Antivíricos no retroviricos

Perspectivas grales:
- la mayoría modifica alguna función de la cel hospedadora y desencadena efectos adversos inaceptables
para el ser humano
- poseen espectro reducido de actividad antivírica y su objetivo es una proteína vírica especifica
- para generar resistencia casi siempre bastan los cambios en un solo nucleótido que origina sustitución de
aminoácidos críticos.
- Los fcos actuales inhiben la multiplicación activa, de manera que los virus pueden multiplicarse de nuevo
una vez que se suspende el medicamento. Es por ello que las respuestas inmunitarias del hospedador son
elementos indispensables para la recuperación de una infección.
- La mayor parte de los virus resistentes provienen de pacientes inmunodeprimidos o con infecciones
crónicas con una carga vírica importante que han recibido esquemas múltiples o prolongados de
antivíricos.
- La eficacia clínica depende de obtener concentraciones inhibidoras en el sitio de infección: por ejemplo
los análogos de los nucleosidos deben ingresar al interior cel y fosforilarse para que sean activos.

FCOS CONTRA HERPES VIRUS

HSV-1 en boca, cara, piel, esófago, cerebro
HSV-2 genitales, recto, piel, manos, meninges.

Ambos pueden causar infecciones graves en neonatos.

1. Aciclovir:
Presentación: IV, oral, Tópica, Oftálmica
Forma parte del grupo de antivíricos que se fosforilan dentro de la cel por acción de una cinasa y luego de las enzimas
del hospedador hasta convertirse en inhibidores de la síntesis de DNA vírico. (otros: penciclovir, Ganciclovir).

El pro fármaco es el VALACICLOVIR.

Su espectro se limita a los virus herpéticos. Es mas activo contra los hsv-1 y un 50% menos activo contra HSV-2.
Es menos potente para varicela zoster. (10 veces menos) y contra CMV.
Es especifico para cel infectadas y casi nunca afecta la proliferación de cel humanas.

Mecanismo de acción:
Bloquea la síntesis de DNA vírico.
Como? Ingresa a la célula donde es transformada en Aciclovir monofosfato por la timidino cinasa viral (enzima q tb
facilita el ingreso a la cel). Luego se transforma en difosfato y trifosato por cinasas celulares.
Las cel sanas convierten poco l nulo fármaco en derivados fosforilados, de ahí su selectividad por cel infectadas.
El trifosfato de Aciclovir actua como inhibidor competitivo del trifosfato de desoxiguanosina (dGTP). Es decir es un
antimetabolito. De esta manera se une a la cadena en formación del ADN vírico y provoca la terminación precoz de la
misma además de generar un complejo inactivo con la polimerasa de DNA vírico de forma irreversible.

La resistencia mas frecuente se da por la deficiencia de la actividad de la timidinocinasa.

Absorción, distribución y eliminación:

Biodisponibilidad de 10 a 30%. Disminuye conforme aumenta la dosis.
El valciclovir se transforma en Aciclovir de forma rápida y casi completa dsp de administración oral en adultos sanos
por medio del metabolismo de primer paso.
De esta forma la biodisponibilidad del Aciclovir llega al 70% por vía oral.

Se distribuye ampliamente en los líquidos corporales: vesículas, humor acuoso, LCR. En saliva la concentración es
escasa.
Se concentra en leche materna, liquido amniótico, placenta llegando a valores similares a los de la madre en el
neonato.

La semivida es de 2.5 H.
Eliminación renal por filtrado y secreción- solo un 15% en forma de metabolitos menores.

Efectos adversos:
Es tolerado satisfactoriamente.
El fco local puede dar irritación mucosa o ardor si se aplica en lesiones genitales.
El fco oral: nausea, diarrea, erupciones, cefalalgia.
Valaciclovir oral genera el mismo efecto sumado a alteraciones a nivel renal y SNC.
El fco IV: insuficiencia renal y alteraciones del SNC.
Es categoría B del embarazo.
Puede disminuir la depuración renal de otros fcos que se eliminan por secreción activa como el metotrexato.

Cuando usar?
 HSV: reducen la presencia de virus, síntomas y tiempo necesario de cicatrización.
Es menos eficaz la aplicación tópica que la sistémica.

