MECANISMOS NEURALES GENERADORES DE LAS FASES

DEL CICLO VIGILIA-SUEÑO

Las bases neurales del sueño empezaron a investigarse con los estudios realizados por Bremer
en los años 301,2, examinando los efectos producidos en el EEG del gato tras la realización de
secciones del neuroeje a distintos niveles. Estos estudios permitieron iniciar el conocimiento de los
sistemas hipnogénicos y vigilantígenos dentro del SNC. Posteriormente, la lesión, registro y

OM
estimulación eléctrica o química de estructuras bien definidas, junto con el advenimiento de
técnicas que permiten la caracterización de neurotransmisores y receptores en el SNC, han
determinado que el principal interés en la investigación de los mecanismos del ciclo vigilia-sueño
se centre en estudiar no sólo las estructuras implicadas en la generación de las distintas fases del

.C
sueño, sino también los mecanismos celulares y las sustancias que están mediando estas
acciones.
DD
VIGILIA
El principal sustrato morfológico para la generación y el mantenimiento de la fase de vigilia es la
formación reticular del tronco del encéfalo que constituye el llamado sistema reticular ascendente
LA

de activación3. Los impulsos ascendentes desde el tronco del encéfalo hacia la corteza cerebral
para generar un EEG activado pueden seguir un camino a través del tálamo o bien por el contrario
utilizar un camino extratalámico a través del subtálamo y el prosencéfalo basal 4. En lo que se
refiere a la vía talámica, se sabe que los núcleos talámicos «inespecíficos» pueden ejercer una
FI

activación difusa de la corteza cerebral, tal como ocurre cuando se estimulan a alta frecuencia los
núcleos intralaminares, de la línea media y ventromedial. La mayoría de las células de la
formación reticular que proyectan al tálamo están situadas en porciones altas del tronco del


encéfalo, ya sea mesencéfalo o istmo pontomesencefálico (Figura 1) 5. Las neuronas colinérgicas
de esta región se sitúan fundamentalmente en el núcleo del tegmento pedúnculo pontino (ppt,
Figura 1) o en el núcleo laterodorsal del tegmento (ldt, Figura 1), pero pueden ser en otros casos
neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (lc, Figura 1), serotoninérgicas del rafe (nr, Figura
1), dopaminérgicas de la sustancia negra o área ventral de Tsai, o finalmente sin un
neurotransmisor identificado (FRm, Figura 1). La administración de acetilcolina6 o la estimulación
eléctrica de los núcleos colinérgicos del istmo pontomesencefálico7 produce activación directa de
las células tálamocorticales; pero además de esta activación directa, se puede producir también
una activación indirecta a través de procesos de desinhibición en los que participa el núcleo

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reticular del tálamo (nrt, Figura 1)8 o las interneuronas talámicas9. No obstante, hay que señalar
que las conexiones directas desde la formación reticular hacia el tálamo (en particular las que se
refieren a la porción caudal de la formación reticular) representan únicamente una pequeña parte
de la ruta activadora ascendente, que en la mayoría de los casos se hace mediante conexiones
multisinápticas5.
La ruta extratalámica para la activación del EEG por el sistema reticular ascendente de activación
se hace por un camino ventral al tálamo, a través del subtálamo, hipotálamo y prosencéfalo basal.
Al igual que en la vía dorsal a través del tálamo, la mayoría de las neuronas origen de la ruta

OM
ventral se encuentran en mesencéfalo y puente oral, o bien pueden situarse en prosencéfalo
basal10, como es el caso de las células colinérgicas de esta región que inervan de manera difusa
la corteza cerebral. Las células colinérgicas del prosencéfalo basal reciben sus aferencias
ascendentes desde algunas células colinérgicas, pero sobre todo desde células no colinérgicas de

