ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BOQUÍMICA

Guía de Práctica de Farmacología II

“Año del Bicentenario del Perú: 200 años de Independencia”

UNIVERSIDAD MARIA AUXILIADORA

ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA

CURSO: Farmacología II

PRACTICA: N 6

TEMA: ACTIVIDAD ANTIDIABETICA

PROFESOR: Dr. Orlando Oscar Acosta Cornejo

TURNO: Noche 2 CICLO: VII

INTEGRANTES:

CASTILLO FABIAN, PAMELA

CUEVA FLORES, WILLIAM
MALDONADO HORNA, DAMIÁN
MEZA PASTRANA, EHTIL
REYNA VELARDE, LIZBETH
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INDICE

1. ACTIVIDAD ANTIDIABETICA ......................................................... ……….3

1.1. MARCO TEÓRICO ............................................................................ 3
1.2. CONCEPTOS QUE EL ALUMNO DEBE CONOCER ....................... 6
1.3. COMPETENCIAS............................................................................ 12
1.4. MATERIALES, EQUIPOS Y REACTIVOS ...................................... 13
1.5. PROCEDIMIENTO .......................................................................... 13
1.6. RESULTADOS ................................................................................ 14
1.7. DISCUSIÓN .................................................................................... 17
1.8. CONCLUSIONES............................................................................ 18
1.9. RECOMENDACIONES ................................................................... 19
1.10. TALLER ……………………………………………………………..20
1.11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................... 27
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ACTIVIDAD ANTIDIABETICA

1.1. MARCO TEORICO

La Diabetes Mellitus es una enfermedad crónica producto de un desorden en el
metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas, caracterizada por la
elevación de la concentración de glucosa en la sangre, o hiperglicemia en ayunas,
deficiencia relativa de insulina, glucosuria y una tendencia a desarrollar
Ateroesclerosis, Microangiopatía, Nefropatía y Neuropatía.
En la Diabetes se reduce la capacidad del organismo para responder a la insulina,
o el páncreas disminuye o cesa su producción. Lo anterior, conduce a aumentar
los niveles de glucosa en sangre, que "a priori" puede desencadenar
complicaciones metabólicas graves (llamadas "agudas"), como la Cetoacidosis
Diabética (CAD) más frecuente en la Diabetes Tipo 1 y el Síndrome Hiperosmolar
no Cetónico, en mayor frecuencia en la Diabetes Mellitus tipo 2. La hiperglicemia
mantenida en el tiempo es una de las causas de complicaciones microvasculares
crónicas (manifiesto por problemas visuales y renales) y complicaciones
neuropáticas. Además, esta patología está relacionada con una mayor presencia
de enfermedades macrovasculares, entre otras, Infarto Agudo al Miocardio (IAM),
Apoplejía y Vasculopatía Periférica. En relación con esto último, la Diabetes
Mellitus, es considerada como un "factor de riesgo mayor" para el desarrollo de la
Enfermedad Coronaria, dada la prevalencia de pacientes con Diabetes de al menos
el doble de la población que no presenta este problema de salud; En tanto existen
reportes que indican que la sobrevida de los pacientes con Diabetes que han tenido
un evento cardiovascular, es aproximadamente la mitad de los no diabéticos.
La insulina, es una hormona anabólica mayor sintetizada como proinsulina en los
ribosomas de las células Beta de los Islotes de Langerhans del páncreas, pasando
luego al retículo endoplásmico y al Golgi. Es la encargada de controlar la
concentración de glucosa en sangre al regular su producción y almacenamiento.
Su acción específica está centrada en las siguientes acciones: transporte de la
glucosa y aminoácidos a través, de la transmembrana celular; estimula la
formación de glicógeno en el hígado y músculo esquelético, convierte la glucosa
en triglicéridos, estimula la síntesis de ácidos nucleicos y la síntesis proteica.
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CLASIFICACION DE LA DIABETES MELLITUS

Hay diferentes tipos de diabetes, así como trastornos relacionados, que difieren en
su causa, curso clínico y tratamiento. Las principales clasificaciones son las
siguientes:
1. Tres Categorías Diagnósticas de la DM
• La Diabetes Mellitus Tipo 1: Suele aparecer en la infancia o adolescencia,
aunque puede hacerlo a cualquier edad. En la mayoría de los casos, la
producción endógena de insulina desaparece casi en forma completa, por
destrucción inmunitaria de las células secretoras de insulina y se precisa
insulina exógena para controlar la glicemia, prevenir la cetoacidosis
diabética (CAD) y sostener la vida. Más raramente, la pérdida de producción
de insulina tiene un origen idiopático y es de mayor gravedad, ya que de
igual modo se sobrepasa la tasa de consumo y se produce acidosis
metabólica, mientras que los aminoácidos son utilizados en la síntesis de la
glucosa. Así, el anabolismo (síntesis de glicógeno, triglicéridos y proteínas),
es sacrificado por actividades catabólicas (glicogenólisis, vías de
neoglucogénesis y movilización de grasas). En tanto, los niveles de insulina
muy bajos se atribuyen a disminución de la masa de las células beta del
páncreas. Esto se explica, a través, de tres mecanismos:
✓ Infecciones Virales: Se sospecha desde hace varios años, que hay
variaciones estacionales en la aparición de los casos nuevos de DM. Se
relaciona a los virus de la Parotiditis, Sarampión, Coxaquie B,
Citomegalovirus (CMV), Rubeola y Mononucleosis Infecciosa.
✓ Factores de inmunidad: La presencia de anticuerpos de las células de
los islotes de Langerhans, se relaciona con ciertos tipos de genes de
inmunorespuesta (HLA) que hacen a estos individuos vulnerables a
algunas infecciones virales que dañan las células beta, induciendo una
reacción autoinmune, una vez que los antígenos son liberados de la
célula beta.
✓ Enfermedad de Addison
✓ Hipotiroidismo.
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• La Diabetes de Tipo 2: Suele aparecer con mayor frecuencia, después de

