PARTE III

Diagnóstico y puntuación
 13 ¿Cuál es la mejor manera de diagnosticar NAFLD / NASH?

Vlad Ratziu
Service d'hépatogastroentérologie, Hôpital Pitié salpêtrière, Instituto de Cardiometabolismo y Nutrición,
Université Pierre et Marie Curie, París, Francia

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se

PUNTOS DE APRENDIZAJE
• En una gran cantidad de casos, la EHGNA es de origen primario y
está asociada con uno o varios factores de riesgo metabólico. Sin
embargo, no deben pasarse por alto las causas secundarias raras.
La EHGNA puede coexistir con otras enfermedades hepáticas
crónicas, por lo que documentar la exposición pasada o presente a
factores de riesgo metabólico es clave para el diagnóstico.
• La distinción entre NASH y NAFLD que no es NASH (también llamada
NAFL) es útil para el pronóstico general. Actualmente, solo se
puede realizar mediante biopsia de hígado. Si bien algunos
paneles de biomarcadores no invasivos funcionan bien para
diagnosticar la esteatosis, no existe un biomarcador bien validado
de esteatohepatitis.
• La fibrosis tiene un valor pronóstico importante y debe evaluarse,
inicialmente, de forma no invasiva. Tanto los marcadores séricos
como la elastometría transitoria han sido bien estudiados y
ambos son especialmente eficaces por su valor predictivo
negativo. Idealmente, deberían probarse en combinación. Los
valores bajos para ambos son indicativos de fibrosis leve o nula,
lo que debería reducir la necesidad de una biopsia hepática. Los
resultados persistentemente discordantes deben adjudicarse
mediante biopsia hepática.
• En la práctica clínica, la decisión de realizar una biopsia
hepática debe hacerse caso por caso teniendo en cuenta las
comorbilidades y los tratamientos asociados. El examen
histológico todavía proporciona información importante de
diagnóstico y pronóstico. No debe realizarse en un paciente
metabólicamente inestable y especialmente si la pérdida de
peso reciente con mejora de las enzimas hepáticas o de la
resistencia a la insulina es sustitutiva. El diagnóstico
histológico de esteatohepatitis no se basa en la puntuación
NAS.
caracteriza por una acumulación excesiva de grasa hepática [1-3].
El espectro de la enfermedad abarca la esteatosis, diversos grados
de inflamación y fibrosis, que son características de la forma
progresiva; esteatohepatitis no alcohólica (NASH); y finalmente
cirrosis y carcinoma hepatocelular [4]. La EHGNA se asocia con la
resistencia a la insulina en pacientes con sobrepeso u obesidad,
pero incluso los pacientes delgados con EHGNA suelen mostrar
resistencia a la insulina, desregulación glucémica y adiposidad
visceral en un grado mayor que las personas sin EHGNA con el
mismo IMC [5]. La esteatosis por sí sola puede empeorar la
resistencia a la insulina y aumenta la incidencia de comorbilidades
asociadas con el síndrome metabólico. Dada la creciente epidemia
de obesidad y diabetes, La EHGNA afecta hasta un tercio de la
población mundial y se está convirtiendo en la principal causa de
enfermedad hepática crónica y un importante problema de salud
debido a las complicaciones hepáticas y extrahepáticas,
principalmente relacionadas con EHNA con fibrosis [6-8]. Además,
la coexistencia de EHNA con otras enfermedades hepáticas
crónicas se ha reconocido cada vez más en muchos casos con un
mayor riesgo de lesión hepática avanzada [9, 10].
Un aspecto clave en el diagnóstico y el tratamiento de la
EHGNA es la distinción entre esteatosis simple y EHNA, ya que la
primera se considera una enfermedad indolente y la última una
forma progresiva con mayor morbilidad y mortalidad [11-14].
Además, un amplio espectro de comorbilidades extrahepáticas
(enfermedades cardiovasculares y renales, endocrinopatías,
cánceres, complicaciones posquirúrgicas, apnea obstructiva del
sueño, trastornos psicológicos) pueden ocurrir en pacientes con
NAFLD. Algunos de estos se desencadenan o empeoran por
NAFLD y afectan la calidad de vida y el pronóstico.

Dilemas clínicos en la enfermedad del hígado graso no alcohólico, Primera edición. Editado por Roger Williams y Simon D. Taylor-Robinson. © 2016
JohnWiley & Sons, Ltd. Publicado en 2016 por JohnWiley & Sons, Ltd.

