Solubilidad del ibuprofeno en varias mezclas de cosolventes Etanol + agua a

varias temperaturas

RESUMEN. “Solubilidad de Ibuprofeno en Función de la Temperatura en Algunas

Mezclas Cosolventes Etanol + Agua”. En este trabajo se calcularon las funciones
termodinamicas energia libre, entalpia y entropia para los procesos de solucion,
mezcla y solvatacion de ibuprofeno (IBP) en algunas mezclas cosolventes etanol
(EtOH) + agua (W), mediante las ecuaciones de Gibbs y van’t Hoff, utilizando
valores de solubilidad a diferentes temperaturas.
La solubilidad fue más alta en EtOH puro y más baja en agua pura a todas las
temperaturas estudiadas, lo que demuestra la importancia del efecto cosolvente
en este sistema. Dependiendo de la temperatura, se encontró separacion de fases
liquidas en mezclas desde el 30% en masa de EtOH hasta 70% de EtOH. La
solvatación del fármaco es mayor en la medida que se incrementa la proporción
de EtOH en las mezclas donde se presenta una sola fase liquida. Mediante
análisis de compensación entalpica-entropica, se obtuvieron gráficos lineales de
ΔH0soln vs. ΔG0soln con pendientes positivas, considerando intervalos de
composición desde el agua pura hasta el 20% de EtOH y desde el 70% de EtOH
hasta el EtOH puro. De acuerdo a esto, se tiene que el mecanismo dominante en
la solubilidad de IBP en este sistema cosolvente, es la entalpia, debido
probablemente a la solvatación del fármaco por las moléculas de EtOH.

Introducción

El Ibuprofeno (IBP) es un fármaco no esteroideo antiinflamatorio (AINE) que se

derivan del ácido propiónico utilizado como analgésico y antipirético aunque
también se utiliza para el alivio de los síntomas de la artritis reumatoide y la
osteoartritis además para el tratamiento de la dismenorrea, entre otras
indicaciones. Al igual que otros AINES su mecanismo de acción que relaciona con
la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. A pesar de que el IBP se utiliza
ampliamente en la actualidad en terapéutica, la información fisicoquímica sobre
sus propiedades tales como solubilidad y volumen molas para este fármaco no es
abundante. En el mercado colombiano se presenta comercialmente en forma de
comprimidos, jarabes y concentrados, pero no está disponible como producto
parenteral. Las formulaciones homogéneas de Líquidos inyectables suministran
dosis relativamente altas del fármaco en pequeños volúmenes. Por esta razón,
algunas propiedades fisicoquímicas como la solubilidad y los volúmenes ocupados
por los fármacos y otros componentes de la solución son muy importantes porque
facilitan el proceso de diseño de formas farmacéuticas.

El comportamiento de la solubilidad de los fármacos en mezclas de cosolvente

es muy importante porque las mezclas de cosolvente se utilizan con frecuencia en
la purificación de métodos, estudios de preformulación y diseño de formas de
dosificación farmacéutica, entre otras aplicaciones. A pesar de que varios métodos
para calcular la solubilidad se encuentran disponibles hoy en día, estos métodos
no explican completamente el mecanismo de acción de cosolvencia en las
mezclas. Por otro lado, casi todos estos métodos, en general, no consideran el
efecto de la temperatura en esta propiedad fundamental. Por estas razones, es
importante para determinar de forma sistemática la solubilidad de los fármacos,
con el fin de obtener una información completa acerca de los datos fisicoquímicos
para los sistemas farmacéuticos. Esta información facilita ampliamente el trabajo
de los farmacéuticos asociados a la investigación y desarrollo de nuevos
productos en la industria. La dependencia Temperatura - solubilidad permite
realizar los respectivos análisis termodinámicos, que, por otro lado, también
permiten involucrar los mecanismos moleculares implicados en los procesos de la
solución.

El objetivo principal de este estudio fue evaluar el efecto de la composición del

cosolvente en la solubilidad y la solución termodinámica del IBP en etanol (EtOH)
+ agua (W), mezlca de cosolvente basada en el método de van't Hoff,, incluyendo
las contribuciones respectivas de la mezcla y la solvatación de este fármaco hacia
los procesos de solución.