los 30 años, en sujetos obesos, con resistencia a la insulina. La producción
endógena de insulina basta casi siempre para evitar la Cetoacidosis, pero,
si el estrés alcanza una intensidad superior, puede aparecer una CAD. Se
puede emplear insulina exógena, para tratar la hiperglicemia, pero no
siempre es necesaria para la supervivencia. Las evidencias indican que
habría una alteración en los receptores para la glucosa de las células beta,
más que un déficit en la reserva o en la producción de la insulina. En los
pacientes obesos, se ha demostrado en su mayoría, que tienen resistencia
a la insulina, producto de un déficit de la hormona, observándose niveles
por debajo de aquellos correspondientes a personas obesas sin diabetes.

• Otros Tipos Específicos de Diabetes Mellitus: Obedecen a diferentes

etiologías como trastornos genéticos en la producción o acción de la
insulina, enfermedades del páncreas exocrino, pancreatectomía,
endocrinopatías (p.ej., Síndrome de Cushing y Acromegalia), además de
otros síndromes y fármacos.
2. La intolerancia a la glucosa (IG) y las alteraciones de la glicemia en
ayunas (AGA)

Son categorías con que se define a pacientes con niveles plasmáticos anómalos
de la glucosa, que no cumplen los criterios diagnósticos establecidos para la
Diabetes Mellitus. Estos pacientes tienden a desarrollar complicaciones
macrovasculares y muestran mayor riesgo de desarrollar DM. Se ha definido un
Síndrome de Resistencia a la Insulina, en sujetos con una distribución
característica de la grasa abdominal, Hipertrigliceridemia, Hiperinsulinemia y a
menudo Hipertensión; muchos de estos sujetos padecen intolerancia a la glucosa,
alteraciones de la glucosa en ayunas y en esta última instancia, Diabetes Mellitus
tipo 2.
3. La Diabetes Mellitus Gestacional

Aparece en las mujeres que presentan hiperglicemia por primera vez durante el
embarazo. La tolerancia a la glucosa suele normalizarse después del parto, pero
estas mujeres tienen el riesgo de IG, AGA y Diabetes Mellitus en épocas
posteriores de la vida.
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COMPLICACIONES AGUDAS DE LA DIABETES MELLITUS

Son tres las complicaciones agudas de la Diabetes, relacionadas con
desequilibrios a corto plazo de los niveles de glucosa en sangre:
a. Hipoglicemias

Se llama así a la concentración anormalmente baja de glucosa en la sangre, con

un valor menor de 50 a 60 mg/dl (según sea la tolerancia de cada paciente). Puede
ser causada por demasiada insulina o agentes hipoglicemiantes orales, déficit en
la ingesta de alimentos o actividad física exagerada. La hipoglicemia llega a
presentarse en cualquier momento del día o de la noche, por lo regular antes de la
ingesta de los alimentos. Los síntomas se agrupan en dos categorías: adrenérgicos
y del sistema nervioso central. Según su intensidad se clasifican en:
✓ Hipoglicemia ligera: El sistema nervioso simpático se estimula cuando
caen los valores de la glicemia. La secreción de adrenalina causa síntomas
como sudación, temblores, taquicardia, palpitaciones, nerviosismo y
hambre.
✓ Hipoglicemia Moderada: Aquí hay bloqueo en el paso de los nutrientes
indispensables, a las células cerebrales para su funcionamiento. Los signos
de disfunción del sistema nervioso central, suele incluir incapacidad para
concentrarse, cefaleas, mareos, confusión, lagunas mentales,
entumecimiento de los labios y la lengua, verborrea, descoordinación,
cambios emocionales, conducta irracional, visión doble y somnolencia. Es
posible la combinación de éstos con los síntomas adrenérgicos.
✓ Hipoglicemia Grave: El funcionamiento del sistema nervioso central, está
tan dañado que el paciente necesita la ayuda de otra persona para efectuar
el tratamiento. Los síntomas suelen ser desorientación, crisis epilépticas,
dificultad para despertar o pérdida de la conciencia.

El tratamiento de esta complicación depende de la severidad del cuadro, el cual

puede ceder tan sólo con algún preparado azucarado (en casos más simples)
como también requerir atención de urgencia, en caso de Hipoglicemia Severa, en
que el compromiso del paciente puede llegar incluso a la muerte de no recibir la
atención adecuada.
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b. Cetoacidosis Diabética

Esta es causada por falta o una cantidad inadecuada de insulina. Lo anterior

conduce a alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas.
Cuando falta insulina, la cantidad de glucosa que entra a la célula es reducida,
además hay producción irrestringida de glucosa por el hígado; ambos factores
conducen a la hiperglicemia. Al tratar de eliminar el exceso de glucosa, los riñones
la excretan junto con agua y electrolitos (como sodio y potasio). Esta diuresis
osmótica, que se caracteriza por poliuria, produce deshidratación y marcada
pérdida de electrolitos; pudiendo llegar a perder un promedio de 6,5 litros de agua
y más de 400 a 500 mEq de sodio, potasio y cloruro en un período de 24 horas.
Otro factor de deficiencia insulínica es la degradación de grasas (lipólisis) en AGL
y glicerol. El hígado convierte estos ácidos grasos en cuerpos cetónicos los cuales,
por su acidez, disminuyen el pH del medio sanguíneo, produciendo acidosis
metabólica.
Entre sus síntomas se encuentran poliuria y polidipsia. Además, puede haber visión
borrosa, debilidad y cefalea. Los pacientes con hipovolemia importante suelen
sufrir hipotensión ortostática (con caída de la presión sistólica de 20 mmHg o más
al situarse de pie). En tanto la cetosis y la acidosis causan síntomas
gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómito y dolor abdominal. El olor a
cetona (olor a fruta) de la respiración de estos pacientes se debe a los niveles
elevados de cuerpos cetónicos. Además, puede haber hiperventilación con
respiraciones muy profundas, pero no eficaces, llamadas "respiraciones de
Kussmaul", que representa el intento del cuerpo para disminuir la acidosis y
contrarrestar el efecto de la producción de cetonas.
Dada la gravedad del cuadro, el tratamiento debe ser inmediato, el cual está
dirigido a corregir tres características clínicas: deshidratación, pérdida de
electrolitos y cetoacidosis.