113
 114 Diagnóstico y puntuación
aunque posiblemente interactúe con la progresión de la
enfermedad hepática [15-21]. Por lo tanto, además de un estudio
hepatológico, es aconsejable una evaluación metabólica y
cardiovascular completa en pacientes con EHGNA.
Este capítulo tiene como objetivo ofrecer recomendaciones
prácticas sobre el diagnóstico de pacientes con sospecha de
EHGNA. También resumirá el rendimiento y las limitaciones de los
métodos disponibles para el diagnóstico de NAFLD, la detección
de NASH y la estadificación de la fibrosis. Una discusión más
profunda de estos temas está disponible en los capítulos
dedicados de este libro.
naFLD primaria o secundaria?
Una gran mayoría, tal vez entre el 90 y el 99% de los casos de NAFLD se
deben a NAFLD primaria, es decir, NAFLD asociada con resistencia a la
insulina, generalmente en un paciente con factores de riesgo
metabólico (tabla 13.1) [2]. Sin embargo, es importante no pasar por
alto el diagnóstico de NAFLD secundaria principalmente porque pueden
estar disponibles intervenciones específicas. La tabla 13.2 enumera una
serie de enfermedades que resultan en una acumulación excesiva de
grasa en el hígado. Una discusión detallada de las causas secundarias
de NAFLD está disponible en otra parte de este libro.
Un segundo aspecto importante es el reconocimiento de que
NAFLD puede coexistir con otras enfermedades hepáticas
crónicas. Dada la alta prevalencia actual de sobrepeso y
TABLA 13.1 Factores de riesgo metabólico
Índice de masa corporal> 25 kg / m2 y / o circunferencia de la cintura> 94 cm
en hombres, 80 cm en mujeres (caucásicos)
Hipertensión arterial> 135/85 mmHg
Glucosa sérica en ayunas> 6,1 mmol / L
Triglicéridos séricos> 1,7 mmol / L
Colesterol HDL <1 mmol / L (hombres); <1,3 mmol / L (mujeres)
Ferritina sérica> 350µg / L
Familiares de primer grado de obesidad y / o diabetes
TABLA 13.2 Causas de NAFLD secundaria
Fármacos (amiodarona, corticosteroides, tamoxifeno, metotrexato)
Hepatitis C crónica
Enfermedad de Wilson
Panhipopituitarismo
Toxinas industriales
A / hipobetalipoproteinemia
Lipodistrofias
Enfermedad por almacenamiento de
colesterilo Deficiencia de citrato
diabetes en la población general, algunos pacientes con
enfermedades hepáticas crónicas distintas de NAFLD pueden
tener NAFLD concurrente. En algunos casos, la asociación de
NAFLD con otra enfermedad hepática, como hepatitis C crónica,
enfermedad hepática alcohólica o posiblemente hemocromatosis,
puede provocar un daño hepático más grave [22-24]. Es posible
que no siempre sea posible clasificar la contribución respectiva de
cada afección al daño hepático general. Pero el reconocimiento de
la lipotoxicidad que ocurre en la resistencia a la insulina como el
principal mecanismo patogénico en NAFLD / NASH [25, 26] debería
ayudar a reconocer que se necesita una definición positiva de
NAFLD / NASH. Esta definición debe basarse en la presencia de
una causa subyacente en lugar de la ausencia de una afección no
relacionada.
Diagnóstico histológico
La biopsia hepática es esencial para el diagnóstico de EHNA y para la
estratificación del riesgo pronóstico de los pacientes con EHGNA a pesar de las
limitaciones debidas a la variabilidad del muestreo [27, 28]. Actualmente, la
biopsia de hígado es el único procedimiento de diagnóstico que puede
diferenciar de manera confiable la esteatohepatitis (es decir, NASH) de NAFL
(hígado graso no alcohólico).
esteatohepatitis
El diagnóstico de esteatohepatitis se basa en la asociación de grasa
hepática (esteatosis macrovacuolar o mixta del 5% o más), hinchazón de
los hepatocitos e inflamación lobulillar [29-31]. La fibrosis perisinusoidal
es una característica de diagnóstico útil y frecuente, pero no se incluye
formalmente en los criterios de diagnóstico de la esteatohepatitis. En
las primeras etapas, el patrón de lesión sigue una acentuación
centrolobulillar, aunque en etapas posteriores la distribución zonular
suele perderse. Tanto el NASH CRN como el consorcio FLIP
contribuyeron a una definición histológica precisa y homogénea de
NASH [29, 30, 32]. El algoritmo FLIP se ha diseñado de forma
prospectiva y su uso aumenta la concordancia para el diagnóstico
global entre observadores. También define la calificación para inflar con
precisión, una característica fundamental de la esteatohepatitis que
debe estar presente para poder realizar el diagnóstico de EHNA [30].
Actualmente, no se puede hacer ninguna recomendación para el uso de
una tinción en particular para identificar de manera confiable los
hepatocitos con balón, aunque la citoqueratina 18 podría ser útil en
casos especiales [33]. En algunos, pero no en todos, los pacientes con
cirrosis, esteatosis, inflamación y abombamiento pueden retroceder
para mostrar solo cirrosis “extinta”. Muchos de estos pacientes tienen
antecedentes de exposición
 ¿Cuál es la mejor forma de diagnosticar naFLD / nasH? 115

