544
mantenimiento de la totipotencia de los blastómeros durante la embriogénesis
temprana ( Zheng et al., 2012 ). Además, ELP3 se ha descrito como uno de los
factores responsables de la desmetilación del ADN paterno tras la fertilización de
los ovocitos ( Okada et al., 2010 ), entre otras funciones como el modi fi catión de
ARNt ( Svejstrup, 2007 ). Es interesante notar que el modi fi Los cationes de los
fragmentos de ARNt parecen ser cruciales para la transmisión de fenotipos
metabólicos alterados debido a las dietas paternas altas en grasas ( Chen et al., 2016b
). La desregulación de las proteínas CNOT1 y ELP3 en los proteomas de esperma
de varones obesos y la capacidad de esas proteínas para regular las marcas
epigenéticas sugieren que son candidatos potenciales para la transmisión de
información ambiental paterna relacionada con la obesidad al nuevo individuo. En
total, nuestro fi Los hallazgos refuerzan la hipótesis de un papel potencial de
algunas proteínas del esperma en la herencia epigenética intergeneracional de
las alteraciones fenotípicas.
Análisis integrado de los
proteomas de preimplantación:
descifrando el potencial
origen parental de las proteínas del
embrión temprano
El análisis integrador de los proteomas de espermatozoides humanos, ovocitos y embriones
tempranos se ha utilizado como un enfoque complementario para determinar qué proteínas de
espermatozoides humanos pueden estar involucradas en el desarrollo embrionario temprano.
Esto puede inferirse mediante la detección de proteínas de blastocisto que tienen un origen
paterno inequívoco. Sin embargo, en este análisis deben tenerse en cuenta dos aspectos
técnicos. La
fi El primero es la descripción casi completa del proteoma del esperma en
comparación con los proteomas de ovocitos y embriones cubiertos limitados.
Como se observa en la Fig. 3 A, mientras que 6871 proteínas se han descrito en el
proteoma de esperma, sólo 1376 y 1300 se han identificado fi ed en los proteomas
de ovocitos y blastocistos, respectivamente. Estas diferencias se deben
probablemente a la relativa escasez de material biológico disponible de ovocitos
humanos y embriones tempranos, que se vuelve técnicamente insuficiente. fi ciente
para el identi fi catión de proteínas menos abundantes ( Jensen
et al., 2013 ; Kaihola et al., 2016 ; Virant-Klun et al., 2016 ). Por el contrario, los
espermatozoides muestran dos ventajas principales: (1) los espermatozoides se pueden
purificar fácilmente fi ed en grandes cantidades ( Martínez-Heredia et al., 2006 ; Oliva et al.,
2008 , 2009 ; Codina et al., 2015 ), y (2) el gameto masculino es una célula bien
compartimentada que permite la evaluación proteómica de diferentes
subfracciones, como la cabeza, la cromatina, la cola y las membranas ( de
Mateo et al., 2011 ; Amaral et al., 2013 ; panadero et al.,
2013 ; Castillo et al., 2014a ), permitiendo la identi fi catión de proteínas menos
abundantes.
El segundo problema es que, hasta donde sabemos, solo el proteoma del
embrión humano en la etapa de blastocisto (5 - 6 días) está disponible en la
literatura ( Jensen et al., 2013 ; Kaihola et al., 2016 ). Como se mencionó
anteriormente, la activación del genoma del embrión ocurre principalmente entre
la etapa de 4 y 8 células (Fig. 2 ), lo que implica que las proteínas de blastocisto ya
podrían tener un origen embrionario. Sin embargo, varias proteínas tienen una
vida media amplia que varía de 30 min a 8 días ( Schwanhausser et al., 2011 ), lo
que sugiere que algunas proteínas de los espermatozoides y los ovocitos aún
pueden estar presentes y ser funcionales en la etapa de blastocisto. Además,
también es importante tener en cuenta que las proteínas detectadas en el
blastocisto podrían derivar de la traducción
Castillo et al.
de los ARNm paternos y maternos proporcionados al cigoto, utilizando la
maquinaria de traducción materna ( Swann et al., 2012 ). Para mitigar todos estos
problemas, también hemos integrado en nuestros análisis de proteoma los datos
individuales de RNA-seq de espermatozoides humanos ( Johnson et al., 2015 ),
ovocitos, cigotos y embriones en estadios de 2 células, 4 células, 8 células, mórula
