1

MEDICAMENTOS QUE ACTUAN EN EL

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
(Ansiolíticos e Hipnóticos)
MSC. GLORIA MARÍA HERRERA
2
 3

FÁRMACOS
ANSIOLÍTICOS E
HIPNÓTICOS

HIPNÓTICOS HIPNÓTICOS NO
BARBITÚRICOS
BENZODIZEPINICOS BENZODIZEPINICOS
 LIPOFICIDAD DURACION DEL
EFECTO SUEÑO
4
NORMAL

ACCION EN EFECTO RÁPIDO EFICÁCIA

RECEPTORES
ESPECIFICOS

HIPNÓTICO IDEAL

PUEDEN CAUSAR:

TOLERANCIA ALTERACION DE LA MEMORIA EFECTO RESIDUAL

DEPRESION DEPENDENCIA
RESPIRATÓRIA FÍSICA
 5
GABA: acido gamma amino butírico

Es un aminoácido de cuatro carbonos, presente en bacterias,

plantas y vertebrados. En los animales se encuentra en el cerebro
en altas concentraciones y cumple un rol fundamental en la
neurotransmisión.
En el cerebro actúa como neurotransmisor inhibitorio en varios de
sus circuitos. Se encuentra en grandes concentraciones en el
cerebelo y menores concentraciones en el tálamo e hipocampo.
 6
Receptores GABA-A

Están acoplados al canal iónico de cloruros y su activación da lugar a un

incremento en la entrada de dichos iones, pudiendo ser pre o post
sinápticos. Es el receptor asociado a las benzodiacepinas (ya que ellas se
unen allí), aunque pueden unirse también purinas, esteroides, ácidos
barbitúricos, entre otros.

La proteína GABA modulina bloquea los receptores de GABA y mantiene

cerrado el canal de cloruros, y cuando la proteína deja de actuar el
receptor se enlaza al GABA y los fármacos benzodiazepínicos producen la
apertura del canal de Cl-
 7
Modelos del Receptor GABA-A
Benzodiacepinas 8
 1950, Dr. Leo Sternbach descubre el
Clordiacepóxido
(Metaminodiacepóxido)
 1957  Comercializado por Laboratorios
Roche

Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the

Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The
9
Complete Story of the Benzodiazepines.
Clordiacepóxido
Seventh Edition, USA: Oxford University 1955
Press

Flurazepam Diazepam
1973 1960

Temazepam Nitrazepam
1969 1965
BENZODIACEPINAS 10

Sedación

Relajante
Muscular
Hipnosis

BZD

Ansiolíticos Amnesia
 11
Las benzodiazepinas son fármacos ansiolíticos, anticonvulsivos,
hipnóticos y relajantes musculares, siendo empleados en el
tratamiento de la epilepsia. Históricamente su uso se atribuye a una
serendipia (se esperaba obtener otra cosa)

Sin embargo, este fármaco presenta

una serie de defectos, entre ellos un
sabor amargo y una escasa estabilidad
química debido a su fácil hidrólisis e
higroscopicidad, dando origen a
mejores posibilidades sintéticas (+ de
3000 benzodiacepinas sintetizadas).
 12
• Al anillo de 6 carbonos, se une un átomo de nitrógeno se le
denomina Azepina, si se unen 2 átomos de nitrógenos se
denomina Diazepina, los nitrógenos están dispuestos en los
carbonos 1 y 4 respectivamente (1,4-diazepina)

H H
N N

+ NH NH
Benceno 1,4-diacepina 1,4-Benzodiacepina

Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the

Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
 13
• Casi todos los activos benzodiazepínicos, con
excepción de aquello con un grupo heterocíclico
fusionado o un grupo tionilo, tiene un grupo carbonilo
en la posición 2. Carbonilo o cetona es abreviado

H O
N

NH
1,4-Benzodiacepin-2-ona
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of
the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford
University Press
 14
Puesto que todas la BZD importantes contienen también un anillo sustituyente
5-arilo (C), este anillo es imprescindible para la actividad biológica; el término
benzodiacepina se utiliza en general para referirse al núcleo completo de tres
anillos.
ESTRUCT URA FUNDAMENTAL

H
O
N
1
A 7
B
4

X N
1'
Y
4'
C

B E N Z O D IA Z E P IN A
 Estructura General 15

• Sistema heterocíclico formado

por un anillo bencénico y uno
diazepínico heptagonal 1
• Sustituyentes en la posición 7 9
9a
N 2
(Cl, Br o CN). 8
• Sust. arilo en la posición 5 3
(fenilo, fenilo sustituido en 2 o
piridilo). 7 5a N
6 4
• Sust. alquilo en la posición 1. 5
• Una función carbonílica en 2.
• Algunas otras presentan
anillos fusionados al sistema.
 16
Gpos alquilos en 1

-NO2, puede potenciar actividades

hipnóticas y anticonvulsivantes
(nitrazepam, R= H).
 17

El sustituyente R sobre el átomo de nitrógeno de la

posición 1 puede ser -H, -CH3 o algún otro grupo que
aumente la lipofilia de la molécula y facilitar su acceso al
sistema nervioso central para ser fácilmente eliminable por
vía metabólica.