a factores de riesgo metabólico, ya un fenotipo clínico bastante distinto del de la cirrosis verdaderamente criptogénica [34, 35]; por lo tanto, en se puede subdividir en esteatosis sola o esteatosis con
estos pacientes, esta afección debe etiquetarse como "EHNA consumida". En raras ocasiones, algunos pacientes presentan fibrosis y esteatosis inflamación. Aunque este enfoque diagnóstico dicotomizado
en puente, pero sin hinchazón ni inflamación. No está claro si la hinchazón o la inflamación de los hepatocitos se extingue en una etapa (NAFL vs. NASH) es clínicamente útil, es una simplificación excesiva
precirrótica anterior, o si se pasaron por alto debido a la variabilidad del muestreo en la biopsia. A los efectos del tratamiento clínico, se debe que no refleja la complejidad histológica de la enfermedad, como
considerar que estos pacientes tienen EHNA, ya que habitualmente la esteatohepatitis, pero no la EHGNA (ver a continuación), se asocia con los casos de esteatofibrosis, como se mencionó anteriormente. De
fibrosis en puente. Se pueden observar otras características histológicas en la esteatohepatitis pero no son necesarias para el diagnóstico de hecho, y como ocurre con cualquier otra enfermedad hepática
EHNA: inflamación portal, fibrosis perisinusoidal, infiltrados polimorfonucleares, Cuerpos de Mallory-Denk, cuerpos apoptóticos, núcleos crónica, la EHGNA puede mostrar un amplio espectro continuo de
vacuolados claros, esteatosis microvacuolar y megamitocondrias. La inflamación portal es una característica frecuente en la EHNA pediátrica, lesiones histológicas, por lo que dividir la enfermedad en NAFL y
pero puede observarse en adultos y podría asociarse con una enfermedad más grave [36]. La fibrosis tiene típicamente una distribución EHNA es artificial. Por tanto, el sistema de puntuación
pericelular (fibrosis perisinusoidal) y es más abundante en la zona acinar 3, pero también puede tener una base portal. Por tanto, ni la semicuantitativo podría reflejar mejor la complejidad del patrón
inflamación portal ni la fibrosis portal excluyen el diagnóstico de EHNA. Cuando las células polimorfonucleares y los cuerpos de Mallory-Denk histológico.
son numerosos y están bien delimitados (satelitosis), se debe considerar el diagnóstico de enfermedad hepática alcohólica (sola o en asociación).

La inflamación portal es una característica frecuente en la EHNA pediátrica, pero puede observarse en adultos y podría asociarse con una sistemas de puntuación

enfermedad más grave [36]. La fibrosis tiene típicamente una distribución pericelular (fibrosis perisinusoidal) y es más abundante en la zona Se han descrito varios sistemas de puntuación en adultos [29, 30]. La
acinar 3, pero también puede tener una base portal. Por tanto, ni la inflamación portal ni la fibrosis portal excluyen el diagnóstico de EHNA. puntuación de actividad NAFLDA (NAS) es la suma no ponderada de
Cuando las células polimorfonucleares y los cuerpos de Mallory-Denk son numerosos y están bien delimitados (satelitosis), se debe considerar el esteatosis (0-3), inflamación (0-3) y abombamiento (0-2). No está
diagnóstico de enfermedad hepática alcohólica (sola o en asociación). La inflamación portal es una característica frecuente en la EHNA diseñado para ser un sustituto del diagnóstico de esteatohepatitis, sino
pediátrica, pero puede observarse en adultos y podría asociarse con una enfermedad más grave [36]. La fibrosis tiene típicamente una más bien una evaluación burda de la gravedad de la enfermedad una
distribución pericelular (fibrosis perisinusoidal) y es más abundante en la zona acinar 3, pero también puede tener una base portal. Por tanto, ni vez que el diagnóstico de NASH ha sido establecido por la evaluación
la inflamación portal ni la fibrosis portal excluyen el diagnóstico de EHNA. Cuando las células polimorfonucleares y los cuerpos de Mallory-Denk patológica general [29, 32]. Aunque el NAS se correlaciona con los
son numerosos y están bien delimitados (satelitosis), se debe considerar el diagnóstico de enfermedad hepática alcohólica (sola o en asociación). valores de aminotransferasa y HOMA
Por tanto, ni la inflamación portal ni la fibrosis portal excluyen el diagnóstico de EHNA. Cuando las células polimorfonucleares y los cuerpos de [32], desafortunadamente, hasta la fecha no hay demostración de ningún valor

Mallory-Denk son numerosos y están bien delimitados (satelitosis), se debe considerar el diagnóstico de enfermedad hepática alcohólica (sola o pronóstico del NAS [40, 41]. Mientras que los pacientes con NAS <3 y NAS más de 4

en asociación). Por tanto, ni la inflamación portal ni la fibrosis portal excluyen el diagnóstico de EHNA. Cuando las células polimorfonucleares y son, respectivamente, NAFL y NASH auténticos, hay una zona gris (NAS = 3 o 4) que

los cuerpos de Mallory-Denk son numerosos y están bien delimitados (satelitosis), se debe considerar el diagnóstico de enfermedad hepática incluye ambos casos con NAFL y NASH. En consecuencia, su uso como resultado

alcohólica (sola o en asociación). histológico en ensayos terapéuticos tiene una relevancia clínica cuestionable. La

puntuación SAF tiene la ventaja de separar las puntuaciones de esteatosis (de 0 a 3),

actividad (0–4) (inflamación lobulillar 0–2 más abombamiento 0–2) y fibrosis (0–4) [30].

