MÓDULO GENÉTICA

Silvia M. Becerra B.
sbecerra521@unab.edu.co

1
Presaberes

Cromatina Técnicas Diagnóstico

Tipos y características 1 PCR, Microarrays, Fish

Genoma Humano Patrones de herencia

Estructura del ADN y su función. Mendelianos, complejos,
ADN mitocondrial y nuclear
2
cromosómicos

Ciclo celular Procesos epigenéticos

Replicación del ADN, 3
Modificaciones de las histonas,
tipos de división celular.
secuencias reguladoras

2
Evaluación - Calificación

Clases magistrales
Tutorias Talleres

Trabajo previo:
Puntualidad Solución de
lecturas, ejercicios,
inquietudes
solución preguntas
Lecturas previas
Revisar los espacios
Quices, trabajos
Asistencia asignados
cortos
semanalmente
Quiz acumulativo
(tercera semana de
clases)

3
9
10
Libros para consultar
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Libros básicos:
1. Genética en Medicina. Thompson & Thompson. 8ª edición (2016). R. L. Nussbaum, R.R. McInnes y
H.F. Willard. Elsevier-Masson, S.A., Barcelona.
2. Genetics, a conceptual approach. Benjamin A. Pierce. 7th edición (2019). W.H. Freeman. New York.
3. Genética Médica. 6ª edición (2020). L.B. Jorde, J.C. Carey, M.J. Bamshad y R.L. White. Elsevier
España, S.A.

Libros complementarios:
4. Human Genetics. R. Lewis (2018). 12th edition. McGraw-Hill International.
5. Human Molecular Genetics. T. Strachan y A.P. Read (2019). Garland publishing. 5th edition.

17
 BASES MOLECULARES DE
LAS VARIANTES GENÉTICAS

Silvia M. Becerra B.
sbecerra521@unab.edu.co

18
Agenda
Organización del genoma
1

Variabilidad genómica y
2 naturaleza de las mutaciones

Today’s
Topics
3
Tipos de mutaciones

4
Significado clínico de las
mutaciones

19
Genetic variation

22
Genetic variation

Glóbulos rojos falciformes

23
Genetic variation

Polymorphism Mutation

25
Genomic variablity
• Versiones alternativas de la
secuencia de ADN en un locus:
alelos
• Alelo natural, normal,
salvaje o común (wild)
• Alelo variante (mutant)

• Locus (loci): segmento de ADN

con muchos genes, un único gen
o una única base

27
Human genome organization

30
Genomic variablity
Las variaciones ocurren cuando la secuencia de referencia del
ADN cambia, y se pueden clasificar en dos categorías:

Cambios que no Cambios que afectan

afectan el contenido el número de copias
total del ADN (CNV) del ADN

Substituciones de Cambio en el número

nucleótidos, de cromosomas,
traslocaciones, deleciones,
inversiones inserciones

35
Genomic variablity

36
Genomic variablity
POLIMORFISMO:

Se refiere a la ocurrencia
de alelos múltiples en un
locus, donde al menos
dos alelos aparecen con
una frecuencia >1% en
la población general

37
Genomic variablity
POLIMORFISMO: Algunos ejemplos…
Polimorfismo tipo microsatélite
Polimorfismo tipo elemento de inserción Alelo 1
Alelo 2
Alelo 3
Alelo 1

Alelo 2

Polimorfismo tipo inversión

Variante de número de copias

Alelo 1

Alelo 1
Alelo 2

Alelo 2

38
Mutations and gene expression

39
Mutations and gene expression
Efecto en el fenotipo

Alelo 1

Alelo 2

Mutación de ganancia de función: produce

una nueva función o exceso de la proteína

Jorde, L.; Carey, J.; y Bamshad, M. (2016). Medical Genetics. Canada: Elsevier.

42
Mutations and gene expression
Efecto en el fenotipo

Alelo 1

Alelo 2

Mutación de pérdida de función: reduce o

elimina la proteínas

Jorde, L.; Carey, J.; y Bamshad, M. (2016). Medical Genetics. Canada: Elsevier.