.C
la formación reticular11, también sobre todo de su parte rostral, a nivel pontomesencefálico. Es
más, se ha demostrado recientemente que la noradrenalina in vitro depolariza y excita las
DD
neuronas colinérgicas del núcleo basal magnocelular12. La ruta ventral incluye las proyecciones
difusas a la totalidad de la corteza cerebral directamente desde los grupos dopaminérgicos,
noradrenérgicos y serotoninérgicos del tronco del encéfalo y los histaminérgicos del hipotálamo
lateral (HL, Figura 1). Con respecto a la inervación extratalámica aminérgica de la corteza cerebral
LA

hay que destacar que es un rasgo que acompaña al mayor tamaño y especialización cortical a lo
largo de la escala filogenética, y que cada uno de estos sistemas posee una especialización
regional y laminar muy marcada y característica13.
FI

Los sistemas de inervación difusa de la corteza, ya sean talámicos o extratalámicos son ideales
para modular la sensibilidad de las neuronas corticales a otras aferencias de tipo más discreto
provenientes de otras estructuras y condicionar el estado de conciencia del individuo. En este
sentido, como se ha descrito anteriormente, los sistemas colinérgico y aminérgicos facilitan la


transmisión de los impulsos ascendentes, pero ninguno de estos sistemas ha demostrado ser el
único para el mantenimiento de la activación cortical del estado de vigilia4.

SUEÑO LENTO
La fase 2 de sueño en el hombre y el sueño ligero en el gato vienen definidos por la aparición de
husos de sueño en el EEG. Los husos de sueño consisten en una actividad sincronizada en torno
a la frecuencia de la banda a (8-14 Hz) de 1 a 2 seg de duración, cuyo voltaje va aumentando
gradualmente y luego disminuye dándole la forma característica de huso. Mediante experimentos
clásicos con estimulación eléctrica de los núcleos de la línea media del tálamo, se observó la

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aparición de una respuesta cortical que iba aumentando de tamaño durante el pulso de
estimulación. Después de unas cuantas respuestas de amplitud creciente, estos potenciales
evocados tendían a desaparecer. Eran las ondas reclutantes, que aparecían con una latencia
relativamente larga y de forma ampliamente distribuida por distintos territorios corticales 14. Las
ondas reclutantes tenían una morfología indistinguible de los husos de sueño por lo que, pese a
ser fenómenos artificiales, fueron útiles para simular los husos fisiológicos y estudiar sus
mecanismos en la corteza cerebral.
La estructura indispensable para la aparición de los husos de sueño es el núcleo reticular del

OM
tálamo (nrt, Figura 1), que actúa de marcapasos, haciendo que los sistemas tálamocorticales
oscilen a esa frecuencia15. Esto ha podido comprobarse mediante varias líneas de evidencia; por
una parte, lesiones en el núcleo reticular del tálamo o interrupción de sus conexiones con los
núcleos de relevo talámicos abolen la expresión de los husos de sueño (16) y, por otra, la

.C
actividad a la frecuencia de los husos de sueño puede registrarse en neuronas del núcleo reticular
del tálamo aisladas de sus aferencias talámicas y corticales17. Las neuronas GABAérgicas del
DD
núcleo reticular del tálamo son las que descargan de forma espontánea a la frecuencia de los
husos de sueño. Esta descarga produce en los núcleos de relevo talámicos hiperpolarizaciones
rítmicas. La hiperpolarización produce activación de una corriente de bajo umbral de calcio, que a
su vez genera una espiga y una salva de potenciales de acción. Los núcleos de relevo transmiten
LA

hacia la corteza esta actividad, principalmente los núcleos paralaminares que proyectan de forma
difusa a la capa I. La salva de potenciales de acción en la célula de relevo talámica excita las
neuronas del núcleo reticular del tálamo y comienza de nuevo el ciclo 18.
Neurotransmisores como la acetilcolina, noradrenalina, serotonina, histamina y glutamato pueden
FI

hacer cambiar las células talámicas de su estado hiperpolarizado, con disparos en salvas a un
estado de depolarización tónica con supresión de las salvas y generación de trenes de potenciales
de acción (con disparos en espigas simples). Cuando desaparece la depolarización tónica ejercida