naFL Tiene buena reproducibilidad tanto con patólogos expertos como con patólogos

Cuando hay esteatosis, pero no hay inflamación lobulillar o hepáticos especializados, pero aún no se ha probado en ensayos terapéuticos. La

abombamiento, no se cumplen los requisitos mínimos para la estadificación de la fibrosis de la EHGNA se basa en la etapa de fibrosis de Kleiner [29]

esteatohepatitis y el diagnóstico debe ser NAFL (hígado graso (que también se utiliza en un patrón simplificado en la puntuación SAF) [30].

no alcohólico, es decir, NAFLD sin NASH) [31]. Los términos Desafortunadamente, este sistema de puntuación subraya la fibrosis perisinusoidal

probable o posible NASH deben abandonarse ya que crean dentro del lóbulo, que es un patrón común, especialmente en pacientes con diabetes;

confusión tanto para el médico en ejercicio como para los La morfometría que mide la cantidad de tejido fibroso en imágenes digitalizadas

ensayos clínicos. Por lo tanto, NAFL abarca ya sea podría ser un complemento útil, y se realiza en muchos ensayos clínicos. Ninguno de

(i) esteatosis sola o (ii) esteatosis con inflamación lobulillar o estos sistemas de estadificación de la fibrosis, desafortunadamente, distingue entre

portal, sin abombamiento, o (iii) esteatosis con fibrosis puente temprana y avanzada. El sistema de estadificación FLIP tiene una mejor

abombamiento pero sin inflamación [31]. Estudios recientes reproducibilidad principalmente debido a la reducción de la granularidad de la etapa 1

sugieren una distinción entre esteatosis con y sin inflamación: [30]. distingue entre fibrosis puente temprana y avanzada. El sistema de estadificación

la esteatosis con inflamación podría progresar a FLIP tiene una mejor reproducibilidad principalmente debido a la reducción de la

esteatohepatitis (a veces con fibrosis en puente), mientras granularidad de la etapa 1 [30]. distingue entre fibrosis puente temprana y avanzada.

que la progresión parece excepcional para la esteatosis sola El sistema de estadificación FLIP tiene una mejor reproducibilidad principalmente

[37, 38]. Estudios anteriores han sugerido que la inflamación debido a la reducción de la granularidad de la etapa 1 [30].

está muy asociada con la progresión de la fibrosis [39]. Por lo

tanto, el diagnóstico de NAFLD debe dividirse en (i) Un tema clave es qué características histológicas de NAFLD predicen la progresión

esteatohepatitis (NASH) y (ii) NAFL (no NASH NAFLD). El último de la enfermedad hepática y los eventos relacionados con el hígado o
 116 Diagnóstico y puntuación

mortalidad, ya que estos podrían ser sustitutos aceptables A nivel de paciente individual, especialmente en los centros de

para los ensayos terapéuticos. Para responder a esta atención terciaria, la esteatosis debe identificarse mediante estudios de

pregunta, se necesitan estudios con cohortes grandes imagen, preferiblemente un ultrasonido, una técnica más disponible y

definidas histológicamente por un patólogo central y con un más barata que la tomografía computarizada o la resonancia

seguimiento prolongado de los eventos clínicos. Dos de estos magnética. Todas las técnicas de imagen tienen una sensibilidad

estudios han demostrado que tanto el diagnóstico de limitada a la esteatosis leve y no detectan de forma fiable la esteatosis

esteatohepatitis [40] como el estadio de la fibrosis [40, 42] cuando son <20% [47, 48] o en individuos con un IMC alto (> 40 kg / m2) [

(fibrosis puente o cirrosis) predicen la mortalidad relacionada 49]. A pesar de la dependencia del observador (la variabilidad inter e

con el hígado [40]. Recientemente, un gran estudio intraobservador para la presencia de aumento de grasa es 72 y 76%,

internacional de 619 casos con biopsia índice y una mediana respectivamente), la ecografía (o tomografía computarizada [50])

de seguimiento de 12,6 años ha demostrado que tanto el diagnostica de manera sólida la esteatosis moderada y severa y

diagnóstico de EHNA como la fibrosis hepática se asocian con proporciona información adicional, fundamental para un diagnóstico

la mortalidad general y la mortalidad relacionada con el hepatobiliar completo. diagnóstico, de ahí la recomendación de un

hígado [43]. Como la esteatohepatitis probablemente impulsa procedimiento de diagnóstico de primera línea. Sin embargo, para el

la fibrogénesis, cribado de cohortes grandes de pacientes con factores de riesgo

metabólico, se prefiere el uso de biomarcadores séricos de esteatosis,
ya que, a mayor escala, la disponibilidad y el costo de la ecografía
procedimientos de diagnóstico no invasivos
podrían afectar significativamente la viabilidad. Los biomarcadores de

