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Julio 2020
CORONAVIRUS:
COVID-19
Informe Técnico
1 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus
INTRODUCCIÓN: ANTECEDENTES
Hasta el presente año 2020, el coronavirus este virus en EE.UU. (en profesionales de la sa-
humano más conocido era el SARS-CoV, un vi- lud que habían estado en Arabia Saudí y volvie-
rus que infecta el tracto respiratorio tanto en ron a América) y, a mediados de 2015, también
su parte superior como inferior y fue identifi- se registró un brote importante en Corea del
cado por primera vez a finales de febrero de Sur (uno de los mayores fuera de Oriente Me-
2003 tras el brote del Síndrome Respiratorio dio), cuando un hombre que había viajado a
Agudo y Severo (SARS) 1, comenzado el año Oriente Medio visitó 4 hospitales diferentes en
2002 en Asia. Provocó una ola epidémica en la Seúl para tratar su enfermedad. Hasta diciem-
que más de 8.000 personas se infectaron, en- bre de 2019, se habían confirmado –por prue-
tre el 20-30% de pacientes requirieron ventila- bas de laboratorio– un total 2.494 casos y 858
ción mecánica y tuvo una mortalidad cercana muertes por infección por MERS-CoV en un to-
al 10% (cifra superior en personas ancianas y tal de 27 países, lo que supone una tasa de
con comorbilidades), motivando que la Organi- mortalidad del 34,4%.
zación Mundial de la Salud (OMS) emitiera una
alerta sanitaria global. La enfermedad se pro- El actual brote de la enfermedad por el
pagó a más de dos docenas de países en Nor- nuevo coronavirus o COVID-19 (siglas que pro-
teamérica, América del Sur, Europa y Asia an- ceden del inglés coronavirus disease) surgió
tes de que se pudiera contener el brote; desde en la ciudad china de Wuhan, una metrópoli de
el año 2004, no ha habido ningún caso cono- 11 millones de habitantes en la provincia de
cido. Hubei, donde las autoridades locales inicial-
mente refirieron un origen desconocido del
Posteriormente, en septiembre de 2012, se brote, pero que posteriormente se relacionó
identificó en Arabia Saudí un nuevo tipo de co- con un gran mercado de animales vivos y ma-
ronavirus que fue a la postre bautizado como risco de esa ciudad. Las primeras informacio-
coronavirus del Síndrome Respiratorio de nes recibidas por la oficina de la OMS en China
Oriente Medio (MERS) 2 y que motivó la emisión sobre una serie de 27 casos de neumonía “de
de otra alerta sanitaria mundial por parte de la etiología desconocida” tuvieron lugar el 31 de
OMS. Parecía que el virus MERS-CoV no se diciembre de 2019, identificándose como
transmitía fácilmente de persona a persona y causa el virus en cuestión el día 7 de enero;
que la mayoría de personas infectadas (con ori- científicos de Shanghái publicaron tres días
gen zoonótico) no transmitían el virus; sin em- más tarde los datos genómicos completos del
bargo, se reportaron algunos casos de trans- nuevo coronavirus, cuyos análisis preliminares
misión entre humanos en Francia o Túnez. sugerían cierta homología en aminoácidos res-
Hacia finales de 2013, se habían registrado 124 pecto al SARS-CoV, según la cual podría ser
casos confirmados en Arabia Saudí, con un ba- capaz de usar la proteína ACE2 como receptor,
lance de 52 muertes. Más tarde, a mediados de con importantes implicaciones a la hora de
2014, se reportaron 2 casos de infección por
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
predecir su potencial de generar una pande- Pese a todo, durante los meses de febrero y
mia. marzo la epidemia se fue propagando rápida-
mente, con incrementos dramáticos del nú-
El mismo día 10 de enero, la OMS publicó mero de contagios y defunciones por la enfer-
una serie de orientaciones provisionales para medad, y con una importante transmisión
todos los países sobre cómo prepararse ante comunitaria confirmada en numerosos países
la posible llegada de este virus, respecto a la de Europa y otros continentes, que llevó a la
forma de controlar a las personas enfermas, el OMS a calificar como pandemia la enferme-
análisis de muestras, el tratamiento de pacien- dad provocada por el nuevo coronavirus el 11
tes y el control de la infección en centros de de marzo. Desde ese momento, en España se
salud. No obstante, la trayectoria de este brote establecieron medidas urgentes de salud pú-
fue imposible de predecir y, a pesar de la im- blica ante la escalada de contagios; por ejem-
plementación de las estrategias clásicas de plo, el 12 de marzo, en línea con las recomen-
salud pública en muchos países, el Comité de daciones del Centro Europeo para la
Emergencia de la OMS lo declaró el día 30 de Prevención y Control de Enfermedades
enero como una Emergencia de Salud Pú- (ECDC), se extendieron las medidas de distan-
blica de Importancia Internacional (ES- ciamiento social a todo el país. El 14 de marzo,
PII), es decir, “un evento extraordinario que el Gobierno aprobó el Real Decreto 463/2020
constituye un riesgo para la Salud Pública de que declaraba el Estado de Alarma, con medi-
otros Estados a causa de la propagación inter- das drásticas para proteger la salud de los ciu-
nacional de una enfermedad, que puede exigir dadanos, contener la propagación de la CO-
una respuesta internacional coordinada”. Esta VID-19 y reforzar el Sistema Nacional de
declaración de ESPI implicaba, ya a finales de Salud; entre ellas, destacó la limitación de la
enero, que la situación era: grave, inusual o movilidad y libre circulación de personas, la re-
inesperada, tenía implicaciones para la salud clusión domiciliaria y el cierre de diversas acti-
pública más allá de las fronteras del Estado vidades económicas o educativas.
inicialmente afectado, y podría requerir una ac-
ción internacional inmediata. Su principal obje-
tivo era garantizar la seguridad sanitaria me-
diante la aplicación del Reglamento Sanitario
Internacional.3
3 Acuerdo internacional jurídicamente vinculante suscrito en de enfermedades, y comunicar la información necesaria para la
2005 por 196 países, incluidos todos los Estados Miembros de la toma de decisiones oportunas y su coordinación, evitando inter-
OMS. Su objetivo consiste en ayudar a la comunidad internacio- ferencias innecesarias con los viajes y el comercio internaciona-
nal a prevenir y dar respuesta proporcional a los riesgos graves les.
para la salud pública derivados de la propagación internacional
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Toda vez que la situación comenzaba a con- Desde el inicio del brote epidémico en China
trolarse desde el punto de vista sanitario y las en enero del año 2020, la investigación en
graves cifras de contagios y muertes se esta- torno a las características del agente etioló-
bilizaban o crecían en mucho menor grado, el gico de la COVID-19, a su desarrollo epidemio-
Gobierno aprobó el 28 de abril el Plan para la lógico y clínico, y sobre posibles herramientas
Transición hacia una Nueva Normalidad, que terapéuticas ha avanzado a una velocidad ex-
planteaba el levantamiento gradual de las me- traordinaria, nunca antes vista. La información
didas de contención en una serie de fases. Este científica disponible se ha ido, pues, generando
proceso de desescalada finalizó el día 21 de ju- al mismo tiempo que los acontecimientos y ac-
nio, con el fin del Estado de Alarma, aprobán- tualizando dinámicamente. En el presente in-
dose previamente el Real Decreto-ley 21/2020, forme se recoge un resumen de la información
de 9 de junio, que establece medidas de pre- disponible a fecha de elaboración de esta ver-
vención, contención y coordinación para hacer sión, fundamentalmente derivada del Informe
frente a la emergencia sanitaria ocasionada Científico-Técnico del Ministerio de Sanidad;
por la COVID-19 en esta nueva etapa de con- hay que tener en cuenta que la información
trol de la pandemia. No obstante, en las últi- aquí contenida se debe consultar con cautela,
mas semanas de junio y primeras de julio, se pues podrían aparecer nuevos datos que deter-
han notificado diversos rebrotes de la enfer- minen que esté desactualizada o incluso sea
medad en diferentes regiones de España y los contradictoria con el conocimiento científico vi-
contagios continúan con una elevada tasa de gente.
incidencia en otros países (sobre todo, en el
continente americano), por lo que se debe
mantener la alerta sanitaria ante el riesgo de
que perdure la transmisión comunitaria.
