Historia de la Pesquisa Neonatal

El término Pesquisa Neonatal, fue elegido por la Sociedad Latinoamericana de Errores

Innatos del Metabolismo y Pesquisa Neonatal fundada en el año 1997 al definir sus
objetivos, como un sinónimo Latinoamericano de lo que los países Anglosajones
denominaban Screening o New Born Screening, los Españoles Cribado o Tamizaje y los
Franceses La Dépéche o Déspistage Neonatal.

Todo comenzó en 1957 en Buffalo, EEUU cuando el Dr. Robert Guthrie tuvo su
segundo hijo John, el cual padecía un severo retardo mental, debido a un Error Innato
del Metabolismo (EIM) la Fenilcetonuria (PKU). El Dr. Guthrie hacía más de 12 años
que trabajaba en la investigación del cáncer. Por la circunstancia familiar solicitó y fue
transferido del Roswell Park Cancer Institute al Children Hospital donde de 1958 a
1961 comenzó a elaborar un método sencillo de investigar fenilalanina en sangre y en
orina de los portadores de esta enfermedad para hacer el seguimiento de los pacientes en
tratamiento con dieta restringida en fenilalanina. En estos años él diseñó el test de
inhibición bacteriana para dosificar fenilalanina, de manera muy sencilla y a muy bajo
costo.
Ocurrió que en esos años nace una sobrina de su esposa en Mineapolis Minessota, que
al año y medio es diagnosticada fenilcetonúrica, ya tenía retardo mental y autismo.
Allí el Dr. Guthrie comienza a idear una manera sencilla de tomar una muestra de
sangre a todos los recién nacidos para hacer la prueba que ya había sido validada como
efectiva y poder realizar el screening antes que la enfermedad ejerza su devastadora
acción.
Con el apoyo del director del programa de Salud Materno Infantil del estado de New
York, el comienza un programa tanto de screening de recién nacidos como de investigar
a pacientes internados en centros de Retardo Mental.. En 1961 el comienza a recibir
muestras de 2 hospitales de Jamestown, New York.
Comienza el screening en el estado Nueva York en 1962 y aparece el 1er niño en
Niágara.
La publicación de la técnica de fenilalanina, fue rechazada por algunas revistas
científicas y recién se realizó en 1963.
El Dr. Guthrie en una comunicación enviada al libro Errores Innatos en el Metabolismo
del niño (1) señala que él tuvo suerte en su programa pues encontró al 1er niño en los
primeros 1000 estudiados y luego 3 casos más en los primeros 8.000 y 9 a los 53.000
niños estudiados, lo que llevó a que el estado de Massachussets fuera el primero en
legislar la obligatoriedad del screening. Luego de esos 9 niños detectados pasaron
50.000 niños antes de encontrar al décimo.
Otras técnicas de pesquisa de otros EIM estuvieron presentes en el trabajo del Dr.
Guthrie y sus colaboradores. Facilitó e hizo avances importantes el invento del
punchador automático de Robert Phillips, que permitía dispensar 4 discos para
diferentes técnicas.
.
Podemos decir que antes de Robert Guthrie los EIM habían tenido un lento despertar a
la comunidad científica, en 1902 Garrod concibe el concepto de Error Innato del
Metabolismo (*)

En la confluencia de la clínica, la genética y la bioquímica encontramos la figura de

Archibald Garrod, quien proporcionó explicación a una serie de enfermedades que
entonces los médicos consideraron como "curiosidades". Las ideas de Garrod
implicaron una relación directa entre los genes, las unidades hereditarias y los enzimas o
unidades de catálisis bioquímica. En 1923 señaló que “Nosotros hemos concebido la
patología en términos de “célula”, pero ahora empezamos a pensar en términos de
molécula” (2).