La identificación y validación de marcadores no invasivos en pacientes con esteatosis mejor validados son el índice de hígado graso (FLI) [51]

sospecha de NAFLD debe tener como objetivo (i) identificar en los entornos de seguido de SteatoTest [52, 53] y la puntuación de grasa hepática NAFLD

atención primaria a las personas expuestas a factores de riesgo metabólico [54]. FLI tuvo una validación externa particularmente extensa en Europa

que tienen un alto riesgo de enfermedad hepática relacionada con NAFLD; en [55, 56], Asia [57] y América del Norte [58], incluida la población general

entornos de atención secundaria y terciaria, identificar a las personas con y los resultados metabólicos [59-61] y cardiovasculares [62] previstos,

EHNA avanzada / grave, ya que lleva información de pronóstico y selecciona a así como la mortalidad hepática [63] y cardiovascular [64]. SteatoTest se

los pacientes que necesitan una terapia específica; (ii) seguimiento de la ha validado externamente en la población general [65] y en pacientes

progresión de la enfermedad; y con obesidad mórbida [66] sometidos a cirugía bariátrica y se

(iii) predecir la respuesta a intervenciones farmacológicas o no correlaciona con la mortalidad global [67]. Aunque la mayoría de estos

farmacológicas. Si se cumplen estos objetivos, los métodos no marcadores séricos están asociados con la resistencia a la insulina y

invasivos podrían reducir la necesidad o incluso reemplazar la predicen de forma fiable la presencia de esteatosis, no cuantifican con

biopsia hepática como herramienta de diagnóstico. precisión la esteatosis [68, 69] y, por tanto, no pueden recomendarse
para este fin [69]. Una técnica de imagen, el parámetro de atenuación

esteatosis controlada (CAP) que mide la atenuación ultrasónica en el hígado

La demostración de esteatosis establece el diagnóstico de EHGNA utilizando señales adquiridas por una sonda de elastografía transitoria,

y por ello se recomienda tanto como procedimiento diagnóstico ha mostrado un buen valor discriminativo para la predicción de

inicial en el estudio de pacientes con sospecha de EHGNA o, más esteatosis pero una capacidad limitada para discriminar entre los

ampliamente, ante cualquier sospecha de enfermedad hepática ya grados de esteatosis definidos histológicamente. Además, el uso de la

que la esteatosis puede ser un hallazgo casual. Los datos tecnología CAP implica tener acceso al dispositivo FibroScan y puede

emergentes sugieren que la esteatosis predice la aparición de estar limitado por valores de IMC elevados [70]. Los estudios futuros

algunas de las comorbilidades asociadas con el sobrepeso / que prueben la capacidad cuantitativa de los marcadores séricos o los

resistencia a la insulina, como diabetes, eventos cardiovasculares métodos de imagen deben realizarse frente a la espectroscopia 3HMR o

e hipertensión arterial. Por el contrario, no hay datos suficientes al menos una evaluación morfométrica de la grasa hepática en lugar de

de que la cuantificación de la esteatosis sea todavía de interés la puntuación patológica semicuantitativa [71].

clínico excepto, probablemente, como un sustituto de la eficacia

para intervenciones no farmacológicas (cambios en la dieta y el esteatohepatitis
estilo de vida) [44, 45] y tal vez para ciertas intervenciones NASH es la forma progresiva de NAFLD. Por lo tanto, en un
farmacológicas [46]. Por tanto, en la práctica clínica, paciente con sospecha de EHGNA, el diagnóstico de
esteatohepatitis proporciona información pronóstica importante y

