CAPÍTULO

. 13

Sistemas dispersos homogéneos:

disoluciones
María Dolores Veiga Ochoa

INTRODUCCIÓN formulaci

ptima. Por todo ello, en este cap
ı-

on o
Los sistemas dispersos homog
eneos, tambi
en de- tulo de sistemas dispersos homog
eneos s
olo nos
nominados «dispersiones moleculares», est
an referiremos a las disoluciones de s
olidos en
formados por una sola fase, independientemente l
ıquidos, en las que al componente l
ıquido lo
del n
umero de sus constituyentes, en la que se denominamos «solvente o disolvente», y al com-
131
encuentran dispersados al estado i
onico o mole- ponente s
olido se le denomina «soluto», inde-
cular el resto de componentes. Sus propiedades y pendientemente de las proporciones de ambos
par
ametros fisicoqu
ımicos se mantienen cons- en la disoluci
on.
tantes en todo el sistema. Al hablar de sistemas
dispersos homog
eneos, habitualmente nos refe- SOLUBILIDAD Y VELOCIDAD
rimos a disoluciones. Una disoluci
on es cual-
quier fase que contenga m
as de un componente.
DE DISOLUCIÓN
Se define el par
ametro solubilidad como la can-
La disoluci
on puede ser un gas, un l
ıquido o un
tidad m
axima de soluto que admite un volumen
s

olido, seg
un la naturaleza de la fase dispersante.
dado de disolvente en condiciones preestableci-
Los gases que no reaccionan qu
ımicamente son
das de temperatura y presi
on, y se puede expresar
miscibles en todas proporciones (p. ej., las mez-
como unidades de masa disueltas en una uni-
clas de CO2 y O2 utilizadas como estimulantes
dad de volumen. En funci
on de las solubilidades,
respiratorios). Los l
ıquidos pueden disolver
la Farmacopea Europea clasifica las sustancias
gases, l
ıquidos y s

olidos. Respecto a los s
olidos,
como muy solubles, f
acilmente solubles, solu-
estos pueden formar soluciones s
olidas cuando
bles, etc. (tabla 13.1). La velocidad de disoluci
on
disuelven a un gas, un l
ıquido u otro s
olido;
nos indica el tiempo necesario para que una
como ejemplo de estas u
ltimas est
an las aleacio-
determinada cantidad de un soluto se disuelva
nes met
alicas: cobre y n
ıquel, cobre y esta~ no
en un volumen dado de un solvente determinado
(bronce), oro y n
ıquel (oro blanco).
en unas condiciones preestablecidas de tempera-
Las disoluciones de mayor inter
es en tecno-
tura y presi
on. En la figura 13.1 se recogen los
log
ıa farmac
eutica son las de s
olidos en l
ıqui-
perfiles de disoluci
on de un soluto X en un disol-
dos, dado que tanto en la elaboraci
on de formas
vente Y, donde la solubilidad alcanzada es la
farmac
euticas l
ıquidas (soluciones inyectables,
misma (Z mg/100 ml), pero el tiempo necesario
jarabes, soluciones orales, lociones t
opicas)
para disolver esa cantidad difiere en los trazados
como en la preparaci
on de formas s
olidas (com-
1, 2 y 3, es decir, la velocidad de disoluci
on es
primidos, formas recubiertas, etc.), la etapa de
diferente:
la disoluci
on de algunos componentes puede
ser determinante para la obtenci
on de una Vd1 > Vd2 > Vd3

Ó 2012. Elsevier Espa~

na, S.L. Reservados todos los derechos
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica

2. La segunda etapa ser
ıa la creaci
on de un

TABLA 13.1 Clasificación hueco en el disolvente del tama~ no adecuado
de la Farmacopea Europea en función para que se pueda situar la mol
ecula de
de la solubilidad soluto. Obviamente, en esta segunda etapa
Cantidad de disolvente tambi
en es necesario aporte energ
etico para
Calificación del soluto (volumen) para disolver una vencer parcialmente las fuerzas que mantie-
parte (masa) de soluto
nen unidos a los componentes del disolvente
Muy soluble Menos de una parte y permitir la creaci

on de un hueco.
Fácilmente soluble De una a 10 partes 3. La tercera etapa ser
ıa la entrada de la mol
e-
cula de soluto, liberada en la primera eta-
Soluble De 10 a 30 partes
pa, en el hueco del disolvente, creado en la
Bastante soluble De 30 a 100 partes segunda etapa, y se establecer
ıan enlaces en-
Poco soluble De 100 a 1.000 partes tre la mol
ecula del soluto y las del disolven-
te. Este proceso transcurre con liberaci
on de
Prácticamente Más de 10.000 partes
insoluble energ
ıa.