Forma oral:
Herpes genital primario o recurrente
Gingivoestomatitis: suele manejarse con dieta y analgésicos.

Forma tópica: inmunocompetentes.

herpes labial recurrente
queratitis herpética.

Forma IV:
Para neonatos e inmunodeprimidos con herpes labial o genital.
El herpes en neonatos se transmite en forma perinatal por el canal del parto. Aproximadamente el 22% de las
embarazadas están infectadas por HSV-2 de las cuales el 90% lo desconoce. Un 2% lo adquiere durante el embarazo
con mayor riesgo de transmisión en el tercer trimestre de gestación.
Como el tto es seguro y eficaz se realiza tto empírico con aciclovir IV hasta tener el resultado diagnostico con PCR. Si es
negativo se cesa el tto, si es positivo se continua.

Forma oftálmica: NO APROBADA AUN EN LOS ESTADOS UNIDOS.

Para queratoconjuntivitis herpética.

En pacientes con enfermedad progresiva o con resistencia se usa foscarnet IV.

 Varicela-zoster:
 En neonatos se debe dar por vía IV para disminuir el riesgo de enfermedad severa.
 En niños de 1 mes a 12 años la varicela es leve y NO requiere tto antiviral.
 En adolescentes y adultos sanos la enfermedad suele ser mas severa por lo que se debe tratar dentro de las
primeras 24 hs comenzada la erupción.(reduce en cerca de 1 día la fiebre, y formación de nuevas lesiones).
 En inmunodeprimidos se requiere tto antiviral por 10 dias con al menos 7 dias por via IV.
 Es eficaz por vía IV para la encefalitis o neumonía por varicela en adultos previamente sanos.
 Si se general resistencia dar: foscarnet.

 Otros virus:
Se usa para profiláxia de CMV en inmunodeprimidos. Sin embargo, es ineficaz para infecciones ya establecidas.
Tmb se usa en sujetos con seropositividad para CMV que recibieron una medula ósea en trasplante: hay un riesgo 50%
menor de enfermedad por CMV. Si se da de forma duradera, 6 meses, se mejora la supervivencia.
El valganciclovir es el fco preferente para injertos incompatibles.

2. Famciclovir y penciclovir:
El famciclovir es el pro fármaco.
Actúan contra HSV y VZV. Similar al Aciclovir.

Mecanismos de acción:
El penciclovir bloquea la s! De ADN vírico.
Ingresa a cel infectadas donde es fosforilado por la timidinoquinasa del virus.
Se sigue fosforilando hasta transformarse en un trifosfato por medio de enzimas celulares.
El trifosfato de penciclovir es un inhibidor competitivo de la polimerasa de
DNA viral: es 100 veces menos potente que Aciclovir, pero se encuentra en concentraciones mayores y por lapsos
mayores en las cel infectadas.
SV de 7 a 2 hs lo que conlleva a la prolongación de los efectos antivíricos.
No necesariamente termina la cadena de ADN.
Gralmente no hay mucha resistencia al fco.

Absorción, distribución, y eliminación:

Penciclovir oral tiene baja disponibilidad: 5%
Si se da famciclovir, la biodisponibilidad aumenta a 65 – 77%.
Existe tmb la vía IV.

Eliminación renal por filtrado y secreción de forma intacta.

El 10% restante se elimina por heces

Efectos adversos:
Famciclovir oral: se tolera bien. Se relaciona con cefalalgia, nausea, diarrea.
Penciclovir por vía tópica: Rx en el sitio de aplicación. Pocas veces.

3. Foscarnet:
Inhibe todos los virus herpéticos y al VIH.
Ls combinación de foscarnet y ganciclovir inhiben de manera sinérgica la replicación de CMV in vitro.

Mecanismos de acción:
Inhibe la síntesis de acido nucleico del virus. Actúa directamente con polimerasa de DNA del virus herpético o la
transcriptasa inversa del VIH.
La cel lo captan con lentitud.
Bloquea de forma reversible el sitio de unión del pirofosfato de polimerasa vírica de una forma no competitiva y
bloquea la separación del pirofosfato desde los trifosfatos de desoxinucleotido.

Absorción, distribución, eliminación:

Biodisponibilidad oral: pequeña.
80% excreción renal sin modificaciones: por filtrado y quizás secreción.
SV: 4 a 8 hs.
Hay un poco de secuestro del fco a nivel óseo que es liberado en forma gradual.

