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Fondo
● La sepsis neonatal de inicio temprano es una infección sistémica sospechada o probada que ocurre dentro de las primeras 72 horas
de vida, aunque algunos expertos amplían la definición para incluir infecciones sistémicas que ocurren en bebés de hasta 7 días de
edad.
● Los recién nacidos con septicemia de inicio temprano suelen infectarse por transmisión vertical en el útero o durante el parto. El
sistema inmunológico neonatal inmaduro puede tener una capacidad limitada para combatir infecciones.
● Los patógenos más comunes son el estreptococo del grupo B (GBS) yEscherichia coli. Las causas menos comunes incluyen otros
bacilos entéricos gramnegativos,Staphylococcus aureus,Haemophilus influenzaeyListeria monocytogenes.
● Los factores de riesgo importantes para la sepsis neonatal de aparición temprana incluyen:
⚬ Infección bacteriana materna invasiva confirmada o sospechada durante el trabajo de parto o en las 24 horas antes o después del
parto.
⚬ infección sospechada o confirmada en un hermano co-nacido de un embarazo múltiple
⚬ colonización, bacteruria o infección materna por EGB en el embarazo actual, o antecedentes maternos de infección por EGB en un
recién nacido anterior
⚬ fiebre intraparto ≥ 38 grados C (100,4 grados F)
⚬ rotura prolongada de membranas durante> 18 horas
● La sepsis neonatal puede presentarse con signos clínicos de infección , por ejemplo:
⚬ apnea, dificultad respiratoria
⚬ taquicardia, bradicardia, hipotensión, shock
⚬ comportamiento alterado, capacidad de respuesta o tono muscular
⚬ embargo
⚬ fiebre o hipotermia
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⚬ fiebre o hipotermia
⚬ problemas de alimentación
⚬ ictericia
⚬ oliguria> 24 horas
● Las infecciones neonatales también pueden ser asintomáticas y pueden detectarse en las pruebas de los bebés con factores de
riesgo de infección.
Evaluación
● Sospeche de sepsis de inicio temprano en recién nacidos con signos clínicos de infección y / o factores de riesgo de infección.
● Las pruebas iniciales deben incluir hemocultivo y hemograma completo con diferencial.
● Realice una punción lumbar si el examen clínico sugiere meningitis, el hemocultivo es positivo u otros resultados de la prueba o el
curso clínico sugieren fuertemente una infección.
● Considere también:
⚬ biomarcadores de infección como la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT)
⚬ reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
⚬ radiografía de tórax en lactantes con signos respiratorios
⚬ muestras adicionales para microscopía y cultivo , como aspirado traqueal (si está intubado) o frotis de lesión cutánea
⚬ calculadora de riesgo para predecir el riesgo de sepsis neonatal de aparición temprana
● El aislamiento de microorganismos patógenos de sangre o líquido cefalorraquídeo confirma el diagnóstico.
● La decisión de comenzar con antibióticos no se basa en pruebas de diagnóstico, y la terapia antimicrobiana no debe retrasarse
mientras se esperan los resultados de las pruebas.
Gestión
● Iniciar la reanimación (incluida la asistencia respiratoria y hemodinámica) en los lactantes con sospecha de shock séptico (
recomendación fuerte ).
● Start empiric antibiotic therapy (after obtaining cultures if possible) if indicated based on clinical exam and risk factors for early-onset
sepsis.
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⚬ Initiate antibiotic therapy in critically ill infants, infants with both clinical signs of and risk factors for early-onset sepsis, and infants
without risk factors who have more than mild symptoms.
⚬ In infants with no risk factors who have mild symptoms that may be due to a noninfectious condition, consider close observation
without antibiotics, followed by initiation of antibiotic therapy if condition worsens or fails to improve.
⚬ In asymptomatic neonates with risk factors for early-onset sepsis, consider the number and severity of risk factors as well as
gestational age in deciding whether to initiate empiric antibiotics.
⚬ Considere el uso de una calculadora de riesgo de sepsis neonatal de aparición temprana para ayudar a guiar la decisión de iniciar
o suspender la terapia antibiótica empírica.
● Si comienza la terapia con antibióticos, inicie el tratamiento con antibióticos dirigidos a los posibles patógenos y, si se confirma la
infección, ajuste el régimen según el organismo identificado y las susceptibilidades.
⚬ En los Estados Unidos, el régimen empírico preferido para la mayoría de los lactantes es ampicilina IV más gentamicina IV.
⚬ Para el tratamiento empírico de la meningitis :
– La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) recomienda ampicilina IV más cefotaxima IV o un aminoglucósido
IV ( recomendación fuerte ).
– El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda cefotaxima intravenosa más amoxicilina
intravenosa. (La amoxicilina intravenosa no se usa en los Estados Unidos).
⚬ La dosificación de antibióticos se basa en factores como la edad gestacional, el peso y el estado clínico; si se trata con gentamicina,
considere la monitorización de fármacos terapéuticos para guiar la dosificación.
● Si se confirma la sepsis de inicio temprano, determine la duración de la terapia con antibióticos según el patógeno y el sitio de la
infección, pero continúe con los antibióticos al menos hasta que los cultivos sean negativos y el recién nacido se haya recuperado
clínicamente.
● Si se inician antibióticos empíricos en recién nacidos asintomáticos con factores de riesgo de sepsis de inicio temprano, considere
suspender los antibióticos a las 36-48 h si está clínicamente estable, los cultivos son negativos y otros resultados de análisis de
sangre son normales.
● En bebés con choque séptico refractario , sospeche un trastorno no infeccioso subyacente y proporcione el tratamiento específico
para la afección según se indique ( recomendación fuerte ) Si no se identifica ningún trastorno subyacente, considere la oxigenación
b t ó (ECMO) ( d ió f t )
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por membrana extracorpórea (ECMO) ( recomendación fuerte ).
Resúmenes relacionados
● Sepsis neonatal de aparición tardía
● Sepsis en niños
● Tratamiento de la sepsis en niños
● Meningitis bacteriana en niños
● Fiebre sin origen aparente en lactantes menores de 3 meses
● Infección por estreptococos del grupo B en lactantes menores de 3 meses
Información general
Descripción
● , , ,
1 2 3 4
Infección sistémica sospechada o probada que ocurre en un bebé dentro de las primeras 72 horas de vida
5
● algunos expertos amplían la definición para incluir la sepsis que ocurre hasta los 7 días de vida
Definiciones
● sepsis
⚬ no hay una definición de consenso aceptada para la sepsis neonatal ( Curr Opin Pediatr 2016 Apr; 28 (2): 135 )
⚬ definición tradicional: aislamiento del patógeno de un líquido corporal normalmente estéril (como sangre o líquido
cefalorraquídeo) 5
⚬ La Conferencia de Consenso Internacional sobre Sepsis Pediátrica (ICCPS) definió la sepsis como el síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica ( SIRS ) asociado con una infección sospechada o comprobada ( Pediatr Crit Care Med 2005 Jan; 6 (1): 2 )
⚬ Las definiciones de sepsis en adultos cambiaron considerablemente en 2016 con la publicación de Definiciones del tercer
consenso para sepsis y shock séptico (Sepsis-3), y un estudio reciente se dirigió a adaptar y validar el sistema de puntuación
utilizado por Sepsis-3 para aplicar Sepsis- 3 definiciones en niños
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ut ado po Seps s 3 pa a ap ca Seps s 3 de c o es e os
● Señores
⚬ Definición de ICCPS en neonatos
– presencia de ≥ 2 de los 4 criterios siguientes, al menos 1 de los cuales debe ser temperatura anormal o recuento de leucocitos
● temperatura central> 38,5 grados C (101,3 grados F) o <36 grados C (96,8 grados F)
● recuento de leucocitos aumentado o disminuido para la edad en ausencia de leucopenia inducida por quimioterapia o> 10%
de neutrófilos inmaduros
● taquicardia o bradicardia
⚬ frecuencia cardíaca media> 2 desviaciones estándar por encima de lo normal para la edad en ausencia de estímulo
externo, medicación o dolor, o frecuencia cardíaca media o <percentil 10 para la edad en ausencia de estímulo vago
externo, bloqueadores beta o cardiopatía congénita
⚬ Depresión persistente de la frecuencia cardíaca de otro modo inexplicable durante 30 minutos o elevación durante 30
minutos a 4 horas
● frecuencia respiratoria media> 2 desviaciones estándar por encima de lo normal para la edad o la ventilación mecánica para
un proceso agudo no relacionado con un trastorno neuromuscular o anestesia general
– Referencia: Pediatr Crit Care Med 2005 Jan; 6 (1): 2 , el editorial se puede encontrar en Pediatr Crit Care Med 2005 Jan; 6 (1):
83 , el comentario se puede encontrar en Pediatr Crit Care Med 2005 Jul; 6 (4 ): 500
⚬ modificaciones a considerar en lactantes prematuros 2
– Criterios de temperatura: temperatura central> 38 grados C (100,4 grados F) o <36 grados C (96,8 grados F)
– Criterios de leucocitos: recuento de leucocitos aumentado o disminuido para la edad, 20% de neutrófilos inmaduros o proteína
C reactiva> 10 mg / dL
– nota sobre los criterios de frecuencia cardíaca: los episodios bradicárdicos de resolución automática infrecuentes pueden ser
comunes en los recién nacidos prematuros en ausencia de sepsis
● existe un continuo desde la sepsis hasta el shock séptico
⚬ sepsis severa
– Definición de ICCPS en recién nacidos: sepsis más disfunción de órganos cardiovasculares, síndrome de dificultad respiratoria
aguda o ≥ 2 disfunciones de otros órganos
● disfunción cardiovascular: presencia de 1 de los siguientes a pesar de un bolo de líquido intravenoso isotónico ≥ 40 ml / kg en
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1 hora
⚬ disminución de la presión arterial definida como presión arterial <quinto percentil para la edad o presión arterial sistólica>
2 desviaciones estándar por debajo de lo normal para la edad
⚬ fármaco vasoactivo necesario para mantener la presión arterial normal (dopamina> 5 mcg / kg / minuto, o cualquier dosis
de dobutamina, epinefrina o norepinefrina)
⚬ ≥ 2 de
– acidosis metabólica inexplicable con déficit de bases> 5 mEq / L
– lactato arterial> 2 veces el límite superior de lo normal
– producción de orina <0,5 ml / kg / hora
– llenado capilar> 5 segundos
– brecha de temperatura entre el núcleo y la periferia> 3 grados C
● disfunción respiratoria - presencia de 1 de
⚬ presión parcial de oxígeno arterial (PaO) / fracción de oxígeno inspirado (FiO) <300 en ausencia de enfermedad
2 2
pulmonar o cardiopatía cianótica
⚬ presión parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO) > 65 torr, o 20 mm Hg sobre la línea de base
2
⚬ necesidad comprobada de> 50% de FiO para mantener la saturación de oxígeno> 92%
2
⚬ necesidad de ventilación mecánica invasiva no invasiva o no selectiva
● disfunción neurológica: cambio agudo en el estado mental
● 3
disfunción hematológica: índice internacional normalizado (INR)> 2 o recuento de plaquetas <80.000 / mm
● disfunción renal: creatinina sérica ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad o aumento de 2 veces en la creatinina basal
● disfunción hepática - alanina transaminasa (ALT) 2 veces el límite superior para la edad
– 2
modificaciones a considerar en lactantes prematuros
● criterios de disfunción cardiovascular
⚬ Reducir el límite de bolo de líquido a> 10 ml / kg (desde> 40 ml / kg) en recién nacidos con <32 semanas de gestación.
⚬ use 4 segundos en lugar de 5 segundos para definir el tiempo de llenado capilar prolongado
⚬ incluir presión arterial media <30 mm Hg con tiempo de llenado capilar> 4 segundos como una de las definiciones de
d ó d l ó l
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● Criterios de disfunción respiratoria: en neonatos nacidos con <32 semanas de gestación, cambie el criterio de saturación de
oxígeno a la necesidad comprobada de> 50% de FiO para mantener la saturación de oxígeno> 88% (en lugar de 92%).
2
● Criterios de disfunción hepática: incluyen un aumento del 50% de la ALT inicial como alternativa a la ALT 2 veces el límite
superior para la edad.
⚬ Choque séptico: el ICCPS define el choque séptico como sepsis más disfunción de órganos cardiovasculares como se define
anteriormente ( Pediatr Crit Care Med 2005 Jan; 6 (1): 2 )
● Choque séptico refractario: la Sociedad Europea de Cuidados Intensivos Pediátricos y Neonatales define el choque séptico refractario
como el choque séptico asociado con alto nivel de lactato en sangre, altas dosis de vaso-inotrópicos y disfunción miocárdica (
Intensive Care Med 2016 Dec; 42 (12): 1948 )
● Definiciones del tercer consenso para la sepsis y el shock séptico (Sepsis-3) en adultos (no se aplica a los recién nacidos)
⚬ las definiciones de sepsis en adultos cambiaron en 2016 con la publicación de Sepsis-3
– 2016 definitions are based on predictions rule for organ dysfunction and mortality
– prior definitions were based on fulfillment of systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
⚬ 2016 consensus definitions
– sepsis - life-threatening organ dysfunction caused by dysregulated host response to infection
– organ dysfunction - acute change in total Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score ≥ 2 points consequent to infection
– septic shock
● sepsis with underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities severe enough to substantially increase mortality
● clinically defined as persistent hypotension requiring vasopressors to maintain mean arterial pressure (MAP) ≥ 65 mm Hg and
serum lactate level ≥ 2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume resuscitation
– quick SOFA (qSOFA) criteria
● may be used at bedside to identify patients with suspected infection likely to have prolonged ICU stay or to die in hospital
● incorporates respiratory rate ≥ 22 per minute, altered mentation, and systolic blood pressure ≤ 100 mm Hg
– Reference - JAMA 2016 Feb 23;315(8):775
– see Sepsis in adults for details
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Epidemiology
Incidence/Prevalence
STUDY
● SUMMARY
reported incidence of early-onset neonatal sepsis 0.98 cases per 1,000 live births in United Stated from 2006-2009
COHORT STUDY: Pediatrics 2011 May;127(5):817 | Full Text
Details
⚬ based on cohort study of 396,586 live births in the United States from 2006 to 2009
⚬ early-onset infection (defined as positive culture results for blood or cerebrospinal fluid obtained from infants ≤ 72 hours old plus
treatment with antibiotic therapy for ≥ 5 days) in 0.1% (0.98 cases per 1,000 live births)
⚬ most common infections
– group B streptococcus (GBS) (43%, 0.41 cases per 1,000 live births)
– Escherichia coli (29%, 0.28 cases per 1,000 live births)
⚬ Reference - Pediatrics 2011 May;127(5):817 full-text
STUDY
● SUMMARY
incidence of early-onset group B strep sepsis appears to have declined from 2005 to 2014 in United States, but overall
incidence of early-onset neonatal sepsis appears to have been stable
ESTUDIO DE COHORTE : Pediatría, diciembre de 2016; 138 (6): e20162013 | Texto completo
Detalles
⚬ based on population-based study in 4 states in United States from 2005 to 2014
⚬ active laboratory surveillance data from Centers for Disease Control and Prevention Active Bacterial Core surveillance/Emerging
Infections Program network was assessed for invasive early-onset neonatal sepsis (defined as culture positive blood or
cerebrospinal fluid in first 3 days of life)
⚬ 1,484 cases identified
⚬ incidence of invasive early-onset neonatal sepsis comparing 2005 vs. 2014
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– overall incidence 0.79 vs. 0.77 per 1,000 live births (p = 0.052, not significant)
– incidence of group B streptococcal sepsis 0.27 vs. 0.22 cases per 1,000 live births (p = 0.02)
– incidence of E. coli sepsis 0.21 vs. 0.18 cases per 1,000 live births (p = 0.25)
⚬ Reference - Pediatrics 2016 Dec;138(6):e20162013 full-text
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
incidencia notificada de sepsis neonatal de inicio temprano 0,28 casos / 1000 nacidos vivos en Suiza entre 2011 y 2015
ESTUDIO DE COHORTE : J Pediatr 2018 Oct; 201: 106
Detalles
⚬ based on cohort study
⚬ 429 newborns admitted to neonatal intensive care units in Switzerland between September 2011 and December 2015 and
presenting with blood culture-proven sepsis were evaluated
⚬ 444 total episodes of blood culture-proven sepsis assessed
– 20% early-onset sepsis (occurring < 3 days after birth)
– 80% late-onset sepsis (occurring ≥ 3 days after birth)
⚬ incidence of sepsis estimated based on number of live births in general population in Switzerland
⚬ incidence of early-onset sepsis 0.28/1,000 live births
⚬ most common etiologies were group B streptococcus (38%) and E. coli (23%)
⚬ Reference - J Pediatr 2018 Oct;201:106
Factores de riesgo
● Factores de riesgo del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) para la infección neonatal de inicio temprano 4
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
rotura de membranas ≥ 12 horas y temperatura intraparto> 38,1 grados C (100,5 grados F) asociada con un mayor riesgo de
sepsis neonatal de aparición temprana
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES : Pediatría, noviembre de 2011; 128 (5): e1155 | Texto completo
Detalles
⚬ based on nested case-control study
⚬ 350 infants with early-onset sepsis were evaluated for possible risk factors
⚬ increased risk associated with
– increasing duration of membrane rupture beyond 12 hours
● 12 to < 18 hours (odds ratio [OR] 3.65, 95% CI 2.61-5.11)
● 18 to < 24 hours (OR 2.81, 95% CI 1.71-4.62)
● ≥ 24 hours (OR 4.81, 95% CI 3.14-7.38)
– increasing intrapartum temperature above 38.1 degrees C
● 38.1-38.6 degrees C (100.5-101.4 degrees F) (OR 4.53, 95% CI 2.91-7.04)
● 38.6-39.1 degrees C (101.5-102.4 degrees F) (OR 20.08, 95% CI 8.8-45.84)
● ≥ 39.2 degrees C (102.5 degrees F) (OR 103.37, 95% CI 13.94-766.56)
– delivery at < 37 or > 40 weeks gestation
● 34-36 weeks gestation (OR 2.56, 95% CI 1.73-3.79)
● ≥ 41 weeks gestation (OR 1.62, 95% CI 1.17-2.24)
– epidural anesthesia (OR 2.4, 95% CI 1.79-3.09)
⚬ Reference - Pediatrics 2011 Nov;128(5):e1155 full-text
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
Segunda etapa prolongada del trabajo de parto asociada con un mayor riesgo de sepsis en los recién nacidos de mujeres
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Segunda etapa prolongada del trabajo de parto asociada con un mayor riesgo de sepsis en los recién nacidos de mujeres
nulíparas pero no en mujeres multíparas.
