Editorial
Modelos anim ales de aterosclerosis.
Contribución al estudio del m ecanism o
de acción de las estatinas
R.M. Sánchez
Unidad de Farm acología y Farm acognosia. Departam ento de Farm acología y Quím ica Terapéutica.
Facultad de Farm acia. Universidad de Barcelona.
La aterosclerosis es una enferm edad m ultifacto-
rial en la que intervienen una gran variedad de fac-
tores genéticos y am bientales. Esta com plejidad ha
determ inado que a lo largo del últim o siglo se ha-
yan desarrollado m últiples m odelos experim entales
para investigar la fisiopatología de esta enfer-
m edad. La prim era evidencia de aterosclerosis ex-
perim ental se produjo en 1908 cuando Ignatowski
indujo lesiones ateroscleróticas en conejos, alim en-
tándolos con una dieta rica en proteínas anim ales 1.
Desde entonces, se ha conseguido inducir ateros-
clerosis en varios m odelos anim ales, incluyendo
roedores (ratones, ratas, conejos, hám sters, coba-
yas), aves (palom as, pollos, codornices), cerdos,
anim ales carnívoros (perros, gatos) y prim ates no
hum anos 2, lo que ha perm itido com prender m ejor
la relación entre las alteraciones del m etabolism o
lipídico y la aterogénesis. Hasta hace m uy poco
tiem po, la m anipulación dietética y la utilización
de m odelos anim ales que presentan algún defecto
genético de form a natural, com o los conejos
WHHL (Watanabe heritable hyperlipidaem ia), han
sido el foco central de la experim entación en ate-
rosclerosis. En la actualidad, gracias a la tecnolo-
gía genética se ha podido crear una gran variedad
de anim ales knockou t o transgénicos, que se ase-
m ejan a determ inados tipos de alteraciones lipo-
proteicas hum anas 3,4. Este tipo de m odelos ha per-
m itido com prender m ejor la interacción entre los
factores genéticos y am bientales en el desarrollo, la
prevención y el tratam iento de las dislipem ias y
la aterosclerosis. Ello no quiere decir que los m o-
delos tradicionales hayan dejado de tener su utili-
Correspondencia: Dra. R.M. Sánchez.
Unidad de Farm acología y Farm acognosia.
Departam ento de Farm acología y Quím ica Terapéutica.
Facultad de Farm acia. Universidad de Barcelona.
Avda. Diagonal, 643. 08028 Barcelona.
Correo electrónico: sanchez@farm acia.far.ub.es
dad. Ningún m odelo es perfecto, todos tienen ven-
tajas e inconvenientes y debe ser el investigador
quien escoja aquel que resulte m ás apropiado para
dem ostrar una hipótesis concreta. Así, por ejem -
plo, dentro de los anim ales no m odificados genéti-
cam ente, varias cepas de conejos WHHL, conejos
STH y palom as WC presentan aspectos sim ilares a
la aterosclerosis hum ana 5. Estos anim ales no son
extrem adam ente costosos y pueden obtenerse y
m anipularse fácilm ente, por lo que pueden conti-
nuar siéndonos útiles en el estudio de la patogenia
de la enferm edad o de su tratam iento, ya sea dieté-
tico o farm acológico. Los m odelos de anim ales
transgénicos y knockou t son un excelente com ple-
m ento a estos m odelos tradicionales y nos perm iti-
rán estudiar la contribución de factores genéticos
particulares a la patogenia de la enferm edad.
Todos estos m odelos han contribuido de form a
im portante a entender la etiología de la aterogéne-
sis y nos han ayudado a descubrir nuevas estrate-
gias terapéuticas tanto en prevención prim aria
com o secundaria de la enferm edad coronaria. En-
tre ellas, los fárm acos hipolipem iantes, y en parti-
cular las estatinas, han supuesto un gran avance
en la prevención de esta enferm edad. Así, algunos
estudios clínicos recientes dem uestran que las es-
tatinas reducen la incidencia de enferm edad coro-
naria en pacientes con hipercolesterolem ia y ate-
rosclerosis 6-10 .
El efecto hipocolesterolém ico de las estatinas se
ha dem ostrado en diversos m odelos anim ales. Sin
em bargo, la utilización de m odelos anim ales para
el estudio de fárm acos que m odifican el m etabolis-
m o lipoproteico es com plicado, ya que éste varía
en función de la especie estudiada. Adem ás, la m a-
nipulación dietética provoca cifras de colesterol
m uy altas, lejos de las que se presentan en cual-
quier hiperlipem ia hum ana, que determ inan una
reducción del 90% de la síntesis de colesterol endó-
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SÁNCHEZ RM. MODELOS ANIMALES DE ATEROSCLEROSIS. CONTRIBUCIÓN AL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS
gena. De hecho, todavía no se com prende por qué
m ecanism o un inhibidor de la HMG-CoA reducta-
sa, que actúa reduciendo la síntesis de colesterol
endógena, puede realm ente reducir los valores de
colesterol en estos m odelos. Por otra parte, no sólo
debem os escoger un m odelo que presente un m eta-
bolism o lipoproteico lo m ás sim ilar posible al ser
hum ano, sino un m odelo en el que el fárm aco sea
activo y bien tolerado. Hasta el m om ento no existe
un m odelo ideal que nos perm ita estudiar de form a
conjunta el efecto hipolipidém ico de las estatinas.
Así, por ejem plo, las estatinas no reducen el coles-
terol en ratas, pero sí en cobayas o conejos 11,12. En
cam bio, en estos anim ales no m odifican los valores
de triglicéridos, que sí descienden en las ratas 13.