43
Mutations and gene expression
Efecto en el fenotipo

Alelo 1

Alelo 2
Mutación dominante negativa (alelo 2): produce
una proteína anormal que interfiere con la función
de la proteína norma producida por el alelo 1

Jorde, L.; Carey, J.; y Bamshad, M. (2016). Medical Genetics. Canada: Elsevier.

44
Mutations and gene expression

45
Mutations and gene expression

46
Types of mutations

51
Mutations and gene expression

52
Types of mutations
Substitutions (point mutations)
Sustituciones de bases (base substitution)
Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G
Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)

53
Types of mutations
Structural effects: coding sequences

1. Silenciosas (silent):

 Ocurre el cambio de un codón

por uno de sus codones
sinónimos, sin modificar la
secuencia de aminoácidos de
la proteína producida.

55
Types of mutations
Structural effects: coding sequences
2. De cambio de sentido (missense mutation):

56
 Types of mutations
Structural effects: coding sequences
3. Sin sentido (nonsense mutation):

57
Types of mutations
Structural effects: noncoding sequences

58
Types of mutations
Structural effects: noncoding sequences
Splicing
normal

60
Types of mutations
Insertions and deletions
2. Inserciones y deleciones.

• Deleciones: Una base es omitida de la secuencia, en este caso ATG CAT

CCA podría ser copiada como
ATG CAT _CA

• Inserciones: resultan del agregado de una base extra, entonces ATG CAT
CCA podría ser copiada como
ATG CAT CCCA

61
Types of mutations
Insertions and deletions
Cambio de encuadre (frameshift mutations)

62
Types of mutations
Insertions and deletions
De cambio de encuadre (frameshift mutations): Por delección o inserción.
In-frame insertion o In-frame deletion: no afectan la lectura del
encuadre (non-frameshift)

63
Types of mutations
Structural effects: coding sequences

64
Types of mutations
Repeat alteration
3. De expansión de repetición de tripletes:
Aumento del número de tripletes desde el número normal hasta número en
cual se desencadena la enfermedad.

65
Types of mutations
Repeat alteration
3. De expansión de repetición de tripletes:

66
70
Types of mutations
Repeat alteration

3. De expansión de repetición de tripletes:

• Afectan al sistema nervioso

• Son degenerativas
• La patogenia depende de la localización de la secuencia inestable (mutación
dinámica), medida de la expansión, tipo de secuencia repetida
• Las manifestaciones clínicas dependen de la edad

72
Types of mutations
Repeat alteration
3. De expansión de repetición de tripletes:

75
Types of mutations
Repeat alteration
3. De expansión de repetición de tripletes:
• Suelen presentar el fenómeno de anticipación

• Patrón de herencia en el que un

trastorno aparece en sucesivas
generaciones a una edad mas
temprana y de modo mas severo

76
Types of mutations

79
Germline and somatic mutations
Mutación Gametos
germinal

Mutación
Embrión somática

Área
La afectada
mutación
se
encuentra Individuo
en todo el
cuerpo

La mitad de los
Ninguno de los
gametos
gametos tiene
tienen la
la mutación
mutación

80
Germline and somatic mutations

83
Germline and somatic mutations

84
Clinical significance

85
Summary
• A point mutation is a change in a single base pair. Such a mutation can be a
transition or a transversion.

• Silent, missense, nonsense, and frameshift mutations may occur within the
coding region of a gene.

• Mutations may also occur within non-coding regions of a gene and affect gene
expression.

• With regard to timing, mutations can occur in germ-line cells or in somatic

cells.

87
Important terms
 Mutation  Expanding nucleotide repeat
Somatic mutation  Missense mutation
Germ-line mutation  Nonsense mutation
 Gene mutation  Silent mutation
 Base substitution  Loss-of-function mutation
 Transition  Gain-of-function mutation
 Transversion  Mutation rate
 Insertion  Spontaneous mutation
 Deletion  Replication error
 Frameshift mutation  Depurination
 In-frame insertion  Deamination
 In-frame mutation  Mutagen
 Intercalating agent  Base analog
 Pyrimidine dymer  Anticipation (genetics)
 Copy number variant  Polymorphism

88