ESTUDIO DE COHORTE : Obstet Gynecol, julio de 2014; 124 (1): 57
Detalles
⚬ based on retrospective cohort study
⚬ 43,810 nulliparous and 59,605 multiparous singleton deliveries from vertex presentation at ≥ 36 weeks gestation reaching 10-cm
cervical dilation were evaluated
⚬ prolonged second stage of labor defined as duration > 3 hours with epidural or > 2 hours without epidural in nulliparous women,
and > 2 hours with epidural or > 1 hour without epidural in multiparous women
⚬ neonatal sepsis associated with prolonged second stage of labor in nulliparous women
– adjusted odds ratio (aOR) 2.08 (95% CI 1.6-2.7) with epidural
– aOR 2.34 (95% CI 1.28-4.27) without epidural
⚬ neonatal sepsis not associated with prolonged second stage of labor in multiparous women
⚬ Reference - Obstet Gynecol 2014 Jul;124(1):57
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
múltiples factores perinatales asociados con un mayor riesgo de sepsis por EGB de inicio temprano
Detalles
⚬ based on retrospective cohort study of 143,384 live-born infants
⚬ 94 infants diagnosed with early-onset (within 72 hours of birth) GBS sepsis (93 infants diagnosed within first hour of birth)
⚬ factors associated with increased risk of early-onset GBS sepsis (p < 0.001 for each)
– delivery at < 33 weeks gestation
– cesarean delivery (total and for fetal distress)
– 1-minute Apgar score ≤ 3
– umbilical cord pH < 7
– chorioamnionitis
⚬ Reference Obstet Gynecol 2012 Mar;119(3):626
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⚬ Reference - Obstet Gynecol 2012 Mar;119(3):626
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
corioamnionitis histológica asociada con un mayor riesgo de sepsis de inicio temprano en lactantes muy prematuros
ESTUDIO DE COHORTE : Pediatría, enero de 2012; 129 (1): e134
Detalles
⚬ based on retrospective cohort study
⚬ 838 preterm infants born at < 30 weeks gestation (mean gestational age 27 weeks, mean birth weight 936 g) had histologic
examination of placenta and extraplacental membranes
– maternal histologic chorioamnionitis defined as acute inflammatory reaction (predominantly neutrophils) in decidua, extending
into chorion in extraplacental membranes, or from maternal blood space into chorionic plate
– fetal chorioamnionitis defined as presence of neutrophils marginating and infiltrating umbilical vessels into the cord or from the
fetal vessels of the chorionic plate toward the amnion
⚬ 34% had any histologic chorioamnionitis, 40% had maternal histologic chorioamnionitis only, and 4.2% had fetal histologic
chorioamnionitis only
⚬ 3% developed early-onset sepsis
⚬ 33% developed late-onset sepsis (≥ 72 hours following delivery)
⚬ any histologic chorioamnionitis associated with increased risk of early-onset sepsis (OR 2.31, 95% CI 1.03-5.15)
⚬ late-onset sepsis caused by any organism less likely in infants with
– any histologic chorioamnionitis (adjusted hazard ratio [HR] 0.74, 95% CI 0.57-0.95)
– maternal histologic chorioamnionitis only (adjusted HR 0.73, 95% CI 0.56-0.94)
– fetal histologic chorioamnionitis only (adjusted HR 0.67, 95% CI 0.49-0.93)
⚬ Reference - Pediatrics 2012 Jan;129(1):e134
Etiología y patogenia
Causas
● las causas más comunes son estreptococos del grupo B y Escherichia coli 5
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las causas más comunes son estreptococos del grupo B y Escherichia coli
⚬ Listeria monocytogenes
⚬ Haemophilus influenzae no tipificable
⚬ bacilos entéricos gramnegativos distintos de E. coli
⚬ Especies de cándida
● causas de sepsis de inicio temprano en un estudio de cohorte retrospectivo de una única unidad de cuidados intensivos neonatales
en Connecticut, Estados Unidos, entre 2004 y 2013
⚬ 340 recién nacidos con 410 episodios de sepsis en la unidad de cuidados intensivos neonatales entre 2004 y 2013 fueron
evaluados para el organismo causante
⚬ 42 bebés tuvieron 42 episodios de sepsis de inicio temprano (definida como ≤ 3 días de vida)
– organismos más comunes aislados de hemocultivo incluidos
● Escherichia coli en 45%
● estreptococo del grupo B (GBS) en el 36%
● Haemophilus influenzae en el 7%
● Staphylococcus aureus en 7%
– tasas de sepsis de aparición temprana por E. coli y GBS por cada 1000 nacidos vivos por peso al nacer
● <1,000 g (peso extremadamente bajo al nacer) - E. coli 14, GBS 7.6
● 1,000 a <1,500 (muy bajo peso al nacer) - E. coli 10.7, GBS 4.3
● 1,500-2,000 g - GBS 2, E. coli 1
● > 2,000 g - GBS 0.07, E. coli 0.02
– sin diferencias significativas en las tasas de sepsis neonatal de inicio temprano entre 2004 y 2013
⚬ Referencia - J Pediatr 2015 May; 166 (5): 1193
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
La incidencia de sepsis por E. coli neonatal de aparición temprana en lactantes de muy bajo peso al nacer puede estar
aumentando con el uso cada vez mayor de antibióticos durante el parto.
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Detalles
⚬ based on retrospective cohort study of 182 cases of E. coli sepsis in 175 neonates
– 53 infants had 53 cases of early-onset sepsis, including 27 infants with birth weight < 1,500 g (very low-birth-weight [VLBW])
– 125 infants had 129 cases of late-onset sepsis, including 67 cases in 64 VLBW infants
⚬ infants were grouped according to predominant intrapartum antibiotic prophylaxis practice at time of birth
– 1979-1992 no formal intrapartum antibiotic prophylaxis
– 1993-1996 risk factor-based intrapartum antibiotic prophylaxis
– 1997-2006 screening-based intrapartum antibiotic prophylaxis
⚬ comparing incidence of neonatal E. coli sepsis in 1979-1992 cohort vs.1993-1996 cohort vs. 1997-2006 cohort (cases per 1,000
newborn special care unit admissions)
– early-onset
● 1.72 vs. 2.6 vs. 3.13 (not significant) overall
● 2.8 vs. 7.1 vs. 10.2 (p < 0.001) for VLBW infants
– late-onset
● 4.07 vs. 4.22 vs. 8.23 (p < 0.001) overall
● 10.4 vs. 16 vs. 21.7 (p = 0.006) for VLBW infants
⚬ Reference - Pediatrics 2008 Apr;121(4):689
Patogénesis
● La sepsis representa una respuesta inflamatoria sistémica grave a la infección.
⚬ El patógeno estimula las células de defensa del huésped, lo que provoca una inflamación sistémica y la activación de mediadores
proinflamatorios, lo que finalmente conduce al daño tisular.
⚬ patogenia exacta desconocida, los factores involucrados pueden incluir
– oleada de citocinas proinflamatorias
– apoptosis retardada de neutrófilos
Disminución de linfocitos debido a apoptosis
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– Disminución de linfocitos debido a apoptosis.
– disfunción de la coagulación y depósito inadecuado de fibrina intravascular
⚬ Referencia - Annu Rev Pathol 2011; 6:19 texto completo
● ,
La infección suele deberse a la transmisión vertical, que puede ocurrir en el útero o durante el parto 3 5.
⚬ Los cambios endoteliales como el aumento de la adhesión de los leucocitos, el estado procoagulante, la vasodilatación y la pérdida
de la función de barrera pueden provocar un edema tisular generalizado.
⚬ Los cambios microcirculatorios pueden incluir una respuesta alterada a la estimulación local y la obstrucción de la luz de los
microvasos por microtrombos y tapones de glóbulos blancos y rojos.
⚬ La expresión generalizada de factores tisulares, el depósito de fibrina y la anticoagulación alterada pueden contribuir al desarrollo
de coagulación intravascular diseminada y disfunción orgánica posterior, hemorragia (a través del consumo de plaquetas y
factores de coagulación) y mortalidad.
⚬ Referencia - BMJ 2016 23 de mayo; 353: i1585
● participación de órganos específicos
⚬ afectación del sistema cardiovascular
– El gasto cardíaco puede ser normal o elevado y da como resultado una hipoperfusión orgánica global y una hipoxia tisular
posterior
– La hipoperfusión global da como resultado hipotensión, disminución del tiempo de llenado capilar, piel moteada y
extremidades frías.
– afectación sistémica del lecho vascular
● la permeabilidad capilar aumenta y compromete el volumen vascular y la perfusión sistémica (que se propone es causada
por una lesión endotelial difusa y una disfunción mediada por moléculas proinflamatorias)
● Las anomalías en la distribución del volumen pueden normalizarse con una reanimación satisfactoria y una expansión
adecuada del volumen vascular, pero el estado vasodilatador persistente puede impedir una perfusión adecuada después de
alcanzar el estado euvolémico (shock séptico).
⚬ Los músculos lisos vasculares no se contraen con el estímulo neurohormonal y dan lugar a una vasodilatación arterial y
venosa sistémica.
⚬ La vasodilatación arterial y venosa sistémica reduce el gradiente de presión necesario para el retorno venoso y,
posteriormente, reduce el gasto cardíaco.
– compromiso cardiaco
● El retorno venoso aumenta después de la reanimación de volumen y el inicio del vasopresor, lo que da como resultado un
perfil hiperdinámico caracterizado por un alto gasto cardíaco y una baja resistencia vascular sistémica.
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p p p g y j
Sepsis neonatal de inicio temprano
⚬ Las citocinas proinflamatorias como la interleucina-1beta y la interleucina-6 reducen la contractilidad de los cardiomiocitos
e inducen la expresión de la molécula de adhesión de células vasculares-1 en el endotelio coronario (mediador de la
infiltración de neutrófilos en el miocardio).
⚬ El óxido nítrico exacerba la disfunción mitocondrial disminuyendo la utilización de oxígeno del miocardio, perpetúa la
liberación de citocinas proinflamatorias y regula negativamente los receptores beta-adrenérgicos.
⚬ Puede ocurrir disfunción sistólica del ventrículo izquierdo reversible debido a hipocinesia y fracción de eyección reducida.
⚬ La disfunción diastólica izquierda y la disfunción ventricular derecha también pueden estar presentes y se informa que
aumentan el riesgo de muerte.
⚬ afectación pulmonar: los cambios edoteliales en la sepsis grave pueden provocar una alteración de la función de la barrera
pulmonar y un desajuste posterior de la ventilación, hipoxemia arterial y reducción de la distensibilidad pulmonar (síndrome de
dificultad respiratoria aguda [SDRA])
– Los capilares pulmonares permeables dan como resultado la acumulación de líquido de edema rico en proteínas en los
espacios pulmonares intersticiales.
– La disfunción de la barrera epitelial alveolar da como resultado la inundación del líquido del edema intersticial hacia los
alvéolos.
⚬ El deterioro de la barrera endotelial y epitelial se extiende más allá de los pulmones y da como resultado una disfunción orgánica
letal generalizada.
⚬ afectación del tracto gastrointestinal
– La hipercitocinemia da como resultado un epitelio intestinal permeable.
– El epitelio intestinal permeable da como resultado un ciclo de translocación bacteriana, lesión intestinal por el contenido
luminal, incluidas las enzimas pancreáticas activadas (autodigestión) y empeoramiento de la inflamación sistémica, que
perpetúa la disfunción de múltiples órganos.
⚬ Compromiso hepático: el aclaramiento de bilirrubina por parte de los hepatocitos en la sepsis da como resultado colestasis y
altera otras funciones hepáticas importantes, como el transporte y procesamiento de lípidos patógenos entéricos, lo que
contribuye a empeorar la inflamación sistémica.
⚬ afectación renal (común en la sepsis grave)
– Los mecanismos complejos de las citocinas y la disfunción microvascular y tubular inmunomediada probablemente provoque
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– La reducción de la perfusión renal y la necrosis tubular generalizada también se informan como posibles mecanismos de lesión
renal aguda, pero pueden no ser lo suficientemente comunes o graves como para explicar el grado de insuficiencia renal en la
sepsis.
⚬ participación del sistema nervioso
– Los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo, los eferentes vagales y las áreas del cerebro con barrera sanguínea permeable
responden a las citocinas locales y sistémicas.
– La respuesta a las citocinas da como resultado la señalización a los núcleos del tronco encefálico y a los eferentes colinérgicos
vagales posteriores que inhiben la producción de citocinas inflamatorias por las células inmunitarias innatas en el bazo, el
intestino y otras áreas.
– Estimulación del nervio vago que se cree que atenúa la señalización de citocinas y la lesión endotelial en la sepsis.
– La infección del sistema nervioso central puede provocar encefalopatía o disfunción neurológica (más común)
● La disfunción endotelial sistémica compromete la barrera hematoencefálica y permite que las citocinas y células
inflamatorias entren en el cerebro.
● El influjo de citocinas y células en el cerebro da como resultado edema perivascular, estrés oxidativo, leucoencefalopatía y
alteraciones generalizadas de los neurotransmisores.
● El influjo de toxinas en el sistema nervioso central se ve agravado por una disfunción hepática y renal coincidente.
● La combinación de coagulopatía y alteración de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral puede provocar isquemia y
hemorragia.
