisocaproico cito, se produce la degradación del factor intrínseco,
como primer paso en la síntesis/degradación de ami- seguido por una modificación de la cobalamina y su
noácidos y 3) la metionina sintasa, la cual requiere transporte hacia la membrana basolateral donde la
metilcobalamina y está involucrada en la metilación vitamina es liberada a la sangre, unida a la proteína
de la homocisteína para la producción de metionina, transcobalamina (86).
un aminoácido esencial para la síntesis proteica. Por La falta de factor intrínseco conduce a niveles muy
otra parte, al ser activada a S-adenosilmetionina, la bajos de absorción de la cobalamina junto con excre-
metionina se vuelve fundamental como fuente de ciones de vitamina B12 en las heces que representan
grupos metilo para la síntesis de creatina, fosfolípi- 80 a 100% de las dosis orales, en comparación con
dos y neurotransmisores, así como para la metila- el 30-60% observado en los individuos con concen-
ción del ADN, el ARN y las proteínas. Por lo tanto, las traciones adecuadas de factor intrínseco (9). El sín-
enzimas dependientes de la vitamina B12 juegan un drome de Immerslund-Gräsbeck es un error congé-
papel fundamental en el metabolismo del propiona- nito de la absorción de la vitamina B12 que se debe
to, aminoácidos y en reacciones en que participan a mutaciones del gen de la cubilina y ha sido obser-
unidades de un átomo de carbono. vado principalmente en población finlandeses (85).
La cobalamina se encuentra unida en los alimentos a La causa más común de alteraciones de la absorción
la adenosilcobalamina, la metilcobalamina y a otras de la cobalamina es la anemia perniciosa, debida a la
proteínas transportadoras, por lo que debe ser libe- destrucción autoinmune de las células parietales de
rada para su absorción. El proceso se inicia al entrar la mucosa gástrica (86).
los alimentos en contacto con la saliva, que contie-
ne la proteína R o haptocorrina (84) (Figura 2). En el
estómago el ácido clorhídrico gástrico hace que la
cobalamina se desprenda de las proteínas de la die-
ta para que ocurra la digestión péptica. La vitamina
liberada se une a la haptocorrina para ser transporta-
da al duodeno. El factor intrínseco, proteína de unión
específica a la cobalamina, es sintetizado y secretado
- 159 -
Absorción y transporte de vitaminas
1
R Cbl P
Proteína salival R Cobalamina de la dieta
Ingesta unida a proteína animal
Glándulas salivales
Cbl
animal
Complejo P
Cbl-proteína R
en la bilis
Cbl
R
Cbl 10-15 µg/dl) 2
R Proteína R de las
Cbl R células parietales
FI
Cbl R
Malabsorción de cobalamina FI
en la insuficiencia pancreática Falta de IF en la gastrectomía
porque no se degrada el total y la anemia perniciosa
complejo Cbl-proteína R Factor (atrofia idiopática de la mucosa
3 Proteasas intrínseco gástrica con anticuerpos para
pancreáticas
Célula mucosa ileal Cbl FI Yeyuno las células parietales y la IF)
Cb
FI
lR
Cbl R Cbl 4
Cbl F
absorber cobalamina
Cubilina Cbl FI
FI
6
l
Cb I Cbl FI Resección de los TCII
TCI
Cbl 80 cm del íleon
Cbl T
CII Adenosil-
distal
cobalamina
80 cm de íleon distal
Alteraciones genéticas
Cbl
del transporte
II Metil-
plasmático TC
l cobalamina
Cbl TCI Cb
Cbl TCIII
Cbl TCII
Alteraciones geneticas
de la estructura de los
Transporte portal de la cobalamina coenzimas
unida a las transcobalaminas I, II y III
- 160 -
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CAPITULO 9
Chile ha tenido un rápido paso de una pre transi- La figura 1 muestra la evolución de la masa ósea a
ción, a una post transición epidemiológica en sus lo largo de la vida en función de ingestas de calcio
problemas de salud, al lograr disminuir la mortali- bajas y alta (2,3).
dad general e infantil, eliminar la desnutrición caló- Desde el punto de vista de la nutrición, el calcio, el
rico-proteica primaria y bajar las tasas de natalidad, fósforo y la vitamina D son fundamentales para una
lo que se asoció con un considerable aumento de MO adecuada. El calcio es el principal catión que for-
la expectativa de vida de la población. Un resultado ma la estructura cristalina del depósito de minerales
de este proceso ha sido el aumento de las enferme- del hueso. El calcio cumple además muchas otras
dades crónicas no transmisibles (ECNT) del adulto y funciones en el organismo, entre ellas actuar como
adulto mayor, entre ellas la osteoporosis (1). cofactor en reacciones enzimáticas, participar en los
Los factores que influyen en el proceso de minera- procesos de señalización celular y en la secreción de
lización ósea (MO) son múltiples, e incluyen el pa- hormonas, en los procesos de neurotransmisón y en
trimonio genético, la edad, el sexo, la nutrición, la la contracción muscular, tanto estriada como lisa, y
actividad física, la adecuada absorción intestinal de en la coagulación sanguínea. Los niveles bajos de in-
vitaminas y minerales y las patologías que el indivi- gesta de calcio resultan en una menor masa ósea,
duo puede haber sufrido durante su vida, así como así como en una Densidad Mineral Ósea (DMO) más
el uso de ciertos medicamentos. baja que favorecen la aparición de la osteoporosis a
Para lograr un nivel de MO normal, es fundamental edades más tempranas, con su asociación con tasas
mantener una nutrición adecuada, lo que se vuelve altas de fracturas y morbimortalidad en los adultos
especialmente crítico durante aquellos períodos en mayores (4).
que el crecimiento es rápido, como son el último tri- En la adolescencia las necesidades de calcio aumen-
mestre del embarazo y, en la vida postnatal, los dos tan debido al rápido crecimiento y al aumento de la
primeros años de vida del lactante y la adolescencia. masa corporal y como resultado la absorción neta
De acuerdo con las recomendaciones del consenso de calcio aumenta al 30%. En el adulto joven la ab-
del NIH (National Institutes of Health, USA), la inges- sorción de calcio disminuye y su excreción aumenta
ta adecuada de calcio y de vitamina D y la exposición por lo que la retención de este elemento es menor.
a la luz solar junto con un nivel adecuado de activi- El balance de calcio se vuelve negativo con niveles
dad física permiten obtener una Masa Ósea Máxi- de ingesta inferiores a 700 mg/día y por el contrario,
ma del Adulto Joven (MOMAJ) de calidad óptima. La es positivo cuando se elevan sobre los 1.000 mg/día,
MOMAJ representa un “capital de reserva” de masa situación en que se logran retenciones de aproxima-
ósea para el adulto y, por lo tanto, es la meta que se damente 100 mg/día.
debe tratar de conseguir. Una MOMAJ lo más alta Matkovic definió el concepto de ingesta umbral de
posible es un objetivo importante para los jóvenes, calcio como aquella por debajo de la cual la acu-
porque disminuye el riesgo futuro de osteoporosis. mulación de calcio en el esqueleto es función de la
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
Menopausia
Ingesta alta
de calcio
Masa ósea
0 10 20 30 40 50 60 70
Figura 1. Masa ósea a lo
Edad (años) largo de la vida, en con-
diciones de ingesta alta
y baja de calcio.
ingesta y por encima de la cual su acumulación se extracelular para formar hueso y una cantidad igual
vuelve constante. Con ingestas bajo el umbral la re- vuelve a este pool desde el esqueleto, debido al
tención de calcio no se satisfacen los requerimientos continuo proceso de remodelación ósea. El niño y
de calcio del sistema esquelético, lo cual se traduce el adolescente tienen un balance de calcio positivo
en su paulatina desmineralización, mientras que la porque la formación de masa ósea supera a la reab-
saturación máxima se obtiene con ingestas iguales o sorción. Después de la tercera década de la vida, el
superiores a la ingesta umbral (5). balance de calcio se hace negativo debido al aumen-
to de la reabsorción ósea (Figura 1).
1. Fisiología del calcio y fósforo El calcio intracelular es un importante segundo men-
sajero y cofactor de proteínas y enzimas que regulan
la producción y liberación de neurotransmisores, la
Los niveles de ingesta diaria de calcio de una pobla-
motilidad intestinal, la secreción hormonal y la pro-
ción son muy variables. La fracción absorbida por el
liferación celular, mientras que el calcio extracelular
intestino es mayor cuando la ingesta del mineral es es parte integral de la fase mineral del hueso, es un
baja y es proporcionalmente menor al sobrepasar cofactor de moléculas de adherencia, participa de
los niveles recomendados. El adulto joven mantiene los factores de la coagulación sanguínea, interviene
un balance de calcio cero; al ingerir 1.000 mg de cal- en la adherencia entre células y regula la excitabili-
cio, absorbe 350 mg y excreta una cantidad similar. dad neuronal (3, 4).
Alrededor de 150 mg son secretados al intestino y En la absorción de Ca++ por el epitelio intestinal
eliminados por las deposiciones junto con el calcio participan dos procesos que son el transporte pa-
de la dieta que no se absorbe, mientras que los 200 racelular y el transporte transcelular. El transporte
mg restantes se eliminan por el riñón. Aproximada- paracelular se produce por difusión y es dependien-
mente 500 mg de calcio son extraídos del espacio te del gradiente de concentración que se establece
- 168 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
entre el lumen intestinal y la superficie basolateral los compartimientos intra y extracelular. La concen-
del enterocito en contacto con la lámina propia y tración extracelular de calcio es diez mil veces ma-
no requiere gasto de energía. Cuando la ingesta de yor que la concentración intracelular, por lo cual el
calcio es baja, esta forma de transporte da cuenta organismo debe gastar una gran cantidad de energía
del 80% de la absorción de calcio. El transporte a para mantener este gradiente.
través del epitelio intestinal ocurre principalmente
en el duodeno, es regulado por la 1,25(OH)2 D3 y 2. Requerimientos de calcio
requiere gasto de energía (6).
El fósforo también es un componente importan- El aporte de calcio de los diferentes alimentos es
te de la estructura y función de compuestos que muy variable, destacando la leche y los productos
participan en la síntesis de los nucleótidos de alta lácteos como la principal fuente nutricional (Tabla 1).
transferencia energética (ATP, GTP por ejemplo), en En una reunión de consenso en NIH (National Insti-
cofactores de reacciones enzimáticas; y es además tutes of Health), en los Estados Unidos, se enuncia-
el principal anión de la estructura cristalina del hue- ron los nuevos valores de ingesta óptima de calcio
so. El porcentaje del fosfato de la dieta que es ab- para los diferentes grupos etáreos, los que se deta-
sorbido es relativamente constante y mantiene una llan en la Tabla 2 (7).
relación lineal con los niveles de ingesta, por lo que
su excreción urinaria es el principal mecanismo que
3. Biodisponibilidad del calcio
mantiene el balance. Si la dieta aporta 900 mg de
fósforo, se absorben aproximadamente 600 mg, se
La absorción neta de calcio disminuye con la edad,
pierden por las deposiciones 300 mg y se excretan
aumenta proporcionalmente con las ingestas bajas
600 mg por la vía urinaria. La secreción intestinal
y disminuye como fracción del total con las ingestas
de fosfato es escasa y se intercambian 250 mg, con
el hueso como parte del proceso de remodelación.
La excreción renal de fosfato es controlada por un Alimento Calcio (mg/100g o dL)
mecanismo de exceso de flujo; los túbulos renales
tienen una capacidad de transporte máxima para re- Leche materna 35
absorber fosfato de 0,1 mmol/min. Cuando la canti- Queso de 800 a 1.200
dad presente en el filtrado glomerular es menor, se Leche de vaca 120
reabsorbe casi todo el fósforo en tanto que si dicha Yogurt 250
cantidad es mayor, el exceso se excreta por la orina (5). Pan blanco o integral 20
La homeostasis de calcio y fósforo es regulada prin- Col (cruda) 75
cipalmente por la parathormona (PTH), la vitamina Huevos 52
D y la calcitonina, las que actúan a nivel del intesti- Naranjas 41
no, el hueso y los riñones. Principales legumbres 20 - 50
El recién nacido de término, con unos 3.500 gramos Pescados 10 - 20
de peso corporal, tiene 30 g de calcio en su orga- Mantequilla 15
nismo, mientras que un adulto que pesa unas 20 Arroz 10
veces más tiene 1.000 g, lo que representa un incre- Carnes 10
mento de 30 veces y es un índice del gran esfuerzo Agua potable 10 (variable)
metabólico que el organismo debe realizar durante Papa sin hervir 8
las etapas de crecimiento para llegar a obtener una Margarina 4
adecuada mineralización del esqueleto. El 99% del
calcio del organismo está en los huesos y el resto en Tabla 1. Contenido de calcio en los principales alimentos (mg/100g).
- 169 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
- 170 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
CH3
20
A B
25
8
7
CH2 CH2
3 1
2
HO HO
Figura 2. Estructura de la vitamina D3 (A) y de la vitamina D2 (B)
- 171 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
Un forma de producir vitamina D3 es a través de la el ozono, por las nubes o por la polución durante
exposición de la piel, al menos la cara y manos por 5 el invierno, producen menos vitamina D activa. En
a 15 minutos al día, a la radiación ultravioleta (UV) estas situaciones, es necesario indicar fármacos o
de los rayos solares (290–315 nm), lo que induce la alimentos (aceite de hígado de pescados; pescados
producción de alrededor del 80% de la vitamina D3 frescos, huevos, mantequilla, margarina, quesos y
requerida por un ser humano adulto. leche, o alimentos funcionales) que la aporten. La
El uso frecuente de cremas para protección solar, el Tabla 3 muestra las principales fuentes alimentarias
tipo de vestimenta, la permanencia en espacios ce- de vitamina D.
rrados, el envejecimiento de la piel y factores climá-
ticos limitan su producción. La melanina de la piel es 4.2 Metabolismo de la vitamina D
un protector natural de la radiación solar capaz de La vitamina D3 se produce en la piel por exposición
absorber radiación UV (200–280 nm); por lo tanto, a la luz solar y a continuación circula por el torren-
personas más morenas producen menos vitamina te sanguíneo hasta alcanzar sus células blanco. La
D3. Las personas que viven en latitudes extremas en radiación produce la isomerización de la estructura
ambos hemisferios (por encima de los 40º de lati- de las provitaminas D3 y D2, y las transforma en el
tud) donde la radiación ultravioleta es absorbida por 9,10-secosterol o previtamina D3 o D2. La previtami-
- 172 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
- 173 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
estimulada por 1,25(OH)2D3(D2), la PTH, las enzimas menor actividad) y osteoclastos (producen la resor-
CYP24, y CYP1α y las calbindinas intestinal y renal, ción de la matriz). La matriz extracelular es rica en
proteínas transportadoras que promueven la absor- fibras de colágeno con precipitaciones de calcio y
ción de calcio por difusión facilitada (18). fósforo, conocidas como cristales de hidroxiapatita
La vitamina D ejerce tres importantes efectos en la (Ca5(PO4)3(OH)) que le dan al tejido óseo la resis-
homeostasis del calcio: 1) aumenta la absorción in- tencia y poca flexibilidad que lo caracterizan.
testinal del calcio y fósforo; 2) moviliza calcio des-
de el hueso en coordinación con la PTH para man- 4.8 Requerimientos de vitamina D
tener constante la calcemia; a su vez, la vitamina El Food and Nutrition Board de la National Academy
1,25(OH)2D3(D2) y la PTH inducen la diferenciación of Sciences de los Estados Unidos recomienda una
de células mieloides a monocitos y osteoclastos, que ingesta de vitamina D de entre 200 y 600 UI (Uni-
degradan el tejido óseo y aumentan la calcemia y, 3) dades Internacionales). La ingesta alta y persistente
en caso de hipocalcemia e hipofosfatemia estimula de vitamina D o las dosis muy masivas (del orden de
la reabsorción renal del calcio y fósforo dependiente cientos de miles de unidades) producen una intoxi-
de PTH, con aumento de la PTH y de la síntesis renal cación caracterizada por hipercalciuria, hipercalce-
de 1,25(OH)2D3(D2) (19). mia, calcificación de tejidos blandos y litiasis renal.
No se ha comunicado que el consumo de complejos
1.- El receptor de RXR, el receptor de la vitamina D multivitamínicos que contienen hasta 400 UI de vi-
(VDR) y la vitamina D interactúan para formar un he- tamina D, el consumo de un litro de leche al día (400
terodímero que reconoce al elemento de respuesta UI), o la exposición intensa al sol hayan sido capaces
TGGTA en el promotor del gen a activar. 2.- La unión de producir fenómenos tóxicos. Los límites supe-
del coactivador SRC-1 facilita la unión de los inte- riores de ingesta para vitamina D en niños de 0-12
gradores transcripcionales CBP y P300. 3.- La RNA meses son de 1.000 UI/día y para los mayores de
polimerasa puede reconocer un sitio de unión en el un año de 2.000 UI/día. Para aquellas personas que
gen para así comenzar la transcripción del gen a ser viven en asilos no se recomienda exceder las 2.000
activado (20). UI/día (21). La Tabla 4 muestra los valores recomen-
dados de ingesta de vitamina D según la edad.
La 1,25(OH)2D3(D2) promueve la absorción intesti-
nal de calcio al aumentar la síntesis de una “proteína 5. Factores condicionantes de la minerali-
fijadora de calcio” en las células epiteliales intestina- zacion ósea en el niño: su relación con la
les. Esta proteína actúa en el ribete estriado trans- osteoporosis del adulto mayor
portando el calcio al citoplasma de estas células. El
calcio difunde en forma facilitada al espacio inter- La MO es el resultado de un proceso continuo de
celular del epitelio a través de la membrana baso- formación y reabsorción ósea, necesario para man-
lateral. La proteína fijadora de calcio permanece en tener una adecuada homeostasis del calcio y fósforo.
los enterocitos varias semanas después que se ha Durante la etapa de crecimiento, la acreción de cal-
movilizado la vitamina D. cio al hueso es muy alta, especialmente en el último
trimestre del embarazo, los primeros 2 años de vida
4.7 La vitamina D en la salud y las enfermeda- postnatal y la pubertad. La masa ósea máxima que
des óseas tendrá una persona en la edad de adulto joven es
El tejido óseo es un tejido conectivo formado por determinada en el momento de la concepción, en
células y una matriz extracelular. Las células son los genes heredados, aunque puede variar por la in-
los osteoblastos (forman la matriz extracelular del fluencia de factores ambientales. La masa ósea máxi-
hueso), los osteocitos (derivados de osteoblastos de ma (MOM) se obtiene normalmente al comienzo de
- 174 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
Tabla 4. Valores de ingesta de vitamina D recomendados según edad. AI: ingesta adecuada. RDA: Recomendación
dietética permitida.
la vida adulta, para iniciar una disminución paulatina kg/día a las 28 semanas de gestación y de 150 mg/
e irreversible desde la cuarta década en un fenóme- kg/día al final del embarazo. El recién nacido de pre-
no propio del envejecimiento. término tiene una masa mineral ósea menor que el
El esfuerzo metabólico que realizan el feto en su nacido a término, tanto menor mientras más prema-
vida intrauterina y el niño durante el crecimiento turo sea el nacimiento.
postnatal para acumular calcio en el esqueleto es La leche de las madres de niños prematuros tiene
enorme. Un feto de 1 kg de peso tiene alrededor de menos calcio (20 a 25 mg/dl) que la leche de madres
5,7 g de calcio, lo que representa el 0,6% de su peso, de recién nacidos de término (33 mg/dl). Aunque la
mientras que el recién nacido de término, de 3,5 kg, biodisponibilidad del calcio de la leche materna es
tiene 28,8 g de calcio, que representa el 0,8% de su óptima, sin embargo este aporte es insuficiente para
peso; por otra parte, el organismo de un adulto de conseguir una adecuada MO en el prematuro. Las fór-
70 kg contiene 1.300 g de calcio que constituyen el mulas maternizadas, al tener una mayor cantidad de
1,9% de su peso corporal. Estas cifras muestran la calcio y fósforo, consiguen obtener una mejor Den-
gran acreción de calcio al hueso que se produce du- sidad Mineral Ósea (DMO) en el prematuro, pero sin
rante la etapa de crecimiento del ser humano, que llegar a alcanzar la normalidad. La alimentación con
es uno de los períodos críticos para la acumulación sustitutos de la leche, como los productos en base a
de MO y que es el más susceptible de sufrir una al- soya, tampoco consigue una MO óptima. A esto se
teración frente a los efectos de una noxa que puede suma el hecho que es frecuente que los prematuros
dejar secuelas para la vida futura. desarrollen complicaciones pulmonares y requieran
Los principales factores que influencian la MO en el fármacos como la furosemida, que alteran aún más
niño son: el acrecimiento de la MO. Los prematuros pueden
recuperar el déficit de MO a los 2 años si reciben
5.1 La edad gestacional cantidades adecuadas de calcio y de vitamina D y si
La acreción de calcio durante el último trimestre del logran evitar las patologías con un mayor impacto
embarazo es muy alta, de aproximadamente 130 mg/ metabólico.
- 175 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
- 176 -
Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
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Absorción de calcio, fósforo y vitamina D
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- 178 -
CAPITULO 10
Los polifenoles son metabolitos secundarios sinteti- un 44% su riesgo cardiovascular y aquellos que to-
zados por las plantas en respuesta a distintos tipos man una o dos copas de vino tinto al día también
de estrés (hídrico o salino) o de factores agresivos tienen un menor riesgo cardiovascular en compara-
(bacterias, hongos, virus, radiación ultravioleta, etc.). ción con los no bebedores. A pesar de que los poli-
Comprenden una gran variedad de estructuras quí- fenoles son conocidos como antioxidantes y de que
micas y su naturaleza y concentración varían en for- existe amplia evidencia de una asociación positiva
ma importante según las familias o especies de plan- entre el consumo de alimentos ricos en polifeno-
tas, las condiciones geo-climáticas en que se han les y el menor riesgo cardiovascular, es importante
desarrollado y la zona anatómica del vegetal (raíz, mencionar que aún no se ha podido establecer que
hoja, fruta, flor, etc.). En consecuencia, los polifeno- dicho efecto benéfico sobre la salud resida exclusiva-
les pueden ser encontrados en grandes cantidades mente en sus propiedades antioxidantes. Tampoco
en alimentos y bebidas de origen vegetal de consu- está claro si estos efectos protectores se deben a la
mo habitual por la población (ver bases de datos de presencia de algunos polifenoles en particular o si
composición fenólica y/o de actividad antioxidante). existen efectos aditivos o sinérgicos entre ellos, que
Se ha detectado más de 4.000 compuestos fenóli- hacen que el espectro de su mezcla en el vegetal sea
cos distintos que, en diversos alimentos, van desde importante para determinar dichos efectos. Por otra
ácidos fenólicos de bajo peso molecular hasta las parte, el proceso de envejecimiento del organismo se
proantocianidinas (PAs), altamente polimerizadas. asocia con cambios complejos a nivel morfológico y
Un gran número de estudios epidemiológicos y de funcional que pueden favorecer el desarrollo de en-
ensayos clínicos avalan la importancia del consumo fermedades tales como el cáncer y las enfermedades
de polifenoles de la dieta en la prevención de enfer- degenerativas. La prevención de dichas enfermeda-
medades crónicas no transmisibles, tales como las des mediante el consumo de alimentos ricos en po-
enfermedades cardiovasculares y neurodegenerati- lifenoles es objeto de un creciente interés debido a
vas, algunas patologías tumorales y la diabetes, en- que ciertos compuestos tienen propiedades antipro-
tre otras. Estos efectos preventivos se relacionarían, liferativas y antitumorales, mientras que otros po-
entre otros, con la protección que pueden ejercer drían modular las funciones cognitivas del individuo.
los polifenoles frente a los procesos inflamatorios El consumo de café, por ejemplo, ha sido relacionado
y oxidativos que ocurren en estas patologías. Se ha con una menor pérdida de la función cognitiva en los
demostrado, por ejemplo, que mejoran la salud en- ancianos y parece reducir el riesgo de enfermedad de
dotelial disminuyendo la oxidación de las LDL que Parkinson.
están involucradas en el desarrollo de la ateroescle- Dada su amplia diversidad estructural, los polifeno-
rosis. En relación con este punto, los individuos que les han sido divididos en cuatro clases principales:
consumen más de una taza de té al día reducen en los flavonoides (antocianidinas, flavonoles, flavano-
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
nas, flavan-3-oles, isoflavonas y flavonas) (Figura 1), acción de la lactasa-florizina hidrolasa (LPH) pre-
los ácidos fenólicos, los lignanos y los estilbenos (Fi- sente en el ribete estriado de los enterocitos. Este
gura 2). Los flavonoides, a excepción de los flavan- complejo enzimático, que también está involucrado
3-oles, se encuentran ampliamente presentes en en la hidrólisis de la lactosa, exhibe una amplia es-
forma glicosilada en las frutas y verduras, es decir, pecificidad de sustratos del tipo flavonoides-glucósi-
están unidos a un grupo glicosilo, mono- o disacá- dos (es decir aquellos flavonoides unidos a glucosa).
rido. La biodisponibilidad y las propiedades biológi- Su acción libera la aglicona en la proximidad de la
cas de los polifenoles son muy variadas y dependen membrana celular apical, facilitando su entrada a las
de su estructura química, en particular del número células epiteliales. Dicho fenómeno ocurre por difu-
y posición de los grupos hidroxilo, de la presencia sión pasiva, gracias a la lipofilicidad de las agliconas,
del heterociclo y de su estructura y del tipo de gli- en comparación con su derivado glicosilado. Alter-
cosilación. Sin embargo, la mayoría de los estudios nativamente, algunos flavonoides-glucósidos podrían
clínicos realizados para determinar la absorción, me- ingresar al enterocito utilizando el co-transportador
tabolismo y efectos de los polifenoles en el ser hu- glucosa-sodio (SGLT1); una vez en el citoplasma de
mano han considerado sólo un número limitado de la célula, serían hidrolizados por otra enzima citosó-
estos compuestos, lo cual está muy lejos de reflejar lica, la β-glucosidasa (CBG).
su diversidad en la dieta. La absorción de los compuestos fenólicos también
Los flavonoides conjugados no pueden ser absorbi- involucra a proteínas asociadas con la multiresisten-
dos directamente por el intestino delgado y requie- cia a drogas (MRP1 y MRP2). MRP1 está presente
ren ser hidrolizados para liberar su fracción aglicona, en la membrana basolateral de los enterocitos y
proceso que puede ser llevado a cabo mediante la favorece el transporte de los flavonoides desde el
interior de las células epiteliales intestinales hacia la
circulación. MRP2 es un transportador ubicado en la
membrana apical de los enterocitos y modula la ab-
FLAVONOIDES sorción intestinal de los flavonoides al reexportarlos
desde el interior de la célula hacia el lumen.
Antes de pasar al torrente sanguíneo, las agliconas
Flavonoles Flavonas Isoflavonas pueden sufrir transformaciones químicas en los en-
terocitos que dan origen a sulfatos, glucurónidos y/o
Flavononas Flavan-3-oles Antociadinas
metilos a través de la acción de las sulfotransferasas
(SULT), uridina-5’-difosfato glucuronosiltransferasas
(UGT) o de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), res-
pectivamente. En el caso de los derivados produci-
dos en los enterocitos, las agliconas o sus derivados
Monómeros Polímeros y pueden ser captados por el hígado donde pueden
(-)-Epicatenina oligómeros sufrir nuevamente procesos metabólicos de fase II.
(+)-Catequina
Los compuestos formados pueden regresar al lumen
(-)-Epigalocatequina Proantocianidinas del intestino delgado mediante su excreción por la
(+)-Galocatequina bilis, en un proceso de circulación enterohepática.
(-)-Epiafzelequina Se estima que sólo el 5 a 10% de los polifenoles con-
(+)-Afzelequina sumidos se absorben en el intestino delgado, de los
cuales el 90 al 95% ingresa a la circulación en forma
de conjugados metilados, sulfatados y glucuroniza-
Figura 1. Clasificación de los flavonoides. dos, y el 5 a 10% restante en su forma aglicona.
- 180 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
HO
3
B
2 4
HO
3
8 O 1 5
O
A C
7 2 6
4
3
HO
6
5 4
ÁCIDO FENÓLICO
FLAVONOIDE (Ác. Cafeico)
4’
5
ESTILBENO LIGNANO
Los flavonoides y sus metabolitos que no son absor- lación y desconjugación. Los flavonoides pueden ser
bidos en el intestino delgado, que son exportados desglicosilados por la microbiota colónica y sus agli-
desde el enterocito hacia el lumen por MRP2 o que conas pueden ser absorbidas sin cambios o sufrir la
son secretados por la bilis, pueden llegar al colon fisión del anillo A, resultando en la formación de áci-
donde son metabolizados por la microbiota intesti- dos fenólicos absorbibles. Estos ácidos se excretan
nal. Dicha microbiota está constituida por alrededor en grandes cantidades en la orina y generalmente
de 1014 microorganismos que pertenecen a más de sus concentraciones están muy por encima de aque-
1.000 géneros y/o especies distintas, que represen- llas de los flavonoides que entraron a la circulación
tan un enorme potencial metabólico. Estos microor- por el intestino delgado (Figura 3).
ganismos pueden expresar una enorme diversidad A continuación se detallan las principales caracterís-
de actividades enzimáticas que les permite adaptar- ticas relacionadas con la absorción y metabolismo
se en forma rápida a una gran variedad de sustratos, de los distintos tipos de flavonoides, ácidos fenóli-
incluyendo a los polifenoles. Estas bacterias están cos y otras moléculas con propiedades antioxidan-
involucradas en procesos de hidrólisis, deshidroxila- tes en el ser humano, como es la vitamina C.
ción, desmetilación, ruptura de anillos, descarboxi-
- 181 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
X-ram-glu X-glu
Estómago HIGADO X
X-M
VENA PORTA
Intestino COMT,
delgado Glu SGLT1 GLUT2 Glu SULT y/o
UGT
X Difusión pasiva
X
COLON X-ram-glu
Microflora
Difusión pasiva
X X
Microflora X-glu = Flavonoide glucosidado
Microflora
Ram-glu X-ram-glu = Flavonoide glicosilado
X-M X-M X = Polifenol
Formato Ac. X-M = Polifenol metabolizado:
Fonólicos Ac.
Acetato Fenólicos metilo, sulfato, glucónido
Lactato
Glu = Glucosa
Ram-glu = Ramnoglucósido o grupo
azúcar distinto a glu
HECES Eliminación
- 182 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
Ingesta total de
Clase de polifenoles
1 Principales fuentes alimenticias (% de contribución a
polifenoles
(mg/d por persona) la ingesta de la subclase de polifenoles)
Ácidos hidrocinámicos 599 ± 426 Café (83), papas (4), manzanas (2), endivias (2)
Proantocianidinas 227 ± 162 Manzanas (31), cacao (18), vino tinto (12), frutillas (8)
Catequinas 99 ± 116 Té (71), vino tinto (10), manzanas (6), cacao (5)
Antocianinas 57 ± 47 Vino tinto (41), cerezas (23), frutillas (20), uvas negras (6)
Flavonoles 51 ± 28 Té (23), cebollas (23), espinacas (13), vino tinto (12)
Ácidos hidroxibenzoicos 41 ± 39 Té (49), vino tinto (15), endivias (9), nueces (8)
Flavonas 33 ± 17 Productos de harina de trigo refinada (64), productos de harina
integral de trigo (20), naranjas (6), jugo de naranja (5)
Flavanonas 26 ± 29 Naranjas (50), jugo de naranja (44), vino tinto (3), jugo de pomelo (2)
1
Promedio ± Desviación Estándar.
Tabla 1. Ingesta de las principales clases de polifenoles y sus principales fuentes alimentarias en un estudio de cohorte francés (4.942 parti-
cipantes). Adaptado de Pérez-Jiménez et al., 2011.
- 183 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
cilmente detectables en el plasma o en la orina. No tipo quercetina incluyendo a sus glicósidos, cuando
obstante, la degradación de las antocianinas por la en rigor debería ser usado sólo para describir a la
microbiota ocurriría en menor grado en compara- aglicona.
ción con otros flavonoides. La biodisponibilidad de la quercetina es alta; por
ejemplo una hora después del consumo de cebo-
2. Flavonoles llas (con ~68 mg de este flavonol), su concentración
Los flavonoles (Figura 5) tienen un papel protector plasmática en voluntarios alcanza niveles relativa-
frente a la exposición a la radiación UV, por lo que su mente altos, del orden de 0,7 a 1 μM. Los glicósidos
concentración en las plantas se incrementa rápida- de quercetina se encuentran en la dieta en cantida-
mente a medida que aumenta su exposición a la luz des mucho mayores que la aglicona de la querce-
solar. Se encuentran ampliamente distribuidos en el tina. Cuando se ingieren glicósidos de quercetina,
reino vegetal, en las manzanas, berries, uvas, horta- el azúcar unido puede liberarse durante la mastica-
lizas del género Brassica, alcaparras, cebollas, toma- ción, la digestión o la absorción. Las β-glucosidasas
tes y el té, así como también en semillas y frutos se- presentes en la boca y en el intestino y la LPH pue-
cos (nueces, almendras, avellanas). Se estima que la den hidrolizar los glicósidos de la quercetina hasta
ingesta diaria de flavonoles alcanza 20-80 mg en la la aglicona; por lo tanto, la exposición in vivo a la
población occidental, mayoritariamente bajo la for- quercetina aglicona es mayor que lo que se espera-
ma de quercetina, kaempferol y miricetina glicosila- ría basándose sólo en su contenido en los alimentos.
das. El principal flavonol de la dieta es la quercetina, La aglicona es más lipofílica que su forma glicosilada
con aportes diarios cercanos a los 20 mg en la dieta por lo que es más susceptible de atravesar la mem-
francesa (Tabla 1). La quercetina es particularmente brana del enterocito por simple difusión. La biodis-
abundante en las cebollas (0,3 mg/g de peso fresco) ponibilidad de los flavonoles tipo quercetina es fuer-
y el té (10-25 mg/ L), que representan la principales temente influenciada por su grado de glicosilación y
fuentes de flavonoles en la dieta francesa y holandesa. la naturaleza del azúcar. Por ejemplo, la quercetina
Cabe destacar que el término quercetina es usado conjugada con glucosa (quercetina-4’-O-glucósido),
genéricamente para referirse a las moléculas del que se encuentra en las cebollas, se absorbe en el
intestino delgado previa desglicosilación por la LPH
en el ribete estriado. En este caso la quercetina es
R1 absorbida muy rápidamente y su Tmax (tiempo al
cual se alcanza la máxima concentración plasmática
OH luego del consumo) es de tan sólo una hora. Por el
contrario, si la quercetina está conjugada con ramno-
sa-glucosa, como en el caso de la rutina (quercetina-
HO O
R2 3-O-ramnoglucósido) que se encuentra en el jugo de
tomates, no se absorbe en el intestino delgado debi-
do a que el disacárido ramnosa-glucosa no es sustra-
OH to de la LPH; por lo tanto, este flavonol llega intacto
al colon donde las α-ramnosidasas de la microbiota
OH O remueven el grupo glicosilo (Figuras 6 y 7). En este
caso la absorción de quercetina se posterga hacia
R1 = OH; R2 = H; Quercetina los segmentos distales del tubo digestivo, siendo su
R1 = H;R2 = H; Kaempferol Tmax cercano a las 5 horas. Se ha propuesto que el
R1 = OH; R2 = OH; Miricetina consumo simultáneo de fibra soluble (pectina, oli-
gosacáridos) podría mejorar la absorción de la quer-
Figura 5. Estructura de los flavonoles. cetina administrada como glicósido. Posiblemente
- 184 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
3,5
Concentración plasmática de quercetina
3,0
2,5 Quercetina-4’-O-glucósido
Rutina
2,0
(μmol/L)
1,5
1,0
debido a que la fibra estimula el crecimiento de po- plasma o en la orina en forma más tardía, lo cual
blaciones bacterianas cuyas actividades enzimáticas sugiere que también existe metabolización de fase
hidrolizan los glicósidos de flavonoles, se liberan las II en el hígado.
agliconas, las cuales pueden ser absorbidas. Los glu- Los polifenoles que no se absorben en el intestino
cósidos de quercetina se absorben de manera más delgado, aquellos que han sido excretados en la bilis
eficiente que los ramnoglucósidos (rutina); por lo y los que son exportados por MRP2 desde el ente-
tanto, las cebollas ricas en glucósidos son mejores rocito hacia el lumen, llegan directamente al colon.
fuentes de quercetina biodisponible que las manza- El metabolismo microbiano en el colon de los deri-
nas, el té y los tomates que contienen rutina u otros vados de quercetina no absorbibles en el intestino
tipos de glicósidos que no son substratos de la LPH. proximal ha sido descrito en detalle. Poblaciones
La vida media de la quercetina es bastante larga (11-
de Bacteroides (B. distasonis, B. uniformis y B. ova-
28 horas) por lo cual tras la administración de dosis
tus) de la microbiota colónica expresan actividades
repetidas ésta se acumula en el plasma donde al-
α-ramnosidasas y β-glucosidasas que hidrolizan a
canza altas concentraciones. Cabe mencionar que la
quercetina se puede acumular en los glóbulos rojos, los glicósidos de quercetina y liberan la aglicona. Los
por lo que la determinación de su biodisponibilidad azúcares liberados pueden ser fermentados por po-
puede ser subestimada. Dado que tan sólo después blaciones de Enterococcus, produciendo formiato,
de una hora del consumo de cebollas se encuen- acetato y lactato mientras que la aglicona puede ser
tran en el plasma sus metabolitos sulfatados y glu- transformada por poblaciones de Eubacterium ra-
curonizados, es probable que la metabolización de mulus en ácidos fenólicos simples, acetato y butira-
la quercetina tenga lugar en el enterocito antes de to, que pueden ser absorbidos. La excreción urinaria
ingresar a la circulación. Otros metabolitos, sulfato- de estos metabolitos microbianos representa hasta
glucurónidos o diglucurónidos se encuentran en el un 50% de la rutina ingerida por voluntarios.