Efectos adversos:
Nefrotoxicidad
Hipocalcemia

Otras anormalidades metabólicas: incremento o disminución del calcio, del fosfato, hipomagnesemia e
hipopotasemia.
A nivel del SNC: cefalalgia en un 25%, temblor, irritabilidad, convulsiones, alucinaciones.
Puede haber fiebre, N/V, anemia.
Por via tópica puede irritar incluso ulcerar la piel.
Por via oral causa alteraciones GI.

Cuando usar?
Retinitis por CMV incluso en aquellas personas con resistencia al ganciclovir.
HSV y VZV resistentes a Aciclovir.
En una investigación comparativa hecha entre foscarnet y ganciclovir se observo control similar de la retinitis por cmv
en sujetos con SIDA, pero con mayor supervivencia global del grupo que recibió foscarnet. Sin embargo, por sus
efectos secundarios es mas difícil que se adhieran al tto.
Tmb se usa como tto preventivo de la viremia por CMV en receptores de medula ósea. Es tan eficaz como el
ganciclovir IV y provoca menos neutropenia.

4. Ganciclovir y valganciclovir:
Actividad inhibidora contra todos los virus herpéticos siendo especialmente activo contra CMV.
las cifras inhibidoras de celulares precursoras de la medula ósea en el ser humano son semejantes a las que bloquean
la replicación de virus citomegalico, de ahí la mielotoxicidad del fco. Tb se ve inhibición de la respuesta blastogenica
de los linfocitos humanos.

Mecanismos de acción:
Bloquea la síntesis de DNA vírico.
Es monofosforilado dentro de la celula por la timidininasa vírica cuando la infección es por HSV y por una
fosfotranferasa vírica cuando es por CMV.
El trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina de DNA e inhibe de
manera preferente la polimerasa de DNA vírico.
La incorporación del DNA vírico genera el cese del crecimiento de la cadena.
Es inespecífico dado que se incorpora en todas las células: infectadas y no infectadas.

Las concentraciones intracel del trifosfsto de ganciclovir son 10 veces mayores que las de Aciclovir y disminuye mas
lentamente con una semivida de 24 hs. Esto permite dosis únicas por dia.

Absorción, distribución, eliminación:

Biodisponibilidad oral:6 a 9%.
El valganciclovir se abs bien y se transforma rápidamente en ganciclovir.
Los alimentos mejoran la biodisponibilidad generando concentraciones similares a la IV.
La concentración en el liquido vítreo es igual p mayor a la plasmática.
Se elimina por vida renal sin modificaciones por filtrado y secreción.

Efectos adversos:
Mielosupresion:
Neutropenia
Trombocitopenia
Leucopenia

Cefalalgia, alteración GI por via oral

Categoría C del embarazo.

Cuando usar:
Retinitis por CMV en inmunodeprimidos: existen implantes oculares de liberación prolongada.
Prevención de la enfermedad por CMV en quienes recibieron un trasplante.

Por via oral reduce las concentración de ADN vírico del virus de la hepatitis B y las aminotransferasas en la hepatitis B
crónica
FARMACOS CONTRA INFLUENZA
1. Amantadina y rimantadina:
Inhibe de manera especifica la multiplicación del virus influenza A.
La rimantadina es 4 a 10 veces mas activa que la amantadina.

Mecanismo de acción:
-Bloquean la fase temprana de replicación de virus: la perdida de cubierta. El sitio primario de acción es la proteína
M2: proteína q actúa como canal iónico.
-Bloquean la fase tardía: el ensamblado vírico, quizás mediado por alteraciones en el procesamiento de la HA.

Absorción, distribución, eliminación:

Se absorben bien por vía oral.
Tienen grandes vol de distribución
Amantadina se excreta no metabolizada por vía renal por filtrado y quizás por secreción.
SV es de 12 a 18 hs.

En cambio, la rimantadina se metaboliza de manera extensa mediante hidroxilación, conjugación, y glucuronidacion

antes de la excreción renal.
La vida media es de 24 a 36 hs.
Efectos adversos:
Pequeñas molestias en la via GI y SNC.
Destacan nerviosismo, obnubilación, dificultad para la concentración, insomnio, anorexia o nausea.
Son menos frec con rimantadina.