⚬ participación del sistema inmunológico
– el estado proinflamatorio se convierte en un estado prolongado de disfunción del sistema inmunológico en la sepsis grave
– +
Se ha propuesto que la pérdida de células T CD4 en el bazo se debe en gran parte a la apoptosis y puede prevenir la respuesta
inmune adecuada a infecciones superpuestas como el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, el virus del herpes simple y el
virus del herpes humano 6, que pueden reactivarse durante la sepsis
– +
La pérdida de células T CD4 y la producción reducida de citocinas en el bazo también pueden ocurrir en la sepsis.
⚬ Referencias - BMJ 2016 23 de mayo; 353: i1585 , Yale J Biol Med 2019 Dec; 92 (4): 629 texto completo
Historia y física
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Historia y física
Presentación clínica
● los signos y síntomas pueden incluir 5
Historia
Historia de la enfermedad actual (HPI)
● para las mujeres en trabajo de parto, identificar y evaluar cualquier factor de riesgo de infección neonatal de inicio temprano y
monitorear durante el trabajo de parto para detectar nuevos factores de riesgo como fiebre intraparto> 38 grados C (100,4 grados F)
4
o corioamnionitis
Historial de medicación
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Historial de medicación
Físico
Físico general
● , , ,
1 2 4 5
hallazgos a menudo inespecíficos, pero pueden incluir
⚬ letargo o irritabilidad
⚬ llanto pobre o agudo
⚬ fiebre o hipotermia
⚬ cianosis central
⚬ signos de dificultad respiratoria, como gruñidos o taquipnea
⚬ taquicardia o bradicardia
⚬ hipotension
● Los signos vitales anormales en recién nacidos a término durante la primera semana de vida incluyen
⚬ temperatura central ≥ 38 grados C (100,4 grados F) o <36 grados C (96,8 grados F)
⚬ frecuencia cardíaca <100 latidos por minuto o> 180 latidos por minuto
⚬ frecuencia respiratoria> 50 respiraciones por minuto
⚬ presión arterial sistólica <65 mm Hg
⚬ Referencia - Pediatr Crit Care Med 2005 Jan; 6 (1): 2
● Evaluar y reconocer signos de shock séptico: hipotermia o hipertermia, más cualquiera de
⚬ hipotension
⚬ signos de perfusión tisular inadecuada, como
– estado mental disminuido o alterado
– tiempo de llenado capilar prolongado
– pulsos disminuidos
– extremidades frías moteadas
Relleno capilar instantáneo pulsos periféricos salientes y presión de pulso amplia o disminución de la producción de orina (<1
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– Relleno capilar instantáneo, pulsos periféricos salientes y presión de pulso amplia o disminución de la producción de orina (<1
ml / kg / h)
⚬ Referencia - Crit Care Med. Junio de 2017; 45 (6): 1061
Piel
● , ,
evaluar 2 4 5
⚬ ictericia
⚬ palidez
⚬ moteado
⚬ piel fría y húmeda
⚬ tiempo de llenado capilar prolongado
⚬ edema
⚬ petequias, púrpura o sangrado excesivo inexplicable
⚬ signos locales de infección (por ejemplo, pústulas, eritema periumbilical)
HEENT
1
● evaluar fontanela abultada
● La secreción ocular purulenta puede indicar la presencia de una infección grave (por ejemplo, clamidia o gonorrea) 4
Pecho
5
● evaluar retractaciones
Abdomen
● evaluar para
⚬ 1
abdominal distension
⚬ hepatomegalia 5
⚬ 5
esplenomegalia
Neuro
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● ,
1 5
los hallazgos pueden incluir
⚬ hipotonía
⚬ hiporreflexia
⚬ reflejo de Moro anormal
⚬ temblores
⚬ embargo
⚬ coma
Diagnóstico
Haciendo el diagnóstico
● diagnóstico sospechoso en recién nacidos (generalmente ≤ 72 horas de edad, pero puede tener hasta 7 días de edad) con signos de
infección inespecíficos o focales y / o factores de riesgo de infección
● ,
1 4
el aislamiento del microorganismo patológico de la sangre o del líquido cefalorraquídeo confirma el diagnóstico
● si se sospecha el diagnóstico, el lactante se observa de cerca y se trata antes de la confirmación si las características clínicas sugieren
3
una alta probabilidad de sepsis
Diagnóstico diferencial
● síndrome de dificultad respiratoria (SDR) del recién nacido
● síndrome de aspiración de meconio
● asfixia perinatal
● hemorragia intraventricular de la infancia
● cardiopatía congénita
● taquipnea transitoria del recién nacido (TTN)
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taquipnea transitoria del recién nacido (TTN)
● neonatal herpes
● errores innatos del metabolismo
R d i d i i f i l
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⚬ Las pruebas de diagnóstico no son útiles para determinar si se debe iniciar la terapia con antibióticos, pero pueden ser útiles para
determinar cuándo suspender los antibióticos.
⚬ si está indicado el tratamiento antimicrobiano, obtener cultivos ( hemocultivo en todos los lactantes, líquido cefalorraquídeo y
otros cultivos si está indicado) antes de iniciar el tratamiento, si es posible
⚬ obtener cultivos en cualquier recién nacido críticamente enfermo, recién nacidos sintomáticos con factores de riesgo de sepsis de
inicio temprano y recién nacidos sin factores de riesgo que tengan síntomas más que leves
⚬ en bebés sin factores de riesgo que tienen síntomas leves compatibles con una afección no infecciosa (como taquipnea)
– Considere aplazar las pruebas y monitorear de cerca para mejorar hasta 6 horas.
– obtener cultivos si la condición empeora o no mejora
⚬ evaluación sugerida en lactantes asintomáticos con factores de riesgo
– si antecedentes de corioamnionitis, o si <37 semanas de gestación con antecedentes de rotura prolongada de membranas
(PROM) ≥ 18 horas o profilaxis antibiótica intraparto (PAI) indicada pero inadecuada
● hemocultivo al nacer
● recuento de glóbulos blancos (WBC) con diferencial 6-12 horas después del nacimiento
● considere la proteína C reactiva (PCR) 6-12 horas después del nacimiento
– si ≥ 37 semanas de gestación con antecedentes de PROM ≥ 18 horas o PIA indicada pero inadecuada (y sin antecedentes de
corioamnionitis)
● WBC con diferencial 6-12 horas después del nacimiento
● considere PCR 6-12 horas después del nacimiento
● hemocultivo si la prueba inicial resulta anormal
– no se necesitan pruebas en recién nacidos asintomáticos si el estreptococo del grupo B materno (GBS) es el único factor de
riesgo y la madre recibió PIA adecuada o dio a luz por cesárea con membranas intactas y sin trabajo de parto
con mayor riesgo de sepsis bacteriana de aparición temprana ( CPS, 13 de enero de 2017 )
RESUMEN
⚬ DEL ESTUDIO
La calculadora de riesgo de EOS parece segura y eficaz para reducir los hemocultivos y el uso de antibióticos en bebés
nacidos con ≥ 35 semanas de gestación Nivel DynaMed 2
ESTUDIO ANTES Y DESPUÉS : JAMA Pediatr 2017 1 de abril; 171 (4): 365
Detalles
– based on before-and-after study
– 204,485 neonates born at ≥ 35 weeks gestation were assessed for antibiotic administration, testing, complications, and
readmission before and after implementation of EOS calculator-based management
● baseline period was 2010-2012, learning period was 2012-2014, EOS calculator period was 2014-2015
● calculator presented risk-based management recommendations based on maternal factors and neonatal clinical presentation
i t i 95 543 i f t d i b li i d
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i 56 261 i f t d i EOS l l t i d 28/99
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– comparing management in 95,543 infants during baseline period vs. in 56,261 infants during EOS calculator period
● blood culture in first 24 hours in 14.5% vs. 4.9% (adjusted absolute difference 7.7%, 95% CI 2.4%-13.1%)
● antibiotic use in first 24 hours in 5% vs. 2.6% (adjusted absolute difference 1.8%, 95% CI 1.3%-2.4%)
● antibiotic use at > 24 hours to 72 hours in 0.5% vs. 0.4%% (not significant)
● antibiotic use days per 100 infants 16 vs. 8.5 (adjusted absolute difference 3.3 days, 95% CI 0.5-6.1 days)
– no significant differences in rates of culture-confirmed EOS, mechanical ventilation, use of inotropes, readmission, or death
before vs. after implementation of EOS calculator-based management
– Reference - JAMA Pediatr 2017 Apr 1;171(4):365
Variables Score*
0 1 2 3 4
Respiratory
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Variables Score*
0 1 2 3 4
Coagulation
Hepatic
Bilirubin < 1.2 mg/dL 1.2-1.9 mg/dL 2.0-5.9 mg/dL 6.0-11.9 mg/dL > 12.0 mg/dL
Cardiovascular
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Variables Score*
0 1 2 3 4
Neurologic
Renal
Creatinine < 0.8 mg/dL 0.8-0.9 mg/dL 1-1.1 mg/dL 1.2-1.5 mg/dL ≥ 1.6 mg/dL
Abbreviations: FiO2, fraction of inspired oxygen; PaO2, arterial oxygen partial pressure; pSOFA, Pediatric Sequential Organ Failure
Assessment; SpO2, peripheral oxygen saturation.* pSOFA score was sum of 6 subscores for the 6 organ systems (total score range, 0-24
points; higher scores indicate worse outcome).** PaO2 was measured mm Hg.*** Only SpO2 measurements of 97% or lower were used in
calculation.
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RESUMEN
⚬ DEL ESTUDIO
Las definiciones de sepsis-3 que utilizan la puntuación de la evaluación de la insuficiencia orgánica secuencial pediátrica
(pSOFA) pueden predecir el riesgo de mortalidad en niños críticamente enfermos con infección confirmada o sospechada
en cuidados intensivos Nivel DynaMed 2
Detalles
– based on retrospective prognostic cohort study with limited assessment of outcomes based on admission score
– 6,303 critically ill children ≤ 21 years old with 8,711 admissions to pediatric intensive care unit (PICU) were assessed via
electronic health records for pSOFA and other pediatric risk scores every 24 hours until death, discharge, or day 28 of
hospitalization
– pSOFA calculated from indicators of organ function from 6 organ systems (total score range 0 [low risk of poor outcome] to 24
[high risk], missing data treated as score of 0 [normal organ function])
– rates of infection in PICU admissions
● suspected or confirmed infection in 48.4% (4,217 admissions)
● rates of sepsis and sepsis and septic shock according to Sepsis-3 definitions
⚬ sepsis (defined as confirmed or suspected infection, acute rise in pSOFA score of ≥ 2 points up to 48 hours before infection
to 24 hours after infection, and receipt of antimicrobial therapy in PICU) in 14.1% (1,231 admissions)
⚬ septic shock (defined as sepsis, need for vasoactive infusion, and maximum serum lactate > 2 mmol/L) in 4%(347
admissions)
– in-hospital mortality
● 2.6% of all PICU admissions
● 12.1% of admissions with sepsis
● 32.3% of admissions with septic shock
● mortality by maximum daily pSOFA score per admission (all values estimated from figure)
⚬ 0% of 6,253 admissions with maximum score 0-4
⚬ 2% of 1,490 admissions with maximum score 5-8
⚬ 8% of 601 admissions with maximum score 9-12
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DynaMed Commentary
Although the study included infants < 1 month old, a lack of analysis by age may limit its generalizability to neonates.
Análisis de sangre
Análisis de sangre inicial para la sospecha de sepsis neonatal de aparición temprana
Hemograma completo con diferencial
● Los hallazgos que pueden sugerir sepsis neonatal de inicio temprano (EOS) incluyen
⚬ 5
recuento total de glóbulos blancos (WBC) elevado o reducido
– Los glóbulos blancos tienen una baja sensibilidad para la EOS, pero los glóbulos blancos en serie normales sugieren una sepsis
poco probable
– Los glóbulos blancos fluctúan en las primeras 12 horas de vida, así que considere múltiples mediciones en las primeras 24
horas
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horas
– WBC anormal puede reflejar una inflamación en el útero en lugar de una infección neonatal
⚬ Disminución del recuento absoluto de neutrófilos (ANC): la neutropenia es un mejor predictor de EOS que un aumento de
5
leucocitos
⚬ mayor proporción de neutrófilos inmaduros / totales 5
⚬ ,
Disminución del recuento de plaquetas: hallazgo común, pero tiene baja sensibilidad para EOS 1 3.
● Todas las pruebas tienen amplios rangos normales y los rangos varían con la edad.
Abbreviations: ANC, absolute neutrophil count; PMN, polymorphonuclear leukocyte; WBC, white blood cells.
Abbreviations: ANC, absolute neutrophil count; PMN, polymorphonuclear leukocyte; WBC, white blood cell.