c. Síndrome Hiperglicémico Hiperosmolar no cetónico

Este se presenta cuando predominan la hiperosmolaridad y la hiperglicemia con

alteraciones sensoriales. Al mismo tiempo la cetosis es mínima o inexistente. El
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defecto bioquímico básico es la falta de insulina "eficaz". La hiperglicemia

persistente causa diuresis osmótica, lo que conduce a pérdida de agua y
electrolitos. Para mantener el equilibrio osmótico, hay intercambio de agua del
espacio intracelular al extracelular. Con la glucosuria y la deshidratación se eleva
la hipernatremia y la osmolaridad. Aquí a diferencia de la cetoacidosis no hay
cetosis, ni acidosis. En tanto el nivel de insulina no es tan bajo, siendo lo suficiente
para evitar la degradación de grasas, pero no lo necesario como para evitar la
hiperglicemia. El cuadro clínico de este trastorno se manifiesta en: hipotensión,
deshidratación intensa (resequedad de mucosas, turgencia deficiente de la piel,
taquicardia y signos neurológicos variables (como alteración sensorial, ataques
epilépticos, hemiparesia). El tratamiento es en general similar al de la cetoacidosis:
reposición de líquidos y electrolitos, además de la administración de insulina.

1.2. CONCEPTOS QUE EL ALUMNO DEBE DE CONOCER

• FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS

Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
La diabetes mellitus tipo 2 está relacionada casi que necesariamente a la condición
de obesidad y, por lo tanto, con la resistencia a la insulina (RI), pero se requiere
adicionalmente de un deterioro de la función de la célula b pancreática.
Para vencer la RI, la célula b inicia un proceso que termina en el aumento de la
masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina (hiperinsulinismo), que
inicialmente logra compensar la RI, y mantener los niveles de glucemia normales;
sin embargo, con el tiempo, la célula b pierde su capacidad para mantener la
hiperinsulinemia compensatoria, produciéndose un déficit relativo de insulina con
respecto a la RI. Aparece finalmente la hiperglucemia, inicialmente en los estados
post-prandiales y luego en ayunas, a partir de lo cual se establece el diagnóstico
de DM2.

• Resistencia a la insulina
La RI es un fenómeno fisiopatológico en el cual, para una concentración dada de
insulina, no se logra una reducción adecuada de los niveles de glucemia. Debido
a su relación con la obesidad, por definición todo obeso debería tener RI, salvo que
sea “metabólicamente sano”, como puede suceder en aquellos pacientes que
realizan ejercicio con frecuencia.
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El índice HOMA-IR (Homeostatic model assesment, por sus iniciales en inglés) nos
permite calcular de una manera simplificada la RI:
HOMA-IR= [Insulina µUI/mL * Glucemia mg/dL]/405
Aun cuando no existe un valor normal para el HOMA-IR, en un estudio chileno se
estableció como punto de corte 3,5, por encima del cual identificaban los pacientes
con factores de riesgo asociados a RI, básicamente aquellos con síndrome
metabólico.
El adipocito parece orquestar todo el proceso; ésta es una célula que básicamente
acumula ácidos grasos (AG) en forma de triglicéridos (TG) pero que, además, a
través de múltiples señales, conocidas como adipocinas, puede influenciar otros
órganos. Su capacidad de almacenamiento se ve limitada por su tamaño; al
alcanzar ocho veces el mismo, no puede seguir almacenando AG, generando
migración de éstos a órganos que en condiciones normales no lo hacen, como son
el músculo esquelético (ME) y el hígado.
Él ME es el principal órgano blanco de la insulina, ya que allí se deposita por efecto
de la insulina el 80% de la glucosa circulante; la llegada de los AG bloquea las
señales de la insulina, lo que lleva a RI en el tejido muscular esquelético.

Vías intracelulares de respuesta a la insulina

La unión de la insulina a su receptor fosforila el sustrato del receptor de insulina 1

(IRS 1) en los aminoácidos tirosina, activando la vía de la fosfoinositol 3 cinasa
(PI3-K), la cual a su vez activa la translocación de los transportadores de la
glucosa, Glut-4, desde el citoplasma hasta la membrana celular, generando poros
que permiten la entrada de la glucosa a la célula. Con la llegada de los AG libres
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(AGL) se activa el diacilglicerol (DAG) y posteriormente la proteína cinasa C; ésta

a su vez fosforila el IRS, pero ya no en los aminoácidos tirosina sino en los
aminoácidos serina como consecuencia de esto el IRS ya no queda disponible para
la insulina, ocasionando la RI.

• Daño de la célula beta

Este proceso se asocia con una predisposición genética, de tal manera que no
todos los individuos desarrollarán DM2, a pesar de presentar RI.
El proceso del daño de la célula b tiene relación con la producción de estrés
oxidativo, derivado de la oxidación de la glucosa (glicogenólisis) y de la oxidación
de los AGL (beta oxidación).
Efecto del estrés oxidativo sobre el número y la función de las células b.

Se observa que el estrés oxidativo disminuye factores de transcripción (expresados

en páncreas y duodeno, de donde deriva su nombre, PDX-1) que ayudan a la
reparación y regeneración de la célula b.