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
ETIOPATOGENIA
Los coronavirus (CoV) constituyen un am- En líneas generales, los coronavirus inician
plio grupo de virus que se encuadran taxonó- su replicación con la entrada de los viriones –
micamente en la subfamilia Orthocoronaviri- forma infecciosa del virus– cuando pierden su
nae dentro de la familia Coronaviridae (order envoltura y depositan su ARN viral en el cito-
Nidovirales); se designan bajo el término coro- plasma de la célula eucariota, donde el pare-
navirus todas las especies pertenecientes a cido con el ARNm del hospedador le permite
cuatro géneros: Alphacoronavirus, Betacoro- adherirse directamente a los ribosomas para
navirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavi- su traducción. Allí, se emplea como plantilla
rus. para traducirse directamente en la poliproteína
1a/1ab, en la cual están unidas todas las pro-
Se trata de virus esféricos (de 100-160 nm teínas que formarán el complejo de replica-
de diámetro) y con envuelta, cuyo genoma está ción-transcripción en vesículas de doble mem-
formado por una única cadena de ARN con po- brana. A partir de dicho complejo, se sintetizan
laridad positiva (+ssRNA, del inglés single- diversos ARN subgenómicos codificantes para
stranded positive-sense RNA) y de aproxima- los polipéptidos y proteínas (estructurales y no
damente 30.000 pares de bases (entre 26 y 32 estructurales) que determinan la biología del
kilobases); presenta una capucha metilada en virus y la simetría helicoidal de su nucleocáp-
el extremo 5’ y una cola poliadenilada (poli-A) sida. Por microscopía electrónica, los viriones
en el extremo 3’ que le aporta un gran parecido se reconocen por una pequeña “corona” que
al ARN mensajero del hospedador. presentan a su alrededor y que justifica su
nombre (Chen et al., 2020) (Figura 1).
Figura 1. Morfología de los coronavirus. Los viriones presentan proyecciones de la envoltura o peplómeros, proteínas que salen de
la superficie del virus y determinan el tropismo por su hospedador.
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Los coronavirus son virus zoonóticos, esto desde civetas –una especie de gato oriunda
es, pueden transmitirse entre animales y hu- del sudeste asiático– y el MERS-CoV
manos. En líneas generales, se acepta que los desde dromedarios.
alfacoronavirus y los betacoronavirus son ca-
paces de infectar a mamíferos, mientras que El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 (provi-
los gammacoronavirus y los deltacoronavirus sionalmente denominado 2019-nCoV), pató-
pueden infectar a pájaros (aunque algunos de geno causante de la COVID-19, pertenece al
ellos también a mamíferos). Así, se ha descrito género de los beta-coronavirus y guarda pa-
que muchos coronavirus pueden usar a los rentesco filogenético (homología del 79%) y
mamíferos como reservorios u hospedado- estructural con el citado SARS-CoV. Si bien no
res intermediarios, destacando entre ellos los está del todo claro su origen, los estudios filo-
murciélagos, en los que se facilita la recombi- genéticos realizados apuntan a que muy pro-
nación y los eventos mutagénicos conducentes bablemente provenga de murciélagos, y que
a una mayor diversidad genética de los virus. desde allí haya pasado al ser humano a través
En la infección a mamíferos, los coronavirus in- de mutaciones o recombinaciones sufridas en
fectan fundamentalmente células del tracto un hospedador intermediario, probablemente
respiratorio y el tracto gastrointestinal. algún animal vivo del mercado de Wuhan. Se
planteó que este animal pudiera ser el pango-
Existen diferentes especies de coronavirus lín, sin que se haya llegado a una conclusión
que circulan entre animales pero que aún no definitiva.
han dado el salto a humanos. En la década de
1960 se describieron por primera vez en las ca- El genoma del virus SARS-CoV-2 codifica 4
vidades nasales de pacientes con resfriado co- proteínas estructurales: la proteína S (spike
mún y, hasta ahora, solo se conocían 6 espe- protein), la proteína E (envelope), la proteína M
cies de coronavirus que podían infectar a (membrane) y la proteína N (nucleocapsid). La
humanos (HCoV) y causar enfermedades res- proteína N está en el interior del virión aso-
piratorias: ciada al RNA viral, y las otras están asociadas
a la envuelta viral. La proteína S se ensambla
› HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 y
HKU1 provocan infecciones leves del
en homotrímeros, y forma estructuras que so-
bresalen de la envuelta del virus; contienen el
tracto respiratorio superior con estaciona- dominio de unión al receptor celular y, por
lidad típicamente invernal; solo en casos tanto, es la proteína determinante del tropismo
raros pueden provocar infecciones graves del virus, además de conservar la actividad de
en población pediátrica y adultos de edad
fusión de la membrana viral con la celular (que
avanzada. Son endémicos a nivel global y
permite liberar el genoma viral en el interior de
suponen un 10-30% de las infecciones del
la célula que va a infectar). Parece que el ge-
tracto respiratorio superior en adultos.
noma del SARS-CoV-2 es muy estable, pues
› Los más conocidos por su patogenicidad
son el MERS-CoV (coronavirus causante
hasta febrero de 2020 se secuenciaron los ge-
nomas de 104 virus aislados de pacientes y sus
del Síndrome Respiratorio de Oriente Me- secuencias mostraban un 99,9% de homología.
dio) y el SARS-CoV (responsable del Sín-
drome Respiratorio Agudo y Severo), am-
bos emergentes desde un reservorio
animal. Investigaciones detalladas sobre
los mismos concluyeron que el SARS-CoV
se transmitió por primera vez a humanos
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EPIDEMIOLOGÍA
El “salto” del SARS-CoV-2 de animales a El SARS-CoV-2 se ha detectado en secre-
humanos se dio presumiblemente por el con- ciones nasofaríngeas, incluyendo la saliva, y
tacto directo con animales infectados o bien por ahora hay cierta controversia de la posibi-
con sus secreciones respiratorias y/o material lidad de transmisión a grandes distancias (> 2
procedente del aparato digestivo. La transmi- m) a través del aire o de su viabilidad en aero-
sión de persona a persona ha quedado sobra- soles de partículas de menos de 5 micras.
damente contrastada en los posteriores meses Tampoco hay evidencia sólida, hasta la fecha,
de epidemia y pandemia. La vía de transmi- de la transmisión a través de heces de perso-
sión entre humanos se considera similar a la nas infectadas, por secreciones sexuales o me-
descrita para otros coronavirus, esto es, mayo- diante la lactancia materna. La transmisión
ritaria a través del contacto directo con se- vertical del SARS-CoV-2 durante el parto de la
creciones respiratorias de personas infec- madre al hijo sería, en principio, poco probable,
tadas, principalmente con gotículas dado que no es posible encontrar el virus en
respiratorias de más de 5 micras emitidas con muestras de líquido amniótico, cordón umbili-
la tos o estornudos (capaces de transmitirse a cal y leche materna, aunque recientemente se
distancias de hasta 2 metros) y con las manos han observado algunos casos, por lo que en
o los fómites 5 contaminados con estas secre- este momento se considera que sería posible.
ciones seguido del contacto con la mucosa de
la boca, nariz u ojos. Una vez contraída la infección, la mediana
del período de incubación se ha estimado
Adicionalmente, se han notificado casos de entre 5 y 6 días, con un rango de 1 a 14, desa-
infecciones animales que permiten concluir rrollándose el 97,5% de los casos sintomáticos
que los hurones, los felinos (gatos, tigres y leo- en los 11,5 días tras la exposición (Lauer et al.,
nes), los visones y los hámsters son suscepti- 2020); puntualmente, se han hallado casos de
bles a la infección por contagio desde humanos hasta 27 días de incubación. En base a los ha-
y pueden desarrollar la enfermedad; también llazgos de estudios de contactos, actualmente
los perros, pero en mucha menor medida. Aún se considera que la transmisión del virus desde
hay muy pocos casos descritos de transmisión una persona infectada comienza 1-2 días antes
en sentido contrario, desde estos animales a del inicio de síntomas (lo que dificulta en gran
los humanos, por lo que no parece que la en- medida la vigilancia epidemiológica) y puede
fermedad en animales tenga una gran contri- prolongarse hasta 10 días después, aunque el
bución en la pandemia. periodo infectivo varía en función de la grave-
dad y la persistencia del cuadro clínico, en re-
lación también con la carga viral (Figura 2).
No ha sido completamente esclarecido aún el
papel que los casos asintomáticos tienen en la
5 Estudios de laboratorio han descrito que la permanencia superficie de papel (por ejemplo, pañuelos de papel), mientras
de SARS-CoV-2 viable en superficies de cobre, cartón, acero que puede persistir hasta 1-2 días sobre madera, ropa o vidrio y
inoxidable y plástico ronda las 4, 24, 48 y 72 horas, respectiva- más de 4 días sobre acero inoxidable, plástico, billetes de dinero
mente, a 21-23ºC y con 40% de humedad relativa. Asimismo, a y mascarillas quirúrgicas. Se desconoce la persistencia del virus
22ºC y 60% de humedad, el virus permanecía durante 3 h en una infectivo en condiciones ambientales fuera de laboratorio.
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Figura 2. Dinámica de la reducción de la carga viral en casos leves-asintomáticos (línea verde), graves (línea roja) y críticos (línea
naranja); tomada de (Ministerio de Sanidad, 2020). La capacidad de transmisión es progresivamente decreciente con el paso del
tiempo.