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
2
La relación entre el recuento de neutrófilos inmaduros y el recuento total de neutrófilos al cuadrado (I / T ) puede predecir
la sepsis de inicio temprano mejor que I / T o ANC en recién nacidos nacidos con ≥ 34 semanas de gestación Nivel DynaMed 2
ESTUDIO DE COHORTE DE DIAGNÓSTICO : Pediatr Infect Dis J, agosto de 2014; 33 (8): 798
Detalles
⚬ based on diagnostic cohort study without validation
⚬ 66,846 infants ≥ 34 weeks gestation and < 72 hours old who had blood culture and complete blood count with manual differential
drawn < 1 hour apart were assessed for ratio of immature neutrophil count to total neutrophil count squared (I/T2)
⚬ 244 (0.37%) had pathogenic bacteremia
⚬ I/T2 > 0.02 had good discrimination between infants with vs. without pathogenic bacteremia (c = 0.79, 95% CI 0.76-0.83), and
improved with age (c = 0.7 at < 1 hour of life, 0.75 at 1 to < 4 hours, 0.87 at ≥ 4 hours)
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⚬ I/T had slightly better discrimination at < 1 hour of life (c = 0.71) compared to I/T2, but otherwise I/T2 had better discrimination than
I/T alone or ANC alone at all ages (using cut-offs to achieve sensitivity similar to I/T2 > 0.02 for each age group)
⚬ Reference - Pediatr Infect Dis J 2014 Aug;33(8):798
Cultura de sangre
● El aislamiento de microorganismos de un sitio normalmente estéril es el estándar de oro tradicional para el diagnóstico definitivo de
sepsis (generalmente de sangre o líquido cefalorraquídeo [LCR] para la sepsis neonatal de inicio temprano, y de sangre, LCR u orina
,
1 5
en recién nacidos de mayor edad)
● consideraciones técnicas
⚬ 3
obtener 0,5-1 ml de sangre para cultivo; un volumen más pequeño puede pasar por alto la bacteriemia de bajo nivel
⚬ 3
El hemocultivo se puede obtener a través de un catéter de arteria umbilical si se extrae poco después de la inserción
⚬ 3
muestra obtenida a través de un catéter en la vena umbilical es más probable que contenga contaminante
⚬ si es posible, obtenga muestras de 2 sitios diferentes 5
⚬ obtener una muestra antes de administrar antibióticos si es posible, pero no demore los antibióticos para obtener muestras en
neonatos gravemente enfermos 5
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
en recién nacidos con sepsis de aparición temprana confirmada por cultivo, es posible que alrededor del 10% de los
hemocultivos no sean positivos hasta después de 72 horas Nivel DynaMed 2
ESTUDIO DE COHORTE : J Med Microbiol, abril de 2011; 60 (Pt 4): 446
Detalles
⚬ based on retrospective cohort study
⚬ 2,916 blood cultures from 1,828 neonates treated with antibiotics for ≥ 3 days for suspected sepsis were assessed
– 1,783 blood cultures from 1,685 infants were obtained at < 72 hours after birth (suspected early-onset sepsis)
● 55 (3%) were positive for a single isolate (culture confirmed sepsis)
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● 55 (3%) were positive for a single isolate (culture-confirmed sepsis)
● time to culture positivity
⚬ median 22 hours
⚬ < 12 hours in 31% of cultures
⚬ < 24 hours in 60% of cultures
⚬ < 48 hours in 82% of cultures
⚬ < 72 hours in 91% of cultures
– among 1,133 cultures obtained for suspected late-onset neonatal sepsis, 357 (31.5%) were positive for a single isolate, of which
2.5% were negative until > 72 hours (vs. 9% with early-onset sepsis, p < 0.05)
⚬ Reference - J Med Microbiol 2011 Apr;60(Pt 4):446
Biomarcadores
Descripción general
● Se han propuesto numerosos marcadores de infección para ayudar al diagnóstico de la sepsis neonatal, que incluyen
⚬ proteínas de fase aguda como
– Proteína C reactiva (PCR)
– procalcitonina
– amiloide A sérico
– hepcidina
⚬ antígenos de superficie celular como CD64 y CD11b
⚬ citocinas y quimiocinas como
– interleucina (IL) -1, IL-6 e IL-8
– factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y receptor soluble de TNF
⚬ moléculas de adhesión solubles como E-selectina y marcadores de adhesión intercelular (ICAM)
⚬ Referencia - Infect Dis (Lond) 2015 Mar; 47 (3): 117
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
la mayoría de los biomarcadores parecen tener un rendimiento variable Nivel DynaMed 2 o evidencia limitada para diagnosticar
la sepsis neonatal
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
la sepsis neonatal
Detalles
⚬ based on systematic review without meta-analysis
⚬ systematic review of 77 mostly low or moderate quality studies evaluating diagnostic performance of biomarkers for neonatal
sepsis
– 16 studies rated as high quality, 49 as moderate quality, 12 as low quality
– assessment of diagnostic performance limited to studies rated as high quality
– positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) not reported for all studies
⚬ diagnostic performance of acute phase proteins
– CRP evaluated in 37 studies, 10 rated as high quality
● sensitivity 30%-80%
● specificity 83%-100%
● PPV 77%-100%
● NPV 73%-98%
– procalcitonin evaluated in 18 studies, 2 rated as high quality included only neonates with early-onset sepsis
● sensitivity 72%-79%
● specificity 72%-90%
● PPV 51%-61%
● NPV 88%-91%
– serum amyloid A evaluated in 6 studies, 2 rated as high quality
● sensitivity 95%-100%
● specificity 77%-95%
● PPV 67%-87%
● NPV 97%-100%
– hepcidin evaluated in 1 study rated as high quality which included only neonates with late-onset sepsis
● sensitivity 76%
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● sensitivity 76%
● specificity 100%
● PPV 100%
● NPV 87%
⚬ diagnostic performance of cell surface antigens
– CD64 expression evaluated in 12 studies, 3 rated as high quality included only neonates with late-onset sepsis
● sensitivity 75%-95%
● specificity 77%-88%
● PPV 80%
● NPV 93%-99%
– CD11b evaluated in 3 studies rated as high quality
● sensitivity 86%-100%
● specificity 56%-100%
● PPV 50%-99%
● NPV 94%-100%
⚬ diagnostic performance of cytokines and chemokines
– IL-6 evaluated in 21 studies, 8 rated as high quality
● sensitivity 61%-89%
● specificity 65%-96%
● PPV 64%-100%
● NPV 69%-91%
– IL-8 evaluated in 2 studies rated as high quality
● sensitivity 49%-75%
● specificity 66%-96%
● PPV 60%
● NPV 80%
– IL-1b evaluated in 2 studies rated as high quality
● sensitivity 58%-82%
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
● specificity 68%-87%
● PPV 68%-75%
● NPV 71%-82%
– TNF-alpha evaluated in 7 studies, 3 rated as high quality
● sensitivity 54%-82%
● specificity 60%-92%
● PPV 52%-90%
● NPV 73%-86%
⚬ diagnostic performance of soluble adhesion molecules
– ICAM evaluated in 3 studies rated as high quality
● sensitivity 78%-82%
● specificity 64%-90%
● PPV 90%
● NPV 80%
– E-selectin evaluated in 2 studies rated as high quality
● sensitivity 51%-64%
● specificity 89%-93%
● PPV 83%-85%
● NPV 70%-75%
⚬ Reference - Infect Dis (Lond) 2015 Mar;47(3):117
● CRP does not increase until 6-8 hours after infection onset, and peaks at 24 hours, so it has low sensitivity as early indicator of
neonatal infection 1,3
⚬ sensitivity for early-onset neonatal sepsis improves with serial measurements beginning 6-12 hours after birth
⚬ serial CRP levels may be used to guide antibiotic therapy
– 2 sequential normal CRP levels 24 hours apart (with initial level at 8-24 hours after birth) has high negative predictive value for
neonatal sepsis, and suggests empiric antibiotics can be discontinued
– serial CRP levels may be useful to monitor treatment response, but use of serial measurements to determine antibiotic duration
in infants with elevated CRP has insufficient evidence
STUDY
● SUMMARY
serial CRP levels may be useful to help rule out sepsis in neonates DynaMed Level 2
Details
⚬ based on prospective study
⚬ 1,186 neonates treated for suspected bacterial infection had 3 serial serum CRP levels (at initial evaluation and next 2 mornings)
⚬ 1,002 had suspected early-onset sepsis
– 20 had proven early-onset sepsis (bacteria isolated from blood, cerebrospinal fluid, or urine)
– 74 had probable early-onset sepsis (clinical and lab findings consistent with bacterial infection without positive culture)
⚬ diagnostic performance of 3 serial serum CRP levels for early-onset sepsis
– for proven sepsis - sensitivity 88.9%, negative predictive value (NPV) 99.7%
– for proven or probable sepsis - sensitivity 97.8%, NPV 99.7%
⚬ similar sensitivities and NPVs if CRP level at time of initial evaluation omitted
⚬ maximum CRP > 3 mg/dL had > 20% positive predictive value for proven or probable sepsis
⚬ Reference - Pediatrics 1998 Oct;102(4):e41 full-text
Procalcitonin
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EVIDENCE SYNOPSIS
Procalcitonin may be useful for the diagnosis of neonatal sepsis. Using a cutoff of ≥ 2.5 ng/mL is associated with moderate
sensitivity and specificity.
STUDY
⚬ SUMMARY
procalcitonin ≥ 2.5 ng/mL may have moderate sensitivity and specificity for diagnosing neonatal sepsis DynaMed Level 2
Details
– based on systematic review limited by clinical heterogeneity
– systematic review of 17 cohort studies evaluating diagnostic performance of procalcitonin in 1,408 infants and children with
systemic inflammatory response syndrome or suspected sepsis
● 13 studies enrolled only neonates (6 studies limited to early-onset sepsis, 2 studies limited to late-onset sepsis)
● 3 studies enrolled infants and children and 1 study enrolled neonates, infants, and children
– results limited by heterogeneity in reference standard (microbiologically confirmed infection or probable infection based on
assessment of clinical, laboratory, and radiological data) and cutoff for positive test result
– pooled performance of procalcitonin ≥ 2.5 ng/mL (range 2.5-9.98 ng/mL) for diagnosing sepsis in analysis of 4 studies with 357
neonates with suspected early-onset sepsis
● sensitivity 75% (95% CI 64%-84%)
● specificity 83% (95% CI 71%-91%)
– Reference - BMC Infect Dis 2017 Apr 24;17(1):302 full text
STUDY
⚬ SUMMARY
procalcitonin appears to have moderate diagnostic accuracy for neonatal sepsis DynaMed Level 2
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Details
– based on systematic review limited by heterogeneity
– systematic review of 16 cohort studies evaluating diagnostic performance of serum procalcitonin 1,959 neonates with
suspected sepsis
● reference standard was culture-proven or clinically diagnosed sepsis
● overall prevalence of sepsis 33%
– diagnostic performance of procalcitonin for neonatal sepsis
● overall in analysis of 16 studies with 1,959 neonates (results limited by heterogeneity)
⚬ sensitivity 81% (95% CI 74%-87%)
⚬ specificity 79% (95% CI 69%-87%)
⚬ positive likelihood ratio 3.9 (95% CI 2.5-6)
⚬ negative likelihood ratio 0.24 (95% CI 0.17-0.34)
● for early-onset sepsis in analysis of 6 studies with 780 neonates (results limited by heterogeneity)
⚬ sensitivity 76% (95% CI 68%-82%)
⚬ specificity 76% (95% CI 60%-87%)
⚬ positive likelihood ratio 3.2 (95% CI 1.8-5.7)
⚬ negative likelihood ratio 0.32 (95% CI 0.23-0.43)
● for late-onset sepsis in analysis of 5 studies with 535 neonates (results limited by heterogeneity)
⚬ sensitivity 90% (95% CI 73%-97%)
⚬ specificity 88% (95% CI 72%-96%)
⚬ positive likelihood ratio 7.7 (95% CI 3.1-18.9)
⚬ negative likelihood ratio 0.11 (95% CI 0.04-0.31)
– Reference - Intensive Care Med 2011 May;37(5):747
STUDY
● SUMMARY
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STUDY
● SUMMARY
procalcitonin-guided antibiotic therapy may reduce duration of antibiotic exposure in neonates with possible or unlikely
early-onset sepsis DynaMed Level 2
RANDOMIZED TRIAL: Lancet 2017 Aug 26;390(10097):871
Details
⚬ based on multicenter randomized trial with difference of unclear clinical importance
⚬ 1,710 neonates born ≥ 34 weeks gestation with suspected early-onset sepsis in first 72 hours of life were randomized to
procalcitonin-guided antibiotic therapy vs. standard antibiotic therapy
⚬ within 12 hours of start of antibiotic therapy, neonates were categorized into 4 risk categories for infection using standardized
criteria including risk factors, symptoms, and laboratory findings
– 27 infants with proven infection (1.6% of cohort) and 161 with probable infection (9.4%) were treated with standard antibiotic
therapy for 7-21 days depending on local policy (4 countries included); duration of therapy was not guided by procalcitonin
values regardless of treatment allocation
– 788 infants with possible infection (46%) were treated according to randomization
● procalcitonin-guided therapy consisted of antibiotics for minimum 24 hours up to maximum allowed with standard therapy
and earlier discontinuation if 2 consecutive procalcitonin measurements were within normal limits
● standard therapy consisted of antibiotics for 5-7 days
– 710 infants with unlikely infection (42%) were treated according to randomization
● procalcitonin-guided therapy was same as for infants with possible infection
● standard therapy consisted of antibiotics for 36-72 hours
⚬ changes to antibiotic therapy according to discretion of physician allowed in all risk categories
⚬ superiority analysis performed for coprimary outcome of duration of antibiotic therapy
⚬ noninferiority of procalcitonin-guided therapy defined as rate of re-infection or death within 1 month < 2% higher than standard
therapy at upper limit of 95% CI for difference
⚬ 100% included in analysis for superiority
⚬ comparing procalcitonin-guided therapy vs. standard therapy
– duration of antibiotic therapy
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● 55.1 hours vs. 65 hours (p < 0.0001), significant but may not be clinically important
CD64
STUDY
● SUMMARY
neutrophil CD64 expression may have moderate sensitivity and specificity for neonatal sepsis DynaMed Level 2
Details
⚬ based on systematic review limited by heterogeneity
⚬ systematic review of 7 studies evaluating diagnostic performance of neutrophil CD64 expression (nCD64) in 2,213 neonates with
suspected sepsis
⚬ pooled diagnostic performance for nCD64 (results limited by significant heterogeneity)
– sensitivity 80% (95% CI 69%–88%)
– specificity 83% (95% CI 71%-90%)
⚬ Reference - Adv Clin Exp Med 2017 Mar-Apr;26(2):327
DynaMed Commentary
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Most studies included neonates with suspected early- and late-onset sepsis, so the diagnostic performance specifically for
early-onset sepsis is unclear.
STUDY
● SUMMARY
most PCR-based assays have high specificity DynaMed Level 1 but may have moderate sensitivity for diagnosing sepsis in
neonates DynaMed Level 2
Details
⚬ based on Cochrane review of diagnostic studies with wide confidence intervals for estimation of sensitivity
⚬ systematic review of 35 diagnostic studies evaluating PCR-based assays for diagnosing early- or late-onset bacterial or fungal sepsis
in 7,339 neonates
– reference standard was blood or cerebrospinal fluid culture
– mean prevalence of sepsis was 18.4% by reference standard (range 1.3%-65%)
⚬ most PCR-based assays had CIs too wide for precise estimate of sensitivity
⚬ summary estimates of sensitivity and specificity could not be calculated if number of studies in analysis was ≤ 4
⚬ pooled performance for diagnosing sepsis in neonates
– overall in 35 studies
● sensitivity 90% (95% CI 82%-95%)
● specificity 93% (95% CI 89%-96%)
– by sepsis type
● in 23 studies evaluating both early- and late-onset sepsis
⚬ sensitivity 94% (95% CI 84%-98%)
⚬ specificity 92% (95% CI 87%-95%)
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specificity 92% (95% CI 87% 95%)
● in 10 studies evaluating only late-onset sepsis
⚬ sensitivity 79% (95% CI 69%-86%)
⚬ specificity 94% (95% CI 85%-98%)
● unable to estimate pooled sensitivity in 2 studies evaluating only early-onset sepsis
– by gestational age
● in 5 studies evaluating only preterm infants
⚬ sensitivity 89% (95% CI 75%-96%)
⚬ specificity 87% (95% CI 71%-94%)
● in 10 studies evaluating both preterm and term infants
⚬ sensitivity 90% (95% CI 80%-96%)
⚬ specificity 94% (95% CI 90%-96%)
– by test type
● in 9 studies evaluating broad-range conventional PCR
⚬ sensitivity 97% (95% CI 86%-100%)
⚬ specificity 93% (95% CI 77%-98%)
● in 9 studies evaluating real-time PCR
⚬ sensitivity 86% (95% CI 59%-96%)
⚬ specificity 94% (95% CI 90%-97%)
● in 6 studies evaluating multiplex PCR
⚬ sensitivity 76% (95% CI 60%-88%)
⚬ specificity 81% (95% CI 70%-89%)
● in 5 studies evaluating post-PCR processing
⚬ sensitivity 97% (95% CI 40%-100%)
⚬ specificity 96% (95% CI 93%-98%)
⚬ Reference - Cochrane Database Syst Rev 2017 Feb 25;(2):CD011926
Urine studies
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Urine studies
● urinary tract infection highly unlikely in first 72 hours of life, so urinalysis and urine culture not part of routine evaluation for
5
suspected early-onset sepsis
● National Institute for Health and Care Excellence (NICE) does not recommended urine microscopy or culture as part of routine
4
investigation for early-onset neonatal infection
Imaging studies
● chest x-ray not part of routine evaluation for suspected early-onset neonatal sepsis
● Canadian Paediatric Society (CPS) recommends obtaining chest x-ray (in addition to blood testing and lumbar puncture) if respiratory
signs are present in term neonates with clinical signs of sepsis (CPS Strong recommendation, Moderate-quality evidence) ( CPS 2017
Jan 13 )
⚬ Los bebés con buen aspecto tienen un riesgo bajo de contraer meningitis, al igual que los bebés con hallazgos clínicos
probablemente atribuibles a causas no infecciosas (como el síndrome de dificultad respiratoria).
⚬ sin embargo, la meningitis puede estar presente en hasta el 23% de los lactantes con bacteriemia y el hemocultivo puede ser
negativo en hasta el 38% de los lactantes con meningitis.
● recomendaciones
⚬ La Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) recomienda en neonatos con sospecha de sepsis de inicio temprano 3
⚬ El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda en recién nacidos con factores de riesgo o
4
indicadores clínicos de infección neonatal de inicio temprano
– realizar LP para obtener una muestra de LCR antes de comenzar con los antibióticos si es seguro hacerlo y si
● fuerte sospecha clínica de infección
● síntomas o signos clínicos que sugieran meningitis
– Si realizar LP retrasaría significativamente el inicio de los antibióticos, hágalo lo antes posible después de comenzar con los
antibióticos.