- 185 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
SI SI
SI
No predecible en NO
este modelo.
NO
¿El azúcar es una No habrá absorción en
sola molécula de ¿Los azúcares unidos el intestino delgado.
glucosa, galactosa o NO incluyen ramnosa? Serán metabolizados
xilosa? por esterasas de la
SI microflora en el colon.
SI
Figura 7. Hipótesis de la absorción de los flavonoides. CBG: β-glucosidasa citosólica; LPH: lactasa floridzina hidrolasa.
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Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
- 187 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
OH OH
OH OH
HO O HO O
R1 R1
OH OH
OH OH
R1 = H; (+)-Catequina R1 = H; (-)-Epicatequina
R1 = OH; (+)-Galocatequina R1 = OH; (-)-Epigalocatequina (EGC)
OH
OH
HO O
R1
O
OH
OH O
R1 = H; (-)-Epicatequingalato OH
R1 = OH; (-)-Epigalocatequingalato (EGCG) OH
Los flavan-3-oles que llegan al colon pueden ser 4.2 Polímeros de flavan-3-oles (proantocianidinas
metabolizados por la microbiota intestinal forman- o procianidinas)
do principalmente metabolitos del tipo hidroxifenil Estos polímeros también son llamados taninos con-
valerolactona. Estos metabolitos han sido identifi- densados (no-hidrolizables) ya que resultan de la
cados en el plasma y la orina de voluntarios, sobre condensación de flavan-3-oles como la catequina y la
todo en sus formas conjugadas después del consu- epicatequina (Figura 10). El término “tanino”, se uti-
mo de té verde. Representan entre el 6 y el 39% de lizaba originalmente para designar ciertas moléculas
la dosis de EGC y epicatequina ingerida y sus con- vegetales capaces de convertir la piel de los anima-
centraciones plasmáticas superan en 8 a 25 veces les en cuero, proceso que se conoce como curtido
los niveles de estos flavan-3-oles. Además, la vida (tanning en inglés). La presencia de altas concentra-
media de estos metabolitos microbianos es mayor ciones de proantocianidinas (PAs) en los alimentos se
que la de las catequinas (1-3 horas), por lo cual sus asocia con cierto grado de astringencia. Las PAs son
actividades biológicas serían más prolongadas. abundantes en las frutas, leguminosas, cereales, ca-
- 188 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
cao, en la cutícula externa de los frutos secos, en la La biodisponibilidad de las PAs es extremadamente
cáscara de las manzanas y peras y en bebidas como baja, de hecho casi no son absorbidas como tales.
el vino, el té, el café y la sidra. Estudios de cohortes Sólo los oligómeros de bajo peso molecular (DP ≤ 3,
realizados en Finlandia y en Francia indican que el aprox.) pueden ser absorbidos intactos en el tracto
consumo diario de PAs en estos países es de 116 mg y gastrointestinal. Por ejemplo, tras el consumo de un
227 mg (Tabla 1), respectivamente, siendo estos po- extracto de pepa de uva y de cacao rico en flavan-
lifenoles los más consumidos después de los ácidos 3-oles se han detectado dímeros de PAs en el plas-
fenólicos. ma de voluntarios. Las PAs de alto peso molecular
Las PAs tienen la capacidad de interactuar con las pro- (DP > 3) llegan sin modificaciones al colon, donde son
teínas y precipitarlas, particularmente a las proteínas metabolizadas por la microbiota, produciendo prin-
básicas ricas en prolina (PRP), que están presentes en cipalmente ácidos fenólicos tales como los ácidos
la saliva y en la piel; esta capacidad le otorga a los 3-hidroxifenilpropiónico, 3-fenilpropiónico, 4-hidroxi-
alimentos ricos en PAs su característica de “astringen- fenilpropiónico y 4-hidroxifenilacético, que pueden
te” y explica el uso de estos compuestos para curtir ser absorbidos y ejercer efectos fisiológicos a nivel
pieles. El grado de polimerización (DP) y el tamaño de sistémico. El metabolismo bacteriano de las PAs de
las PAs son muy variables y dependen de la cantidad manzanas es mayor a partir de la fruta entera o de
de monómeros de flavan-3-oles. Por ejemplo, en las la sidra que a partir de las PAs aisladas; una expli-
grosellas negras (Ribes nigrum), el DP promedio es de cación para esta observación sería la presencia de
aproximadamente 48, mientras que es sólo 7 en el fibra soluble en la fruta o la sidra, que eventualmen-
vino y 2 en la cerveza. Alrededor del 73% de las PAs te podría estimular el crecimiento de poblaciones
consumidas diariamente tienen un DP > 3. bacterianas involucradas en dicho proceso. Por otro
OH
OH
HO O
R
OH
OH
OH
OH
HO O
R n
R
HO O 4 OH
OH
OH OH
HO 4 OH
O OH 8
HO O
R
OH
HO
OH
- 189 -
Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
5. Flavonas
Las flavonas (Figura 11) son una clase de flavonoides
que incluyen, entre otros a la luteolina y la apigeni-
na. Se estima que en la dieta occidental el consumo OH O
diario de flavonas varía entre 20 y 50 mg (33 mg/
día en la dieta francesa, por ejemplo) (Tabla 1). Las
R1 = H; Apigenina
flavonas se encuentran en los vegetales unidas prin-
cipalmente a glucosa y en menor grado a galactosa,
R1 = OH; Luteolina
ramnosa, arabinosa y xilosa, formando 7-O-glicósi-
Figura 11. Estructura de las flavonas.
dos o, en menor cantidad, C-glicósidos (cuando el
azúcar está directamente unido a un átomo de car-
bono del anillo aromático). 6. Isoflavonas
La luteolina y la apigenina son compuestos amarillos Las isoflavonas (Figura 12) son flavonoides conoci-
que han sido identificados en el pimiento rojo y en dos como fitoestrógenos que, debido a sus propie-
el apio, respectivamente. La apigenina es abundante dades biológicas, están entre los polifenoles más
en las naranjas, pomelos, perejil, cebolla, vino, cer- estudiados. Las isoflavonas se encuentran princi-
veza, infusiones de té y de manzanilla; esta última palmente en la soya y sus derivados y por lo tanto,
contiene entre 0,8 y 1,2% de apigenina. La luteolina su importancia nutricional es mayor en los países
está ampliamente distribuida en el reino vegetal y asiáticos que en los occidentales. En las poblacio-
sus fuentes en la alimentación incluyen las zanaho- nes asiáticas, el alto consumo de soya explicaría
rias, pimentones, apio, aceite de oliva, menta, tomi- en parte la menor prevalencia de enfermedades
llo, romero, orégano, lechuga, granada, alcachofa, cardiovasculares, cánceres estrógeno-dependientes
cacao, nabo, alcaparra y pepino. También se la ha (mama y próstata), cáncer colorectal, síntomas me-
identificado en menor cantidad en los limones, re- nopaúsicos y osteoporosis. El consumo de soya en
molacha, coles de bruselas, repollo, coliflor, cebo- la dieta asiática incluye los porotos, brotes, harina,
fideos, leche, tofu y una gran cantidad de productos
llin, hinojo, perejil, espinacas y té verde.
fermentados como el miso, tempeh, nattō, salsa de
La luteolina-glucósido no se absorbe como tal sino
soya, etc. llegando a alcanzar los 35 g por día, lo que
que es hidrolizada por la LPH, liberando la aglicona equivale a una ingesta diaria de 25 a 100 mg de iso-
que es captada por los enterocitos en el intestino flavonas totales. En cambio, en los países occiden-
proximal. A continuación la luteolina puede pasar tales el consumo de soya es mucho menor y princi-
a la circulación como aglicona o puede ser glucu- palmente en forma de proteínas (harinas, sémolas,
ronizada en la célula epitelial antes de ser liberada leches, concentrados y proteína de soya texturiza-
al torrente sanguíneo. La concentración plasmática da) con una ingesta diaria inferior a 1 mg de isoflavo-
máxima de luteolina se alcanza 1 a 2 horas después nas. Dependiendo de la preparación de la soya, las
de la ingesta y permanece alta durante varias horas. isoflavonas pueden estar presentes como agliconas
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Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
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Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
El ácido gálico, un importante representante de los lar por difusión simple con dificultad. La captación
HBAs (10-60 mg/L en el vino tinto), se encuentra de AA por las células intestinales y su salida hacia
como tal en estos alimentos, o bien formando díme- la circulación están controlados por mecanismos es-
ros (ácido elágico), trímeros (ácido tergálico) o te- pecíficos de transporte que incluyen un proceso de
trámeros (ácido galágico), siendo estos dos últimos difusión facilitada (mediada por transportadores de
escasos en el reino vegetal. Los ácidos gálico y elági- la familia GLUT) y otro de transporte activo (median-
co pueden ser esterificados con monómeros (como te el co-transportador Na+/AA, SVCT1). Este último
en el té negro) y polímeros de flavan-3-oles y/o con transporta el AA a través de la membrana apical se-
ácido quínico (teogalina). Los HBAs están presentes gún el gradiente electroquímico de sodio generado
en los vegetales generalmente en su forma conju- por la Na+/K+ATPasa ubicada en la membrana baso-
gada, aunque también se los puede encontrar -en lateral (Figura 13).
bastante menor proporción- en su forma libre, por Algunos estudios han mostrado que la biodisponibi-
ejemplo en los caquis. Estudios con ácido gálico han lidad del AA difiere dependiende de su origen, na-
mostrado que este HBA, es absorbido en una pro- tural (proveniente de frutas y verduras) o sintético,
porción considerable en comparación con otros po- sugiriendo que otros compuestos presentes en los
lifenoles. Las concentraciones plasmáticas de ácido vegetales podrían incrementar su biodisponibilidad.
gálico en su forma libre o glucuronizada y de ácido Las bajas concentraciones de AA en el lumen intesti-
4-O-metilgálico alcanzan los 4 µM después de la in- nal aumentan proporcionalmente su tasa de absor-
gestión de 50 mg de ácido gálico puro. ción y su reabsorción en el túbulo renal. En cambio,
las altas concentraciones saturan SVCT1, disminu-
Vitamina C yendo la absorción relativa de AA por el intestino.
Por ejemplo, la absorción intestinal de AA es de 70
La vitamina C o ácido ascórbico (AA) es una vitami-
a 90% después de la administración oral de 180 mg
na hidrosoluble presente en frutas y vegetales tales
de esta vitamina, mientras que llega a tan sólo 15%
como los cítricos y las verduras frescas. Es un nu-
después de la administración de 12 gramos. Debido
triente esencial para la biosíntesis del colágeno, la
L-carnitina y para la conversión de la dopamina en a lo anterior, la concentración plasmática máxima
norepinefrina. La deficiencia aguda de AA produce alcanzable es de 200 mM; sin embargo la concen-
escorbuto, el cual se manifiesta por fragilidad de los tración fisiológica ‘’normal’’ es entre 60 y 100 mM.
vasos sanguíneos, daño del tejido conectivo, sensa- La forma oxidada del AA, el ácido deshidroascórbico
ción de fatiga y, en última instancia, la muerte. En (DHA), se absorbe mejor ya que a pH fisiológico no
condiciones fisiológicas, el AA funciona como un se encuentra ionizado, es menos hidrófilico y por lo
potente agente reductor y además es capaz de neu- tanto, es capaz de atravesar más fácilmente la mem-
tralizar en forma eficaz los radicales libres poten- brana celular del enterocito. Estudios en animales,
cialmente dañinos producidos por el metabolismo sugieren que la absorción de DHA está mediada por
celular. La baja absorción intestinal del AA junto con GLUT2, el cual no tiene afinidad por el AA. El AA
su rápida oxidación y excreción urinaria dificulta la también puede ser absorbido indirectamente a nivel
mantención de niveles plasmáticos óptimos de esta intestinal por un mecanismo que implica su oxida-
vitamina. Sin embargo, es necesario mantener en el ción extracelular a DHA, el transporte de DHA por
organismo niveles relativamente altos de AA para GLUT2 y su reducción intracelular a AA (Figura 14).
que ejerza adecuadamente su actividad antioxidante. El AA es rápidamente y uniformemente distribui-
La biodisponibilidad del AA depende tanto de su do en muchos tejidos; a pesar de que el organismo
absorción intestinal como de su excreción renal. Al metaboliza una parte del AA hasta DHA y oxalato, la
ser un compuesto polar y con un peso molecular mayor parte de la dosis es excretada en la orina sin
relativamente alto, el AA cruza la membrana celu- cambios.
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Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
Na+
K+
ATP ADP
ATPasa
Na+
Asc
Asc
Asc
Asc
Asc Asc
[Asc]
Asc DHA
[DHA]
DHA Asc
AscAsc
Figura 14. Mecanismo de absorción de la vitamina C (Asc) a través de GLUT. DHA: ácido
dehidroascórbico. Adaptado de Li y Schellhorn, 2007.
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Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
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Absorción y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
- 195 -
CAPITULO 11
La motilidad del tubo digestivo cumple importantes ya que mientras más electronegativo es el potencial
funciones básicas, entre ellas el avance del conte- de membrana, más difícil es que una depolarización
nido luminal a lo largo del mismo, una adecuada alcance el umbral mecánico y genere una contrac-
mezcla del contenido con las secreciones exocrinas y ción. Curiosamente son las mismas células de Cajal
facilita el contacto de los nutrientes, agua y electro- las que presentan en forma espontánea depolari-
litos con la superficie absortiva. En algunos segmen- zaciones rítmicas que son transmitidas a las células
tos, como el esófago, la velocidad de progresión del musculares, generando o facilitando la contracción.
contenido es extremadamente rápida (5 segundos), Estas depolarizaciones reciben varias denominacio-
mientras que en el colon se ha calculado mediante nes entre otras la de ondas lentas, ritmo eléctrico
diferentes técnicas que el tránsito dura entre 36 y 72 basal, etc., y tienen una frecuencia estable, diferen-
horas. Desde el punto de vista morfológico el tubo te para cada segmento; en general, se propagan en
digestivo, salvo unos pocos centímetros del esófago sentido céfalo-caudal. Las ondas lentas llevan el po-
proximal, está constituído por musculatura lisa, con tencial de reposo a niveles cercanos o por sobre el
una capa externa de fibras longitudinales y una capa umbral mecánico en la mayor parte de los segmen-
interna circular. En la mayor parte del tubo digesti- tos del tubo digestivo.
vo existe un esquema básico que genera y controla Las ondas lentas no generan contracciones; éstas úl-
la actividad motora y es dependiente de dos redes timas suelen asociarse con la aparición del “poten-
celulares que se extienden a lo largo del mismo: las cial de espiga”, un fenómeno eléctrico caracterizado
células de Cajal y el sistema nervioso entérico (Fi- por oscilaciones rápidas, las que aparecen en el de-
gura 1).
El potencial de membrana de reposo de las células
musculares del tubo digestivo es electronegativo,
con valores que oscilan entre -45 y -75 mV depen- Sistema Nervioso
Células de Cajal
diendo del segmento del tubo digestivo y del nivel Entérico
de la capa circular. En general las fibras se contraen a
aproximadamente -40 mV (umbral mecánico). El va-
lor del potencial de membrana en reposo es un fac-
tor importante tanto en la génesis como en la inten-
sidad de la contracción. Un factor determinante de MUSCULATURA LISA
la magnitud del potencial de membrana en reposo Longitudinal - Circular
en los miocitos del tubo digestivo es el monóxido de
carbono (CO), originado en la hemoxigenasa-2 de las Figura 1. Mecanismos que generan y controlan la actividad mo-
células de Cajal (1). Este aspecto es muy interesante tora del tubo digestivo.
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
A)
B)
C)
Figura 2. Relación entre la actividad eléctrica y motora a nivel del tubo digestivo: A) Registro eléctrico extracelular. B) Intracelular, C) Activi-
dad motora. Se puede observar coincidencia entre el potencial de espiga y las contracciones.
- 198 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
una capa continua; de esta manera el colon humano Estas técnicas han permitido realizar estudios de
se asemeja más al de los herbívoros que al de al- manometría de 24 horas en adultos e inclusive en
gunos animales carnívoros, que han sido utilizados niños (15). Estos estudios en general han arrojado
como modelos experimentales (4). resultados reproducibles y consistentes al compa-
rar las diferentes metodologías y series, por lo que
La motilidad colónica constituyen los pilares del conocimiento actual. Los
diferentes estudios realizados coinciden en demos-
En el intestino delgado, segmento del tubo diges- trar que la actividad motora predominante está
tivo relativamente accesible al registro de la acti- constituida por un patrón de contracciones extre-
vidad motora y eléctrica, se observa una perfecta madamente variable y cambiante.
correlación entre los eventos eléctricos generados No existe una clasificación aceptada universalmente
por las células de Cajal, (que delimitan la frecuen- de esta actividad motora. Existe cierto consenso en
cia máxima y la propagación de ésta) y la asociación distinguir tres tipos básicos de actividad motora en
casi invariable del potencial de espiga, estimulado el colon: a) las contracciones fásicas, b) las contrac-
principalmente por acetilcolina, y la contracción. Es- ciones de gran amplitud o “gigantes” y propagadas,
tos fenómenos han sido confirmados por estudios conocidas en la literatura como HAPCs (high ampli-
recientes in vitro que relacionan los transientes de tude propagated contractions), c) las contracciones
Ca++ en las células de Cajal con la depolarización de tónicas (Figura 3).
las mismas y de las fibras musculares (5). Al com- Las contracciones fásicas, caracterizadas por un au-
parar estos fenómenos con los que ocurren a nivel mento de la presión y su rápido retorno a la presión
del colon, nos encontramos con un panorama mu- basal, constituyen la actividad motora registrada
cho más complejo, derivado no sólo de la relativa más frecuentemente en el colon, las que presentan
dificultad para acceder a los niveles proximales de
esta víscera, sino tambien del hecho que la actividad
ONDAS FÁSICAS
eléctrica y motora es mucho más compleja en sí mis-
ma; por ejemplo, no sólo existen ondas contráctiles
propagadas o estacionarias, sino que con frecuencia
se observan ondas retrógradas, mientras que otros
fenómenos motores ocurren pocas veces en las 24 ONDAS PERIÓDICAS
horas y se requieren registros muy prolongados para
su detección.
En los últimos años han surgido nuevas tecnolo-
gías que han permitido la fabricación de catéteres HAPCS
multilumen de pequeño diámetro o transductores
especiales de estado sólido, los que son introduci-
dos al colon por vía naso-colónica y son impulsados
por la propia actividad motora, o por vía rectal con
un colonoscopio (6-10). Además, se ha asociado la ONDAS PERIÓDICAS RECTALES
manometría con la cintigrafía, lo que ha permitido
analizar parcialmente el efecto de los diferentes
tipos de actividad motora sobre el contenido (acti-
vidad propulsiva, retrógrada, estacionaria) (11, 12). Figura 3. Representación esquemática de los principales tipos de
contracciones colónicas y su organización témporoespacial. La di-
En estudios recientes se han utilizado cápsulas tele- rección de la flecha indica el carácter estacionario y propagación
métricas (13, 14). anterógrada o retrógrada.
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Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
- 200 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
simultáneas
aisladas
anterógradas
propagadas
retrógradas
Ondas fásicas
estacionarias
periódicas
(agrupadas) anterógradas
propagadas
retrógradas
- Contracciones propagadas de gran amplitud (HAPs)
- Contracciones tónicas
- Contracciones periódicas rectales
- 201 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
lina con entrada de Ca++ a las células musculares. este último se ha divido en dos partes, alta y baja,
La correlación entre la actividad eléctrica y las con- separados por un pliegue horizontal; la parte supe-
tracciones tónicas es incierta y estaría relacionada rior generalmente contiene deposiciones y puede
con un potencial en espiga que se extiende a lo largo ser distendida hacia delante proyectándose hacia
de varios ciclos de ondas lentas, pero que no se re- la cavidad peritoneal, mientras que la parte inferior,
laciona directamente con éstas. Sin embargo, esta rodeada de tejido conectivo denso extraperitoneal,
interpretación es muy especulativa. está generalmente vacía salvo durante la defecación.
El canal anal está rodeado por un sistema doble de
Fisiología de la defecación esfínteres: un esfínter anal interno (EAI) constitui-
do por musculatura lisa que es una extensión de la
El tubo digestivo termina en una serie de estructu- musculatura circular del recto y es similar a los otros
ras que comprenden el recto, el ano y los músculos esfínteres del organismo, y un esfínter anal externo
del piso pelviano que, en conjunto, permiten regu- (EAE), formado por fibras musculares estriadas. Al
lar en forma adecuada la defecación y la expulsión contraerse estas estructuras transforman al ano en
de gases, manteniendo la continencia frente a las una hendidura anteroposterior y producen el cierre
más variadas condiciones. Los principales aspectos del canal anal. Se ha estimado que la contribución
relacionados con la anatomía de las estructuras re- de estas estructuras al tono basal del esfínter, esta-
lacionadas con la defecación y los mecanismos in- ría dado en un 10% al EAI, 35% por EAE y 15% por los
volucrados son analizados in extenso en artículos plexos hemorroidales (24). Bajo condiciones en que
recientes (21-23). La musculatura del piso pelviano, la continencia se ve amagada, por ejemplo durante
denominada también músculo elevador del ano o la tos o el esfuerzo físico, el EAE se contrae aumen-
diafragma pélvico, está constituida por fibras mus- tando el tono esfinteriano. Este fenómeno puede ser
culares estriadas que exhiben características fisioló-
gicas e histológicas similares a las de la musculatu-
ra somática del ser humano, propia de la posición
bípeda, diferente de la de los cuadrúpedos, ya que
en la posición erecta el contenido del recto y de la
vejiga ejerce presión directamente sobre el canal
anal. Dos músculos principales, el pubocoxígeo y el
ileocoxígeo, se encuentran a este nivel. Las fibras del
pubocoxigeo de ambos lados se fusionan para dar
origen al puborectalis, formando un asa alrededor
del recto. Otros autores estiman que el puborecta-
lis tendría un origen y estructura distintos del de los
otros músculos del piso pelviano, además de una
inervación independiente del esfínter anal exter-
no. La contracción tónica de este músculo traccio-
na el recto hacia adelante generando un ángulo de
aproximadamente de 90o, el cual varía a 120o cuan-
do el músculo se relaja durante la defecación consti-
tuyendo un importante mecanismo que contribuye
a la continencia (Figura 4).
Figura 4. Defecografía que muestra el ángulo determinado por la
El piso pelviano presenta brechas en su línea me- contracción del puborectalis. Gentileza del Dr. Claudio Cortés.
dia por los que pasan la vejiga, el útero y el recto, Hospital Clínico Universidad de Chile - Clínica Alemana.
- 202 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
voluntario o inducido por el aumento de la presión inervan el puborectalis. El tono del EAE se mantie-
intrabdominal. Se han descrito variaciones circadia- ne por descargas de estas motoneuronas en forma
nas de la presión del esfínter anal (25). continua tanto durante el día como durante la no-
Desde un punto de vista sensorial se distinguen che. Impulsos provenientes de centros superiores
dos áreas: en primer lugar el recto, donde meca- pueden modificar los mecanismo reflejos generados
no-receptores detectan básicamente la distensión a nivel de la médula sacra. La distensión del recto
causada fisiológicamente por el paso del contenido genera sensación de urgencia para defecar o ex-
impulsado por las HAPCs, descritas anteriormente, pulsar gases y activa el reflejo recto-anal, se relaja
desde el colon descendente y el sigmoide. Esta in- el EAI y se contraen el EAE y el puborectalis con lo
formación es conducida a través de la médula es- cual se evita el escape del contenido. En esta etapa
pinal y transmitida a la corteza cerebral donde es la decisión de defecar es voluntaria y de esta for-
percibida como urgencia para defecar. En cambio en ma los impulsos corticales eliminan los estímulos
la otra área, a nivel del canal anal, las terminaciones excitatorios al EAE y al puborectalis, se genera una
nerviosas sensoriales, que incluyen receptores de contracción de los músculos abdominales y del dia-
contacto, dolor y temperatura con gran sensibilidad, fragma, se amplía el ángulo anorectal, desciende el
transmiten múltiples modalidades de información piso pelviano y se abren el canal anal y el ano. A este
hacia la médula y el cerebro y permiten discriminar programa se suma el acortamiento de la muscula-
la presencia de líquido, gas o sólidos en dicho canal. tura longitudinal del sigmoide y el recto seguida de
Mecano-receptores localizados en los músculos del intensas contracciones de las fibras circulares. Si, en
piso pelviano detectan los cambios en la orientación cambio, la decisión es de no defecar, se produce la
del ano-recto que generan estímulos que son trans- relajación de la musculatura circular del recto con lo
mitidos al sistema nervioso central, haciendo con- cual el estímulo sensorial causado por la distensión
ciente la llegada de las deposiciones al recto. disminuye, aumenta la capacidad para acumular un
El paso del contenido colónico al recto y su conse- mayor volumen de heces y se restablecen los otros
cuente distensión, estimulan a los receptores sen- mecanismos de contención.
sibles a este estímulo; la información es procesada
por el sistema nervioso entérico y la médula espinal, Tránsito colónico
lo cual genera un reflejo que incluye la excitación de
motoneuronas inhibitorias que relajan el EAI, mien- El resultado final de la actividad motora colónica
tras que a nivel medular se generan otros impulsos y de los mecanismos descritos a nivel de la región
que contraen el EAE. La relajación del esfínter anal anorrectal se traduce en lo que se denomina el trán-
interno permite el contacto del contenido rectal con sito colónico. Ha existido gran interés en cuantificar
los receptores sensibles del canal anal descritos an- este parámetro tanto desde un punto de vista fisio-
teriormente. Estas señales alcanzan la corteza cere- lógico como en algunas condiciones patológicas, en
bral, lo que permite percibir las características del las cuales el tránsito se encuentra prolongado.
contenido rectal, (sólido, líquido o gaseoso) y activa, La técnica más simple y ampliamente utilizada es
en caso necesario, los mecanismos de continencia la de los marcadores radiopacos; inicialmente se
tales como la contractura voluntaria del esfínter utilizaron anillos obtenidos al seccionar una sonda
anal externo y del puborectalis. radiopaca y los pacientes eran sometidos a radiogra-
La inervación de estas estructuras se origina en la fías seriadas del abdomen durante varios días, hasta
médula sacra a partir de S2 (núcleo de Onuf), des- su expulsión total, lo que determina el tiempo de
de donde se proyectan axones al nervio pudendo, tránsito (26). En la actualidad se usan 20 o 24 mar-
algunas de cuyas ramas inervan el esfínter anal ex- cadores de tipo comercial estandarizados y con el
terno. Ramas de las raíces nerviosas sacras S3 y S4 fin de disminuir la exposición a los rayos X, se toma
- 203 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
una sola placa 5 días después de ingeridos los mar- Utilizando como puntos de referencia marcadores
cadores. Esta prueba entrega información valiosa: óseos, se separan tres zonas: el colon ascendente y
se considera normal la retención de hasta un 20% la mitad derecha del transverso, la mitad izquierda
de los marcadores al final de dicho período. Si la del colon transverso y el descendiente y la tercera
retención es mayor, la radiografía permite localizar zona, correspondiente al recto y sigmoide. La suma
la distribución de los marcadores; si esta ocurre en de los marcadores en las diferentes zonas a lo largo
forma uniforme a lo largo de todo el colon o en el del período de observación, multiplicado por una
colon derecho y transverso, se considera que el trán- constante que tiene un valor de 1,2 permite calcular
sito colónico se encuentra prolongado (Figura 5). En el tiempo de tránsito en horas para cada segmento
cambio, cuando los marcadores se encuentran en el y la suma de dichos tiempos arroja como resultado
colon izquierdo o el rectosigmoide, se sospecha un el tiempo total de tránsito (27-28). Con esta técnica,
trastorno de los mecanismos analizados anterior- los valores obtenidos en sujetos normales han sido
mente a nivel del tracto de salida. relativamente variables y se sitúan alrededor de 70
Utilizando marcadores radiopacos es posible hacer
hrs. Las variaciones dependerían en parte de la se-
una estimación de la duración del tránsito colónico
lección de los voluntarios normales, aunque otros
en los diversos segmentos del colon, de proximal a
autores han cuestionado la simplicidad del modelo
distal, minimizando la exposición a los rayos X. La
técnica consiste en administrar 20 marcadores du- matemático (29). La obtención de los valores numé-
rante 3 días consecutivos, obteniendo radiografías ricos del tránsito colónico y una estimación en rela-
del abdomen al cuarto, séptimo y décimo día en ción con los distintos segmentos del colon sería de
caso de que persistan marcadores en las placas ra- interés, ya que algunas observaciones han permi-
diográficas. tido establecer, por ejemplo, que éste puede estar
disminuido en un segmento y acelerado en otro, con
resultados globales normales (30).
Para el estudio del tránsito colónico se ha utilizado
también la cintigrafía; sin embargo, esta técnica ha
alcanzado un menor nivel de desarrollo.
Constipación
Definición
La constipación es un síntoma frecuente que se ori-
gina como manifestación de muy diferentes trastor-
nos, ya sean de carácter sistémico o del tubo diges-
tivo.
En los estudios de la epidemiología, fisiopatología
y manejo de estos pacientes se observan con fre-
cuencia resultados contradictorios, lo que se debe
en gran medida a la definición del término consti-
pación (31, 32). Hasta hace pocos años se definía
como constipación la existencia de menos de tres
evacuaciones semanales. Este criterio se basaba en
parte en una encuesta realizada en granjeros del
Figura 5. Marcadores radiopacos distribuidos a lo largo del mar- Reino Unido en quienes se observó que un 99% de
co colónico sugerentes de constipación por tránsito lento. Genti-
leza del Dr. Claudio Cortés. Hospital Clínico Universidad de Chile
esta población presentaba entre tres evacuaciones
- Clínica Alemana. por día y tres por semana (33). Sin embargo, cuando
- 204 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
- 205 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
Extraintestinal
Neurológicas y Lesiones de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple,
psiquiátricas distrofias neuromusculares, depresión.
Intestinal
Orgánica
Colon Neoplasias, enfermedad diverticular estenosante, agangliosis, esclerodermia.
Recto-anal Neoplasias, fisura anal, estenosis anal (post cirugia, Rx, enf. de Crohn),
prolapso rectal, enterocele, rectocele.
Funcional
Colon Constipación por tránsito lento, síndrome de intestino irritable con constipa-
ción, constipación funcional.
Recto-anal Defecación dissinérgica.
tos normales y los pacientes con intestino irritable fásicas, disminución de las contracciones periódicas
observándose subgrupos de pacientes con tránsito (agrupaciones de contracciones fásicas), disminu-
lento sólo en algunos segmentos (30). ción de su frecuencia y amplitud y en un 53% des-
aparición completa de las HAPCs y alteración de la
Fisiopatología respuesta motora al ejercicio y a la comida. Esto
último sugiere un compromiso del mecanismo neu-
Constipación por tránsito lento rohumoral que opera en condiciones fisiológicas.
Tal como se mencionó al inicio de este capítulo, gra- El aumento de la actividad rectal periódica que se
cias al progreso tecnológico se han efectuado en for- considera un freno para el avance del contenido in-
ma sistemática registros manométricos de 24 horas testinal durante el período nocturno (42) (Tabla 3),
y de esta forma se ha podido comparar la motilidad la ausencia de las HAPCs y de la respuesta a estímu-
colónica normal con la de pacientes constipados. los fisiológicos como el ejercicio y la alimentación,
Dos estudios efectuados con técnicas de intubación orienta hacia un trastorno de origen neuropático.
diferentes han mostrado resultados sorprendente- En cambio, la atenuación de los fenómenos motores
mente similares (40, 41), consistentes en la disminu- orienta hacia un trastorno miopático. Otros autores,
ción de la frecuencia y amplitud de las contracciones junto con confirmar estos hallazgos en pacientes
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Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
con constipación por tránsito lento, han encontrado experimentales han demostrado que disminuyen en
alteraciones similares en pacientes con el síndrome casos de obstrucción intestinal, pero que se observa
del intestino irritable con constipación (43). su recuperación después que la obstrucción es re-
En el estudio de la constipación por tránsito lento movida (52).
se ha utilizado la respuesta al bisacodil, un laxante Además de los trastornos motores, se han explora-
instilado localmente en el colon, caracterizado en do otros posibles mecanismos; sin embargo, no hay
los constipados por la aparición de un menor núme- evidencias concluyentes en relación con una posible
ro de HAPCs y una mayor latencia entre el estímulo mayor reabsorción de agua y desbalances hormo-
y la aparición de las contracciones en comparación nales (32). En cuanto al notable predominio de la
con los sujetos normales (44). Un efecto similar se constipación por tránsito lento en el sexo femenino,
ha observado con la neostignina (Tabla 3). Se ha en estudios in vitro se ha observado en tejidos ob-
descrito también un menor tono (estudiado con tenidos por colectomía en mujeres con constipación
barostato) en colon izquierdo, pero esta alteración por tránsito lento la presencia de alteraciones de la
no es exclusiva de la constipación por tránsito lento regulación de una proteína G dependiente de la pro-
(45). En relación con el posible origen de los tras- gesterona, relacionada con la contracción muscular.
tornos motores descritos, varios estudios (46-49) Probablemente este fenómeno es debido a la sobre-
han demostrado una disminución de las células de expresión de receptores para esta hormona (53).
Cajal en piezas operatorias de pacientes sometidos En algunos pacientes la constipación por tránsito
a colectomía por constipación con tránsito lento, lento forma parte de un compromiso más difuso del
casi siempre asociada con alteraciones de las es- tubo digestivo (54), ya que en ellos se han observa-
tructuras nerviosas de la pared. Sin embargo, otros do alteraciones de la motilidad del intestino delgado
autores no han podido confirmar esta observación de carácter miopático o neuropático (55, 56). Algu-
(50); la causa de estas discrepancias podría estar re- nos de los casos más graves de compromiso difuso
lacionada con la isquemia propia del procedimiento del tubo digestivo, pueden corresponder al síndro-
quirúrgico y con diferencias en las técnicas histoló- me de pseudobstrucción intestinal en sus diferentes
gicas (51). Es importante recordar que las células de formas.