por los impulsos ascendentes del tronco del encéfalo, el tálamo pasa a un estado de oscilación
rítmica6 durante la cual la corteza se ve más libre de interferencias provenientes del mundo
exterior que durante la vigilia.
Durante el SL, además de la presencia de husos de sueño, cuyos mecanismos acabamos de
comentar, aparecen en el EEG de forma típica ondas lentas, dentro de la banda d (0.5-3 Hz), de
donde toma el nombre esta fase del ciclo. Las ondas lentas van reemplazando progresivamente a
los husos según se va profundizando en el sueño, y son especialmente abundantes en la fase 3-4
del sueño del hombre y en el sueño profundo del animal de experimentación. El elemento
fundamental para la expresión de las ondas lentas es la corteza cerebral (CC, Figura 1)

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especialmente la situada en la región orbito-frontal (CCo, Figura 1). Las células piramidales de
capas IV y V e interneuronas corticales, junto a otros elementos extracorticales, están implicados
en su aparición. Registros intracelulares han probado la existencia de 2 actividades distintas en la
corteza cerebral con diferentes orígenes o mecanismos celulares. Una de ellas (> 1 Hz) se
denomina oscilación delta en sentido estricto y la otra (< 1 H) es la oscilación lenta18.
Estructuras facilitadoras del SL han sido descritas en la parte caudal del tronco del encéfalo, cerca
del piso del IV ventrículo. La principal zona hipnogénica a este nivel es la región del núcleo del
tracto solitario (sol, Figura 1), cuya estimulación eléctrica a baja frecuencia produce sincronización

OM
en el EEG y conducta de sueño19. Posteriormente ha podido demostrarse la capacidad
hipnogénica del núcleo del tracto solitario mediante lesión20 o estimulación química mediante
opiáceos agonistas de receptores µ y d21. La existencia de estructuras troncoencefálicas
implicadas en la generación de SL no se limita al bulbo raquídeo, sino que en el puente caudal

.C
también se han encontrado estructuras cuya lesión produce tanto disminución en la sincronización
del EEG22 como la aparición de vigilia23. También el locus coeruleus (lc, Figura 1) puede
DD
considerarse como un integrante del sistema hipnogénico caudal implicado en la generación de SL
puesto que la administración de agonistas de receptores opiáceos m y k en este área producen
facilitación de SL24.
El sistema que durante más tiempo se relacionó con los mecanismos de SL fue el de los núcleos
LA

del rafe (nr, Figura 1). Jouvet, mediante un abordaje múltiple con lesiones eléctricas o químicas,
estimulación, registro y otras técnicas fue creando un cuerpo de doctrina conocido como La Teoría
Monoaminérgica del Sueño en el que los núcleos del rafe, con su neurotransmisor principal, la
serotonina, serían los responsables fundamentales de la generación de SL 25. Sin embargo, esta
FI

teoría se ha mostrado insostenible, sobre todo después de demostrarse que las descargas
neuronales y la liberación de serotonina por parte de las células del rafe son mayores durante la
vigilia que durante el sueño26, hecho que no parece ir muy a favor de que el rafe desempeñe un


papel directo en la génesis del SL. Además, experimentos más recientes han demostrado que el
efecto primario de la lesión selectiva del rafe es una desinhibición de la vigilia, puesto que esta es
la única fase del ciclo con la que muestra correlación estadísticamente significativa el volumen de
tejido de rafe destruido, y la disminución de sueño es sólo un fenómeno secundario, consecuencia
del aumento de la vigilia27.
La región preóptica e hipotálamo anterior (po y HA respectivamente, Figura 1) en el prosencéfalo
basal son otras zonas directamente implicadas en la generación de SL. En efecto, además de los
resultados obtenidos con lesiones28,29 o con estimulación30, han sido descritas en esta zona