y blastocisto ( Dang et al., 2016 ), como herramienta complementaria para
identificar posibles proteínas embrionarias derivadas del padre. Además, con el
fin de minimizar la posibilidad de identi fi cationes, excluimos del presente análisis
las proteínas de blastocisto que también han sido identi fi ed en los proteomas de
células reproductoras adicionales y fl fluidos altamente relacionados con el ovocito
y el embrión temprano, como el folicular fl líquido, células del cúmulo y
endometrio, ya que pueden servir como una fuente de proteína complementaria
al proteoma del embrión (ver Métodos y Tabla complementaria 1).
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Siguiendo estos estrictos criterios, logramos clasificar de manera inequívoca
173 de las 1300 proteínas de blastocisto, según su origen embrionario (18
proteínas), materno (47 proteínas) y paterno (108 proteínas) (Tabla
complementaria 5). Como se observa en la Fig. 3 B, el patrón de transcripción de
algunas proteínas de blastocisto clasi fi ed como Grupo 1 (18 proteínas) claramente
re fl efecta un origen embrionario por transcripción de novo después de la
activación de la EGA. Speci fi calicamente, esas proteinas de blastocisto no se han
detectado en ninguna de las fl proteína uid pro fi les de esperma, ovocito, folicular fl
líquido, células del cúmulo y endometrio secretor medio (Tablas complementarias
1 y 5), y sus correspondientes ARN estaban ausentes en los espermatozoides, los
ovocitos y las etapas de la embriogénesis antes de la EGA (Tabla complementaria
5). En contraste, identificamos fi ed 155 proteínas de blastocisto con un potencial
origen materno (47 proteínas) o paterno (108 proteínas), ya sea como proteínas
ya presentes en los gametos y mantenidas intactas hasta la etapa de blastocisto,
o como resultado de la posible traducción de ARN de espermatozoides y ovocitos
durante la fi primeras etapas de la embriogénesis por la maquinaria de traducción
materna (Tabla complementaria 5). Del subconjunto de proteínas de blastocistos
predichas como derivadas de la madre, 5 de ellas se detectaron exclusivamente
en ovocitos a nivel de proteína, mientras que sus correspondientes ARN se
encontraron ausentes en espermatozoides, ovocitos y todas las etapas
embrionarias evaluadas. Por tanto, la estabilidad de aquellos fi ve proteínas
embrionarias durante fi Los primeros pasos de la embriogénesis sugieren su lento
recambio molecular (Tabla complementaria 5). Por el contrario, las 42 proteínas
de blastocisto derivadas de la madre restantes identi fi ed en esta revisión, siga
una especificación fi c patrón transcripcional classi fi ed como Grupo 2 en la Fig. 3 B.
En particular, los ARN que codifican este subconjunto de proteínas de blastocistos
se encuentran con niveles altos en el ovocito y disminuyen progresivamente
durante las diferentes etapas iniciales de embriogénesis, sin ningún aumento en
la EGA. Esto, junto con el hecho de que esas proteínas y sus correspondientes
ARN están ausentes en los espermatozoides, proporciona evidencia del origen
materno de estas 42 proteínas embrionarias (Fig. 3 B).
Inesperadamente, se predijo que 108 proteínas de blastocisto tenían un origen
paterno, ya sea por (1) su presencia exclusiva en la proteína de esperma pro fi le
combinado con la ausencia de sus correspondientes transcripciones en
espermatozoides, ovocitos y todas las diferentes etapas de embriogénesis
temprana (82 proteínas), o (2) la detección única del ARN correspondiente en los
espermatozoides combinada con su ausencia a nivel de proteína tanto en
gametos como reproductivos -células asociadas o fl líquidos (26 proteínas; Grupo
3, Fig. 3 B). Curiosamente, este grupo de proteínas de blastocisto de origen
paterno se encontró enriquecido en la anotación GO ' regulación de la
transducción de señales mediada por GTPasa pequeña '( Bonferroni corregido PAG-
valor <0,001). Los análisis dinámicos de la expresión génica durante el desarrollo
del embrión de preimplantación de ratón han revelado la activación
Proteoma de esperma, fertilización y embrión temprano 545