Cajal son estructuras bastante dinámicas; estudios
Constipación por alteración de los
mecanismos defecatorios
Contracciones fásicas Descartadas las causas de tipo orgánico que pue-
den alterar la defecación (Tabla 2), existen pacientes
en quienes este mecanismo presenta alteraciones
Contraccciones periódicas de carácter funcional. Se han empleado diferentes
terminologías para denominar este trastorno, entre
otras la de “anismus”, dissinergia del piso pelviano,
o desaparición de las HAPCs
defecación obstructiva, síndrome espástico del piso
pelviano, etc. Algunos de estos términos no reflejan
Respuesta a estímulos: ejercicio, la realidad, ya que en la mayoría de los pacientes
comida, bisacodil con el trastorno defecatorio, otras funciones de la
musculatura del piso pelviano (urinaria y sexual) no
Contracciones rectales periódicas se encuentran alteradas. Existe un número pequeño
de estudios en relación con la etiopatogenia de esta
Tabla 3. Alteraciones de la motilidad colónica en la constipación
condición. Hay evidencias de que en tres cuartos de
por tránsito lento. los pacientes esta es una condición adquirida duran-
- 207 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
te la edad adulta y se asocia en 17% con episodios El método más simple y más difundido, que sólo
como el embarazo, traumatismos y abuso sexual requiere de radiografías de abdomen simple, es el
(57). estudio del tránsito colónico con marcadores ra-
Se han observado dos tipos básicos de alteraciones diopacos, que ha sido analizado anteriormente. Hay
de los mecanismos defecatorios: una inadecuada re- un acuerdo en general acerca de su utilidad ya que
lajación del esfínter anal y una alteración de la pro- permite identificar al grupo de pacientes con cons-
pulsión asociada con la contracción rectal. Tomando tipación por tránsito lento. En cambio, existe una
como base los estudios de manometría rectal se han controversia en cuanto al uso de marcadores admi-
identificado cuatro grupos de trastornos básicos: nistrados durante 3 días y con el empleo de varias
tipo I: adecuada fuerza propulsiva y aumento para- placas radiográficas con el fin de determinar el tiem-
dojal de la presión del esfínter anal; tipo II: incapaci- po de tránsito colónico segmentario y total. Mien-
dad de generar una fuerza propulsiva asociada con tras algunos autores estiman que los resultados ob-
una contracción anal paradojal; tipo III: adecuada tenidos no son confiables (29) otros hacen hincapié
fuerza propulsiva asociada con una relajación esfin- en que este exámen podría identificar alteraciones
teriana ausente o incompleta (< de 20 %) y finalmente, regionales del tránsito colónico que podrían expli-
tipo IV: incapacidad de generar una fuerza propulsi- car aspectos que de otra manera serían difíciles de
va adecuada junto con una relajación incompleta o interpretar (30). En nuestro medio el estudio de dis-
ausente del esfínter anal. Adicionalmente, 50 a 60% tribución de marcadores se realiza en varios centros.
de los pacientes presentan además alteraciones de
la sensibilidad rectal. En algunos pacientes se puede Manometría rectal
observar una combinación de ambos tipos de tras- Recientemente la Sociedad Americana de Neurogas-
tornos: una constipación por tránsito lento y defeca- troenterología y Motilidad ha publicado un consen-
ción dissinérgica; en un estudio sistemático reciente so sobre motilidad gastrointestinal y colónica (59),
en 168 pacientes esta condición se observó en un donde en forma sintética se hace referencia a las
17,8% de los casos (58). técnicas vigentes, sus indicaciones y sus respectivas
ventajas y desventajas. En relación con la motilidad
El laboratorio en el estudio de la colónica existen diferentes técnicas en uso en la ac-
constipación tualidad que han sido analizadas en forma exhausti-
va en algunas revisiones (10).
Motilidad colónica Básicamente existen tres métodos: los estudios de
A lo largo de este capítulo hemos analizado los re- motilidad colónica de 24 horas, cuyos resultados
sultados de los diferentes estudios de la motilidad han sido analizados extensamente al comienzo de
colónica y de la función ano-rectal que se han reali- este capítulo, (6-12), la manometría colónica me-
zado en laboratorios de investigación. Se analizarán diante el barostato, que tiene como finalidad medir
a continuación los métodos de estudio funcionales el tono rectoanal, en tanto que el tercer método, las
del colon y el ano-recto que están disponibles para cápsulas telemétricas, que son de introducción más
el clínico, las indicaciones para su empleo y los resul- reciente.
tados esperados. En los últimos años, se han agrega- Hoy en día prácticamente no se realizan estudios de
do nuevas técnicas como las cápsulas telemétricas actividad eléctrica, ni in vitro ni in vivo, a pesar de la
capaces de analizar diferentes funciones a lo largo posible información valiosa que se pudiera obtener
del tubo digestivo o el uso del barostato en la eva- de estos estudios.
luación motora del colon.
- 208 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
- 209 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
En pacientes con constipación con tránsito lento, Prueba de expulsión de un balón intrarrectal
se han realizado estudios de manometría a nivel Consiste en introducir en el recto un balón con 50
del intestino delgado con el objeto de seleccionar mL de agua o un molde de un bolo fecal artificial
en forma más adecuada aquellos candidatos que se fabricado con silicona y se mide a continuación el
pudieran beneficiar en mejor forma con la colecto- tiempo que el paciente requiere para expeler, ya sea
mía (54-56). Existe por lo menos un estudio que de- el balón o el bolo. Normalmente esto ocurre en un
muestra que la colectomía produce mejores resul- plazo de 1 minuto; si el tiempo requerido es mayor
tados en presencia de una manometría normal del de 3 minutos se debe sospechar la existencia de una
intestino delgado (61). defecación dissinérgica. Comparada con otros méto-
dos más refinados, esta prueba ha demostrado una
Defecación dissinérgica buena correlación (65).
Cuando el estudio del tránsito colónico con marca-
dores radiopacos orienta hacia un trastorno defeca- Métodos radiológicos
torio, su confirmación y la investigación del trastor- Defecografía: este examen proporciona información
no subyacente requieren de una serie de técnicas útil acerca de la anatomía del extremo distal del tubo
de laboratorio. Para el adecuado manejo e interpre- digestivo y permite observar cambios funcionales
tación de dichas técnicas, es necesaria la formación ano-rectales (66-67). El estudio consiste en introdu-
de equipos multidisciplinarios de expertos que in- cir en el recto aproximadamente 150 mL de una sus-
cluyan gastroenterólogos, cirujanos y radiólogos. Los pensión especial de bario y solicitar al paciente que
resultados de estos estudios deben ser analizados en se siente en un receptáculo adyacente a un sistema
de video-fluoroscopía. A continuación el paciente
forma crítica y comparando los producidos en cada
debe pujar y evacuar el bario, mientras que los cam-
paciente por más de una prueba. Existen varias re-
bios anatómicos son monitoreados por fluoroscopía
visiones del tema, algunas recientes (31, 32, 57, 59,
y registrados. Con esta técnica se pueden observar
62, 63, 64).
alteraciones de la función de los músculos que inter-
vienen en el proceso de la defecación, incapacidad
Manometría ano-rectal para expeler el bario, ausencia de la onda contráctil
La manometría ano-rectal permite descartar la en-
que hace avanzar el bario hacia el ano y retención
fermedad de Hirschprung, en la cual el reflejo recto- prolongada del material baritado. A veces esta prue-
anal (relajación del esfínter anal interno al distender ba es difícilmente aceptada por los pacientes. En al-
el recto) está ausente. gunos casos se utiliza la defecografía por resonancia
En el caso de la defecación dissinérgica la manome- magnética, ya sea mediante un equipo convencional
tría ano-rectal permite establecer él o los trastornos o un equipo abierto que permite al paciente perma-
subyacentes, lo cual se obtiene solicitando al pacien- necer en posición sentada.
te que durante el estudio manométrico realice una La experiencia con estos estudios ha demostrado
maniobra de intento de defecación. Durante ésta, la que para el diagnóstico de la defecación dissinér-
presión intrarrectal normalmente debería aumentar gica, es necesaria la presencia de una manometría
y el esfínter anal se debe relajar. Existen alteracio- recto-anal alterada asociada con algunas de las al-
nes aisladas o combinadas de estas dos respuestas. teraciones fisiopatológicas antes descritas y se re-
A estas alteraciones se puede asociar una disminu- quiere además la presencia de por lo menos la al-
ción de la sensibilidad con aumento del umbral de teración de uno de los siguientes exámenes: prueba
percepción de la distensión del recto. de expulsión del balón más la retención de 20% de
los marcadores radiopacos en el colon izquierdo o
incapacidad para evacuar un 50% o más del bario en
- 210 -
Motilidad colónica, defecación y sus alteraciones
la defecografía. Otras técnicas para el estudio de es- 7. Bampton P.A., Dinning P.G., Kennedy M.L., Lu-
tos trastornos, cuya utilización ha sido más limitada bowski D.Z. and Cook I.J. Spatial and temporal
y se encuentran en una etapa de evaluación, son la organization of pressure patterns throughout
endosonografía y electromiografía. the unprepared colon during spontaneous de-
La importancia que tienen estos exámenes para la fecation. The American Journal of Gastroente-
confirmación de la presencia de un proceso de defe- roloy 95:1027-35, 2000.
cación dissinérgica, es que el manejo de este trastor-
no es efectuada mediante técnicas conservadoras: 8. Rao S.S.C., Sadeghi P., Beaty J., Kavlock R. and
el biofeedback, que permiten corregir los trastornos Ackerson K. Ambulatory 24-h colonic manome-
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CAPITULO 12
Microbiota intestinal,
prebióticos y probióticos
Martin Gotteland, Óscar Brunser
El tubo digestivo (TD) está poblado por a lo menos de la madre. En efecto, se estima que los microorga-
800 especies distintas de bacterias y levaduras, la nismos de origen fecal tienen más tropismo para la
mayoría aún no identificada, que representan un mucosa intestinal y que, por lo tanto, la colonizan
total aproximado de 100 trillones (1014) de micro- más fácilmente que aquellos de origen vaginal. En el
organismos y forman la microbiota intestinal (MI). caso de los niños que nacen por cesárea, la coloniza-
Se considera que hay 10 veces más bacterias en la ción es más lenta y los microorganismos implicados
MI que células que componen nuestro cuerpo y que son distintos, provenientes en parte del ambiente
el correspondiente genoma bacteriano (denomina- hospitalario y del personal de salud en contacto con
do metagenoma o microbioma) es 100 veces más el niño.
numeroso que el propio genoma humano. Este eco- La colonización también es influenciada por las
sistema bacteriano complejo ha ido evolucionando condiciones de higiene que prevalecen durante el
junto con el ser humano en una estrecha relación parto: por ejemplo, el tubo digestivo de los recién
simbiótica: la MI ejerce funciones nutricionales, me- nacidos en Pakistán es colonizado en forma más rá-
tabólicas y protectoras indispensables para el hués- pida e intensa que el de los recién nacidos en Suecia.
ped, mientras que éste le entrega nutrientes y crea Se ha propuesto recientemente, en el marco de la
condiciones favorables de crecimiento. Se considera “hipótesis de la higiene”, que este fenómeno podría
que la MI es capaz de establecer un “diálogo” con la ser uno de los factores implicados en la mayor fre-
mucosa intestinal del huésped: estudios en ratones cuencia de patologías alérgicas y autoinmunes que
axénicos (sin microbiota) demuestran, por ejemplo, que se observa en los países con mayor nivel de higiene.
la colonización de estos animales por Bacteroides Las especies bacterianas que colonizan el intestino
thetaiotaomicron estimula la expresión de genes en los primeros días de vida son principalmente
implicados en la defensa y la vascularización de la anaerobias facultativas, tales como E. coli y estrep-
mucosa intestinal y en la digestión/absorción de nu- tococos; consumen el oxígeno presente en el lumen
trientes. colónico y generan un potencial redox negativo
que permite la posterior colonización por anaero-
Colonización del tubo digestivo por la bios estrictos tales como las bifidobacterias, clos-
microbiota intestinal tridios y Bacteroides. Otros componentes estables
de la población bacteriana anaerobia del colon de
El TD del feto humano es estéril durante el período los adultos son los peptostreptococos, peptococos,
de gestación y comienza a ser colonizado en el mo- eubacterias y lactobacilos, aunque sus números
mento del parto; el niño que nace por la vía natural son inferiores a los de Bacteroides, bifidobacterias,
es colonizado por bacterias adquiridas por vía oral, fusobacterias y clostridias que son dominantes. A
que provienen principalmente de la microbiota fecal medida que el recuento de bacterias anaerobias
Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
estrictas aumenta en el colon, las anaerobias facul- tas concentraciones (127 mM) de ácidos grasos vo-
tativas declinan, de tal manera que las primeras lle- látiles (AGV) y el pH es bajo (5,4 - 5,9) mientras que
gan a superar a las segundas en una proporción de en el colon izquierdo, los procesos de fermentación
1.000:1. Este proceso sigue una secuencia que lleva son menos intensos y utilizan mayormente proteí-
finalmente al establecimiento de una microbiota in- nas como sustrato; por lo tanto, la concentración de
dividual y característica. La complejidad de este eco- AGV es menor (90 mM) y el pH más alto (6,6 - 6,9).
sistema confiere a la MI una cierta estabilidad que, Estas características hacen que las poblaciones bac-
en el largo plazo, la hace resistente a los cambios de terianas difieran en ambos segmentos del colon;
su medio ambiente. también existen diferencias con la microbiota fecal.
La MI no está distribuída homogéneamente a lo La leche materna posee hidratos de carbono que fa-
largo del tubo digestivo ya que existe una gradiente vorecen el establecimiento de una MI característica
próximo-distal de microorganismos. A pesar de ha- del lactante. La alta concentración de lactosa de la
ber sido considerado como prácticamente estéril leche materna (71 g/L) hace que este azúcar no al-
durante mucho tiempo en razón de su pH bajo, el es- cance a ser digerido en su totalidad por la lactasa
tómago posee una microbiota poco numerosa pero del intestino proximal, y por lo tanto, cantidades de
específica y, en particular, poblaciones endógenas este hidrato de carbono llegan al colon. Su fermen-
de lactobacilos; además, puede ser colonizado por tación por poblaciones bacterianas como lactobaci-
el patógeno H. pylori que está adaptado a este eco- los y bífidobacterias produce AGV que contribuyen
sistema extremo. Los recuentos de bacterias tienden a mantener bajo el pH del lumen. La leche materna,
a ser bajos en el duodeno y yeyuno, con predomi- contrariamente a la leche de vaca, contiene además
nio de microorganismos aerobios (103 a 105/g); los altas concentraciones de oligosacáridos complejos
recuentos aumentan en el íleon (106 a 108/g) y la (~ 9-12 g/L), que actúan también como factores bifi-
proporción de anaerobios estrictos se incrementa. dogénicos. Los nucleótidos, así como algunos pépti-
La válvula ileocecal impide el reflujo del contenido dos que provienen de la hidrólisis de la caseína tales
cecal hacia los segmentos más altos del intestino como el glicomacropéptido, también estimulan el
delgado y contribuye a mantener niveles bacteria- crecimiento de las bifidobacterias. Más recientemen-
nos relativamente bajos en el íleon. La alteración de te se ha descrito la presencia en la leche materna
la función de esta válvula, descrita en pacientes con de bacterias lácticas, lactobacilos, bifidobacterias,
enfermedad de Crohn o con resección quirúrgica, se lactococos, estreptococos, enterococos, etc., que
asocia con la contaminación del íleon terminal y con también podrían contribuir al proceso de coloni-
malabsorción de las sales biliares conjugadas y/o de zación del tubo digestivo del recién nacido. Se han
vitamina B12, cuyo transporte activo se efectúa en propuesto dos hipótesis para explicar este hallazgo:
dicha región del intestino delgado. En el colon se la primera de ellas es la formación de un biofilm que
encuentran las concentraciones más elevadas de incorpora dichas bacterias en la superficie del pezón
bacterias, entre 109 y 1011/g de contenido colónico, y de los galactóforos y que permitiría su liberación
principalmente anaerobios estrictos (>99.9%). en la leche durante el amamantamiento. La otra hi-
En el colon derecho se producen procesos intensos pótesis es que estas bacterias serían aportadas a la
de fermentación de carbohidratos, las poblaciones leche por células inmunes (células dendríticas por
bacterianas están en crecimiento activo, existen al- ejemplo) que serían capaces de fagocitar estas bacterias
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
en la mucosa intestinal de la madre y a continuación salmonelosis o de cólera. Las sales biliares vaciadas
transitar por la circulación sistémica hasta la glándu- en el lumen duodenal también ejercen un efecto
la mamaria donde las liberarían en la leche. El hecho bactericida. El peristaltismo es otro mecanismo de
que la función gástrica de secreción de ácido clorhí- defensa importante; su alteración, que se traduce
drico esté inmadura en el recién nacido, facilitaría la por una menor velocidad de progresión del conteni-
sobrevida de las bacterias lácticas aportadas por la do intestinal o incluso su estancamiento, puede ser
leche materna y aumentaría la probabilidad de que debida a fármacos, a asas ciegas o divertículos, o a
puedan colonizar el TD. De esta forma la leche ma- alteraciones de la inervación autónoma (como en la
terna puede ser considerada como un simbiótico ya diabetes mellitus o la esclerodermia) y se asocia rá-
que está entregando al lactante posibles probióticos pidamente con la proliferación de una MI anormal
(lactobacilos y bifidobacterias) y prebióticos (lactosa, en el lumen del segmento afectado. Esto puede re-
oligosacáridos, nucleótidos). La presencia de estos sultar en la aparición del síndrome del asa ciega, con
distintos factores explica porqué las bifidobacterias deconjugación de las sales biliares, malabsorción de
son más frecuentemente dominantes en las deposi- nutrientes y vitaminas y diarrea profusa.
ciones de los lactantes amamantados que en aque- El flujo de las secreciones hidroelectrolíticas y en-
llos que reciben fórmulas lácteas basadas en la le- zimáticas de la mucosa digestiva y de sus glándulas
che de vaca. Se considera que los niños alimentados anexas arrastra mecánicamente bacterias y otros
con leche materna tienen una MI más homogénea agentes exógenos potencialmente patógenos y fa-
vorece su eliminación. La liberación de lisozima y
que aquellos que reciben fórmulas lácteas, con
defensinas con actividad antibiótica por las células
recuentos más bajos de clostridios, enterococos,
de Paneth de la mucosa intestinal, también contri-
Klebsiella y Enterobacter y más altos de bifidobacte-
buye a controlar la proliferación de los microorga-
rias y lactobacilos. Cabe destacar, sin embargo, que
nismos en el fondo de las criptas. El mucus del tubo
el enriquecimiento cada vez más común de las for-
digestivo está formado principalmente por glicopro-
mulas infantiles con fructo- y/o galacto-oligosacári-
teínas de alto peso molecular, las mucinas, que son
dos tiende a disminuir las diferencias en la compo-
secretadas por las células caliciformes del epitelio y
sición de la MI entre los recién nacidos alimentados
forman complejos macromoleculares con los pépti-
con leche materna o con fórmula. dos en forma de trébol (trefoil factors) liberados por
estas mismas células. El mucus forma una capa con-
Mecanismos de control de la microbiota tinua y viscosa adherida a la superficie de la mucosa
intestinal por el huésped y tiene la capacidad de ligar moléculas y de aglutinar
bacterias mediante los residuos glucídicos de sus ca-
El organismo posee diversos mecanismos destina- denas de hidratos de carbono; además, el mucus in-
dos al control de la proliferación de los microorga- hibe la adherencia de bacterias al epitelio intestinal.
nismos presentes en el tubo digestivo. La acidez La misma microbiota residente representa un pode-
gástrica es uno de los más eficaces, ya que el ácido roso mecanismo de defensa que actúa por diversos
clorhídrico es un excelente bactericida. Su disminu- medios: ocupa nichos específicos en la superficie de
ción debido al consumo de fármacos, (bloqueadores la mucosa y en el lumen intestinal, compite por nu-
de la bomba de protones o de los receptores H2 de trientes e inhibe el crecimiento de microorganismos
histamina), a procedimientos quirúrgicos y al enve- patógenos a través de la producción de peróxido de
jecimiento, se asocia con el sobrecrecimiento de hidrógeno, bacteriocinas, AGV y el mantenimiento
coliformes y de otros microorganismos gram negati- de un potencial de óxido-reducción bajo. Por otra
vos en el estómago y el duodeno. Los pacientes con parte, existen tanto en el epitelio como en la mu-
aclorhidria tienden a sufrir episodios más graves de cosa subyacente, distintos tipos de células inmunes
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
por el contrario, son activados y algunas moléculas no, pero en menor cantidad. Cuando este equilibrio
son transformadas en carcinógenos. La MI también es adecuado, la microbiota actúa como una barre-
puede metabolizar los polifenoles y otros fitoquími- ra que impide la multiplicación de estos patógenos
cos aportados por la dieta. Estos compuestos, que así como su fijación a la mucosa gastrointestinal y la
se encuentran generalmente en forma glicosilada generación de efectos nocivos que se pueden tra-
en las frutas y verduras, casi no son absorbidos en ducir por la aparición de diarrea u otros síntomas
el intestino delgado y tienden a acumularse en el gastrointestinales. Las alteraciones de la microbiota
colon. Algunas poblaciones bacterianas tienen la disminuyen la eficiencia de la función de barrera y
capacidad de deglicosilar estos compuestos o me- favorecen el desarrollo de patógenos y la aparición
tabolizarlos; las agliconas y/o los metabolitos resul- de sintomatología. Estos cambios de la microbiota
tantes pueden ser absorbidos, pasar a la circulación pueden ocurrir en forma fisiológica, como sucede
y ejercer efectos fisiológicos de interés para la salud durante el proceso de envejecimiento, en el cual los
del consumidor. niveles de bifidobacterias o de lactobacilos tienden a
disminuir. Por otra parte, factores de la vida cotidia-
Funciones de defensa na también pueden ejercer efectos negativos sobre
Como se describió anteriormente, la MI ejerce un la MI como el estrés (tanto físico como psicológico),
efecto de barrera frente a la multiplicación de pató- el consumo de alimentos con contaminantes y el
genos oportunistas, porque compite en forma muy agua con alto contenido de cloro. Los antibióticos
eficiente por los sitios de adherencia a la mucosa y ejercen profundos efectos sobre la MI dependiendo
por los nutrientes y porque puede inhibir su creci- de la especificidad de su actividad bactericida, de su
miento a través de la liberación de bacteriocinas y vía de administración y de su concentración en el lu-
otras moléculas con actividad antibiótica (H2O2). La men del colon. En general, la administración de an-
MI, además, tiene un papel importante en la regu- tibióticos se asocia con disminuciones considerables
lación del sistema inmune, como lo demuestran los y transitorias de los recuentos de aerobios y anaero-
animales axénicos, que tienen una mucosa intesti- bios, que vuelven a sus niveles originales pocos días
nal con muy pocos linfocitos y células plasmáticas, después de la interrupción del tratamiento. La dismi-
pocos folículos linfoides, placas de Peyer de menor nución o la eliminación de poblaciones bacterianas
tamaño y niveles bajos de IgAs en su intestino en dominantes puede dejar el campo libre a patógenos
comparación con los animales convencionales. La oportunistas que se vuelven capaces de desarrollar
MI contribuye a la maduración y “educación” del sus capacidades patógenas. El ejemplo más conoci-
sistema inmune del recién nacido promoviendo en do es el de Clostridium difficile que produce dos toxi-
particular el desarrollo del fenómeno de “toleran- nas (A y B) entero- y citotóxica, respectivamente, y es
cia oral” a antígenos de la dieta y bacterianos. Tam- responsable de la enterocolitis pseudomembranosa.
bién contribuye a la modulación de la inmunidad en Prácticamente todos los antibióticos son capaces de
el adulto; las alteraciones de la MI se asocian con alterar este equilibrio entre especies bacterianas y
desequilibrios del sistema inmune y el desarrollo de de permitir la proliferación de C. difficile. El consumo
patologías como las alergias y enfermedades auto- regular de antiinflamatorios, laxantes o antiácidos
inmunes o inflamatorias. también altera el equilibrio de la flora así como los
tratamientos de radio- o quimioterapia en los pa-
Factores capaces de alterar la cientes con tumores malignos.
microbiota intestinal Finalmente, varios factores surgidos recientemente
en la historia del ser humano probablemente están
Existe un delicado equilibrio entre los microorga- impactando en forma sostenida la MI, alterando
nismos inocuos, que constituyen la parte dominan- paulatinamente su composición de generación en
te de la MI, y aquellos potencialmente patógenos, generación, sin que se conozcan las repercusiones
que también pueden estar presentes en el intesti- de estos cambios a más largo plazo.
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
Tabla 1. Factores que surgieron en el último siglo y que impactan en forma paulatina la composición de la MI del ser humano.
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
expresión intestinal de Fiaf (Fasting-induced adipo- normalizan a medida que los sujetos pierden peso.
cyte factor), una hormona que es expresada en for- Otros estudios han confirmado la existencia de al-
ma constitutiva en la mucosa intestinal de los rato- teraciones de la MI en la obesidad, aunque existen
nes axénicos y que actúa como inhibidor circulante diferencias importantes en las poblaciones bacteria-
de la LPL. En consecuencia, los ratones axénicos se nas involucradas, debido probablemente a las carac-
ven protegidos de la obesidad cuando son alimen- terísticas de los sujetos reclutados, su dieta o a las
tados con una dieta hipergrasa; además, presentan metodologías utilizadas para caracterizar la MI.
una tasa más elevada de oxidación de ácidos grasos También se ha propuesto que los cambios de la MI
en su músculo esquelético, capacidad que se pierde en los obesos no se deben a la obesidad per se sino
después de la convencionalización. Estos resulta- al contenido de grasa de la dieta. Por ejemplo, se
dos sugieren que en el marco de la coevolución MI/ ha demostrado que la administración de una dieta
huésped, la estimulación del almacenamiento de hipergrasa a ratones knock out para RELM-ß (Re-
energía en forma de grasa pudo haber representado sistin-like molecule-ß), que se caracterizan por ser
una ventaja selectiva para el ser humano, probable- más resistentes a la obesidad, reproduce la altera-
mente en épocas ancestrales, cuando era más difícil ción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes inde-
conseguir alimentos y las hambrunas eran más fre- pendientemente del fenotipo obeso o no obeso de
cuentes. Por lo tanto la MI puede ser considerada los animales. En otros estudios, la dieta hipergrasa
como un nuevo aspecto del fenotipo ahorrativo del aumenta las bacterias gram negativas (que sinteti-
ser humano. zan lipopolisacárido [LPS]) de la MI a expensas de
Por otra parte, la MI de los ratones obesos ob/ob (cau- las bacterias gram positivas, además de afectar la
sados por una mutación del gen de la leptina) mues- función intestinal de barrera de los animales. Este
tra un aumento de más del 50% en las concentra- fenómeno resulta en incrementos de la concentra-
ciones de Firmicutes y una disminución correlativa ción plasmática de LPS generando, por lo tanto, una
de los Bacteroidetes en comparación con los rato- endotoxinemia metabólica. Los animales afectados
nes con peso normal. A pesar de que las concentra- muestran aumentos de sus concentraciones plas-
ciones cecales de AGV sean mayores en los ratones máticas y tisulares de marcadores de inflamación
obesos, la cantidad de energía excretada en sus de- (TNF-α, IL-6, IL-1ß, MIP-1) y de estrés oxidativo, y
posiciones es menor, lo que indica que el proceso de desarrollan resistencia a la insulina. Gran parte de
extracción de energía a partir de los alimentos por la estas alteraciones inducidas por la dieta rica en gra-
MI y su absorción son más eficientes en los obesos. sa son reproducidas por la infusión subcutánea cró-
Una explicación para este hallazgo es que el número nica de LPS. En forma interesante, la administración
de genes dedicados a la hidrólisis de polisacáridos es de prebióticos protege de estas alteraciones, proba-
mucho mayor en la microbiota de los animales obe- blemente a través de su fermentación y de la gene-
sos que en la de sus homólogos con peso normal. Es ración de AGV capaces de estimular la liberación de
interesante notar que los ratones axénicos con peso GLP-2, una hormona digestiva con actividad trófica
normal que son convencionalizados con la MI de ra- para la mucosa intestinal, por las células enteroen-
tones obesos, almacenan más grasa corporal y ga- docrinas del epitelio intestinal.
nan más peso que cuando son convencionalizados Corroborando estos hallazgos, la ingesta de una co-
con la MI de ratones con peso normal, sugiriendo mida hipergrasa aumenta las concentraciones plas-
que se trata de una característica de la microbiota máticas de LPS en sujetos sanos, lo que contribuye
que es transmisible. En forma similar con lo obser- al desarrollo de un estado inflamatorio postprandial
vado en el ratón, la MI del ser humano obeso tam- y a la activación de las células endoteliales; un es-
bién muestra un mayor porcentaje de Firmicutes tudio en 200 varones también ha descrito una co-
y menor de Bacteroidetes; dichas alteraciones se rrelación entre la endotoxinemia y el consumo de
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
energía y de grasa. Sin embargo, hasta la fecha no se El concepto de que algunos alimentos podrían con-
han reportado alteraciones de la función intestinal tener bacterias benéficas fue planteado por Ilya
de barrera en los obesos. Metchnikoff, premio Nobel de fisiología en 1908.
Este científico estudió un grupo de campesinos lon-
Probióticos gevos de Bulgaria cuya dieta se caracterizaba por el
consumo de grandes cantidades de yogurt. De dicho
Origen de los probióticos producto aisló una cepa de Lactobacillus y propu-
so que este microorganismo podía implantarse en
El origen de los probióticos se remonta probable- el colon, donde inhibía la proliferación de agentes
mente a la antigüedad, cuando el ser humano em- indeseables y neutralizaba las aminas, el amonio y
pezó en forma empírica a utilizar los procesos de otras sustancias tóxicas generadas por reacciones
fermentación para mejorar la conservación de sus químicas de tipo putrefactivo en que participaban
alimentos. Prácticamente todas las materias primas algunas bacterias residentes del colon. El restableci-
alimentarias, tanto vegetales como animales, pue- miento de un balance apropiado de la MI por la flo-
den ser fermentadas originando una variedad in- ra acidófila a expensas de las bacterias putrefactivas
mensa de productos. Se estima que se fabrican en prevendría las enfermedades degenerativas y mejo-
el mundo más de 3.500 tipos de alimentos fermen- raría la calidad de vida de los consumidores, favo-
tados artesanales que representan alrededor del reciendo un envejecimiento saludable. En el mismo
30% de los alimentos consumidos. Las bacterias que
período, Tissier describió que bacterias bifurcadas, a
participan de estos procesos fermentativos varían
las que llamó Bacillus bifidus y que posteriormente
según las zonas geográficas y las materias primas
fueron denominadas Bifidobacterium, predominaban
utilizadas, pero un factor común es en general la
en las heces de los niños amamantados y que cuan-
presencia de bacterias lácticas que pertenecen a los
do se sustituía la leche materna por leche de vaca
géneros Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus,
y/u otros alimentos, su microbiota se volvía más va-
Lactococcus, etc., aunque existan diferencias consi-
riada y desaparecía el predominio de las bifidobac-
derables en cuanto a las especies y sobre todo en las
terias. Como los lactantes amamantados son más
cepas involucradas.
El consumo regular de alimentos fermentados arte- resistentes a la diarrea aguda, Tissier atribuyó esta
sanales significa que el tubo digestivo del ser huma- ventaja a la proliferación de las bifidobacterias en el
no recibe diariamente una gran cantidad y diversi- colon de los lactantes amamantados.
dad de bacterias lácticas, algunas de ellas capaces
de sobrevivir este proceso. Se considera que existe Definiciones, criterios de selección
una interrelación estrecha entre las poblaciones de y microorganismos implicados
bacterias lácticas autóctonas que forman parte de la
MI del ser humano y aquellas poblaciones alóctonas La palabra “probiótico” fue usada con su significa-
que, desde periodos ancestrales, han sido aportadas do actual por Parker quien la acuñó para describir
por la dieta. Tanto la industrialización de la elabora- organismos o sustancias que contribuyen al balan-
ción de alimentos como los progresos en los proce- ce de la MI. Unos 15 años después, Fuller extendió
sos de esterilización/pasteurización que ocurrieron este concepto definiendo a las bacterias probióticas
en el siglo XX han conllevado una disminución de las como “suplementos microbianos vivos que afectan
cantidades de bacterias lácticas vivas consumidas y de manera positiva al huésped animal, porque me-
de su diversidad (ya que las empresas de alimentos joran su balance microbiano intestinal”. Esta de-
de todo el mundo tienden a utilizar los mismos fer- finición, más amplia e inclusiva, enfatiza el reque-
mentos lácticos comerciales). rimiento de que los probióticos estén vivos al ser
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
ingeridos, que ejercen influencias positivas sobre de manera de poder obtener en el producto concen-
la MI del huésped y que significan beneficios para traciones que sean compatibles con sus efectos sobre
éste. A lo largo de los años se fueron estableciendo el organismo (generalmente >107microorganismos/g
consensos acerca de una definición más precisa de de producto al momento del consumo) y debe ser
probiótico que fue finalmente formulada por un Co- viable durante el período de almacenamiento del
mité Experto de OMS/FAO que los describió como producto a 4oC; además, debe resistir satisfactoria-
“microorganismos vivos que, cuando son ingeridos mente a los procesos de congelación, liofilización o
en números adecuados como parte de un alimen- atomización (spray-drying) y no debe alterar el sabor
to, aportan beneficios a la salud del huésped”. Estas o la consistencia del producto, ni interferir negativa-
definiciones ponen énfasis en el concepto que para mente con las otras cepas lácticas presentes. Por otra
que los probióticos ejerzan sus efectos deben ser parte, sus características funcionales deben persistir
ingeridos en números que deben exceder un cierto cuando está incorporado al producto.
umbral. Durante los últimos años se ha evaluado un número
Para ser considerada como probiótico, una bacteria considerable de bacterias con el fin de determinar
debe satisfacer ciertos requerimientos: ser de ori- si poseen propiedades que representen un poten-
gen humano (aunque algunas especies provienen de cial probiótico. La Tabla 2 es una lista parcial de las
plantas o productos lácteos) y ser capaces de resistir principales cepas probióticas para las cuales existe
los efectos de la acidez gástrica, de las sales biliares evidencia de efectos benéficos sobre la salud. Es
conjugadas y de las enzimas intestinales y pancreá- importante destacar que dichos efectos son cepa-
ticas de manera de poder sobrevivir a su tránsito a específicos: diferentes cepas de una misma especie
lo largo del tubo digestivo y ejercer los efectos fa- pueden tener capacidades funcionales diferentes,
vorables. Adicionalmente, deben ser capaces de ad- incluso antagónicas. En la actualidad la mayoría de
herirse a las células del epitelio gástrico, intestinal o los probióticos comercializados pertenecen a los gé-
colónico, propiedad que facilita su persistencia en el neros Lactobacillus o Bifidobacterium. Existen también
TD. Cabe destacar, sin embargo, que todos los ensa- microorganismos no lácticos que se usan como pro-
yos clínicos realizados indican que los probióticos no bióticos, como cepas especificas de E. coli, o levadu-
colonizan el tubo digestivo en forma permanente, ras como Saccharomyces boulardii, aislada a partir
sino que desaparecen en una a tres semanas una de la piel de una fruta tropical, que no son incorpo-
vez interrumpido el consumo del producto que los radas a alimentos.
contiene. Los únicos ejemplos de colonización más La selección de estas cepas se ha traducido en el
permanente, ocurren cuando madres embarazadas desarrollo de numerosos productos alimenticios.
consumen un probiótico antes del parto y éste colo- Si bien la mayoría de los productos que contienen
niza el tubo digestivo del recién nacido al momento probióticos son lácteos, los progresos de la ingenie-
del nacimiento. En esta situación especial se han ría de alimentos están permitiendo incorporar estos
descrito tiempos de permanencia de hasta dos años microorganismos en forma deshidratada (mediante
del probiótico en el intestino. liofilización o secado-spray) o microencapsulada a
El microorganismo probiótico debe ser acuciosa- una gama cada vez más amplia de productos tales
mente caracterizado tanto fenotípica como geno- como fórmulas infantiles, jugos de fruta, leche en
típicamente y su inocuidad debe ser comprobada. polvo, chocolate, helados, goma de mascar, etc.,
El candidato probiótico debe además ser manejable incluyendo productos horneados gracias al uso de
tecnológicamente por la empresa que lo está utilizan- microorganismos esporulantes como Bacillus coa-
do. Esto significa que su cultivo no debe ser fastidioso, gulans.