El EtOH y el propilenglicol (PG) son los cosolventes más ampliamente utilizados

en el desarrollo de formas farmacéuticas líquidas.

EXPERIMENTAL

En esta investigación las siguientes sustancias químicas y materiales fueron

utilizados: ibuprofeno USP, etanol absoluto A.R., Merck (EtOH); agua destilada
(W), conductividad <2 µS, Laboratorio de farmacéuticos de la Universidad
Nacional de Colombia, un tamiz molecular Merck (números 3 y 4); Millipore Corp.
Millex ® 0,45µ m PVDF, unidades de filtro de 25 mm.

Determinaciones de la solubilidad
Un exceso de IBP se añadió a 20 mL de cada mezcla de cosolvente evaluado en
frascos de vidrio. Las mezclas de cosolvente fueron preparados por masa en
cantidades cerradas de 100,0 g variando en 10.00% de EtOH (Mettler Toledo
PB302, la sensibilidad de ± 0,01
g). Las mezclas sólido-líquido se agitaron en un agitador mecánico (acción de la
muñeca, Burrel, modelo 75) durante 1 h. Las muestras fueron puestas de pie en
los baños de agua (Magni Whirl Blue M. Electric Company) a 40.0 ± 0.05 ° C por lo
menos por cinco días para alcanzar el equilibrio (este tiempo de equilibrio fue
establecido por la cuantificación de la concentración de fármaco hasta obtener un
valor constante). Después de este tiempo, las soluciones formadas por una sola
fase líquida con sobrenadante se filtraron (en condiciones isotérmicas) para
asegurarse de que estaban libres de partículas antes de la toma de muestra.
Las concentraciones se determinaron midiendo absorbancia después de la
dilución apropiada e intepolación de las curva de calibración espectrofotométrica
previamentes construida para el IBP en alcohol USP (espectrofotómetro UV / Vis
BioMate 3 Thermo Electron Corp.). Después del procedimiento ya se ha descrito
que la temperatura decrecía en 5,0 ° C y por lo tanto, se estabiliza a 35,0 ° C
durante al menos dos días, lo que permite la precipitación del fármaco disuelto en
exceso y la cuantificación de la concentración del fármaco en equilibrio. Estos
procedimientos se desarrollaron variando en 5,0 ° C hasta llegar a 20,0 ° C. Todos
los análisis de solubilidad se repitieron al menos tres veces y los resultados fueron
promediados. Para llevar a cabo la conversión entre molaridad y escalas de
concentración de fracción molar, se determinó la densidad de las soluciones
saturadas, ésta se determinó con un densímetro digital (DMA 45 Anton Paar,
precisión ± 0,0001 g.cm-3).

RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la Tabla 1, la estructura molecular del IBP y algunas de sus propiedades
fisicoquímicas se resumen. El punto de fusión, la entalpía de fusión y la entalpía
de sublimación fueron reportados por Perlovich et al.. Este fármaco en la solución
se comporta principalmente como un ácido de Lewis a fin de establecer puentes
de hidrógeno con aceptores de protones de grupos funcionales en los solventes
(oxigeno de grupos-OH). Por otra parte, el IBP también podría actuar como un
compuesto aceptor de protones por medio de sus grupos carbonilo y-OH.

Solubilidad ideal y Experimental de IBP

La solubilidad ideal de un soluto cristalino en un solvente líquido se puede calcular
por la ecuación. [1]:

