Metaanálisis de mortalidad, necesidad de ingreso en

UTI, uso de ventilación mecánica y efectos adversos del

uso de ivermectina en pacientes con CoViD–191
Smruti Karale, Vikas Bansal, Janaki Makadia, Muhammad Tayyeb, Hira Khan, Shree Spandana Ghanta, Romil
Singh, Aysun Tekin, Abhishek Bhurwal, Hemant Mutneja, Ishita Mehra, Rahul Kashyap

Resumen
Importancia/Antecedentes:
A pesar de los exhaustivos esfuerzos de la atención médica mundial para tratar el CoViD–19,
todavía no tenemos una cura eficaz para él. La reutilización de la ivermectina, un agente anti-
parasitario conocido, para el tratamiento de CoViD–19 ha demostrado resultados positivos en
varios estudios. Nuestro objetivo es evaluar el beneficio y el riesgo de la ivermectina en CoViD–
19.
Métodos:
Realizamos una búsqueda sistemática de manuscritos publicados entre el 1 de febrero de 2020
y el 27 de marzo de 2021 que se centraron en la eficacia y seguridad de la terapia con ivermectina
contra CoViD–19. Los resultados primarios fueron: mortalidad general, necesidad de ingreso en
la unidad de cuidados intensivos (UTI); resultados secundarios: efectos adversos, necesidad de
ventilación mecánica. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios para todos los análisis.

Resultados:
Incluimos un total de 38 estudios (n = 15.002) en el análisis cualitativo (Mortalidad N = 28,
ingreso en UTI = 8, Ventilación mecánica = 10, Eventos adversos = 28) y de estos, 30 estudios
(n = 11.291) se incluyeron en el análisis cuantitativo (Mortalidad N = 22, ingreso en UTI = 5,
Ventilación Mecánica = 9, Eventos adversos = 17).
En el metanálisis de mortalidad, las probabilidades de muerte fueron menores en el brazo con
ivermectina en comparación con el brazo sin ivermectina (OR 0,39; IC del 95%: 0,22–0,70; I2 =
81%). El análisis de subgrupos de 12 ensayos controlados aleatorios con datos basados en la
gravedad mostró un beneficio en la mortalidad en general (OR 0,33, IC del 95%: 0,15 a 0,72; I2
= 53%) y en el subgrupo leve/moderado (OR 0,10, IC del 95%: 0,03– 0,33; I2 = 0%).
La efectividad de la ivermectina es decreciente: para la necesidad de ingreso en UTI (OR 0,48,
IC 95% 0,17–1,37; I2 = 59%) y la ventilación mecánica (OR 0,64, IC 95% 0,40–1,04; I2 = 17%) no
fue significativa.
El análisis cuantitativo de los efectos adversos con el uso de ivermectina no fue concluyente (OR
0,92; IC del 95%: 0,64 a 1,33; I2 = 14%).

Conclusión:
Nuestro metanálisis sugiere que la ivermectina podría ser una terapia adyuvante eficaz para
reducir la mortalidad, particularmente en pacientes con presentación clínica leve–moderada de
CoViD–19. Se observaron tendencias de disminución de la necesidad de ingresos a la UTI y
ventilación mecánica, pero no fueron significativas. El análisis de los efectos adversos no fue
concluyente.

