UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN

CRISTOBAL DE HUAMANGA

Liberación
BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA
(CF – 544)

Mg. PANIAGUA SEGOVIA, Juan

 Índice de contenidos
2

❑ Introducción
❑ Fases de la liberación
❑ Disgregación
❑ Disolución
❑ Difusión
❑ Factores que afectan a la disolución
❑ Ensayos de disgregación
❑ Ensayos de disolución
❑ Cinética de disolución
❑ Formas farmacéuticas de liberación modificada
 Liberación de fármacos
3

LUMEN PLASMA
Membrana
gastrointestinal

Disolución
precipitado micelar

redisolución Forma no Forma no

ionizada ionizada
fármaco en
solución
Forma Forma
ionizada ionizada
 Fases de la liberación de fármacos
4

❑ Disgregación (comprimidos)

❑ Disolución

❑ Difusión
 Fases de la liberación de fármacos
5

Más rápida SOLUCIONES

SUSPENSIONES

ABSORCION
CAPSULAS

COMPRIMIDOS

Más lenta COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

 Velocidad de disolución
6

Capa de difusión

sólido
h
Capa de
Sólido Solución libre
difusión
C

solución Cs C
 Velocidad de disolución
7

Ecuación de Noyes-Withney modificada

dC/dt = - K A(Cs-C) A: superficie

dC/dt = - D A(Cs-C)/h
Cs: concentración de saturación (solubilidad
C: concentración
D: coeficiente de difusión
K: constante
h: espesor de la capa de difusión

En condiciones “sink”:

dC/dt = - D A Cs/h = - K’Cs

 Factores que afectan a la velocidad de
8
disolución
1. Factores relacionados con el medio de disolución:
1. pH
2. Viscosidad
3. Temperatura
2. Factores relacionados con las propiedades físico-químicas del fármaco:
1. Forma cristalina
2. Formación de complejos
3. Tamaño de partícula y superficie específica
3. Factores relacionados con la formulación:
1. Excipientes
2. Tensoactivos
4. Factores relacionados con el proceso tecnológico:
1. Procedimiento de fabricación
2. Fuerza de compresión
3. Disgregación
4. Almacenamiento
9
Disolución y pH
La solubilidad de un ácido débil, Cs viene dada por:

Ka
HA [H+] + [A-] Cs = [HA] + [A-]

[HA]: solubilidad intrínseca de la forma ácida no ionizada (Co)

[A-]: concentración del anión: infinitamente soluble

Para una base débil:

10
Disolución y pH
Sustituyendo en la ecuación de Noyes-Withney:

Para un ácido débil

Para una base débil

K’ = DA/h
 Disolución y pH
11
pH: 3
pH: 2,2
pH: 4
60 pH: 5
ac. acetilsalicílico
50
velocidad de disolución

fenobarbital

Cantidad disuelta (mg)

(mg/100 min/cm 2)

ac. benzoico
40
pH: 5,4
30

20

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH: 6
pH
pH: 7
Perfil de disolución de ac. acetilsalicílico,
fenobarbital y ac. benzoico en función del pH minutos
 Viscosidad y temperatura
12

Viscosidad
Inversamente proporcional al coeficiente de difusión (D)

Temperatura
La solubilidad (Cs) depende de la temperatura del medio
13
Forma cristalina

Forma amorfa
0.4
Absorbancia

0.3

0.2

0.1
Forma cristalina

1 2 3 4

Tiempo (h)

Perfil de disolución (expresado como valores de absorbancia) de dos formas de

novobiocina: estado amorfo y estado cristalino
 Forma cristalina
14

L: 100% B
P: 75% B
O: 50% B
N: 25% B
M: 0% B

Comparación de niveles séricos de cloranfenicol tras la administración de

suspensiones de palmitato de cloranfenicol conteniendo diversas proporciones de
polimorfos A y B.
 Formación de complejos
15

• Con compuestos endógenos

• Con alimentos
• Con excipientes (derivados celulósicos, PEG)
• Con otros fármacos

Estrategia para incrementar la velocidad

de disolución

MEZCLAS EUTECTICAS Complejos de inclusión

(urea, ac. succínico) con ciclodextrinas
 Tamaño de partícula
16

Diámetro de partícula Superficie específica

(micras) (cm2/g)

0,25 24
0,50 12 30
1 6 25

Superificie (cm2/g)
2 3
20
4 1,5
10 0,63 15

15 0,4 10
20 0,3 5
40 0,15
0
0 10 20 30 40 50

diámetro(micras)
 Tamaño de partícula
17

Perfil de disolución en HCl 0.1 M de itraconazol en función del tamaño de partícula

 Efecto de los excipientes
18

Comprimido convencional
Cremophor® EL, 20% griseofulvina
Synperonic® PE/L61, 20% griseofulvina
Synperonic® PE/L61, 40% griseofulvina
CapryolTM 90, 20% griseofulvina
CapryolTM 90, 40% griseofulvina

Velocidad de disolución de griseofulvina a partir de comprimidos elaborados con

diferentes excipientes
19
Proceso tecnológico

Velocidad de
disolución

presión

Tipos de relación observada entre la fuerza de compresión y la velocidad de

disolución
20
Disgregación
Partículas finas

Comprimido que sí se disgrega

gránulos
superficie

sólido

Comprimido que no se disgrega

tiempo
21
Disgregación

A B C
% disuelto

tiempo
Perfiles de disolución de comprimidos. A. Comprimido que no se disgrega. B. Comprimido
que se disgrega rápidamente. C. Comprimido que se disgrega lentamente.
22
Disolución a partir de cápsulas