Donde X 2id es la solubilidad ideal del soluto como fracción molar,

Δ Hfus es la entalpía molar de fusión del soluto puro (en el punto de fusión),
T fus es el punto de fusión absoluta,
T es la temperatura absoluta de la solución,
R es la constante de los gases (8,314 J mol-1 K-1)
Δ Cp es la diferencia entre la capacidad molar calorífica de la forma cristalina y la
capacidad molar calorífica de la forma líquida hipotéticamente subenfriada, ambos
a la temperatura de la solución. Como Δ Cp no puede ser determinado fácilmente
de forma experimental, es habitual asumir que se puede aproximar a la entropía
de fusión, Δ Sfus.
La Tabla 2 resume la solubilidad experimental del IBP, expresada en molaridad y
en fracción molar, además de la solubilidad ideal calculada por medio de la
ecuación. [1] a partir de Δ H fus , Y T fus mostrados en la Tabla 1. En casi todos
los casos, el coeficiente de variación de la solubilidad era menor del 2,0%. Sólo
una fase del líquido saturado a todos las temepraturas se encontró para
variaciones de mezclas desde agua pura hasta 20% EtOH y desde 80% de EtOH
hasta EtOH puro. La separación de las fases líquidas se encontró para las otras
mezclas de cosolventes en función de la temperatura. Este evento se ha
informado para otros fármacos, como benzocaina, ácido salicílico, y algunos
parabenos.
Al parecer, está presente en algunos medicamentos que tienen puntos de fusión
más bajos y menores entalpías de fusión.
Se puede observar que el mayor valor de solubilidad en fracción molar de IBP se
obtuvo en EtOH puro a 40,0 ° C, mientras que el valor más bajo se encontró en el
agua a 20.0 ° C. La solubilidad del IBP en EtOH puro a 25,0 ° C no es coincidente
con el valor reportado por Perlovich et al, Es decir, 0,0833. Desafortunadamente,
no hay ningún otro valor de solubilidad para este fármaco en estos solventes,
reportado en la literatura, y por lo tanto no es posible la comparación directa.

Funciones termodinámicas de solución

De acuerdo con el análisis de van't Hoff, el cambio estándar aparente de la

entalpía de la solución se obtiene a partir de la pendiente de una gráfica de Ln X 2
vs 1 / T.
Sin embargo, en los últimos tratamientos termodinámicos se han introducido
algunas modificaciones en la ecuación de van't Hoff para disminuir la propagación
de errores, y por lo tanto, para separar los efectos químicos de los que por sólo
tratamientos estadísticos utilizados en el desarrollo de gráficas de compensación
entalpía- entropía, como se verá en otro párrafo. Por esta razón, la temperatura
media armónica (T hm) Se utiliza en el análisis de van 'Hoff. T hm se calcula
como:

Dónde n es el número de temperaturas estudiadas. En el caso concreto el valor de

Thm obtenido es de 303 K. la expresión modificada más ampliamente usada es la
siguiente:
Como un ejemplo, la figura 1 muestra la modificación de la gráfica de van't Hoff del
IBP en los disolventes puros y en mezclas con 10% y 80% de EtOH. En general,
modelos lineales con buenos coeficientes de determinación fueron obtenidos en
todos los casos estudiados.

Figura 1. Dependencia de la temperatura para la solubilidad del IBP en algunas

mezclas de cosolventes EtOH + W expresada en fracción molar.
Tabla 2. Solubilidad experimental del IBP en mezclas de cosolventes EtOH + W
expresadas en molaridad y fracción molar, incluyendo la solubilidad ideal a varias
temperaturas. (a) en la mayoría de los casos el coeficiente de variación CV fue
menor que 2,0%.

Es decir, desde agua pura hasta un 20% EtOH y desde un 70% EtOH hasta EtOH
puro. La mezcla de EtOH al 70% presenta separación de fases líquidas a 40,0 ° C,
sin embargo, en las otras cuatro temperaturas es homogénea, lo que permite el
análisis de van't Hoff.

Para las soluciones no ideales, la pendiente obtenida en la ecuación. [2] no da

directamente el calor real de solución. Por esta razón, a veces es necesario tener
en cuenta la variación de la actividad termodinámica del soluto (α2) con la
concentración (X2) a temperatura y presión constantes. Entonces, el cambio
entálpico de la solución (Δ H°soln ) se calcula
a partir de:

∂ ln α 2
0 app
∆ H soln ( )
∂ ln X 2
T,P

En el que, el segundo término del lado derecho, Se calcula por medio de:

El término "sat" indica la saturación. Desde la ecuación anterior la fracción

volumétrica del soluto (φ 2) es requerida, entonces, esta propiedad se calcula a
partir del aparente volumen específico del soluto (ASV2) en la saturación, y la
composición de la mezcla. ASV2 se calcula por medio de:

[m2 + m1 (1 - SV 1ρ)] / (m2 ρ),

Donde, m2 y m1 son las masas de soluto y solvente a saturación,

respectivamente, SV1 es el volumen específico de solvente, y ρ es la densidad de
la solución.
Aunque, en un tratamiento más refinado, el volumen especifico parcial de soluto
en lugar de ASV2 se debe utilizar, el procedimiento propuesto es también
adecuado.