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Esto se ilustra con el incremento exponen- ción posible sería la menor madurez y funcio-
cial de los casos confirmados al que se ha asis- nalidad de la ACE-2 en esa población); de he-
tido desde la aparición del brote, inicialmente cho, en España los casos diagnosticados en ni-
en China y, después, en su propagación por el ños menores de 14 años solo representan
resto de continentes, siendo el de España uno aproximadamente el 0,5% del total. En el In-
de los ejemplos más claros en Europa. No obs- forme del Centro Nacional de Epidemiología de
tante, cualquier referencia en este documento 29 de mayo de 2020, con 250.273 casos notifi-
a cifras de incidencia de la infección por el cados en España hasta el 10 de mayo, la me-
SARS-CoV-2 quedaría desactualizada en el diana de edad fue de 60 años (rango intercuar-
momento de su publicación, y tampoco sería tílico 46-79) y el 57% eran mujeres. Parece que
reflejo del elevado número de contagios diarios las características de los infectados en los pri-
que se confirmaban en nuestro país en las peo- meros rebrotes notificados durante el mes de
res semanas de la crisis sanitaria durante los julio están cambiando ligeramente, afectando
meses de marzo, abril y mayo. Para acceder a a pacientes más jóvenes.
una información oficial, completa y pormenori-
zada sobre el número de diagnósticos confir- Sin embargo, se ha generado cierta polé-
mados, de pacientes en estado grave y de mica sobre la coincidencia entre el número de
muertes por COVID-19 en España y en las dis- casos confirmados por PCR notificados por las
tintas regiones geográficas a nivel mundial, se autoridades sanitarias y el número de infeccio-
recomienda consultar: nes reales, ante las posibles limitaciones de
las capacidades diagnósticas y asistenciales
- El espacio específico en la web del Mi- del Sistema Nacional de Salud, sobrecargado
nisterio de Sanidad: en los peores momentos de la epidemia en Es-
paña. Para contrarrestar esas deficiencias
https://www.mscbs.gob.es/profesiona- (muchas personas que sufrieron clínica com-
les/saludPublica/ccayes/alertasAc- patible con COVID-19 no fueron evaluados vía
tual/nCov-China/situacionActual.htm PCR) y conocer de forma más detallada la ver-
dadera difusión del virus, el Ministerio de Sani-
- Los informes de situación que publica
dad desarrolló el amplio Estudio Nacional de
a diario la Organización Mundial de la
Seroprevalencia ENE-COVID (Pollán et al.,
Salud: 2020), con muestras de más de 61.000 ciuda-
danos, que concluyó que el 5,2% de la pobla-
https://www.who.int/emergencies/di-
ción española (casi 2,5 millones de personas)
seases/novel-coronavirus-2019/situa-
ha sufrido la infección por el virus y pre-
tion-reports/
senta anticuerpos (IgG), descartándose a
corto plazo la posibilidad de inmunidad de
grupo; al menos un tercio de las infecciones
Con respecto al perfil demográfico de los detectadas por serología fueron asintomáticas.
pacientes, la gran mayoría de infectados diag-
nosticados han sido hombres y mujeres de más
de 45 años. Hay consenso sobre la idea de que
el impacto y la susceptibilidad a la infección
por SARS-CoV-2 en niños es claramente me-
nor al que se observa en adultos (una explica-
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De los resultados del citado estudio destaca duce una respuesta celular potente (de linfoci-
la prevalencia más elevada de anticuerpos en tos CD4+ y CD8+) implicada en la inmunopro-
personal sanitario 6 (10%), en trabajadores en tección del paciente: la ausencia de detección
residencias y centros sociosanitarios (7,7%), o de anticuerpos mediante técnicas serológicas
en personas que habían convivido con un pa- no implica la ausencia de reacción inmunitaria
ciente confirmado (31%) o con personas con protectora que pueda ser capaz de prevenir efi-
síntomas compatibles con la enfermedad cazmente de futuras infecciones. El riesgo de
(15%). Se encontraron igualmente variaciones reinfección y recurrencias en pacientes que
según criterios geográficos: desde la máxima han superado una infección inicial es otro de
prevalencia en la provincia de Soria (14,4%) los aspectos aún por elucidar.
hasta la mínima en Huelva (1,2%), pasando por
un 11,7% en Madrid o un 7,3% en Barcelona. Por otra parte, en la definición de la tasa de
letalidad por COVID-19 se encuentra una pro-
De todos modos, estos datos no pueden to- blemática similar a la comentada para la inci-
marse como definitivos sobre la prevalencia de dencia: se calcula a partir de los fallecimientos
la infección, puesto que, aunque se conoce que producidos entre los casos confirmados, vién-
el SARS-CoV-2 activa el sistema inmunitario dose influenciada no solo por la capacidad del
induciendo la generación de altos títulos de an- sistema de detectar y cuantificar las muertes
ticuerpos neutralizantes (los que tienen mayor por causa directa de la enfermedad (numera-
potencia neutralizante son aquellos que se di- dor), sino por la capacidad de confirmar y de-
rigen a la zona de la proteína S de unión a las tectar todos los casos de enfermedad (denomi-
células humanas) en la mayor parte de los ca- nador), incluyendo los asintomáticos. Por ello,
sos, aún no está clara la duración de la inmuni- durante el periodo de mayor presión del curso
dad, que algunos autores sugieren que podría de una epidemia, en que solo pueden detec-
empezar a reducirse a partir de los 2-3 meses tarse los casos más graves, la letalidad se es-
(Long et al., 2020). De hecho, en el estudio de tima en base a los casos hospitalizados, siendo
seroprevalencia en España se observó que el muy superior a la letalidad real.
14% de los contagiados había perdido la positi-
vidad para los anticuerpos en 2 meses, siendo En España, la letalidad se ha calculado so-
más frecuente esa seronegativización en per- bre los casos confirmados notificados de
sonas que no habían tenido ningún síntoma y forma diaria por las Comunidades Autónomas
menor en quienes habían sido positivos en una a la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica
PCR. y, posteriormente, con los datos de casos tota-
les por de la encuesta de seroprevalencia po-
El significado epidemiológico de estos ha- blacional. Cabe destacar que la mayor pro-
llazgos respecto a la pérdida de inmunidad porción de muertes se ha dado entre
protectora con el tiempo es aún incierto, ya que personas de edad avanzada (>60-70 años)
también se ha demostrado que el virus pro- o con otras enfermedades previas (entre otras,
6
En todos los países, los datos epidemiológicos apuntan a de infección confirmada correspondían a profesionales sanita-
una alta tasa de contagios entre el personal sanitario. Por ejem- rios, siendo esa población mayoritariamente femenina (76%),
plo, en España, con cifras de contagios hasta fecha de 10 de con una mediana de edad de 46 años.
mayo, se describía que un 24,1% (casi 41.000) del total de casos
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tumores, insuficiencia hepática crónica, mio- ingreso en UCI, y 28.422 han fallecido),
carditis o disfunción renal). Por ejemplo, con 2.904.037 casos confirmados en Europa y
datos de 1 de mayo para casos notificados 14.043.176 casos confirmados en todo el
(239.095) y fallecimientos notificados (19.155), mundo. La tasa de letalidad observada en
la tasa de letalidad observada era del 8% (19% nuestro país se sitúa en el 10,7%, rondando el
entre mayores de 70 años, 0,45% entre 50-69 1,2% la tasa de letalidad estimada según sero-
años y ≤ 0,31% por debajo de 49 años); si se prevalencia. Sin embargo, también se debe
compara frente al número de casos estimados subrayar la controversia surgida en torno a las
según seroprevalencia (2.395.198), la tasa de cifras de mortalidad por COVID-19, que deben
letalidad estimada se reducía hasta el 0,8% considerarse con prudencia: el Informe MoMo
(4,1% entre mayores de 70 años, 0,04% entre (vigilancia de los excesos de mortalidad por to-
50-69 años y ≤ 0,003% por debajo de 49 años). das las causas) del Instituto de Salud Carlos
III, a 19 de julio de 2020, refleja un exceso de
Con fines meramente ilustrativos de la un 57,6% mortalidad –frente a la estimada– en
magnitud y el impacto de la pandemia, se el conjunto de la población española, que se
pueden resaltar las cifras recogidas en la pá- traduce en 44.118 muertes más de la previstas
gina web del Ministerio de Sanidad a fecha de para este periodo (desde el inicio del año), lo
20 de julio de 2020: 264.836 casos confirma- que indica que el número de muertes por CO-
dos en España (de los cuales, 126.025 han pre- VID-19 puede ser superior a las notificadas por
cisado hospitalización, 11.730 han requerido las autoridades sanitarias.