A
Esperma
proteoma
5362 (6871)

406
659

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444 Blastocisto
proteoma
400 (1300)
Ovocito 50
223
proteoma
(1376)

B 140 CLDN6 Abundancia de ARN

(ejemplo de grupo 1 ( n = 18): proteínas de blastocisto derivado embrionariamente)

FAM149A Abundancia de ARN

120
FAM149A (ejemplo de Grupo 2 ( n = 42): proteínas de blastocisto derivada de la madre)

BBX Abundancia de ARN

100 (ejemplo de grupo 3 ( n = 26): blastocis t prote I ns derivado paternalmente)
Valores de ARN ( FPKM)

80
CLDN6

60 BBX

40

20

0
Esperma Ovocito Cigoto 2 celdas 4 celdas 8 celdas Mórula Blastocisto

figura 3 Análisis integradores de proteómica y transcriptómica pro fi les de gametos y blastocisto. UNA. Diagrama de Venn de la proteína compilada pro fi de esperma,
ovocito y blastocisto humanos. El análisis del diagrama de Venn muestra 5362, 223 y 400 proteínas detectadas exclusivamente en esperma, ovocito y blastocisto,
respectivamente. Un total de 444 proteínas son indenti fi ed en los tres proteomas, 659 se comparten entre el esperma y el ovocito, 406 entre el blastocisto y el
esperma y 50 entre el blastocisto y el ovocito. B. Evaluación del origen potencial de las proteínas de blastocisto según el patrón transcripcional correspondiente
observado en gametos humanos y etapas celulares del desarrollo embrionario preimplantacional. La abundancia de ARN correspondiente a las proteínas de
blastocisto ha permitido classi fi catión en tres subgrupos de un subconjunto de ellos, según su posible origen embrionario, materno o paterno: (1) Grupo 1: proteínas
de blastocisto clasi fi ed como embrionario derivado ( n = 18), ya que sus ARN correspondientes estaban ausentes en ambos gametos y los niveles solo aumentan
después de la activación del genoma embrionario (EGA). Los niveles de ARN de un componente de este grupo, la claudina-6 (CLDN6) se muestran en verde. (2) Grupo
2: proteínas de blastocisto clasi fi ed como derivado de la madre n = 42). Sus correspondientes niveles de transcripciones se encontraron con niveles bajos en
espermatozoides y niveles altos en el ovocito. Además, los niveles de estas transcripciones disminuyen durante las primeras etapas de la embriogénesis y no
aumentan después de EGA. Los niveles de ARN de un componente de este grupo, la proteína FAM149A (FAM149A), se muestran en amarillo. (3) Grupo 3: proteínas
de blastocisto clasi fi ed como derivado paternalmente n = 26). Sus correspondientes ARN se encontraron en niveles bajos en los ovocitos pero en gran abundancia en
los espermatozoides. Además, los niveles de estas transcripciones son bajos durante las primeras etapas de la embriogénesis y no aumentan después de EGA. Los
niveles de ARN de un componente de este grupo, el factor de transcripción de la caja HMG BBX (BBX), se muestran en azul.
546
de los genes implicados en la transducción de señales mediada por pequeñas
GTPasas entre las etapas de 8 células y mórula ( Hamatani et al., 2004 ). Por tanto,
nuestros resultados sugieren que el gameto masculino podría proporcionar al
embrión de preimplantación proteínas que aseguren el patrón de expresión
génica apropiado de las GTPasas implicadas en los procesos de transducción de
señales. Además, algunas de las proteínas de blastocisto inferidas como
derivadas paternales se encontraron relacionadas con componentes
espermáticos ya conocidos necesarios para la embriogénesis previa al implante,
como la proteína centrosomal 135 (CEP135), que actúa como una proteína de
andamiaje durante la biogénesis temprana del centriolo ( Ohta et al., 2002 ). Las
funciones de otras proteínas potencialmente derivadas del padre son menos
conocidas en la embriogénesis temprana de mamíferos. Es el caso de la Rho
GTPase Activating Protein 21 (ARHGAP21), cuya proteína homóloga en
Caenorhabditis elegans es crucial para el establecimiento de la polaridad
radial en el embrión temprano, un proceso conocido en mamíferos como
compactación ( Anderson et al., 2008 ; Nance, 2014 ). Además, algunas
proteínas de blastocisto potencialmente derivadas de los espermatozoides
parecen estar relacionadas con la regulación de marcas epigenéticas, como
la quinasa (AT) mutada (ATM), que participa en la respuesta al daño del ADN
mediante la fosforilación de numerosos sustratos, incluidas las histonas ( Yamamoto
testiculares. Al hacer esto, pudimos identificarnos con alta confianza. fi Dencia 165
et al., 2012 ) y la subunidad del complejo microprocesador DGCR8 (DGCR8),
que es crucial para el procesamiento de primicroRNA a miRNA maduro ( Wang
et al., 2007 ). Este análisis integrador de ' ómico ' datos de células
reproductoras y
fl uids proporciona el fi primer paso para la identi fi catión de proteínas
embrionarias con un posible origen paterno. La futura validación del
impacto de estas 108 proteínas espermáticas en el embrión, así como la
evaluación de sus posibles funciones en la embriogénesis preimplantacional
y la herencia epigenética pueden arrojar nueva luz sobre la contribución
real del padre a la generación de descendientes sanos.
El putativo extra-testicular
origen de un subconjunto de