Otros factores importantes en la fisiopatología de la DM2

Además del páncreas, el hígado y el ME, hay otros órganos involucrados en la
fisiopatología de la DM2(39), a los cuales sólo recientemente se les está dando la
importancia debida. Dentro de estos nuevos jugadores encontramos el intestino.
El íleon y colon, por medio de las células L, producen el GLP-1 (Glucagón Like
Peptide 1), una de las “incretinas” de importancia en el origen de la DM2, de la cual
sabemos que incrementa la producción pancreática de insulina luego de la
ingestión de comidas, por un mecanismo que involucra receptores en la célula b a
través de la vía del AMP cíclico, y que es glucosadependiente; es decir, sólo actúa
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en condiciones de hiperglucemia.
Recientemente se ha establecido que el daño de la célula b condiciona el deterioro
del efecto “incretina”, pero que puede ser compensado por efecto de
medicamentos que aumentan las concentraciones de GLP-1, como los inhibidores
de la enzima DPP-IV (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina) y por los análogos de
incretina (exenatida, liraglutida).
El riñón también juega un papel fundamental, no sólo porque es un órgano
gluconeogénico, sino porque regula la pérdida de glucosa en estado de
hiperglucemia. A través de un transportador llamado SGLPT2, absorbe casi la
totalidad de la glucosa filtrada; la inhibición de esta proteína augura un nuevo
mecanismo para la regulación de la hiperglucemia, con la ventaja de que no
aumenta de peso.

• FARMACOLOGÍA DE LOS AGENTES HIPOGLICEMIANTES

Sulfonilureas Las sulfonilureas son secretagogos de insulina, inhiben los canales

de potasio sensibles a ATP (KATP) y promueven la liberación de insulina a largo
plazo. Generalmente, las sulfonilureas se administran en combinación con
biguanidas como metformina, lo cual incrementa la efectividad terapéutica.
En las células β-pancreáticas, la glucosa es transportada al citosol por el
transportador de glucosa 2 (GLUT-2), donde se desata la producción de ATP y
disminuye el ADP. Los KATP son bloqueados por ATP de forma fisiológica. El
aumento en la glucosa citosólica disminuye entonces la actividad de los KATP, lo
que ocasiona que la membrana se despolarice, desencadena un potencial de
acción que activa canales de calcio de tipo L dependientes de voltaje (L-Ca2+) y
provoca un influjo de Ca2+ que origina la exocitosis de gránulos transportadores
de insulina.

• GLINIDAS
Las glinidas o meglitinidas estimulan la secreción de la insulina durante la primera
fase de su liberación por un mecanismo similar al de las sulfonilureas, al unirse y
bloquear a los KATP, despolarizando la membrana y favoreciendo la liberación de
insulina vía la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje.
Las glinidas no inducen una liberación prolongada de insulina; es decir, su tiempo
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de acción es menor al de las sulfonilureas. La concentración máxima se alcanza

alrededor de una hora después de su administración, por lo que deben darse antes
de cada comida. Se sabe que su absorción no se ve alterada por la composición
de la comida. Se postula que la rápida acción de las glinidas favorece un menor
estrés en las células β-pancreáticas, lo que elimina la necesidad de una secreción
casi constante de insulina y disminuye también el riesgo de hipoglucemia.
Las más utilizadas son repaglinida y nateglinida. La eficacia de estas en la
regulación de la glucosa en ayunas y postprandial durante la fase temprana de
secreción de insulina es similar, aunque el efecto de repaglinida en la disminución
de la hemoglobina glucosilada es mayor.

• BIGUANIDAS
Las biguanidas son sensibilizadoras a la insulina que disminuyen la hiperglucemia
sin estimular la producción de insulina. Aunque pueden producir ganancia de peso
e hipoglucemia, tienen efectos benéficos en reducir los lípidos circulantes, cuyo
incremento está asociado a un mayor riesgo cardiovascular. El principal efecto
adverso que presentan es la acidosis láctica. La metformina es la más popular y
utilizada en este grupo; es una dimetilguanida que reduce los niveles elevados de
glucosa sanguínea al disminuir la producción hepática de glucosa e incrementar la
sensibilidad periférica a insulina, inhibe la absorción intestinal de glucosa e
incrementa la recaptura de glucosa por musculoesquelético. Después de su
administración oral, la metformina es absorbida en el intestino por el transportador
de monoaminas de la membrana plasmática (PMAT) y llevada por la vena portal
hepática al hígado por el transportador de iones orgánicos 1 (OCT1); no se
conocen interacciones importantes con otros fármacos. Su eliminación vía renal
está mediada por OCT2 y se excreta sin ser metabolizada.

• TIAZOLIDINEDIONAS
Las tiazolidinedionas (TZD) o glitazonas, como rosiglitazona y pioglitazona, son
sensibilizadoras a la insulina al ser agonistas selectivos del receptor
peroxisomaproliferador-activado gamma (PPARγ), un receptor de la membrana
nuclear que se expresa principalmente en adipositos. Su mecanismo de acción
preciso y sus efectos metabólicos aún no son completamente claros. El PPARγ
está involucrado en la diferenciación de adipositos y en la captura y
almacenamiento de ácidos grasos.20 Las TZD disminuyen la resistencia a insulina
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y aumentan la respuesta a insulina endógena. Aumentan la expresión de genes

involucrados en la adipogénesis y la oxidación de ácidos grasos e interfieren con
la expresión y liberación de mediadores de la resistencia a insulina en el tejido
adiposo, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), resistina y adiponectina,
incrementando la sensibilidad a insulina en músculo e hígado.21 Al usarse como
monoterapia, las TZD disminuyen los niveles plasmáticos de hemoglobina
glucosilada 1Ac (Hb1Ac) en niveles similares a las sulfonilureas, metformina o el
tratamiento con insulina, sin causar hipoglucemia.

• CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS

El empleo de los medicamentos orales para la diabetes tipo 2 (DM2) debe

considerarse cuando aun después de haber implementado una dieta y ejercicio
físico adecuados no se consigue el control deseado del trastorno tras un periodo
razonable (4-12 semanas) después de haber confirmado el diagnóstico y
establecer estas medidas.2

El tratamiento farmacológico inicial para tratar la DM2 consiste en el uso de

hipoglucemiantes orales. Hoy día se dispone de varios grupos de fármacos que se
utilizan para el control de la DM2: sulfonilureas, glinidas, biguanidas,
tiazolidinedionas e inhibidores de α-glucosidasa, además de agonistas de GLP-1 y
antagonistas de DPP-4.
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1.3. COMPRETENCIAS

• Comparar las actividades hipoglicemiantes en ratas normo glicémicas.

• Comparar la actividad hipoglicemiante en ratas hiperglicemias.

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1.4. MATERIALES Y EQUIPOS

MATERIALES MATERIAL FÁRMACOS

BIOLÓGICO
Viales 8 ratas Sol. De glucosa 50%
Probeta 50ml Sol. De insulina 5 u/ml
Jeringa de 1,3 ml Sol. De glibenclamida 0.5
mg/ml
Tiras reactivas Sol. Metformina 8.5 mg/ml
Glucómetro Suero fisiológico
Sonda metálica

1.5. PROCEDIMIENTO

PROCEDIMIENTO Nº 1: Efecto Hipoglicemiante en ratas normoglicémicas

a) Tomar la glicemia basal de cada animal.

b) Administrar los fármacos de la siguiente manera: Suero fisiológico

1ml/Kg, Insulina 10 U/Kg, Glibenclamida 1,5 mg/Kg y Metformina 17
mg/Kg respectivamente a los animales. Determinar la glicemia de cada
rata utilizando el glucómetro en el tiempo 5,15, 30, 60 minutos.

PROCEDIMIENTO Nº 2: Evaluación Hipoglicemiante en curva de tolerancia

la glucosa

a) 24 horas antes retirar la alimentación y solo estar con agua.

b) Tomar la glicemia basal de cada animal

c) Administrar Glucosa 2 ml/Kg por vía i.p.

d) Transcurridos 5 minutos, administrar los fármacos de la siguiente

manera: Suero fisiológico 1ml/Kg Insulina 10 U/Kg, Glibenclamida 1,5
mg/Kg y Metformina 17 mg/Kg respectivamente a los animales.
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1.6. Resultados.

PROCEDIMIENTO Nº1: Efecto Hipoglicemiante en ratas normoglicémicas

RATON BASAL Fármacos 5 min. 15 min. 30 min. 60 min.

Blanco 108 S. Fisiológico 108 108 108 107
Cola 110 Insulina 87 75 60 50
Lomo 106 Glibenclamida 106 102 100 98
Cabeza 107 Metformina 107 107 105 102

• El grupo de ratas normoglicémicas tratadas con suero fisiológico no

mostraron actividad hipoglicemiante, luego de administrar los fármacos en las
ratas normoglicémicas los resultados mostraron una pronta y más rápida
disminución de la concentración de glucosa sanguínea, por efecto de la insulina
en comparación con la glibenclamida y la metformina, esto es debido a la buena
absorción por vía subcutánea de la insulina frente a la absorción por via oral de
la glibenclamida y metformina.

PROCEDIMIENTO Nº 2: Evaluación Hipoglicemiante en curva de tolerancia la

glucosa

RATON BASAL Aloxano Fármacos 5 15 30 60 min.

min. min. min.
Blanco 112 x S. Fisiológico 112 112 111 111
cola 109 ✓ S. Fisiológico 327 332 336 374

Lomo 108 ✓ Insulina 323 305 264 122

Cabeza 114 ✓ Glibenclamida 328 339 306 254

Pata 110 ✓ Metformina 334 322 268 229

• El grupo de ratas que no recibieron aloxano permanecieron

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normoglicémicas, por lo contrario el grupo de ratas que recibieron aloxano

desarrollaron hiperglicemia, en tanto los niveles de glucosa en sangre
disminuyeron luego de la administración de los fármacos, al grupo de ratas
que recibieron insulina mostraron una reducción significativa de la glicemia
en los 60 minutos que duró la práctica, en tanto que el grupo que recibieron
glibenclamida mostraron una leve reducción de la glicemia en los 60 minutos
que duró la práctica y el grupo de ratas que recibió metformina mostraron
también una leve reducción de la glicemia.

• Al comparar los resultados obtenidos durante los 60 minutos que duró la

práctica se observó que las ratas tratadas con insulina mostraron una
reducción significativa de la glicemia frente a los tratados con glibenclamida
y metformina, esto debido a la mejor absorción de la insulina por via
subcutánea frente a la absorción oral de la glibenclamida y la metformina.

1.7. DISCUSIÓN:

• Los modelos experimentales de diabetes inducido a "ratas" han sido

ampliamente utilizadas por investigadores en todo el mundo, en el presente
estudio se optó por el método químico de supresión endocrina del páncreas,
los cuales exhiben todos los eventos bioquímicos, hormonales y morfológicos
que ocurren durante y después de la inducción del estado diabetogénico.
Varios agentes químicos son citotóxicos para las células beta del páncreas,
el aloxano ha sido sistemáticamente investigados y es ampliamente
empleado para inducir diabetes en los animales.