coloca al paciente en mayor riesgo de progresión de la fibrosis,
cirrosis y posiblemente carcinoma hepatocelular que la esteatosis
sola (NAFLD no NASH). También puede impulsar un seguimiento
más estrecho y posiblemente una mayor necesidad de un
tratamiento terapéutico más agresivo, incluida la terapia
farmacológica.
Las mediciones clínicas o bioquímicas simples o los
métodos de imagen ampliamente disponibles (ecografía,
tomografía computarizada o resonancia magnética) no
pueden distinguir la EHNA de la esteatosis. Se han
probado una gran variedad de procedimientos no
invasivos (revisados en las Refs. [72, 73]) que incluyen
adipocitocinas, quimiocinas, marcadores inflamatorios,
pruebas de aliento, modelos complejos basados en
paneles de biomarcadores, gammagrafía o
espectroscopia de RMN. La mayoría de estos se han
realizado en cohortes de pequeño tamaño muestral, con
documentación histológica insuficiente o definiciones
histológicas variables, sin validación externa; algunos se
desarrollaron en poblaciones específicas (p. ej., pacientes
con obesidad mórbida); y algunos proporcionaron
resultados discrepantes. Es importante destacar que
prácticamente ninguno ha tenido hasta ahora una
validación externa convincente, y muchos son demasiado
complejos para realizarlos en la práctica clínica diaria.
[76] o productos bioquímicos estándar [77]. Un metanálisis muestra que
la CK ‐ 18 tiene una precisión modesta en general para el diagnóstico de
NASH (sensibilidad del 66%, especificidad del 82%) [73]; Los puntos de
corte optimizados pueden mejorar el rendimiento diagnóstico, pero son
muy variables entre publicaciones y, por lo tanto, no son consensuales
para la práctica clínica. Es importante destacar que una serie grande ha
confirmado la precisión limitada de la CK-18 para el diagnóstico de
EHNA [78], y los estudios de intervención con agentes antiapoptóticos
han mostrado cambios inconsistentes en la CK-18 a pesar de una
reducción significativa de la ALT [79]. Los cambios de CK-18 son
paralelos a la mejoría histológica, pero no funcionan mejor que ALT en
la identificación de respondedores histológicos [80]. Hasta la fecha, no
existe un procedimiento no invasivo confiable y bien validado para el
diagnóstico de EHNA.
Fibrosis
La fibrosis es el factor pronóstico más importante en la EHGNA y
se correlaciona con los resultados relacionados con el hígado y la
mortalidad [40, 42]. Por lo tanto, los pacientes con fibrosis muy
temprana o nula deben identificarse, ya que su manejo debe
centrarse en las comorbilidades metabólicas. Alternativamente, la
fibrosis avanzada identifica un subgrupo de pacientes con NASH
¿Cuál es la mejor forma de diagnosticar naFLD / nasH? 117
que merecen una exploración hepatológica en profundidad
(incluida, caso por caso, la confirmación de la fibrosis avanzada
mediante biopsia hepática) y, posiblemente, tratamientos
farmacológicos. La monitorización de la progresión de la fibrosis
también es necesaria en todos los pacientes con EHGNA, aunque a
intervalos de tiempo variables según el tipo de EHGNA y la
actividad esteatohepatitis.
Se han estudiado muchos marcadores séricos como la
puntuación de fibrosis NAFLD (NFS) [81], FIB-4 [82], BARD [83] y
también paneles disponibles comercialmente como FibroTest
[84], FibroMeter [85] y ELF [86]. Todos han mostrado una precisión
diagnóstica aceptable según lo definido por un área bajo la curva
ROC (AUROC)> 0,8. Pocos de estos, como FIB-4 y NFS, han sido
validados externamente más de una vez en poblaciones de NAFLD
étnicamente diferentes y con resultados consistentes. NFS, FIB-4 y
FibroTest predicen la mortalidad general y la mortalidad
cardiovascular [67, 87-89] y la mortalidad relacionada con el
hígado [88]. NFS predice diabetes incidente
[90] y algunos datos sugieren que los cambios en la NFS están
asociados con la mortalidad [89]. Es importante destacar que el
valor predictivo negativo para excluir la fibrosis grave (F3 y F4) es
mayor que el valor predictivo positivo para dictaminar en fibrosis
grave en algunos estudios [86, 91]; si un valor predictivo negativo
> 90% se confirma, el mejor uso de estas pruebas sería identificar a los
pacientes con bajo riesgo de fibrosis grave y, por lo tanto, podría servir
como una prueba de clasificación de primera línea para la estratificación
del riesgo. Sin embargo, los valores predictivos dependen de la
prevalencia de fibrosis grave en una población de pacientes
determinada [82] y, por tanto, no son fácilmente comparables entre los
estudios. Además, la mayoría de estos estudios se han realizado en
centros terciarios donde la probabilidad previa a la prueba de fibrosis
grave es mucho mayor que en la población general. Estas pruebas
funcionan mejor para distinguir la fibrosis grave de la no grave, pero no
la fibrosis avanzada (F2, F3, F4) o cualquier fibrosis (F1-F4) frente a la
ausencia de fibrosis [86].
La elastografía transitoria es ahora un método bien aceptado
para la evaluación de la fibrosis. Hay varios estudios disponibles
en NAFLD (revisados en la Ref. [73]). Tiene una precisión
aceptable en el diagnóstico de fibrosis puente (grave) (sensibilidad
y especificidad> 80% para un umbral> 8-10,4 kPa), una precisión
excelente para el diagnóstico de cirrosis (sensibilidad y
especificidad> 90% para un umbral> 10,3– 17,5 kPa) pero una
precisión moderada (sensibilidad y especificidad <80%) para el
diagnóstico de fibrosis avanzada (≥F2). Para el Mprobe, una serie
grande identificó un umbral de 7 kPa para excluir la fibrosis