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neuronas que descargan selectivamente durante el SL31. Además se ha probado que el
prosencéfalo basal provoca inhibición de las células de la formación reticular mesencefálica, con lo
cual se valida la idea del sueño como un fenómeno activo, cuya iniciación implica un proceso
también activo de inhibición del sistema reticular ascendente32. Por otra parte, en la región
preóptica hay neuronas que descargan a la frecuencia d y en relación con las ondas d recogidas
en el EEG durante el SL profundo33.
Pese a que el tálamo no es necesario para que se expresen las ondas lentas de frecuencia delta,
como se desprende de los estudios en el gato talamectomizado bilateralmente 34, cada vez está

OM
más clara su participación decisiva para que el SL tenga un patrón normal, sobre todo desde la
descripción del Insomnio Familiar Fatal35. Esta enfermedad, rápidamente progresiva de herencia
autosómica dominante, se caracteriza por atrofia llamativa de los núcleos ventral anterior y
dorsomediano del tálamo (va y dm respectivamente, Figura 1). Cursa con trastornos endocrinos

.C
relativos a la pérdida de ritmicidad en la liberación de somatotropina y prolactina, y sobre todo por
una disminución severa de las fases de SL y SP que lleva al individuo a la muerte; el principal
DD
hallazgo neuropatológico es una degeneración de los núcleos dorsomediano y anteriores del
tálamo. Este cuadro ha sido reproducido experimentalmente en gatos mediante la lesión
eléctrica36 o química37 del núcleo dorsomediano del tálamo, pero no de los núcleos anteriores
talámicos, por lo que se piensa que los trastornos del sueño presentes en el Insomnio Familiar
LA

Fatal se deben a la degeneración del núcleo dorsomediano del tálamo (Figura 1).

SUEÑO PARADÓJICO
FI

Los estudios con secciones del neuroeje fueron la clave para la localización de los mecanismos
del SP. Estos trabajos demostraron la importancia del puente en la mediación de este estado,
puesto que las manifestaciones de esta fase de sueño después de una sección intercolicular
aparecían únicamente en la preparación caudal38, pero después de una sección pontobulbar


aparecían únicamente en la preparación rostral39.

Dada la heterogeneidad funcional y anatómica del tegmento pontino, pronto surgió el interés por
averiguar qué zona y qué neurotransmisores del tegmento pontino serían los responsables de la
aparición del SP. Jouvet25, con su teoría monoaminérgica propuso como tal región generadora a
la zona dorsolateral del puente, concretamente las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus
(lc, Figura 1). Pero tanto las técnicas de registro unitario40 como las lesiones selectivas de esta
estructura41 no apoyaron esta teoría, y ya con el modelo de interacción recíproca 40 y
posteriormente con experimentos de microestimulación colinérgica en el tronco del encéfalo se

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apuntó que probablemente no fuera la noradrenalina sino la acetilcolina el mediador fundamental
en la generación del SP.
Como veremos más adelante, no hay todavía acuerdo en determinar cuál es la zona organizadora
del estado de SP para que se expresen todas sus manifestaciones bioeléctricas, tales como atonía,
desincronización del EEG, movimientos oculares rápidos y ondas ponto-genículo-occipitales. Sin
embargo, las estructuras responsables de la generación de cada una de estas actividades
bioeléctricas, que en conjunto caracterizan al SP, están bastante bien estudiadas.
La pérdida de la actividad muscular tónica y consecuente atonía de los músculos antigravitatorios

OM
se produce por un cese en la descarga de las motoneuronas que inervan a esos músculos. Este
cese se debe a una hiperpolarización mantenida de la membrana de la motoneurona42.
Intermitentemente pueden ocurrir depolarizaciones breves momentáneas provocadas por un
aumento de la actividad excitatoria descendente desde sistemas supraespinales, y entonces se