Desde que el IBP sea sólido, en el presente tratamiento se considera que la

actividad termodinámica en la saturación es igual a la solubilidad ideal ( X id2 ), y por
lo tanto se deduce que:
El término ¿) en la ecuación. [4] Es igual al coeficiente de actividad del soluto en la
solución (γ2) y es una indicación de la desviación presentada por éste frente a un
comportamiento ideal. La tabla 3 muestra la solubilidad experimenta % masa /
volumen, la densidad de una solución saturada, la densidad de la mezcla de
cosolventes, las fracciones de volumen del soluto, el coeficiente de actividad del
soluto y los factores de corrección a
30.0 ° C. Esta temperatura es cercana a 303 K. Para calcular el valor de γ2 y de (∂
ln α2/∂ ln X2) se utilizaron algunos métodos de propagación de errores.
De acuerdo con la literatura de la variación del factor de actividad suele variar
entre 0,85 y 1,15 para solutos como el paracetamol, la fenacetina y el ácido
nalidíxico, entre otros. Para mezclas ricas de agua, para el IBP este factor se
encuentra cerca de la unidad, mientras que para mezclas ricas en etanol, este
factor es muy diferente con respecto a la unidad, en particular, para e etanol del
70% y el 80% EtOH, es decir, 0.0786 y
0,3285, respectivamente. Al parecer, hay algunos casos en los que la ecuación. [4]
No es válida para corregir cantidades termodinámicas. Por esta razón, con el fin
de evaluar el efecto de la composición de la mezcla en la solubilidad del IBP, las
magnitudes termodinámicas sin correcciones serán utilizadas en los siguientes
análisis.
A partir de los valores de γ2 presentados en la Tabla 3 se puede hacer una
estimación aproximada de las interacciones intermoleculares soluto – solvente
teniendo en cuenta la siguiente expresión:

Donde w11, W 22 y w12 representan las energías de interacción solvente-

solvente, soluto – soluto y solvente- soluto respectivamente; V2 es el volumen
molar del soluto líquido subenfriado, y finalmente, φ1 es la fracción de volumen
del solvente. En una primera aproximación el término (V 2 φ12/ RT) puede ser
considerado aproximadamente constante en la misma temperatura, y luego γ2
depende casi exclusivamente en w11, W 22 y w 12. Los términos w 11 y w 22 son
condiciones no favorables para la solubilidad, mientras que el w 12 favorece el
proceso de solución.
Se puede observar en la ecuación. [5 ] Que la contribución de w 22 representa el
trabajo necesario para tener las moléculas del estado sólido al estado de vapor y
por lo tanto, es constante en todas las mezclas.
El término w 11 es el más alto en el agua (parámetro de solubilidad de Hildebrand
δ = 23,0 cal 1/2 cm -3 / 2), Mientras que es comparativamente menor en EtOH (δ =
13,0 cal1/2 cm 3/2) El agua pura y las mezclas ricas en agua tienen mayores
valores de γ2 que implican altos valores de w11 y bajos valores de w 12 .Por otro
lado, en mezclas ricas en EtOH (con valores de γ2 cercanos a 1.0)

Tabla 3. Solubilidad del IBP expresada en 5 masa/volumen, densidad de la

solución saturada y del solvente, fracción volumétrica del soluto, coeficiente de
actividad del soluto, y factor de variación de la actividad en algunas mezclas de
cosolventes EtOH + W a 30.0°C (a). En todos los casos CV fue menor que 2,0%
(b). En todos los casos la desviación estándar fue menor a 0,0002 g. cm-3. . (c) De
Jiménez et al.