avanzada (F2) con un VPN del 84%, un umbral de 8,7 kPa para
excluir la fibrosis grave (puente) con un VPN del 95%,
 118 Diagnóstico y puntuación
y un umbral de 10,3 kPa para excluir la cirrosis con un VPN del 99% [92].
En general, la elastometría tiene una tasa más alta de resultados
positivos falsos que de resultados negativos falsos y valores predictivos
negativos más altos que positivos [92]; por lo tanto, la capacidad de
gobernar para salvar la fibrosis o la cirrosis es, en la mayoría de los
estudios, insuficiente para la toma de decisiones clínicas basadas
únicamente en los resultados de la elastometría.
La principal deficiencia de la elastografía transitoria en
pacientes con EHGNA es el fracaso y la tasa de resultados
poco fiables, que dependen en gran medida del IMC y del
grosor del pliegue torácico. En una gran serie europea no
seleccionada, hasta el 20% de FibroScanTM (Echosens,
Lyon, Francia) arrojaron resultados poco fiables [93]; en
pacientes con NAFLD con un IMC> 30 kg / m2, la tasa de
resultados poco fiables podría llegar al 25% [92]. Por
tanto, en estos pacientes se debe utilizar la sonda XL, ya
que reduce la tasa de fallos. Los sujetos obesos todavía
tienen una alta tasa de fracaso (35%) incluso con la sonda
XL [94]. Como los valores absolutos de elastometría son
en promedio 1,5 kPa más bajos con la sonda XL que con
la sonda M, un estudio identificó límites para la fibrosis
en puente a 7,2 kPa (con un valor predictivo negativo del
89%) y para la cirrosis a 7,9 kPa con un VPN. del 98% [94].
Sin embargo, no existe consenso sobre los umbrales
precisos o las estrategias de uso en la práctica clínica
cuando se intenta evitar el uso de la biopsia hepática.
Algunos datos han sugerido que la combinación de
elastometría y marcadores de fibrosis sérica funciona
mejor que cualquier método solo [95]. En tono
rimbombante,
Actualmente se evalúan varias alternativas a la
elastometría, como la elastografía de ondas de corte en
tiempo real (Aixplorer ™) [96, 97] y las imágenes de fuerza
de radiación acústica (ARFI) [98, 99] en la hepatitis C
crónica y la EHGNA. Ambas tecnologías proporcionan una
medición de la rigidez del hígado mediante una sonda
que se puede integrar en una máquina de ultrasonido
convencional. Hay pocos estudios que comparen cara a
cara estas nuevas técnicas con FibroScan ™. Los datos
preliminares sugirieron un rendimiento de diagnóstico
similar con la ventaja sobre FibroScan ™ de que se
pueden realizar múltiples mediciones en distintas áreas
de interés, lo que posiblemente minimice la variabilidad
del muestreo. Un método de imágenes prometedor es la
elastografía por resonancia magnética bidimensional (2D
‐ MRE) que proporciona un mapeo de la distribución de la
fibrosis en todo el hígado.
fibrosis, pero solo un modesto valor predictivo positivo de
0,68. Este método de imágenes se volverá más atractivo con
una mayor disponibilidad y un menor costo.
Recomendaciones para el diagnóstico en
la práctica clínica
¿Cómo se deben utilizar los procedimientos no invasivos?
La presencia de factores de riesgo metabólico o pruebas de
función hepática persistentemente anormales debe impulsar la
búsqueda de NAFLD por métodos de imagen (ecografía). La
cuantificación de la esteatosis aún no es útil en la práctica clínica.
Es importante recordar que los pacientes con sospecha de
enfermedad hepática de cualquier otro origen podrían tener
EHGNA concurrente y esta última debe ser diagnosticada. La
ecografía es el procedimiento de diagnóstico de primera línea
preferido para la esteatosis, ya que proporciona información de
diagnóstico adicional útil sobre el hígado, las vías biliares, el
páncreas y el abdomen, además del estudio de la ecotextura del
hígado. Dado que la ecografía no tiene una sensibilidad excelente
y, por lo tanto, puede pasar por alto la esteatosis temprana, un
método alternativo podría ser la confirmación de la ausencia de
esteatosis utilizando marcadores séricos o la sonda CAP de un
FibroScan.TM máquina. Una vez que se ha realizado el diagnóstico
de esteatosis, el siguiente paso práctico sería evaluar de forma no
invasiva la cantidad de fibrosis. Los marcadores séricos de fibrosis,
así como la elastometría, son procedimientos aceptables de
primera línea para la identificación de pacientes con bajo riesgo
de fibrosis / cirrosis grave. Sin embargo, la combinación de un
marcador sérico y de elastometría probablemente confiere una
precisión diagnóstica adicional y debe utilizarse. La identificación
de fibrosis avanzada / grave es menos precisa y puede requerir,
según el contexto clínico, confirmación histológica. La histología
no es necesaria si la cirrosis está bien documentada mediante
marcadores séricos, elastometría, endoscopia y pruebas
biológicas estándar.
La Figura 13.1 resume un algoritmo de diagnóstico que se puede
proponer para la gran cantidad de pacientes que están expuestos a
factores de riesgo metabólico y, por lo tanto, tienen riesgo de NAFLD. La
mayoría de estos pacientes son atendidos en atención primaria o por
especialistas en endocrinología, diabetes o nutrición. Los objetivos son
dobles. El objetivo es, en primer lugar, identificar a los pacientes con
bajo riesgo de fibrosis significativa que no necesitan un estudio
hepatológico más profundo ni intervenciones farmacológicas
específicas para la EHNA. Estos pacientes pueden monitorizarse a
intervalos más prolongados. En segundo lugar, para identificar a los
pacientes con riesgo de enfermedad más avanzada a los que se debería
 ¿Cuál es la mejor forma de diagnosticar naFLD / nasH? 119