INTERACCIONES SOLUTO-SOLUTO
Y DISOLVENTE-DISOLVENTE
ANÁLISIS DEL PROCESO Con el fin de explicar de forma satisfactoria lo
DE DISOLUCIÓN indicado en la figura 13.2, es necesario saber
En la figura 13.2 se recoge un esquema cl
asico previamente qu
e tipos de fuerzas de uni
on exis-
que representa las etapas del proceso de diso- ten entre los
atomos para originar mol
eculas y
luci
olido en un l
ıquido:
on de un s
compuestos i
onicos. As
ı mismo, se estudiar
an
las fuerzas que mantienen las mol
eculas unidas
132 1. La primera etapa corresponde a la liberaci

on entre s
ı. Es decir, se estudiar
an las fuerzas de
de una mol
ecula de soluto, para lo que es uni
on que existen en el soluto o en el disolvente.
necesario un aporte energ
etico, del que ha- Dado que las fuerzas de uni
on existentes en el
blaremos m
as adelante. soluto son las que tiene que vencer el disolvente,

[(Figura_1)TD$IG]

FIGURA 13.1 Perfiles de disolución de un soluto X en un disolvente Y donde la solubilidad alcanzada es la misma (Z mg/100 ml).
 CAPÍTULO 13
Sistemas dispersos homogéneos: disoluciones
[(Figura_2)TD$IG]
TABLA 13.2 Valores de
electronegatividad de diversos
elementos químicos
Elemento Electronegatividad

Hidrógeno 2,1
Sodio 0,9
Potasio 0,8
Flúor 4,0
Cloro 3,0
Oxígeno 3,5
Azufre 2,5
Nitrógeno 3,0
Carbono 2,5

defini
o esta tendencia como «electronegativi-

FIGURA 13.2 Etapas del proceso de disolución de un sólido en
un líquido.
dad». En la tabla 13.2 se observa que F es el
elemento m
as electronegativo, seguido de O, N
y Cl. Generalmente, cuanto mayor es la diferen-
cia entre los valores de electronegatividad de los
dos elementos, mayor es la fuerza de uni
on y
mayor la tendencia del enlace a asumir un car
ac- 133
onico parcial. As
ı, la mol
ecula tiende a ser
ter i

un dipolo permanente y la sustancia tiene car
ac-
ter polar. En la tabla 13.3 se recoge la diferencia
de electronegatividad de los componentes de
un enlace y el car
acter i
onico parcial de ese
enlace.

seg

un la naturaleza del soluto, se escoger
a el di-
solvente m
as adecuado. Fuerzas de enlace entre moléculas
Existen diferentes fuerzas de uni
on entre las
mol
eculas. Comenzaremos por las fuerzas de
Fuerzas de unión entre los átomos Van der Waals, entre las que se encuentran:
Los
atomos se unen entre s
ı por enlace i
onico o
on es un delito.

covalente, seg
un la posici

on que ocupen los ele- l Fuerzas dipolo-dipolo o fuerzas de Keeson:
mentos en el Sistema Peri
odico. La uni
on de corresponden a mol
eculas dipolares que se

atomos por enlace i
onico origina compuestos unen entre s
ı.
i

onicos, los cuales tienen car
acter polar, como l Fuerzas dipolo-dipolo inducido o fuerzas de
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

el ClNa. Por el contrario, la uni
on de
atomos Debye: es la uni

on de una mol
ecula dipolar
por enlace covalente origina mol
eculas con ca- con una mol
ecula apolar.
r
acter no polar, como las mol
eculas de Cl2, O2, l Fuerzas dipolo inducido-dipolo inducido o
H2, etc. Pero entre ambos extremos existen m
ul- fuerzas de London: permiten la uni
on de
tiples compuestos que tienen car
acter covalente mol
eculas apolares entre s
ı.
parcial y car
acter i

onico parcial. Tal es el caso del
cloruro de hidr
ogeno, en el que los electrones on entre mol
eculas ser
ıan las
Otro tipo de uni