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ASPECTOS CLÍNICOS
MANIFESTACIONES
Además de las vías respiratorias superio- Numerosos estudios han descrito otras ma-
res, el coronavirus SARS-CoV-2 puede infectar nifestaciones relacionadas con distintos siste-
el tracto respiratorio inferior. Los signos y sín- mas diferentes al respiratorio:
tomas más frecuentes de la COVID-19 inclu-
yen:
› Neurológicos: mareo (6-17%), alteración
del nivel de conciencia (7-20%) y, en menor
› Fiebre o historia reciente de fiebre (su tasa
de incidencia oscila en los distintos estu-
proporción (<3%), accidente cerebrovascu-
lar, ataxia, epilepsia y neuralgia. Un re-
dios entre el 47% y el 90% de los pacien- ciente estudio llevado a cabo por la Socie-
tes); dad Española de Neurología en base al
registro español de casos ALBACOVID
› tos seca o productiva (25-68%); (Romero-Sánchez et al., 2020) pone de
›
manifiesto que un 57% de los pacientes
disnea - dificultad para respirar o sensa- hospitalizados por COVID-19 durante el
ción de falta de aire (19-31%); mes de marzo (N= 841) desarrollaron al-
› astenia (6-38%);
gún síntoma neurológico, los cuales supu-
sieron la causa principal de muerte en el
› dolor de garganta (14-24%); 4% de los fallecidos por coronavirus. Entre
ellos, se destaca que casi un 20% de los pa-
› cefalea (14%) cientes hospitalizados sufrió algún tras-
torno de la conciencia, con mayor inciden-
› mialgias o artralgias (5-15%); cia en pacientes de mayor edad y en
›
formas más severas de la enfermedad.
escalofríos (11-27%);
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
Sin embargo, no parece existir una relación gravedad de COVID-19, se recomienda consul-
directa entre los nuevos casos diagnosticados tar el informe técnico del Ministerio de Sani-
y el pronóstico (enfermedad grave o crítica), dad.
sino que podría estar más relacionada con el
tipo de transmisión de la enfermedad que esté Sí se dispone de mayores certezas respecto
teniendo lugar: cuando la transmisión se limita a los marcadores bioquímicos que permiten
a brotes y agrupaciones de casos controlables predecir el deterioro de los pacientes de CO-
y en población mayoritariamente joven y sana, VID-19 y el riesgo de gravedad/mortalidad.
es probable que el curso clínico sea más be- Entre ellos, destaca el síndrome hiperinflama-
nigno. Esto dependerá de que la población vul- torio (tormenta de citoquinas), que se asocia a
nerable esté más protegida, incluyendo cen- una elevación progresiva de los niveles de neu-
tros sanitarios o socio-sanitarios de mayores, trófilos, indicadores de inflamación (como fe-
en los que se han observado altas tasas de rritina) y de daño miocárdico (como creatinina
contagios secundarios y de mortalidad. fosfoquinasa miocárdica) en sangre. Asi-
mismo, la activación excesiva de la coagula-
En líneas generales, la gravedad de la en- ción, evidenciada por un aumento de los nive-
fermedad depende de diversos factores de les de dímero D (producto de la degradación de
riesgo, entre ellos, los relacionados con la la fibrina), un mayor tiempo de protrombina y
propia persona infectada: personas mayores o trombocitopenia, se asocia a fenómenos trom-
pacientes con patologías crónicas previas, bóticos, daño tisular y peor pronóstico de las
como enfermedad cardiovascular, EPOC o dia- personas con sepsis. De hecho, entre las com-
betes mellitus, tienen un mayor riesgo de plicaciones de la COVID-19 se han descrito ca-
desarrollar formas severas de COVID-19. Ade- sos de tromboembolismo pulmonar y acci-
más, estudios observacionales han apuntado dente cerebrovascular incluso en pacientes de
que el cáncer o las enfermedades neurológicas < 50 años sin factores de riesgo. En este sen-
tienen una mayor prevalencia entre fallecidos tido, diversos estudios han demostrado que la
por esta infección, indicativo de un peor pro- anticoagulación profiláctica o terapéutica (con
nóstico al diagnóstico. Otras comorbilidades, heparinas de bajo peso molecular u otros fár-
como hipertensión arterial, enfermedades he- macos) es capaz de reducir notablemente la
páticas o renales crónicas, la inmunodepre- tasa mortalidad en pacientes graves-críticos
sión 7 (por ejemplo, corticoterapia crónica o in- hasta más de 20 puntos porcentuales (Para-
fección por VIH), el embarazo, la obesidad o el nipe et al., 2020).
hábito tabáquico también se han propuesto
como factores determinantes de la mala evo- El factor que se asocia a una mayor grave-
lución de la enfermedad, si bien la evidencia de dad y mortalidad por COVID-19 es indudable-
la asociación no es por ahora concluyente. mente la mayor edad (Zhou et al., 2020), si
Para una mayor información sobre la evidencia bien no se puede establecer un umbral a partir
disponible respecto a los factores de riesgo de del cual el riesgo está aumentado, ya que hay
7 Algunos autores barajan la posibilidad de que la inmunosu- efecto antiinflamatorio de la inmunosupresión farmacológica
presión pueda actuar como “protectora”, en cierto grado, de la puede disminuir la expresión clínica de la enfermedad. De hecho,
hiperrespuesta inmunitaria con liberación de citoquinas, deter- ciclosporina y tacrolimus, los fármacos más usados en estos pa-
minante de la severidad. Si bien los pacientes trasplantados pue- cientes, reducen la producción de IL-2 e IL-17.
den ser más susceptibles a la infección por SARS-CoV-2, el
16 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
otros factores que pueden contribuir a aumen- Por otra parte, aún se desconoce si la CO-
tar este riesgo; por ejemplo, la presencia de co- VID-19 dejará secuelas en los supervivientes.
morbilidades y la vida en residencias cerradas Cabe recordar que, en un seguimiento durante
(Figura 3). En todas las series de casos des- 15 años de personas recuperadas del brote de
critas, los niños desarrollan un curso clínico SARS, un 4,6% mostraban signos de fibrosis
mucho más leve o asintomático, incluso en pulmonar (Zhang et al., 2020); dicha fibrosis
presencia de una alta carga viral; este hecho puede desarrollarse tras un proceso inflama-
podría llevar a una infraestimación del número torio pulmonar y es común tras un SDRA o aso-
de casos pediátricos, porque algunos no cum- ciada a procesos fibroproliferativos relaciona-
plirían las definiciones de caso para la realiza- dos con la edad o con enfermedades
ción de pruebas diagnósticas. Conviene citar, autoinmunes. Asimismo, un estudio de 12 años
no obstante, que numerosos países de Europa de seguimiento de 25 casos recuperados de la
y EE.UU. han notificado casos pediátricos gra- infección por SARS-CoV (Wu et al., 2017) de-
ves con un síndrome inflamatorio sistémico, mostró que el 68% desarrolló alteraciones en
con características del síndrome de Kawasaki el metabolismo de los lípidos, el 44% alteracio-
y el shock tóxico, sin que por ahora se haya nes el sistema cardiovascular y un 60% altera-
establecido una relación causa-efecto de- ciones del metabolismo de la glucosa. Por ana-
finitiva. logía entre los virus causantes, las secuelas
cardiovasculares y respiratorias podrían tener
un impacto importante en pacientes que han
superado la COVID-19, pero esto aún debe
confirmarse en estudios a largo plazo.
17 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
DIAGNÓSTICO
En líneas generales, son 3 las técnicas prin- muestras biológicas adecuadas para el
cipales que se han venido usando para el diag- diagnóstico aquellas procedentes del
nóstico de la infección por SARS-CoV-2, cuyo tracto respiratorio superior (exudado naso-
fundamento, requerimientos y características faríngeo u orofaríngeo) o del tracto respira-
se ilustran, de modo resumido, en la Figura 4. torio inferior (esputo o aspirado endotra-
queal, especialmente en pacientes con
enfermedad respiratoria grave).
› PCR (Reacción en cadena de la polime-
rasa): es la técnica de referencia. Es una › Test de detección de antígenos: son
técnica de biología molecular que detecta pruebas basadas en métodos de inmu-
el ARN viral desde antes (3-4 días) de que nocromatografía que permiten detectar la
aparezcan los síntomas, alcanzando un presencia de proteínas virales, principal-
pico entre el 5º y el 7º día tras el inicio de mente la proteína S.
los síntomas y negativizándose habitual-
mente entre los 15-30 días, dependiendo › Test de detección de anticuerpos (Ig A,
IgM e IgG): la IgA es el primer anticuerpo
de la carga viral y la gravedad de los pa-
en aparecer, a los 4-5 días del inicio de la
cientes. La positividad de la PCR informa
infección; la IgM aparece a los 6-7 días del
de una infección actual. Se consideran
inicio de la misma y se detecta con mayor
18 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
– – – Negativo
+ – – Período de ventana (incubación)
+ + – Fase inicial de la infección
+ + + Infección activa
+ – + Fase final de la infección o infección recurrente
– + – Fase inicial. Falso negativo. Requiere PCR de confirmación
– + + Fase de recuperación o falso negativo. Requiere PCR de confirmación
– – + Infección superada. Probable inmunidad, duración incierta
Tabla 1. Interpretación de los resultados de las pruebas diagnósticas más usadas frente a COVID-19 (PCR y test de anticuerpos).
19 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
TRATAMIENTO
Desde el inicio de la pandemia se han venido Con respecto a los tratamientos específi-
estudiando en numerosos ensayos clínicos a cos, por la falta de evidencias sólidas a media-
nivel nacional e internacional (muchos de ellos dos de julio de 2020, la OMS no recomienda el
aún en marcha8) diversas opciones experimen- uso –excepto en el contexto de un ensayo clí-
tales de tratamiento para la COVID-19 pero, nico– de ninguno de los siguientes: cloroquina
como aún ocurre en otras muchas infecciones e hidroxicloroquina (con o sin azitromicina); an-
causadas por virus, no se ha dispuesto de nin- tivirales como lopinavir/ritonavir, umifenovir o
gún tratamiento específico. A pesar de que se favipiravir; inmunomoduladores como tocilizu-
han iniciado desarrollos de nuevas moléculas mab (anticuerpo monoclonal anti-IL-6) o inter-
y estrategias frente al SARS-CoV-2, la práctica ferón β-1a; o de plasma convaleciente. Remde-
totalidad de fármacos evaluados en fases clí- sivir, como veremos más adelante, debe ser
nicas y empleados en protocolos hospitalarios considerado aparte. Tampoco hay datos sufi-
(incluyendo los programas de acceso especial cientes para la recomendación de uso rutinario
a medicamentos) ya existían: se ha recurrido, de agentes trombolíticos o aumento de dosis
pues, al reposicionamiento terapéutico de de anticoagulantes para la prevención de even-
fármacos diseñados y/o aprobados frente a tos trombóticos en pacientes hospitalizados o
otras patologías. recuperados de COVID-19.