1 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.21256415v1.full.pdf
1
Subgrupo: ECA
Analizamos los datos basados en la gravedad clínica en 12 ECA. Las probabilidades de mortali-
dad se redujeron con ivermectina en el grupo general, con heterogeneidad moderada (OR 0,33;
IC del 95%: 0,15–0,72; p = 0,005; I2 = 53%) Se observó un beneficio similar en el subgrupo
leve/moderado (OR 0,10, IC del 95%: 0,03–0,33, p = 0,002; I2 = 0%). Sin embargo, el beneficio de
mortalidad no fue estadísticamente significativo en el subgrupo grave/crítico (OR 0,53; IC del
95%: 0,23 a 1,23, p = 0,14; I2 = 57%).
La certeza de la evidencia fue moderada en general; sin embargo, fue alto en el subgrupo
leve/moderado y moderado en el subgrupo grave/crítico. Por lo tanto, en pacientes con CoViD–
19 leve/moderado, la ivermectina podría usarse para reducir la mortalidad.
En el análisis de sensibilidad, después de excluir a Elgazzar et al del subgrupo grave/crítico, las
probabilidades de mortalidad aumentaron en el grupo total, con una heterogeneidad moderada
(OR 0,43; IC del 95%: 0,21–0,90, p = 0,02; I2 = 39%). Las probabilidades aumentaron en el sub-
grupo grave/crítico, sin heterogeneidad (OR 0,84; IC del 95%: 0,49–1,43; p = 0,53; I2 = 0%), pero
permanecieron estadísticamente no significativas.
Necesidad de ingreso en UTI
En 5 estudios (de 30), 27/263 en el brazo de Ivermectina, 52/322 en el brazo de control necesita-
ron ingreso en la UTI. El beneficio con ivermectina no fue estadísticamente significativo (OR
0,48; IC del 95%: 0,17–247 1,37; p = 0,17; I2 = 59%). La evidencia se calificó de muy baja.
En el análisis de sensibilidad, después de excluir a Galán et al, observamos un beneficio esta-
dísticamente significativo (OR 0,32; IC del 95%: 0,11–0,92; 249 p = 0,03; I2 = 27%). Según la
baja calificación de la evidencia y la heterogeneidad baja–moderada observada en el análisis, la
ivermectina puede ser útil para disminuir la necesidad de ingreso en la UTI. Se necesita una
mayor validación con pruebas de plataforma pragmáticas bien diseñadas.
Necesidad de ventilación mecánica (ARM)
Nueve (9) estudios documentaron la necesidad de ventilación mecánica en 62/995 pacientes que
recibieron ivermectina y en 81/787 pacientes en el brazo de control. El beneficio de la ivermec-
tina fue estadísticamente no significativo (OR = 0,64; IC del 95%: 0,40–1,04; p = 0,07; 261 I2 =
17%). La evidencia se calificó de muy baja.
Al excluir a Galán et al en el análisis de sensibilidad, el beneficio observado fue estadísticamente
significativo con baja heterogeneidad (OR 0,55, IC 95% 263 0,33–0,93, p = 0,03; I2 = 9%).
Aunque la evidencia fue baja, la ivermectina puede conferir una protección significativa contra
la necesidad de ventilación mecánica. Por lo tanto, sugerimos dejar su uso a criterio del médico
tratante.
Eventos adversos
Nuestro análisis de los eventos adversos no fue concluyente.
Notamos que la mayoría de los eventos adversos no fueron graves: náuseas, vómitos, dolor ab-
dominal, diarrea, prurito, letargo, vértigo, hormigueo, entumecimiento, ansiedad, hipergluce-
mia leve, etc. Sin embargo, unos pocos pacientes informaron eventos graves como neumonía
organizada, hiponatremia, etc., esofagitis erosiva, infecciones/infestaciones. La esofagitis ero-
siva se atribuyó al uso concomitante de doxiciclina; es probable que la hiponatremia se deba a
SIADH, una rara complicación del CoViD–19.
Sólo López – Medina et al., que utilizaron una dosis alta de ivermectina de 1500 ug/kg2 durante
5 días, informaron la suspensión del fármaco debido a reacciones adversas.
Dada la naturaleza no grave de la mayoría de las reacciones adversas y una tasa combinada
baja del 8,1% en comparación con otros tratamientos disponibles, sugerimos que la ivermectina
fue generalmente bien tolerada.