del enlace est
an desplazados hacia el cloro. Esta interacciones i

on-dipolo, que se subdividen en:
tendencia al reparto desigual de los electrones
del enlace depende de la posici
on que ocupan l Interacci

on i

on-dipolo.
los elementos en el Sistema Peri
odico. Pauling l Interacci

on i

on-dipolo inducido.
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
TABLA 13.3 Diferencia de
electronegatividad entre los átomos
de un enlace y el carácter iónico
parcial de este
Diferencia de
electronegatividad Carácter iónico parcial (%)
0,4 4 nen menor polaridad y, en consecuencia,
1,0 22
1,6 47
2,0 63
2,4 76
Por u
ltimo, tambi
en entre las fuerzas de
uni

on intermoleculares se encuentra el enlace
de hidr

ogeno.
INTERACCIONES SOLUTO-
DISOLVENTE
Una vez descritas las fuerzas de uni
on que pue-
den existir en el soluto o en el disolvente, se
134 abordar
a el estudio de las acciones del disolvente
para romper las fuerzas de uni
on en el soluto.
Disolventes polares
Pueden disolver diferentes solutos por procedi-
mientos diversos:
1. Disoluci
on de compuestos i
onicos: los disol-
ventes polares los disuelven rompiendo un
enlace que es muy fuerte, para ello se orienta
la parte positiva de la mol
ecula del disolvente
en torno al i
on cargado negativamente y la
parte negativa de la mol
ecula del disolvente
en torno al i
on cargado positivamente. Esto
ocurre si el disolvente tiene alto valor de cons-
tante diel
ectrica. Cuanto mayor sea el valor de
constante diel
ectrica, mayor la solubilidad de
los compuestos i
onicos en el disolvente. El
ejemplo m
as sencillo ser
ıa la disoluci
on del
ClNa en agua.
2. Disoluci
on de electrolitos potencialmente
fuertes: los disolventes polares como el agua
pueden romper los enlaces covalentes de
electr

olitos potencialmente fuertes por reac-
ciones
acido/base. Tal es el caso del HCl y el
H2 O:
HC1 þ H2 O ! H3 Oþ þ C1
3. Por formaci
on de enlace de hidr
ogeno: un
disolvente polar puede disolver un soluto si
es capaz de establecer con
el enlaces de hi-
dr

ogeno. Valga el ejemplo de la disoluci

on de
az

ucares en agua o la mezcla de etanol y agua.
Pero no todos los alcoholes se disuelven en
agua, pues los de elevado peso molecular tie-
menor capacidad de originar enlaces de hi-
dr

ogeno.
Disolventes no polares
Los disolventes no polares s
olo son capaces de
disolver solutos no polares que tengan fuerzas
de atracci

on intermoleculares semejantes a las
suyas. La disoluci
on se logra por fuerzas de in-
on dipolo inducido-dipolo inducido. As
ı
teracci

se explica la disoluci

on de grasas en benceno y
tetracloruro de carbono.
Disolventes semipolares
Estos disolventes ser
an capaces de disolver solu-
tos semipolares. Tambi
en se utilizan como disol-
ventes intermediarios (cosolvente) para que
puedan inducir polaridad en disolventes no po-
lares y conseguir que se puedan mezclar polares
y no polares (p. ej,
eter y agua con acetona).
EXPRESIONES MATEMÁTICAS
Una vez analizado el proceso de disoluci
on, se
van a comentar las expresiones matem
aticas que
cuantitativamente se~ nalan en qu
e medida se
produce dicho proceso. Estudiaremos las ecua-
ciones relativas al par
ametro solubilidad y a la
velocidad de disoluci
on.
Ecuaciones que rigen el coeficiente
de solubilidad
Desde un punto de vista fisicoqu
ımico, las diso-
luciones se pueden clasificar en: disoluciones
ideales y disoluciones no ideales.
DISOLUCIONES IDEALES
Las disoluciones ideales siguen la ley de Raoult, y
son aquellas en las que no se producen mo-
dificaciones de volumen o de temperatura al
mezclar el soluto con el disolvente. En las diso-
luciones ideales, la solubilidad del soluto s
olo
depende del punto de fusi
on y del calor molar de
on del soluto, as
ı como de la temperatura
fusi