Conviene destacar, no obstante, que mu- Aunque la mayor parte de la evidencia dis-
chos de las manifestaciones de la patología ponible deriva todavía de estudios observacio-
pueden ser y han sido manejadas clínicamente, nales y han ido surgiendo datos contradicto-
por lo que el tratamiento debe individualizarse rios, la espectacularmente profusa
en base al estado del paciente y debe asegurar investigación biomédica desarrollada en todo
el soporte vital en caso de complicaciones. el mundo durante estos meses ha proporcio-
Además del aislamiento del paciente, entre los nado resultados que son ya sólidos para algu-
tratamientos de soporte se suele asegurar nos de los citados fármacos, procedentes de
una correcta hidratación, se administran anti- ensayos clínicos amplios y bien diseñados. En
térmicos para el tratamiento de la fiebre (para- todo caso, la evidencia que surja de todos los
cetamol, preferentemente), antibióticos ante ensayos controlados ahora en marcha ayudará
sospecha de infecciones bacterianas secunda- a comprender y esclarecer las posibilidades
rias, analgésicos para controlar posibles dolo- terapéuticas de las diferentes opciones en es-
res y, en casos graves-críticos con disnea, hi- tudio. Se resumen a continuación las principa-
poxia o SDRA, se recurre a la administración de les certezas a fecha de la versión de este in-
oxígeno o a la ventilación mecánica. forme.
8
Pueden consultarse en: https://reec.aemps.es/reec/pu-
blic/web.html, https://clinicaltrials.gov/ y en https://www.clini-
caltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=covid-19.
20 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
›
la eficacia del tratamiento para la erradicación
Cloroquina e hidroxicloroquina del virus fue mayor (100% de cura virológica
Estos fármacos antimaláricos y antiinfla- vs. 57,1% en pacientes tratados solo con hidro-
matorios han sido probablemente los más em- xicloroquina).
pleados a nivel internacional y los que más
atención han recibido durante las etapas de Más tarde se publicaron diversos resulta-
mayor incidencia de la pandemia. Su uso se dos clínicos favorables y desfavorables para
apoyó en que estudios in vitro sugirieron que cloroquina e hidroxicloroquina, e incluso se
podrían inhibir la infección por SARS-CoV-2 a aludió al posible riesgo de arritmias graves por
concentraciones bajas, en el rango micromo- prolongación del intervalo QT en su combina-
lar, actuando bien mediante el aumento del pH ción con azitromicina. En cualquier caso, su po-
endosomal (requerido para la fusión del virus sible beneficio clínico, al menos en pacientes
con la célula) o interfiriendo con la glicosila- hospitalizados, ha sido descartado tras la di-
ción del receptor celular del virus (ACE-2). vulgación de los resultados del estudio RECO-
Pero quizá su trampolín a un uso amplio fue el VERY 9 (por sus siglas en inglés Randomised
controvertido estudio de Marsella del profesor Evaluation of COVid-19 thERapY): un amplio
Raoult, publicado en un momento de gran ne- ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y con-
cesidad de buenas noticias. trolado, que ha incluido a más de 11.500 pa-
cientes ingresados con COVID-19 en más de
Este pequeño estudio aleatorizado y abierto
175 hospitales de Reino Unido. Un total de
incluyó un total de 36 pacientes (mediana de
1.542 pacientes fueron aleatorizados y trata-
edad de 51,2 años) hospitalizados con diagnós-
dos en el brazo de hidroxicloquina y sus datos
tico microbiológico de COVID-19: 6 asintomá-
fueron comparados con los de 3.132 pacientes
ticos, 22 con infección del tracto respiratorio
que recibieron el tratamiento de soporte están-
superior y 8 con infección del tracto inferior; 26
dar (grupo control). No se hallaron diferencias
de ellos recibieron 600 mg/día de hidroxicloro-
significativas en la variable primaria de morta-
quina, añadiendo en algunos casos azitromi-
lidad a los 28 días, que fue del 25,7% con el fár-
cina para prevenir neumonías bacterianas se-
maco frente al 23,5% en el grupo control (HR=
cundarias. Tras el análisis de la carga viral de
1,11; IC95% 0,98-1,26; p= 0,10); tampoco se ob-
20 pacientes a los 6 días, y comparando con
servaron beneficios en términos de duración de
pacientes controles que no recibieron hidroxi-
la estancia hospitalaria u otras variables.
cloroquina, los autores concluyeron que los
tratados con el fármaco presentaban una A pesar de que los autores advertían de que
carga viral significativamente más baja (70% los resultados completos estarán disponibles
de pacientes con cura virológica vs. 12,5% en pronto (y es conveniente esperar a su publica-
los controles; p< 0,001) y una duración prome- ción en revistas científicas tras revisión por pa-
dio hasta el aclaramiento viral menor que la re- res), detuvieron la inclusión de pacientes en el
portada para pacientes no tratados. En aque- brazo de tratamiento con hidroxicloroquina. De
llos pacientes en que se añadió la azitromicina, igual modo, a mediados de junio de 2020 la
9 Universidad de Oxford. Comunicado de prensa: State- hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19. Dis-
ment from the Chief Investigators of RECOVERY Trial on hy- ponible en: https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-
droxychloroquine, 5 June 2020. No clinical benefit from use of statement-050620-final-002.pdf.
21 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
OMS también anunció la interrupción del trata- de la patología (progresión a ventilación mecá-
miento con hidroxicloroquina en su ensayo SO- nica) o en la duración del ingreso hospitalario.
LIDARITY, y la FDA estadounidense revocó la Conviene subrayar, en este caso, que el nú-
autorización de emergencia que había conce- mero de pacientes sujetos a ventilación mecá-
dido en mayo para el uso de la hidroxicloro- nica estudiados fue pequeño (debido a la difi-
quina y la cloroquina. cultad de administrar estos fármacos por vía
oral en pacientes ventilados), de manera que
› LaLopinavir/ritonavir
asociación de estos dos inhibidores de la
no se pueden sacar conclusiones en esa sub-
población.
proteasa del VIH fue uno de los tratamientos
recomendados desde el inicio de la epidemia
de COVID-19 por las autoridades sanitarias
› Este
Corticosteroides
grupo de fármacos se ha usado a nivel
chinas en los protocolos para el manejo de pa- hospitalario por su efecto antiinflamatorio e in-
cientes. Sin embargo, varios estudios clínicos munosupresor, que puede contrarrestar la res-
pequeños empezaron a sembrar dudas sobre puesta hiperinflamatoria en el tejido pulmonar
su eficacia (Cao et al., 2020), hasta que los re- en pacientes graves. A finales de mayo se pu-
sultados preliminares del estudio RECO- blicaba un estudio observacional multicéntrico
VERY 10 también han permitido descartar de- (Fadel et al., 2020) que ya sugería un beneficio
finitivamente cualquier eficacia de la al administrar de forma precoz un curso corto
combinación de lopinavir y ritonavir en pa- de metilprednisolona (0,5-1 mg/kg/día dividido
cientes graves. en 2 dosis intravenosas durante 3 días) en pa-
cientes con COVID-19 severa: una menor pro-
De nuevo, un amplio número de pacientes porción de los pacientes tratados cumplía una
en el brazo experimental fueron aleatorizados medida compuesta de intensificación de los
a recibir la combinación de antirretrovirales cuidados (paso a UCI), requerimiento de venti-
(N= 1.596; 4% requerían ventilación mecánica lación mecánica y mortalidad respecto al
y 70% solo aporte de oxígeno), y sus resultados grupo control de cuidados estándar (34,9% vs.
clínicos fueron comparados con los controles 54,3%; p= 0,005). Se describió, además, un
asignados al tratamiento estándar (N= 3.376). acortamiento notable del periodo de estancia
No se observó ninguna diferencia reseñable en hospitalaria en el grupo de pacientes tratados
la mortalidad a los 28 días entre ambos gru- con metilprednisolona (8 días vs. 5 días; p<
pos, que fue del 22,1% en el brazo experimen- 0,001).
tal y del 21,3% en el control (RR= 1,04; IC95%
0,91-1,18; p= 0,58); los resultados fueron con- Del lado de las noticias positivas, podemos
sistentes en los distintos subgrupos de pacien- subrayar fundamentalmente los resultados di-
tes analizados. Tampoco se halló ninguna me- vulgados para dexametasona (Figura 5),
joría en términos del riesgo de empeoramiento
10
RECOVERY. Disponible en: https://www.recoverytrial.net/files/lo-
Universidad de Oxford. Comunicado de prensa: State-
pinavir-ritonavir-recovery-statement-29062020_final.pdf.