Los valores de w11 son relativamente bajos, pero los valores de w 12 son más altos.
De acuerdo con este hecho, la solvatación de IBP es más alta en mezclas ricas en
EtOH. El aparente cambio de energía libre estándar para el proceso de solución
(ΔG0app soln), teniendo en cuenta el enfoque propuesto por Krug et al. 17, se calcula
por medio de:

En el cual, la intersección utilizada es el obtenido en el análisis por el tratamiento

de ln X2 en función de 1/T - 1/Thm (Ec. [2]). A pesar de la entalpía obtenida
mediante el uso de la ecuación [2] es la misma obtenida por el método tradicional,
el ΔG0app soln es un poco diferente con respecto a la calculada por medio de:-RT hm x
ln X2 a 30,0°C, ya que en el primer caso, depende de todos los datos de
solubilidad, mientras que en la forma tradicional, que depende únicamente del
valor obtenido a la temperatura especificada.
Esta función termodinámica sería también corregida con el factor (∂ln a 2/∂ ln X2)T, P,
para expresarlo en términos de actividad termodinámica del soluto en lugar de la
concentración de solutos. Sin embargo, esta función se puede utilizar sin
corrección de la misma manera como lo será con la entalpía de solución.
El cambio entrópico estándar para el proceso de solución (ΔS 0soln) se obtiene de
las respectivas ΔH0soln y ΔG0soln valores mediante el uso de:

La Tabla 4 resume las funciones termodinámicas aparentes estándar para el

proceso de solución experimental del IBP en todas las mezclas cosolventes
incluidas las funciones para el proceso ideal. Para el cálculo de las magnitudes
termodinámicas de solución experimental algunos de los métodos de propagación
de los errores también se utilizaron 22,23. Se ha encontrado que la energía libre
estándar de la solución es positiva en todos los casos, es decir, el proceso de
solución, aparentemente, no es espontánea, lo que puede ser explicado en
términos de la escala de concentración utilizada (fracción molar), donde el estado
de referencia es la solución ideal que la unidad como la concentración de IBP, es
decir, el soluto sólido puro.
La entalpía de solución es positiva en todos los casos, por lo tanto, el proceso es
siempre endotérmico. La entropía de solución es negativa para el agua en
mezclas ricas, mientras que es positiva en las mezclas ricas en EtOH, lo que
indica la conducción general de la entropía en el proceso de solución para las
mezclas de estos últimos. Los valores de ΔH 0soln disminuyen linealmente con la
proporción de EtOH agua pura hasta un 20% EtOH y de 70% EtOH hasta EtOH
puro.
Con el objetivo de comparar las contribuciones relativas de la entalpía (%ζ H) y por
la entropía (%ζTS) hacia el proceso de solución de las ecuaciones [8] y [9] se
emplearon, respectivamente 25,26:

De la tabla 4 se deduce que en las mezclas rica de agua es el principal

contribuyente a la energía libre estándar del proceso de solución de IBP es la
entalpía (más de 77% en todos los casos), mientras que para mezclas ricas en
EtOH en las contribuciones de entalpía y entropía son similares, aunque es mayor
de entalpía (cerca de 54%). Es interesante notar que las contribuciones de
entalpía y entropía de mezclas ricas de EtOH son casi iguales a un proceso ideal.

Funciones termodinámicas de mezcla

El proceso de solución puede ser representado por las siguientes etapas
hipotéticas 4,5:

Donde, los respectivos procesos parciales hacia la solución son la fusión y la

mezcla de solutos a la misma temperatura (303 K), que permite calcular las
contribuciones termodinámicas parcial de proceso de la solución global por medio
de ecuaciones [10] y [11], respectivamente.
Donde, ΔH303fus y ΔS303fus representan las funciones termodinámicas de proceso de
fusión a temperatura armónica (303 K). ΔH303fus se calculó a partir
ΔHTfus= ΔHMPfus - ΔCp (TFUs-T), usando ΔSMPfus en lugar de ΔCp la obtención de un
valor de 22,25 kJ mol-1, que es coincidente con el cambio entálpico de solución
ideal. Por el contrario, la entropía de fusión a 303 K (73,45 J mol-1 K-1) no
coincide con la entropía de la solución ideal a esta temperatura (63,46 J mol -1 K-1),
sin embargo, a efectos prácticos en este análisis, el valor de ΔS 0idsoln se utiliza en
lugar de ΔS303fus. En la Tabla 5 las funciones termodinámicas de la mezcla de IBP
se resumen.