– considerar la realización de LP en bebés que reciben antibióticos que no tenían LP en el momento de la presentación (si es
seguro hacerlo) si alguno de los
● Proteína C reactiva ≥ 10 mg / L
● hemocultivo positivo
● respuesta insatisfactoria al tratamiento con antibióticos
⚬ La Sociedad Canadiense de Pediatría (CPS) recomienda en recién nacidos a término enfermos
– realizar una punción lumbar en bebés con signos clínicos de sepsis ( recomendación fuerte de CPS, evidencia de calidad
moderada )
– en recién nacidos sin factores de riesgo de sepsis de inicio temprano, se puede observar al lactante y diferir la LP (y otras
pruebas) hasta 6 horas si los signos respiratorios son la única anomalía clínica ( recomendación fuerte de CPS, evidencia de baja
calidad )
– Referencia - CPS 2017 Jan 13
● incluir la reacción en cadena de la ADN polimerasa (PCR) del herpes en recién nacidos con sospecha de herpes diseminado ( Pediatr
Clin North Am 2013 Apr; 60 (2): 367 ) (ver también Herpes neonatal )
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
ni los parámetros del LCR ni los hemocultivos parecen ser suficientes para el diagnóstico o la exclusión de la meningitis
neonatal Nivel DynaMed 2
ESTUDIO DE COHORTE : Pediatrics, abril de 2006; 117 (4): 1094 | Texto completo
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Detalles
⚬ based on retrospective cohort study
⚬ 9,111 neonates ≥ 34 weeks estimated gestational age from 150 neonatal intensive care units who had LP were assessed for CSF
findings and blood culture results
⚬ 95 (1%) had CSF culture-confirmed meningitis
⚬ only 62% of infants with meningitis had concomitant positive blood culture
⚬ diagnostic performance of CSF parameters to predict culture-proven meningitis
– CSF white blood cell count
● > 0 cells/mm3 had 97% sensitivity and 11% specificity
● > 21 cells/mm3 had 79% sensitivity and 81% specificity
– CSF glucose
● < 20 mg/dL had 44% sensitivity and 98% specificity
● 20-60 mg/dL had 89% sensitivity and 20% specificity
– CSF protein
● 41-90 mg/dL had 100% sensitivity and 2% specificity
● 90-120 mg/dL had 84% sensitivity and 28% specificity
⚬ Reference - Pediatrics 2006 Apr;117(4):1094 full-text
3
● en lactantes que requieran intubación, considerar aspirado traqueal para tinción de Gram y cultivo
Gestión
⚬ La IgIV puede no reducir la mortalidad en recién nacidos con infección grave sospechada o probada Nivel DynaMed 2
Entorno de tratamiento
● entorno hospitalario para antibióticos intravenosos y observación, generalmente en la unidad de cuidados intensivos neonatales
(NICU) o en la sala de recién nacidos de cuidados especiales (SCN)
● Se puede considerar la finalización ambulatoria del ciclo de antibióticos intravenosos en recién nacidos sanos con apoyo local
4
adecuado
Medicamentos
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Antibióticos
Decisión de iniciar terapia antimicrobiana empírica
Recomendaciones
● La Sociedad de Medicina Hospitalaria, la Academia Estadounidense de Pediatría y la Asociación Estadounidense de Pediatría
recomiendan no iniciar la terapia con antibióticos por vía intravenosa en recién nacidos con buen aspecto y factores de riesgo
aislados de sepsis, como corioamnionitis materna, ruptura prolongada de membranas o colonización por estreptococos del grupo B
sin tratar. y en su lugar recomendar el uso de herramientas clínicas como una calculadora de riesgo de sepsis basada en evidencia
para guiar el manejo ( Choosing Wisely 2021 Jan 11 )
● Recomendaciones de la Academia Estadounidense de Pediatría 3
clínica
Uso de la calculadora de riesgo para guiar la decisión de iniciar antibióticos empíricos en recién nacidos
● La calculadora de riesgo de sepsis neonatal de aparición temprana (SAT) es una herramienta interactiva que utiliza factores maternos
y el estado clínico del neonato para predecir el riesgo de SAT en bebés nacidos con ≥ 34 semanas de gestación.
● determinar la probabilidad de EOS puede ser útil para orientar las decisiones sobre si se debe iniciar una terapia antibiótica empírica
5
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
La calculadora de riesgo de EOS parece segura y eficaz para reducir el uso de antibióticos en recién nacidos con ≥ 35 semanas
de gestación Nivel DynaMed 2
ESTUDIO ANTES Y DESPUÉS : JAMA Pediatr 2017 1 de abril; 171 (4): 365
Detalles
⚬ based on before-and-after study
⚬ 204,485 neonates born at ≥ 35 weeks gestation were assessed for antibiotic administration, testing, complications, and
readmission before and after implementation of EOS calculator-based management
– baseline period was 2010-2012, learning period was 2012-2014, EOS calculator period was 2014-2015
– calculator presented risk-based management recommendations based on maternal factors and neonatal clinical presentation
⚬ comparing management in 95,543 infants during baseline period vs. in 56,261 infants during EOS calculator period
– blood culture in first 24 hours in 14.5% vs. 4.9% (adjusted absolute difference 7.7%, 95% CI 2.4%-13.1%)
– antibiotic use in first 24 hours in 5% vs. 2.6% (adjusted absolute difference 1.8%, 95% CI 1.3%-2.4%)
– antibiotic use at > 24 hours to 72 hours in 0.5% vs. 0.4%% (not significant)
– antibiotic use days per 100 infants 16 vs. 8.5 (adjusted absolute difference 3.3 days, 95% CI 0.5-6.1 days)
⚬ no significant differences in rates of culture-confirmed EOS, mechanical ventilation, use of inotropes, readmission, or death before
vs. after implementation of EOS calculator-based management
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s. a te p e e tat o o OS ca cu ato based a age e t
⚬ Reference - JAMA Pediatr 2017 Apr 1;171(4):365
Elección de antibiótico
● initiate treatment with antibiotics directed toward likely pathogens, and if infection confirmed, adjust regimen based on identified
5
pathogen and susceptibilities
● first-line empiric treatment
⚬ combination of ampicillin and gentamicin continues to be preferred antibiotic regimen for empiric treatment of suspected early-
onset neonatal sepsis in United States (Pediatr Clin North Am 2015 Apr;62(2):491 )
⚬ National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommends IV penicillin G with gentamicin as first-line treatment for
4
suspected early-onset neonatal infection unless local bacterial resistance patterns indicate use of different antibiotics
● condition- and pathogen-specific considerations
⚬ treatment of meningitis
– American Academy of Pediatrics recommends reserving cefotaxime for empiric or therapeutic treatment of meningitis
attributable to gram-negative organisms 3
– Infectious Disease Society of America (IDSA) recommends for empiric treatment of bacterial meningitis prior to gram stain
results in neonates 0-7 days old, either of (IDSA Grade A-III)
● ampicillin 150 mg/kg/day IV in divided doses every 8 hours plus cefotaxime 100-150 mg/kg/day IV in divided doses every 8-12
hours
● ampicillin 150 mg/kg/day IV in divided doses every 8 hours plus aminoglycoside (gentamicin or tobramycin 5 mg/kg/day IV in
divided doses every 12 hours or amikacin 15-20 mg/kg/day IV in divided doses every 12 hours)
● smaller doses and longer intervals of administration may be advisable for very low-birth-weight neonates (< 2,000 g)
● see Bacterial Meningitis in Children for details
– National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommends IV amoxicillin and cefotaxime in neonates with suspected
4
meningitis without identified pathogen
● if CSF gram stain or culture shows meningitis due to gram-negative pathogen, stop amoxicillin and treat with IV cefotaxime
alone
● if CSF gram stain shows meningitis due to gram-positive pathogen, continue IV amoxicillin and cefotaxime while awaiting
culture results
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culture results
⚬ if CSF culture positive for group B streptococcus, consider changing antibiotic treatment to IV penicillin G (benzylpenicillin)
and gentamicin
⚬ if blood or CSF culture positive for Listeria, consider stopping cefotaxime and treating with amoxicillin and gentamicin
⚬ if CSF culture identifies gram-positive bacterium other than group B streptococcus or Listeria, seek expert microbiological
advice on management
⚬ 4
treatment of gram-negative bacterial sepsis
– NICE recommends
● add another antibiotic active against gram-negative bacteria to penicillin G (benzylpenicillin) and gentamicin regimen (for
example, cefotaxime or ceftriaxone)
● if gram-negative infection confirmed, stop penicillin G
– carbapenem (such as meropenem) indicated for infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing gram-
negative bacilli 5
● additional considerations
⚬ 3
ceftriaxone contraindicated in newborns due to risk of kernicterus
⚬ 4
consider therapeutic drug monitoring if treating with gentamicin
STUDY SUMMARY
insufficient evidence to determine comparative efficacy of different antibiotic regimens for reducing mortality in newborns
with early-onset neonatal sepsis
COCHRANE REVIEW: Cochrane Database Syst Rev 2021 May 17;5:CD013837
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Details
⚬ based on Cochrane review
⚬ systematic review of 5 randomized trials evaluating efficacy and safety of different antibiotic regimens for early-onset neonatal
sepsis in 865 neonates ≤ 72 hours old
⚬ longest follow-up ranged from neonatal intensive care discharge to 60 days in 3 trials reporting this data
⚬ meta-analysis not performed due to heterogeneity
⚬ no significant differences in mortality or serious adverse events at longest follow-up comparing
– ampicillin plus gentamicin vs. penicillin G plus gentamicin in 1 trial with 283 neonates
– piperacillin vs. ampicillin plus amikacin in 1 trial with 396 neonates
– ticarcillin plus clavulanic acid vs. piperacillin plus gentamicin in 1 trial with 72 neonates
– piperacillin plus tazobactam vs. amikacin in 1 trial with 59 neonates
– ceftazidime vs. gentamicin plus penicillin G in 1 trial with 55 neonates
⚬ Reference - Cochrane Database Syst Rev 2021 May 17;5:CD013837
DynaMed Commentary
Single trials evaluating different antibiotics precluded meta-analysis and drawing a conclusion about efficacy of antibiotics for
reducing mortality in neonates with early-onset sepsis.
Dosing
● wide range of recommended daily doses for 7 different antibiotics for neonatal sepsis reported in literature review of 8 commonly-
used references (Int J Clin Pharm 2018 Apr;40(2):436 )
●
Table 3. World Health Organization (WHO) Recommended Dosing for Common Antibiotics Used to Treat Neonatal Sepsis
concentrations.
**For meningitis.Reference
● National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommendations for dosing in newborns with early-onset neonatal
4
infections
⚬ penicillin G
– 25 mg/kg IV every 12 hours
– consider shortening dose interval to every 8 hours based on clinical judgement
⚬ gentamicin
– starting dose 5 mg/kg IV
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– consider shortening interval to second dose based on clinical judgement (for example for very ill appearance or blood culture
showing gram-negative pathogen)
– use gentamicin levels to determine subsequent doses and intervals
3
● typical treatment duration in neonates with confirmed early-onset infection
⚬ bacteremia without identifiable focus of infection - 10 days
⚬ uncomplicated group B streptococcus (GBS) meningitis - ≥ 14 days
⚬ other GBS focal infections (such as endocarditis or cerebritis) - > 14 days
⚬ gram-negative meningitis - ≥ 21 days or 14 days after obtaining negative CSF culture (whichever is longer)
● suggested management of asymptomatic neonates with negative blood cultures being treated with antibiotics for risk factors
(prolonged rupture of membranes ≥ 18 hours or intrapartum antibiotic prophylaxis indicated but inadequate if born at < 37 weeks
3
gestation, or maternal chorioamnionitis regardless of gestational age)
⚬ if test results at 6-12 hours after birth (white blood cell count with differential, with or without C-reactive protein level) normal,
discontinue antibiotics at 48 hours
⚬ if test results 6-12 hours after birth abnormal, continue antibiotics if mother received antibiotics during labor and delivery
(maternal antimicrobial therapy may cause false negative neonatal blood cultures); antibiotic duration unspecified, consider
clinical course and risks associated with prolonged antibiotic therapy
4
● NICE recommendations for duration of antibiotic therapy for early-onset neonatal infection
⚬ in infants being treated with antibiotics for risk factors or clinical indicators of possible infection, consider stopping antibiotics at 36
hours if the following criteria are met
– blood culture negative
– low initial clinical suspicion of infection
– reassuring clinical condition with no clinical indicators of possible infection
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
– levels and trends of C-reactive protein (CRP) are reassuring (measure CRP 18-24 hours after presentation)
⚬ in infants with early-onset neonatal infection (positive blood culture or strong suspicion of sepsis despite negative blood culture)
without meningitis
– usual antibiotic duration is 7 days
– consider continuing antibiotic therapy beyond 7 days if not yet fully recovered or if advisable based on specific pathogen
identified
– if continuing antibiotics > 36 hours despite negative blood cultures, review newborn at least once every 24 hours to consider
whether appropriate to stop antibiotics based on clinical judgement
⚬ in infants with meningitis
– treat group B streptococcus meningitis for ≥ 14 days
– treatment duration for meningitis due to other pathogens not specified
– en lactantes con infección por gramnegativos o estafilococos, considere aumentar la dosis de gentamicina si la concentración
máxima es <8 mg / L
⚬ Reference - World Health Organization (WHO) guideline on managing possible serious bacterial infection in young infants when
referral is not feasible (WHO 2015 PDF )
● Los regímenes de antibióticos simplificados que combinan amoxicilina oral con gentamicina intramuscular y / o
bencilpenicilina parecen reducir el número de inyecciones sin aumentar el fracaso del tratamiento en lactantes pequeños
con signos clínicos de infección grave en entornos de bajos recursos cuando la derivación no es posible Nivel DynaMed 2
⚬ basado en 2 ensayos aleatorizados sin cegamiento en entornos de bajos recursos
⚬ 3564 lactantes en África (República Democrática del Congo, Kenia y Nigeria) de 0 a 59 días (33% <7 días de edad) con ≥ 1 signo de
infección clínica grave cuya familia rechazó la hospitalización se estratificó por edad y se asignó al azar a 1 de 4 regímenes de
antibióticos
– regímenes de antibióticos
● bencilpenicilina procaína intramuscular (IM) una vez al día más gentamicina IM una vez al día durante 7 días (tratamiento de
referencia)
● Gentamicina IM una vez al día más amoxicilina oral dos veces al día durante 7 días
● Procaína bencilpenicilina IM una vez al día más gentamicina IM una vez al día durante 2 días, seguida de amoxicilina oral dos
veces al día durante 5 días
● Gentamicina IM una vez al día más amoxicilina oral dos veces al día durante 2 días, seguida de amoxicilina oral dos veces al
día durante 5 días
– El resultado primario fue el fracaso del tratamiento dentro de los 8 días posteriores al reclutamiento, definido como muerte,
deterioro clínico, ausencia de mejoría clínica al día 4, persistencia de cualquier signo de infección grave el día 8 o evento
adverso grave no fatal que se cree debido al antibiótico del estudio.