.C
producen las típicas sacudidas o «twitches» del SP. La región crítica para la expresión de la atonía
muscular durante el SP parece ser la parte dorsolateral del puente, más concretamente los
núcleos locus coeruleus a y peri-locus coeruleus a (a, Figura 1) atendiendo a la nomenclatura de
DD
Sakai43. La lesión bilateral de estas estructuras en el gato produce la desaparición de atonía
durante el SP, exhibiendo los animales una conducta motora activa reflejo de la actividad onírica y,
en general, de la gran actividad del SNC durante el SP44. En realidad, durante el SP el sistema
LA

motor muestra una gran actividad, pero su brazo efector final, la motoneurona, está inhibida. Las
neuronas del puente dorsolateral actúan excitando la formación reticular bulbar magnocelular
(FRmc, Figura 1) a través del fascículo tegmentorreticular lateral, que a su vez inhibe las
motoneuronas espinales a través de interneuronas espinales45. De este modo, las neuronas del
FI

LC a y peri-locus coeruleus a serían neuronas ejecutoras, mientras que las neuronas de la

formación reticular bulbar magnocelular serían neuronas de relevo para transmitir la señal a la
médula46; no obstante, las neuronas de la zona dorsolateral del puente proyectan directamente


hacia medula espinal, aunque esta no parece ser la vía esencial para esta manifestación del
sueño paradójico. Por otra parte, la atonía es el evento del SP más fácilmente observable tras la
inyección de agonistas colinérgicos como el carbacol en el puente 47,48, seguramente porque está
regulada por una red neuronal más extensa que la apuntada anteriormente.
La implicación del tegmento pontino en la atonía del SP ha podido determinarse también en el
humano49. Y así, ha sido descrito un trastorno en el que la falta de supresión del tono muscular
durante el SP provoca una conducta motora muy activa, violenta y con frecuentes autolesiones
cuyo único hallazgo etiológico son lesiones en las zonas dorsolateral y ventral del puente,
demostrables con técnicas diagnósticas de imagen.

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Puesto que la liberación de acetilcolina aumenta en la corteza durante el SP mientras que la de
noradrenalina y serotonina disminuyen50, la desincronización del EEG que caracteriza a este
estado como tal, muy probablemente tenga que ver con las estructuras colinérgicas del istmo
pontomesencefálico (ppt/ldt, Figura 1), que ejercen una acción bloqueante de la generación de
sincronización en el tálamo actuando tanto sobre los núcleos de relevo como sobre el núcleo
reticular, y de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal que bloquean en corteza la
generación de ondas lentas51. No obstante, los sistemas de activación del EEG en el SP deben
de ser muy amplios, puesto que lesiones de aquellas estructuras del istmo ponto-mesencefálico no

OM
producen su desaparición.
La formación reticular pontina medial sería la estructura preoculomotora52 encargada mediante
sus conexiones de comandar a los núcleos del sexto nervio craneal para la génesis de los
movimientos oculares conjugados de los ojos característicos del SP.

.C
Los núcleos colinérgicos del istmo, más concretamente el núcleo pedúnculo pontino, son también
estructuras clave para el desencadenamiento de las ondas PGO 53. La aparición de PGOs en el
DD
tálamo es un fenómeno mediado por receptores nicotínicos, y la lesión de aquel núcleo suprime la
aparición de PGOs durante el SP. Esta actividad, aunque en un principio se describió en el
sistema visual, puede ser registrada en muchas más áreas corticales que las visuales.
Se sabe que la acetilcolina está implicada en la generación de SP desde los trabajos pioneros de
LA

Hernández-Peón con aplicación de cristales de acetilcolina en distintas regiones del encéfalo del
gato54. Posteriormente, experimentos de registro de unidades demostraron que las neuronas del
tegmento pontino (rpo-rpc, Figura 1), supuestamente colinérgicas en aquel momento, muestran un
aumento en su frecuencia de descarga durante el SP 40,55, y se postuló la importancia de la
FI

acetilcolina como neurotransmisor mediador en el tegmento pontino de la generación de esta fase.