En 1934, una madre de 2 niños con retardo mental severo y un peculiar olor, solicita al
Dr. Asborjn Folling profesor de Investigaciones Nutricionales de la Escuela de
Medicina de la Universidad de Oslo, que estudie la patología de sus hijos, la que
además producía severo trastorno alérgico en su asmático padre. El Dr. Folling con su
ayudante, Dr. Kaare Cross, obtienen de 20 litros de la orina de estos niños tratándolos
con ácidos y álcalis y realizando extracción con éter, un compuesto que cristalizan e
identifican como ácido fenil pirúvico, define la enfermedad como Imbecilidad Pirúvica.
Identifica la Fenilcetonuria (PKU) como una enfermedad caracterizada por tez clara,
dermatitis, rigidez muscular y retardo mental, no obstante los rasgos distintivos
fundamentales eran el retardo mental y la excreción de fenil pirúvico en la orina, lo que
producía un color verdoso con cloruro férrico. (3,4)
Con la investigación en orina del color verdoso producido por el cloruro férrico el
comenzó una investigación en los centros de reclusión de enfermos mentales y de 400
pacientes estudiados encontró 8 casos positivos diagnosticados como PKU . (5)
En 1947, George Jervis observó que cuando administraba fenilalanina a individuos
sanos, se producía un aumento de Tirosina, mientras que en los enfermos no, por lo que
determinó que se trataba de la ausencia de la enzima que convertía fenilalanina en
tirosina. En 1953 Horst Bickel determinó que el exceso de fenilalanina era la causa de
la conducta hiperactiva y descontrolada. A solicitud de una madre de una niña de 2
años, fenilcetonúrica, establece un tratamiento con bajo contenido en fenilalanina y la
niña presenta una mejoría de sus síntomas. Mary Jones, mamá de Sheila Jones de 17
meses, cuando su hija fue diagnosticada, era incapaz de mantenerse en pie, hablar ni
manifestar interés por la comida, le solicitó al Dr. Bickel que tratara a su niña, ella se
iba todos los días a la entrada del hospital a esperar al Dr, tanto es así que el cambió de
entrada al hospital, pero ella siguió insistiendo. Bickel probó primero con ácido
Glutámico no dio resultado, luego con la colaboración del bioquímico Louis Woolf de
Great Ormond Street Hospital de Londres prueban remoción de fenilalanina de
hidrolizados proteicos a través de filtración con carbón activado. A partir de 1949
comenzó a sugerir el agregado de aminoácidos faltantes a un hidrolizado de caseína. La
niña comenzó a dejar de llorar y de mover la cabeza, comenzó a caminar y a oscurecer
el pelo. Se comentaba que Bickel debió tener mucho coraje para darle a la niña una
dieta que no estaba probada. Por primera vez se relaciona dieta con retardo mental y
por 2da vez en la historia de esta enfermedad, la tenacidad de una madre obtuvo su
recompensa. (5, 6)

Luego del genial invento de la muestra de sangre impregnando el papel de filtro la

pesquisa comenzó a expandirse a lo largo y a lo ancho de los países desarrollados,
comenzaron a probarse otras aminoácidopatías por métodos similares al de inhibición
bacteriana desarrollado por Guthrie. (7,8)
En 1968, la Organización Mundial de la Salud encargó a los Dres. James Maxwell
Glover Wilson, Oficial Médico Principal del Ministerio de Salud en Londres,
Inglaterra, y Gunner Jungner, entonces Jefe del Departamento de Química Clínica del
Hospital de Sahlgren en Gotemburgo, Suecia, realizar un informe sobre la oportunidad
de la detección temprana de estas y otras enfermedades. Se trata del documento en el
cual la Organización Mundial de la Salud define que patologías pueden ser incluidas en
un programa de detección precoz. (9)

Otras metodologías entran como aliadas a la pesquisa, el Radioinmunoanálisis (RIA)

de la mano de Jean Loui Dussault (1941-2003) hace de la pesquisa de Hipotiroidismo
Congénito (HC) la enfermedad que cumple con todas las premisas para ser pesquisada
por un programa, la que mejor pronóstico y relación costo/ beneficio tiene.

En 1972 el médico investigador Canadiense Jean Louis Dussault (1941-2003) presenta

al club de Investigadores de Québec (CRCQ) “Un nuevo método de Despistage de
Hipotiroidismo Congénito”. El 1er artículo sobre el tema fue publicado en 1973 en la
revista de la Unión Médica de Canadá (10). Dussault aprovecha la mancha de sangre en
papel de filtro para investigar en los recién nacidos, una enfermedad de gran incidencia
en todas las poblaciones del mundo el “cretinismo” (**) triste nombre para los
portadores del Hipotiroidismo Congénito. Bajo su influencia la investigación Clínica de
alto nivel fue un hecho en Québec. Estudió y aclaró los mecanismos de acción de las
Hormonas tiroideas en el cerebro, trabajó junto a Delbert Fisher de UCLA. Fue
propuesto para el Nobel en 1982.
La década del 70 es la del comienzo de la extensión de la pesquisa en los países
desarrollados se extiende el HC y PKU, se legisla al respecto, se inician los programas a
nivel nacional.