– equivalencia al tratamiento de referencia para el resultado primario definido como diferencia de riesgo con límite superior del
95% IC <5%
– fracaso del tratamiento en el análisis por intención de tratar
● 8% con bencilpenicilina y gentamicina durante 7 días (tratamiento de referencia)
● 6% con gentamicina más amoxicilina durante 7 días (diferencia de riesgo [DR] -2,2%, IC del 95% -4,5% a 0,2% [estándar de
equivalencia cumplido])
● 8% con bencilpenicilina y gentamicina durante 2 días, seguido de amoxicilina durante 5 días (DR -0,6%, IC del 95%: -3,1% a
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
● 5% con gentamicina y amoxicilina durante 2 días, seguido de amoxicilina durante 5 días (DR -2,7%, IC del 95%: -5% a 0,3%
[estándar de equivalencia cumplido])
– resultados similares en 3364 lactantes (94%) incluidos en el análisis por protocolo
– Referencia - Lancet 2015 2 de mayo; 385 (9979): 1767
⚬ 2.453 lactantes en Pakistán de 0 a 59 días (44% de 0 a 6 días de edad) con ≥ 1 signo de infección clínica grave cuya familia rechazó
la hospitalización se estratificó por edad y se asignó al azar a 1 de 3 regímenes de antibióticos
– regímenes de antibióticos
● Procaína bencilpenicilina IM una vez al día más gentamicina IM una vez al día durante 7 días (tratamiento de referencia)
● Gentamicina IM una vez al día más amoxicilina oral dos veces al día durante 7 días
● Procaína bencilpenicilina IM una vez al día más gentamicina IM una vez al día durante 2 días, seguida de amoxicilina oral dos
veces al día durante 5 días
– El resultado primario fue el fracaso del tratamiento dentro de los 7 días de la inscripción, definido como muerte, ingreso,
deterioro clínico, cambio en el régimen de antibióticos debido a comorbilidad infecciosa, evento adverso grave, nuevo signo de
infección clínica grave a ≥ 3 días, persistencia de los signos de presentación al día. 4, o recurrencia de los signos iniciales de
sepsis en ≥ día 5
– equivalencia al tratamiento de referencia para el resultado primario definido como diferencia de riesgo con límite superior del
95% IC <5%
– Se incluyeron 2251 bebés (92%) en el análisis por protocolo, 202 que no cumplían con los criterios por protocolo fueron
excluidos del análisis adicional
– fracaso del tratamiento en
● 12% tratados con bencilpenicilina y gentamicina (tratamiento de referencia)
● 10% tratados con gentamicina más amoxicilina (diferencia de riesgo -1,9%, IC del 95%: -5,1% a 1,3% [estándar de equivalencia
alcanzado])
● 13% tratados con bencilpenicilina, gentamicina y amoxicilina (diferencia de riesgo 1,1%, IC del 95%: -2,3% a 4,5% [estándar de
equivalencia cumplido])
– Referencia - Ensayo simplificado de terapia con antibióticos (SATT) Lancet Glob Health 2017 Feb; 5 (2): e177
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RESUMEN
● DEL ESTUDIO
penicilina procaína más gentamicina asociada con una mortalidad más baja que trimetoprim-sulfametoxazol más
gentamicina para el tratamiento ambulatorio de la sospecha de sepsis en bebés en entornos de escasos recursos
Nivel DynaMed 2
Detalles
⚬ based on randomized trial without blinding
⚬ 434 infants < 60 days old in Karachi, Pakistan with suspected sepsis randomized to 1 of 3 treatments for 7 days
– procaine penicillin 50,000 units/kg/day intramuscularly (IM) plus gentamicin 5 mg/kg/day IM
– trimethoprim-sulfamethoxazole 5 mg/kg orally twice daily plus gentamicin 5 mg/kg/day IM
– ceftriaxone 50 mg/kg/day IM
⚬ 46% of infants were 0-6 days old, 26% were 7-28 days old, 28% were 29-59 days old
⚬ treatment failure defined as mortality, worsening clinical condition during therapy, or no improvement after 2 days necessitating
antibiotic change
⚬ mortality at 14 days
– 1.4% with procaine penicillin plus gentamicin (p < 0.05 vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, NNT 16) (not significant vs.
ceftriaxone)
– 7.7% with trimethoprim-sulfamethoxazole plus gentamicin
– 2.1% with ceftriaxone
⚬ treatment failure at 7 days in
– 9% with procaine penicillin plus gentamicin (p < 0.05 vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, NNT 12) (not significant vs. ceftriaxone)
– 18% with trimethoprim-sulfamethoxazole plus gentamicin
– 15% with ceftriaxone
⚬ Reference - Pediatr Infect Dis J 2012 Jul;31(7):667
Otros medicamentos
La pentoxifilina como complemento de los antibióticos puede reducir la mortalidad en recién nacidos con sepsis.
Nivel DynaMed 2
REVISIÓN COCHRANE : Cochrane Database Syst Rev 2015 Mar 9; (3): CD004205
Detalles
⚬ based on Cochrane review without significant differences in high-quality trials
⚬ systematic review of 6 randomized or quasi-randomized trials evaluating IV pentoxifylline as adjunct to antibiotics for suspected or
confirmed sepsis or necrotizing enterocolitis in 551 neonates
⚬ no trials evaluated pentoxifylline for treatment of necrotizing enterocolitis
⚬ comparing pentoxifylline to placebo
– pentoxifylline associated with
● decreased all-cause mortality during hospital stay in analysis of 6 trials with 416 neonates
⚬ risk ratio 0.57 (95% CI 0.35-0.93)
⚬ NNT 13 (95% CI 7-100)
⚬ no significant difference in mortality between groups in 1 high-quality trial
⚬ significant results also found in subgroups with confirmed sepsis, gram-negative sepsis, or late-onset sepsis and in analysis
of 4 trials enrolling only preterm infants
● shorter length of hospital stay (mean difference -7.59 days, 95% CI -11.65 to -3.52 days) in analysis of 2 trials with 148
neonates
– no significant differences in
● necrotizing enterocolitis in analysis of 3 trials with 272 neonates
● chronic lung disease, severe intraventricular hemorrhage, periventricular leukomalacia, and retinopathy of prematurity in 1
trial with 120 neonates
⚬ Reference - Cochrane Database Syst Rev 2015 Mar 9;(3):CD004205
● medicamentos que no han demostrado reducir la mortalidad en recién nacidos con sepsis presunta o confirmada
⚬ Inmunoglobulina intravenosa (IVIG)
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g ( ) Sepsis neonatal de inicio temprano
RESUMEN
– DEL ESTUDIO
La IgIV puede no reducir la mortalidad en recién nacidos con infección grave sospechada o probada Nivel DynaMed 2
REVISIÓN COCHRANE : Cochrane Database Syst Rev 2020 29 de enero; (1): CD001239
Detalles
● based on Cochrane review limited by clinical heterogeneity
● systematic review of 9 randomized or quasi-randomized trials comparing IVIG (polyclonal or IgM-enriched polyclonal) vs.
placebo or no intervention in 3,973 neonates with suspected or proven serious infection
● review limited by heterogeneity in patient populations and interventions
⚬ 8 trials enrolled neonates with suspected infection
⚬ 1 trial enrolled neonates with suspected or proven infection (INIS trial) (details can be found here)
⚬ IVIG preparations, doses, and dosing schedules varied by trial
● comparing IVIG to control in neonates with suspected infection
⚬ no significant differences in
– hospital mortality (risk ratio 0.95, 95% CI 0.8-1.13) in analysis of 9 trials with 2,527 neonates, not significant, but CI
includes possibility of benefit or harm
– death or major disability at 2 years corrected age in 1 trial with 1,985 neonates
⚬ IVIG associated with decreased length of hospital stay (mean difference -4.08 days, 95% CI -6.47 to -1.69 days) in analysis of
3 trials with 170 neonates
● comparing IVIG vs. control in neonates with proven infection (subgroup analysis of 1,446 neonates in INIS trial below)
⚬ hospital mortality 14.7% vs. 15.5% (risk ratio 0.95, 95% CI 0.74-1.21), not significant, but CI includes possibility of benefit or
harm
⚬ death or disability at 2 years corrected age in 40% vs. 38.7% (not significant)
● Reference - Cochrane Database Syst Rev 2020 Jan 29;(1):CD001239
● IVIG may not reduce mortality or disability in neonates with suspected or proven serious infection
DynaMed Level 2
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
RESUMEN
⚬ DEL ESTUDIO
Las transfusiones de granulocitos pueden no reducir la mortalidad en recién nacidos con sepsis y neutropenia.
Nivel DynaMed 2
REVISIÓN COCHRANE : Cochrane Database Syst Rev 2011 5 de octubre; (10): CD003956
Detalles
– based on Cochrane review with wide confidence intervals
– systematic review of 4 randomized trials evaluating granulocyte or buffy coat transfusions as adjunct to antibiotics in 79
neonates with neutropenia and suspected or confirmed sepsis
– for all-cause mortality during hospital stay
● no significant difference comparing granulocyte transfusion to placebo or no transfusion in analysis of 3 trials with 44 infants,
but wide confidence intervals cannot rule out possible benefit
● borderline decrease with granulocyte transfusion compared to IV immunoglobulin (p = 0.053) in 1 trial with 35 infants
– no trials reported on length of hospital stay in survivors, or neurological or immunological outcomes in infants ≥ 1 year old
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
RESUMEN
⚬ DEL ESTUDIO
El factor estimulante de colonias de granulocitos reduce la duración de los antibióticos y la estancia hospitalaria, pero no la
mortalidad en los recién nacidos con sepsis. Nivel DynaMed 1
Detalles
– based on randomized trial
– 60 neonates being treated for sepsis (36 early-onset, 24 late-onset) were randomized to G-CSF 10 mcg/kg/day vs. placebo for 3
days
– neutropenia at baseline in 16 in G-CSF group vs. 10 in non-GCF group (not significant)
– comparing neutropenic and nonneutropenic G-CSF group to placebo group
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
Abbreviations: G-CSF,
RESUMEN
⚬ DEL ESTUDIO
evidencia insuficiente para determinar si los corticosteroides adyuvantes reducen la mortalidad o la pérdida auditiva en
recién nacidos con meningitis bacteriana
REVISIÓN COCHRANE : Cochrane Database Syst Rev 2015 11 de noviembre; (11): CD010435
Detalles
– based on Cochrane review
– systematic review of 2 randomized or quasi-randomized trials comparing adjuvant corticosteroids vs. placebo or no adjuvant
treatment in 132 neonates with bacterial meningitis
– comparing dexamethasone 0.15 mg/kg every 6 hours for 2 days plus ceftriaxone and amikacin (meropenem for severely ill
patients) (doses not stated) vs. antibiotics alone in 1 randomized trial with 80 neonates in India
● mortality prior to hospital discharge 12.5% vs. 40% (p < 0.05, NNT 4)
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
● hearing loss at 4-10 weeks after discharge in 17% vs. 42% (p = 0.039, NNT 4)
– comparing dexamethasone 0.15 mg/kg every 6 hours for 4 days plus cefotaxime (dose not stated) vs. cefotaxime alone in 1
quasi-randomized trial with 52 neonates in Jordan
● mortality prior to hospital discharge 22.2% vs. 28% (not significant)
● hearing loss at age 2 years in 10% vs. 5.6% (not significant)
– Reference - Cochrane Database Syst Rev 2015 Nov 11;(11):CD010435
DynaMed Commentary
The evidence for adjuvant corticosteroids is insufficient to draw a conclusion as the 2 included trials evaluated different
durations of treatment (yielding different results for mortality) and assessed hearing loss at different times post treatment.
RESUMEN
⚬ DEL ESTUDIO
no se encontraron ensayos aleatorios o cuasialeatorios que evaluaran la lactoferrina oral como complemento de los
antibióticos para la sepsis neonatal o la enterocolitis necrotizante
REVISIÓN COCHRANE : Cochrane Database Syst Rev 2019 11 de mayo; 5: CD007138
Detalles
– based on Cochrane review
– Reference - Cochrane Database Syst Rev 2019 May 11;5:CD007138
RESUMEN
⚬ DEL ESTUDIO
No se encontraron ensayos aleatorios que evaluaran la proteína C activada humana recombinante para la sepsis grave en
recién nacidos.
REVISIÓN COCHRANE : Cochrane Database Syst Rev 2012 18 de abril; (4): CD005385
Detalles
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
⚬ considerar la combinación de dosis bajas de dopamina más dobutamina en lugar de monoterapia con dosis más altas de
dopamina para evitar el aumento de la resistencia vascular pulmonar
⚬ opciones de dosificación (titulación para alcanzar los objetivos de perfusión y presión arterial )
– dopamina <10 mcg / kg / minuto IV
– dopamina <8 mcg / kg / minuto IV más dobutamina hasta 10 mcg / kg / minuto IV
⚬ para choque refractario a la dopamina, comience con epinefrina 0.05-0.3 mcg / kg / minuto IV (ajuste para lograr los objetivos de
presión arterial y perfusión )
● si se desarrolla hipertensión pulmonar persistente (HPPN)
⚬ El óxido nítrico inhalado es el tratamiento preferido ( ACCM Grado 1, Nivel B )
⚬ proporcionar oxígeno al 100% hasta que esté disponible el óxido nítrico ( ACCM Grado 1, Nivel B )
⚬ ver Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido para más detalles.
● Los criterios de valoración terapéuticos durante la primera hora de reanimación son ( ACCM Grado 1, Nivel C )
⚬ llenado capilar ≤ 2 segundos
⚬ pulsos normales sin diferencia entre pulsos centrales y periféricos
⚬ extremidades calientes
⚬ producción de orina> 1 ml / kg / hora
⚬ presión arterial normal
⚬ estado mental normal
⚬ niveles normales de glucosa y calcio
⚬ saturación arterial de oxígeno (SaO )> 95%
2
⚬ <5% de diferencia entre la saturación de oxígeno preductal y postductal
● Referencia: Parámetros de práctica clínica del Colegio Estadounidense de Medicina de Cuidados Críticos para el apoyo
hemodinámico del choque séptico pediátrico y neonatal ( Crit Care Med 2017 Jun; 45 (6): 1061 )
– neumotórax - toracocentesis
– insuficiencia suprarrenal - hidrocortisona
– hipotiroidismo - triyodotironina
– sangrado continuo: transfusión de sangre, hemostasia
– muy bajo peso al nacer - pentoxifilina
⚬ si se excluyen los trastornos subyacentes, considere la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO)
● el monitoreo debe incluir ( ACCM Grado 1, Nivel C )
⚬ temperatura
⚬ oximetría de pulso
⚬ electrocardiografía continua (ECG)
⚬ presión arterial intraarterial continua
⚬ pH arterial
⚬ entrada de líquidos, salida de líquidos, salida de orina
⚬ niveles de glucosa y calcio ionizado
⚬ presión venosa central y saturación de oxígeno venoso central
⚬ salida cardíaca
⚬ flujo de la vena cava superior
⚬ razón internacional normalizada (INR)
⚬ brecha aniónica y lactato
● Los puntos finales terapéuticos incluyen todos los objetivos de reanimación temprana más varios adicionales ( ACCM Grado 1, Nivel C
)
⚬ criterios de valoración terapéuticos de la primera hora de reanimación
– llenado capilar ≤ 2 segundos
– pulsos normales sin diferencia entre pulsos centrales y periféricos
– extremidades calientes
– producción de orina> 1 ml / kg / hora
– presión arterial normal
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p Sepsis neonatal de inicio temprano
Otras pautas
● La campaña Surviving Sepsis de la Society for Critical Care Medicine (SSCM) recomienda seguir las pautas del American College of
Critical Care Medicine-Pediatric Life Support (ACCM-PALS) para el manejo del choque séptico en niños ( SCCM Grado 2, Nivel C )
● Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva (ESICM) sobre la sepsis pediátrica y el manejo del choque séptico
en entornos con recursos limitados se pueden encontrar en Intensive Care Med 2016 Dec; 42 (12): 2040 texto completo
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
50% de supervivencia reportada en recién nacidos tratados con ECMO venoarterial por choque séptico refractario
Nivel DynaMed 2
Detalles
⚬ based on case series of 12 neonates (median age 1 day) treated with ECMO for refractory septic shock in Barcelona, Spain between
2001 and 2017
⚬ 6 (50%) survived to decannulation from ECMO
– no deaths or need for repeat ECMO reported after decannulation
– no clinically significant neurological disabilities reported
⚬ median ECMO duration 5 days, median intensive care length of stay 14 days
⚬ Reference - Eur J Pediatr 2018 Aug;177(8):1191
● consulte Oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) para obtener información adicional
Seguimiento
● El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda que los recién nacidos sean dados de alta del
4
hospital
⚬ Si ha habido alguna inquietud sobre una infección neonatal de aparición temprana, aconseje a los padres que busquen consejo
médico si el bebé tiene alguno de
– comportamiento anormal como llanto inconsolable o apatía
– inusualmente floja
– dificultad para alimentar o tolerar alimentos
– temperatura anormal (<36 grados C [96,8 grados F] o> 38 grados C [100,4 grados F]) sin explicación por factores ambientales
– respiración rápida
– cambio en el color de la piel
⚬ Informar a los padres y al médico de cabecera del lactante si se considera que el recién nacido tiene un mayor riesgo de infección.