Todo ello conduce a que, en función del m odelo es-
cogido, los resultados sean distintos y m uchas ve-
ces difícilm ente com parables, lo que dificulta ex-
trapolar los resultados a la especie hum ana. Por la
m ism a razón, cuando conseguim os dem ostrar el
efecto de un fárm aco en diferentes m odelos, éste
cobra m ayor im portancia y credibilidad.
Diferentes estudios experim entales han dem os-
trado el efecto antiaterosclerótico de las estatinas,
utilizando com o m odelo conejos alim entados con
dietas ricas en colesterol14,15. Aunque, el conejo
com parte algunos aspectos del m etabolism o lipo-
proteico con el ser hum ano y desarrolla placas ate-
roscleróticas avanzadas, la aterosclerosis debe ser
inducida por una dieta rica en colesterol y las lesio-
nes no se producen en la aorta abdom inal, la m ás
afectada en el ser hum ano. En el presente núm ero
de CLÍNICA E I NVESTIGACIÓN EN ARTERIOSCLEROSIS , Or-
tega et al16 han estudiado el efecto antiaterogénico
de la atorvastatina en un m odelo de aterosclerosis
difusa en pollos alim entados con una dieta rica en
colesterol. Este m odelo ha sido poco utilizado en
aterosclerosis experim ental, pero a m i entender
presenta algunas ventajas interesantes. Son anim a-
les capaces de desarrollar aterosclerosis de form a
espontánea en la aorta abdom inal, presentando le-
siones sim ilares a las del ser hum ano, aunque la ali-
m entación con dietas hipercolesterolém icas acelera
la form ación de la placa. De hecho, pueden inducir-
se lesiones ateroscleróticas en la aorta abdom inal
tras sólo 2 sem anas con dieta hipercolesterolém ica,
a diferencia de las 8 sem anas que requiere el
conejo 5. La principal desventaja que presenta este
m odelo es que no desarrolla lesiones ateroscleróti-
cas avanzadas y éstas provocan m ínim as com plica-
ciones, lo que puede suponer una lim itación en el
estudio de la aterosclerosis hum ana. Ortega et al
observan una dism inución de los valores de cLDL,
así com o una reducción im portante de las lesiones
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ateroscleróticas, tras el tratam iento con atorvasta-
tina, com parables a las obtenidas en m odelos expe-
rim entales con conejos, lo que viene a confirm ar la
actividad antiaterosclerótica de las estatinas, al
m enos en m odelos anim ales, y la utilidad potencial
de este m odelo de aterosclerosis experim ental. Ge-
neralm ente, se ha asum ido que la reducción de los
valores de colesterol producida por las estatinas
enlentece la progresión de la aterosclerosis y po-
dría explicar la reducción de la placa de aterom a
observada en estudios experim entales. Sin em bar-
go, en la actualidad existen suficientes evidencias
clínicas que sugieren que los efectos beneficiosos
de las estatinas sobre la placa de aterom a van m ás
allá de su efecto hipolipem iante. Así, por ejem plo, el
análisis de subgrupos de pacientes participantes del
estudio WOSCOP o CARE indican que a pesar de
unos valores de colesterol com parables entre estati-
nas y placebo, los individuos tratados con estatinas
presentan un m enor riesgo de sufrir enferm edad co-
ronaria 8,9. Adem ás, el m etaanálisis realizado entre
diferentes estudios clínicos con fárm acos hipolipe-
m iantes indican que el riesgo de sufrir un infarto
de m iocardio en individuos en tratam iento con es-
tatinas es significativam ente m enor que el de aque-
llos tratados con otros fárm acos hipocolesterolém i-
cos, a pesar de que la reducción de los valores de
colesterol en am bos grupos es com parable 17 . Por
otra parte, es interesante rem arcar que m ientras
en m odelos experim entales se ha detectado una re-
ducción im portante del tam año de la placa tras el
tratam iento con estatinas, en estudios clínicos an -
giográficos apenas se han observado cam bios. A
pesar de ello, los estudios clínicos revelan que la
m ejora clínica producida por las estatinas excede
con creces los cam bios en el tam año de la lesión
aterosclerótica. Así, por ejem plo, en el estudio clí-
nico FATS, la terapia con estatinas y resinas inter-
cam biadoras de iones dism inuyó la incidencia de
accidentes coronarios en un 70%, a pesar de pro-
ducir sólo un 0,7% de reducción de la lesión ate-
rosclerótica 18 . Estudios experim entales recientes
indican que las estatinas m ejoran la función endo-
telial, increm entan la estabilidad de las placas ate-
roscleróticas, dism inuyen el estrés oxidativo y la
inflam ación vascular 17 . Todos estos efectos, si se
produjesen realm ente en pacientes tratados con
estatinas, redundarían sin duda en una reducción
de la incidencia de accidentes coronarios, aunque
no necesariam ente supongan una dism inución del
tam año de la placa.
Durante estos 100 años de investigación en arte-
riosclerosis se han conseguido grandes avances en
el conocim iento de los m ecanism os im plicados
 SÁNCHEZ RM. MODELOS ANIMALES DE ATEROSCLEROSIS. CONTRIBUCIÓN AL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS

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davía es incom pleto. Por otra parte, nadie duda de 9.
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pero cada vez son m ás las evidencias de que otros O’Brien PM, et al. Antiatherosclerotic activity of inhibitors of 3-
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