2 250% más que la máxima sugerida en el protocolo IDEA para casos graves.
2
Fortalezas
Hasta donde sabemos, ésta muestra de pacientes es la más grande en una revisión sistemática
y metanálisis sobre el uso de ivermectina para CoViD–19. Este estudio integra datos de aproxi-
madamente 15.000 pacientes de 38 estudios realizados a nivel mundial. Además, obtuvimos
pruebas sólidas mediante la realización de varios análisis de subgrupos.
Para obtener una evidencia empírica más sólida de la eficacia de la ivermectina, se excluyeron
los estudios que no cumplieron con el rigor de los E.C.A. verdaderos en el subgrupo “E.C.A.”
para un nivel de evidencia calificado como “alto” según la herramienta profesional GRADE. Se
sabe que el marco GRADE es la evaluación más utilizada para calificar la calidad de la eviden-
cia.
Se realizaron análisis de sensibilidad cuando los resultados fueron estadísticamente débiles.
Además, realizamos análisis cualitativos para incorporar datos de estudios no controlados.

Limitaciones
Nuestros resultados deben interpretarse con cuidado teniendo en cuenta que incluimos varios
artículos no revisados por pares para obtener los datos más recientes. No podemos descartar la
posibilidad de sesgos no informados y factores de confusión que podrían haber sido reconocidos
por un proceso de revisión por pares. Además, hubo una heterogeneidad significativa en los
protocolos de tratamiento utilizados para la dosis, la duración, la vía de administración en el
grupo de intervención y control. Es posible que nuestros análisis no hayan tenido en cuenta los
factores de confusión debidos al tratamiento concomitante.
Los datos demográficos de los pacientes y las medidas de resultado variaron entre los diferentes
estudios. Pocos estudios documentaron la inclusión de pacientes <18 años. Sin embargo, los va-
lores de dispersión media/mediana sugirieron consistentemente una población predominante-
mente adulta.
La clasificación clínica de la gravedad no fue coherente entre los estudios incluidos. La mayoría
de los estudios se realizaron en pacientes con presentación leve/moderada, lo que limita la ge-
neralización de nuestros resultados.
No hubo datos suficientes sobre el tiempo de tratamiento en el curso de la enfermedad, por lo
que no se pudieron hacer inferencias al respecto.
No pudimos confirmar una correspondencia de controles adecuada en algunos estudios observa-
cionales.
Recomendamos discreción en la interpretación de nuestros resultados para la tasa de eventos
adversos, ya que los investigadores no pudieron medir objetivamente la mayoría de los efectos
adversos informados.
Debido a que la mayoría de los estudios se realizaron en países en desarrollo, no todos se some-
tieron a pruebas de PCR debido a los recursos limitados; en su lugar se utilizó el diagnóstico
clínico.
Aunque el PCR es el estándar de oro para el diagnóstico, está sujeto a limitaciones. En virtud
de su diseño, postulamos que este metanálisis formulado con un modelo de efectos aleatorios
puede haber abordado parte de la heterogeneidad derivada de los factores anteriores. Por úl-
timo, debemos reconocer el carácter subjetivo de la herramienta GRADE utilizada para evaluar
el nivel de evidencia.

Conclusión
La ivermectina puede tener un papel como tratamiento adyuvante en la disminución de la mor-
talidad en pacientes con CoViD–19 leve o moderadamente enfermos. Se observaron probabili-
dades más bajas de ingresos a la UTI y uso de ventilación mecánica con el uso de ivermectina,
pero con evidencia muy baja. La asociación con eventos adversos no fue concluyente.

3
Mediante el uso de estudios observacionales y ensayos clínicos más amplios y bien diseñados,
debemos investigar la dosis y el momento ideales para usar ivermectina en el curso de la enfer-
medad, las interacciones medicamentosas y las posibles combinaciones sinérgicas de medica-
mentos para lograr el máximo beneficio.
Proponemos ensayos de plataforma integrada de práctica pragmática para probar esta y otras
terapias novedosas y con nuevos propósitos específicamente en pacientes con CoViD–19 grave y
otros pacientes críticamente enfermos.