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
mostrar por métodos moleculares que los microor- ministración de L. rhamnosus GG (LGG), L. reuteri,
ganismos involucrados provenían de un alimento B. lactis Bb12, B. breve o S. thermophilus 065 acorta
que contenía un probiótico, esto no ha podido ser en aproximativamente un día la duración de los epi-
confirmado en la mayoría de los casos, sugiriendo sodios. Aún si este efecto aparece como modesto,
por lo tanto que se trataba de microorganismos considerando el gran número de niños afectados
autóctonos provenientes de la MI de los afectados. y la frecuencia con que estos episodios se repiten,
Cabe destacar que la mayor parte de estos pacientes representa una disminución importante de la carga
tenían patologías intercurrentes graves tales como que deben afrontar los servicios de salud en térmi-
síndrome del intestino corto, sondas para alimen- nos de números de consultas, hospitalizaciones, tra-
tación enteral o catéteres endovenosos centrales tamientos y costos. La administración de L. reuteri o
instalados en forma crónica, o comorbilidades de de LGG se asocia con una menor excreción fecal de
alta gravedad. Conviene subrayar además que estos rotavirus, tanto durante el episodio de diarrea como
casos son tan escasos comparados con la pobla- en la etapa de convalecencia, y con aumentos de la
ción consumidora de productos con probióticos, que respuesta de IgAs específica anti-rotavirus, fenóme-
pueden ser considerados como anecdóticos. Existe nos que podrían disminuir los casos secundarios.
un consenso creciente entre los especialistas que Este efecto es cepa-específico; no se han observa-
los probióticos no deben ser administrados a indi- do efectos comparables sobre la diarrea de origen
viduos que estén en riesgo de desarrollar una falla bacteriano.
orgánica. El riesgo asociado con la administración de La diarrea asociada con los antibióticos (DAA) ocurre
bacterias probióticas es, sin embargo, mínimo si se generalmente en asociación con la administración de
tiene en cuenta que han sido administradas a indi- antibióticos capaces de disminuir la población resi-
viduos que han sufrido traumatismos graves, inter- dente de bacterias anaeróbicas, siendo el principal
venciones quirúrgicas complejas, incluyendo casos microorganismo involucrado Clostridium difficile y
de trasplante hepático o pancreato-duodenectomía, con menor frecuencia Klebsiella oxytoca, salmone-
cirrosis hepática y encefalopatía hepática leve a mo- llas multiresistentes, C. albicans y C. tropicalis. La in-
derada, así como a prematuros de muy bajo peso cidencia de DAA oscila entre 5 y 25%, dependiendo
de nacimiento, ancianos, mujeres embarazadas, pa- del tipo de antibiótico empleado; los síntomas varían
cientes con VIH u oncológicos sin que se hayan re- desde episodios leves hasta cuadros muy graves, ta-
portado efectos adversos. les como el megacolon tóxico, que pueden poner en
peligro la vida de los afectados. La administración de
Los probióticos en la diarrea aguda y la diarrea S. boulardii o de algunos lactobacilos ha demostrado
asociada a antibióticos representar una opción terapéutica, especialmente
en el caso de C. difficile. El efecto de S. boulardii está
La diarrea aguda sigue causando entre uno y tres mi- asociado con su capacidad de neutralizar las citotoxi-
llones de muertes cada año en la población pediátri- nas producidas por este agente porque libera una
ca y es una de las principales causas de malnutrición; proteasa capaz de degradarlas así como a su recep-
incluso explica el 13% de las hospitalizaciones en tor en la mucosa colónica. S. boulardii ejerce tam-
países desarrollados como los Estados Unidos. A me- bién efectos tróficos sobre la mucosa intestinal, debi-
dida que mejoran las condiciones de salubridad, la do a su alto contenido de poliaminas y tiene efectos
incidencia de diarrea asociada con bacterias como E. antiinflamatorios, debido a la modulación de las vías
coli y Shigella disminuye mientras que aumentan los de señalización de la MAP-quinasa y del NF-κB, que
casos de diarrea asociada con rotavirus y norovirus. resulta en una menor secreción de interleuquina (IL)-
Distintos ensayos clínicos han mostrado que la ad- 8 por las células epiteliales activadas.
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
Los probióticos en la diarrea del viajero resultados clínicos de los probióticos son difíciles de
interpretar debido al empleo de diferentes vehícu-
La diarrea del viajero afecta mayormente a indivi- los para su administración y a los diversos patógenos
duos que viajan desde un país con buen saneamien- contra los que deben actuar. La administración de los
to ambiental a regiones menos desarrolladas; sin probióticos debería comenzar dos o tres días antes
embargo, también afecta a individuos que viajan de la exposición y debería ser continuada por una
en sentido contrario, lo que significa que para este semana más o menos después que dicha exposición
cuadro no existen lugares protegidos. Se estima que ha concluido.
es el resultado de la ingestión de alimentos, agua o
cualquier otra bebida contaminados con microorga- Los probióticos y la colonización
nismos de origen fecal. El período de incubación es
por H. pylori
de dos a tres días y la duración de los síntomas es
variable; en general el episodio es autolimitado y se
H. pylori es un patógeno altamente prevalente que
caracteriza por evacuaciones diarreicas, dolor abdo-
coloniza la superficie de la mucosa gástrica de los
minal cólico, vómitos y fiebre baja. En algunos casos
seres humanos; es el agente etiológico de la úlcera
los síntomas son intensos y los pacientes pueden
gastroduodenal y es considerado un factor de ries-
llegar a grados importantes de deshidratación que
requieren su hospitalización; esto es especialmente go para el cáncer gástrico. La colonización por este
notable en los niños, los pacientes con compromi- agente es precoz y afecta a una alta proporción de la
so previo de su sistema inmune y los ancianos. La población infantil en los países en vías de desarrollo.
mayor parte de los episodios son causados por en- Aunque los individuos colonizados desarrollan una
teropatógenos bacterianos (E. coli enteropatógeni- gastritis crónica, la mayoría permanece asintomá-
ca, E. coli enterotoxigénica, E. coli enteroagregativa, tica y, por lo tanto, no debería recibir tratamientos
distintas cepas de Salmonella o Shigella, Campylo- con antibióticos. Los tratamientos de erradicación
bacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Plesiomonas tienen alto costo, no son totalmente efectivos de-
shigelloides, Vibrio parahaemolyticus, Aeromonas bido a la aparición de resistencia y se asocian con
hydrophila y Vibrio cholerae), parásitos (Giardia lam- efectos adversos que afectan su cumplimiento. Ade-
blia, Entamoeba histolytica, Cyclospora y Cryptospo- más, en el caso de la población pediátrica, muchos
ridium) o virus (rotavirus y norovirus). En un tercio de los niños tratados vuelven a ser colonizados rápi-
de los pacientes no se identifica ningún agente etio- damente. Por estas razones, se ha propuesto que los
lógico potencial. probióticos podrían representar herramientas útiles
La mejor estrategia para enfrentar la diarrea del via- para el manejo de la colonización por H. pylori en
jero es la prevención. Sin embargo, en muchos casos poblaciones colonizadas y asintomáticas. Algunos
es necesario llegar a algún tipo de tratamiento y los probióticos ejercen actividades bactericidas frente a
probióticos han sido utilizados con este objetivo; H. pylori a través de la liberación de bacteriocinas y
desde el punto de vista conceptual es lógico usar los tal vez de ácidos orgánicos, o inhiben su adheren-
probióticos ya que son inocuos, compiten con los cia a las células epiteliales gástricas, interfiriendo la
enteropatógenos y han demostrado ser efectivos. En colonización de la mucosa del estómago. Muchas
ensayos controlados con placebo se demostró que cepas probioticas ejercen actividades antioxidantes
S. boulardii es efectivo, pero los resultados varían y antiinflamatorias, que son de utilidad para dis-
dependiendo del área a la que se traslada el viajero; minuir la intensidad de la gastritis asociada con la
Lactobacillus GG también fue efectivo. Las mezclas presencia de H. pylori. Se ha mostrado, por ejem-
de probióticos han producido resultados variables. plo, que la administración por cuatro semanas de un
Algunas de las diferencias geográficas en cuanto a los producto con L. johnsoni NCC533 a niños chilenos
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
asintomáticos, disminuía significativamente la colo- así como su mortalidad disminuían en los prematu-
nización comparado con el placebo. En otro estudio ros, cuando se les administraba cepas de Lactoba-
también realizado en Chile, la misma cepa, sola o en cillus acidophilus y Bifidobacterium lactis. Sus ha-
combinación con jugo de cranberry, logró erradicar llazgos fueron confirmados por otros estudios y un
a H. pylori en 14,9 y 22,9%, de los niños colonizados, metaanálisis reciente del Cochrane Database Syste-
respectivamente. Tasas similares de erradicación matic Review concluyó que la administración ente-
fueron observadas con S. boulardii en otro ensayo. ral de probióticos disminuía de manera significativa
Por otra parte, los probióticos han sido también em- la incidencia de las formas graves de ECN (etapas II
pleados en combinación con el tratamiento anti-H. o más) así como su letalidad. Los mecanismos invo-
pylori para tratar de incrementar su eficiencia o de lucrados en este efecto incluyen la disminución de
disminuir sus efectos adversos. Los resultados, de la colonización intestinal por patógenos, el aumento
nuevo, varían considerablemente según la cepa pro- de la eficiencia de la función intestinal de barrera
biótica utilizada: por ejemplo, la administración por frente a la translocación de microorganismos hacia
14 días de una leche fermentada con L. casei DN-114 la circulación, la estimulación de las respuestas in-
a niños sintomáticos colonizados por H. pylori, junto munes del huésped y la mejoría de la eficiencia de
con el tratamiento con antibióticos y omeprazol au- la nutrición enteral. El estudio, sin embargo, no con-
mentó a 84,6% la tasa de erradicación, comparado cluye en cuanto al efecto protector de los probióti-
con el placebo (57,5%). Estos estudios sugieren que cos en los niños con peso de nacimiento extremada-
algunos probióticos pueden ser útiles para mantener mente bajo debido a su bajo número en los ensayos
niveles bajos de H. pylori y para disminuir los proce- clínicos realizados. Es importante hacer notar que en
sos inflamatorios crónicos en el antro gástrico de los ninguno de los estudios efectuados hasta el presen-
niños colonizados. Sin embargo, es necesario practi- te, se han descrito infecciones sistémicas atribuibles
car estudios con mejores diseños y con números de a los probióticos administrados.
participantes adecuados para poder obtener conclu-
siones más sólidas. Los probióticos y el manejo de la alergia
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
ciendo cambios en los parámetros funcionales de la mento afectado es necesaria, debido principalmen-
mucosa del colon y en la protección de su superficie te al riesgo de transformación maligna.
frente a patógenos potenciales. En la patogenia de las EII interviene la susceptibili-
L. acidophilus NCFM induce en forma específica la dad genética del huésped y la desregulación del sis-
expresión de receptores opioides y endocanabinoi- tema inmune y de la MI. El papel de la MI en el desa-
des en células epiteliales intestinales. En un mode- rrollo de ambos cuadros inflamatorios está ilustrado
lo de hipersensibilidad visceral en ratas, esta cepa por el hecho que algunos antibióticos, como el me-
ejerce efectos analgésicos, elevando el umbral de tronidazol y el ciprofloxacino, son capaces de inducir
dolor en forma similar a lo que produce la morfina. remisiones. La disminución o desaparición de pobla-
Estas observaciones sugieren que la MI puede influir ciones bacterianas antiinflamatorias como aquellas
sobre la percepción visceral de los seres humanos. de Faecalibacterium prausnitzii o de Bifidobacte-
Dicha actividad analgésica podría explicar el efecto rium y el consecuente aumento de poblaciones con
de la administración de L. reuteri para disminuir el mayor actividad proinflamatoria, podrían favorecer
llanto de lactantes con cólicos. la inducción y el mantenimiento de los procesos in-
La mayoría de los estudios controlados acerca de los flamatorios intestinales a través de interrelaciones
efectos de los probióticos sobre la evolución del SII, complejas con el sistema inmune local. Este concep-
ponen de manifiesto que esos inducen algún grado to representa también la base racional para el uso
de mejoría de la sintomatología y del índice de cali- de los probióticos. Muchos de los ensayos clínicos
dad de vida, con estabilización de la MI, regulación destinados a evaluar el efecto de los probióticos en
del tiempo de tránsito intestinal, pero sin cambios la EII fueron realizados con bajos números de pa-
de la concentración fecal de ácidos grasos de cadena cientes y a veces en forma no controlada y abierta,
corta o de los parámetros que indican la presencia lo que limita sus conclusiones. La cepa probiótica E.
de procesos inflamatorios, como la proteína C-reac- coli Nissle 1917, utilizada en tres estudios distintos
tiva. con un total de 567 pacientes con CU en remisión,
no afecta la tasa de recaídas, en comparación con
Los probióticos y las enfermedades el placebo (5-ASA); sin embargo, esta misma cepa
inflamatorias crónicas del tubo digestivo disminuye la recurrencia postoperatoria, en un estu-
dio efectuado en 28 pacientes con EC. VSL3, un pre-
La colitis ulcerativa (CU) y la enfermedad de Crohn parado probiótico constituido por la asociación de
(EC) son enfermedades inflamatorias crónicas del cuatro cepas de lactobacilos (L. casei, L. plantarum,
tubo digestivo (EII) que se caracterizan por episodios L. acidophilus y L. delbrueckii subespecie bulgaricus),
recurrentes de diarrea, frecuentemente con sangre, tres cepas de bifidobacterias (B. longum, B. breve y
dolor abdominal, fiebre, malestar generalizado y B. infantis) y una cepa de estreptococos (S. salivarius
pérdida de peso. La CU está principalmente confina- subespecie thermophilus) ha mostrado ser capaz de
da al colon, mientras que la EC afecta cualquier seg- reducir la tasa de recaídas de pacientes en remisión
mento del tubo digestivo y presenta a veces mani- con pouchitis refractaria o con EC en cuatro estu-
festaciones extraintestinales. La incidencia de estas dios distintos. En algunos pacientes se detectaron
patologías varía entre 3 y 15 por 100.000 habitantes disminuciones de la activación del NF-κB junto con
en los países desarrollados y tiende a aumentar en aumentos de la liberación de citoquinas antiinfla-
los países emergentes, como es el caso de Chile. El matorias. En otras investigaciones, utilizando por
tratamiento médico busca inducir la remisión de los ejemplo Lactobacillus GG o L. johnsonii NCC533, los
episodios agudos de inflamación a través de la ad- resultados no fueron concluyentes. Tal como se ha
ministración de distintos tipos de antiinflamatorios; observado en otras patologías, los efectos protecto-
en una proporción de los casos la resección del seg- res de los probióticos parecen ser cepa-específicos.
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
Una revisión reciente del Cochrane Database des- las células del epitelio colónico. El butirato también
aconseja el uso de probióticos en el manejo de la EC. disminuye el número de focos crípticos aberrantes
en ratas tratadas con azoximetano, un poderoso car-
Probióticos y cáncer cinógeno.
Otros mecanismos a través de los cuales los probió-
El cáncer colorectal (CCR) es la tercera forma más ticos pueden actuar como factores antitumorales,
prevalente de este tipo de enfermedad tanto en los están relacionados con la estimulación de la inmu-
varones como en las mujeres. Diversos estudios epi- nidad local y sistémica (a través del aumento de la
demiológicos sugieren que existe una relación entre actividad de las células NK citotóxicas, por ejemplo)
la aparición de cánceres del colon y la calidad de la y la producción de moléculas que neutralizan o blo-
dieta. Es probable que la MI esté involucrada en el quean mutágenos, o que pueden tener actividades
desarrollo del CCR debido a que ciertas poblaciones antioxidantes.
bacterianas expresan actividades enzimáticas invo- Aunque la evidencia acerca de los efectos benéficos
lucradas en la generación de productos mutagéni- de los probióticos en la tumorigénesis humana son
cos o procarcinogénicos en el lumen colónico. Existe indirectos, se está acumulando una cantidad de in-
evidencia de que el consumo de productos lácteos formación proveniente de modelos experimentales
fermentados que contienen lactobacilos y bifido- que sugieren que estos agentes pueden tener efec-
bacterias puede tener un papel en la prevención tos antineoplásicos. La necesidad de practicar estu-
del CCR, pero los mecanismos responsables de este dios cuidadosamente planificados y de largo plazo
efecto no se conocen en detalle. El consumo por en seres humanos es evidente por sí misma, ya que
sujetos sanos por 10 días de L. acidophilus NCFM y estas bacterias pueden ser herramientas útiles en
N-2 disminuye las actividades de la ß-glucuronidasa, la prevención de las etapas más tempranas del co-
nitroreductasa y azoreductasa fecales, que están mienzo de la evolución del cáncer.
involucradas en la producción de moléculas procar-
cinogénicas; dichas actividades se incrementan nue- Probióticos e infecciones
vamente al interrumpir el consumo de estas cepas.
respiratorias altas
Algunas cepas como L. casei Shirota tienen efectos
similares mientras otras (L. rhamnosus DR20, L. plan-
Además de impactar positivamente el TD, los pro-
tarum 299v) no causan disminuciones de estas en-
bióticos también pueden inducir cambios en órga-
zimas.
nos distantes. Alrededor de 15 ensayos clínicos han
Los probióticos también pueden jugar un papel pro-
evaluado los efectos del consumo de mezclas de
tector porque secuestran o degradan carcinógenos,
probióticos utilizando cepas de Lactobacillus o de
muchos de los cuales provienen de la dieta occiden-
tal, rica en carnes rojas. Estudios en ratones indican Bifidobacterium o combinaciones de ambos en in-
que algunos lactobacilos disminuyen la captación dividuos afectados por episodios de resfrío común
de mutágenos por diferentes tejidos. Observacio- u otros tipos de infecciones respiratorias altas. En
nes en voluntarios humanos han evidenciado que el la mayoría de los estudios los probióticos no pare-
consumo de productos con lactobacilos disminuye cen afectar la incidencia de los episodios de resfrío,
la excreción urinaria y fecal de mutágenos. Adicio- pero disminuyen la intensidad de la sintomatología
nalmente, la fermentación bacteriana produce AGV respiratoria y su duración, además de disminuir, en
a partir de los polisacáridos fermentables y el ácido algunos casos, el consumo de antibióticos asociado
butírico así formado además de su efecto antiinfla- a estos cuadros y el ausentismo escolar o laboral.
matorio, estimula la diferenciación y apoptosis en
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
lud han sido ampliamente evaluados. La inulina, por estos resultados en seres humanos. Los prebióticos
ejemplo, es una mezcla de polímeros formados por pueden contribuir también a la restauración de la
unidades de fructosa que se unen formando cade- homeostasis de la microbiota intestinal cuando esta
nas lineales con grados variables de polimerización; es alterada, por ejemplo, por la administración de
al inicio de la cadena hay generalmente una única antibióticos.
unidad de glucosa que proviene de la molécula de
sacarosa que inicia la estructura lineal. La inulina es Los prebióticos y el riesgo
obtenida de la raíz de la achicoria después de un de cáncer del colon
proceso de extracción con agua caliente. En algunos
alimentos puede ser usada como sustituto de la gra- La fibra dietética ha sido considerada un factor que
sa, ya que mejora su textura y palatabilidad mien- participa en la protección frente al desarrollo del
tras que al mismo tiempo disminuye su densidad cáncer colorectal. En modelos animales de tumori-
energética. génesis colónica, inducida en ratas mediante la ad-
Más recientemente están comenzando a ser utiliza- ministración de azoximetano, la administración de
dos por la industria de alimentos nuevos prebióti- oligofructosa (10%) en la dieta disminuyó el número
cos, naturales (oligosacáridos de la soya, almidones de criptas aberrantes en el epitelio del colon y su
resistentes, etc.) o sintéticos (xilooligosacáridos, lac- evolución hacia tumores malignos. Por otra parte,
tosacarosa, polidextrosa, lactulosa, etc.), muchos de se ha demostrado que los FOS y GOS inhiben en el
los cuales han sido desarrollados en Japón, donde colon la expresión de actividades procarcinogénicas
algunos están siendo comercializados. Sin embargo, de origen bacteriano, tales como la beta-glucuroni-
es importante recalcar que muchos de estos nuevos dasa, la nitroreductasa y la azoreductasa. No se ha
compuestos han sido estudiados principalmente en aclarado si estos efectos se deben a la inhibición
sistemas in vitro y en modelos animales y que, por directa de estas actividades por los prebióticos o si
lo tanto, es necesario efectuar estudios clínicos para esto se debe al aumento de los recuentos de bifi-
confirmar su inocuidad así como sus efectos saluda- dobacterias y lactobacilos y/o a la disminución de
bles en los seres humanos. otras poblaciones de bacterias, tales como aquellas
pertenecientes al género Clostridium. Otro aspecto
Prebióticos y efectos antibacterianos importante, que contribuye a la disminución del
riesgo de CCR, es la concentración cecal de butirato.
Los prebióticos podrían ejercer efectos antibacte- Este AGV es importante en el mantenimiento de un
rianos a través de los AGVs liberados durante los epitelio colónico saludable debido a que es la prin-
procesos de fermentación, que disminuyen el pH cipal fuente de energía para los colonocitos y favo-
del lumen del colon e inhiben el crecimiento de los rece su diferenciación y apoptosis, lo que trae como
patógenos. Las poblaciones bacterianas cuyo cre- resultado la eliminación de células potencialmente
cimiento ha sido estimulado por los prebióticos cancerosas.
también pueden inhibir la adherencia de los entero-
patógenos a las células epiteliales, así como su cre- Los prebióticos y la disponibilidad
cimiento, fenómeno que ha sido observado in vitro de minerales
para E. coli, Campylobacter, Shigella y Salmonella
spp. Tomando como base estas observaciones se ha La ingesta de cantidades adecuadas de calcio y mag-
sugerido que el consumo de prebióticos podría dis- nesio es fundamental para el mantenimiento de la
minuir el riesgo de desarrollar diarrea infecciosa. Sin salud ósea y la prevención de la osteoporosis. La adi-
embargo, hay pocos estudios que hayan confirmado ción de GOS a la dieta de ratas aumenta la absorción
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
de estos minerales, en tanto que este efecto dis- puesto diversos mecanismos. Algunos prebióticos,
minuye cuando se les administra simultáneamente como los ß-glucanos de la avena, cuando están pre-
neomicina, lo que sugiere que la MI juega un papel sentes en soluciones acuosas, forman geles viscosos
en este proceso. La administración de FOS a ani- que por una parte hacen más lento el vaciamiento
males gastrectomizados, que normalmente sufren gástrico y por otra parte interfieren en la interacción
disminuciones de la absorción de calcio, estimula entre las enzimas pancreáticas (lipasa, amilasa) y
la expresión de calbindina en la mucosa del colon y sus substratos (triglicéridos, almidón) en el lumen
aumenta la retención de calcio en el esqueleto. Este intestinal. Sin embargo, este efecto no debería ser
fenómeno podría ser explicado por el hecho que la considerado prebiótico, ya que es independiente de
fermentación de los prebióticos disminuye el pH en la modulación de la MI.
el lumen colónico y esto aumenta la solubilidad del Como se manifestó anteriormente, la fermentación
calcio y el magnesio así como su biodisponibilidad. de los prebióticos en el colon produce grandes can-
Los estudios en seres humanos han arrojado resul- tidades de AGVs, principalmente acetato, propiona-
tados contradictorios, posiblemente debido a dife- to y butirato. Una vez absorbidos por la mucosa del
rencias entre las dosis de prebióticos, el momento colon, el acetato y el propionato llegan al aparato
en que estos son ingeridos, el contenido de calcio de circulatorio y son transportados al hígado. En este
la dieta, el segmento del esqueleto que es sometido órgano el acetato puede ser utilizado como sustrato
a evaluación y, por último, a la edad de los sujetos. para la síntesis de triglicéridos y colesterol, en tanto
El consumo diario de FOS por mujeres postmeno- que el propionato tiende a inhibir la expresión gé-
páusicas aumenta la absorción fraccional de calcio nica de las enzimas que participan en la síntesis de
en comparación con el placebo. La formación de estas moléculas lipidicas. La mayor parte de los es-
hueso, evaluada a través de la concentración de os- tudios que han evaluado los efectos de los prebióti-
teocalcina sérica, aumenta después de seis semanas cos sobre los lípidos sanguíneos, han sido realizados
de tratamiento con FOS; este proceso, aunque no utilizando inulina y oligofructosa. Aunque en los ani-
considerable, revierte el balance negativo de calcio males de experimentación se han observado efec-
en mujeres postmenopáusicas y hombres mayores tos convincentes sobre el descenso de los niveles de
de 65 años, disminuyendo el riesgo de osteoporosis lípidos, en estos casos los prebióticos han sido uti-
en ausencia de una ingesta adecuada de calcio. Un lizados en dosis elevadas. Los resultados obtenidos
aspecto interesante es que se observaron resulta- en humanos son más contradictorios; mientras que
dos similares en adolescentes. algunos de ellos no muestran efectos de los fructa-
nos sobre los lípidos séricos de individuos normoli-
Los prebióticos y la regulación pidémicos, otros han demostrado disminuciones de
de los lípidos sanguíneos la trigliceridemia con cambios moderados de los ni-
veles séricos de colesterol total y LDL; en los sujetos
Los altos niveles de triglicéridos y colesterol plasmá- hiperlipidémicos el principal efecto es el descenso
ticos, además de la obesidad abdominal, la hiperten- del colesterol.
sión arterial y la resistencia a la insulina son compo-
nentes importantes del síndrome metabólico, una Los prebióticos y la regulación
patología asociada con un mayor riesgo de desarrollar del consumo de alimentos
enfermedades cardiovasculares. Estudios en huma-
nos y en animales indican que el consumo de prebió- La obesidad constituye un importante problema de
ticos podría disminuir los triglicéridos y el colesterol salud pública a nivel mundial, ya que es un factor de
plasmáticos. Para explicar estos efectos se han pro- riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas
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Microbiota intestinal, prebióticos y probióticos
como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardio- dos por estos AGVs, aumentando el peristaltismo y
vasculares. Uno de los aspectos más interesantes y disminuyendo el tiempo de tránsito. Como resulta-
novedosos de los prebióticos es su capacidad de mo- do se ha propuesto que los prebióticos podrían ser
dular el consumo de alimentos. La administración de útiles en el manejo dietético de la constipación. Es
una dieta enriquecida con oligofructosa (10%) a ra- interesante recalcar que la lactulosa, un compuesto
tas, disminuye la liberación de grelina por las células ampliamente usado como laxante, es también un
enteroendocrinas de la mucosa gástrica y aumenta prebiótico ya que no es digerible en el intestino del-
la de la incretina GLP-1 (glucagon-like peptide-1) y gado y puede ser utilizada como sustrato para esti-
del Péptido YY por las células enteroendocrinas L del mular el crecimiento de bifidobacterias en el colon.
epitelio del íleon distal y el colon proximal. Los AGVs Otros probióticos, como el lactitol, los GOS y FOS
producidos por la fermentación de la oligofructosa han demostrado ser efectivos en el tratamiento de
aumentan el número de células enteroendocrinas L la constipación de los ancianos. La incorporación de
mediante la inducción de los factores de diferencia- mezclas de GOS/FOS a las fórmulas infantiles, indu-
ción neurogenina-3 y NeuroD14. Ambas hormonas ce en los niños la evacuación de deposiciones más
ejercen efectos anorexigénicos a nivel del sistema blandas.
nervioso central, disminuyendo el consumo de ali-
mentos y la consiguiente ganancia de peso. El con-
sumo de este prebiótico mejora también la glicemia
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CAPITULO 13
Inmunidad de la
mucosa gastrointestinal
Lei Lu, W. Allan Walker
- 238 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
moria inmunológica. La mucosa intestinal fetal posee CD7+CD3+ en las placas de Peyer, en la superficie del
todos los componentes importantes del repertorio epitelio y en la lámina propia de la mucosa. Alrede-
de células que componen el sistema inmune adap- dor de la semana 16 se observan ocasionalmente lin-
tativo. En etapas tempranas de la gestación, en la focitos intraepiteliales (IELs) que son primariamente
10ª - 11ª semana, se puede observar la presencia de del tipo γδ y cuyos marcadores son CD3+CD8+. En el
placas de Peyer rudimentarias y de folículos linfoides corion de la mucosa intestinal fetal se detecta fácil-
cuyas células expresan HLA-DR+ y CD4+. A las 16 - 18 mente la presencia de linfocitos T, pero la mayoría de
semanas se detectan células B CD5+ e IgA+ en las pla- ellos está agrupada en agregados linfoides (15).
cas de Peyer; también es posible detectar linfocitos T En los seres humanos el desarrollo de las células B
Célula CD4+CD3- PP 11
hematopoyética LTa2b1+IL7R+,
CXCR5+
Célula M PP 16-18
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
comienza tempranamente en la vida fetal. Aunque linfoides colonizan las PP rudimentarias en el día
ha sido posible identificar células precursoras de los 15,5 de la embriogénesis (E15,5), se agrupan con
linfocitos B, específicamente las células pre-B, en células VCAM1+/ICAM1+ del estroma y comienzan
muchos tejidos fetales se han observado células B a establecer contactos célula-célula en los cuales
maduras en el timo a partir de la 15ª semana y en el juega un papel crítico la interacción entre la linfo-
intestino fetal a partir de la semana 14. A las 16 se- toxina β (LTα2β1) y el receptor β de la linfotoxina
manas de vida fetal se observan en la lámina propia (LTβR). La formación precoz de estos agregados de
de la mucosa células B que forman agregados junto células VCAM1+ puede ser inhibida si durante la
con células T; las células B, también están presentes embriogénesis se bloquean las vías de señalización
como elementos aislados (16). correspondientes a IL-7R o de LTβR. El fenotipo de
las células hematopoyéticas que forman agregados
3. El tejido linfático asociado con el tubo con VCAM1+ e ICAM1+ es CD4+ CD3- LTα2β1+IL7R+ y
digestivo tienen la capacidad de estimular la expresión de las
quimioquinas CXCL13 en las células del estroma, las
El tejido linfoide asociado con el tubo digestivo (Gut que a su vez reclutan células hematopoyéticas que
Asociated Lymphoid Tissue, GALT) es una de las ba- tienen el receptor CXCR5+ (18). La organización de
rreras protectoras más importantes en relación con las zonas pobladas por las células B y T y la aparición
el medio ambiente. A las 12 semanas de gestación de las células dendríticas ocurre en las PP después
las células linfoides están distribuidas de acuerdo del nacimiento (19).
con un patrón regional que da origen a los precurso- Sin embargo, en el ser humano el antígeno leuco-
res del tejido linfoide organizado del tracto gastroin- citario HLA-DR+CD4+ aparece durante la semana 11
testinal (O-GALT). Al mismo tiempo, se comienzan a de la gestación y los linfocitos T CD3+ y los linfocitos
observar en la lámina propia de la mucosa intestinal B CD19+ son detectables después de la semana 16
y el compartimiento intraepitelial células linfoides (19). Por lo tanto, la llegada de linfocitos maduros
aisladas. Consideradas en conjunto estas últimas y el establecimiento del compartimiento que repre-
forman el GALT difuso (D-GALT) (4). sentan las PP se produce tempranamente en la ges-
La formación del O-GALT es el producto de inter- tación. Durante la semana 19 se diferencian folícu-
cambios de información entre las células hemato- los formados por células B que contienen además
poyéticas linfoides y las células del estroma, proce- células dendríticas (DCs) foliculares, en tanto que las
so que estimula la producción de quimioquinas con células T ocupan los espacios interfoliculares (20).
especificidad regional; estas quimioquinas inducen Sin embargo, los folículos secundarios, con centros
secuencias de etapas en el reclutamientos de cé- germinativos que denotan la activación de las célu-
lulas y dan origen a un órgano linfoide secundario las B, sólo se forman después del nacimiento, lo que
(17). Las células del estroma que expresan la molé- sugiere que en este proceso existiría una dependen-
cula de adhesión de las células vasculares-1 (vascu- cia de estímulos exógenos.
lar cell adhesion molecule-1, VCAM-1) y la molécula El desarrollo progresivo de los compartimientos
de adhesión intercelular (intercellular cell adhesion linfoides en las PPs influye en la diferenciación de
molecule-1, ICAM-1) comienzan a formar agrega- las células epiteliales y del estroma. Durante la vida
dos en la mucosa. Estos agregados son los primeros fetal, bajo la influencia de las células inmunes sub-
esbozos de las placas de Peyer (PP). La formación yacentes, se establecen en las PPs las características
de las PP comienza en el extremo proximal del in- específicas del epitelio asociado con los folículos
testino y progresa hacia el extremo distal; las PP (EAF) (4). El EAF está presente en todo el intestino
aparecen y se organizan antes de la aparición de delgado y está más concentrado en el íleon. Al com-
las células hematopoyéticas. En el ratón, las células pararlo con el epitelio que reviste las vellosidades se
- 240 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
hacen evidentes numerosas diferencias: las células una protección importante de tipo adaptativo. Du-
del EAF forman vellosidades más cortas y su velo- rante el desarrollo fetal un programa genético in-
cidad de reproducción es más lenta; además, este trínseco ha construido en el intestino un complejo
epitelio incluye pocas células caliciformes y de Pa- sistema formado por mecanismos estructurales e
neth. En cambio, el EAF incluye mayoritariamente inmunitarios que dan origen a la red de procesos
enterocitos de forma aproximadamente cúbica y integrados, que componen el sistema inmune de la
sus patrones de expresión génica son diferentes de mucosa. La Figura 1 ilustra la ontogenia del sistema
aquellos detectables en los enterocitos de las vello- inmune de la mucosa del ser humano a nivel del
sidades, lo que hace que sus niveles de expresión tracto gastrointestinal (24). Sin embargo, el desa-
de las hidrolasas digestivas y de las enzimas del ri- rrollo de un sistema inmune funcional a nivel de la
bete estriado sean más bajos (21). Estas caracterís- mucosa después del nacimiento requiere estímulos
ticas garantizan el ingreso de antígenos inalterados ambientales.
al EAF. Además, el EAF incluye un tipo especializado
de célula, denominado célula M (por microfold). Las La maduración extrínseca del sistema
células M aparecen en la semana 17 del embarazo y inmune de la mucosa a nivel del tracto
son elementos epiteliales dedicados a la captación gastrointestinal
endocítica de antígenos mediante la facilitación de
la transcitosis de materiales que pasan desde su Las respuestas a los estímulos provenientes
ápice, orientado hacia el lumen intestinal, a la zona
del medio ambiente
basolateral. Estas células tienen la capacidad de in-
corporar por endocitosis antígenos solubles o bac-
Durante la vida fetal el sistema inmune de la mu-
terias presentes en el lumen del intestino y juegan
cosa del tracto gastrointestinal se desarrolla en un
un papel crítico en la transferencia de patógenos a
ambiente estéril y en ausencia de estímulos con
través de la barrera epitelial y hacia el tejido conec-
capacidad antigénica. En los mamíferos, la inmadu-
tivo, que subyace al epitelio en la cúpula de las PPs,
rez funcional del sistema inmune del recién nacido
donde son incorporados por endocitosis para ser
muestreados por las DCs o, por el contrario, destrui- requiere una educación adecuada para que se pue-
dos por los macrófagos (22). da desarrollar una respuesta adecuada frente a los
Otra característica distintiva del EAF es la produc- patógenos, pero asegurando al mismo tiempo el de-
ción de las quimioquinas CCL20, que ejercen un sarrollo de tolerancia frente a los antígenos de los
papel crucial en el reclutamiento de DCs inmaduras alimentos y la microbiota comensal. El programa
hacia la región de la cúpula subepitelial, una estruc- genético de desarrollo del sistema inmune de la mu-
tura que coloca a la maquinaria a cargo de la presen- cosa está sometido a influencias de tipo epigenético
tación de antígenos en las vecindades de las células provenientes del lumen intestinal, tanto durante el
M, presentes en el lugar donde se produce el mues- período prenatal como el postnatal. Las tres prin-
treo de antígenos (23). De manera que la producción cipales fuentes extrínsecas de señales reguladoras
de quimioquinas por el EAF, junto con el desarrollo son el líquido amniótico, la leche materna y la mi-
temprano de su capacidad para obtener muestras croflora intestinal.
de antígenos desde el lumen del tubo digestivo,
posibilitan que se produzcan respuestas adecuadas El líquido amniótico
ante los antígenos que comienzan a llegar al lumen
del intestino después del nacimiento. A partir de la semana 16 del desarrollo fetal el epi-
El desarrollo de la barrera inmune a nivel de la mu- telio intestinal queda expuesto al líquido amniotico,
cosa intestinal durante la vida postnatal, representa que contiene una amplia gama de moléculas bio-
- 241 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
Estimulación Células M
1
antigénica Enterocitos maduros
Aparición de
Placas células T y B
2 Predominan células T CD4+
de Peyer
Centros germinativos
Lámina Células T y B
3 Células T CD4+
propia Aparición de células
plasmáticas productoras de IgA
Linfocitos 4 Aparición de células CD4+ o CD8+
intraepiteliales Predominio de CD8+
10 20 30 40
Edad gestacional (semanas)
Figura 1. Ontogenia del sistema immune humano. Ilustra los principales componentes del sistema inmune de las mucosas. Se enfatizan
los tiempos correspondientes al desarrollo de los componentes claves. Nótense los centros germinativos de las placas de Peyer. Las células
plasmáticas productoras de IgA en la lámina propia y los linfocitos intraepiteliales CD8+ no aparecen hasta el período perinatal y neonatal.
lógicamente activas que ejercen diferentes funcio- mero de citoquinas y quimioquinas, tales como las
nes y cuyas concentraciones varían a lo largo de la IL-6, 8, 10, 11, 12 y 15, además de TNF-α. Estas mo-
gestación. La morfogénesis y el desarrollo funcional léculas juegan un papel importante porque modu-
de la mucosa intestinal son regulados por molécu- lan funciones inmunitarias y/o el reclutamiento y la
las presentes en el líquido, tales como los factores maduración de las CDs (4).
de crecimiento similares a la insulina (IGF) -1 y 2,
el factor estimulador de colonias de granulocitos y La leche materna
macrófagos (GM-CSF) y el factor de transformación
del crecimiento (TGF)-β (TGF- β). El TGF-β cumple El epitelio intestinal maduro expresa en su superficie
múltiples funciones y tiene importancia central en la moléculas y citoquinas que coordinan la reactividad
morfogénesis del epitelio así como en la modulación inmune de la mucosa intestinal. Sin embargo, en el
de las respuestas inmunes (4). momento de nacer los IELs todavía no están ente-
El líquido amniótico también contiene un gran nú- ramente desarrollados. De manera que el recién na-
- 242 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
cido requiere un intervalo definido de tiempo para La leche materna, al igual que el líquido amnióti-
poder desarrollar tanto la compleja comunidad de co, contiene niveles altos de factores tróficos tales
bacterias que se alojan en su intestino grueso como como el factor de crecimiento epitelial (EGF), corti-
un sistema inmune intestinal maduro. Durante este sol, poliaminas y TGF-β, que promueven la madura-
período los recién nacidos son vulnerables frente ción de los IEL, potencian la función de barrera del
a potenciales patógenos que puedan ingresar a su epitelio y previenen la translocación bacteriana (4).