• Los niveles elevados de glucosa sanguínea observados a los 60 minutos de

la administración de aloxano son indicativos de un cuadro de hiperglicemia
por daño selectivo de las células beta pancreáticas causado por el aloxano,
provocando una diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID) progresiva. El
aloxano posee una similitud molecular con la estructura de la glucosa y es
captado por la célula B vía transportador de glucosa GLUT-2, generando
radicales hidroxilos, facilitando de esta forma la acción tóxica y diabetogénica.

• Los resultados mostraron una pronta y más rápida disminución de la

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concentración de glucosa sanguínea, por efecto de la insulina, en

comparación con la glibenclamida y metformina. Esto es debido a la buena
absorción vía subcutánea o intravenosa de la insulina, en la mayoría de las
pacientes la insulina se absorbe rápidamente, alcanzado los máximos niveles
plasmáticos al cabo de 2 horas y los efectos hipoglicemiantes se mantienen
entre 6 y 8 horas.

1.8. CONCLUSIONES

El siguiente experimento de laboratorio, nos lleva a las siguientes conclusiones:

• El efecto inmediato del aloxano como diabetógeno experimental se

caracteriza por una variación en el nivel de glucosa.

• Al aplicar Aloxano a los animales de experimentación, se evidencia los efectos

de esta sustancia química, incrementándose la glucosa, en respuesta de la
destrucción de las células beta pancreáticas, haciendo que pierda su
capacidad funcional.

• La Insulina disminuye los niveles de glucosa de manera rápida, en relación

con la Glibenclamida y Metformina.

• La Insulina en ratas normoglicémicas, demuestra tener una actividad

hipoglicemiante.

• La glibenclamida que actúa en el páncreas empieza a disminuir el nivel de

glicemia a los 30 minutos de su ingesta, logrando de esta manera una
disminución considerable.

• La Metformina disminuye los valores de glucosa a los 15 minutos, tras la

ingesta superando en tiempo y nivel, respecto a la Glibenclamida, pero por
debajo de la Insulina.

1.9. RECOMENDACIONES
✓ El ingreso de los alumnos al laboratorio debe hacerse tomando en cuenta
las normas de bioseguridad, como el uso de bata (mangas largas).
✓ Los procedimientos deben realizarse en un ambiente limpio (exento de
agentes contaminantes).
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✓ Se aplicará las técnicas de sujeción adecuada para evitar el sufrimiento al

animalito.

1.10. TALLER

1.- Investigar qué tipos de modelos experimentales y que sustancias se pueden

emplear como agentes inductores de la diabetes.

NIVEL DE ORGANIZACION SON DIABÉTICOS CARACTERÍSTICAS

DEBIDO A: DEL MODELO
Animales Se trata de animales
íntegros de diversas cepas,
Son los que pueden ser Ratones,
más se 1.Estreptozotocina ratas, conejos y
emplean Animales no 2. Aloxan perros.
porque se les manipulados o 3. Nutricional Se les puede inducir
evalúa como seleccionados Animales no a un cuadro
una entidad y se genéticamente manipulados o “diabético” por medio
pueden apreciar seleccionados de fármacos; por
aspectos Genéticamente. medio de una dieta
variados desde 4. Quirúrgico rica en azúcares; y
su conducta, por
apariencia, Manipulación
tomar datos quirúrgica.
como la presión Animales Estos ejemplares,
arterial ( manipulados o presentan diabetes
invasiva o no seleccionados espontánea, con
invasiva) es genéticamente Rata BB una incidencia del
factible la toma 77% en los machos y
de muestras 87% en las
biológicas como hembras antes de los
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orina, sangre y 120 días de vida.

conservar los Son obesos,
animales por presentan insulinitis
largo tiempo o en el 100% de los
tomar muestras animales.
de diferentes Corresponde a un
tejidos para modelo de diabetes
análisis tipo I.
posteriores Desarrollan
hiperlipidemia,
hiperglicemia cuando
Ratas Zucker se les
alimenta con purina
5008,
son obesas y
presentan
resistencia a la
glucosa y
nefropatía.
Estas ratas son muy
utilizadas porque
Rata Lewis “altamente”
susceptibles a ser
inducidas con
estreptozotocina.

PANCREATECTOMÍA TOTAL
Fule practicada con éxito en el perroen 1889, por von Mering y Minkowsky.
Actualmente los perros sobreviven durante mucho tiempo con
la ayuda de la insulina inyectable, pero en la *era preinsulínica, la diabetes se
agravaba rápidamente y sobrevenían alteraciones hepáticas con degeneración
adiposa. Los síntomas diabéticos eran intensos, con adelgazamiento rápido y
muerte en acidosis. La diabetes por pancreatectomía mejora con la extirpación del
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hígado, al suprimirse la fuente de glucosa endógena y descender el nivel de la

glucemia, aunque parece que con la hepatectomía mejora también la utilización de
la glucosa por los tejidos. La hipofisectomía y la adrenalectomía tienen el mismo
efecto favorable sobre este tipo de diabetes.
DIABETES HIPOFISARIA Y METAHIPOFISARIA
Las investigaciones de Houssay y Biasotti comprobaron en 1930, que la extirpación
de la hipófisisatenuaba la diabetes provocada en el perro y el sapo. Esos autores
demostraron que los extractos ánterohipofisarios, además de tener
acciónantiinsulínica, agravan la diabetes de los perros pancreatoprivos hasta
producir su muerte y pueden provocar un estado diabético en los perros
normales.
Young (1937-1938), siguiendo la misma técnica de la escuela de Houssay, pero
utilizando dosis mayores de dichos extractos, consiguió producir diabetes en los
perros normales. Comprobó Young que dichos extractos producen dos efectos
morfológicos y funcionales diferentes sobre el páncreas: hiperplasia de los islotes
y #en algunos casos’ hiperfunción, degeneración y atrofia de los islotes en la mayor
parte. de los animales inyectados.
DIABETES ESTERORIDEA
Esta diabetes fue provocada por Ingle (1941) en ratas normales, inyectándole
grandes cantidades de hormonas córticoadrenales.
El gato y el perro se han mostrado resistentes a esa acción diabetógena.
Entre las características de la diabetes esteroidea Ingle (1941) señala:
a) La tendencia a la resistencia insulínica; negativo;
b) Un balance nitrogenado
c) Ausencia de glucosuria durante el ayuno, y d) reversibilidad de la diabetes al
suspenderse la aplicación de esas hormonas.
Conn y col. (1948) obtuvieron en cuatro personas una diabetes transitoria,
inyectándoles hormona corticotrófica (ACTH). SoIamente en un caso se produjo
una hiperglucemia leve y en los demás casos glucosurias que no se redujeron con
la insulina. La acción de esta hormona está, sin duda, en relación con el aumento
de glucocorticoides que ella produce.
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2.- Esquematice y explique el mecanismo de acción de la del aloxano.