ment from the Chief Investigators of RECOVERY Trial on lop-
inavir-ritonavir, 29 June 2020. No clinical benefit from use of lopi-
navir-ritonavir in hospitalised COVID-19 patients studied in
22 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
› Este
también del estudio RECOVERY 11: es el pri-
mer fármaco que ha demostrado ser ca- Remdesivir
análogo de nucleótido (Figura 6) fue
paz de reducir la mortalidad en pacientes
desarrollado inicialmente como tratamiento
con COVID-19. En uno de los brazos del estu-
para la infección por el virus del Ébola, por su
dio, hasta 2.104 pacientes fueron tratados con
capacidad para interferir con la polimerización
dexametasona a dosis bajas (6 mg una vez al
del ARN viral. Tras mostrar una interesante ac-
día por vía oral o intravenosa) durante 10 días,
tividad in vitro e in vivo también frente a otros
y sus datos fueron comparados con los de
virus, incluyendo el coronavirus el MERS-CoV
4.321 pacientes que recibieron los cuidados de
(frente al cual se mostró más eficaz que el tra-
mantenimiento estándar. Los resultados de-
tamiento con lopinavir/ritonavir más interferón
muestran que dexametasona redujo en aproxi-
β1b) y el SARS-CoV-2, comenzó a ser evaluado
madamente un tercio la mortalidad a 28 días
en fases clínicas en pacientes de COVID-19.
entre los pacientes que necesitaban ventila-
ción mecánica (RR= 0,65; IC95% 0,48-0,88; p=
0,0003) y en un quinto entre los pacientes que
recibían oxígeno (RR= 0,80; IC95% 0,67-0,96;
p= 0,0021); se estima, por tanto, que la admi-
nistración de dexametasona podría evitar la
muerte de 1 de cada 8 pacientes con ventila-
ción mecánica y de 1 de cada 25 pacientes que Figura 6. Estructura química de remdesivir.
requieren oxígeno. Es importante subrayar que
no se identificó, sin embargo, ningún beneficio
significativo entre aquellos pacientes que no
necesitaban asistencia respiratoria (RR= 1,22;
IC95% 0,86-1,75; p= 0,14).
11 Universidad de Oxford. Comunicado de prensa: Dexame- complicaciones severas por COVID-19. 16 de junio. Disponible
tasona reduce la mortalidad hasta un tercio en pacientes hospita- en: https://www.recoverytrial.net/files/dexamethasone-press-re-
lizados con lease-spanish-translation_190620-final.pdf.
23 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
El pasado 25 de junio la Agencia Europea de 32% más rápido (p< 0,001). De manera intere-
Medicamentos (EMA) recomendó la autoriza- sante, ese efecto fue consistente en el grupo
ción condicional de comercialización de rem- mayoritario de pacientes con enfermedad
desivir (Veklury®), refrendada por la Comisión grave (un 90%), en quienes el tiempo hasta la
Europea una semana más tarde, para el trata- recuperación fue de 12 días con remdesivir
miento de la COVID-19 en adultos y adoles- frente a 18 días con placebo. No se observaron
centes (≥ 12 años y ≥ 40 kg de peso) con neu- diferencias significativas, sin embargo, en el
monía que requiere la administración de tiempo hasta recuperación en pacientes que ya
oxígeno, población en que se ha considerado estaban, al inicio, sometidos a ventilación me-
que el balance beneficio-riesgo del fármaco es cánica u oxigenación por membrana extracor-
positivo. La recomendación por parte del pórea; ni en pacientes con enfermedad leve-
CHMP (Committee for Medicinal Products for moderada (en quienes el tiempo hasta recupe-
Human Use) de la EMA deriva básicamente de ración en ambos grupos de tratamiento fue de
los resultados clínicos preliminares del ensayo 5 días). Tampoco se ha podido aún confirmar
pivotal multicéntrico y multinacional de fase 3 un beneficio estadísticamente significativo en
ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment la supervivencia estimada, con una tasa de
Trial), impulsado por el Instituto Nacional de mortalidad a los 14 días del 7,1% en pacientes
Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) tratados con remdesivir y del 11,9% para el
de EE.UU. Dichos resultados (Beigel et al., grupo placebo (HR= 0,70; IC95% 0,47-1,04; p=
2020) han sido evaluados por la EMA mediante 0,059).
un proceso de revisión continua excepcional-
mente rápido. Con respecto a la seguridad, se reportaron
eventos adversos graves en una menor propor-
El citado estudio incluyó un total de 1.063 ción de pacientes tratados con remdesivir en
pacientes ingresados con confirmación de CO- comparación con placebo (21,1% vs. 27,0% con
VID-19, quienes fueron aleatorizados a recibir placebo), destacando, específicamente, un me-
remdesivir por vía intravenosa durante 10 días nor número de casos de fallo respiratorio se-
(200 mg como dosis de carga, seguida de 100 vero (5,2% vs. 8%). La incidencia general de
mg/día los siguientes 9 días; N= 538) o bien eventos adversos fue similar en ambos grupos
placebo (N= 521), ambos adicionados a la tera- de tratamiento. Los más comunes en el brazo
pia de soporte estándar. La variable primaria de remdesivir fueron: anemia o hemoglobina
de eficacia fue el tiempo hasta la recuperación baja (7,9% vs. 9% con placebo), insuficiencia
clínica, definida ésta como el alta hospitalaria renal aguda (7,4% vs. 7,3%), pirexia (5% vs.
y/o la ausencia de necesidad de aporte exó- 3,3%), hiperglucemia (4,1% vs. 3,3%) y eleva-
geno de oxígeno, o bien continuar hospitalizado ción de los niveles de transaminasas hepáticas
sin requerir ya oxígeno ni otro tratamiento mé- (4,1% vs. 5,9%). Ninguna muerte fue relacio-
dico. A partir de los datos disponibles de 1.059 nada con el tratamiento asignado. En cualquier
pacientes, los resultados de remdesivir de- caso, el perfil de seguridad todavía no se ha ca-
muestran una eficacia significativamente racterizado de manera completa.
superior a placebo en el acortamiento del
tiempo hasta mejoría clínica: la mediana del Por el carácter condicional de la autoriza-
periodo hasta recuperación fue de 11 días ción avalada por la EMA, se seguirán recopi-
(IC95% 9-12) en el grupo de remdesivir frente a lando y evaluando estrecha y constantemente
los 15 días (IC95% 13-19) en el grupo placebo, datos clínicos adicionales –de éste y otros en-
lo que representa un tiempo hasta mejoría un sayos clínicos en marcha (en los que se está
24 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
25 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
PREVENCIÓN
La infección por SARS-CoV-2 representa un higiene, el uso correcto de mascarilla, ventila-
problema de Salud Pública de primera magni- ción de interiores y la evitación de lugares
tud, habida cuenta del elevado impacto sanita- donde haya acumulaciones de personas contri-
rio y en vidas humanas que ha tenido y sigue buirán a prevenir la infección por SARS-CoV-2.
teniendo. Esto, unido a la carga psicológica en En este sentido, es importante recordar a toda
pacientes y profesionales sanitarios funda- la población (especialmente si se tienen mani-
mentalmente (influenciada por las drásticas festaciones compatibles con una infección res-
medidas necesarias para combatir la expan- piratoria) y al personal sanitario las medidas
sión del virus), y a la sobrecarga socio-econó- básicas que han demostrado su capacidad
mica para el Sistema Nacional de Salud y para para reducir el riesgo de transmisión de la
toda la ciudadanía (por problemas económicos COVID-19, entre las que se pueden destacar
asociados, tales como paro, incertidumbre, las siguientes:
etc.), revelan la elevada importancia de reinci-
dir en la prevención del contagio de la enfer-
medad. › Lavado de manos: debe adoptarse la cos-
tumbre de lavarse de forma frecuente las
manos, especialmente después del con-
MEDIDAS PREVENTIVAS
tacto directo con personas enfermas o su
Puesto que actualmente no se dispone de entorno, en los momentos en los que cam-
biemos de entorno (por ejemplo, al llegar
tratamiento curativo ni vacunas plenamente
al trabajo, a casa, tras usar el baño o el
eficaces, la mejor estrategia colectiva para ha-
transporte público, etc.), tras tocar superfi-
cer frente a la COVID-19 consiste en contro- cies sucias o antes de comer. Para ello,
lar la fuente de infección y, sobre todo, al- puede utilizarse agua y jabón (método de
canzar un diagnóstico temprano que preferencia) o soluciones hidroalcohóli-
permita notificar los casos, aislar a los pacien- cas 12; éstas son especialmente útiles en
tes, hacer un seguimiento de sus contactos di- aquellos lugares en los que no exista fácil
rectos confirmados (con aislamiento domicilia- acceso a un grifo con jabón, si bien en caso
rio de los mismos, en su caso), aportar el de que exista suciedad visible deberá reali-
tratamiento sintomático y de soporte oportuno zarse en primer lugar un lavado con agua y
y publicar la información epidemiológica de jabón. Es fundamental que el lavado se
haga durante al menos 20 segundos y con
manera que se evite, en la medida de lo posi-
la técnica apropiada que garantice la des-
ble, una mayor transmisión comunitaria.
contaminación de la piel en toda su exten-
sión.