 CAPÍTULO 13
Sistemas dispersos homogéneos: disoluciones

de la disoluci
on. La naturaleza del disolvente no Dado que:

afecta a la solubilidad en las disoluciones idea-
les. Por otro lado, se considera que el calor de g2 ¼ 1
fusi
on del soluto equivale al calor de disoluci
on
de este en el disolvente en el que origina una on (1) quedar
ıa:
Entonces, la expresi

disoluci
on ideal.


on matem
atica ser
ıa:
Por lo tanto, la expresi
DHf T0  T
log a2 ¼ log X 2i

 2;303 3 R T 3 T 0
DHf T0  T
log X 2i ¼
2; 303 3 R T 3 T 0 En el caso de disoluciones no ideales:

donde: X2i es la solubilidad del soluto expresada log X 2 ¼ log a2  log g2

en fracci
on molar; DHf es el calor de fusi
on
(entalp
ıa de fusi
on); T es la temperatura de
fusi
on ( K); T0 es la temperatura de la disoluci

on
( K), y R es la constante de los gases (1,987 cal/

K mol).
El sub
ındice 2 indica que el t
ermino se refiere
al soluto y el super
ındice i es la condici
on de
idealidad de la disoluci
on.
Esta ecuaci
on no es aplicable cuando T > T0,
pues en este caso el soluto estar
ıa en el estado
l
ıquido (fundido) y ser
ıa miscible con el di-
solvente en todas las proporciones en el caso
de disoluciones ideales. As
ı mismo, resulta ina-
decuada esta expresi
on para temperaturas con-
siderablemente inferiores a la de fusi
on, pues en
ese caso no se puede considerar DHf = calor de
disoluci
on.
DISOLUCIONES NO IDEALES
Son aquellas en que al mezclarlas se producen
interacciones entre soluto y disolvente. Obvia-
mente, en este caso la naturaleza del disolvente
s
ı va a afectar a la solubilidad del soluto. Antes de
comentar la expresi
on que predice la solubilidad
en este tipo de disoluciones, recordaremos la
on es un delito.
Al cambiar de signo esta expresi

on:
log X 2 ¼ log a2 þ log g2
Y la solubilidad de un soluto que origina una
disoluci
on no ideal cumplir
ıa la siguiente ex-
presi

on:


DHf T0  T
log X 2 ¼ þ log g2
2; 303 3 R T 3 T 0
As
ı, la solubilidad, en fracci
on molar, de una 135
disoluci
on no ideal se expresa como la suma de
dos t
erminos: solubilidad de disoluci
on ideal
+ el logaritmo del coeficiente de actividad.
Si log g2 es > 0, ocurrir
a que log X2 aumenta,
es decir, X2 disminuye, es decir, en ese caso, la
solubilidad no ideal ser
a menor que la solubili-
dad ideal. A estas disoluciones que presentan va-
lores de solubilidad inferiores a la solubilidad
ideal se les denomina «soluciones normales o re-
gulares».
Si log g2 es < 0, ocurrir
a que log X2 dismi-
nuye, es decir, X2 aumenta, es decir, en ese caso,
la solubilidad no ideal es mayor que la solubili-

relaci
on existente entre la actividad de un soluto
en una disoluci
on y su concentraci
on, que es:
a2 ¼ x2 g2
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

dad ideal. A estas disoluciones que presentan
valores de solubilidad mayores a la solubilidad
ideal se les denomina «soluciones solvatadas».
Si log g2 es = 0, ocurrir
a que log X2 no cam-

bia y X2 = X2i. En este caso, la disoluci
on tiene un

donde: a2 es la actividad del soluto; x2 es la comportamiento ideal.
concentraci
on molar, y g 2 es el coe-
on en fracci
Una vez demostrada la importancia del valor
ficiente racional de actividad. de log g 2, se analizar
a de qu
e par
ametros de-
Si aplicamos logaritmos: pende log g 2.
En la figura 13.3, similar a la figura 13.2, se
log a2 ¼ log x2 þ log g2 recogen las energ
ıas implicadas en cada etapa del
proceso de disoluci
on. As
ı, la separaci

on de una
En una disoluci

on ideal: mol
ecula de soluto se produce con un gasto
energ
etico w22, para vencer las interacciones
log a2 ¼ log xi2 soluto-soluto. La creaci
on de un hueco en el
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
[(Figura_3)TD$IG]
136
FIGURA 13.3 Energías implicadas en cada etapa del proceso de
disolución.
disolvente, de dimensiones adecuadas al tama~
de la mol
ecula de soluto, en la segunda etapa,
supone un gasto energ
etico w11, para vencer las
interacciones disolvente-disolvente. Por u
ltimo,
en la tercera etapa, la interacci