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p y q
Sepsis neonatal de inicio temprano
y g
⚬ Si el bebé tenía una infección por estreptococo del grupo B (GBS), informe a los padres que
Complicaciones y pronóstico
Complicaciones
● ,
choque 1 2
● ,
sangrado, coagulación intravascular diseminada (CID) 1 2
● ,
insuficiencia renal 1 2
● ,
insuficiencia hepática 1 2
● ,
1 2
insuficiencia respiratoria
● convulsiones 1
● insuficiencia suprarrenal 2
● ,
crecimiento deficiente 1 2
● endoftalmitis endógena asociada con sepsis neonatal informada en 6 recién nacidos prematuros de muy bajo peso al nacer,
incluidos 2 con sepsis de inicio temprano en el informe de caso ( Pediatrics 2013 Apr; 131 (4): e1292 )
Pronóstico
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
Tasa de letalidad del 18% en recién nacidos con sepsis de inicio temprano ingresados en unidades de cuidados intensivos
neonatales (UCIN) en Suiza
Detalles
⚬ based on cohort study
⚬ 429 newborns admitted to NICU in Switzerland between September 2011 and December 2015 and presenting with blood culture-
proven sepsis were evaluated
⚬ 444 total episodes of blood culture-proven sepsis assessed
– 20% early-onset sepsis (occurring < 3 days after birth)
– 80% late-onset sepsis (occurring ≥ 3 days after birth)
⚬ 11% case-fatality ratio overall
⚬ 18% case-fatality ratio in early-onset sepsis
⚬ factors associated with increased case-fatality ratio
– requirement for mechanical ventilation (adjusted hazard ratio [HR] 5.09, 95% CI 1.55-26.6)
– septic shock (adjusted HR 3.47, 95% CI 1.79-6.91)
⚬ factors associated with lower case-fatality ratio
– increasing gestational age (adjusted HR 0.91 for each additional week of gestation, 95% CI 0.83-0.98)
– increasing birth weight z-score (adjusted HR 0.68, 95% CI 0.48-0.99)
⚬ Reference - J Pediatr 2018 Oct;201:106
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
sepsis neonatal de inicio temprano asociada con 11% de mortalidad en Estados Unidos de 2005 a 2014
ESTUDIO DE COHORTE : Pediatría, diciembre de 2016; 138 (6): e20162013
Detalles
⚬ based on population-based study in 4 states in United States from 2005 to 2014
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15/7/2021
p p y Sepsis neonatal de inicio temprano
⚬ active laboratory surveillance data from Centers for Disease Control and Prevention Active Bacterial Core surveillance/Emerging
Infections Program network was assessed for invasive early-onset neonatal sepsis (defined as culture positive blood or
cerebrospinal fluid in first 3 days of life)
⚬ of 1,484 cases identified
– 11% died
– 6% survived with sequelae at discharge (most commonly oxygen requirement, hearing loss, or seizures)
– 83% survived with no sequelae at discharge
⚬ in infants > 1,500 g, mortality independently associated with infection due to pathogen other than group B streptococcus (GBS)
– adjusted odds ratio (OR) 7 (95% CI 2.7-18.2) for E coli infection
– adjusted OR 2.7 (95% CI 1-6.9) for infections due to pathogens other than E coli
⚬ no pathogen-specific differences in mortality in infants < 1,500 g
⚬ survival with sequelae at discharge independently associated with
– very low birth weight (adjusted OR 3.88, 95% CI 1.47-10.22)
– meningitis syndrome (adjusted OR 3.53, 95% C 1.74-7.16)
⚬ Reference - Pediatrics 2016 Dec;138(6):e20162013
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
supervivencia después de la sepsis neonatal asociada con un riesgo del 40% de secuelas a largo plazo
REVISIÓN SISTEMÁTICA : The Lancet 2012 Feb 4; 379 (9814): 445
Detalles
⚬ based on systematic review of 153 studies evaluating long-term sequelae after intrauterine and neonatal insults in 22,161
neonates
⚬ 5 studies evaluated long-term sequelae after sepsis in 2,442 neonates
⚬ sepsis associated with long-term sequelae in 40%, including
– impaired cognition, general developmental delay, or learning difficulties in 74%
– cerebral palsy in 36%
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p y Sepsis neonatal de inicio temprano
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
sepsis neonatal en bebés prematuros asociada con un mayor riesgo de enfermedad pulmonar crónica
ESTUDIO DE COHORTE : Pediatría, mayo de 2009; 123 (5): 1314
Detalles
⚬ based on prospective cohort study in Australia
⚬ 761 infants born at < 30 weeks gestation (mean gestational age 27 4/7 +/- 1 5/7 weeks) admitted to neonatal intensive care and
surviving to 36 weeks corrected gestational age were evaluated by placental examination and blood culture
⚬ infants with major congenital abnormalities were excluded
⚬ sepsis occurred in 31%
⚬ increased risks for chronic lung disease included
– candidemia (adjusted OR 8.68, 95% CI 1.65-45.63)
– coagulase-negative staphylococcal bacteremia (adjusted OR 3.17, 95% CI 2.08-4.83)
– other bacteremia (adjusted OR 2.46, 95% CI 1.42-4.27)
– birth weight < third percentile (adjusted odds ratio [OR] 3.33, 95% CI 1.29-8.64)
⚬ Reference - Pediatrics 2009 May;123(5):1314
RESUMEN
● DEL ESTUDIO
sepsis de aparición temprana en recién nacidos de muy bajo peso al nacer asociada con un aumento de la mortalidad y
resultados neurológicos adversos Nivel DynaMed 2
Detalles
⚬ based on retrospective cohort study in Israel
15 839 l bi th i ht t (≤ 1 500 ) b t 25 32
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⚬ 15,839 very low-birth-weight neonates (≤ 1,500 g) born at 25-32 weeks gestation were assessed for early-onset sepsis
⚬ 383 infants (2.4%) had early-onset sepsis, defined as clinical signs of sepsis and positive blood culture ≤ 72 hours after birth
⚬ in-hospital mortality and morbidity comparing infants with vs. without early-onset sepsis (p < 0.05 for all comparisons)
– mortality 39.2% vs. 16.8% (greatest risk during first 6 days of life)
– death or adverse neurologic outcome in 58.5% vs. 27.3%
– intraventricular hemorrhage grades 3-4 in 27% vs. 10.4%
– retinopathy of prematurity grades 3-4 in 14.7% vs. 6.4%
– bronchopulmonary dysplasia in 36.8% vs. 20.3%
⚬ Reference - Pediatrics 2010 Apr;125(4):e736
Prevención
Profilaxis intraparto
● Recomendaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) sobre antibióticos intraparto para prevenir
la enfermedad perinatal por estreptococos del grupo B (GBS)
⚬ profilaxis antibiótica intraparto (PAI) indicada para mujeres con cualquiera de
– Bacteriuria por GBS en cualquier momento durante el embarazo actual ( CDC Grado A, Nivel II )
– recién nacido con enfermedad invasiva por GBS ( grado A, nivel II de los CDC )
– cultivo de detección de EGB positivo ( CDC Grado A, Nivel II )
– Se desconocen los resultados del cultivo si alguno de los ( CDC Grado A, Nivel II )
● <37 semanas de gestación
● duración de la rotura de la membrana ≥ 18 horas
● temperatura ≥ 38 grados C (100,4 grados F)
– amenaza de parto prematuro hasta que se conozcan los resultados del cultivo ( CDC Grado A, Nivel II )
– prueba de amplificación de ácido nucleico positiva (si está disponible) ( CDC Grado A, Nivel II )
⚬ Régimen de dosificación de IAP
– Los medicamentos de primera línea de elección son penicilina G (preferida) o ampicilina ( CDC Grado A, Nivel I )
● penicilina G 5 millones de unidades IV dosis inicial, luego 2.5-3 millones de unidades IV cada 4 horas hasta el parto
i ili 2 IV d i i i i l l 1 IV d 4 h h t l
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● ampicilina 2 g IV dosis inicial, luego 1 g IV cada 4 horas hasta el parto
– para las mujeres con alto riesgo de anafilaxia a la penicilina, los CDC recomiendan 900 mg de clindamicina IV cada 8 horas hasta
el parto, o vancomicina si se desconoce la sensibilidad a los antimicrobianos o la resistencia del GBS a la clindamicina
– para las mujeres con alergia a la penicilina pero bajo riesgo de anafilaxia, los CDC recomiendan cefazolina 2 g IV en dosis inicial,
luego 1 g IV cada 8 horas hasta el parto.
⚬ en mujeres que se espera que se sometan a una cesárea planificada, obtenga un cultivo vaginal-rectal para el GBS a las 35-37
semanas de gestación y trate con IAP solo si se produce un resultado positivo y el inicio del trabajo de parto o la ruptura de
membranas antes del parto por cesárea
⚬ consulte Prevención de la infección por estreptococos del grupo B en el recién nacido para obtener más detalles
● Recomendaciones del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) sobre antibióticos intraparto para prevenir
la infección neonatal de inicio temprano 4
⚬ ofrecer profilaxis antibiótica intraparto (PAI) con penicilina G intravenosa a mujeres con antecedentes de
– Colonización, bacteruria o infección por estreptococo del grupo B (GBS) en el embarazo actual
– recién nacido anterior con infección invasiva por EGB
⚬ considerar IAP usando penicilina G para mujeres en trabajo de parto prematuro si
– ruptura prematura de membranas de cualquier duración
– ruptura intraparto sospechada o confirmada de membranas que dura más de 18 horas
⚬ if woman is allergic to penicillin, offer clindamycin unless individual GBS sensitivity results or local microbiological surveillance data
indicate different antibiotic
⚬ if woman decides to take IAP, give first dose as soon as possible and continue until birth
● American Academy of Pediatrics considers IAP to be inadequate if antibiotic other than penicillin, ampicillin, or cefazolin used, or if
3
duration of antibiotic therapy before delivery was < 4 hours
● see Prevention of group B streptococcal infection in the newborn for additional information and other guidelines
● intrapartum antibiotic exposure associated with decreased incidence of early-onset sepsis (level 2 [mid-level] evidence )
⚬ based on retrospective cohort study
⚬ 335 neonates with early-onset sepsis (defined as sepsis at age < 72 hours) delivered under different hospital protocols regarding
i t t tibi ti h l i i t GBS f 1990 t 2007
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intrapartum antibiotic prophylaxis against GBS from 1990 to 2007 were evaluated
⚬ protocols were no prophylaxis during 1990-1992, risk-based prophylaxis during 1993-1996, and screening-based prophylaxis
during 1997-2007
⚬ neonatal sepsis comparing 1990-1992 vs. 1997-2007
– incidence 3.7 cases vs. 1.59 cases per 1,000 live births (p < 0.0001)
– incidence due to ampicillin-resistant organisms 0.66 cases vs. 0.65 cases per 1,000 live births (not significant)
– ampicillin-resistant pathogens in 18% vs. 41% of cases (p = 0.0001)
⚬ Reference - Pediatrics 2010 May;125(5):e1031 full-text
● STUDY
⚬ SUMMARY
vaginal chlorhexidine during labor may not reduce neonatal GBS colonization or early-onset GBS disease in neonates
whose mothers had vaginal or rectal GBS colonization during labor DynaMed Level 2
Details
– based on Cochrane review of trials with unclear allocation concealment
– systematic review of 4 randomized trials comparing vaginal chlorhexidine during labor vs. placebo or no treatment in 1,125
preterm or term infants whose mothers had vaginal or rectal GBS colonization during labor
– no significant differences in
● neonatal colonization with GBS within first 7 days of life in analysis of 3 trials with 328 neonates
● early-onset GBS disease (sepsis and/or meningitis) in analysis of 2 trials with 987 neonates
– vaginal chlorhexidine associated with increase in mild maternal adverse effects (risk ratio 8.5, 95% CI 1.6-45.28) in analysis of 3
trials with 1,066 women
– Reference - Cochrane Database Syst Rev 2014 Dec 14;(12):CD003520
● chlorhexidine maternal vaginal and neonate body wipes do not prevent neonatal sepsis (level 1 [likely reliable] evidence )
⚬ based on randomized trial in South Africa
⚬ 8,011 women aged 12-51 years and their 8,129 newborn babies were randomized as pairs to 1 of 2 groups
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– maternal chlorhexidine vaginal wipes during active labor and full-body wash of neonate with chlorhexidine at birth
– maternal external genitalia water wipes during active labor and foot wash of neonate with chlorhexidine at birth
⚬ midwives aware of treatment assignment, but other healthcare personnel and outcome assessors blinded
⚬ comparing chlorhexidine vs. control, no significant differences in
– neonatal sepsis at 3 days of life (3% vs. 4%)
– rate of GBS colonization in subgroup of 830 neonates born to mothers colonized with GBS (54% vs. 55%)
⚬ Reference - Lancet 2009 Dec 5;374(9705):1909 , editorial can be found in Lancet 2009 Dec 5;374(9705):1873
Postnatal prophylaxis
● empiric antibiotics soon after birth may be indicated in neonates with risk factors for early-onset sepsis, as well as in neonates with
suspected sepsis based on clinical exam 1,3,4,5
Quality Improvement
Directrices y recursos
Pautas
Lineamientos internacionales
● La guía de la Campaña Internacional para Sobrevivir a la Sepsis 2012 sobre el tratamiento de la sepsis grave y el choque séptico con
recomendaciones para niños se puede encontrar en Crit Care Med 2013 Feb; 41 (2): 580
● Las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el manejo de posibles infecciones bacterianas graves en lactantes
ñ d l d i ió f tibl d t
https://www.dynamed.com/condition/early-onset-neonatal-sepsis#GUID-5EDFAC33-FF6A-4168-9B64-78B2272E2328
WHO 2015 PDF 87/99
15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
pequeños cuando la derivación no es factible se pueden encontrar en WHO 2015 PDF
Directrices europeas
● La recomendación de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva (ESICM) sobre la sepsis pediátrica y el manejo del choque séptico en
entornos con recursos limitados se puede encontrar en Intensive Care Med 2016 Dec; 42 (12): 2040 texto completo
● La definición de choque séptico refractario en niños de la Sociedad Europea de Cuidados Intensivos Pediátricos y Neonatales se
puede encontrar en Intensive Care Med 2016 Dec; 42 (12): 1948 texto completo
● Directrices del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) sobre
⚬ Los antibióticos para la prevención y el tratamiento de la infección neonatal de inicio temprano se pueden encontrar en NICE 2012
Aug: CG149 PDF
⚬ El reconocimiento, el diagnóstico y el manejo temprano de la sepsis se pueden encontrar en NICE 2017 Sep: NG51 PDF
⚬ La fluidoterapia intravenosa en niños y jóvenes en el hospital se puede encontrar en NICE 2015 Dec: NG29 PDF
● La guía clínica nacional del Departamento de Salud de Irlanda (An Roinn Sláinte) sobre el manejo de la sepsis se puede encontrar en
An Roinn Sláinte 2015 , PDF de mayo , acreditado por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino
Unido.