A nivel individual, se debe subrayar que el
cumplimiento de unas normas adecuadas de
12 Los jabones de manos (salvo los desinfectantes) no matan cohol isopropílico también es una opción, debiendo evitarse el me-
los microorganismos, sino que actúan disminuyendo la tensión su- tanol)– en concentraciones del 70% sí que produce la muerte de
perficial permitiendo así que se desprendan de la superficie de la microorganismos por desestabilización de sus membranas.
piel. El alcohol –preferentemente, etanol o alcohol etílico (el al-
26 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
›
y cinco años, y resulta de especial interés
Higiene respiratoria: al toser o estornu- en grupos vulnerables para COVID-19:
dar, debe cubrirse la boca bien con un pa- personas mayores, personas con patolo-
ñuelo desechable –y deshacerse de él in- gías crónicas (también sus cuidadores) y
mediatamente tras su uso– o bien con la embarazadas. El uso obligatorio de masca-
ropa (con el codo flexionado) para evitar la rilla no será exigible en los siguientes su-
dispersión del virus. Además, hay que in- puestos: personas que presenten algún
tentar evitar tocarse ojos, nariz y boca con tipo de dificultad respiratoria que pueda
las manos. verse agravada por la utilización de la mas-
13 Hay que tener en cuenta que varias Comunidades Autóno- mascarillas en la playa) en función de la Comunidad y en las si-
mas han legislado de forma que el empleo de la mascarilla en es- tuaciones contempladas en el Real Decreto-ley 21/2020. Se acon-
pacios públicos es también obligatorio independientemente de seja consultar las disposiciones vigentes en cada momento con la
que se pueda mantener la distancia de seguridad de 1,5 m, salvo Consejería de Sanidad de cada CC.AA.
en determinadas circunstancias (por ejemplo, utilización de las
27 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
Conviene recordar que, para que una mas- profesionales sanitarios, ante cualquier caso
carilla sea eficaz en su cometido, debe sospechoso o confirmado de infección por CO-
usarse siguiendo las pautas establecidas VID-19, deben asegurar el uso de equipos de
por los fabricantes, cubriendo adecuada- protección individual (EPI) adecuado, que
mente boca y nariz. Igualmente, debe ir
deberá incluir batas desechables resistentes a
acompañado del resto de medidas de pre-
líquidos, guantes (cuyo uso no exime de la ne-
vención generales previamente citadas,
cesidad del lavado de manos), gafas u otra pro-
pues el uso de mascarillas, que no cubren
los ojos (una posible vía de entrada del tección ocular anti-salpicaduras, y mascarillas
SARS-CoV-2), no representa una protec- (fundamentalmente, FFP2).
ción total en ningún caso; sobre todo aque-
llas personas exentas del uso obligatorio VACUNACIÓN
de mascarillas deben respetar escrupulo-
samente las normas de higiene respiratoria Tras solo 6 meses de investigación, a me-
y de manos. Para una mayor información diados de julio de 2020, la OMS indica que hay
sobre el uso de mascarillas, sus tipos y más de 160 vacunas experimentales en fase de
otros conceptos, se recomienda consultar desarrollo en todo el mundo y al menos 23
el Informe publicado al respecto en Portal- candidatos se están ensayando ya en huma-
farma.com. nos, lo que demuestra el progreso de la inves-
28 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
29 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
entre los títulos de anticuerpos de unión y neu- por encima de los valores promedio observa-
tralizantes y una alta proporción de participan- dos en sueros convalecientes de personas con
tes en todos los grupos con respuestas positi- confirmación de COVID-19. En términos de se-
vas de células T, si bien tanto la respuesta de guridad, más de la mitad de los participantes
anticuerpos como la de células T inducidas por notificaron fatiga, cefalea, escalofríos, mialgia
la vacunación se vieron parcialmente disminui- o dolor en el lugar de la inyección. Los eventos
das por la presencia previa de inmunidad anti- adversos sistémicos fueron más comunes des-
adenovirus 5. pués de la segunda vacunación y en aquellos
que recibieron la dosis más alta de vacuna (3
Más tarde, se divulgaron los datos prelimi- pacientes en ese grupo reportaron uno o más
nares de un ensayo clínico (Jackson et al., eventos adversos severos), pero fueron mayo-
2020) con un segundo candidato a vacuna, en ritariamente autolimitados y transitorios, y en
este caso desarrollado por la empresa Mo- ningún caso supusieron una limitación al desa-
derna. El estudio abierto de fase 1 (escalado de rrollo del estudio. El citado estudio ha enrolado
dosis), dirigido por el Instituto Nacional de posteriormente a un mayor número de partici-
Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) pantes, y la FDA estadounidense permitió el
de EE.UU., ha evaluado la inmunogenicidad de paso acelerado a la fase 2 con las dosis de 50
una vacuna denominada ARNm-1273, a base y 100 microgramos, a fin de seleccionar una
de ARN que contiene la secuencia genética ne- dosis para los estudios pivotales, que se pre-
cesaria para producir la proteína S de la espí- tendían abordar durante el verano de 2020.
cula del virus. Ésta fue administrada a 45 vo-
luntarios sanos de entre 18 y 55 años de edad Más recientes son los resultados para la va-
divididos en tres niveles de dosis (25 μg, 100 μg cuna desarrollada por la Universidad de Oxford
o 250 μg), quienes recibieron dos dosis el día 1 en colaboración con AstraZeneca (Folegatti et
y el día 29. al., 2020) procedentes de un amplio ensayo de
fase 1/2, simple ciego, aleatorizado (1:1) y con-
Los resultados demuestran que la inmuno- trolado con la vacuna tetravalente del menin-
genicidad fue dependiente de la dosis entre los gococo (MenACWY), que ha incluido a 1.077
distintos niveles y que todos los pacientes se- voluntarios sanos (rango de edad 18-55 años,
roconvirtieron a los 15 días después de una do- promedio de 35 años). El candidato, llamado
sis única. Tras esa primera vacunación, la res- AZD1222 o ChAdOx1 nCoV-19, es una vacuna
puesta de anticuerpos fue mayor para la dosis recombinante que usa como vector un adeno-
más alta: el título medio de anticuerpos anti-S- virus atenuado de chimpancé y expresa la pro-
2P detectados por ELISA de 40.227 GMT (geo- teína S del SARS-CoV-2. Los participantes
metric mean titer) en el grupo de 25 μg, asignados al grupo experimental (N= 543) re-
109.209 GMT con la dosis de 100 μg y 213.526 cibieron una dosis de 5×1010 partículas virales
con la dosis de 250 μg; tras la segunda dosis de la vacuna en estudio, mientras que 10 parti-
(al día 57), los títulos crecieron hasta 299.751, cipantes recibieron un esquema de dos dosis
782.719 y 1.192.154 GMT, respectivamente. (día 1 y día 29).
Además, este análisis intermedio incluye re-
sultados de los niveles de anticuerpos neutra- Los eventos adversos sistémicos y locales
lizantes inducidos por la vacuna hasta el día 57 fueron más comunes en el grupo experimental
desde la primera inyección: se hallaron niveles en comparación con la administración de Me-
de actividad neutralizante (sobre todo en pa- nACWY, si bien la mayoría fueron atenuados
cientes tratados con las dos dosis más altas)
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
por el uso profiláctico de paracetamol. Desta- rrelación con los niveles globales de anticuer-
can por su frecuencia: dolor, sensación febril, pos detectados por ELISA. Tanto la respuesta
escalofríos, mialgias, cefalea y malestar; no se humoral como celular se mantenían casi dos
notificaron eventos adversos graves relaciona- meses después de la primera dosis de vacuna.
dos con la vacuna y se considera que el perfil
toxicológico es aceptable. En términos de efi- En resumen, los datos de inmunogenicidad
cacia, los participantes tratados con la vacuna en humanos con diversos candidatos están
experimental tuvieron una respuesta de célu- siendo prometedores y, aunque son aún tem-
las T específicas frente a la proteína S que fue pranos y requieren confirmación de la inmuno-
máxima al día 14. La respuesta de anticuerpos protección frente al virus en fases clínicas más
IgG anti-proteína S creció hasta el día 28 de avanzadas (algunas ya en marcha), permiten
seguimiento y fue potenciada tras una segunda albergar esperanzas de que el desarrollo de
dosis en aquellos pacientes en que se adminis- una vacuna eficaz y segura es posible, si bien
tró. Se detectaron anticuerpos neutralizantes aún queda un largo camino por recorrer para
frente al SARS-CoV-2 en más del 90% de los disponer de ella. La EMA estima que, en el me-
participantes evaluados tras una primera dosis jor de los escenarios, no antes de principios de
(pequeñas variaciones según el método em- 2021 habrá una vacuna frente a SARS-CoV-2
pleado) y en el 100% de ellos tras la segunda lista para ser aprobada y ser distribuida en
dosis de potenciamiento; esa respuesta de an- cantidades suficientes para un uso amplio por
ticuerpos neutralizantes tenía una estrecha co- la población.