La amantadina es teratogena en animales y posiblemente en humanos.

Cuando usar:
Profilaxis y tto del virus de influenza A
Se demostró su eficacia durante la pandemia, la influenza hospitalaria y brotes nosocomiales.

En infecciones por virus influenza A no complicadas en adultos, la adm temprana de amantadina o rimantadina
abrevian la duración de la fiebre y las molestias sistémicas en uno o 2 días. Apresura la recuperación funcional y a
veces disminuye el tiempo de excreción del virus.

FARMACOS CONTRA HEPATITIS:

1. Interferones:
Son citosinas potentes con actividad antivírica, inmunomoduladora y anti proliferativa.
Las proteínas son sintetizadas por cel que reaccionan a diversos factores inductores que , a su vez, ocasionan cambios
bioquímicos que culminan en la actividad antivírica de la cel.

Los interferones alfa y beta son producidos por todas las cel por reacción a la infección por virus. Estos tienen
actividad antivírica y anti proliferativa.

Mecanismo de acción:
Se adhieren al receptor celular, activan la via de transducción de señales de jak stat y se translocan al núcleo donde
estimula la s! De muchas proteínas que contribuyen a la actividad antivírica. El ppal efecto es la inhibición de la síntesis
proteica viral.

Otros efectos:
Inhibición de la transcripción por bloqueo de la síntesis de mARN.
Inhibición de la traducción
Inhibe el procesamiento proteínico
Inhibe la maduración del virus.

Absorción, distribución y eliminación:

IM, IV o subcutánea.

SEGUIR.

2. Ribavirina:
Inhibe la multiplicación de gran variedad de virus RNA y DNA.

Mecanismos de acción:
No se sabe bien los mecanismos de acción pero dependen de una alteración de los fondos comunes de nucleótidos
celulares y de inhibición de la síntesis de RNAm vírico.
Las enzimas intracel median la fosforilacon del fco.
El monofosfato bloquea la competitivamente a la enzima encargada de la síntesis de GTP y con ello la síntesis de
ácidos nucleicos.
Además acentúa la mutagenesis vírica de manera que algunos virus inhiben su multiplicación.

Absorción, distribución, eliminación:

Vira oral: 50%. Los alimentos elevan la concentración plasmática.
Los eritrocitos concentran el trifosfato de ribavirina. El fco abandona el GR en forma gradual con una SV de 40 días.
Se elimina por metabolismo hepático y excreción renal.

Efectos adversos:
En aerosol: irritación de conjuntiva, exantema, jadeo transitorio, deterioro ocasional de la función pulmonar.

Vía sistémica: anemia relacionada con la dosis.

Oral: fatiga, tos, exantema, prurito, nausea, insomnio, disnea, depresión, anemia.

Es categoría X del embarazo: embarazadas no deben atender de manera directa a personas que la estén recibiendo en
aerosol.

Cuando usar:
Ribavirina con interferón; HCV crónica.

FARMACOS PARA HPV:

Imiquimod:
Para el tto tópico de condilomas acuminados, queratosis actínica, cáncer basocel y otras alt dermatológicas.
Induce la s! De citosinas y quimoquinas con efectos antivíricos e inmunomoduladores.

En forma tópica induce rtas locales de interferón alfa y beta, TNF alfa, disminuye la carga vírica y el tamaño de las
verrugas.

Hay recidivas con cierta frecuencia.

En un 50% hay eliminación completa de las verrugas genitales y perianales.

Puede haber eritema local, excoriaciones, descamación, ardor, y con menor frec erosiones y ulceración.
 Antiretroviricos:
El tto clásico mínimo de esta infección combinación de 3 fcos.
Se caracteriza por ser ttos de por vida y de generar resistencia si no se utiliza correctamente.
Estos fcos mejoran la calidad de vida y brindan la esperanza de una vida casi normal en pacientes en quienes la
enfermedad de otro modo seria fatal.

Patogenia de las enfermedades causadas por VIH:

El virus se multiplica de forma constante dsp de la infección.
Algunas cel albergan el virus que no se multiplica por años, peor su infectividad se mantiene conservada por eso no
suele haber un periodo real de latencia vírica post infección.
Únicos hospedadores conocidos: humanos u chimpancé.