tracto gastrointestinal. El calostro y la leche mater- Tanto en la etapa prenatal como en la neonatal es
na proporcionan la protección inicial frente a los pa- necesaria la interacción entre el contenido intesti-
tógenos invasores porque contienen anticuerpos y nal y los IEL de la superficie luminal del epitelio para
otros componentes bioactivos. De esta manera la le- asegurar el establecimiento de un balance homeos-
che materna juega un papel doble: en primer lugar, tático que preserve la integridad de la mucosa in-
proporciona funciones defensivas antimicrobianas y, testinal. El período neonatal es una etapa precaria
en segundo lugar, aporta factores de crecimiento y para la defensa de la mucosa y para la generación
moléculas inmunomoduladoras y antiinflamatorias, de potenciales condicionamientos anormales por
que promueven el desarrollo activo de la protección antígenos (primings), porque la barrera epitelial y la
inmune neonatal y el proceso de instrucción a es- red de mecanismos inmunorreguladores están de-
tos sistemas (25). En relación con estas actividades, sarrollados en forma incompleta. La exposición del
la leche materna contiene moléculas con actividad intestino neonatal a antígenos en condiciones y en
biológica idénticas a otras que estaban presentes en el momento apropiado son aspectos cruciales para
el líquido amniótico. el desarrollo de las respuestas inmunes adecuadas
La leche materna también contiene otras moléculas tanto a nivel local, en el intestino, como a nivel sis-
con actividad biológica tales como la lactoferrina y témico. Esto incluye la colonización del intestino por
la lactoferricina, que tienen la capacidad de depletar bacterias del canal de parto y la piel materna, la
de hierro al lumen intestinal; el hierro es un elemen- provisión de factores de tipo inmune a través de la
to necesario para el crecimiento de las bacterias y a leche materna y la exposición a bacterias provenien-
través de este mecanismo de secuestro se previene tes del medio ambiente.
la proliferación de patógenos. Adicionalmente, la le-
che materna contiene concentraciones elevadas de Calidad de las respuestas inmunes a
lisozima, de IgA secretoria (IgAs), de oligosacáridos los microorganismos
y mucinas lácticas. Estos factores tienen ya sea ac-
tividad bactericida o previenen la adherencia y la Existe considerable evidencia que implica a la micro-
invasión por patógenos. Estudios recientes también biota del intestino humano como el factor postnatal
aportan evidencia de que la leche materna contiene de origen ambiental más importante que partici-
receptores solubles para el reconocimiento de pa- pa en el proceso de educación de la inmunidad de
tógenos (PRRs, pattern recognition receptors, solu- mucosas. La microbiota intestinal influye de mane-
ble), tales como CD14 soluble y el receptor soluble ra importante en la expresión de genes en el tubo
del Toll-like receptor-2 (TLR-2). La relevancia funcio- digestivo. La expresión de los genes de las células
nal de estas moléculas para la defensa del intestino epiteliales intestinales es influenciada especialmen-
del huésped recién nacido no se conoce con certeza; te por las bacterias que participan en la colonización
podrían jugar, por ejemplo, el papel de centinelas inicial después del parto e involucra a genes que
que advierten al epitelio inmaduro acerca de la pre- contribuyen a la potenciación de las funciones de
sencia de patógenos, participarían en la promoción barrera, la secreción de inmunoglobulinas, las fun-
de la respuesta innata o en la prevención de una re- ciones digestivas y las actividades antimicrobianas.
acción epitelial frente a productos bacterianos (4). Las bacterias comensales no son ignoradas por el
- 243 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
huésped sino que son reconocidas inicialmente por crobiota que coloniza inicialmente al recién nacido
los PRRs, expresados en las células epiteliales intes- es heterogénea; cuando nacen por parto vaginal y
tinales, y por células inmunes tales como los ma- son alimentados con leche materna, la microbiota
crófagos presentes en lámina propia de la mucosa. de los recién nacidos está representada principal-
La forma en que se produce este reconocimiento mente por bifidobacterias, junto con números bajos
mutuo puede establecer las bases para la tolerancia de E. coli, Bacteroides y clostridias (27). Existe evi-
frente a las bacterias comensales o, por el contrario, dencia de que algunas especies de bacterias, tales
puede establecer una relación conflictiva con estos como las bifidobacterias y los Bacteroides, pueden
agentes, que puede determinar la aparición de las disminuir los efectos proinflamatorios de las ente-
enfermedades inflamatorias intestinales. robacteriáceas (28). La colonización del lumen por
El período neonatal es crucial para la adquisición de estos microorganismos está bajo un estrecho con-
la microbiota endógena, que establece los lazos que trol proveniente de la vía del parto y del amaman-
unen a la microbiota comensal humana con el de- tamiento precoz. Existe también evidencia de que
sarrollo del sistema inmunológico y sus funciones, cuatro especies de clostridios, C. paraputrificum,
así como con las consecuencias potenciales de las C. perfringens, C. tertium y C. difficile, estarían pre-
interrelaciones bacteria-huésped con la salud en las sentes en números relativamente más altos en los
primeras etapas de la vida. Por otra parte, el período lactantes alimentados con fórmulas o con dietas
neonatal también está asociado con la alta sensibili- mixtas que en los amamantados (29). Esto apoya
dad a agentes infecciosos y con el desarrollo de res- el concepto de que la composición de la microflora
puestas inmunes innatas exageradas. La existencia del tubo digestivo de los lactantes puede ser influida
de desbalances entre la microbiota y las defensas por el tipo de alimentación y por otros factores que
de su huésped puede estimular una amplia gama incluyen la vía de nacimiento, la edad de gestación,
de alteraciones inmunes tanto a nivel local, en las el período durante el cual el recién nacido permane-
mucosas, como a nivel sistémico, entre las que se in- ce hospitalizado y los tratamientos con antibióticos
cluyen la enterocolitis necrotizante neonatal (ECN), a los que pueda ser sometido.
las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo y La segunda sucesión importante de comunidades
otros tipos de cuadros autoinmunes y alérgicos. Sin microbianas ocurre en el tubo digestivo durante el
embargo, las bacterias comensales interactuarán destete y con la introducción de los alimentos sóli-
con los PRR de las células epiteliales intestinales, dos. La microflora intestinal se vuelve más diversi-
contribuyendo a instalar respuestas epiteliales pro- ficada e incluye especies de bacterias que son más
tectoras y promoviendo la integridad de la barrera, frecuentes en el tubo digestivo de los adultos, como
así como su reparación eficaz (26). por ejemplo los Bacteroidetes y los Firmicutes (30).
Existe creciente evidencia de que el GALT juega un
Etapas precoces de la colonización papel en el establecimiento del repertorio de espe-
del tracto gastrointestinal cies que integran la microbiota intestinal y que, vice-
versa, la microbiota modula el desarrollo del GALT.
La colonización del tracto gastrointestinal neonatal En los mamíferos jóvenes, el centro germinativo y
es un proceso complejo y dinámico que es influido las regiones corticales de los folículos linfáticos del
por múltiples factores provenientes del ambiente, GALT están subdesarrollados. El proceso de desarro-
tales como la alimentación temprana y sus nutrien- llo depende de los estímulos originados por la pre-
tes. El intestino fetal de los mamíferos está estéril sencia de microorganismos en el lumen intestinal así
antes del nacimiento y la primera exposición a la como de otros estímulos de origen exógeno, tales
microbiota materna ocurre durante su paso a través como el comienzo de la llegada de alimentos sólidos
del canal vaginal, en el transcurso del parto. La mi- y la interrupción de la alimentación con leche mater-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
na (31). La microbiota nativa no sólo representa un ralizados del funcionamiento de su sistema inmune
factor de resistencia a la colonización por bacterias (34). Es un hecho reconocido desde hace largo tiem-
potencialmente patógenas sino que tiene también po que la introducción de una microbiota comensal
un papel importante en la maduración del GALT, en al intestino de estos animales “libres de gérmenes”,
el desarrollo de la inmunidad de las mucosas y en la induce en ellos la maduración de su sistema inmu-
inducción de la tolerancia oral. Estudios en animales ne. Recientemente se ha demostrado que un polisa-
gnotobióticos han demostrado que la presencia de cárido (PSA) aislado de una bacteria comensal, Bac-
números limitados de bacterias nativas puede influir teroides fragilis, es capaz de producir la maduración
sobre el sistema inmune del tracto gastrointestinal. física y celular del sistema inmune cuando está en
La regulación de la composición de la microbiota del desarrollo (35, 36). Se ha demostrado asimismo que
tracto gastrointestinal, por ejemplo mediante el uso otras bacterias no cultivables también son capaces
de pre- o probióticos, ofrece la posibilidad de influir de estimular el desarrollo del sistema inmune (37).
sobre el desarrollo de la inmunidad local y sistémi- Aunque se desconoce el mecanismo preciso a tra-
ca cuando ésto fue el resultado de una colonización vés del cual las bacterias ejercen estas actividades,
inicial disfuncional. existe cada vez más evidencia que sugiere que la mi-
A medida que el lumen intestinal va siendo coloni- crobiota comensal del intestino puede influenciar la
zado por poblaciones sucesivas de bacterias, éstas biología celular de la células epiteliales y del estro-
contribuyen significativamente tanto al procesamien- ma, el funcionamiento de las células dendríticas y
to de los nutrientes como a la educación del sistema
la maduración de las células T y B, lo que indica que
inmune (32). La exposición de la madre a sus antíge-
sus efectos a nivel del sistema inmune de la mucosa
nos de origen bacteriano también puede influir en
son profundos.
el reclutamiento y la activación de las células T y de
los elementos de origen mieloide del recién nacido
(33). La colonización muy temprana por bacterias
Organización de la defensa de la
comensales puede influir de manera profunda so-
mucosa del tracto gastrointestinal
bre el desarrollo del tejido linfoide intestinal y hace
madurar las respuestas inmunes. Las células T feta- Los seres humanos coexisten con una comunidad
les, diseminadas en la lámina propia de la mucosa bacteriana extraordinariamente variada y densa.
intestinal antes del nacimiento pueden regular la Después del nacimiento, el intestino es colonizado
capacidad del pool de células T que se están desa- rápidamente y a partir de ese momento se produ-
rrollando en la mucosa para generar respuestas a cen cambios considerables de la microflora, que
antígenos. Su activación depende del estado de la se prolongan hasta la edad adulta. La microbiota
colonización microbiológica del reservorio materno del ser humano adulto está presente fundamental-
y si éste no alberga una microbiota comensal, las cé- mente en el colon y en el intestino delgado distal
lulas T permanecen vírgenes de contacto antigénico y consiste en más de 1013 microorganismos perte-
(naive) (32). Las bacterias comensales del intestino necientes a 500 a 1.000 especies diferentes (34). La
no son espectadores pasivos (bystanders) en estos superficie de la mucosa del tracto gastrointestinal
procesos, ya que tanto el desarrollo adecuado del del adulto, interactúa en forma constante con una
tracto gastrointestinal como del sistema inmune carga enorme de bacterias comensales y, ocasio-
del mamífero huésped dependen de su presencia. nalmente, con patógenos y esto lo hace suscepti-
Los ratones “libres de gérmenes” criados en un am- ble de sufrir colonizaciones anormales que resultan
biente libre de microorganismos, tienen un epitelio en invasiones por estos microorganismos. El tracto
intestinal malformado, su GALT no se desarrolla de gastrointestinal ha desarrollado un tejido linfoide
manera normal y además presentan defectos gene- asociado que expresa respuestas inmunes, tanto in-
- 245 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
natas como adaptativas, para combatir a los patóge- de diversas fuentes del tracto digestivo (26). Obser-
nos potencialmente letales. Existen múltiples meca- vaciones frecuentes han demostrado que la mucina
nismos que aseguran que las bacterias comensales puede sufrir procesos de glicosilación anormal aso-
son mantenidas bajo control, es decir, que no esti- ciados con patologías, entre las que se incluyen la
mulan al sistema inmune en forma exagerada; los fibrosis quística, la enfermedad de Crohn y el cáncer
patógenos, en cambio, pueden desencadenar una (38, 39). Tomadas en conjunto, las capas de muci-
respuesta inmune innata rápida y adecuada cuando na que recubren el intestino representan un escudo
es necesario. En las secciones precedentes exami- que impide la interacción entre los microorganismos
namos la cronología intrínseca del desarrollo del sis- y la células epiteliales intestinales.
tema inmune de la mucosa digestiva fetal, es decir,
el conjunto de factores ambientales que interactúan Péptidos intestinales
con los componentes inmunes inmaduros del intes- La mucosa del intestino produce también un amplio
tino, para establecer el sistema inmune más grande espectro de moléculas antimicrobianas que contri-
del organismo. A continuación se examinará de qué buyen a mantener la integridad del epitelio. Estos
manera el sistema inmune intestinal maduro puede péptidos antimicrobianos representan, a nivel de la
organizar la defensa de la mucosa como respuesta a superficie de la mucosa, una barrera biológica im-
una señal de peligro. portante frente a los patógenos bacterianos (40);
su secreción puede ser constitutiva o inducida por
Mecanismos de protección de la mucosa agentes patógenos específicos (41). Los péptidos an-
timicrobianos tienen típicamente una longitud de
Las células del epitelio intestinal 12 a 50 aminoácidos, son ricos en residuos básicos e
La capa de células epiteliales de la mucosa intestinal hidrofóbicos y se clasifican en cinco familias en base
representa la primera barrera física frente a la entra- a sus estructuras terciarias: láminas-α, láminas-β,
da de microbios hacia los tejidos del organismo. Esta lineales, en asa y péptidos producidos por la diges-
monocapa polarizada de células epiteliales, unidas tión proteolítica de proteínas catiónicas, tales como
entre sí por uniones estrechas, recubre el lumen y es la lactoferrina y la catepsina G (42). Sus principales
un elemento clave en la defensa contra la invasión características son el resultado de su capacidad para
por patógenos. adoptar una conformación tridimensional en la que
los aminoácidos hidrofóbicos y catiónicos se agru-
El mucus pan espacialmente para formar una molécula anfi-
Las microvellosidades del ribete estriado contribu- fílica que induce la formación de poros en la pared
yen a la función de barrera, representando un com- bacteriana, lo que causa su muerte ya sea en forma
ponente estructural importante porque expresan directa o con la participación de la lisozima. Estos
y secretan continuamente a través de la superficie péptidos tienen también la capacidad de reclutar
apical de los enterocitos, las glicoproteínas que for- y activar células de los sistemas inmunes innato y
man el mucus y el glicocálix. La capa de mucus, rica adaptativo (43, 44).
en mucinas intestinales, se distribuye a lo largo de Las defensinas humanas, que representan una de
todo el tracto gastrointestinal y es producida mayor- las subfamilias mejor conocidas de estos péptidos
mente por las células caliciformes. El mucus forma antimicrobianos, pueden jugar un papel protector
una capa relativamente flexible y pegajosa que di- importante a nivel de las superficie de las mucosas.
ficulta la adherencia de microorganismos a la su- Las defensinas están subdivididas a su vez en dos
perficie del intestino. Englobados en el mucus, los subfamilias: las α-defensinas (HAD) y las β-defensinas
microorganismos son eliminados del intestino por el (HBD). De ellas, la defensina humana 5 (HD5) y la
peristaltismo y las secreciones líquidas provenientes HD6 juegan un papel crítico en la inmunidad intesti-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
nal y son producidas constitutivamente por las célu- años recientes se han identificado progresivamente
las de Paneth del fondo de las criptas de Lieberkühn tanto los agonistas para la mayor parte de los TLR
del intestino delgado (43, 45). Se han identificado como de las vías de señalización que estimulan; por
6 β-defensinas humanas (HDB) que se encuentran ejemplo, el TLR4 detecta el lipopolisacárido de las
en, y son expresadas primariamente por, las células bacterias gram negativas; el TLR2 detecta las lipo-
epiteliales intestinales (46). La expresión de estas proteínas y el ácido lipoteicoico, mientras que la fla-
defensinas (HBD 2-4) puede ser inducida por una in- gelina es detectada por el TLR5, los ácidos ribonu-
fección o por señales proinflamatorias (47, 48). cleicos de doble hebra (dsRNA) son detectados por
el TLR3 y el TLR9 detecta el ácido desoxiribonucleico
La respuesta inmune innata no metilado (ADN CpG) de los procariotas (53).
Una de las principales características de la bacte- Después de ser activados, la mayoría de los TLRs in-
rias patógenas es su habilidad para contactar la su- ducen la síntesis del FNκβ, así como de moléculas
perficie apical de las células epiteliales, unida a su que activan otras vías de señalización. La señaliza-
capacidad para alterar la estructura y el funciona- ción por los TLRs activa tanto las respuestas del sis-
miento del epitelio. Cuando atraviesan el glicocálix, tema de inmunidad innato como del sistema adap-
la mucina, la IgA y las defensas representadas por tativo, lo que estimula la inducción de respuestas
los péptidos antimicrobianos, las bacterias entran defensivas óptimas frente a los diversos patógenos.
en contacto estrecho con el epitelio. La integridad La inmunidad innata inducida por los TLRs estimula
del epitelio requiere la detección directa de produc- la producción de péptidos antimicrobianos, interfe-
tos provenientes de las bacterias y la activación del rones, citoquinas pro- y antiinflamatorias y quimio-
factor de transcripción NFκβ por el sistema inmune quinas (28, 54). Los TLRs también activan a las célu-
innato. Esta detección es mediada por una variedad las dendríticas y modulan a las células T reguladoras
de receptores característicos para diversas familias y a las células B (55-57).
de bacterias, los que reconocen en ellas secuencias Los NLRs comprenden varias subfamilias de molécu-
de aminoácidos codificadas genéticamente, presen- las cuya identificación depende de la naturaleza de
tes en proteínas de su superficie y que reciben la de- su dominio N terminal (58). Los NLRs Nod1 y Nod2
nominación de receptores para el reconocimiento están implicados en el reconocimiento de los pepti-
de patrones moleculares (PRRs, pattern recognition doglicanos (PGN) bacterianos, uno de los principa-
receptors) (49, 50). En el intestino hay dos grupos les componentes de la pared de las bacterias gram
de PRRs, los receptores tipo Toll (Toll-like receptors, positivas. Nod1 y Nod2 son los únicos miembros de
TLRs) y los receptores tipo Nod (Nod-like receptors, la familia de los NLRs que, al ser estimulados, son
NLRs), que juegan un papel muy importante en el capaces de activar la vía del NFκβ (59). Las proteí-
reconocimiento de las bacterias patógenas y comen- nas Nod pueden inducir la liberación de citoquinas y
sales por parte del sistema inmune de la mucosa quimioquinas proinflamatorias y, actuando sinérgi-
(51). Los TLRs son proteínas que están ancladas en camente con el LPS, de desencadenar la activación
las membranas de los enterocitos y están expresa- de las células dendríticas (60).
das ya sea en la superficie de las células o en los Para explicar de qué manera los mecanismos de
organelos intracelulares. Por el contrario, los NLRs detección del huésped son capaces de detectar y
están presentes en el citosol. En los mamíferos hay discriminar entre comensales inofensivos y patóge-
10-12 TLRs, presentes ya sea en forma individual o nos peligrosos se ha propuesto la existencia de va-
en combinaciones capaces de detectar e identificar rios mecanismos. Estos incluyen tanto la expresión
un considerable repertorio de patrones moleculares compartamentalizada de PRRs como un proceso de
asociados con los patógenos (pathogen-associated atenuación de las señales proinflamatorias inducido
molecular patterns, PAMPs) (ver Tabla 2) (52, 53). En por los microorganismos comensales (26).
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
Hongos
Parásitos
tGPI-mutina Trypanosoma TLR2
Glicoinositol fosfolípidos Trypanosoma TLR4
Hemozoína Plasmodium TLR9
Molécula similar a la profilina Toxoplasma gondii TLR11
Virus
Tabla 2. Componentes de la membrana externa de bacterias, hongos y virus y sus respectivos Toll Like Receptors (TLR).
Además de su función como barrera física y bioló- El tejido linfoide asociado con el intestino
gica, las células epiteliales intestinales pueden esti-
mular tanto la inmunidad innata como la adaptativa. El sistema inmune de las mucosas (GALT) está com-
Estas inducciones involucran comunicaciones entre puesto por células tanto del sistema inmune inna-
las células epiteliales de la mucosa intestinal y el te- to como del adaptativo, en que ambos trabajan en
jido linfoide asociado con el tubo digestivo, como lo conjunto para neutralizar a los agentes infecciosos
ilustra la Figura 2. potencialmente peligrosos, manteniendo al mismo
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
Lumen Intestinal
Macrófago DC Linfocito
intraepitelial
Unión
impermeable
CAMPs
Células M
Folículo Folículo
Cúpula
subepitelial Cripta
Placa de Peyer
Intestino
Células B Célula plasmática
Células T
Folículo linfático solitario
tiempo el estado de tolerancia para los antígenos de Los folículos linfáticos solitarios
los alimentos y las bacterias comensales. Los folículos linfáticos solitarios son conjuntos de
La organización del sistema GALT puede dividirse en 100-200 linfocitos presentes a todo lo largo del in-
sitios efectores poco estructurados que incluyen la testino delgado. El 70% de la población celular de
lámina propia de la mucosa y los linfocitos intraepi- estos folículos está formada por linfocitos B (B2). Los
teliales, y estructuras mucho más organizadas, que folículos solitarios contienen también una peque-
incluyen los ganglios linfáticos mesentéricos (GLM), ña proporción de linfocitos T TCRαβ+CD4+ (10%) y
las placas de Peyer, los folículos linfáticos solitarios y TCRαβ+CD8+ (3%), células dendríticas CD11c+ (10%)
las placas crípticas, recientemente descritas. y células IL7R+c-kit (15%) (Tabla1). Los folículos lin-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
lulas T es estimulada primariamente por las DC (61). demostrado que cuando se administran bacterias
Los estudios que han investigado la estructura y fun- comensales por vía oral a ratones, los microorga-
ción de la PP en los seres humanos han demostrado nismos no pueden ser recuperados en ningún teji-
diferencias notables con los ratones (62). En los se- do sistémico: quedan restringidos a los tejidos de la
res humanos la mayor parte de las PP están en el mucosa intestinal. Las bacterias fueron halladas en
íleon, en tanto que en los ratones están distribuidas DCs que parecían haber tenido su origen en las PPs o
a lo largo del intestino delgado. Además, mientras en los folículos linfáticos solitarios y a continuación
en los seres humanos las PP se desarrollan en la habrían migrado a los NLMs. Los NLMs son indis-
etapa prenatal, en los ratones estas estructuras se pensables para el proceso de restringir las bacterias
desarrollan después del nacimiento, en un proceso comensales al compartimiento mucoso, porque se
estimulado por la presencia de microorganismos condiciona en ellos una respuesta mucosa local del
en el lumen intestinal (62). Por último, las células T tipo IgA que funciona limitando la penetración sisté-
de las PP de los seres humanos producen predomi- mica de estas bacterias (63).
nantemente interferón-γ (IFN-γ), una citoquina del Se ha sostenido que en los ratones que carecen de
patrón Th-1, a diferencia de las citoquinas IL-4, IL-5 PPs es posible inducir tolerancia oral, pero que esto
y TGF-β, correspondientes al patrón Th-2, liberadas no ocurre en los animales que no tienen NLMs. Las
en los ratones. En los seres humanos la respuesta DCs de los NLM murinos parecen condicionar res-
predominante, que corresponde al patrón Th-1, es puestas de tipo Th2, con producción preferencial de
secundaria a la abundante expresión de IL-12 en IL-4 e IL-10 como repuesta a la estimulación por an-
sus PP. Se ha propuesto una hipótesis según la cual tígenos de la dieta o por proteínas solubles. Sin em-
estas diferencias de las respuestas de las células T, bargo, en los ratones genéticamente predispuestos
al comparar seres humanos y ratones, se deberían a desarrollar enfermedades inflamatorias del intes-
a diferencias de la microflora intestinal indígena y tino, la estimulación de las células T de los NLMs por
pueden ayudar a entender la dificultad para inducir antígenos induce una respuesta de tipo Th-1, con
tolerancia oral en los primeros (61). producción de altos niveles de IFN-γ en vez de IL-10.
Estos resultados sugieren que las alteraciones de la
Los nódulos línfáticos mesentéricos regulación de las respuestas inmunes que se pro-
Los NLMs del intestino delgado son los más volumi- ducen en la enfermedades inflamatorias del tracto
nosos del organismo. Pocas horas después de una gastrointestinal pueden involucrar no sólo a las PP
exposición oral a un antígeno, se produce su recono- sino también a los NLMs (61).
cimiento en los NLMs. Se ha propuesto que en este
proceso estarían en juego varios mecanismos. En pri- Placas de las criptas de Lieberkühn (cryptopatches)
mer lugar, las DCs pueden migrar desde el intestino Las placas de las criptas de Lieberkühn (PCs) son pe-
a los NLMs; esta migración depende de CCR7/CCL21 queños agregados de células linfoides formados por
(citoquinas secundarias del tejido linfático) en el unos 1.000 linfocitos c-kit+IL-7R+ Th1+CD3-B220-.
caso de las DCs maduras y de CCR6/CCL20 (proteí- Están distribuidas a lo largo de toda la mucosa del in-
na inflamatoria 3α de los macrófagos) para las DCs testino a nivel de las criptas de Lieberkühn y se cree
inmaduras. Estas DCs pueden presentar antígenos que son los sitios donde se generan los precursores
ingeridos por vía oral y actúan de forma preferencial de los linfocitos intraepiteliales (IELs). Algunas PCs
en la presentación de antígenos cuando éstos son están dedicadas al linaje de las células T y tienen la
solubles y están presentes en bajas dosis. Además, capacidad de generar IELs timo-independientes del
cuando los antígenos están presentes en dosis bajas, tipo B. Sin embargo, la formación y las funciones del
la activación preferencial de las células T se produce las PCs son menos evidentes en los seres humanos y
en los NLMs y no en las PP. Un estudio reciente ha siguen siendo objeto de controversias (61).
- 251 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
El sistema inmune de la mucosa del intestino está asociado con una sensibilidad aumentada a los
expuesto constantemente a un gran número de bac- agentes infecciosos y con respuestas exageradas de
terias comensales. La barrera física que separa a las la inmunidad innata. La enterocolitis necrotizante
bacterias presentes en el lumen del intestino del neonatal (ECN) es un ejemplo típico de la forma en
resto del organismo, consiste en una capa única de que la disrupción del frágil equilibrio que existe en
células epiteliales más el mucus que recubre su su- el intestino neonatal del prematuro, puede dar por
perficie. Esta barrera puede ser penetrada por las in- resultado una patología clínica grave. La ECN se ca-
fecciones de la mucosa, por enfermedades sistémi- racteriza por una respuesta inflamatoria intestinal
cas y por fármacos, como por ejemplo el etanol. Por exacerbada asociada con una microbiota alterada y
lo tanto, es vitalmente importante que exista una tiene una alta incidencia en la mortalidad neonatal
barrera mucosa inmune funcional y una adecuada (64). Aunque su etiología no se entiende del todo, se
interrelación entre los sistemas inmunes adaptati- postula que el intestino de los recién nacidos de pre-
vo e innato de la mucosa, para mantener bajo con- término, especialmente en ausencia de la alimenta-
trol a los microorganismos comensales y prevenir la ción con leche materna, se vuelve vulnerable a agen-
translocación de bacterias. Esto está subrayado por tes bacterianos como consecuencia de la inmadurez
varias observaciones: en primer lugar, bajo ciertas de su epitelio (aumento de la permeabilidad) y de la
condiciones como las que existen en los pacientes existencia de una inmunodeficiencia transitoria. Los
inmunocomprometidos, los microorganismos comen- cambios de la microbiota que distorsionan la coloni-
sales inofensivos se pueden transformar en pató-
zación del intestino por bacterias “antiinflamatorias”
genos oportunistas y causar infecciones graves; en
como Bifidobacterium y Bacteroides (28), así como la
segundo lugar, las bacterias comensales contienen
hiper-reactividad epitelial pueden actuar de manera
moléculas que ejercen funciones inmunoestimula-
sinérgica para promover el comienzo de la ECN (64).
doras generales (por ejemplo, LPS, secuencias CpG
del ADN) que podrían dañar gravemente al huésped
si estos microorganismos logran traspasar la barre-
Alergia
El sistema inmune enfrenta el desafío de responder
ra en números suficientemente grandes y, en tercer
lugar, las cantidades de inmunoglobulinas circulan- a los patógenos permaneciendo al mismo tiempo,
tes, especialmente IgG e IgA, son afectadas por la tolerante a los antígenos de los alimentos y a la
presencia de bacterias comensales en el intestino. microflora comensal. Los cambios de la microflora
Además, los cambios del repertorio primario de cé- gastrointestinal debidos al empleo de antibióticos
lulas B que se producen como resultado de la pene- y a modificaciones de la dieta han causado en los
tración excesiva de microorganismos pueden dañar países desarrollados alteraciones de los mecanis-
la capacidad de un individuo carente de experiencia mos reguladores mediados por la microbiota, que
inmune previa (naive) para sobrevivir una invasión normalmente resultan en la inducción de tolerancia
por patógenos o puede generar una especificidad inmunológica a nivel de la mucosa del tubo diges-
inadecuada que podría aumentar el riesgo de pos- tivo. Esto ha llevado a un aumento de la inciden-
teriores enfermedades autoinmunes. cia de enfermedades alérgicas. Hay una cantidad
importante de evidencia que apoya la hipótesis de
Implicancias clínicas que después de la etapa de desarrollo postnatal, la
microbiota endógena juega un papel significativo en
Enterocolitis necrotizante la organización del desarrollo del sistema inmune y
El período neonatal es crucial para la adquisición que su balance adecuado juega un papel crítico en
de una microbiota endógena y la maduración de la el mantenimiento a largo plazo de la tolerancia in-
inmunidad de las mucosas. Al mismo tiempo, está munológica a nivel de la mucosa del tubo digestivo.
- 252 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
El mecanismo más probable que participa en la dis- importante papel de la microbiota normal (69, 70).
rupción de la tolerancia oral es la incapacidad del Además, en dos modelos de diabetes tipo I en rato-
sistema inmune local para generar células T regula- nes, los ratones NOD y las ratas BB con tendencia
doras (Treg). Las interacciones delicadamente equi- a desarrollar diabetes, estos animales tienen altas
libradas y probablemente específicas para cada teji- probabilidades de enfermar cuando son criados li-
do, que existen entre los efectores y las respuestas bres de patógenos específicos o si han nacido por
de las células T reguladoras, sirven para disminuir cesárea (71). En estos animales de laboratorio, la
las respuestas inflamatorias frente a la microbiota y administración de antibióticos después del destete
los antígenos provenientes de la dieta (65, 66). Los puede prevenir o disminuir la frecuencia de diabe-
antígenos presentados por las células dendríticas, tes tipo I, lo que sugiere que algunos cambios de la
en ausencia de inflamación o en un tracto gastro- microbiota afectan el desarrollo de la diabetes auto-
intestinal saludable colonizado por una microbio- inmune (72, 73).
ta balanceada, estimulan de manera preferente la La predisposición genética y las alteraciones de la
generación de células Treg. Así, en un modelo de inmunidad de la mucosa y de la tolerancia induci-
alergia de la vía aérea en ratones, la alteración de la das por el ambiente, pueden generar alteraciones
microbiota induce una desorganización del ambien- del funcionamiento de la barrera mucosa, aumentos
te antiinflamatorio del intestino en el que las DCs del paso de microorganismos a la circulación y res-
adquieren antígenos. Como no se ha generado una puestas inmunes exageradas que incluyen procesos
respuesta Treg, las DCs condicionadas por los aler- inflamatorios (74).
genos maduran y estimulan las células Th-2. A nivel
de los pulmones, un alergeno inhalado estimula una
respuesta Th-2, que normalmente es inhibida por la
Referencias
respuesta Treg, pero cuando dicha respuesta queda
sin freno, se intensifica hasta convertirse en una res-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
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CAPITULO 14
Mecanismos de control
de la ingesta de alimentos
Fernando Torrealba
- 260 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
PFC
BLA
PBN
PVN
LHA AP
Nac NTS
ARC NM
dX
N. Vago
Figura 1. Esquema de un cerebro de mamífero en vista sagital. En azul se indican las principales regiones cerebrales involucradas en el
control de la ingestión de comida, y en amarillo el núcleo motor dorsal del nervio vago (NMdX) que es la rama eferente de este nervio y que
inerva gran parte del aparato digestivo. Las flechas señalan el flujo ascendente de información sensorial relevante, desde las aferencias del
nervio vago hasta la corteza prefrontal. La flecha roja indica las conexiones neuronales desde el núcleo parabraquial del puente (PBN) hacia
la corteza insular, con relevo en el tálamo sensorial visceral; creemos que esta vía participa en las percepciones conscientes de hambre y
saciedad. AP, área postrema; ARC, núcleo arcuato del hipotálamo; BLA, amígdala basolateral; LHA, área hipotalámica lateral; Nac, núcleo
accumbens; NTS, núcleo del tracto solitario; PFC, corteza prefrontal; PVN, núcleo paraventricular del hipotálamo.
- 261 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
está codificada en la magnitud y duración de la caída posible identificar a las neuronas centrales o los sen-
transitoria de la glicemia, y depende con toda seguri- sores periféricos que responden específicamente a
dad de la capacidad de la economía corporal, princi- una breve caída de la glucosa, como la que gatilla
palmente del hígado, de aportar glucosa al torrente la búsqueda espontánea de comida. Los sensores
sanguíneo metabolizando ácidos grasos. Una caída de glucosa conocidos responden ya sea a caídas de
de la glicemia mayor del 10-12% de los niveles ba- magnitud variable o a aumentos, pero no ha sido
sales le indica al cerebro que es necesario y bueno posible identificar hasta ahora algún tipo de célula
buscar alimento. Los sensores de glucosa que contri- que detecte específicamente el patrón temporal de
buyen a iniciar la búsqueda espontánea de alimento glucosa plasmática caracterizado por el descenso
se localizan en el sistema nervioso central (SNC) y del 10% de su nivel y su posterior recuperación en
en la periferia. Se han identificado fibras sensoriales pocos minutos.
que inervan el hígado y que responden a cambios Un hallazgo interesante y novedoso, que ha identi-
de la glucosa plasmática. Estos sensores hepáticos ficado al hipotálamo ventral como una región clave
de glucosa envían información al núcleo del tracto de convergencia de diferentes señales de hambre,
solitario, que es el principal núcleo sensorial del sis- fue el descubrimiento de neuronas localizadas en
tema interoceptivo, encargado de monitorear con- esa región del cerebro, en el núcleo arcuato o en su
tinuamente el estado fisiológico del organismo. En vecindad, que responden a disminuciones de los ni-
el SNC se han identificado también neuronas gluco- veles circulantes de los ácidos grasos, así como a las
sensoras en el núcleo del tracto solitario, en el área disminuciones de los niveles locales de glucosa (6).
postrema, y con bastante certeza en el hipotálamo Estas neuronas son excepcionales por cuanto son
basal, en la región del núcleo arcuato o sus regiones sensibles simultáneamente a las dos fuentes circu-
vecinas (Figuras 1 y 2). Sin embargo, aún no ha sido lantes de energía; su actividad se modifica dramáti-
GLP-1
Córtico - límbico Grelina
PYY
hipotálamo
insulina PFC
PBN
PBN
PVN
LHA NTS
AP
NM
ARC dX
PYY
Distensión hormonas que inhiben dicha
ingestión. AP: área postrema;
gastroduodenal NTS: núcleo del tracto solita-
rio; PBN: núcleo parabraquial
del puente.