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
›
por última vez el 10 de junio de 2020, que
Resolver dudas y combatir bulos so- una evaluación detallada de la bibliogra-
bre tratamientos farmacológicos: fía disponible permite concluir que no hay
• Inicialmente, se generó cierta polé-
datos clínicos que avalen una mayor gra-
vedad en la evolución de la infección en
mica –iniciada por declaraciones de las
pacientes tratados con IECA o con
autoridades sanitarias francesas– en
ARAII. En línea con las recomendacio-
torno a la posible relación entre la exa-
nes de la Sociedad Europea y Española de
cerbación de la COVID-19 con el uso de
Cardiología, defiende que los pacientes
antiinflamatorios no esteroideos (AI-
en tratamiento con fármacos antihiper-
NES) como ibuprofeno y ketoprofeno, en
tensivos IECA o ARAII deben continuar
base a posibles casos de deterioro clínico
con el tratamiento, sin que esté justifi-
en 4 pacientes jóvenes tratados con estos
cada una modificación del mismo a día de
fármacos. Sin embargo, tal y como de-
hoy. Asimismo, en los pacientes con in-
claró la AEMPS en su Nota Informativa
fección por COVID-19 con síntomas se-
de 15 de marzo, no existe ningún dato só-
veros o sepsis, todos los antihipertensi-
lido que actualmente permita afirmar la
vos deben manejarse de acuerdo con las
existencia de un riesgo de agravamiento
guías clínicas, teniendo en cuenta la si-
de la COVID-19 con el ibuprofeno u
tuación hemodinámica del paciente.
otros AINES, por lo que no hay razones
para que los pacientes que estén en tra- • Conviene recordar que la cloro-
tamiento crónico con estos fármacos – quina y la hidroxicloroquina se em-
por ejemplo, para patologías como artritis plean en el tratamiento crónico de enfer-
reumatoide– los interrumpan. No obs- medades reumáticas con componente
tante, el paracetamol es el antitérmico de inflamatorio, como es el caso de la artritis
elección en el tratamiento sintomático de reumatoide y el lupus eritematoso sisté-
la COVID-19, excepto si acontece alguna mico. A pesar de que se haya demostrado
contraindicación. que dichos fármacos no aportan ningún
• De forma similar, evidencias limita-
beneficio clínico frente a la COVIC-19, es-
tos pacientes deberán mantener su trata-
das sugerían que los niveles de ACE-2
miento crónico siguiendo las indicaciones
(puerta de entrada del SARS-CoV-2 a las
de su médico, con independencia de estos
células humanas) pueden estar aumen-
u otros resultados que puedan ir apare-
tados en personas con enfermedad car-
ciendo.
diovascular en tratamiento con inhibido-
res de la enzima convertidora de • Hay que recordar que, al ser la CO-
angiotensina (IECA) y antagonistas VID-19 una infección causada por virus,
de la Angiotensina II (ARAII), lo cual los antibióticos no deben ser usados
apoyaría la hipótesis de una mayor pre- como medio de prevención o tratamiento.
disposición de estas personas a infec- De hecho, el tratamiento antibiótico em-
tarse por el coronavirus y a sufrir una ma- pírico no está recomendado de inicio
yor gravedad; otros estudios sugerían que salvo si se trata de un cuadro respiratorio
los mayores niveles de Angiotensina II grave en el que no pueda descartarse otra
se relacionan con la insuficiencia respira- etiología, exista sepsis asociada o se sos-
toria y el distrés respiratorio agudo, de peche de sobreinfección bacteriana, ya
manera que el tratamiento con ARAII sea en función de la clínica, la analítica o
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
los resultados microbiológicos. Ha habido Por último, una mención especial merece
también cierta polémica con el uso de azi- el importante papel de los farmacéuticos
tromicina, el cual se planteó asociado a de Salud Pública, quienes, desde las distin-
hidroxicloroquina. A este respecto, la tas áreas de control de riesgos desarrollan
AEMPS advirtió del riesgo de la combina-
una labor clave, y quizá poco conocida, en la
ción de ambos fármacos por la posible si-
Prevención a través del control de riesgos
nergia de sus efectos arritmogénicos y la
ambientales y alimentarios, a fin de conse-
aparición de arritmias cardíacas poten-
cialmente graves. guir la protección de la salud de la población.
Estos profesionales, funcionarios pertene-
› Asesorar sobre el manejo de otros
signos y síntomas de la COVID-19: re-
cientes a las Consejerías de Salud de la dis-
tintas Comunidades Autónomas, son exper-
cordar, por ejemplo, que no hay eviden- tos altamente cualificados en emergencias
cia suficiente que justifique el trata- epidemiológicas motivadas por enfermeda-
miento farmacológico de síntomas como
des infecciosas, que realizan inspecciones
la disfunción olfatoria, que en la mayoría
sanitarias en distintos ámbitos y coordinan
de casos mejora espontáneamente. Los
pacientes con cualquier infección respi- los planes de actuación. Desde la Adminis-
ratoria deben asegurar una adecuada tración, por ejemplo, los farmacéuticos pue-
nutrición e hidratación, y pueden ventilar den actuar como “agentes centinela” desa-
los espacios cerrados de forma natural rrollando una intensa vigilancia
abriendo las ventanas (evitando el uso epidemiológica, por ejemplo, en el rastreo de
de ventiladores que podrían favorecer la contactos de riesgo.
transmisión del virus). Ante síntomas de
insomnio, depresión o ansiedad por sa- En definitiva, los farmacéuticos han es-
berse infectados o incluso por el impacto tado y siguen estando, como profesionales
social de la pandemia, se debe recomen- sanitarios, en primera línea de batalla para
dar que consulten a su médico. la contención de la crisis de la COVID-19,
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Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
BIBLIOGRAFÍA
› Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the
Treatment of COVID-19 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2007764. DOI:
10.1056/NEJMoa2007764.
› Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G Z et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hos-
pitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382(19): 1787-99. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.
› Chen Y, Liu Q, Guo D. Coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis. J Med Virol.
2020. DOI: 10.1002/jmv.25681.
› Dong L, Tian J, He S, Zhu C, Wang J, Liu C et al. Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2
From an Infected Mother to Her Newborn. JAMA. 2020; 323(18): 1846-8. DOI:
10.1001/jama.2020.4621.
› Fadel R, Morrison AR, Vahia A, Smith ZR, Chaudhry Z, Bhargava P et al. Early Short Course
Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020; ciaa601. DOI:
10.1093/cid/ciaa601.
› Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S, Belij-Rammerstorfer S, Bellamy D et al.
Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary re-
port of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020; DOI:
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4.
› Gao Q, Bao L, Mao H, Wang L, Xu K, Yang M et al. Development of an inactivated vaccine candidate
for SARS-CoV-2. Science. 2020; 369(6499): 77-81. DOI: 10.1126/science.abc1932.
› Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M et al. Hydroxychloroquine and
azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int
J Antimicrob Agents. 2020; 105949. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
› Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, McCullough M
et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020;
10.1056/NEJMoa2022483. DOI: 10.1056/NEJMoa2022483.
› Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR et al. The Incubation Period of
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Ap-
plication. Ann Intern Med. 2020; 172(9): 577-82. DOI: 10.7326/M20-0504.
› Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, Horoi M, Le Bon SD, Rodriguez A et al. Olfactory
and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus
disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020; 277(8): 2251-61.
DOI: 10.1007/s00405-020-05965-1.
› Liu Y, Yang Y, Zhang C, Huang F, Wang F, Yuan J et al. Clinical and biochemical indexes from
2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020; 63(3): 364-
74.
› Long QX, Tang XJ, Shi QL, Li Q, Deng HJ, Yuan J et al. Clinical and immunological assessment of
asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nature Medicine. 2020; 1-5. DOI:
https://doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6.
35 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus: COVID-19
› Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak A, Glicksberg BS, Levin MA et al. Association of Treatment
Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19. J Am Coll
Cardiol. 2020; 76(1): 122-4. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.001.
› Wu Q, Zhou L, Sun X, Yan Z, Hu C, Wu J et al. Altered Lipid Metabolism in Recovered SARS Patients
Twelve Years after Infection. Sci Rep. 2017; 7(1): 9110. DOI: 10.1038/s41598-017-09536-z.
› Yin S, Huang M, Li D, Tang N. Difference of coagulation features between severe pneumonia induced
by SARS-CoV2 and non-SARS-CoV2. J Thromb Thrombolysis. 2020; 1-4. DOI: 10.1007/s11239-020-
02105-8.
› Zhang P, Li J, Liu H, Han N, Ju J, Kou Y et al. Long-term bone and lung consequences associated
with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective co-
hort study. Bone Research. 2020; 8(8). DOI: 10.1038/s41413-020-0084-5.
› Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nature Reviews Car-
diology. 2020; 17: 259-60. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5.
› Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult
inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10229):
1054-62. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
› Zhu FC, Li YH, Guan XH, Hou LH, Wang WJ, Li JX et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of
a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-ran-
domised, first-in-human trial. Lancet. 2020; 395(10240): 1845-54. DOI: 10.1016/S0140-
6736(20)31208-3.
36 - Farmacéuticos
Informe Técnico Coronavirus
37 - Farmacéuticos