Directrices canadienses
● La declaración de posición del Comité de Fetos y Recién Nacidos de la Sociedad Canadiense de Pediatría (CPS) sobre el tratamiento
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
de los recién nacidos a término con mayor riesgo de sepsis bacteriana de inicio temprano se puede encontrar en CPS 2017 Jan 13
Directrices asiáticas
● Japanese Society of Chemotherapy Committee/Japanese Association for Anaerobic Infection Research guideline on anaerobic
infections (individual fields): blood stream infections with anaerobic bacteria can be found in J Infect Chemother 2011 Jul;17 Suppl
1:47
● La guía de la Asociación Brasileña de Medicina de Cuidados Intensivos / Sociedad Brasileña de Enfermedades Infecciosas sobre
sepsis: reanimación hemodinámica se puede encontrar en Rev Assoc Med Bras 2010 Sep-Oct; 56 (5): 497 texto completo [inglés]
● La guía de New South Wales Health (NSWH) sobre el estreptococo del grupo B materno (GBS) y la minimización de la sepsis por GBS
neonatal de inicio temprano se pueden encontrar en NSWH 2017 Jan PDF
● Las pautas del Programa de Pautas Clínicas Neonatales y de Maternidad de Queensland sobre la enfermedad por estreptococos del
grupo B de aparición temprana se pueden encontrar en Queensland Health 2016 Nov PDF
● La directriz de Nueva Zelanda sobre la prevención de la infección por estreptococo del grupo B neonatal de aparición temprana se
puede encontrar en NZ Med J 20 de noviembre de 2015; 128 (1425): 69
Revisar articulos
● una revisión de la sepsis neonatal de inicio temprano se puede encontrar en AACN Adv Crit Care 2016 Jul; 27 (3): 253
● una revisión de la sepsis neonatal de inicio temprano se puede encontrar en Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015 Jul; 100 (4): F350
https://www.dynamed.com/condition/early-onset-neonatal-sepsis#GUID-5EDFAC33-FF6A-4168-9B64-78B2272E2328 89/99
15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
● una revisión de la sepsis neonatal de aparición temprana se puede encontrar en Clin Microbiol Rev 2014 Jan; 27 (1): 21 texto
completo
● una revisión de la sepsis neonatal se puede encontrar en Lancet 2017 Oct 14; 390 (10104): 1770
● una revisión de la sepsis neonatal de aparición temprana y tardía se puede encontrar en Pediatr Neonatol 2016 Aug; 57 (4): 265
texto completo
● una revisión de la sepsis neonatal se puede encontrar en Pediatr Clin North Am 2015 Apr; 62 (2): 491
● revisión de la sepsis neonatal se puede encontrar en J Infect 2014 Jan; 68 Suppl 1: S24
● una revisión de la sepsis neonatal en los países en desarrollo se puede encontrar en J Trop Pediatr 2015 Feb; 61 (1): 1 texto
completo
● una revisión de la sepsis neonatal bacteriana y fúngica se puede encontrar en Am J Perinatol 2013 Feb; 30 (2): 131
● una revisión del diagnóstico de sepsis neonatal de inicio temprano se puede encontrar en J Infect 2016 Jul 5; 72 Suppl: S77
● la revisión del diagnóstico de sepsis neonatal se puede encontrar en Pediatr Res 2017 Oct; 82 (4): 574
● una revisión de los biomarcadores inmunológicos en la sepsis neonatal de inicio temprano se puede encontrar en J Matern Fetal
Neonatal Med 2017 Aug 31: 1
● una revisión de los biomarcadores en la sepsis neonatal se puede encontrar en Clin Chim Acta 2015 Dec 7; 451 (Pt A): 46
● una revisión de los mediadores inflamatorios en la sepsis neonatal se puede encontrar en Mediators Inflamm 2014; 2014: 269681
texto completo
● una revisión de la procalcitonina y la proteína C reactiva como biomarcadores para la infección bacteriana neonatal se puede
encontrar en J Paediatr Child Health 2018 Jun; 54 (6): 695
● una revisión de los aspectos hematológicos de la sepsis neonatal de aparición temprana y tardía en lactantes prematuros se puede
encontrar en Clin Perinatol 2015 Sep; 42 (3): 587
● review of pharmacologic treatment and prevention of neonatal sepsis can be found in Paediatr Drugs 2014 Feb;16(1):67
● review of empiric treatment of neonatal sepsis in developing countries can be found in Pediatr Infect Dis J 2015 Jun;34(6):659
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15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
● review of antibiotic stewardship and reassessment of guidelines for management of neonatal sepsis can be found in Clin Perinatol
2015 Mar;42(1):195 full-text
● tutorial on use of early-onset sepsis calculator to guide antibiotic management in late preterm and term neonates can be found in Jt
Comm J Qual Patient Saf 2016 May;42(5):232
● review of mechanisms and regulation of the gene-expression response to sepsis can be found in Pediatrics 2010 Jun;125(6):1248
full-text
MEDLINE search
● to search MEDLINE for (Neonatal sepsis) with targeted search (Clinical Queries), click therapy , diagnosis , or prognosis
Patient Information
● handout on neonatal sepsis from EBSCO Health Library or in Spanish
● handout on neonatal infections from KidsHealth or in Spanish
● handout on sepsis from KidsHealth
ICD Codes
ICD-10 codes
● P36 bacterial sepsis of newborn
⚬ P36.0 sepsis of newborn due to streptococcus, group B
⚬ P36.1 sepsis of newborn due to other and unspecified streptococci
⚬ P36.2 sepsis of newborn due to Staphylococcus aureus
⚬ P36.3 sepsis of newborn due to other and unspecified staphylococci
⚬ P36.4 sepsis of newborn due to Escherichia coli
⚬ P36.5 sepsis of newborn due to anaerobes
⚬ P36 8 other bacterial sepsis of newborn
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⚬ P36.8 other bacterial sepsis of newborn
⚬ P36.9 bacterial sepsis of newborn, unspecified
● P39.3 neonatal urinary tract infection
● P39.8 other specified infections specific to the perinatal period
● P39.9 infection specific to the perinatal period, unspecified
References
3. Polin RA; Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis.
Pediatrics. 2012 May;129(5):1006-15 , commentary can be found in Pediatrics 2012 Oct;130(4):e1052 , reaffirmed February 2016
4. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guideline on antibiotics for early-onset neonatal infection. NICE 2012
Aug:CG149 PDF
5. Shane AL, Sánchez PJ, Stoll BJ. Neonatal sepsis. Lancet. 2017 Oct 14;390(10104):1770-1780
– Moderate - further research was likely to have an important impact on confidence in the estimate of effect and may change the
estimate
– Low - further research was very likely to have an important impact on confidence in the effect
– Very low - any estimate of effect was very uncertain
⚬ Reference - WHO guideline on managing possible serious bacterial infection in young infants when referral is not feasible (WHO
2015 PDF )
● International Diseases Society of America (IDSA) 2004 grading system for recommendations
⚬ strength of recommendations
– Grade A - good evidence to support a recommendation for use; should always be offered
– Grade B - moderate evidence to support a recommendation for use; should generally be offered
– Grade C - poor evidence to support a recommendation; optional
– Grade D - moderate evidence to support a recommendation against use; should generally not be offered
– Grade E - good evidence to support a recommendation against use; should never be offered
⚬ quality of evidence
– Level I - evidence from ≥ 1 properly randomized, controlled trial
– Level II - evidence from ≥ 1 well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies
(preferably from > 1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments
– Level III - evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert
committees
⚬ Reference - IDSA practice guideline on management of bacterial meningitis (Clin Infect Dis 2004 Nov 1;39(9):1267 )
● Society of Critical Care Medicine (SCCM) uses Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)
system
⚬ strength of recommendation grades
– Grade 1 - strong recommendation - desirable effects of adherence to recommendation (beneficial health outcomes, lesser
burden on staff and patients, and cost savings) will clearly outweigh undesirable effects (harm to health, more burden on staff
and patients, and greater costs)
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– Grade 2 - weak recommendation - desirable effects of adherence to recommendation probably will outweigh undesirable
effects, but benefits and risks closely balanced and/or uncertain
– UG - ungraded recommendation - recommendation not conducive to GRADE process
⚬ quality of evidence grades
– Level A - high-quality evidence - randomized controlled trials (RCTs) without factors that reduce quality of evidence, or well-done
observational studies with very large magnitude of effect
– Level B - moderate-quality evidence - downgraded RCTs or upgraded observational studies
– Level C - low-quality evidence - well-done observational studies with control RCTs, or randomized trials with many limitations
– Level D - very low-quality evidence - downgraded controlled studies or expert opinion based on other evidence
⚬ Reference - SCCM Surviving Sepsis Campaign international guidelines on management of severe sepsis and septic shock (Crit Care
Med 2013 Feb;41(2):580 or in Intensive Care Med 2013 Feb;39(2):165 )
● Centers for Disease Control and Prevention (CDC) grading system for recommendations
⚬ strength of recommendations
– Grade A - strong evidence for efficacy and substantial clinical benefit (strongly recommended)
– Grade B - strong or moderate evidence for efficacy but only limited clinical benefit (generally recommended)
– Grade C - insufficient evidence for efficacy or efficacy does not outweigh possible adverse consequences (optional)
– Grade D - moderate evidence against efficacy or for adverse outcome (generally not recommended)
– Grade E - strong evidence against efficacy or for adverse outcome (never recommended)
⚬ quality of evidence supporting recommendations
– Level I - evidence from at least 1 well-executed randomized, controlled trial or 1 rigorously designed laboratory-based
experimental study that has been replicated by independent investigator
– Level II - evidence from at least 1 well-designed clinical trial without randomization, cohort or case-controlled analytic studies
(preferably from more than 1 center), multiple time-series studies, dramatic results from uncontrolled studies, or some
evidence from laboratory experiments
– Level III - evidence from opinions of respected authorities based on clinical or laboratory experience, descriptive studies, or
reports of expert committees
R f CDC id li ti f i t l B t
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t l di (MMWR R R 2010 N 19 59(RR 10) 194/99
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⚬ Reference - CDC guideline on prevention of perinatal group B streptococcal disease (MMWR Recomm Rep 2010 Nov 19;59(RR-10):1
full-text )
● American College of Critical Care Medicine (ACCM) uses Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation
(GRADE) system of recommendations
⚬ strength of recommendation
– Grade 1 - strong recommendation
– Grade 2 - weak recommendation
⚬ levels of evidence
– Level A - multiple randomized controlled trials and ≥ 1 meta-analysis
– Level B - 1 randomized controlled trial
– Level C - cohort or case control studies
– Level D - expert opinion and case reports
⚬ Reference - ACCM practice parameter on hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock (Crit Care Med 2017
Jun;45(6):1061 )
● Canadian Paediatric Society (CPS) grading system for recommendations
⚬ strength of recommendations
– Strong - benefits clearly outweigh risk/burdens or vice versa
– Weak - benefits closely balanced with risks/burdens
⚬ Quality of evidence
– High-quality - RCTs without important limitations or overwhelming evidence from observational studies
– Moderate-quality - RCTs with important limitations or exceptionally strong evidence from observational studies
– Low-quality - observational studies or case series
– Very-low quality - observational studies or case series
⚬ Reference - CPS position statement on management of term infants at increased risk for early-onset bacterial sepsis (CPS 2017 Jan
13 )
● Guideline recommendations summarized in the body of a DynaMed topic are provided with the recommendation grading system
used in the original guideline(s), and allow users to quickly see where guidelines agree and where guidelines differ from each other
and from the current evidence.
● In DynaMed content, we synthesize the current evidence, current guidelines from leading authorities, and clinical expertise to provide
recommendations to support clinical decision-making in the Overview & Recommendations section.
● We use the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) to classify synthesized
recommendations as Strong or Weak.
⚬ Strong recommendations are used when, based on the available evidence, clinicians (without conflicts of interest) consistently
have a high degree of confidence that the desirable consequences (health benefits, decreased costs and burdens) outweigh the
undesirable consequences (harms, costs, burdens).
⚬ Weak recommendations are used when, based on the available evidence, clinicians believe that desirable and undesirable
consequences are finely balanced, or appreciable uncertainty exists about the magnitude of expected consequences (benefits and
harms). Weak recommendations are used when clinicians disagree in judgments of relative benefit and harm, or have limited
confidence in their judgments. Weak recommendations are also used when the range of patient values and preferences suggests
that informed patients are likely to make different choices.
● DynaMed synthesized recommendations (in the Overview & Recommendations section) are determined with a systematic
methodology:
⚬ Recommendations are initially drafted by clinical editors (including ≥ 1 with methodological expertise and ≥ 1 with content domain
expertise) aware of the best current evidence for benefits and harms, and the recommendations from guidelines.
⚬ Recommendations are phrased to match the strength of recommendation. Strong recommendations use "should do" phrasing,
or phrasing implying an expectation to perform the recommended action for most patients. Weak recommendations use
"consider" or "suggested" phrasing.
⚬ Recommendations are explicitly labeled as Strong recommendations or Weak recommendations when a qualified group has
explicitly deliberated on making such a recommendation. Group deliberation may occur during guideline development. When
group deliberation occurs through DynaMed Team-initiated groups:
– Clinical questions will be formulated using the PICO (Population, Intervention, Comparison, Outcome) framework for all
outcomes of interest specific to the recommendation to be developed
https://www.dynamed.com/condition/early-onset-neonatal-sepsis#GUID-5EDFAC33-FF6A-4168-9B64-78B2272E2328 96/99
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outcomes of interest specific to the recommendation to be developed.
– Systematic searches will be conducted for any clinical questions where systematic searches were not already completed
through DynaMed content development.
– Evidence will be summarized for recommendation panel review including for each outcome, the relative importance of the
outcome, the estimated effects comparing intervention and comparison, the sample size, and the overall quality rating for the
body of evidence.
– Recommendation panel members will be selected to include at least 3 members that together have sufficient clinical expertise
for the subject(s) pertinent to the recommendation, methodological expertise for the evidence being considered, and
experience with guideline development.
– All recommendation panel members must disclose any potential conflicts of interest (professional, intellectual, and financial),
and will not be included for the specific panel if a significant conflict exists for the recommendation in question.
– Panel members will make Strong recommendations if and only if there is consistent agreement in a high confidence in the
likelihood that desirable consequences outweigh undesirable consequences across the majority of expected patient values and
preferences. Panel members will make Weak recommendations if there is limited confidence (or inconsistent assessment or
dissenting opinions) that desirable consequences outweigh undesirable consequences across the majority of expected patient
values and preferences. No recommendation will be made if there is insufficient confidence to make a recommendation.
– All steps in this process (including evidence summaries which were shared with the panel, and identification of panel members)
will be transparent and accessible in support of the recommendation.
⚬ Recommendations are verified by ≥ 1 editor with methodological expertise, not involved in recommendation drafting or
development, with explicit confirmation that Strong recommendations are adequately supported.
⚬ Recommendations are published only after consensus is established with agreement in phrasing and strength of recommendation
by all editors.
⚬ If consensus cannot be reached then the recommendation can be published with a notation of "dissenting commentary" and the
dissenting commentary is included in the topic details.
⚬ If recommendations are questioned during peer review or post publication by a qualified individual, or reevaluation is warranted
based on new information detected through systematic literature surveillance, the recommendation is subject to additional
internal review.
● DynaMed topics are created and maintained by the DynaMed Editorial Team and Process .
● All editorial team members and reviewers have declared that they have no financial or other competing interests related to this topic,
unless otherwise indicated.
● DynaMed content includes Practice-Changing Updates, with support from our partners, McMaster University and F1000.
Special acknowledgements
● DynaMed topics are written and edited through the collaborative efforts of the above individuals. Deputy Editors, Section Editors, and
Topic Editors are active in clinical or academic medical practice. Recommendations Editors are actively involved in development
and/or evaluation of guidelines.
Topic Editors define the scope and focus of each topic by formulating a set of clinical questions and suggesting important
guidelines, clinical trials, and other data to be addressed within each topic. Topic Editors also serve as consultants for the internal
DynaMed Editorial Team during the writing and editing process, and review the final topic drafts prior to publication.
Section Editors have similar responsibilities to Topic Editors but have a broader role that includes the review of multiple topics,
oversight of Topic Editors, and systematic surveillance of the medical literature.
Recommendations Editors provide explicit review of Overview and Recommendations sections to ensure that all
recommendations are sound, supported, and evidence-based. This process is described in "Synthesized Recommendation
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publicado dentro de ese grupo, incluida la supervisión del desarrollo del tema en todas las etapas del proceso de redacción y
edición, la revisión final de todos los temas antes de la publicación y la dirección de un equipo interno.
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https://www.dynamed.com/condition/early-onset-neonatal-sepsis#GUID-5EDFAC33-FF6A-4168-9B64-78B2272E2328 98/99
15/7/2021 Sepsis neonatal de inicio temprano
Biblioteca Nacional de Medicina, o "estilo Vancouver" (Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas):
● DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): Servicios de información de EBSCO. 1995 -. Registro nº T901439 , Sepsis neonatal de inicio
temprano ; [actualizado el 30 de noviembre de 2018 , lugar citado fecha aquí ]. Disponible en
https://www.dynamed.com/topics/dmp~AN~ T901439 . Se requiere registro e inicio de sesión.
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