- 262 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
camente al tratarlas con fármacos que bloquean el se el vómito y así seguir disfrutando de la experiencia
metabolismo, ya sea de la glucosa o de los ácidos de comer por el placer que produce.
grasos y que administrados en forma sistémica o lo- Se han identificado dos grupos de señales de sa-
calmente en el hipotálamo ventral, inducen la inges- ciedad: un grupo es originado por la distensión del
ta de comida en animales saciados. estómago y/o del duodeno, que estimula mecano-
La grelina es una hormona secretada por la mucosa receptores identificados anatómica y electrofisioló-
gástrica, identificada recientemente y que constitu- gicamente en la pared de estos órganos y que, al
ye una señal para el inicio de la comida; actúa so- ser parte de los axones sensoriales del nervio vago,
bre neuronas del núcleo arcuato en el hipotálamo envían su información al núcleo del tracto solitario
ventral, sumándose a las señales de disminución de en el bulbo raquídeo (Figura 2). La magnitud de la
la glucosa y los ácidos grasos para promover la in- distensión gástrica o duodenal se codifica a través
gesta de alimento (Figura 3). Los niveles plasmáticos de las frecuencias de descarga de potenciales de ac-
de grelina aumentan en paralelo con la sensación ción de las fibras vagales correspondientes y es re-
de hambre o con el inicio de la búsqueda de comi- presentada también en la actividad de las neuronas
da. Interesantemente, un efecto no esperado de la del núcleo del tracto solitario.
disminución de la capacidad gástrica mediante tra- El segundo grupo de señales de saciedad es origina-
tamientos quirúrgicos para potenciar las señales de do por un conjunto de hormonas que el tubo diges-
saciedad (ver abajo), fue una reducción importante tivo —principalmente el duodeno, el colon— libera
de los niveles basales o preprandiales de grelina. a la sangre (Figura 3) como respuesta a la llegada
de muchos de los nutrientes que contienen los ali-
La saciedad mentos (7, 8). Estos nutrientes: aminoácidos, ácidos
Existe un mayor nivel de comprensión acerca de la grasos de cadena corta, azúcares, lípidos, etc, son
sensación de saciedad, en cuanto a sus mecanismos detectados por quimiorreceptores presentes en cé-
neuronales y a los circuitos nerviosos centrales que lulas de la mucosa del tubo digestivo alto, las cuales
la subyacen, que respecto de los mecanismos que secretan hormonas como la colecistoquinina (CCK),
generan la sensación de hambre. La saciedad se ori- que son potentes inhibidores de la ingesta de ali-
gina desde el tubo digestivo en respuesta a la llegada mentos que, y en condiciones normales, limitan el
de alimento, con su variado contenido de nutrientes, tamaño de cada comida. Estas señales de tipo hor-
que representa el ingreso de calorías, y al aumento monal interactúan positivamente con las señales de
del volumen gástrico o duodenal (7). La saciedad no distensión gastro-duodenal y se potencian mutua-
es un fenómeno primariamente sensorial en el que mente. De las señales hormonales de saciedad las
la estimulación mantenida de los receptores gusta- mejor estudiadas son las relacionadas con la CCK.
torios y del olfato lleva a una especie de cansancio La CCK circulante actúa sobre terminales sensoriales
o de aburrimiento perceptivo, que hace deseable no vagales que poseen receptores para esta hormona
seguir ingiriendo alimentos. Esta distinción entre la en su zona receptora en la mucosa del intestino alto.
saciedad de origen sensorial y aquella de origen ho- Algunos de estos quimiorreceptores vagales sensi-
meostático fue demostrada experimentalmente en bles a la CCK circulante también poseen una región
situaciones de comida ficticia en las que la comida, sensorial mecano-receptora que se ubica en la sub-
luego de pasar por la boca y ser deglutida, era de- mucosa, y por lo tanto, responden tanto a la disten-
rivada al exterior a través de una fístula gástrica; en sión mecánica como a la CCK misma.
estas circunstancias los sujetos experimentales no La CCK también ejerce efectos como una hormona
mostraban saciedad incluso después de largas comi- que actúa centralmente sobre el área postrema,
das ininterrumpidas. Bien sabían de saciedad los ro- contribuyendo a la saciedad. El área postrema es
manos antiguos, que usaban una pluma para inducir- uno de los órganos circumventriculares formados
- 263 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
PYY
CCK GLP-1
Grelina Amilina oxintomodulina
Nivel plasmático
por neuronas y están en contacto con el líquido que por diversos mecanismos contribuyen en el cor-
cefalorraquídeo ventricular; además, estos núcleos to plazo a la saciedad y la disminución de la ingesta.
cerebrales poseen una débil barrera hematoence- El péptido PYY, secretado por las células L a lo largo
fálica que es permeable a moléculas Figura 3 a
circulantes, del intestino y particularmente en el colon y en me-
diferencia del resto del SNC que está relativamen- nor medida en el íleon en proporción a las calorías
te aislado de las señales hormonales presentes en ingeridas, es una importante señal de saciedad que
el plasma. Esto hace que el área postrema sea una en animales y seres humanos modula la actividad
de las regiones del cerebro que pueden detectar de regiones homeostáticas y corticolímbicas hedó-
cambios químicos de la composición de la sangre y nicas, de modo que cuando el nivel plasmático de
responden a señales humorales —típicamente pép-
PYY es alto, los factores hedónicos de la comida pre-
tidos— que no atraviesan la barrera hematoencefá-
dicen de mejor forma la ingesta. En cambio, cuando
lica. El área postrema es un subnúcleo del núcleo del
PYY está bajo, la activación hipotalámica predice la
tracto solitario y básicamente establece las mismas
ingesta (9). PYY está siendo considerado como una
conexiones axonales con el cerebro que el núcleo
del tracto solitario. En otras palabras, las señales de opción terapéutica para controlar el peso de sujetos
saciedad —nerviosas y humorales— ingresan al SNC obesos.
por el núcleo del tracto solitario y el área postrema Por su naturaleza —en cuanto a que son variables
y desde allí son distribuidas a los diferentes niveles que dependen del contenido del tubo digestivo—
del SNC que controlan la ingesta de alimentos y que, las señales de saciedad controlan en el corto plazo la
paralelamente, originan la percepción subjetiva de ingesta de alimento al influir negativamente sobre el
saciedad y probablemente también dan cuenta del tamaño de cada comida. Otras señales, más lentas y
placer de comer. de efecto más duradero, regulan la magnitud de los
Además de la CCK, se han descubierto otras hormo- depósitos de energía del organismo al afectar tanto
nas liberadas en distintos niveles del tubo digestivo la ingesta de comida como el gasto de energía.
- 264 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
Señales de largo plazo que controlan la ingesta sidad experimental en animales, al igual que en los
A diferencia del hambre y la saciedad, que influ- seres humanos obesos, los niveles plasmáticos de
yen en la ingesta de alimento en un lapso de horas, estas adipoquinas, salvo la adiponectina, están au-
existen señales originadas desde el organismo que mentados. Ello, junto con los signos de inflamación
informan al cerebro acerca de la magnitud de las re- evidentes en el propio tejido adiposo, como son la in-
servas de energía existentes. Dado que, con mucho, filtración de macrófagos y la conocida comorbilidad
el principal reservorio de energía de la economía del entre la obesidad, el síndrome metabólico, las enfer-
organismo es el tejido adiposo blanco, el cual sólo medades cardiovasculares y la diabetes tipo 2, que
puede cambiar lentamente, las señales de adiposi- han llevado a conceptualizar a la obesidad como un
dad también actúan en tiempos más prolongados. trastorno inflamatorio crónico, cuyos mecanismos
Las señales que el organismo envía al cerebro res- etiopatogénicos exactos están en estudio.
pecto del nivel de las reservas son señales de largo El descubrimiento de la leptina, hormona secretada
plazo, materializadas mediante dos hormonas pep- por los adipocitos blancos que pertenece a la familia
tídicas: la leptina y la insulina. Para ambas hormonas de las adipoquinas, despertó grandes expectativas
su nivel plasmático medio en las 24 horas es directa- en cuanto a poder entender los mecanismos de con-
mente proporcional a la masa de tejido adiposo. Se trol del balance energético y, por supuesto, alimen-
diferencian en que los niveles de insulina cambian tó esperanzas de una terapia farmacológica para la
durante el día de acuerdo con su papel más conoci- obesidad; sin embargo, estas expectativas no han
do de hipoglicemiante al facilitar la entrada de glu- fructificado. Una explicación clave es que los nive-
cosa a una amplia variedad de tejidos que excluyen les plasmáticos elevados y mantenidos de leptina, al
al cerebro, mientras que los niveles plasmáticos de igual que los de insulina —que es justamente lo que
leptina son mucho más estables. ocurre en los pacientes con gran exceso de peso—
Solamente a principios de este siglo XXI se demos- inducen resistencia a ambas hormonas. La adminis-
tró que el tejido adiposo es una fuente importante tración exógena de leptina disminuye la ingesta de
de señales de tipo químico, además de los ácidos alimento induciendo reducciones del tamaño, pero
grasos que aporta al resto de la economía. Estas no de la frecuencia, de las comidas. Se demostró
señales consisten en un gran número de moléculas que la leptina acorta cada comida potenciando el
peptídicas diferentes (cerca de 30) conocidas colec- efecto de la distensión gastroduodenal y de la CCK
tivamente como adipoquinas. Estas son moléculas como señales de saciedad.
proteicas y representan señales relacionadas estre- Es importante enfatizar que las señales de largo pla-
chamente con procesos inflamatorios y de inmuni- zo, notablemente la leptina, además de regular la
dad de las cuales las más conocidas y estudiadas ingesta de alimento en plazos largos, también es un
son el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, entre otros factor clave en la limitación del gasto de energía si
factores de crecimiento, diversas interleuquinas (IL)- las reservas están disminuidas. Así, los niveles bajos
1β, -6, -8, y -10, el angiotensinógeno, la adiponecti- de leptina circulante, que señalan una caída de las
na, la proteína C-reactiva, la omentina, la visfatina, reservas, promueven el ahorro de energía. Los sín-
la proteína que liga retinol (RBP)-4, etc. De ellas la tomas del ayuno prolongado son mediados en gran
más relevante para esta discusión es la leptina por- parte por el efecto sobre el hipotálamo de los nive-
que actúa directamente sobre el sistema nervioso les bajos de leptina circulante. Los niveles bajos de
central. Las adipoquinas son secretadas no sólo por leptina afectan indirectamente los niveles circulan-
los adipocitos del tejido adiposo blanco, sino tam- tes de las hormonas tiroídeas, porque actúan sobre
bién por otras células presentes en el tejido adiposo las neuronas TSH-positivas en el hipotálamo y por
tales como células endoteliales, macrófagos y fibro- este motivo disminuyen el metabolismo basal y la
blastos. Vale la pena mencionar aquí que en la obe- temperatura corporal. Los niveles bajos de leptina
- 265 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
afectan a las neuronas hipotalámicas que producen pero aceptan e ingieren comida con sabor dulce y
los factores liberadores de hormona de crecimiento muestran saciedad comparable a un animal intacto,
y de gonadotrofinas y con ello desaceleran el cre- aunque no son capaces de buscar comida activa-
cimiento corporal y la función reproductiva. Intere- mente. En parte esta saciedad es mediada por neu-
santemente, los descensos de la leptina circulante ronas del núcleo del tracto solitario que expresan
son más efectivos que sus alzas en cuanto a modi- el péptido similar al glucagón (Glucagon-like pep-
ficar la fisiología del organismo; es posible que esta tide, GLP)-1 como neurotransmisor central. Estos
asimetría de los efectos de esta señal hormonal de hallazgos indican que la maquinaria neuronal más
adiposidad reflejen el que en nuestra historia de elemental para el control del acto de comer, reside
cientos de miles de años, la condición más probable en el tronco encefálico, en particular en el núcleo
haya sido la de escasez de alimento y no, como ocu- del tracto solitario, que da cuenta de la parte sen-
rre en la actualidad en buena parte del mundo, en sorial (discriminación gustatoria y de saciedad) de
que hay acceso a más comida de la necesaria. esta conducta. La parte motora reside en los núcleos
motor dorsal del vago y ambiguo, que manejan el
Niveles cerebrales de integración de las tubo digestivo y sus glándulas anexas y también, im-
portantemente, en redes neuronales presentes en
señales homeostáticas en la regulación
la formación reticular adyacente al núcleo del tracto
de la ingesta de comida
solitario, que contiene los programas motores que
producen masticación, deglución y el rechazo de
En este punto es conveniente entregar una visión
más comida.
global de los distintos niveles del sistema nervio-
so que son relevantes para entender, al menos en
El hipotálamo
forma esquemática, cómo maneja el cerebro la in-
En la región ventral del hipotálamo se localiza el
gesta de alimento. Se pueden distinguir tres niveles
núcleo arcuato (Figura 1), cuya barrera hematoen-
jerárquicos de organización del cerebro que regulan
cefálica es débil, por lo que sus neuronas están ex-
la ingesta y que en orden ascendente son el tronco
puestas a señales hormonales peptídicas (entre las
encefálico, el hipotálamo y el cerebro anterior. más importantes están la leptina, la insulina y la gre-
lina) que participan en la regulación del balance de
El tronco del encéfalo energía. El núcleo arcuato tiene dos tipos de neu-
Entre el mesencéfalo rostralmente y la médula espi- ronas que participan de manera opuesta en dicha
nal caudalmente, se encuentran el bulbo raquídeo y regulación (Figura 4). Un tipo de neurona sintetiza y
el puente de Varolio, donde residen grupos de neu- libera dos neurotransmisores peptídicos y anorexi-
ronas que controlan en un nivel básico la ingesta de génicos: la hormona melanocito estimulante (mela-
alimento. En animales descerebrados, en los que se nocyte stimulating hormone, MSH)-α, producto del
interrumpió quirúrgicamente la comunicación entre gen que codifica la proopiomelanocortina (POMC) y
el cerebro anterior (corteza cerebral y ganglios basa- el transcripto relacionado con la cocaína y la anfeta-
les), el hipotálamo y el tronco encefálico, es posible mina (cocaine and amphetamin-related transcript,
observar que algún tiempo después de la cirugía, las CART). Estas neuronas son excitadas por la leptina
ratas son capaces de alimentarse oralmente si el ex- y la insulina circulantes, de modo que a mayores
perimentador coloca la comida en su boca (siempre niveles de estas señales de adiposidad, mayor es la
que el animal esté en ayunas). Estos animales des- actividad de estas neuronas del núcleo arcuato, y
cerebrados, que no sobreviven sin detallados cuida- mayor es su efecto de disminuir la ingesta. El segun-
dos de enfermería, pueden discriminar los sabores do tipo neuronal del núcleo arcuato, sintetiza y li-
básicos de modo que rechazan lo amargo y lo ácido, bera el ácido γ-amino isobutírico (γ-amino isobutiric
- 266 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
Hipotálamo
Corteza- límbico Troncoencéfalo
PVN LHA
Nac BLA PFC NTS, AP, PBN
Núcleo arcuato
PFC
PVN PBN
LHA NTS
AP
NM
dX
Neurona Neurona ARC
POMC NPY/AgRP
Vaso sanguíneo
Figura 4. El núcleo arcuato del hipotálamo integra señales de hambre, de saciedad y del nivel de reservas grasas para determinar si se ingie-
re alimento. Los núcleos blanco que reciben señales neuronales desde el núcleo arcuato se indican. La corteza cerebral y el sistema límbico
participan de los aspectos perceptuales, hedónicos y emocionales de la conducta alimentaria. La activación del núcleo paraventricular del
hipotálamo (PVN) promueve el cese de la alimentación, mientras que la activación del área hipotalámica lateral (LHA) promueve la alimen-
tación. Los núcleos del troncoencéfalo generan las conductas más elementales relacionadas con la ingestión de comida (ver texto). AP, área
postrema; BLA, amígdala basolateral; Nac, núcleo accumbens; NTS, núcleo del tracto solitario; PBN, núcleo parabraquial del puente; PFC,
corteza prefrontal.
acid, GABA), neurotransmisor inhibitorio con efec- que perdura por una semana. Se han descrito interac-
to rápido, además de otros dos neurotransmisores ciones recíprocas entre los dos tipos de neuronas
peptídicos, el neuropéptido (NP) Y y el péptido rela- del núcleo arcuato, las que básicamente se inhiben
cionado con agutí (agouti-related peptide, AgRP). El mutuamente en cuanto a su actividad eléctrica y a la
NPY es el más potente promotor agudo de la ingesta expresión de los respectivos neurotransmisores. Los
de comida que se conoce: inyecciones intracerebro- neurotransmisores peptídicos AgRP y αMSH, actúan
ventriculares de NPY inducen, incluso en animales sobre el mismo receptor que la melanocortina tipo
saciados, una intensa búsqueda e ingesta de comida 4, siendo el primero un antagonista que facilita la
que dura desde minutos a horas. El AgRP tiene un
efecto orexigénico aún más espectacular, ya que una Figura 4 ingesta de alimento al disminuir el efecto restricti-
vo tónico de este receptor. αMSH, en cambio, es un
inyección única en los ventrículos cerebrales produ- agonista endógeno del receptor de melanocortina
ce en las ratas un aumento de la ingesta de alimento tipo 4. Este receptor está presente en neuronas lo-
- 267 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
calizadas en regiones clave para la regulación de la preservar nuestros genes, incrementa notablemen-
ingesta, como son el núcleo paraventricular del hi- te el querer buscar recompensas. En las comidas, el
potálamo, el área hipotalámica lateral y el núcleo del concepto de palatabilidad engloba tanto lo gustato-
tracto solitario. En términos generales, la activación rio como lo olfativo y táctil de la experiencia de co-
del área hipotalámica lateral promueve la ingesta de mer. La palatabilidad de un alimento es susceptible
alimento mientras que la activación del núcleo pa- de ser medida, incluso en animales de experimenta-
raventricular del hipotálamo favorece la abstención ción, y para ello se cuantifica no sólo la cantidad de
de ingerir alimento. Los mecanismos neurales por comida ingerida y la velocidad con que ella ingresa
los cuales estas dos regiones del hipotálamo ejercen en condiciones estables, sino también una serie de
sus efectos orexigénicos o anorexigénicos se desco- gestos faciales que son comunes a una variedad de
nocen, pero se cree que estos efectos son mediados mamíferos.
en parte por las conexiones nerviosas descendentes Se considera que los circuitos centrales que partici-
que establecen con las estructuras del tronco ence- pan y generan las respuestas hedónicas son en par-
fálico descritas arriba. te comunes para una amplia gama de reforzadores
primarios y secundarios, incluyendo aquellos rela-
El cerebro anterior cionados con lo placentero de comer (10). Los refor-
En los seres humanos esta estructura incluye la ma- zadores (positivos) cuya obtención produce placer
yor parte del cerebro y es la región que da cuenta de se denominan recompensas, aunque hay que tener
la percepción consciente del hambre y la saciedad, claro que en sí misma la recompensa es un conjun-
de la evaluación permanente del valor del alimen- to de procesos neurobiológicos que se activan en
to como recompensa frente a diferentes incentivos relación con los reforzadores positivos. Se conoce
(por ejemplo ¿realmente quiero buscar comida o bastante menos acerca de estos circuitos hedónicos
buscar un refugio?), de la generación e implementa- que de aquellos otros relacionados con el reforza-
ción de planes y estrategias para obtener recompen- miento de conductas y aprendizajes que dirigen las
sas o evitar castigos y, en general, de implementar conductas motivadas e involucran notoriamente a
conductas motivadas anticipando eventualidades y los circuitos meso-córtico-límbicos y a la dopamina;
preparando al organismo y al cerebro para la con- esta última es liberada desde terminales axonales
ducta que decidió seguir. que se originan del área tegmental ventral del me-
sencéfalo y liberan la dopamina en la corteza pre-
La comida como placer frontal, núcleo accumbens, amígdala e hipocampo.
Estudios muy recientes han identificado un conjunto
Enfrentados a un banquete, es decir, ante la abun- de estructuras cerebrales que se activan o cuya acti-
dancia de exquisiteces, no podemos reprimir fácil- vación aumenta en relación directa con el aumento
mente el llamado de la selva evolutiva y apelar al del placer que produce el consumo de recompen-
ascetismo de comer solamente lo que es homeostá- sas, especialmente bebidas o comidas dulces. Es
ticamente correcto. Recordemos el sesgo hacia las decir, por el momento el placer ha sido estudiado
comidas dulces (que predice que ese alimento tiene experimentalmente en relación con la ingesta de ali-
preciosos carbohidratos), con lípidos, sal, o sabor a mento. Se ha identificado un conjunto de estructu-
umami (que predicen más calorías, o algo natural- ras cerebrales, conectadas entre sí en forma directa
mente escaso como la sal o proteínas, respectiva- (a través de una sinapsis) o indirecta (por medio de
mente) que compartimos con otros mamíferos om- unas pocas sinapsis que presentan aumentos de la
nívoros. Es fácil imaginar que este impulso adicional, actividad neuronal y metabólica en paralelo con si-
lo hedónico, que fue inventado por la evolución para tuaciones que normalmente se acompañan de sen-
- 268 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
saciones de placer); estas situaciones pueden ser Los prebióticos y el control del balance
medidas como manifestaciones hedónicas explícitas de energía
(en los seres humanos) o indirectas (en los seres hu-
manos y en animales de experimentación). Las es- Un interesante y promisorio avance reciente en el
tructuras cerebrales participantes identificadas en campo de la medicina y la nutrición ha sido el en-
los seres humanos y las ratas son la corteza órbito- tendimiento más profundo de la relación entre el
frontal medial, la concha del núcleo accumbens (o huésped, la microflora gastrointestinal, y la ingesta
estriado ventral) y en el núcleo pálido ventral y en de alimentos (11, 12). La microflora intestinal está
el núcleo parabraquial del puente. En estas estructu- formada por cientos de diferentes especies de bac-
ras cerebrales, la administración de agonistas de los terias que en conjunto forman una biomasa que
receptores a opiáceos o de receptores de endoca- pesa alrededor de 1,5 Kg, con 10 veces más células
nabinoides, incrementan el placer que producen los que el huésped. Esta microflora intestinal varía con-
alimentos normalmente recompensantes, lo cual ha siderablemente en composición y densidad en cada
llevado a pensar en un papel clave en la neurofisio- segmento del tracto intestinal dependiendo de la
logía del placer para las neuronas opiodérgicas y los edad y de factores de la dieta y del medio ambiente.
receptores de opiáceos. Las principales funciones de la microflora intestinal,
La corteza órbitofrontal está en la cima de las regio- que son metabólicas, tróficas y regulatorias de la in-
nes cerebrales involucradas en la percepción de lo munidad local y sistémica, no serán revisadas aquí.
placentero. En la región medial de esta corteza, en Sin embargo, hay fuertes evidencias de que existen
primates que pueden seleccionar voluntariamente diferencias cualitativas y cuantitativas en la compo-
cual de varios jugos con variados sabores quieren sición de la microflora intestinal entre los individuos
beber, se han encontrado neuronas que codifican delgados y los obesos, ya que estos últimos tienen
el valor hedónico de esas bebidas a través de su una población microbiana que favorece la capacidad
frecuencia de disparo de potenciales de acción. Las de extraer energía de los hidratos de carbono indi-
altas frecuencias de disparo estaban estrechamen- geribles pero fermentables de la dieta.
te asociadas con las respuestas hedónicas positivas La actividad de la microflora puede ser modulada por
que producía en estos monos un jugo cuyo sabor componentes específicos de la dieta llamados pre-
apreciaban. Repuestas similares fueron detectadas bióticos. Los prebióticos son componentes indigeri-
en neuronas del área hipotalámica lateral, región que bles de la dieta, usualmente carbohidratos del tipo
recibe fuertes conexiones axonales de la corteza ór- oligosacáridos en forma de fibra soluble. Los prebió-
ticos fueron definidos por Gibson y Roberfroid (13),
bitofrontal. Estudios comparables en humanos, en
quienes los identificaron en 1995, como ingredientes
que los voluntarios comían chocolate mientras se
de la dieta que, al ser fermentados selectivamente
sometían a estudios de imagenología cerebral, re-
promueven cambios en la composición o la activi-
velaron que el aumento de la actividad de la corteza
dad de la microflora gastrointestinal que confieren
órbitofrontal medial se correlacionaba estrechamen-
beneficios para el bienestar y la salud del huésped.
te con las manifestaciones subjetivas de placer que
Los microorganismos típicamente modulados por los
provocaba el chocolate. Si los sujetos seguían ingi-
prebióticos son las bífidobacterias y los lactobacilos
riendo chocolate al punto que les llegaba a desagra- que habitan en el colon.
dar, la corteza órbitofrontal medial se desactivaba y En el 2007 los prebióticos fueron definidos por un
en cambio aumentaba la actividad en regiones late- panel de expertos convocados por la FAO en Roma
rales de dicha corteza. que los describió como componentes no viables (de
los alimentos) cuyo consumo beneficia al huesped
- 269 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
- 270 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
- 271 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
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- 272 -
CAPITULO 15
Alteraciones de la absorción
de nutrientes. Enfermedad celíaca
Sylvia Cruchet, Óscar Brunser
a) Patologías pancreáticas
- 274 -
Alteraciones de la absorción de nutrientes. Enfermedad celíaca
II. Patologías que indu- a) Lesiones inespecíficas de la mucosa intestinal (con distorsión o borramiento
cen alteraciones de la de las vellosidades, alteraciones del epitelio superficial, infiltración del corion
histología de la mucosa por linfocitos B y del epitelio por linfocitos T supresores/citotóxicos )
intestinal.
- Enfermedad celíaca
- Dermatitis herpetiforme
- Giardiasis asociada con deficiencia de IgA
- Kwashiorkor
- Pululación bacteriana en el intestino alto: sprue tropical
- Alergia a proteínas de alimentos: leche de vaca, soya, huevo, trigo
- Deficiencias de inmunoglobulinas asociadas con pululación microbiana
- Enteropatía autoinmune asociada con anticuerpos antiepitelio
- Diarrea por administración de mofetil micofenolato en el transplante de órganos sólidos
- 275 -
Alteraciones de la absorción de nutrientes. Enfermedad celíaca
(IRIS, infrared ionization spectrometry) también de por día o incluso cantidades mayores en los adultos,
costo elevado; estas metódicas permiten calcular en excretándose en circunstancia normales sólo una
forma indirecta no sólo la fracción excretada por las fracción pequeña. En los adultos normales no se ex-
heces sino también determinar la fracción de ácidos cretan por la heces más de 3 gramos de triglicéridos
grasos que son absorbidos y oxidados en el organis- en 24 horas. Un aspecto importante de esta evalua-
mo, cuantificada a través de la excreción pulmonar ción es establecer cuál es el nivel de excreción que
del 13CO2 comparada con la dosis total administrada indica de manera indudable la presencia de malab-
(7, 8). Un inconveniente de estas mediciones en aire sorción y por lo tanto, hace sospechar una patología
espirado es que requieren un número importante digestiva. Estudios en pacientes celíacos, pediátricos
de muestras obtenidas a intervalos frecuentes du- y adultos, demostraron que la excreción fecal de 7
rante 6 a 12 horas. Por otra parte, este método no gramos o más de triglicéridos en 24 horas era un sig-
es invasivo y no depende de la recolección de heces no inequívoco de malabsorción cuando eran alimen-
por tres o cinco días, proceso que incomoda a los tados con una dieta mixta mientras que 5 a 7 gra-
pacientes. mos podían ser considerados como dudosos. Estos
La absorción de grasa, entendiéndose por este tér- valores son similares en niños mayores de dos años
mino la digestión y absorción de los triglicéridos, es (9, 10). En la actualidad la medición de la excreción
un proceso que tiene un alto grado de eficiencia, ya fecal de grasa es poco utilizada en la práctica clínica.
que la capacidad para digerir y absorber triglicéridos El estudio de la malabsorción de proteínas y sus
es cercana al 97% para ingestas de hasta 150 gramos componentes requiere el empleo de proteínas o
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Alteraciones de la absorción de nutrientes. Enfermedad celíaca
aminoácidos marcados con 13C o con 15N; este últi- Los defectos de la actividad de las disacaridasas, ya
mo también es un isótopo estable cuyos principales sean congénitos o adquiridos, se asocian con dia-
inconvenientes son tecnológicos y semejantes a los rrea ácida debida a la fermentación en el colon del
del 13C: el precio del sustrato y el requerimiento de azúcar no absorbido, donde se genera además un
equipos de alto costo para su medición. El uso de efecto osmótico que atrae agua y electrolitos ha-
ambos isótopos permite evaluar en condiciones fi- cia el lumen. Se han descrito asimismo defectos de
siológicas el destino del nitrógeno proteico ingerido; los transportadores de monosacáridos, como es el
de esta manera se pudo demostrar que más del 95% caso de SGLT-1 para la glucosa y la galactosa, que se
de la proteína ingerida es absorbida en el intestino deben a mutaciones que afectan ya sea su síntesis,
proximal. Esta proporción es modulada por diversos la glicosilación y el plegamiento de la molécula del
factores entre los que se cuentan la forma de la mo- enzima o su inserción en la membrana de las micro-
lécula proteica, ya que las proteínas globulares son vellosidades (12).
en general más resistentes a los enzimas digestivos, La microflora del colon tiene una considerable capa-
los efectos denaturantes de la cocción que modi- cidad para metabolizar y/o fermentar nutrientes no
fican la forma molecular, la presencia de factores absorbidos, sean estos hidratos de carbono, lípidos
antinutricionales que inactivan las enzimas y por o aminoácidos. Esto genera metabolitos que ejercen
último, la presencia de algunos aminoácidos como efectos osmóticos, estimulantes de la secreción de
la prolina y la hidroxiprolina, cuyos enlaces peptídi- agua y electrolitos, bloquean funciones metabóli-
cas del epitelio colónico o actúan como mutágenos
cos son poco accesibles a las proteasas pancreáti-
o carcinógenos a nivel local o distante. La deconju-
cas. La fracción de las proteínas de la dieta que no
gación de algunas moléculas por la flora bacteria-
es absorbida en el intestino delgado es fermentada
na permite su reabsorción y el funcionamiento de
por la microflora del colon con incorporación de los
circuitos éntero-hepáticos que las hace recircular
aminoácidos a las bacterias residentes. Esto retarda
repetidamente (13).
la excreción a través de las heces de la marca no ab-
Las alteraciones de la velocidad del tránsito intesti-
sorbida y arroja valores de excreción fecal más bajos
nal, tanto disminuciones como aceleraciones, pue-
si el período de recolección fecal es breve. La mayor den resultar en la aparición de malabsorción; los
parte de la proteína detectable en las deposiciones ejemplos más típicos son el síndrome del asa ciega y
proviene de cuerpos bacterianos que representa la diarrea causada por tumores de células énteroen-
aproximadamente 40% de la masa fecal, y de células docrinas (3).
colónicas descamadas (8). Al evaluar las causas de malabsorción se puede des-
La presencia de defectos de la absorción de aminoá- cribir en forma esquemática que pueden ser debi-
cidos fue detectada durante el estudio de enfermos das a alteraciones de los procesos de digestión que
cuya sintomatología era causada por carencias de ocurren en el lumen del intestino, o que alteran la
aminoácidos esenciales pese a los aportes adecua- integridad o el funcionamiento del epitelio intesti-
dos por la dieta; este fenómeno sólo era explicable nal o la lámina propia de la mucosa y por último,
por la existencia en la membrana de las microvello- el transporte de los productos de toda esta activi-
sidades de defectos de transportadores específicos dad hacia el resto del organismo por las vías venosa
para aminoácidos libres. Los aminoácidos no absor- portal o linfática. En algunas de estas patologías in-
bidos llegan al colon y son metabolizados por la mi- tervienen varios mecanismos simultáneamente. De
croflora residente, proceso que resulta en la pro- acuerdo con los criterios delineados anteriormente,
ducción de metabolitos que son absorbidos por los la siguiente es una clasificación de las patologías
colonocitos y aparecen en la orina, donde pueden asociadas más frecuentemente con la presencia de
ser detectados para fines diagnósticos (11). malabsorción (Tabla1).
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la talla y la construcción de una curva de crecimien- hipocalcemia es posible que en el examen neuroló-
to. Las curvas de crecimiento del peso para la talla gico se encuentren reflejos anormales o espasmos
proporcionan información valiosa para la evaluación musculares. También puede haber signos cerebelo-
de los problemas de crecimiento secundarios a la sos anormales en las carencias de vitamina E o de
nutrición insuficiente provocada por los trastornos vitaminas del complejo B (15).
de la digestión y la absorción. En el examen segmen-
tario de la cabeza, cara y cuello pueden ser eviden- Estudios de laboratorio
tes los signos de carencias de vitaminas liposolubles
o hidrosolubles (xeroftalmía en la deficiencia de vi- Los estudios de laboratorio pueden ayudar a con-
tamina A, o queilitis y lengua lisa en la carencia de firmar la presencia de alteraciones de los procesos
vitaminas del complejo B). La exploración de tronco, digestivos y/o malabsorción y, lo que es más impor-
glúteos y extremidades puede dar una impresión tante, contribuir a identificar la etiología. Es posible
subjetiva de pérdida de masa múscular o la dismi- detectar qué vitaminas u oligoelementos son espe-
nución de los depósitos de grasa. La medición del cíficamente deficitarios y medir sus concentraciones
grosor de los pliegues cutáneos y los perímetros de en el plasma durante el tratamiento con suplemen-
los miembros da una idea más precisa del estado de tos. Estos exámenes se dividen en tres categorías de
la masa muscular y de los depósitos de grasa. acuerdo a su disponibilidad, costo y penetrancia.
El examen del corazón puede revelar aumentos de
la frecuencia cardíaca ocasionados por la existen-
Pruebas iniciales de laboratorios
cia de anemia, o de la bradicardia consecutiva a la
deficiencia de proteínas y calorías. La distensión ab-
Exámenes en deposiciones. La detección de sangre
dominal puede estar reflejando la infiltración grasa
oculta y leucocitos fecales en una muestra de heces
del hígado, la acumulación de ascitis o la pérdida de
apunta hacia un proceso inflamatorio de la porción
masa de los músculos abdominales; esto puede es-
inferior del colon. La disminución del pH fecal puede
tar relacionado con la existencia de desnutrición ca-
reflejar maldigestión o malabsorción de hidratos de
lórico proteica. Puede haber hipersensibilidad en el
área hepática consecutiva a infiltración grasa o a in- carbono en el intestino delgado y su fermentación
suficiencia cardíaca congestiva. En las hepatopatías subsecuente por las bacterias del colon. Su malab-
crónicas con hipertensión portal y ascitis es posible sorción clínicamente evidente se relaciona con la
encontrar prominencia de las venas abdominales, presencia de sustancias reductoras en las muestras
esplenomegalia o ascitis. de deposiciones. Una manera rápida y simple para
En los niños mayores con malabsorción crónica es detectar la presencia de malabsorción de grasas es
frecuente el retraso en la aparición de los caracteres realizar una prueba cualitativa de su excreción por
sexuales secundarios. Tanto en la enfermedad celía- las heces (esteatocrito) o una tinción con Sudán III
ca como en la enfermedad inflamatoria intestinal se para glóbulos grasos.
observa palidez del lecho ungueal por anemia y de-
dos en palillo de tambor. Las artralgias o el aumento Exámenes de diagnóstico en la evaluación de
de volumen y eritema de las articulaciones (artritis) la maldigestión y la malabsorción
pueden ser manifestaciones extraintestinales de una
enfermedad inflamatoria intestinal. En los estados Estudios iniciales. Exámenes de deposiciones para
carenciales de vitaminas liposolubles y de oligo- detectar sangre, leucocitos, sustancias reductoras y
elementos se observan alteraciones del color y la toxinas de Clostridium difficile; examen coproparasi-
textura de la piel y del cabello. En los pacientes con tológico y coprocultivos para detectar patógenos (16).
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inocuos (arroz y maíz) son taxonómicamente distin- Factores del medio ambiente
tos. El endosperma de las semillas del trigo, tiene
una cantidad de diferentes proteínas que, de acuer- La relevancia de posibles factores ambientales dis-
do con su extractabilidad y solubilidad en diferen- tintos del trigo en la EC, es sugerida por cambios en
tes solventes, se clasifican en albúminas, globulinas, la frecuencia de la enfermedad relación con espacios
gliadinas y gluteninas según los criterios de Osborne de tiempo y lugar y la discordancia de 30% entre ge-
y Mendel. La toxicidad del trigo reside en la gliadina melos homocigotos. Las prácticas de alimentación
y la toxicidad de las especies de cereales distintas del parecen ser importantes; el efecto protector del
trigo, se relaciona con gran probabilidad con fraccio- amamantamiento ha sido documentado en estudios
nes de prolaminas equivalentes a las gliadinas. Es- de casos y controles. En fecha reciente algunos es-
tas últimas son cadenas únicas de polipéptidos cuyo tudios escandinavos han señalado que el tipo y la
peso molecular varía entre 30.000 y 75.000 Daltons; cantidad de cereales introducidos en la alimentación
tienen baja carga eléctrica y un contenido muy alto de los lactantes tienen efectos profundos en las ca-
de glutamina y prolina. De acuerdo con su movilidad racterísticas clínicas y la frecuencia real de la enfer-
electroforética, se clasifican en grupos denomina- medad.
dos alfa, beta, gama y omega. Una clasificación más Entre los factores ambientales que podrían contri-
reciente las denomina tipos alfa, gama y omega, en buir a la manifestación de la EC, también se deben
función del terminal N de su secuencia de aminoáci- tomar en cuenta factores infecciosos. El adenovirus
dos. La gliadina A constituye una proporción impor- serotipo 12 es de interés particular porque una de
tante de la gliadina alfa y se sabe que esta sustancia sus proteínas (E1b) tiene una secuencia de aminoá-
cidos muy parecida a la de un péptido del gluten que
activa la EC en los sujetos susceptibles; se ha deter-
posee actividad antigénica. La infección por el virus
minado la secuencia primaria de sus aminoácidos,
y la posterior exposición a la gliadina podrían desen-
pero la secuencia o secuencias de aminoácidos que
cadenar la enteropatía a consecuencia de una reac-
provocan la enfermedad todavía no se conoce por
tividad inmunitaria cruzada. Sin embargo, las prue-
completo. En sistemas de cultivo de órganos in vi-
bas experimentales están lejos de ser concluyentes
tro, parece ser que las secuencias de aminoácidos
(32,33).