Esta hipótesis se verificó ampliamente mediante microinyección tanto de agonistas
colinérgicos56,57,58,59,60,61,62,63 como de inhibidores de la acetilcolinesterasa64. Por otra parte,


mediante la técnica de microdiálisis se ha demostrado un aumento de la liberación de acetilcolina

en la formación reticular pontina del gato durante el SP espontáneo 65, lo que aboga claramente
por el aumento de acetilcolina endógena como fenómeno clave en la inducción fisiológica del SP.
La aplicación de nicotina en el puente puede desencadenar SP, pero parece que la generación de
SP en el puente está mediada fundamentalmente por receptores muscarínicos 56. Aunque en el
tronco del encéfalo del gato se ha descrito la presencia de receptores colinérgicos muscarínicos
M1, M2 y M366, parece que el mecanismo de generación colinérgica de SP en el puente es la
activación de receptores muscarínicos no-M167, concretamente parece que los fundamentales

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son los M268, aunque también se ha descrito la implicación de los M3 69. La activación de estos
receptores produce un aumento de SP mediado por proteínas G sensibles a la toxina pertussis,
que acoplan el receptor muscarínico a la adenilato-ciclasa70. El compuesto más utilizado para
desencadenar SP mediante microinyección en el tegmento pontino es la carbamilcolina (carbacol);
se trata de un éster carbamílico de la colina, sintetizado a principios de los años 30, que posee
actividad agonista colinérgica mixta (muscarínico/nicotínico). El carbacol posee una duración de
acción prolongada gracias a su resistencia a la hidrólisis por AchE o por colinesterasas no
específicas.

OM
Distintos laboratorios57,58,59,60,61,62,63 han propuesto regiones diferentes del tegmento pontino como
las supuestas candidatas para la generación colinérgica de SP en el puente, pero esta
contradicción está causada con toda probabilidad por la poca selectividad de muchas de las
microinyecciones, que superaron los 200 nl de volumen, llegando en ocasiones incluso hasta 500-

.C
1000 nl.
Una de las zonas propuestas del tegmento pontino como el supuesto «locus» para la generación
DD
de SP por estimulación colinérgica es la zona paramedial del núcleo reticular caudal del puente
(rpc, Figura 1) situado caudalmente a la emergencia del nervio trigémino (TV, Figura 1).
Inyecciones con grandes volúmenes (nunca inferiores a 200 nl) en esta zona produjeron aumento
de SP57. En la zona paramedial del núcleo reticular caudal del puente no hay células
LA

colinérgicas71, pero estudios de doble marcaje con HRP e inmunocitoquímica para ChAT han
demostrado que existen aferencias colinérgicas a esta zona provenientes fundamentalmente de
los núcleos colinérgicos del istmo pontomesencefálico. No obstante, hay que señalar que
cuantitativamente estas aferencias son muy escasas72. La importancia de las neuronas de la
FI

zona paramedial del núcleo reticular caudal del puente en la generación de SP había surgido
como consecuencia de experimentos previos de registro de unidades que habían indicado un
aumento tónico de la actividad neuronal del núcleo reticular caudal del puente de forma específica


inmediatamente antes del comienzo del SP y durante la permanencia en el mismo 40. Sin embargo,
experimentos posteriores en los que el registro de unidades no se hizo con la cabeza del gato fija
sino en estado libre demostraron que el aumento de descarga de las neuronas de esta zona se
producía fundamentalmente de forma fásica y no tónica73, y que además este aumento no era
selectivo del SP puesto que también ocurría durante la vigilia asociada a determinados
movimientos55,74.
En trabajos posteriores, también se ha intentado validar el papel desencadenante de SP de la
zona paramedial del núcleo reticular caudal del puente cuantificando la expresión de la proteína