Epidemia es causada por VIH 1 y 2. La pandemia es por el 1.

Estructura vírica: genoma pequeño de ARN. La nucleocapside encierra las dos copias del genoma y esta envuelta en
una cubierta de lípidos que deriva de la membrana plasmática de la cel hospedadora.

Ciclo vital:
Tropismo regulado por la cubierta del virus gp160 que tienen afinidad por el receptor CD4 ubicado en linfocitos y
macrófagos.
Se requiere de un co receptor: CCR5 (MO) o CXCR4 (Linfo).

Se cree que al momento de la infección el fenotipo es de CCR5 y que luego se desvía al CXCR4 aumentando el riesgo
de inmunosupresión.

La gp41 regula la fusión viral. El genoma penetra en el citoplasma donde se multiplica hasta formar un duplicado ARN-
ADN. El RNA es degradado por la RNAsa para crear la copia en ADN. Queda así un ADN bicatenario.
La transcriptasa inversa del VIH es propensa a los errores y carece de función correctora. Es por eso, que las
mutaciones son frecuentes.
El DNa vírico es transportado al núcleo donde se integra al ADN cel. Permanece en un estado latente, donde no
produce proteínas ni ARN, pero se va multiplicando conforme lo hace la cel. Cuando la cel se activa el virus comienza a
sintetizas sus proteínas, se ensambla y sale.

Como genera la enfermedad:

El virus se reproduce con rapidez alcanzando su pto máximo de 2 a 4 semanas.
Conlleva a una caída transitoria en el numero de linfos TCD4.
Por efecto de las rtas inmunitarias del hospedador, el numero de cel desciende, la cantidad de viriones infecciosos
tmb llegando a una carga viral basal que refleja la interrelación entre la inmunidad del hospedador y la patogenicidad
del virus.
Al final la cuenta de linfocitos TCD4 comienza a descender, se eleva la cantidad de RNA vírico.
Cuando los TCD4 llegan a menos de 200 cel el peligro de que surjan enfermedades oportunistas aumenta y al final
sobreviene la muerte.
En general desde la infección hasta q se genera la enfermedades clínica (infecciones oportunistas) se da en un periodo
de 8 a 10 años.
Algunos pacientes pueden portar el virus sin manifestar enfermedad.

Ppios de la quimioterapia contra el VIH:

Factores predictivos de la enfermedad: cantidad de RNA viral y la cuenta reducida de LTCD4.
El riesgo de que la enfermedad avance a corto plazo es reducido cuando la cuenta de cel CD4 es mayor de 350 cel o la
concentración de RNA vírico en el plasma es menor de 50.000 copias por ml.

Por lo caro de los medicamentos, los efectos adversos, las interacciones u la necesidad de cumplir estrictamente con
el régimen prescripto solo se prefiere tratar a aquellos con una cuenta reducida de CD4 o una carga vírica alta.

La resistencia farmacológica es otro problema: los medicamentos no generan mutagenesis pero si generan presión
selectiva para promover la multiplicación de virus resistentes que surgen de manera natural. Es por eso que se emplea
el uso de varias drogas, similar a lo que ocurre con TBC.
No hay que dar descansos farmacológicos ya que permite que el virus se multiplique de nuevo y aumente el riesgo de
resistencia.
El método clásico consiste en administrar al menos 3 fcos combinados.
En pacientes que tienen resistencia se utilizan esquemas con mas cantidad de medicamentos: 4 o 5.
En gral se prefiere atacar dos blancos diferentes por ello en gral se prescribe un inhibidor de la transcriptasa y un
inhibidor no nucleosidico (que se fija a otro sitio de la transcriptasa) o bien un inhibidor de otra enzima como la
proteasa.

El riesgo de que un esquema fracase depende del porcentaje de dosis prescriptas durante un periodo de tto
determinado- por consiguiente, el personal sanitario tiene enorme responsabilidad al respecto.
Tmb se requiere un cumplimiento estricto por parte del paciente de las medidas terapéuticas.
Una inquietud reciente del tto a largo plazo es el sme metabólico, que se caracteriza por resistencia a la insulina,
redistribución de grasa e hiperlipidemia sme de lipodistrofia por VIH.
Ocurre en un 10 a 40% de personas tratadas.
Se ve reducción excesiva de la grasa periférica, acumulación central de la grasa que genera tumefacción mamaria y
joroba, resistencia la insulina e hiperglucemia y elevación del colesterol y TG.
La lipodistrofia se vincula con un mayor riesgo de IAM por lo que se requieren reducir los factores de riesgo
cardiovascular en dichos pacientes.

MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA EL TTO POR VIH:

Nucleosidos y nucleótidos inhibidores de a transcriptasa reversa (polimerasa DNA dependiente de RNA):
La TR convierte el RNA vírico en DNA que luego se incorpora en el cromosoma de la cel hospedadora.
Los inhibidores de esta enzima son análogos nucleosidos, nucleótidos o no nucleosidos.

Estos medicamentos, al igual qe el resto de los antiretrovirales, impiden la infección de las cel propensas, pero no
repercuten en las que ya albergan ap VIH.
Los análogos nucleosodicos y nucleotidicos deben ingresar a la cel, fosforilarse y generar sustratos sintéticos para la
enzima.
Lo que hacen es bloquear la producción del genoma viral al inhibir competitivamente la incorporación de
nucleótidos originales y al interrumpir la prolongación del DNA naciente dado que carecen del grupo 3 hidroxilo.

Los efectos adversos dependen del potencial para inhibir la TR viral sin inhibir la pol de ADN celular.
En gral no tienen afinidad por las polimerasas alfa y beta, pero algunas pueden inhibir a la pol cel gama que es una
enzima mitocondrial anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica, pancreatitis.
La acidosis láctica y la esteatosis hepática son raras pero fatales. Se ve con didanosina, zidovudina, y zalcitabina.
Lamivudina y tenefovir prácticamente están libres de dicho efecto.

La mayoría se eliminan vía renal. Excepto: zidovudina y abacavir que se metabolizan por glucuronido a nivel hepático.
NO son sustrato de la CYP 450 por lo que no tienen interacciones farmacológicas imp.

 ZIDOVUDINA: análogo sintético de la timidina.

Es mas activo en cel activas que en cel en reposo dado que la enzima que la fosforila es una enzima propia de la fase S.

Mecanismo de acción:
Se fosforila 3 veces hasta formar un trifosfato de zidovudina. Tiende a acumularse mas monofosfato que el trifosfato
que se genera.
El trifosfato interrumpe la prolongación del DNA provirico por que es incorporado por la transcriptasa inversa en el
DNA naciente pero el mismo carece de 3 hidroxilo.

El trifosfato puede inhibir la polimerasa CEL gama ubicada a nivel mitocondrial generando graves efectos tóxicos.

Absorción, distribución, eliminación:

Se abs pronto.
La semivida del fco original es mas breve que la del trifosfato intracel (1 h el primer 3ª 4 hs el segundo).
Metabolismo hepático rápido: se glucuronidisa. Asi se reduce hasta 64% la biodisponibilidad gral.
Los alimentos reducen la abs pero no modifican el AUC.
Se elimina por via oral mayormente en forma de su metabolito.
No se fija a proteínas plasmáticas.
Pasa la BHE.

Efectos adversos:
Fatiga, malestar gral, mialgias, nauseas, anorexia, cefalalgia, insomnio. En gral desaparecen en las primeras semanas
del tto.
En infecciones mas avanzadas hay supresión medular con anemia y granulocitopenia. La anemia se corrige con epo.
Macrositosis eritrocitaria.
Rara vez surge neutropenia. Que se corrige con el factor estimulante de colonias de granulocitos.
Hiperpigmentacion de las uñas
Miopatía de músculos estriados por reducción del DNA mitocondrial.
Mas raro pelo letal: esteatosis hepática y acidosis láctica.

Cuando usar:
Para adultos y niños con VIH.
Para prevenir transmisión madre a hijo
Profilaxis luego del contacto con individuos infectados

 otros: didanosina, abacavir, lamivudina, tenofovir.