31 a 43 y 44 a 45 de la molécula de gliadina A son
inmunogénicas. No cabe duda de que la metodo- Genética de la enfermedad celíaca
logía in vitro, aunque útil, debe estar acompañada
de pruebas de confrontación in vivo con la presunta Estudios en familias
proteína o con la secuencia de aminoácidos causa-
les. De hecho, se ha demostrado que en la mucosa La susceptibilidad a la EC está determinada en gra-
intestinal de los pacientes con EC, ocurren cambios do considerable por factores genéticos. Así lo indica
histológicos cuando se les confronta con 200 mg de la presentación de múltiples casos en familias. La
un péptido sintético que contiene la secuencia 31 a prevalencia de la EC entre los parientes en primer
49 de la gliadina A. Después se observó que las se- grado de una persona afectada es cercana al 10%.
cuencias 31 a 43 y 44 a 45, también inducen cambios Más aún, se ha encontrado que hasta 75% de los ge-
cuando se las instila in vivo en el yeyuno de pacien- melos homocigotos tienen concordancia en relación
tes con EC. Están avanzando investigaciones que en con la enfermedad. El índice aproximado de concor-
diferentes laboratorios estudian cómo se unen es- dancia entre los hermanos con idéntico HLA es de
tos péptidos a la molécula del antígeno leucocitario 30%, lo que indica que gran parte de la susceptibili-
humano DQ2 (human leukocyte antigen-DQ2, HLA- dad genética se localiza en la región que codifica el
DQ2) relacionada con la enfermedad celíaca (25-31). HLA en el cromosoma 6 (34).
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enterocitos que han migrado hasta las cercanías de de los enterocitos está muy alterado, con grupos
la superficie de la mucosa. El ribete estriado de es- de microvellosidades sin ordenamiento ni orienta-
tas células epiteliales no es enteramente normal y ción precisa con una base de implantación común,
se va alterando al progresar hacia la superficie de separada de otras bases semejantes por espacios
la mucosa. Así, en el tercio medio de las criptas las sin microvellosidades; sus raíces también tienen
microvellosidades son más cortas y tienen grosor e distintas orientaciones y su profundidad está muy
implantación algo irregular; grupos de dos o tres de disminuida. El número de canales y vesículas pino-
estos elementos pueden compartir su base de im- citóticas está aumentado. Las uniones intercelulares
plantación, generando imágenes de bi o trifurcación son morfológicamente normales (Figuras 8, 9 y 10)
(Figura 7). En las células epiteliales, incluso en aque- aunque es difícil establecer sus dimensiones.
llas en las que el ribete estriado no parece demasia- En el citoplasma apical de los enterocitos llama la
do alterado se observa un frecuente fenómeno de atención la presencia de uno o varios corpúsculos
formación de canalículos pinocitóticos entre la base que corresponden a cuerpos multivesiculares, liso-
de las microvellosidades (Figuras 7 y 8). El glicocá- somas secundarios y cuerpos residuales, algunos de
lix está aumentado en su grosor y densidad. En las ellos de varios μm de diámetro (Figuras 7, 9 y 10).
partes más distales de las criptas el ribete estriado
A B
C D
Figura 1. Secuencia de los cambios de la arquitectura de la mucosa del intestino delgado superior que van desde la mucosa normal (a) al
daño mínimo (b), el daño de intensidad moderada (c) y el aplanamiento total de la superficie de la mucosa (d). Nótese que el espesor de la
mucosa, medido desde el ápice de las vellosidades cuando éstas son identificables, o desde la superficie plana hasta el fondo de las criptas
de Lieberkühn es semejante en las cuatro imágenes. Todas las fotografías obtenidas originalmente X50.
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En el citoplasma hay abundantes ribosomas libres, la mucosa ocurre en la interfase entre los enteroci-
separados de las cisternas del retículo endoplásmico tos y el tejido conectivo de la lámina propia (Figura
(Figuras 7 y 10). En el aparato de Golgi no se observa 11). El grosor o la densidad de la lamina basal puede
la presencia de partículas de lipoproteína y el núcleo estar disminuido (Figura 12) o aumentado (Figuras
celular es de forma normal. Llama la atención que 13 y 14); incluso la lamina basal puede presentar
con relativa frecuencia se observa la presencia de brechas en algunas áreas. Hay una considerable acu-
centríolos, incluso en el tercio distal de las criptas, mulación de distintos tipos de materiales amorfos
lo que sugiere que muchas de estas células todavía (Figura 11) y filamentosos (Figuras 12, 13 y 14); te-
pueden conservar la capacidad de dividirse (Figura 7). niendo en cuenta su estructura los más gruesos y
En la base de los enterocitos se observan con fre- con estructura periódica corresponden a colágeno
cuencia gotas de lípidos que pueden alcanzar va- tipos I y III, en tanto que otros, delgados y ramifica-
rios μm de diámetro. En el espesor del epitelio hay dos probablemente corresponden a colágenos tipo
abundantes linfocitos pequeños, especialmente a IV (Figura 12), tipo VII y sus fibrillas y placas de an-
nivel del tercio superior de las criptas y sobre todo claje (Figuras 12, 13 y 14). Es posible que algunas
en elepitelio superficial (Figura 11). estructuras filamentosas lineales y ramificadas co-
Los enterocitos de la superficie aplanada presen- rrespondan también a moléculas laminina.
tan intensas alteraciones de la estructura del ribete En las biopsias procesadas con métodos histológicos
estriado, desorganización del citoplasma con dila- corrientes se parece observar con alguna frecuencia
tación del retículo endoplásmico y retención de lí- gotas de lípidos en las tinciones con Sudan III o Black
pidos en el aparato de Golgi; además es frecuente B bajo el epitelio de la parte distal de las criptas y
observar evidencias de procesos de apoptosis. de la superficie plana; sin embargo, la microscopía
Uno de los cambios más notables de la estructura de electrónica demuestra que estas partículas de lípi-
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Figura 8. Unión intercelular en epitelio del tercio medio de la crip- Figura 10. Zona semejante a la de la Figura anterior pero a mayor
ta de Lieberkühn. Los elementos del complejo de unión tienen as- aumento. Se observa la ramificación de las bases de las microve-
pecto normal aunque la unión impermeable es poco profunda. Las llosidades. En el ápice celular las raíces de las microvellosidades
microvellosidades están implantadas en forma algo irregular, hay también tienen diversas orientaciones espaciales. Los organelos
canalículos pinocitóticos y una probable vesícula en formación. El son de aspecto normal y hay un lisosoma que mide aproximada-
glicocácix es filamentosos y prominente. Original X 37.500. mente 1,5 μm de diámetro. Original X 25.000.
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IEL
En los últimos años se ha reconocido que la evo- el número de IEL y respuestas positivas a la prueba
lución de la lesión de la mucosa en la EC requiere de confrontación rectal con gluten. Los parientes en
la transición desde una forma más temprana, ca- primer grado de pacientes con EC representan una
racterizada por un patrón de infiltración (epitelio población especial en la cual es probable que exis-
infiltrado por numerosos linfocitos pequeños, no ta una mayor prevalencia de sensibilidad al gluten.
mitóticos), pasando por una lesión hiperplásica (hi- El 41% de los parientes sanos tiene incrementos de
perplasia de las criptas sin atrofia de las vellosida- la densidad de IEL y cambios inflamatorios detecta-
des), hasta llegar a la lesión en que la mucosa está bles por exámenes inmunohistoquímicos. En la ex-
aplanada. Más aún, ahora se acepta que esta ente- periencia de algunos autores, aproximadamente el
ropatía dependiente del gluten no está restringida a mismo porcentaje ha mostrado una reacción infla-
los pacientes que presentan aplanamiento de la mu- matoria local en la prueba de instilación de gluten
cosa y que consumen una dieta con gluten; algunos
en el recto, que es una prueba dinámica, más espe-
pacientes que mientras consumen una dieta normal
cífica, para establecer la existencia de una sensibili-
tienen recuentos elevados de IEL en la mucosa del
zación al gluten. Desde el punto de vista clínico, la
yeyuno, que por lo demás es normal desde el pun-
to de vista de su arquitectura. En ellos el número de mayoría de los sujetos con “sensibilidad al gluten”
IEL disminuye cuando consumen una dieta libre de son asintomáticos, en tanto que otros sólo presen-
gluten y se eleva nuevamente cuando se vuelve a tan enteropatía leve. La evolución hacia formas más
introducir esta proteína en su alimentación. Además graves probablemente depende de la composición
de las anormalidades patológicas sutiles, se han pro- genética del sujeto y de factores ambientales, como
puesto pruebas inmunológicas para identificar a los la cantidad de gluten en la alimentación o de infec-
sujetos con “sensibilidad al gluten” pero sin manifes- ciones intercurrentes. Se ha propuesto que en estos
taciones clínicas de EC. Las alteraciones detectadas individuos sin ninguna o con mínimas alteraciones
por estas pruebas incluyen la presencia de anticuer- morfológicas y de laboratorio se utilice el término
pos contra el endomisio en el suero, incrementos en de EC potencial (46-50).
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Cuadro clínico
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Figura 14. Area de la zona anterior a mayor aumento. La lámina basal, los filamentos y las placas se observan con más detalle. Original X
72.500.
10% de los pacientes cuyo único motivo de consulta ataxia y/o neuropatía periférica, se ha demostrado
es la baja estatura, muestran aplanamiento de las la presencia de EC sin síntomas ni signos de malab-
vellosidades. En fechas más recientes se han encon- sorción. Hace poco se publicó la combinación de EC
trado casos en los que la EC se manifestó inicialmen- (en general asintomática), epilepsia y calcificaciones
te por artritis o por hepatitis crónica “criptogénica”; bilaterales en los lóbulos occipitales. Por último, en
en ambos casos los síntomas se resolvieron al ins- investigaciones realizadas en familias en las que se
taurar una dieta libre de gluten (52). ha diagnosticado un caso de EC ha resultado eviden-
En algunos pacientes con disfunción neurológica de te que ésta puede ser totalmente asintomática des-
causa desconocida, que consiste principalmente en de el punto de vista clínico (53).
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Alteraciones de la absorción de nutrientes. Enfermedad celíaca
G
G
Figura 15. Miofibroblastos en la interfase de la lámina propia con el epitelio intestinal, tercio basal de cripta de Lieberkühn que llega a la
superficie plana de la mucosa. La base de los enterocitos ocupa el ángulo superior derecho de la ilustración y se aprecia en su citoplasma la
presencia de mitocondrias y elementos del retículo endoplásmico. Por debajo de los enterocitos hay una lámina basal poco densa. Por debajo
de ella hay un cuerpo celular de miofibroblasto con su núcleo y citoplasma en contacto con prolongaciones delgadas de otras células. Entre
ella y los enterocitos hay una prolongación que contiene mitocondrias. Tanto en el cuerpo celular del miofibroblasto como en la prolonga-
ción hay gotas de lípidos, algunas de hasta 0,8 μm de diámetro, con bordes regulares o irregulares (G). Hay partículas menores libres en los
espacios entre el epitelio y las prolongaciones de los miofibroblastos. Original X 18.000.
Patologías relacionadas con la enfermedad micos de IgA, incluso en sitios distantes del exante-
celíaca ma y no afectados por éste.
La mayor parte de los pacientes con DH tiene alte-
Dermatitis herpetiforme raciones histológicas en muestras de mucosa del
intestino delgado, que no se diferencian de la EC
La dermatitis herpetiforme (DH) se caracteriza por aunque suelen ser menos intensas y de distribución
un exantema simétrico, pruriginoso, con ampollas irregular. Se ha informado que cerca de 60% de los
subepidérmicas y depósitos granulares subepidér- niños con DH presentan aplanamiento total de las
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los azúcares de mayor tamaño molecular (disacári- pacientes con EC. Entre los anticuerpos no alimen-
dos: Iactulosa, celobiosa) está aumentada, porque tarios de especial interés están aquellos dirigidos
la vía paracelular, las tight junctions, se han vuelto contra la reticulina. Su presencia en la EC fue publi-
más permeables ya que tienen menor profundidad y cada por primera vez a inicios del decenio de 1970;
menos puntos de fusión entre las hojas externas de los anticuerpos que pertenecen a la clase IgG tienen
las respectivas membranas plasmáticas. La expresión un valor diagnóstico limitado, mientras que los an-
de los resultados como la proporción de la recupera- ticuerpos del isotipo IgA muestran alta sensibilidad
ción de disacárido/monosacárido separa claramen- y especificidad para el diagnóstico. El suero de los
te los casos normales de aquellos con lesión de la pacientes con EC reacciona no sólo con el tejido de
mucosa. Aunque esta prueba tiene sensibilidad su- ratas y de otros roedores, sino también con tejidos
ficiente para detectar las alteraciones de la mucosa de primates. Chorzelski y colaboradores fueron los
del yeyuno, también se caracteriza por su baja espe- primeros en describir anticuerpos antiendomisiales
cificidad para el diagnostico de la EC y por generar dirigidos contra un componente del tejido conecti-
falsos positivos que ocurren fundamentalmente en vo, parecido a la reticulina, situado alrededor de las
pacientes con otras causas de lesiones de la mucosa, fibras del músculo liso del esófago de mono. Para el
por ejemplo, en la enfermedad de Crohn, el eccema diagnóstico de la EC esta prueba tiene sensibilidad
atópico, la alergia a alimentos y las lesiones indu- y especificidad cercanas al 100% (33). B�rgin-Wolff
cidas por antiinflamatorios no esteroidales (58-59). y colaboradores encontraron que la sensibilidad era
de sólo 90%, pero muchos de los resultados negati-
Pruebas serológicas vos falsos ocurrieron en niños menores de dos años.
En fecha reciente se encontró un nuevo sustrato
Entre las pruebas de detección de anticuerpos en el para estos anticuerpos en el cordón umbilical huma-
suero, la medición de los anticuerpos antigliadina no, un tejido fácil de obtener (60-65).
(antigliadin antibodies, AGA) es el examen que más Se han utilizado pruebas serológicas para valorar
se ha aplicado en los últimos años. Su sensibilidad es la prevalencia de la EC en grupos en riesgo y en la
alta, aunque no llega a 100%. Cuando los isotipos población general. Aún no se ha determinado el
de IgG e IgA se consideran por separado, los AGA significado de la “falsa positividad”, es decir, la pre-
IgG muestran mayor sensibilidad que los del isoti- sencia de tales anticuerpos en sujetos con mucosa
pos IgA, pero con muchos resultados falsamente po- evidentemente normal. En el estudio de una familia,
sitivos. La malabsorción que se produce después de la positividad de los anticuerpos para la gliadina en
una infección intestinal, la enfermedad de Crohn y la los parientes en primer grado, sin lesiones histológi-
intolerancia a las proteínas de la leche de vaca son cas llamativas pero con leves anormalidades morfo-
enfermedades gastrointestinales frecuentes que se métricas de la mucosa del yeyuno, fue interpretada
asocian a veces con AGA IgG. Entre los sujetos con como evidencia de una EC latente. De manera simi-
falsos resultados positivos, las enfermedades extra- lar, se encontró que los pacientes con anticuerpos
intestinales que se encuentran con mayor frecuen- positivos contra la reticulina y arquitectura normal
cia son el eccema atópico, el pénfigo y el penfigoide. de la mucosa del intestino delgado evidenciaron a
Un problema práctico que se debe tener presente veces aplanamiento de las vellosidades cuando la
en relación con el uso de AGA IgA para el diagnósti- biopsia fue repetida después de uno a siete años. Se
co de la EC es la alta prevalencia de deficiencias de obtuvieron resultados similares en una cohorte de
IgA en esta enfermedad (cerca de un caso en cada niños diabéticos.
50 pacientes). Por tanto, estos estudios implican que a las perso-
Los AGA no son los únicos anticuerpos que se en- nas con resultados positivos falsos en las pruebas
cuentran en títulos elevados en el suero de los de AGA IgA o de anticuerpos contra la reticulina o
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el endomisio se les debe mantener un seguimiento tico. En el grupo 2 de pacientes el diagnóstico debe
cercano porque se sospecha en ellos la presencia de estar basado en la serología positiva y la biopsia de
EC “latente”. la mucosa duodenal. La determinación de HLA DQ2
Recientemente un Grupo de Trabajo de ESPGHAN y DQ8 es valiosa ya que es poco probable que am-
estableció nuevos criterios para el diagnóstico de la bos marcadores resulten negativos en pacientes con
EC. Con la aplicación de estos criterios se pudo defi- esta enfermedad.
nir dos grupos de pacientes que deberían recibir di- En un estudio realizado en un grupo numeroso de
ferentes enfoques para el diagnóstico: aquellos con pacientes sintomáticos y en sujetos asintomáticos
signos sugerentes de EC (grupo 1) y aquellos asin- en riesgo de desarrollar formas oligo o asintomáti-
tomáticos pero con alto riesgo (grupo 2). Para estos cas de EC en Finlandia, se verificó mediante la apli-
criterios sirvieron de base la revisión del informe de cación de los criterios antes mencionados que la
la Agencia para la Investigación y la Calidad del Cui- medición de una actividad fuertemente positiva de
dado de Salud del National Institutes of Health de la antitransglutaminasa-2 en los glóbulos rojos se
los Estados Unidos, publicado en 2004, y la revisión correlacionaba muy bien con otras metodologías
sistemática de la literatura publicada entre 2004 y de diagnóstico inmunológico [anti-EmA (anticuer-
2009 acerca de la detección de los anticuerpos em- pos antiendomisio) y anti hr-TG2ab (anticuerpo anti
pleados para el diagnóstico de la EC en niños. Un transglutaminasa-2 humana recombinante)] cuando
considerando importante en este proceso ha sido la se considera como valor de corte un valor igual o su-
mejoría de la calidad de las pruebas diagnósticas in- perior a 5 veces el límite superior del valor normal,
munológicas, que actualmente poseen la capacidad que en este caso correspondió a 100 U. Los valores
de discriminar los valores positivos con un alto gra- entre 20 U (límite superior del rango normal) y 100
do de sensibilidad y especificidad, y la disponibilidad U fueron considerados dudosos. Estos nuevos crite-
de métodos para identificar los haplotipos caracte- rios son valiosos porque en una proporción de los
rísticos de la EC (DQ2 y DQ8) en leucocitos humanos pacientes probablemente obviarán la necesidad de
(HLA). Otro de los motivos que movieron a realizar practicar biopsias de la mucosa duodeno-yeyunal.
este estudio fue que en los últimos años la sintoma- Sin embargo, pese a las objeciones que presenta
tología de la EC ha cambiado notablemente y esta este procedimiento invasor en los niños (necesidad
patología es considerada en la actualidad como una de anestesia general, tensión emocional, etc.), la ob-
enfermedad autoinmune que no sólo afecta al tubo tención de un número adecuado de muestras de la
digestivo sino también al resto del organismo, gene- mucosa obtenidas bajo visión endoscópica y proce-
rando en todas las edades una sintomatología muy sadas adecuadamente para obtener un buen núme-
variada, a veces incluso sin compromiso aparente ro de cortes histológicos bien orientados y teñidos,
del tracto gastrointestinal. Según lo estableció este examinados por un observador experimentado sigue
Grupo de Trabajo, en ciertos pacientes (Grupo 1) el siendo un instrumento altamente sensible y específi-
diagnóstico debe estar basado en el análisis de los co para resolver los casos dudosos (66-68).
síntomas, la serología positiva y la presencia de alte-
raciones histológicas concordantes con el diagnós- Diagnóstico
tico. Pero si el título de anticuerpos del isotipo IgA
para la antitransglutaminasa tisular del tipo 2 es ele- En 1969, la ESPGHAN recomendó realizar tres biop-
vado, es decir superior a 10 veces el límite superior sias de la mucosa intestinal para certificar el diag-
del rango normal, existiría la opción de formular el nóstico de EC en los niños: una en el momento de
diagnóstico sin necesidad de obtener biopsias de la la manifestación clínica inicial, otra después que el
mucosa duodenal. En este caso se deben repetir los paciente se ha estado alimentando con una dieta
exámenes de laboratorio para certificar el diagnós- libre de gluten por un tiempo suficientemente pro-
- 295 -
Alteraciones de la absorción de nutrientes. Enfermedad celíaca
longado (se espera que la mucosa haya regresado a frontación con el gluten se recomienda con mayor
la normalidad), y la última, después que se ha vuelto frecuencia para aquellos pacientes que fueron diag-
a confrontar al paciente con alimentos que contie- nosticados antes de cumplir dos años de edad (66).
nen gluten (se espera que haya recurrido el aplana- No es recomendable hacer la prueba de confronta-
miento de las vellosidades) (26). ción con gluten muy pronto después de la primera
Veinte años después, una comisión de trabajo de la biopsia. Se ha observado que los niños que han sido
Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición confrontados con el gluten antes de los tres años
Pediátricas (European Society of Pediatric Gastroen- de edad muestran defectos del esmalte en los inci-
terology and Nutrition, ESPGHAN) reconsideró estos sivos centrales permanentes. Más aún, administrar
criterios diagnósticos. Los dos requisitos considera- gluten a niños que son celíacos repercute en su cre-
dos necesarios para el diagnóstico siguen siendo: cimiento. Cuando los niños son mayores, y pueden
- la existencia de aplanamiento de las vellosidades cooperar con el procedimiento, es técnicamente más
con hiperplasia de las criptas y anormalidades del fácil obtener las muestras de mucosa del intestino
epitelio superficial, mientras el paciente consume delgado para el examen histológico. Las pruebas de
cantidades usuales de gluten; confrontación con gluten deben ser desaconsejadas
- la remisión clínica completa después de suprimir antes de los siete años de edad y durante el periodo
el gluten de la dieta. de crecimiento rápido de la pubertad.
La presencia de anticuerpos circulantes del isotipo Una vez que se ha decidido hacer la prueba de con-
IgA contra la gliadina, la reticulina y/o el endomisio
frontación, ésta se debe realizar bajo estricta super-
en el momento del diagnóstico y su desaparición
visión médica. Debe ser precedida por la evaluación
con la dieta libre de gluten, añade peso al diagnósti-
histológica de la mucosa y es necesario administrar
co. La biopsia para verificar los resultados de la dieta
una dosis estandarizada de por lo menos 10 g de
libre de gluten en la arquitectura de la mucosa intes-
gluten por día sin alterar los hábitos alimentarios ya
tinal se considera necesaria sólo en aquellos pacien-
establecidos por el régimen sin gluten. Se toma otra
tes cuya respuesta clínica a la dieta es dudosa y en
biopsia de la mucosa intestinal cuando se produce
aquéllos que estaban asintomáticos cuando se hizo
el diagnóstico (como suele ser el caso de los pacien- la recidiva clínica o, en todos los casos, tres a seis
tes diagnosticados durante los exámenes de detec- meses después del comienzo de la confrontación.
ción inicial o de rastreo, por ejemplo los parientes Para acortar la duración de la prueba de confron-
en primer grado de sujetos con enfermedad celíaca tación con el gluten, más que los síntomas clínicos
demostrada) (66-68). son los exámenes de laboratorio (anticuerpos IgA
Salvo en circunstancias especiales, la prueba de con- contra gliadina, reticulina y/o endomisio, pruebas
frontación con el gluten no es considerada indispen- de absorción y de permeabilidad) los que deben
sable. Entre dichas circunstancias se encuentran los servir de guía a fin de establecer el momento apro-
casos en los que hubo duda respecto del diagnóstico piado para obtener la biopsia de la mucosa. Si no
inicial; por ejemplo, cuando no se obtuvieron biop- hay cambios en la arquitectura de la mucosa o éstos
sias o cuando las muestras de tejido resultaron insu- son mínimos, en ausencia de síntomas o de altera-
ficientes o atípicas para EC. En estos casos puede ser ciones de las pruebas de laboratorio, se debe iniciar
necesaria la confrontación diagnóstica para excluir un seguimiento cercano y repetir la biopsia a los dos
otras etiologías (por ejemplo la alergia a la leche de años. Si el cuadro histológico no ha variado, es fun-
vaca, el síndrome postenteritis y la giardiasis) que damental dar un seguimiento a más largo plazo, en
pudieran ser causas del aplanamiento de la mucosa. la vida adulta y tomar otras biopsias si reaparecen
Puesto que la mayor parte de estos trastornos se pre- los síntomas o cuando los exámenes de anticuerpos
sentan durante los primeros dos años de vida, la con- resultan anormales.
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Alteraciones de la absorción de nutrientes. Enfermedad celíaca
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Alteraciones de la absorción de nutrientes. Enfermedad celíaca
- 302 -
CAPITULO 16
Fisiología hepática
Juan Pablo Arancibia Poch, Sandra Hirsch Birn y Jaime Poniachik Teller
La estructura del hígado bién alberga a las células de Ito, similares a las cé-
lulas Küpfer y que almacenan vitamina A, así como
El hígado es la masa de tejido glandular más grande a escasos elementos celulares del tejido conectivo.
del organismo, con un peso aproximado de 1.500 Las venas centrales de los lobulillos se vacían en ve-
gramos en el adulto. El órgano está rodeado por una nas sublobulares que confluyen en vasos de calibre
lámina de tejido conjuntivo fibroso, la cápsula de
Glisson, que está recubierta a su vez por peritoneo
excepto en las áreas donde el órgano está adherido
al diafragma y a la pared posterior de la cavidad ab-
dominal. Desde el punto anatómico, el hígado está
divido en dos lóbulos mayores (derecho e izquier-
do) y dos lóbulos menores (cuadrado y caudal o de
Spiegel). El órgano puede ser subdividido también
en segmentos de acuerdo con criterios quirúrgicos
y funcionales. Estas divisiones tienen por base a la
circulación sanguínea y al drenaje biliar, respectiva-
mente; estos conceptos son importantes desde el
punto de vista clínico y, sobre todo, quirúrgico.
La unidad estructural del tejido hepático es el lobu-
lillo hepático. El lobulillo hepático clásico (Figura 1) es
un prisma de base hexagonal que mide unos 0,7 -
1 mm de diámetro y está formado por láminas de
hepatocitos anastomosadas entre sí, separadas por
sinusoides que las irrigan con una mezcla de sangre
venosa portal, que proviene de las vísceras abdomi-
nales, y sangre arterial proporcionada por la arteria
hepática. Los sinusoides confluyen en la vena cen-
tral del lobulillo y están revestidos por endotelio- Figura 1. Lobulillo hepático de cerdo. Está delimitado por láminas
citos que forman una pared discontinua en la que de tejido conjuntivo que lo separan de los lobulillos adyacentes.
intervienen también macrófagos (células de Küpfer) En su estructura se observan las láminas de hepatocitos, los sin-
usoides que las separan, la vena central y los espacios portales,
(Figura 2). Entre los sinusoides y los hepatocitos se interlobulillares, de forma aproximadamente triangular. Tinción
genera un espacio, denominado de Disse, que tam- de Mallory-Azán. Original X 20.
Fisiología hepática
Hepatocito Capilar
sinusoide
Conducto biliar
interlobulillar
Rama interlobulillar
Lámina de de la arteria hepática
hepatocitos
Figura 2. Esquema de la sección transversal de un lobulillo hepático. Se observa su forma aproximadamente hexagonal, las láminas de he-
patocitos, los sinusoides y la vena central, las ramas de la arteria hepática y los componentes iniciales de la vía biliar.
progresivamente mayor hasta que en la cara poste- Además de la arquitectura clásica (Figura 3), el lo-
rior del hígado, forman las venas suprahepáticas que bulillo hepático puede ser representado según otros
desembocan en la cava inferior. En cada uno de los criterios que dependen del tipo de estructura que
ápices del lobulillo hepático hay un espacio portal se considere como central en su arquitectura. Si se
compartido con dos lobulillos contiguos: cada es- considera a la vena central como el elemento que
pacio contiene una cantidad reducida de tejido co- estructura al lobulillo éste tiene forma triangular,
nectivo y los vasos que aportan la irrigación portal sus ángulos son ocupados por las venas centrales
además de ramas de la arteria hepática, de la circu- de tres lobulillos contiguos y en su centro geomé-
lación linfática y de la vía biliar. El tejido conectivo trico hay un espacio portal. Si la estructura del lobu-
del espacio portal está conectado en último término lillo hepático está basada en el concepto del acino
con la cápsula de Glisson. En el ser humano el tejido hepático, éste es una estructura de forma oval en
conectivo es tan escaso que los límites de los lobu- que participan dos lobulillos contiguos; las venas
lillos quedan mal definidos; en cambio, en algunas centrales de los lobulillos ocupan los extremos del
especies animales, como el cerdo, cada lobulillo está eje mayor del óvalo y el eje transversal une los dos
claramente delimitado por una lámina de tejido co- espacios portales compartidos por ambos lobulillos
nectivo (Figura 1). contiguos y es perpendicular al anterior.
- 304 -
Fisiología hepática
Vena Vena
central central
Espacio Espacio Espacio
porta porta porta
Figura 3. Representación esquemática de los modelos clásico, portal y de acino hepático de la estructura del hígado. El área sombreada
representa el territorio de cada unidad en relación con la organización del órgano y su función. El lóbulo clásico tiene a la vena central (vé-
nula hepática terminal) como estructura central y a los espacios portales, que contienen la triada portal en los ángulos periféricos. El lóbulo
portal tiene un espacio portal en el centro del lobulillo y venas centrales en los vértices. El acino hepático tiene venas centrales del lobulillo
en cada polo y espacios portales en su ecuador.
El hepatocito (Figura 4) es una célula poligonal con La vía biliar se inicia como un canalículo en forma
un núcleo central voluminoso y esférico que contie- de asa, sin paredes propias, dispuesto entre las
ne un nucléolo prominente. El citoplasma está ocu- caras de dos hepatocitos en contacto entre sí. Es-
pado por abundantes cisternas paralelas del retículo tos conductillos miden 0,5 μm de diámetro y están
endoplásmico rugoso y numerosos ribosomas libres. sellados y separados del espacio intercelular por
Existe continuidad entre el retículo endoplásmico uniones estrechas (zónula occludens), intermedias
rugoso y las cisternas del retículo endoplásmico liso. (zónula adhaerens) y desmosomas. En relación con
Estas últimas están unidas entre sí, formando una el lumen del capilar biliar, el citoplasma de los he-
red en cuyos espacios libres se acumulan gránulos patocitos también forma microvellosidades dispues-
formados por partículas de glicógeno dispuestas en tas irregularmente. El flujo biliar va desde la zona
roseta, las llamadas partículas alfa; existen también central del lobulillo clásico, hacia su periferia, donde
partículas de glicógeno aisladas que se denominan los canalículos se unen a nivel de los espacios por-
partículas beta. En las proximidades de los canalícu- tales en conductos interlobulillares, cuyo diámetro
los biliares, el aparato de Golgi contiene partículas aumenta progresivamente a medida que se acercan
de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ais- al hilio hepático hasta formar los conductos hepáti-
ladas o agrupadas en vesículas. El citoplasma con- cos izquierdo y derecho, que se unen a su vez para
tiene también abundantes mitocondrias y números dar origen al colédoco. Este último desemboca en
menores de peroxisomas y lisosomas; estos últimos el duodeno y tiene una derivación lateral hacia la
pueden contener remanentes de organelos cuya es- vesícula biliar por medio del conducto cístico. En la
tructura se encuentra en distintos estadios de de- desembocadura del colédoco en el duodeno, hay un
gradación. En la superficie de los hepatocitos, en re- esfínter verdadero que regula el vaciamiento de la
lación con el lumen de los sinusoides, la membrana bilis al lumen del intestino.
plasmática de los hepatocitos forma microvellosida- El hígado representa una verdadera encrucijada
des dispuestas de manera irregular. química en el organismo ya que interviene en una
- 305 -
Fisiología hepática
G: Aparato de Golgi
Ly
BC
Figura 4. Esquema de la estructura del hepatocito. Es una célula poligonal con un núcleo esférico que contiene un nucléolo voluminoso.
El esquema ilustra los componentes ultraestructurales, tales como el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, ribosomas, peroxisomas,
lisosomas, depósitos de glucógeno y las diferenciaciones de la membrana plasmática a nivel de los capilares sinusoides y el canalículo biliar.
multiutd de reacciones que participan en el metabo- metaboliza hormonas, sintetiza enzimas y factores
lismo de los principales nutrientes: glúcidos, lípidos de crecimientos, quimioquinas y diversos otros men-
y proteínas, en el metabolismo de otros nutrientes, sajeros peptídicos. A esto hay que agregar la síntesis
como los ácidos nucleicos, los antioxidantes, parti- y metabolismo de las sales y pigmentos biliares, que
cipa en la regulación del metabolismo hidrolectrolí- se discuten más abajo. La figura 5 muestra en forma
tico, almacena y libera vitaminas y microminerales, muy simplificada algunos de estos aspectos.
- 306 -
Fisiología hepática
B1 Gluco
2,
B6 neo rol
Am , Fo gén ce Ácidos
lat e Glucosa Gli
in
oá o, sis Lactato grasos
Bio libres
Am
ce Niacina
ác
Ti
to is
gé ólis sis
ido , Ni
co
a
s Tiamina o
Lip
luc a
Ácido pantotenico
og
én
Niacina
ico
Biotina
s
Acetil CoA
Alcohol
Cetonas
Sangre Músculo
Aminoácidos Ciclo de Krebs Glucosa Glucógeno
Glucosa y sistema Aminoácidos Proteínas
Ácidos grasos libres de transporte Ácidos grasos libres Triglicéridos
O2 de electrones
CO2, H2O, ATP
Figura 5. Interrelaciones entre los hidratos de carbono, proteínas y lípidos en el metabolismo hepático humano.
- 307 -
Fisiología hepática
- 308 -
Fisiología hepática
la proporción de UDC en la bilis puede aumentar en en los glomérulos y reabsorbidos por transportado-
un 40 a 65%. Las sales biliares fecales (LC y DC) están res en el túbulo contorneado proximal (13).
no conjugadas casi en su totalidad como resultado
de la acción de las enzimas de las bacterias presen- Transporte hepatocelular de las
tes en el íleon distal (12). sales biliares
En los adultos, el pool de sales biliares es de 3 a 5g
y se mantiene estable principalmente mediante un Las sales biliares que se concentran en la bilis se ori-
proceso de retroalimentación negativa desencade- ginan de dos fuentes: la síntesis directa por los he-
nado por su síntesis. Esto ocurre en particular por- patocitos y su reutilización a través de la circulación
que se inhibe la actividad y la expresión de CYP7A1 enterohepática. A través de esta última, las sales bi-
(8). CYP7A1 y CYP8B1, las enzimas claves en la sín- liares absorbidas en el íleon, pasan a la circulación
tesis de las sales biliares, están reguladas estricta- portal y son entregadas en la región basolateral del
mente a nivel transcripcional y post-transcripcional. hepatocito. Las sales biliares son captadas por la vía
de la proteína cotransportadora de taurocolato de
Principios generales de la secreción biliar Na+ (NTCP) o ingresan al hepatocito a través de la
absorción independiente de Na+ mediante uno de
La secreción biliar representa la función hepática los polipéptidos transportadores de aniones orgáni-
exocrina y es llevada a cabo por los hepatocitos y co- cos (OATPs, particularmente OATP1B1 y OATP1B3)
langiocitos. La bilis tiene varias funciones fisiológicas (13). Una vez ubicadas en la membrana apical he-
importantes, incluyendo la digestión y la absorción patocelular, las sales biliares son secretadas por la
de lípidos, la eliminación de endo y xenobióticos así bomba de exportación de sales biliares, BSEP, que es
como propiedades antibacterianas e inmunológicas codificada por el gen ABCB11 (14, 15).
que se llevan a cabo en el intestino. La excreción de
las sales y ácidos biliares está regulada por la ATP- Composición de la bilis
binding cassette (ABC), transportadores ubicados en
la membrana canalicular de los hepatocitos y repre- La bilis de origen hepático es un líquido isotónico cuya
senta el paso limitante en la formación de la bilis. composición electrolítica es similar a la del plasma.