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producto del gen de expresión temprana c-fos tras períodos prolongados de SP producidos
mediante inyección de carbacol en esta área. Los resultados en este sentido no han sido
excesivamente fructíferos puesto que la expresión de la proteína, si bien aumentó en los núcleos
colinérgicos del istmo pontomesencefálico y en la zona paramedial del núcleo reticular caudal del
puente, también se expresó tanto o más en estructuras que no tienen ninguna participación
conocida en los mecanismos de SP o en algunas estructuras como el rafe o el locus coeruleus
cuya inhibición es necesaria para el desencadenamiento de SP75. Por otra parte, aunque amplias
lesiones electrolíticas bilaterales del tegmento pontino (rpo-rpc, Figura 1) provocan supresión de

OM
SP76, lesiones producidas con ácido kaínico, que destruye los somas neuronales pero no las
fibras de paso, no producen la desaparición de este estado 76. Estos resultados, junto con los
mencionados anteriormente de la falta de selectividad de las descargas de las neuronas de la
zona paramedial del núcleo reticular caudal del puente, indican que el aumento de SP obtenido al

.C
administrar carbacol en esa zona puedan ser más bien debidos a fenómenos de difusión de la
droga a áreas adyacentes. De hecho, recientemente se ha podido demostrar que la
DD
microinyección de un pequeño volumen de carbacol (del orden de 10 a 20 veces menor que en los
experimentos iniciales) en el núcleo reticular caudal del puente no produce SP; solamente se
presentan algunos fenómenos asociados a esta fase del sueño, como son las PGOs o la atonía,
pero no está presente la desincronización del EEG característica del SP77,78.
LA

Otra de las regiones propuestas como la zona fundamental en la generación colinérgica de SP es

la zona dorsolateral del tegmento pontino a nivel de la parte medial del LCa y el peri-LC a (a,
Figura 1)46,59,61, en una zona donde las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas se hallan
FI

entremezcladas. La inyección de volúmenes de carbacol entre 100 a 200 nl en esta zona producen
un aumento notable de SP con una breve latencia. Se ha defendido también a la región
dorsolateral del puente como la zona generadora de SP por acción colinérgica, basándose en la
existencia en esta región de neuronas facilitadoras del SP (PS-on) de naturaleza colinérgica, y


neuronas supresoras del SP (PS-off) de naturaleza monoaminérgica. Posteriormente este mismo

grupo ha descrito la existencia en la región dorsolateral del puente de células PS-on colinérgicas y
no-colinérgicas79. De hecho, la existencia de células PS-on no-colinérgicas en esta zona es un
requisito imprescindible para poder seguir manteniendo que la zona dorsolateral del tegmento
pontino sea la desencadenante del SP, puesto que las células PS-on colinérgicas son inhibidas
por la Ach in vitro80 e in vivo81, y por lo tanto parece improbable que puedan ser las generadoras
del SP cuando se estimulan con carbacol mediante microinyección en el animal intacto. En contra
de la hipótesis de que las células no colinérgicas de la zona dorsolateral del tegmento pontino
sean las desencadenantes del SP, están los resultados de lesiones con neurotoxinas en este área

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del puente, que indican que hay una disminución de SP correlacionada con el número de células
colinérgicas destruidas, pero no con el número de otras células como las noradrenérgicas82.
Además, estudios con pequeñas lesiones electrolíticas en la zona dorsolateral del puente a nivel
del locus coeruleus produjeron aumento de SP 41, dato que también contradice la importancia de
esta región como zona clave para el desencadenamiento de SP. Por lo tanto, pese a que la
importancia de la región dorsolateral del puente en la generación de atonía mediante estimulación
colinérgica es aceptada ampliamente47,60,62, no es un hecho totalmente certero que la región

OM
dorsolateral del puente oral sea la zona responsable de la generación de SP por estimulación
colinérgica.
En nuestro laboratorio, para conseguir una estimulación muy restringida en distintas regiones del
tegmento pontino, hemos realizado microinyecciones de carbacol de 20 nl de volumen 60,62.
Mediante estos experimentos se demostró que el lugar efectivo para desencadenar SP con una