El aloxano bloquea a la glutation peroxidasa, posee una similitud molecular con la

estructura de la glucosa y es captado por la célula B vía transportador de glucosa
GLUT-2, generando radicales hidroxilos, facilitando de esta forma la acción tóxica
y diabetogénica al destruir la célula B se destruyen también las vesículas de
insulina liberándola de la célula a los vasos muriendo la célula B.

3.- Esquematice y explique el mecanismo de acción de los antidiabéticos.

A) SECRETOGOGOS

Ejercen su acción farmacológica sobre el páncreas y estimulan la producción y

liberación de la insulina.
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• MEGLITINIDAS Y SULFONILUREAS

Son hipoglicemiantes orales usados en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo

2, que actúan estimulando la secreción de insulina por parte de las células b del
páncreas. Estudios recientes revelaron que estos fármacos se unen a receptores
específicos en la membrana celular de los islotes pancreáticos induciéndose el
cierre de los canales de potasio sensibles a ATP, lo que provoca aumento en el
contenido intracelular de potasio y despolarización de la célula conduciendo a la
apertura de los canales de calcio voltaje dependiente entrando este al intracelular
y liberándose insulina a partir de los gránulos maduros.

Los canales de potasio sensibles a ATP están formados por la subunidad KIR6, 2
la cual forma el poro del canal y la subunidad receptora de sulfonilureas (SUR) que
actúa como reguladora. Tres subtipos de receptores SUR han sido reconocidos
hasta ahora: el tipo pancreático SUR1, cuya inhibición facilita la secreción de
insulina; el tipo cardiaco SUR2A el cual suministra protección miocárdica y un
tercer tipo en el músculo liso vascular SUR2B el cual juega un rol en la tonicidad
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vascular.
Fármacos sulfonilureas.
• Clorclopramida
• Tolazamida
• Acetohexamida
• Glipizida
• Glimepirida
• Gliblenclamida

B) SENSIBILIZADORES

SON fármacos que actúan en el tejido hepático, el tejido muscular y el tejido

adiposo, actúa en el receptor de la insulina aumentando la sensibilidad del receptor
de insulina contribuyendo en la afinidad unión y actividad intrínseca del glut4 y la
glucosa va a poder ingresar a la célula

• BIGUANIDAS
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No provoca liberación de insulina. Entre las acciones que producen destacan las
siguientes: aumento del metabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular de
la glucólisis anaerobia, reducción de la gluconeogénesis hepática e inhibición de la
absorción de glucosa, aminoácidos y otros compuestos a nivel intestinal.
A nivel subcelular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocondrial, donde
podrían alterar los sistemas de transporte. Se ha comprobado en adipocitos y en
células musculares que la metformina aumenta la translocación de transportadores
GLUT4 desde la membrana microsómica a la membrana plasmática provocada por
la insulina y bloquea la regulación negativa de estos transportadores que se
observa cuando la insulina actúa de manera crónica.
En fibroblastos de individuos control y con DM de tipo 2 provoca aumento de la
expresión del gen de transportador GLUT1. No llegan a producir hipoglucemia, sino
que reducen la hiperglucemia basal y postprandial. Como consecuencia de su
actividad metabólica, aumentan los niveles de lactato y piruvato; a largo plazo,
disminuyen los niveles de colesterol y triglicéridos, lo que puede ser útil en
diabéticos con valores aumentados de VLDL.

La metformina suprime la gluconeogénesis al inhibir la enzima glicerol-fosfato-

deshidrogenasa, que es la responsable de convertir el glicerol fosfato en
dihidroxiacetona fosfato, impidiendo la participación del glicerol a la
gluconeogénesis. Por otra parte, la inhibición de esta enzima disminuye la
conversión de lactato a piruvato, limitando la contribución de lactato en la
gluconeogénesis y produciendo un exceso de lactato y glicerol en el plasma [2].
Además, activa la proteína cinasa dependiente de adenosin monofosfato (AMPK),
que inhibe la producción hepática de glucosa. En el hígado, la activación de AMPK
suprime la gluconeogénesis y disminuye la biosíntesis de ácidos grasos y
colesterol [3].

A nivel muscular, la metformina mejora la captación de insulina y glucosa mediante

la estimulación de los receptores de insulina tirosincinasa y de los transportadores-
4 de glucosa. Por último, la metformina tiene un efecto intestinal más limitado,
disminuyendo la absorción de glucosa.
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• TIAZOLIDINEDIONAS

Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar sobre uno de los subtipos
del receptor nuclear del proliferador activado de los peroxisomas (PPARg). La
principal consecuencia de activar el PPARg es el incremento de la transcripción de
genes de enzimas que normalmente son inducidos por la insulina e intervienen en
el metabolismo hidrocarbonado y lipídico. Por consiguiente, estos fármacos exigen
la presencia de insulina ya que, en definitiva, van a facilitar o incrementar su acción
al disponer de un sustrato enzimático más abundante. Con ello incrementan la
sensibilidad del músculo, la grasa y el hígado a la insulina. Las más utilizadas son
la rosiglitazona y la pioglitazona.