on de la mol
ecula
del soluto con el disolvente implica cerrar el
hueco originado en torno a la mol
ecula del
soluto, lo que transcurre con un desprendi-
miento energ
etico 2 w21. El trabajo total del pro-
ceso ser
ıa:
w22 þ w11  2 w21
Seg

un demostraron Scatchard, Hildebrand y
Wood:
ln g2 ¼ ðw22 þ w11  2 w12 Þ
donde: V 2 es el volumen molar del soluto con-
siderado como un l
ıquido sobreenfriado de la
disoluci
on; F1 es la fracci

on de volumen del di-
solvente; R es la constante de los gases, y T es la
temperatura.
En el caso de solutos y disolventes no polares
o moderadamente polares, donde las fuerzas de
atracci

on son fuerzas de Van der Waals, podemos
considerar que:
w22  w11
Y en consecuencia:
pffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
w12 ¼ w11 3 w22
As
ı, se puede expresar:
h 1
i V F2
ln g 2 ¼ w11  2ðw11 w22 Þ =2 þ w22
2 1
RT
Los t
erminos dentro del corchete correspon-
den a un cuadrado perfecto, y su valor siempre
ser
a un n
umero positivo, lo que asegura un
umero positivo tambi
en a log g2.
n

As
ı:
X 2 < X 2i
Es decir, en este caso de solutos y disolventes
no polares o moderadamente polares los valores
de solubilidad ser
an menores a los de una
disoluci

on ideal, dado que originan disolucio-
nes normales o regulares.
En el caso de solutos y disolventes polares, se
puede decir que:
no
w11 þ w22 < 2w21
V 2 F21
ln g2 ¼ ðw22 þ w11  2 w12 Þ
RT
La ecuaci
on anterior tendr
a siempre un valor
negativo, y en consecuencia –log X2 disminuir
a,
con lo que aumentar
a X2. Esto quiere decir que
X 2 > X 2i , lo que explica que en disoluciones
solvatadas (las formadas por solutos y disolven-
tes polares) el par
ametro solubilidad sea mayor
que en el caso de una disoluci
on ideal.
Factores que modifican la solubilidad
V 2 F21 de un soluto en un disolvente
Una vez estudiados de forma te
orica los par
ame-
RT
tros que condicionan la solubilidad, se analizar
a
qu
e factores se pueden modificar a nivel pr
actico
para modificar la solubilidad de un soluto.
 CAPÍTULO 13
Sistemas dispersos homogéneos: disoluciones
[(Figura_4)TD$IG]
TEMPERATURA A LA QUE SE REALIZA
LA DISOLUCIÓN
En las disoluciones ideales, seg

un queda refle-
jado en la ecuaci
on anterior, la temperatura
influye de manera directamente proporcional.
Al aumentar la temperatura disminuye el valor
de To  T, luego disminuye log X2i, lo que
implica aumento de X2i. La misma influencia se
produce en las disoluciones no ideales normales
o regulares.
En el caso de solutos i

onicos que se disuel-
ven en disolventes polares (agua), la influencia
de la temperatura ser
a distinta seg

un el calor
de disoluci
on (DHD) sea positivo, negativo o
igual a 0.
FIGURA 13.4 Relación temperatura-solubilidad de algunos
DHD ¼ DHsublimaci
on  DHhidrataci
on compuestos.

donde: DHsublimaci
on es la energ
ıa necesaria para

separar de 1 mol de una sustancia i
onica sus
iones al estado gaseoso, y DHhidrataci
on es el calor generalizar que cada soluto tiene un disolven-
liberado cuando se hidratan los iones gaseosos. te o
ptimo en cuanto a valor de constante die-
Si DHsublimaci
on > DHhidrataci
on , DHD ser
a po- l
ectrica, y dado que este par
ametro (adimensio-
sitivo. nal) tiene la propiedad aditiva, se podr
ıa recurrir a
Si DHsublimaci
on ¼ DHhidrataci
on , DHD ser
a 0. mezclas de disolventes para obtener el id
oneo
137
Si DHsublimaci
on < DHhidrataci
on , DHD ser
a ne- para un soluto dado.
gativo.
As
ı, con DHD positivo, al aumentar la tempe-
pH DEL MEDIO
ratura, aumentar
a la solubilidad. Con DHD = 0,
El pH del medio influye en la solubilidad
al aumentar o disminuir la temperatura, no se
cuando el soluto es un
acido o una base, dado
modificar
a la solubilidad, y cuando DHD tiene
que en estos casos la solubilidad es funci