Mediante el análisis de las contribuciones parciales por la solución ideal (en

relación con el proceso de fusión del soluto) y procesos de mezcla a la entalpía y
la entropía de la solución, se encuentra que ΔH 303fus y ΔS303fus son positivos (tabla
4), mientras que la contribución de las funciones termodinámicas en relación al
proceso de mezcla hacia el proceso de solución es variable, es decir, ΔH 0mezcla es
positiva en casi todas las mezclas, pero negativo para el 20% de mezcla de EtOH,
mientras que la entropía de la mezcla (ΔS 0mix) es positiva en mezclas ricas de
EtOH, pero negativo en elmezclas ricas de agua. Se puede concluir que en
general el proceso de solución de este fármaco en mezclas ricas de EtOH se debe
principalmente a la entropía de la solución y/o la entropía de la mezcla. El 20% de
mezcla de EtOH, el proceso de solución es conducido por la entalpía de la mezcla
(valor negativo: Tabla 5), mientras que, para el agua pura y el 10% de mezcla de
EtOH, ni entalpía o la entropía de conducción se encuentra en el proceso de
solución.
La variación neta en ΔH0mezcla valores de resultados de la contribución de los
distintos tipos de interacción. La entalpía de formación de la cavidad (necesario
para el alojamiento de soluto) es endotérmica porque la energía debe ser
suministrada en contra de las fuerzas de cohesión del disolvente. Este proceso
disminuye la solubilidad. Por otro lado, la entalpía de interacción soluto-solvente
es exotérmica y se debe principalmente a interacciones van der Waals y las
interacciones ácido-base de Lewis. La estructuración de las moléculas de agua
alrededor de los grupos no polares de los solutos (hidratación hidrofóbica)
contribuye a reducir el calor neto de la mezcla de valores pequeños o incluso
negativos en soluciones acuosas. Sin embargo, esto no se observa en el caso de
los IBP en el agua rica en mezclas (Tabla 5), porque ΔH0mezcla disminuirá a medida
que aumenta la proporción de EtOH.
Como ya se dijo, la energía de formación de la cavidad debe ser menor que la
proporción de EtOH se incrementa debido a la polaridad de la media disminuye, lo
que favorece interacciones soluto-solvente. Este hecho se observa en la Tabla 5,
donde ΔH0 mezcla es menor que la proporción de los aumentos de cosolvente en
ambas mezclas ricas en agua y ricas en EtOH. De acuerdo con Romero et al. 27
en la porción inicial de la curva de solubilidad, los enlaces de hidrógeno de la
droga aumenta con la concentración de EtOH (desde agua pura hasta un 20%
EtOH). A grandes proporciones cosolvente (de 70% EtOH puro hasta EtOH), esta
interacción puede ser saturado, convirtiéndose en una constante contribución. Por
otro lado, los efectos no específicos y de la cavidad no están saturados y varían
con la concentración de EtOH.

Para fines de comparación, la figura. 2 muestra las funciones termodinámicas de

mezcla ΔG0mezcla, ΔH0mezcla y TΔ0mezcla. Si los intervalos de entre el 0% EtOH hasta un
20% EtOH y de 70% EtOH hasta 100% de EtOH se consideran, a continuación,
todas las funciones de disminuir la proporción no lineal con EtOH. Por otro lado, el
aumento aparente en ΔH0mezcla y TΔS0mezcla se presentan de un 20% EtOH al 70%
de EtOH, que no son fácilmente explicables por la separación de las fases líquida,
presentado en dichas mezclas.
Con el fin de verificar el efecto de la composición cosolvente en la función
termodinámica de conducir el proceso de solución de la tabla 6 se resumen las
funciones termodinámicas de transferencia de IBP de más solventes polares a los
menos polares.
Estas nuevas funciones se calcularon las diferencias entre las magnitudes
termodinámicas de la mezcla entre las mezclas menos polares y las mezclas más
polares.
Si la adición de EtOH al agua es considerada, ocurre lo siguiente: el 20% de EtOH
(ΔG01→2 <0, ΔH01→2 <0, y ΔS01→2 <0) el proceso de solubilidad es conducido por la
entalpía, mientras que de un 70% EtOH puro hasta EtOH (ΔG 01→2 <0, ΔH01→2 <0, y
ΔS01→2 <0) el proceso de solubilidad es la entalpía circular de nuevo. Este
comportamiento se debe probablemente al aumento de la solvatación de IBP por
las moléculas de EtOH.