Factores de riesgo metabólico

regalo
(cualquier componente del síndrome metabólico)

Ultrasonido
(biomarcadores de esteatosis1)
Enzimas del hígado2

Presencia de esteatosis Esteatosis ausente

Normal Anormal3 Normal

pruebas de higado pruebas de higado pruebas de higado

Marcadores de fibrosis sérica4

Riesgo bajo5 Riesgo medio / alto5

Seguimiento / 2 años Remisión a un especialista Seguimiento / 3-5 años

Identificar otras enfermedades hepáticas crónicas

Evaluación en profundidad de la gravedad de la enfermedad
Pruebas de hígado, fibrosis Decisión de realizar una biopsia hepática. Ultrasonido/
biomarcadores Iniciar monitorización / terapia pruebas de higado

Figura 13.1 Evaluación diagnóstica para evaluar y controlar la gravedad de la enfermedad en pacientes con factores de riesgo metabólico y sospecha de EHGNA.
1 Biomarcadores de esteatosis: índice de hígado graso, SteatoTest, puntuación de grasa NAFLD. 2Pruebas de hígado: ALT AST, GGT. 3Cualquier aumento de ALT, AST o GGT.

4 Marcadores de fibrosis sérica: puntuación de fibrosis NAFLD, FIB-4, pruebas comerciales (FibroTest, FibroMeter, ELF). 5Riesgo bajo: indicativo de

fibrosis leve o nula; Riesgo medio / alto: indica fibrosis o cirrosis importante.

un especialista en hígado. Luego, el hepatólogo consultor los pacientes con sospecha de NAFLD o con NAFLD documentada por

realizará una evaluación en profundidad de la lesión hepática, imágenes deben tener en cuenta (i) la información de diagnóstico y

decidirá sobre la oportunidad de realizar una biopsia hepática e pronóstico proporcionada por la biopsia, como la identificación de una

iniciará un seguimiento estrecho o una terapia específica, incluida variedad de enfermedad potencialmente progresiva (es decir,

la inclusión en ensayos clínicos, si corresponde. esteatohepatitis frente a NAFL), la gravedad de la lesión hepática (es
decir, clasificación de la esteatohepatitis según la evaluación de la NAS o

¿Cuándo se debe realizar la biopsia hepática en la la puntuación SAF; presencia de fibrosis en puente o de cirrosis); (ii) el

práctica clínica? mayor riesgo o mayor complejidad del procedimiento en pacientes con

Las indicaciones de la biopsia hepática no son consensuadas y no medicación antiagregante o anticoagulante concurrente. La biopsia

pueden generalizarse, sino que solo se deciden según el caso hepática transyugular proporciona una alternativa más segura cuando

individual. La decisión de realizar una biopsia de hígado en estos medicamentos no pueden ser
 120 Diagnóstico y puntuación
interrumpido; (iii) mortalidad competitiva debida a comorbilidades
y edad avanzada, y la posibilidad de que se pueda lograr un
manejo exitoso de la EHNA dentro de un cronograma que se
considere compatible con la esperanza de vida; esto es
particularmente relevante en personas mayores con numerosas
comorbilidades relacionadas con el síndrome metabólico.
El momento de la biopsia hepática debe guiarse por la condición
metabólica: la biopsia hepática debe retrasarse en pacientes con
condición metabólica inestable, por ejemplo, pacientes en proceso de
pérdida de peso (pacientes con pérdida de peso continua) o pacientes
con deterioro agudo de la diabetes. La decisión de realizar una biopsia
hepática debe basarse en los resultados de las pruebas no invasivas de
la fibrosis, preferiblemente mediante dos métodos diferentes, como la
elastometría y los marcadores basados en suero. Si ambos métodos
muestran de manera inequívoca que no hay fibrosis o solo una leve, la
biopsia hepática podría retrasarse e iniciarse la monitorización
metabólica y de la fibrosis. Si ambos métodos están a favor de la fibrosis
avanzada (puente), se puede recomendar una biopsia si se considera
necesaria la confirmación de la fibrosis avanzada. En caso de resultados
discordantes inexplicables entre los dos métodos, La biopsia de hígado
es necesaria para la estadificación de la fibrosis. Si ambos métodos son
indicativos de cirrosis, la biopsia hepática puede no ser necesaria para
la práctica clínica y, en su lugar, debe iniciarse el cribado de las
complicaciones de la cirrosis. Dado que los pacientes con
aminotransferasas normales pueden tener una enfermedad hepática
significativa [100, 101], no debe descartarse una biopsia hepática en
estos individuos.
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