on de la
un valor negativo, al aumentar la temperatura
ionizaci

on del soluto.
disminuir
a la solubilidad. En la figura 13.4 se
recoge la influencia de la temperatura en la solu-
bilidad en agua de algunos compuestos i
onicos.
[(Figura_5)TD$IG]
CONSTANTE DIELÉCTRICA DEL MEDIO
La constante diel
ectrica mide la polaridad del
on es un delito.

disolvente. Cada soluto, seg
un su estructura mole-

cular, requiere un medio determinado para disol-
verse. Se podr
ıa decir que el soluto presenta exi-
gencias de constante diel
ectrica. En la figura 13.5
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

se recoge una representaci
on imaginaria de c
omo

influye la constante diel
ectrica (e) de un disol-
vente sobre la solubilidad de un determinado
soluto. Se observa c
omo al ir aumentado la cons-
tante diel
ectrica del medio aumenta la solubilidad
del soluto, hasta que llega a un valor m
aximo
(disolvente con constante diel
ectrica m
as ade-
cuada al soluto), a partir del cual de nuevo decre-
ce la solubilidad, lo que indica lo inadecuado de
esos solventes con mayores valores de constante FIGURA 13.5 Influencia de la constante dieléctrica (e) de un
diel
ectrica para solubilizar ese soluto. Se podr
ıa disolvente sobre la solubilidad de un determinado soluto.
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
En el caso de
acido d
ebil:
 cretamente en Tecnolog
ıa Farmac
eutica lo que se
Solubilidad total ¼ ½MH þ ½M 
donde: MH es la solubilidad del soluto sin ioni-
zar. La solubilidad intr
ınseca del soluto (So) es
un valor independiente del pH del medio. M es
la solubilidad del soluto ionizado. Var
ıa en
funci
on del pH del medio. Depende, as
ı asi-
mismo, del propio soluto (Ka):
Ka ¼ ½M  ½Hþ  = ½MH
½M  ¼ Ka ½MH = ½Hþ 
Solubilidad total ¼ ½MH þ Ka ½MH = ½Hþ 
St ¼ So þ Ka  So = ½Hþ 
ðSt  SoÞ = So ¼ Ka = ½Hþ 
Si aplicamos logaritmos:
lg ðStSoÞ  lg So ¼ lg Ka  lg ½Hþ  ¼ pH  pKa
138
Si aplicamos antilogaritmos:
ðStSoÞ = So ¼ 10pHpKa
St ¼ So þ So 10pHpKa
St ¼ So ð1 þ 10pHpKa Þ
Seg
un los valores de pH del medio, se pueden
dar tres situaciones:
pH ¼ pKa ! St ¼ Soð1 þ 1Þ ¼ 2So
pH > pKa ! St > 2So
pH < pKa ! 2So > St > So
Similar deducci
on se puede realizar para
conocer la solubilidad de un compuesto con
car
acter b
asico en funci

on de su pKb y el pH
del medio.
Recursos tecnológicos para
solubilizar solutos escasamente
solubles en agua
Hasta ahora se han descrito los factores, en ge-
neral, susceptibles de modificar la solubilidad de
un soluto en un disolvente. Sin embargo, con-
busca es solubilizar o incrementar la solubilidad
de determinados solutos en fluidos acuosos. El
agua es el disolvente por excelencia que se utiliza
para la elaboraci
on de formas farmac
euticas l
ı-
quidas, debido a que es un fluido inocuo, se en-
cuentra en el organismo en elevada proporci
on
y es de bajo coste.
Por ello vamos a estudiar los recursos que en
desarrollo gal
enico se pueden utilizar para mejo-
rar la solubilidad de determinados principios
activos.
INTRODUCCIÓN DE RESTOS HIDRÓFILOS
EN LA MOLÉCULA DEL SOLUTO
Se puede modificar la estructura de la mol
ecula
siempre que no se afecten sus caracter
ısticas far-
macol
ogicas, con la incorporaci