Los ácidos biliares promueven la excreción canalicu- La composición electrolítica de la bilis vesicular di-
lar de fosfolípidos y colesterol para la formación pos- fiere de aquella de la bilis hepática porque gran par-
terior de micelas mixtas de sales biliares y arrastran te de los aniones inorgánicos, cloruro y bicarbonato
agua osmóticamente a través de las acuaporinas y han sido eliminados por un proceso de reabsorción
de las uniones estrechas. La excreción canalicular a través del epitelio de la vesícula. Como resultado
de glutatión reducido y de bicarbonato, representa de la reabsorción de agua a este nivel, la concentra-
los principales componentes “no ácidos biliares” del ción de solutos totales en la bilis aumenta de 3 a 4
flujo biliar. La bilis canalicular es modificada a lo largo g/100 ml en la bilis hepática a 10 a 15 g/100 ml en
de los conductos biliares por procesos de secreción y la bilis vesicular.
absorción. Muchos compuestos biliares, incluyendo Los principales solutos que componen la bilis, según
las sales y los ácidos biliares, están sometidos a ciclos su porcentaje molar, son los ácidos biliares (80%),
de circulación enterohepática. Esto reduce la pérdida la lecitina y cantidades menores de otros fosfolípi-
fecal de ácidos biliares a sólo el 3 a 5% por día y mi- dos (16%) y de colesterol no esterificado (4%). En la
nimiza la necesidad de su síntesis de novo. Los ácidos bilis litógena la cifra de colesterol puede llegar a 8
biliares presentes en la circulación sistémica y que o 10%. Otros constituyentes son la bilirrubina con-
escapan a la circulación enterohepática son filtrados jugada, proteínas (inmunoglobulinas, seroalbúmina,
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Fisiología hepática
- 310 -
Fisiología hepática
- 311 -
Fisiología hepática
patrón autosómico recesivo con expresión codomi- órganos; ocurre principalmente en pacientes con
nante. La enfermedad hepática asociada con la de- discrasias de las células plasmáticas, como el mielo-
ficiencia de A1AT no se debe a la falta de función ma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenström
antiproteasa, sino más bien a la acumulación en las y algunos tumores malignos de las células B. La ami-
células del hígado de una forma anormal de la pro- loidosis secundaria, debida al depósito de amiloide
teína. La forma mutante de la glicoproteína de A1AT, (amiloide AA), se observa en pacientes con enfer-
definida en la electroforesis como PiZ, se polimeri- medades crónicas inflamatorias y trastornos infec-
za en forma espontánea en el retículo endoplásmi- ciosos como la artritis reumatoídea, la espondilitis
co (RE) de los hepatocitos y no puede completar su anquilosante, las bronquiectasias, la fiebre familiar
via de secreción. La proteína acumulada puede ser mediterránea, la osteomielitis y la enfermedad de
extraída del RE y destruida por un proceso conocido Crohn. También se ha descrito la presencia de ami-
como autofagia vesicular en el que se fusionan un loidosis en la enfermedad de Hodgkin, el cáncer del
autofagosoma con un lisosoma. Variaciones indivi- estómago y el hipernefroma. En aproximadamente
duales en la eficiencia de esta vía destructiva alter- 80% de estos pacientes se detecta hepatomegalia, a
nativa pueden explicar la penetrancia clínica incom- menudo con elevación de la fosfatasa alcalina sérica,
pleta de las manifestaciones clínicas observada entre y con menor frecuencia con transaminasas o bilirru-
los homocigotos ZZ. La presencia de dos alelos Z está bina elevadas. La biopsia hepática, incluso en indi-
asociada independientemente con la enfermedad viduos con pruebas hepáticas normales, demuestra
hepática mientras que la presencia de un solo alelo por lo general depósitos de proteína amiloide en
Z parece aumentar el riesgo de desarrollar una en- el parénquima (sinusoidal y perisinusoidal) o en
fermedad hepática grave debido a otras causas, ya los vasos sanguíneos (distribución periportal). La
que se genera un ambiente proinflamatorio. El dé- morbimortalidad de esta enfermedad se relaciona
ficit de α-1-antitripsina es la causa hereditaria más más con el compromiso de otros órganos que con
frecuente de enfermedad hepática en los niños y se el compromiso hepático. Las complicaciones de la
manifiesta como una hepatitis neonatal o como un enfermedad hepática crónica, como la hipertensión
síndrome colestásico. Los adultos homocigotos ZZ portal, son raras (33). En general, el tratamiento es
tienen un mayor riesgo de desarrollar cirrosis (32). El exclusivamente sintomático y de la enfermedad de
diagnóstico se realiza por la sospecha clínica, la biop- base.
sia hepática, la inmunofijación y el análisis del fenoti-
po, la electroforesis de las proteínas del plasma (que Enfermedad por depósito de hierro
evidencia la disminución del nivel de alfa-1-globuli- (Hemocromatosis)
na) y el nivel sérico de A1AT (con valores inferiores a
25% del límite normal). La hemocromotosis es una enfermedad genética
En los pacientes con cirrosis hepática el tratamiento autosómica recesiva que se caracteriza por una acu-
de elección es el trasplante hepático que, además, mulación progresiva de hierro en el hígado y que
permite corregir el defecto metabólico. evoluciona frecuentemente hasta la cirrosis. Además,
puede comprometer otros órganos como el pán-
Amiloidosis creas y el corazón.
La amiloidosis es una enfermedad sistémica que por En la hemocromatosis el factor patogénico central
lo general compromete histopatológicamente al hí- es el déficit de hepcidina, una hormona que es sin-
gado pero rara vez provoca síntomas. La amiloidosis tetizada y secretada por el hígado. En los individuos
primaria es producida por el depósito de cadenas sanos la hepcidina regula la liberación de hierro de
livianas o fragmentos de cadenas livianas de inmu- los macrófagos y de los enterocitos duodenales me-
noglobulinas (amiloide AL) en el hígado o en otros diante su interacción con la ferroportina (FPN) que
- 312 -
Fisiología hepática
se expresa en la superficie de esas células. Para re- de niveles de ferritina y de porcentajes elevados de
gular la expresión de la hepcidina son necesarios los saturación de la transferrina; en etapas más avanza-
genes HFE, TfR2 y el de la hemojuvelina (HJV), que das, se observan complicaciones como la cirrosis he-
son expresados dependiendo de las necesidades de pática, la diabetes mellitus, el hipogonadismo, etc.
hierro del organismo. La pérdida de cualquiera de El diagnóstico se realiza por la sospecha clínica, la
estos reguladores conduce a un aumento patológico demostración de una sobrecarga de hierro (ferritina
del hierro plasmático. elevada y porcentajes de saturación de transferrina
El hierro es utilizado por la médula ósea para la eri- iguales o mayores de 45%) y por el estudio genéti-
tropoyesis y por el músculo esquelético para su in- co del gen HFE (homocigotos C282Y o heterocigotos
corporación en la mioglobina y es almacenado en el compuestos C282Y/H63D). La biopsia hepática es un
hepatocito en forma de ferritina. El resto permane- método de gran ayuda para corroborar el diagnós-
ce en la circulación porque, aparte de la menstrua- tico, pero actualmente contamos con métodos no
ción, el organismo no tiene una forma efectiva de invasivos, como la resonancia magnética, que nos
eliminarlo. Por lo tanto, el exceso de hierro plasmá- permite evaluar la sobrecarga de hierro en el híga-
tico se acumulará en los tejidos causando daño a la do. El tratamiento se basa en la depleción del exceso
estructura celular por estrés oxidativo. de hierro a través de sangrías y de la administración
Las características de la sobrecarga de hierro en la de quelantes de hierro, dependiendo de la situación
circulación dependen de cuál regulador de la hepci- clínica (34).
dina se ha perdido. La acumulación puede ser leve a
moderada y gradual, como ocurre cuando está pre- Enfermedad por depósito de cobre
sente una mutación de HFE, o masiva y rápida cuan- (Enfermedad de Wilson)
do se pierde el regulador de la HJV. Esto se traduce
en hemocromatosis leves (como las asociadas con La enfermedad de Wilson es una patología au-
la mutación del gen HFE) o más severas [asociadas tosómica recesiva cuya prevalencia se estima en
con alteraciones de HJV o de la hepcidina (HAMP)]. 1:30.000 personas. Es causada por una mutación del
La pérdida de TfR2 probablemente causa un nivel gen ATP7B (localizado en el brazo largo del cromo-
intermedio de deficiencia de hepcidina que produce soma 13), que codifica una proteína transportadora
en el adulto una sobrecarga de hierro, que se desa- de cobre que traslada el metal desde los hepatoci-
rrolla habitualmente antes que la observada en la tos hasta la bilis. Como consecuencia de esta falla,
hemocromatosis relacionada con el HFE y es algo el movimiento del cobre en los hepatocitos es muy
más grave. La hemocromatosis también puede estar limitado, con disminución de la excreción biliar de
asociada con mutaciones en la FPN y se manifiesta cobre y disminución de la incorporación de cobre en
debido a que el exportador de hierro, que se en- la ceruloplasmina. Como la bilis es la única vía para
cuentra en la membrana celular de los macrófagos y eliminar el exceso de cobre, éste se acumula en el
enterocitos, no responde al estímulo de la hepcidi- hígado y causa daño hepático agudo y/o crónico.
na. En este caso, a pesar de que la hepcidina es sin- La ceruloplasmina sérica está disminuida, en parte
tetizada y liberada adecuadamente en respuesta a debido a la disminución de su síntesis hepática y en
los niveles crecientes de hierro en el plasma, el gen parte debido a la descomposición acelerada de su
mutado de la FPN continúa liberando hierro prove- componente proteico cuando no está asociado con
niente de la dieta hacia el plasma, el que se acumula cobre. Con el tiempo, la acumulación de cobre exce-
en los macrófagos. de la capacidad de almacenamiento del hígado y el
En las etapas precoces de la enfermedad se obser- cobre queda libre y se deposita en otros órganos, in-
van elevaciones de las transaminasas acompañadas cluyendo el cerebro, los riñones y la córnea. El cobre
- 313 -
Fisiología hepática
iónico promueve la producción de especies reactivas el organismo utiliza como reserva de energía. Está
de oxígeno que dañan las membranas, en particular formado por largas cadenas de glucosa dispuestas
en las mitocondrias. A pesar de que la enfermedad en uniones lineales α-1,4; del 8% al 10% de las mo-
de Wilson muestra un patrón de herencia recesiva, léculas de glucosa están unidas mediante enlaces
se diferencia de la hemocromatosis en que hay más α-1,6 para formar cadenas ramificadas, lo que per-
de 300 mutaciones identificadas y la mayoría de los mite su almacenamiento más compacto y eficiente
pacientes son heterocigotos con diferentes muta- y minimiza su impacto sobre la osmolaridad intrace-
ciones en los dos alelos. La aparición de sus sinto- lular. Los sustratos para la síntesis de glucógeno, la
mas ocurre habitualmente, entre los 12 a 23 años. glucosa-6-fosfato (G6P) y la glucosa-1-fosfato (G1P)
Esta enfermedad es muy rara en pacientes mayores proceden de varias vías, entre ellas los ciclos meta-
de 40 años y puede manifestarse como una hepatitis bólicos de la fructosa y la galactosa, así como de la
crónica, una falla hepática fulminante o una cirro- gluconeogénesis y la glucógenolisis (35).
sis. Otras alteraciones frecuentes son la anemia he- La glucogenosis tipo 1 es el error innato más fre-
molítica con test de Coombs negativo, la presencia cuente del metabolismo del glucógeno. Existen dos
de depresión y/o de síntomas neurológicos como formas: las glucogenosis tipo 1a y 1b. La glucoge-
espasticidad, ataxia y temblor. Ocasionalmente se nosis tipo 1a se debe a la deficiencia de la enzima
observan los anillos de Kayser-Fleischer, que repre- glucosa-6-fosfatasa (G6P), lo que provoca una inca-
sentan el depósito de cobre en la periferia de la cor- pacidad para la obtención de glucosa por gluconeo-
nea. La enfermedad de Wilson se debe sospechar génesis y glucógenolisis. Esta incapacidad produce
siempre en los pacientes jóvenes con enfermedad hipoglicemia a los 90 a 180 minutos de la última
hepática de etiología no aclarada y, especialmente, ingestión de glucosa, debiendo entonces el organis-
si se asocia con disminución de la ceruloplasmina y mo recurrir al metabolismo del lactato, de los ácidos
con aumentos de la excreción de cobre en la orina. grasos y a las vías glucolíticas como fuente de ener-
El tratamiento puede ser con fármacos que inhiben gía, lo que puede llevar a la acidosis láctica, la hiper-
la absorción de cobre, estimulantes de quelantes trigliceridemia y la hipercolesterolemia. Esta enfer-
endógenos o que promueven la excreción de cobre medad se puede manifestar desde el primer año de
por la bilis u orina (como la D-penicilamina). En los vida por hipoglicemia sintomática, hepatomegalia,
pacientes con hepatitis fulminante el tratamiento de nefromegalia, facie redondeada e hipotrofia muscu-
elección es el trasplante hepático (32). lar. Se puede desarrollar también insuficiencia renal,
producto de la hiperuricemia que ocurre como con-
Enfermedades por depósito de glucógeno secuencia del aumento del metabolismo de las pu-
(Glucogenosis) rinas; otros hallazgos son adenomas hepáticos con
potencial maligno, anemia y riesgo de hemorragia
Las glucogenosis son alteraciones del metabolismo a causa de trastornos de la función plaquetaria. Es
del glucógeno; se han descrito más de 10 formas, frecuente que los pacientes presenten diarrea de
pero sólo tres de ellas se asocian con enfermedad tipo osmótico, debida a la malabsorción intestinal
hepática: las glucogenosis de tipo I, III y IV. Los otros de glucosa, y osteoporosis por la acidemia crónica.
tipos pueden producir hepatomegalia o alteraciones El diagnóstico se realiza mediante la valoración de la
microscópicas de la histología hepática, pero sin una G6P en el hígado y la demostración de los agregados
enfermedad clínicamente significativa. El metabo- de glucógeno en el citoplasma de los hepatocitos;
lismo del glucógeno está presente en muchos teji- en aquellos pacientes con hipoglicemias y acidosis
dos, pero los que tienen mayor importancia clínica láctica no tan graves se puede efectuar una prueba
son el tejido hepático y el muscular. El glucógeno es con glucagón en ayunas que consiste en determinar
un compuesto de almacenamiento de glucosa que el incremento de los niveles de lactato superiores
- 314 -
Fisiología hepática
a 2,4mmol/l junto con una respuesta normal de la La glucogenosis tipo IV o enfermedad de Andersen
glicemia. El tratamiento se basa en la alimentación es un síndrome muy raro. Se debe al déficit de la
frecuente durante el día y la nutrición enteral conti- enzima ramificante amilo α-1,4-1,6-glucosil transfe-
nua en la noche, para evitar la hipoglicemia y la aci- rasa. En estos pacientes la hipoglicemia es rara y la
dosis láctica. Los preparados utilizados deben incluir respuesta a la sobrecarga de fructosa y galactosa es
un 60% de hidratos de carbono que no contengan normal. En el período de la lactancia los niños afec-
galactosa o fructosa (36). tados presentan hepatoesplenomegalia progresiva,
La glucogenosis tipo 1b se produce por deficiencia hipotonía muy intensa y atrofia muscular con desa-
de la actividad de la enzima translocasa microsomal, rrollo de cirrosis hepática en relación con la acumu-
que cumple la función de transportar la G6P dentro lación de glucógeno, cuya estructura molecular es
del retículo endoplásmico (RE). Su presentación clí- anormal, sin ramificaciones. Si la enfermedad no es
nica es similar a la de tipo 1a pero habitualmente es tratada los pacientes fallecen en los primeros 2 a 3
más grave. Se caracteriza por la aparición de neu- años de vida. El diagnóstico se realiza demostrando
tropenia e infecciones recurrentes debidas a una al- la acumulación en los tejidos de glucógeno con es-
teración de la función leucocitaria. Su diagnóstico y tructura anómala, así como la deficiencia enzimática
tratamiento son similares a los del tipo 1a (36). en fibroblastos y hematíes. El trasplante hepático se
La glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori se ha utilizado con éxito, debido a que corrige el error
debe a la deficiencia de la enzima desramificante metabólico y permite un crecimiento normal (35).
amilo-α-1,6 glucosidasa (EDG) y conduce a la acu-
mulación de unidades de dextrina límite que blo-
quean la posterior liberación de glucosa por la fosfo- Referencias
rilasa. Como la deficiencia de EDG no interfiere con
el metabolismo de la G6P, los pacientes con gluco- 1. Maillette de Buy Wenniger L, Beuers U. Bile salts
genosis tipo III siguen teniendo un mecanismo efi- and cholestasis. Dig Liver Dis 2010; 42: 409 - 18.
caz para la gluconeogénesis, por lo que su evolución
clínica es menos grave que la de los pacientes con 2. Hofmann AF, Eckmann L. How bile acids confer
glucogenosis tipo I. Clínicamente predomina la es- gut mucosal protection against bacteria. Proc
plenomegalia sobre la hepatomegalia. Alrededor del Natl Acad Sci 2006; 103: 4333 – 4.
80% de los pacientes presenta hipoglicemia en ayu-
3. Begley M, Gahan CG, Hill C. The interaction
nas con elevación del colesterol y los triglicéridos,
between bacteria and bile. FEMS Microbiol Rev
pero más leves que en el tipo 1a y prácticamente no
2005; 29: 625–51.
se observa hiperuricemia. Puede haber cetosis pero
no hay aumento de ácido láctico. En general, pue- 4. Hofmann AF, Hagey LR. Bile acids: chemistry,
den evolucionar a una miopatía que puede causar pathochemistry, biology, pathobiology and the-
discapacidad en los adultos. El diagnóstico se realiza rapeutics. Cell Mol Life Sci 2008; 65: 2461–83.
con la demostración de la deficiencia enzimática en
los hematíes y la presencia de oligosacáridos ricos 5. Hylemon PB, Zhou H, Pandak WM, et al. Bile
en glucosa en orina. Estas alteraciones pueden ser acids as regulatory molecules. J Lipid Res 2009;
variables en su intensidad por lo que se recomienda 50: 1509–20.
la investigación de la actividad enzimática en otros
tejidos. El tratamiento es similar al del tipo 1 pero 6. Zollner G, Trauner M. Nuclear receptors as the-
como la hipoglicemia es leve, casi no es necesaria la rapeutic targets in cholestatic liver diseases. Br
alimentación nocturna (37). J Pharmacol 2009; 156: 7–27.
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- 317 -
CAPITULO 17
Zoltán Berger
Los antiguos griegos buscaron una respuesta para la mación acerca de la regulación y de los mecanismos
pregunta ¿Cómo nutren los alimentos al cuerpo hu- celulares y subcelulares de la secreción pancreática
mano y se convierten en sus componentes? Pensaban exocrina y de las enfermedades de este órgano de
que el proceso de digestión era similar en cierto sen- acceso difícil en la práctica clínica cotidiana (1).
tido a la cocción, que probablemente ocurría en el es-
tómago y luego se repetía en el intestino. El páncreas Estructura del páncreas
fue visto en esa época como un amortiguador, un pro-
tector de los grandes vasos sanguíneos abdominales Como notaron los antiguos griegos, el páncreas es
y esta opinión se mantuvo durante siglos. Expresio- un órgano retroperitoneal que se encuentra entre
nes como “fermentación” y “fermentos” aparecieron los grandes vasos sanguíneos abdominales. Su pa-
aproximadamente 1.000 años más tarde. La fisiología rénquima está compuesto en su mayoría por célu-
pancreática, en el sentido moderno, empezó en el las acinares de forma piramidal que se organizan
siglo XIX y su figura más determinante fue Claude en acinos. Los productos de la secreción exocrina
Bernard, quien reconoció que “la digestión gástrica sintetizados por estas células llegan por su polo api-
era sólo una etapa preparatoria” y describió la im- cal al lumen acinar, que es drenado por delgados
portancia del páncreas en la digestión de las tres conductos revestidos por una monocapa de células
principales clases de alimentos. Él mismo sugirió que epiteliales cúbicas o cilíndricas bajas. Los acinos y su
existiría alguna relación entre el páncreas, el “milieu correspondiente dúctulo, forman la unidad funcio-
interieur” y la regulación de nivel de glucosa en la nal del páncreas exocrino. La secreción pancreática
sangre. El famoso estudio de Bayliss y Starling en es la suma de la función secretora de estas unidades
1902 llevó al descubrimiento de la secretina y dio que va convergiendo hacia conductos de diámetros
nacimiento a la palabra “hormona” y a una nueva crecientes. Finalmente, la secreción es transporta-
rama de ciencia médica, la endocrinología. La des- da al lumen duodenal a través del conducto princi-
cripción de las células claras en los islotes del pán- pal, el conducto de Wirsung, atravesando la papila
creas por el joven estudiante de medicina, Langer- mayor llamada también la ampolla de Vater. Una
hans, y posteriormente las investigaciones de Von proporción menor de la secreción es drenada por el
Mering y Minkowski relacionaron definitivamente al conducto de Santorini a través de la papila duodenal
páncreas con la diabetes. Fanconi y sus colaborado- menor. Esta última se convierte en el drenaje prin-
res describieron por primera vez en 1936 la fibrosis cipal en los individuos con páncreas divisum, una
quística como una entidad nosológica y describieron anomalía congénita en que los esbozos dorsal y ven-
en detalle los síntomas de la insuficiencia pancreá- tral del órgano no se fusionan en las últimas fases de
tica exocrina. En el siglo XX se acumuló nueva infor- su desarrollo embrionario. Además de la secreción
Función pancreática exocrina
- 320 -
Función pancreática exocrina
Gránulos de zimógeno
Vacuolas de condensación
Aparato de Golgi
Retículo
endoplásmico
Mitocondria
Figura 1. Célula acinar. Es una célula con estructura polarizada diferenciada para la síntesis de las enzimas.
este anión alcanza valores de aproximadamente 80 pos de factores; es decir, la secreción pancreática
mM, asociados con una disminución importante de está bajo control neurohumoral. La primera fase de
la concentración intracelular del cloro, el canal CFTR este proceso es llamada cefálica, es inducida por la
se vuelve prácticamente selectivo para el transporte visión del alimento y el estímulo hacia el páncreas es
de HCO3- desde el citoplasma hacia el lumen (8), lo transmitido por fibras nerviosas. La segunda etapa es
que permite que se alcance la elevada concentra- denominada fase gástrica, ya que la distensión del
ción de HCO3- en el jugo pancreático (Figura 3). estómago activa reflejos locales y libera hormonas
gastrointestinales. La fase dominante, la más impor-
Regulación de la secreción pancreática tante, es la fase duodenal, que es responsable la
mayor parte de la secreción pancreática (Tabla 2).
La regulación de la secreción pancreática es un pro- Esta fase fue considerada por largo tiempo como el
ceso complejo que depende de factores humorales resultado de reflejos locales; Iván Pavlov, un fisiólo-
y de reflejos mediados por vías nerviosas y, en últi- go ruso fue el creador y principal representante de
mo término, de la interacción entre estos dos gru- la teoría del “nervismo” en el siglo pasado. Con el
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Función pancreática exocrina
• ENZIMAS
- Amilolíticas
• α-amilasa Na+
- Lipolíticas
• lipasa CFTR
Secretina
• colipasa CI-
AMPc
• carboxilesterasa
• fosfolipasa A2
- Proteolíticas HCO3-
• endopeptidasas:
tripsinogéno H2O + CO2 CI-
quimotripsinogéno CA
proelastasa
• exopeptidasas: HCO3-
carboxipeptidasas A y B H2O
- Nucleicolíticas
• ARN-asa
• ADN-asa
Figura 3. Procesos básicos en la secreción de bicarbonato por la
• PROTEÍNAS NO ENZIMATICAS: célula ductal. La secretina, a través de activación de su receptor,
- Inhibidor de tripsina - autoprotección aumenta el nivel de AMPc, que produce la apertura del canal
- Litostatina - ¿Previene la formación de cálculos? CFTR, permitiendo la salida de cloro hacia el lumen apical de las
- PAP - Proteína asociada con pancreatitis células acinares. El cloro vuelve al interior de la célula en un pro-
ceso mediado por un cambiador de aniones, dando salida al bicar-
¿Bacteriostática? bonato hacia el lumen apical. Con el aumento de la concentración
luminal del bicarbonato por encima de 80 mM y la disminución
Tabla 1. Proteínas producidas por la célula acinar. paralela de la concentración intracelular del cloro (5 mM), el CFTR
transporta cantidades crecientes de bicarbonato, funcionando fi-
nalmente como un canal selectivo de bicarbonato.
CA: anhidrasa carbónica; CFTR: (Cystic Fibrosis Transmembrane
Regulator); AMPc: adenosín monofosfato cíclico.
ACINOS
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Función pancreática exocrina
Cefálica Vista
Olfato
Vías
10 - 25 %
vagales
Sabor
Masticación
Gástrica Distensión
Vagal
10 – 20%
colinérgica
¿Gastrina?
H+ Secretina
Tabla 2. Fases de la estimulación de secreción pancreática.
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Función pancreática exocrina
VIP
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Función pancreática exocrina
mina también ejerce un efecto estimulador a través principales. Este resultado fue demostrado con los
de receptores preganglionares (14). En resumen, los tres grupos principales de nutrientes, observándose
agonistas simpáticos actúan sobre el páncreas mo- un cambio significativo en 24-36 horas tanto en la
dulando su función a través de vías colinérgicas. secreción pancreática en seres humanos como en
Cuando el alimento ya digerido en el intestino avan- ratas (21- 24). El mediador de estos cambios es in-
za hacia segmentos más distales se liberan otros me- cierto; la importancia de la CCK parece casi obvia en
diadores, como el PYY (polipéptido YY) y el GLP (glu- el caso de las proteínas pero no se ha podido identi-
cagon-like peptide) cuyo efecto es inhibidor, lo cual ficar el o los responsables para los dos otros grupos
contribuye a que la secreción pancreática vuelva a de nutrientes. Se consideró que la insulina tendría
su nivel interprandial (15, 16). El descubrimiento de alguna importancia en el aumento de la síntesis de
estos factores y posteriormente la demostración de la amilasa en respuesta al mayor consumo de hidra-
que la presencia de alimentos en el yeyuno distal no tos de carbono.
estimula la secreción pancreática (17), permitieron Existe indudablemente una interrelación entre el
el uso de la nutrición enteral en el tratamiento de páncreas exocrino y el endocrino. Las células acina-
la pancreatitis aguda; esta innovación representó un res periinsulares y teleinsulares son diferentes en
cambio radical en su manejo nutricional. apariencia; las primeras tienen gránulos de zimó-
geno de mayor tamaño, pero no está demostrado
Adaptación a la dieta que tengan un mayor contenido de amilasa. Proba-
blemente esta diferencia es una consecuencia de
la microcirculación: la sangre de las arteriolas llega
La idea de que la secreción de las diferentes enzi-
primero a los islotes de Langerhans y luego, ya con
mas pancreáticas depende de la composición de los
una concentración muy elevada de insulina, entra
alimentos resultó siempre atractiva. En una serie de
en contacto con las células acinares periinsulares.
experimentos se perfundió el duodeno de ratas con
La importancia de este hallazgo es evidente cuan-
hidratos de carbono o proteína. Posteriormente, se
do se produce daño del páncreas ya que los islotes
inyectaron en la arteria celíaca de otra rata extrac-
y los acinos periinsulares mantienen su integridad
tos de la mucosa duodenal expuesta a estos ali- por más tiempo. En la pancreatitis aguda se obser-
mentos específicos, observándose una estimulación van con frecuencia alteraciones de la glicemia, a tal
selectiva de la síntesis del enzima correspondiente punto que sus alzas importantes han sido considera-
(18). Aunque nadie ha logrado reproducir estos re- das un factor pronóstico ya que son un índice de la
sultados, Tseng y cols. (19) observaron tendencias gravedad del cuadro. El grado extremo de este fenó-
similares, con cierta selectividad, para los diferen- meno es el coma diabético que puede ser la prime-
tes enzimas pancreáticos. La CCK y sus diferentes ra manifestación de una pancreatitis aguda grave,
formas moleculares estimulan preferentemente la generalmente con necrosis y microabscesos y con
secreción de quimotripsina en comparación con la mortalidad elevada. Por otra parte, también se pue-
amilasa y la lipasa. La instilación intraduodenal de den producir episodios de hipoglicemia inducidos
harina cruda de soya, que contiene un inhibidor por la liberación de la insulina almacenada en las
de la tripsina (SBTI, Soybean trypsin inhibitor) esti- células endocrinas necróticas. La diabetes mellitus
muló exclusivamente la secreción de las proteasas es una consecuencia tardía de la pancreatitis crónica
pancreáticas (20). El contenido enzimático del pán- de cualquier origen y se debe a la destrucción de los
creas se adapta rápidamente a los cambios en la islotes de Langerhans, generalmente durante la fase
composición de la dieta: el contenido de la enzima avanzada de la enfermedad. Al comparar la diabetes
correspondiente al componente dominante de la mellitus tipo II con aquella asociada con la pancrea-
dieta aumenta a expensas de los otros dos grupos titis crónica, existen diferencias fundamentales en-
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Función pancreática exocrina
tre ambas que determinan su forma de tratamiento por resonancia magnética o por pancreatografía en-
(25). En esta última se produce una disminución pa- doscópica (30), que son similares a las descritas en la
ralela de la producción de insulina y de su contra- pancreatitis crónica incipiente. Sin embargo, la nece-
parte, el glucagón, sin que exista una disminución sidad de utilizar una terapia de sustitución enzimáti-
de la sensibilidad a la insulina de las células de la ca en estos pacientes diabéticos es poco frecuente.
periféria; la ingesta de alimentos puede variar de-
pendiendo de las alteraciones producidas por la en- Insuficiencia pancreática exocrina
fermedad de base y la absorción de glucosa a partir
de los hidratos de carbono puede sufrir modificacio- La mezcla deficiente de nutrientes y enzimas pan-
nes en relación con la actividad de la enfermedad y creáticos resulta en una digestión imperfecta, con
el tratamiento con enzimas pancreáticos. Todos es- presencia de moléculas parcialmente hidrolisadas
tos factores llevan a un riesgo alto de hipoglicemia en el lumen intestinal. De los tres grupos de enzi-
en la diabetes pancreática, que requiere particular mas pancreáticos, las lipolíticas son las que resul-
atención en la elección de la preparación y la dosis tan afectadas más precozmente. La lipasa es muy
de insulina usadas. Los hipoglicemiantes orales tie- sensible a las alteraciones del pH intraluminal y su
nen un papel menos que limitado ya que cuando en destrucción es rápida; las lipasas lingual y gástrica
la pancreatitis crónica se manifiesta la diabetes, la no son capaces de compensar la deficiencia de la
reserva estimulable de insulina generalmente ya es lipasa pancreática. Como consecuencia, la primera
mínima. manifestación clínica de la presencia de una insufi-
ciencia pancreática es la aparición de esteatorrea.
El páncreas exocrino en la diabetes La esteatorrea es la pérdida aumentada de una
proporción variable de la grasa no digerida de los
El páncreas endocrino se encuentra disperso en el alimentos a través de las deposiciones. En circuns-
páncreas exocrino. Aunque la dependencia de los tancias normales esta pérdida no excede el 5% del
islotes respecto del parénquima exocrino es lógi- contenido total de grasa de la alimentación, en tan-
ca, si se tiene en cuenta la presencia dominante de to que en la insuficiencia pancreática exocrina esta
este último, el daño del páncreas endocrino puede pérdida sobrepasa con frecuencia el 50%. La pérdida
tener repercusiones en el tejido exocrino. En frag- de grasa interfiere con la absorción de las vitaminas
mentos aislados de tejido pancreático, la insulina no liposolubles, A, D, E y K, lo que acarrea todas las co-
modifica por sí sola la secreción enzimática, pero la nocidas consecuencias. Los enzimas proteolíticos y
hormona potencia el efecto estimulante de la CCK amilolíticos resisten más a las variaciones del pH,
sobre la secreción de amilasa (26). Además, el efec- su degradación en el lumen intestinal es más lenta
to trófico de la CCK en relación con la regeneración y limitada y además, tanto la amilasa salival como
del páncreas después de una pancreatitis aguda es las proteasas gástricas y las peptidasas intestinales
también más intenso en presencia de insulina (27). proporcionan un cierto grado de compensación.
Por el contrario, la producción de amilasa disminu- Aún así, en los casos más extremos de insuficiencia
ye en la diabetes experimental (26). En la patología pancreática exocrina se agrega una deficiente diges-
humana se reproduce el mismo proceso, ya que va- tión de las proteínas y los hidratos de carbono: esto
rios grupos de investigadores observaron disminu- último dificulta el tratamiento de la diabetes asocia-
ciones de la producción de enzimas pancreáticos en da frecuentemente con la insuficiencia exocrina. La
los diabéticos (28, 29). Algunos de estos pacientes creatorrea, la pérdida excesiva de proteínas por las
presentan también alteraciones morfológicas leves heces, se manifiesta raramente en forma clínica. Sin
de los conductos pancreáticos mayores, detectables embargo, cuando esta pérdida ocurre, resulta con el
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Función pancreática exocrina
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Función pancreática exocrina
mayoría de aquellas del grupo III se desarrolla siem- nicas de la insuficiencia pancreática. Para proteger a
pre una insuficiencia pancreática exocrina, mientras las enzimas de la acidez gástrica, éstos fueron recu-
que en los grupos IV y V la gravedad del compromiso biertos con una capa resistente al ácido clorhídrico
pancreático depende de la intensidad del defecto de pero soluble en el entorno del lumen intestinal, lo
la función del CFTR y el daño pancreático es relati- que resultó en un mejor efecto. Posteriormente se
vamente menor. agregó el uso de bloqueadores de los receptores H2
La síntesis y la secreción de los enzimas pancreáti- y posteriormente los inhibidores de la bomba de
cos disminuye también en la enfermedad celíaca no protones como el omeprazol, con lo que los resulta-
tratada (36). Aunque las células pancreáticas man- dos fueron aún mejores (37).
tienen su morfología y función normal, su estimula- Estudios in vitro mostraron adicionalmente la rápida
ción resulta deficiente debido al daño que sufren las inactivación de la lipasa cuando estaba en una solu-
células enteroendocrinas duodenales y la falta de ción alcalina (pH:7,8), es decir, que existía otro factor
liberación de sus hormonas. Sin embargo, con el tra- negativo independiente del efecto del ácido gástrico
tamiento dietético adecuado de la enfermedad de (38). Esta inactivación fue bloqueada por el inhibi-
base (dieta sin gluten) la mucosa intestinal recupera dor SBTI de la tripsina presente en la soya (soybean
rápidamente su integridad morfológica y funcional y trypsin inhibitor) comprobándose que en este caso
la liberación postprandial de las hormonas estimu- la lipasa era inactivada por la tripsina. De esta for-
ladoras también se normaliza sin otro tratamiento ma fue posible lograr que la pérdida de actividad
adicional. El problema clínico se manifiesta sólo en de la lipasa fuera menor y más lenta cuando ambos
las primeras semanas después de establecer el diag- enzimas estaban en la misma solución pero en pre-
nóstico e introducir la dieta sin gluten; en este corto sencia de alimentos. En este caso, las proteínas de
periodo el tratamiento con enzimas pancreáticas los alimentos “ocupan” gran parte de la capacidad
orales acelera la recuperación del paciente. proteolítica de la tripsina y protegen indirectamente
Los cambios postquirúrgicos de la anatomía del a la lipasa. La inactivación de la lipasa es aún menor
tubo digestivo pueden producir también la imposi- si en las tabletas de pancreatina los enzimas están
bilidad de mezclar adecuadamente los nutrientes de presentes en forma de microgránulos, que propor-
la dieta con el jugo pancreático, como se observa en cionalmente tienen gran superficie en relación con
las gastro-yeyuno anastomosis, la resección gástrica la función de la lipasa. De acuerdo con los resultados
tipo Billroth II, la pancreático-yeyunostomía (Puestow), de estos estudios, la mejor forma farmacéutica para
el síndrome de dumping, etc. En estos casos, cuando la sustitución oral de las enzímas pancreáticas sería
el jugo pancreático llega al lumen intestinal, los ali- incluyéndolas en microgránulos, con un alto conte-
mentos ya se encuentran en un segmento más distal nido de lipasa asociado con una actividad relativa-
y las enzimas no alcanzan a actuar sobre ellos. mente baja de tripsina, en una proporción que se
El método de elección para el tratamiento de la in- acerca a la encontrada en la secreción pancreática
suficiencia pancreática es la sustitución oral de los estimulada descargada al duodeno de los seres hu-
enzimas. La experiencia con los primeros extractos manos normales.
pancreáticos producidos fueron pobres ya que no
se logró disminuir significativamente la esteatorrea.
Posteriormente se consiguió aumentar la actividad
de la lipasa y los resultados mejoraron de manera
importante aunque sin lograr normalizar completa-
mente el trastorno de la digestión; con todo, se pudo
controlar más eficientemente las consecuencias clí-
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Función pancreática exocrina
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