En 1973 Michell Garrick reporta la pesquisa de Hemoglobinas anormales en papel de

filtro por técnicas de isoelectroenfoque. (11)
En 1977 Songya Pang comienza la detección precoz de Hiperplasia Suprarrenal
Congénita determinando 17-OHProgesterona por RIA (12)
En la década del 80 comienza lentamente a aparecer la pesquisa en Latinoamérica,
Benjamin Smith en su laboratorio de Sao Paulo comienza con PKU e HC. Fundaciones
de padres de niños con capacidades diferentes y retardo mental y Organizaciones No
Gubernamentales (ONG), entidades filantrópicas, organizaciones Rotarias,
universidades, apoyan y tratan de expandir los programas en Brasil.
El Dr. Antonio Velázquez en México es adiestrado por Guthrie y Susi y trata de
introducirlo en su país, pero no es hasta 1988 que se introduce la 1ra norma técnica
mexicana que hizo obligatoria la realización del tamiz a todas las instituciones donde
atienden niños. (13)
Se legisla en Argentina en el año 86, pero no se reglamenta su ejecución. Comienza la
Fundación Endocrinológica Infantil (FEI) la pesquisa de HC a los nacidos en el Hospital
Garraham. (14)
En Cuba comienzan en el año 82 pero deben suspenderlo por el costo de los reactivos,
hasta que en el año 86 retoman la pesquisa con reactivos de elaboración propia. En el
Centro del Inmuno Ensayo (CIE) elaboran los reactivos y el equipamiento necesario
para dosificar Fenilalanina y TSH. En el mismo centro tienen desde los animales para
inyectar y producir los antisueros hasta la fabricación del software y la óptica de los
equipos. (15)
La informática entra como ayuda de los programas y permite difundir la
información, el código de barras aporta seguridad y rapidez a los exámenes.
1987 Mc Cabe realiza estudios de ADN en muestras de sangre en papel de filtro, el
genial invento de Guthrie. (16)
La década del 90 es la expansión de la Pesquisa en América Latina, Uruguay, Chile y
Costa Rica comienzan en esta época programas pilotos, que luego se consolidan como
programas nacionales. (18) (1) (17)
En 1993 Philip Farell presenta estudios de ADN para Fibrosis Quística (19)
Se presenta la posibilidad de detección de aminoácidopatías por Espectrometría de
Masa en Tandem (MASA). El Dr. Néstor Chamoles, de la Fundación Estudio de
Enfermedades Neurológicas FESEN, BsAs, Argentina es el impulsor en Latinoamérica
de estas metodologías (20)
El Masa permite investigación de patologías impensables, 1990: Acilcartinas, 1993:
Fenilalanina y Tirosina, 1995: enfermedad de la orina con Olor a Jarabe de Arce
MSDU; 1996: Homocistinuria e Hipermetioninemia. (21)
En 1996 el Dr. Roberto Giugliani convoca a un grupo de latinoamericanos al LAMINE
(Latinoamérica Meeting Inborn Errors) en el Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Río
Grande Do Sul, Brasil y allí se decide formar la Sociedad Latinoamericana de Errores
Innatos del Metabolismo y Pesquisa Neonatal (SLEIMPN), que realiza su acta
fundacional al año siguiente en el 1er Congreso de la sociedad realizado en La Habana
Cuba, Octubre1997. www.sleimpn.org

En la década del 2000, la expansión de la pesquisa a más de 20 enfermedades por

MASA es una realidad en los países desarrollados, al respecto las Recomendaciones del
American College of Medical Genetics marcan las pautas de cuales enfermedades se
deben pesquisar. (22)
Nuevas pesquisas como los defectos de la audición se anexan a los programas ya
existentes. Se plantea en el 2007 la pesquisa de inmunodeficiencia combinada severa y
asociada en papel de filtro, además de la detección de enfermedades lisosomales y el
síndrome de X frágil.