Fármaco en Disolución de la cápsula

Fármaco en la
la cápsula
masa que origina la
cápsula disuelta

Fármaco en suspensión

Fármaco en solución

Fármaco en sangre
 Disolución a partir de
23
supositorios
sangre

fusión Transferencia disolución

del p.a.
o disolución absorción
al líquido rectal
24
Almacenamiento
% salbutamol disuelto 120
100
80
60
40 t: 0
20 t: 1 año
0
0 200 400 600

tiempo (min)

Influencia del almacenamiento en la liberación de salbutamol a partir de

cápsulas elaboradas con Gelucire
 Relación entre los procesos de
disolución y de absorción
25

MODELO DINÁMICO DE DISOLUCIÓN

1. La permeabilidad del fármaco a través de la membrana es constante
2. Las partículas de fármaco están en movimiento en el seno de un líquido, que
circula con un flujo determinado
3. No se producen interacciones partícula-partícula
4. El tamaño de las partículas es el que presenta la máxima solubilidad

Qt = Pef S Cd (
Qt = Q 1 − e
−Pef
)
Qt: cantidad de fármaco que atraviesa la membrana
Q: cantidad total de fármaco en el TGI
Qt/Q = fracción de dosis que atraviesa la membrana
Cd: concentración
S: superficie
Q
Q
t
(
= 1−e − Pef
)
 = parámetro que correlaciona los valores de coeficiente
de permeabilidad y fracción de dosis absorbida
 Relación entre los procesos de disolución y de
26 absorción

Qt = Pef S Cd

Pef, Cd
2R

L
 Relación entre los procesos de disolución y de
27
absorción
Parámetros adimensionales que definen el modelo:

Número de dosis Número de disolución Número de absorción

D
Do =
V0 Dn =
Tre
 Pef  Tres
Cs Tdis An = Tres=
 R Tabs
D0= número de dosis
D= dosis administrada
Vo= volumen de agua que administramos con la dosis
Dn= número de disolución
Tres= tiempo de tránsito intestinal
Tdis= tiempo que necesita el fármaco para disolverse
An= número de absorción
R= radio del intestino delgado
Tabs= tiempo necesario para la absorción
 Relación entre los procesos de disolución y de
28 absorción
F=1
An = 10

Fa

Do Dn

Fracción de dosis absorbida (Fa) vs D0 y Dn para un fármaco de alta

permeabilidad (An:10)
 Relación entre los procesos de disolución y de
29 absorción
Do bajo Do alto

Fa Fa

Dn Dn
 Relación entre los procesos de disolución y de
30 absorción
Digoxina: F=1
An = 10
• An = 9.6 0.58
• D0= 0.08 Fa
• Dn = 0.55

De acuerdo con el gráfico,

la fracción de dosis
absorbida estimada es de
0.58 (58%)
Do Dn
0.08 0.55
 Relación entre los procesos de disolución y de
31 absorción
Griseofulvina F=1
An = 10
• An = 9.6
• D0= 133.33 Fa
• Dn = 0.35
0.18

De acuerdo con el gráfico,

la fracción de dosis 133.33
absorbida estimada es de Dn
Do 0.35
0.18 (18%)
 Clasificación biofarmacéutica
32

CLASE SOLUBILIDAD PEMEABILIDAD Correlación IV-IV

1 Alta Alta Sólo si la velocidad de

disolución es inferior al
vaciado gástrico

2 Baja Alta Sólo si la velocidad de

disolución in vitro es similar a
la velocidad de disolución in
vivo
3 Alta Baja La absorción depende de la
permeabilidad. No hay
correlación con la disolución

4 Baja Baja No es de esperar correlación

32
 Ensayos de disgregación
33
 Equipo de disolución
34
 Ensayos de velocidad
35
de disolución

Equipo nº 1 (Cestillos)
 Ensayos de velocidad
36
de disolución

Equipo nº 2 (Paletas)
 Equipo automatizado de
37
velocidad de disolución
 Equipo de disolución de flujo
38
continuo

medio de bomba celda muestras para análisis

disolución
39
Celdas de flujo continuo
 Cinética de disolución
40

Cantidad de
fármaco disuelto

F = K1 (1-e-Kt)

tiempo
41
Cinética de disolución
PARÁMETROS

1. Parámetros puntuales empíricos

2. Parámetros funcionales
1. Con base físico-química:
1. Orden cero
2. Orden uno
3. Ecuación de la raíz cuadrada
4. Ecuación de la raíz cúbica
2. Sin base físico-química:
1. Ecuación de Weibull
 Parámetros empíricos
42

Q (%)

100

Q

T
tiempo
43
Parámetros empíricos
C) Tiempo medio de disolución (MDT)

Q (%)
MDT = ACAUC/Q
Q

ACAUC

T
tiempo
 Parámetros funcionales
44

1.- Con base físico-química:

d(Q −Q)
= −K d S
dt

Q: cantidad máxima de fármaco susceptible de disolverse (no siempre

equivale a la dosis)
Q: cantidad disuelta a un tiempo t
 Parámetros funcionales
45

d (Q − Q )
=−Kd
dt
Orden 0 (Q − Q) = Q − (Kd t )
Q = Kd (t-t0)

d (Q − Q )
= −Kd  (Q -Q )
dt
Orden 1
(Q− Q) = Q  e− K t
d

ln (Q − Q ) = −K d t + ln Q

Q = Kd  t
Modelo de la raíz
cuadrada

3 Q − 3 (Q − Q) = K d t

Modelo de la raíz
cúbica
 Modelo matemático sin base
físico-química: ecuación de Weibull
46

tD: tiempo que tarda en disolverse el 63,2% de la cantidad máxima de fármaco

que es susceptible de disolverse

: parámetro de forma (adimensional)