Inhibidores no nucleosidicos de la TR:

Se fijan a un bolsillo hidrófobo de la TR.
Se sitúa lejos del sitio activo. Al unirse general un cambio de la estructura tridimensional de la enzima reduciendo su
actividad. Son inhibidores no competitivos.
Estos fcos no requieren fosforilacion intracel para adquirir actividad.
Solo son activos contra VIH1 dado qe el bolsillo es especifico de cada cepa-
No tienen acción sobre la polimerasa de la cel hospedadora.
Son muy potentes y reducen notablemente la concentración plasmática de RNA viral.

Se eliminan por metabolismo hepático

Son sustrato de la CYP 3a4
SV de 24 a 72 hs por lo que se administran una vez al día.
Pueden ser inductores o inhibidores de la CYP3A4.
Son mas propensos a la resistencia farmacológica dado que un único cambio en el bolsillo genera resistencia, por ello
es muy necesaria la combinación con otros fco; NO USAR MONOTERAPIA. La resistencia es cruzada a todos los
inhibidores no Nucleosidicos de la TR.
Todos generan eritemas las primeras semanas del tto que desaparecen de forma espontanea.

nevirapina:
biodisponibilidad oral del 90 a 93%
la misma no se modifica con la ingesta de alimentos ni antiácidos
atraviesa placenta por lo que se usa para profilaxis en la transmisión madre hijo
se elimina por metabolismo oxidativo que abarca a CYP3A4 y CYP2B6. Solo un 3% se elimina intacto por orina.
SV: 25 a 30 hs.
Induce la CYP por lo que reducen su propio metabolismo.

Efectos adversos:
Eritema en 16% de pacientes. Tipo papular o macular en tronco, cara y extremidades. Puede haber prurito.
Un 0.3% tuvo sme de Steven Johnson.
Un 14% elevación de las transaminasas. Se publicaron casos de hepatitis graves.

Cuando usar:
Para tto de VIH1 en niños y adultos combinado con otros antiretrovirales.
Profilaxis en la transmisión madre hijo

Inhibidores de la proteasa:
Sustancias similares a los péptidos que inhiben a la proteasa vírica.
Inhiben la descomposición proteolítica de las proteínas gag y pol del VIH, impidiendo que se activen
Se eliminan por metabolismo oxidativo hepático.
Son sustratos de CYP3A4. La inhiben. (el mas potente es el ritonavir).
SV de 1.8 a 10 hs administrándose 1 o 2 veces al día.
A menudo los inhibidores de la proteasa del VIH se administran con una dosis reducida de ritonavir para aprovechar el
potencial de dicho fco de inhibir la CYP3A4.

La mayoría son sustrato de la glicoproteína Pque es una bomba de emisión. La gpP a nivel de la BHE impide el ingreso
del fco al SNC.
Ritonavir:

activo contra VIH1 y 2.

Se fija de forma reversible al sitio activo de la proteasa de VIH impidiendo la elaboración de polipeptidos y la
maduración del virus.
Se generan particular víricas no infectantes,
Puede haber resistencia pero se requiere la acumulación de varias mutaciones.

Absorción, distribución, eliminación:

Se absorbe bien por vía oral. El alimento casi no modifica la abs
Existen variaciones interindividuales en la farmacocinética.
Se metaboliza por medio de CYP3A4 y en menor grado por CYP2D6.
Eliminado ppalmente en forma de metabolitos o intacta por las heces. Solo un 3% se elimina en forma intacta por la
orina.
El 98 a 99% se fija a proteínas plasmáticas ppalmente a la glicoproteína acida alfa 1.

Efectos adversos:
N/V, diarrea, anorexia, dolor abdominal, alteraciones del sentido del gusto. Relacionados con la dosis
Induce su propio metabolismo eso explica la necesidad de aumentar la dosis a lo largo de las primeras semanas.
Induce la elevación del colesterol sérico y de TG. Puede aumentar el riesgo de aterosclerosis.

Cuando usar?
- Se usa como inhibidor de la proteasa en el tto combinado para el VIH.
- como inhibidor de la CYP3A4: en este caso se usa en combinación directa con otros inhibidores de la proteasa. Para
que? Para aumentar el perfil farmacocinética de los otros fármacos logrando reducir la dosis y la frecuencia de
administración. En estos casos se usan dosis mas bajas de ritonavir que son mejor toleradas.
Es común la asociación ritonavir+saquinavir (este ultimo tiene gran metabolismo de 1 paso)