.C
breve latencia de aparición mediante estimulación colinérgica, es la zona ventral del núcleo
reticular oral del puente (Vrpo, Figura 1), dato que por otra parte apoyaba los resultados obtenidos
DD
previamente con lesiones de esta zona83,84,85, y con trabajos más recientes a nivel celular que
indican que el carbacol produce depolarización y aumento de la actividad unitaria en las neuronas
de la zona ventral del núcleo reticular oral del puente86. Además, el análisis espectral de las
frecuencias del EEG ha demostrado que el SP desencadenado por la administración de carbacol
LA

en la zona ventral del núcleo reticular oral del puente presenta las mismas características
electroencefalográficas que el SP espontáneo, tanto en la actividad cortical como en la de
estructuras subcorticales como el hipocampo87. Por otra parte, el hecho de que las variaciones
FI

características de la frecuencia cardíaca durante el SP espontáneo también se presenten durante

el SP inducido por carbacol en la zona ventral del núcleo reticular oral del puente, y además en el
mismo rango de variación88, es otro hallazgo que apoya el carácter fisiológico del SP inducido en


la zona ventral del núcleo reticular oral del puente. La zona dorsolateral del tegmento pontino a
nivel oral, propuesta por otros autores como área desencadenante de SP, produjo un estado de
vigilia con atonía cuando fue estimulada con pequeños volúmenes de carbacol. Estos datos
permiten afirmar que dentro del tegmento pontino oral, la región ventral del núcleo reticular oral del
puente es una zona clave para desencadenar SP mediante estimulación colinérgica, mientras que
la zona dorsal del tegmento pontino oral únicamente estaría implicada directamente en
manifestaciones de atonía, de activación del EEG y de comportamiento vigil.
Por otra parte, estudios sobre la conectividad de la zona ventral del núcleo reticular oral del puente
han demostrado que esta zona presenta conexiones con estructuras implicadas en la expresión de

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todas las manifestaciones bioeléctricas del SP60,62. Así, la zona ventral del núcleo reticular oral
del puente está conectada con los núcleos colinérgicos del istmo pontomesencefálico, formación
reticular mesencefálica, área 6 de corteza y porción dorsal de la corteza prefrontal (incluyendo el
frontal eye field), región pretectal, colículo superior, región para-abducens, núcleos fastigio y
prepósito hipogloso, zona incerta, región retrorrubral y núcleo reticular bulbar magnocelular.
A pesar del espectacular aumento de SP que se produce mediante la estimulación colinérgica en
el puente, estudios anatómicos han demostrado que son pocas las células colinérgicas que
proyectan a la formación reticular pontina, principalmente desde los núcleos colinérgicos del istmo

OM
pontomesencefálico72,89. Rodrigo-Angulo et al., han observado este mismo fenómeno respecto a
la zona ventral del núcleo reticular oral del puente. Teniendo en cuenta estos hechos, si la zona
ventral del núcleo reticular oral del puente es efectivamente un eslabón importante en la red
neuronal implicada en la generación del SP, es de esperar que no sólo la acetilcolina, sino también

.C
otros neurotransmisores puedan participar en la modulación funcional de este núcleo. Mediante
técnicas de doble marcaje89 se ha demostrado que neuronas inmunorreactivas al glutamato
DD
proyectan al tegmento pontino, siendo además esta proyección cuantitativamente mayor que la
colinérgica y topográficamente mucho más ubicua. Puesto que, al igual que la acetilcolina, la
aplicación de glutamato in vitro produce la depolarización de una gran cantidad de neuronas de la
zona ventral del núcleo reticular oral del puente86, es bastante probable que la estimulación
LA

glutamatérgica en este área pueda participar en la generación de SP en el animal intacto y libre;

de hecho, estudios preliminares indican que la estimulación glutamatérgica de la zona ventral del
núcleo reticular oral del puente del gato intacto produce un aumento en el tiempo de permanencia
en SP90, y seguramente en la generación de SP en la zona ventral del núcleo reticular oral del
FI

puente intervienen junto a la acetilcolina otros neurotransmisores.

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