on de grupos
alcoh
olicos (OH), carbox
ılicos (COOH) o
onicos (SO3H). As
ı se incrementa la solu-
sulf

bilidad en agua. Tambi
en de este modo se pue-
den formar sales que ser
an m
as hidrosolubles.
ESTERIFICACIÓN DE LA MOLÉCULA
El
ester es m
as hidrosoluble. Despu
es de la
administraci
on del f
armaco en forma esterifi-
cada, cuando alcanza el plasma, por la acci
on
de las estearasas all
ı existentes, se escinde el
ester
y queda libre la mol
ecula del principio activo.
Para producir la esterificaci
on se recurre a la
on de
acidos normalmente polivalentes,
utilizaci

que pueden ser de naturaleza inorg
anica, como
el fosf
orico, o bien org
anicos, c
omo el
acido
succ
ınico.
ADICIÓN DE SUSTANCIAS HIDROTRÓPICAS
Los agentes hidrotr
opicos se caracterizan por
formar complejos con el f
armaco a disolver;
complejos que son mucho m
as solubles en
agua que el principio activo puro. Como agen-
tes hidrotr
opicos se encuentran la nicotina-
mida, N-N-dietilnicotinamida, N-N-dimetilben-
zamida, etc. Otro tipo de sustancias capaces de
formar complejos son las ciclodextrinas, mol
e-
culas c
ıclicas formadas por 6, 7 u 8 unidades de
glucosa que conforman la a-, b- y g-ciclodextrina,
respectivamente. Son hidrosolubles, aunque no
todas en la misma medida. Presentan estructu-
ra toroide con un hueco de diferente tama~ no ca-
paz de albergar a distintas mol
eculas, siempre
que estas posean forma y tama~ no adecuados.
Estas formaciones se denominan complejos de

inclusi
on y normalmente los f
armacos poco
hidrosolubles que son capaces de formar com-
plejos con las ciclodextrinas ven incrementada
su solubilidad en agua. En soluciones acuosas
las mol
eculas de soluto formando complejo
est
an en equilibrio din
amico con las mol
eculas
libres. Por ello, las ciclodextrinas son capaces de
aumentar la solubilidad acuosa de muchos f
ar-
macos poco hidrosolubles sin cambiar su capa-
cidad intr
ınseca para atravesar las membranas
lipof
ılicas (Duan et al, 2005). La b-ciclodextrina
es de las tres anteriormente citadas la que por su
tama~ no resulta m
as adecuada para solubilizar
f
armacos, pero tambi
en es de las tres la que pre-
senta menor hidrosolubilidad. Para paliar esta
caracter
ıstica se han obtenido derivados de la
b-ciclodextrina, incluyendo en las mol
eculas de
glucosa sustituyentes capaces de aumentar su
hidrofilia, tal es el caso de la 2-hidroxipropil-
b-ciclodextrina. Adem
as, por regla general, la
capacidad solubilizante de esta u
ltima es mayor
que la de la b-ciclodextrina. En la figura 13.6
se recoge la evoluci
on de la solubilidad en agua
de un soluto imaginario en presencia de con-
centraciones crecientes de b- y 2-hidroxipropil-
b-ciclodextrina.
ADICIÓN DE AGENTES TENSIOACTIVOS
Los agentes tensioactivos son sustancias anfif
ıli-
cas, es decir, presentan en su estructura una par-
te lip

ofila y una parte hidr
ofila. Si un agente
tensioactivo se pone en un medio acuoso, sus
mol
eculas tienden a orientarse con la parte polar
[(Figura_6)TD$IG]
on es un delito.
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FIGURA 13.6 Evolución de la solubilidad en agua de un soluto a
concentraciones crecientes de distintas ciclodextrinas.
CAPÍTULO 13
Sistemas dispersos homogéneos: disoluciones
en contacto con el agua y el resto apolar hacia el
exterior. Cuando la concentraci
on de tensioac-
tivo rebasa un determinado valor se agrupan
sus mol
eculas originando micelas. La concen-
traci

on necesaria para que se formen estas se
denomina «concentraci
on micelar cr
ıtica». En la
figura 13.7 se muestra un esquema de una mo-
l
ecula de un tensioactivo y la disposici