Las posiciones 1 y 2 pueden formar parte de un sistema

heterocíclico adicional, tal es el caso del estazolam o el
midazolam
El sistema carbonílico de la posición 2 es importante para la actividad
biológica, de ser reemplazado por grupos metileno, se producirían
18
compuestos poco activos, que pueden requerir ser oxidados o bioactivados
metabólicamente

El sustituyente en la posición 7 debe ser un grupo atrayente de electrones

(-Br, -Cl, -NO2, -CF3 y -CN) por ejemplo. La actividad disminuye por
introducción de sustituyentes adicionales en ese anillo o por el cambio de la
posición de aquel sustituyente X en el anillo.
La sustitución de la posición 3 conduce a compuestos menos 19
potentes aunque si se introducen grupos -OH y -COOH se pueden
formar ésteres o sales con ventajosas propiedades
farmacocinéticas (eliminación mas rápida), menos efectos
secundarios y derivados hidrosolubles para administración por vía
oral, tal es el caso del camazepam, loracepam, loflazopato de etilo y
clorazepato de potasio.
 20

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones

isostéricas sin perder la actividad.

Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o

tienilo (BROTIZOLAM).
 21

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)

o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)
 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD 22

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

3. Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS  t de latencia

 Oxacino derivados: Ketazolam)
 Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)
 23

FACILITAN LAS ACCIONES DEL GABA

PARECE AUMENTAR LA DURACION DE

LAS APERTURAS DE LOS CANALES
CONTROLADOS POR EL GABA

EN CONCENTRACIONES ALTAS LOS

BARBITURICOS PUEDEN SER
GABAMIMETICOS
•ACTIVAN DE MANERA DIRECTA LOS
CONDUCTOS DE CLORURO

SITIOS DE UNION DIFERENTES QUE LAS

BDZ

MENOS SELECTIVOS EN SUS

ACCIONES QUE LAS BDZ
Relación estructura-actividad en barbitúricos 24
 RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD 25
3
O R Grupos alquilos en R3 reduce su acción.

1N
1
R 6
2 X S, reduce su acción
5
2 4 3
R N
4
O R
La duración del efecto depende principalmente de los sustituyentes en la posición 5 (R' R'').
- Cadena larga (C8) aumentará la intensidad del efecto (liposoluble)
- El mayor incremento de la cadena lateral puede provocar convulsiones o productos inactivos
- Grupo Fenilo en la posición 5: tiene propiedades anticonvulsivantes

La metilación del Nitrógeno(R): Aumenta la solubilidad en lípidos y disminuye la duración del efecto de las
benzodiacepinas.

Sustituyentes en la posición 2 (S y O)
- S = aumenta de solubilidad en lípidos (disminuye el tiempo de acción)
- O = aumenta el tiempo de acción.

El átomo de S en la posición 2 acorta el tiempo de latencia debido a su rápido paso al sistema nervioso
central, disminuyendo la duración de la acción debido a la rápida redistribución en el tejido adiposo.

La metilación de uno de los Hidrogénos
imidas mejora el inicio y reduce la
duración de su acción. Ejm. la transición
5,5-disustituidos a 1,5,5-trisustituidos en
el ácido Barbitúrico
La inclusión de más átomos de
azufre (ejm. 2,4-ditio; 2,4,6-tritio)
disminuye la actividad
26
La sustitución del átomo de Hidrógeno en los
átomos de N1 y N3 con un grupo alquilo
aumenta la vulnerabilidad a la oxidación de los
tejidos
O
La inclusión del grupo Inimo (s) en los ácidos
Barbitúricos, suprime la actividad. Ejm.
HN 2 NH
1 3 2-imino, 2,4-diimino y 2,4,6-triimino
6 4
5
O O
1 2 Por su naturaleza ácida, los derivados del Ácido
R R
Barbitúrico pueden formar sales. Generalmente
se emplean las sales sódicas, solubles en agua,
lo que permite la administración de inyectables
 ACCIÓN 27
Media hora
ULTRACORTA

ACCIÓN CORTA 3 horas

CLASIFICACIÓN

ACCIÓN
3-6 horas
INTERMEDIA

ACCIÓN
6-12 horas
A DOSIS BAJAS PROLONGA
Sensación de tranquilidad
Conciliar el sueño
Estado de euforia (borrachera A DOSIS ELEVADAS
barbitúrica) Disminuye los reflejos
Trastornos del equilibrio adormecimiento muscular
Estados próximas al coma.
 28

Los peocesos metabólicos tienen lugar mayoritariamente en el higado y dan

lugar, por lo general, a metabolitos activos e inactivos
Hidroxilación
Arom árica
CH3
ó n 
O
id a c i
CH3 Ox
OH
HN
O xid
a ci ó
S N O n
COOH
CH3
N-desalquilación

Disulfuración
 29

Gracias por su atención