A fines de 2016, por lo menos 2 países de Latinoamérica realizan su pesquisa por

Espectrometría de masas y otros lo están considerando aunque algunos aún no han
comenzado con HC.

Pero a nivel mundial otras tecnologías han hecho irrupción y el estudio del genoma
completo es hoy una alternativa.

Como resumen de esta historia vemos que la Pesquisa avanzó por 2 factores
fundamentales: la tecnología y el liderazgo, el resultado es de una riqueza
imponderable “el valor de un niño sano”.

(*)Nació en Londres el 25 de noviembre de 1857. Su padre fue Alfred Baring Garrod,

médico del King’s College Hospital, conocido por haber descubierto exceso de ácido
úrico en la sangre de enfermos afectados de gota. Su madre fue Elisabeth Ann
Colchester. Estudió en la Marlborough School, donde ya mostró su interés en las
ciencias. Estuvo después en la Christ Church, de la Universidad de Oxford, donde se
graduó en 1880 en ciencias naturales. Se formó como médico en el St Bartolomew’s
Hospital, donde obtuvo el título en 1884.www.historia de la medicina.org/garrod.html.

(**) El origen de la palabra cretino, tristemente aplicada a los hipotiroideos congénitos

no tratados y por lo tanto portadores de todo lo que implica la falla de hormonas
tiroideas, proviene de la denominación que se les daba a los habitantes de una aldea de
los alpes franceses, al ser un lugar carente de yodo, sus habitantes padecían de retardo
severo y sus vecinos se decían “Ils sont cretiennes”, para indicar que pese a su
deficiencia eran humanos, eran cristianos.

(***) N. A. Chamoles se graduó de médico en la Facultad de Medicina de la

Universidad de Buenos Aires en 1963, desarrollando actividades docentes y
asistenciales en el Servicio de Neurología del Hospital Ramos Mejía. Desde 1968 a
1970 realizó estudios de postgrado en la Fundación Born-Bunge (Antwerpen,Bélgica),
en neuropatología bajo dirección del Dr. Ludo van Bogaert, y en metabolismo de los
aminoácidos con el Dr. Armand Lowenthal. En el área de las enzimas lisosomales tuvo
la oportunidad de trabajar con el Dr. F. Van Hoof (Universidad Católica de Lovaina,
Bélgica) y con el Dr. Jules Leroy (UIA, Antwerpen, Bélgica). De regreso a Buenos
Aires, creó el Laboratorio de Neuroquímica, que dirige desde 1970. Desde 1990 es
Presidente de la Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas de
Buenos Aires. Posee el Board de Genética Médica y Genética Bioquímica, otorgado por
la Sociedad Argentina de Genética. Miembro de numerosas sociedades científicas, ha
ganado el premio Sociedad Argentina de Pediatría (1989) y el premio Hospital de Niños
Ricardo Gutierrez (1989). Es consultor honorario de varios Servicios de neurología
Infantil en el área de las enfermedades Neurometabólicas. Autor de 49 trabajos
publicados en revistas internacionales, en los últimos años se ha dedicado al desarrollo
de nuevos métodos de diagnóstico de enfermedades lisosomales. El Dr. Chamoles y su
grupo han puesto a punto el dosaje de 16 enzimas lisosomales en gotas de sangre secas
en papel de filtro para el diagnóstico de las enfermedades de Fabry, Gaucher, Tay
Sachs, Sandhoff, mucolipidosis II y III, MPS I, II, VI, VII, fucosidosis, Niemann-Pick,
alfa y beta manosidosis, gangliosidosis GM 1 y enfermedad de Schindler.
Recientemente se han agregado el diagnóstico de la enfermedad de Pompe. Esta nueva
metodología permite por primera vez el diagnóstico de estas enfermedades en areas del
mundo que carezcan de laboratorios especializados, la búsqueda masiva de estas
patologías en poblaciones de alto riesgo o el desarrollo de programas de pesquisa
neonatal.

Bibliografía

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E.Raimann,V.Cornejo, editorial Universitaria, www.universitaria.cl
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10. JH Dussault, C Laberge - L'union medicale du Canada, 1973 – europepmc.org

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