on de esas
mol
eculas en un medio acuoso formando una
micela.
Si se a~
nade una sustancia no hidrosoluble a
un medio acuoso con micelas, el soluto poco
hidrosoluble se puede incluir en el interior de
la zona apolar de la micela, se disuelve y as
ı
aumenta la solubilidad del soluto. En la figu-
ra 13.8 se representa el incremento en la solubi-
lidad de tres solutos (A, B y C) en un medio
acuoso con concentraciones crecientes de un ten-
sioactivo. Obs
ervese que mientras la concentra-
[(Figura_7)TD$IG]
139
FIGURA 13.7 Disposición de moléculas de tensioactivo para
formar una micela.
 PARTE 3
Manual de tecnología farmacéutica
[(Figura_8)TD$IG] [(Figura_9)TD$IG]

FIGURA 13.8 Influencia de la concentración de tensioactivo en

la solubilidad de tres solutos (A, B y C). FIGURA 13.9 Esquema de la capa de difusión en torno a una
partícula en disolución.

ci

on del surfactante no rebasa la concentraci
on
micelar cr
ıtica no se produce aumento en la solu-
bilidad de los solutos.
Una vez analizados los recursos tecnol
ogicos
para solubilizar solutos poco hidrosolubles se
puede concluir que la elecci
on de uno u otro se
realizar
a despu
es de un conocimiento profundo
140 de la sustancia a disolver para evitar incompati-
bilidades y procesos de degradaci
on.
m
as pr

oxima al s

olido, hasta C, en la proximidad
del resto del disolvente. Esta capa de difusi
on
puede mantener un espesor constante y m
ınimo
controlando la agitaci
on del sistema, pues al
aumentar la agitaci
on disminuye L y viceversa.
Como D tambi
en es una constante, si controla-
mos L, la ecuaci

on de Noyes y Whitney se puede
escribir:

dM
Ecuaciones relativas a la velocidad ¼ K 3 A 3 ðCs  CÞ
dt
de disolución
La velocidad a la que un soluto se disuelve en un donde K es la constante intr
ınseca de velocidad
disolvente fue propuesta, en t
erminos cuantita- de disoluci

on.
tivos, por Noyes y Whitney en 1897, y elaborada
posteriormente por otros autores. La ecuaci
on se
puede escribir como: Factores que afectan a la velocidad
de disolución
dW D 3 A 3 ðCs  CÞ A la vista de la ecuaci

on de Noyes y Whitney se
¼ deducen los factores que condicionan la veloci-
dt L
dad de disoluci
on:
donde: dW/dt es la velocidad de disoluci
on,
variaci
on de la cantidad de soluto disuelto en l Superficie de las part
ıculas del soluto, condi-
la unidad de tiempo; D es el coeficiente de cionada por el tama~ no de part
ıcula.
difusi
on del soluto en la disoluci
on (constante); l Espesor de la capa de difusi
on, condicionado
A es el
area superficial del soluto expuesto; L es por la agitaci

on.
el espesor de la capa de difusi
on; Cs es la solu- l Solubilidad del soluto.
bilidad del soluto (coeficiente de solubilidad),
y C es la concentraci
on de soluto disuelto a Si la agitaci

on es constante tambi
en ser
a
tiempo (t). constante L, y no afectar
a a la velocidad de
La teor
ıa de la disoluci
on asume que existe disoluci

on. Por otro lado, todos los factores
una capa de difusi
on de espesor L que separa susceptibles de modificar el par
ametro solubi-
la part
ıcula del soluto del resto del disolvente lidad (Cs) tambi
en lo ser
an de modificar la
(fig. 13.9). En esta capa de difusi

on, la concentra- velocidad de disoluci
on. En consecuencia, la
on de soluto disuelto var
ıa desde Cs, en la zona
ci
superficie del s

olido a disolver es un factor de
 CAPÍTULO 13
Sistemas dispersos homogéneos: disoluciones

gran importancia en la velocidad de disoluci
on. su disoluci

Cuanto menor sea el tama~ no de part
ıcula de un
s

olido, mayor ser
a su superficie y su velocidad
de disoluci
on. En el caso de f
armacos poco
no de part
ıcula, que controla
solubles, el tama~
on, puede ser la etapa limitante en su
on. De ah
ı la gran importancia que se da
absorci

en Tecnolog
ıa Farmac
eutica a los procesos de
reducci

on de tama~ no de part
ıcula y al an
alisis
granulom
etrico.

141
on es un delito.
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