C) INHIBIDORES DE LA ABSORCION INTESTINAL DE LA CH.

Actúa en la diabetes de tipo I y tipo II, actúan inhibiendo la absorción de los
carbohidratos provenientes de la dieta, inhiben las enzimas del borde en el cepillo
del enterocito, retrasando la absorción de polisacáridos.
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• Inhibidores de las α-glucosilasas

La alfa glucosidasa es una de las enzimas responsables de descomponer los

carbohidratos en partículas de azúcar más pequeñas, como la glucosa, para
absorber los carbohidratos. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa funcionan con la
inhibición competitiva y reversible de estas enzimas intestinales. Retrasa la
digestión de los carbohidratos y retrasa la absorción de glucosa. Esto
efectivamente causa un aumento más pequeño y lento en los niveles de azúcar en
la sangre después de las comidas y durante todo el día.
Este grupo de medicamentos no tiene efecto directo sobre la liberación de
insulina. Reducen la absorción de glucosa y ayudan a prevenir la hiperglucemia
indirectamente. Dentro de este grupo se utilizan la acarbosa y el miglitol.
• Inhibidores de la dipeptil peptidasa-4

Actúan inhibiendo la enzima dipeptil peptidasa-4, que es la encargada de destruir

el GLP-1, que es una incretina que estimula la secreción de insulina. La sitagliptina
y la vidagliptina son dos de los fármacos pertenecientes a este grupo. Presentan
un riesgo bajo de provocar hipoglucemia y se utilizan a menudo en combinación
con otros fármacos.
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• Análogos de los receptores del GLP-1

Estos fármacos actúan imitando la acción del GLP-1 pero la duración de su efecto
es mucho más prolongada, por lo que consiguen un incremento de la secreción de
insulina más prolongado. Se administran por vía subcutánea y destacan la
liraglutida y a la exenatida.

• Inhibidores del SGTL-2

SGTL-2 es un cotransportador de sodio y glucosa a nivel renal. Estos fármacos

deben su acción farmacológica a la inhibición de estos receptores y por tanto de la
reabsorción de glucosa a nivel de la nefrona. Como consecuencia se consigue
expulsar la glucosa por la orina. El más utilizado es la dapaglifozina. Debido a una
mayor presencia de glucosa en orina, el consumo de estos fármacos puede
acentuar la presencia de infecciones del tracto urinario. A su vez está
desaconsejado en pacientes con problemas renales

4.- Porque la insulina demuestra tener actividad hipoglicemiante en ratas

normoglicemicas e hiperglicemicas?

La glucosa es el agente inductor para que estimule a la célula b pancreática para

que libere y fabrique insulina. La insulina demuestra tener actividad
hipoglicemiante en ratas normo glicémicas debido a que al incrementar su acción
va a hacer que la glucosa pase a la célula más rápidamente esto puede ocasionar
un descenso en los niveles normales de glucosa.
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La insulina demuestra tener actividad hipoglicemiante en ratas hiperglicemicas; las

ratas hiperglicemicas tienen un déficit de insulina este déficit puede ser inducido
por aloxano u otro agente inductor, El efecto hipoglicemiante de la insulina se
produce cuando se une a los receptores de insulina en células musculares y
adiposas, facilitando la absorción de la glucosa e inhibiendo, simultáneamente, la
producción hepática de glucosa.

5.- A qué tipo de antidiabéticos se le considera como antihiperglicemico, explique.

Estos fármacos impiden el aumento exacerbado de los niveles plasmáticos de

glucosa, inhibiendo competitivamente a las enzimas que se encuentran en el lumen
del intestino delgado, ocasionando un retraso en la absorción de disacáridos y
carbohidratos complejos, evitando su desdoblamiento a monosacáridos más
fácilmente absorbibles. Por lo tanto, estas moléculas no afectan la glicemia basal,
pero sí disminuyen el incremento postprandial.
• Inhibidores de las α-glucosidasas intestinales (IAG), por ejemplo, acarbosa y
miglitol.
El principal efecto de los inhibidores de las enzimas α-glucosidasas se basa en el
retraso de la digestión de carbohidratos resultando en una disminución de la
hiperglucemia postprandial. Su mecanismo se basa en la inhibición competitiva de
las enzimas α-glucosidasas intestinales (glucoamilasa, sucrasa, maltasa e
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isomaltasa) ubicadas en el borde del cepillo de los enterocitos, por lo que impiden
que estas enzimas escindan sus substratos (oligosacáridos y disacáridos) en
monosacáridos para su posterior absorción.

6.- Explique cómo mejora la sensibilidad del receptor cuando se emplea

metformina.

Metformina es una biguanida de segunda generación se usa en la diabetes tipo II,

se considera como un sensibilizador de insulina porque aumenta la sensibilidad a
la insulina, disminuye la concentración de glucosa plasmática sin aumentar la
secreción de insulina.
Aumenta la activación de los transportadores de glucosa, favoreciendo un aumento
en su captación y metabolismo en las células del hígado y músculo.
Inhibe la gluconeogénesis y glucogenolisis estimulada por glucagón, lo cual
determina una disminución en la producción hepática de glucosa; estos efectos
son mediados por la activación de la vía de proteína quinasa activada por AMP
(AMPK) a nivel del hepatocito y células musculares.
Disminuye la absorción intestinal de glucosa. Sus efectos a nivel intestinal incluyen
un aumento en la secreción de péptido similar al glucagón 1 (GLP- 1) y péptido YY
y modulación del metabolismo de los ácidos biliares y del microbiota intestinal

1.11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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