proteínas de esperma humano y el
transmisión de soma a embrión
hipótesis
Todos los estudios proteómicos de espermatozoides humanos realizados hasta la fecha se han
realizado en puri fi ed espermatozoides eyaculados, y por lo tanto, en las células que han estado
en contacto con el seminal fl uid. El seminal fl El líquido constituye al menos el 90% del volumen
eyaculado y está compuesto por una mezcla de secreciones de las glándulas sexuales accesorias
(epidídimo, próstata y vesículas seminales), que son ricas en lípidos, glicanos, oligosacáridos,
iones inorgánicos, componentes inmunitarios, ADN. , ARN, miARN, proteínas y péptidos, libres o
encapsulados en vesículas extracelulares ( Saez et al., 2003 ; Jones et al., 2010 ; Ronquist et al.,
2011 ; Aalberts et al., 2014 ; Drabovich et al., 2014 ; Vojtech et al.,
2014 ; Chiasserini et al., 2015 ; Jodar et al., 2016 , 2017 ).
Durante los últimos años, la existencia de comunicación entre los
espermatozoides y el seminal fl Se ha propuesto líquido, muy
probablemente a través de vesículas extracelulares ( Sullivan y Saez, 2013 ; Jodar
et al., 2017 ). De hecho, la creciente evidencia ha contribuido recientemente
a esta hipótesis, como el enriquecimiento de ARN de los seminales
fl vesículas extracelulares líquidas en la membrana periférica de los espermatozoides de ratón ( Johnson
et al., 2015 ). Por un lado, desde un punto funcional
Castillo et al.
de vista, el seminal fl El líquido parece ser no solo un medio para transportar
espermatozoides a través de los tractos masculino y femenino, sino también una fuente
de nutrición y componentes que modulan la función, la motilidad y la capacidad de
fertilización de los espermatozoides ( Saez et al., 2003 ; De Jonge, 2005 ; Aalberts et al., 2014
). Por otro lado, desde la perspectiva proteómica, el alto impacto de los seminales fl También
se ha demostrado el fluido sobre la composición proteica del gameto masculino. Speci fi cally,
tanto esperma eyaculado como seminal fl Se encontró que los fluidos contenían un
número notable de proteínas comunes en sus respectivos proteomas pro fi les Jodar et al.,
2017 ). Curiosamente, un análisis integrador previo de proteínas y transcripciones
presentes en espermatozoides humanos, vesículas extracelulares y testículos
proporcionó una lista de proteínas espermáticas con un posible origen extratesticular ( Jodar
et al., 2016 ).
En esta revisión, hemos mejorado la predicción del origen tisular putativo de
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las proteínas del esperma humano mediante la integración de los datos de ARN y
proteínas disponibles en la base de datos Human Protein Atlas. Este análisis se
basó en la premisa de que el proceso de traducción en los espermatozoides
maduros eyaculados está bloqueado y, por tanto, aquellas proteínas
espermáticas que no se expresan en ninguna etapa de los túbulos seminíferos, ni
a nivel de ARN ni a nivel proteico, pueden ser adquiridas de extra- tejidos
proteínas de esperma diferentes potencialmente proporcionadas por el fl líquidos
o vesículas extracelulares del epidídimo, próstata o vesículas seminales (Tabla
complementaria 6).
Desde una perspectiva general, el análisis de enriquecimiento centrado en las
anotaciones GO relacionadas con procesos biológicos mostró que estas posibles
proteínas de esperma derivadas de glándulas sexuales accesorias estaban involucradas
principalmente en la respuesta inmune, la organización de la unión celular, la respuesta
al estímulo, el desensamblaje de la matriz extracelular, la expresión génica y la
queratinización. (Bonferroni corrigió PAG- valor <0,05; Mesa III ). Curiosamente, siete de
estas posibles proteínas espermáticas extratesticulares se han relacionado con los
procesos de fertilización (cuatro proteínas) o desarrollo del embrión antes de la
implantación (tres proteínas; Tabla complementaria 6). Por ejemplo, la beta-defensina
126 (DEFB126) es una proteína del epidídimo que se sabe que se recluta en la superficie
del esperma durante el paso a través del cuerpo distal y las partes de la cola proximal del
epidídimo ( Sidra de pera et al., 1999 ) (Higo. 4 ). Es de destacar que un papel DEFB126 en
el ef fi Se ha informado una protección ciente de los espermatozoides frente a la
respuesta inmune femenina ( Yudin et al., 2005 ), que está de acuerdo con el análisis de
enriquecimiento de GO en esta revisión con las proteínas espermáticas derivadas de las
glándulas sexuales accesorias (Tabla III ). Otras proteínas del epidídimo reclutadas por
los espermatozoides son la proteína 1 de unión a los espermatozoides del epidídimo
(ELSPBP1), que participa en la correcta adquisición de la motilidad de los
espermatozoides ( Parte et al., 2012 ), el aglutinante del homólogo 1 de la proteína del
esperma (BSPH1), que tiene un papel en la capacitación ( Plante
et al., 2014 ), y la proteína secretora rica en cisteína 1 (CRISP1), que ya se ha destacado por su
papel crucial en la penetración y la penetración de los espermatozoides. - fusión de ovocitos (ver
arriba; Fig. 4 ; Cuadro complementario 6). Además, es notable el hecho de que los
espermatozoides parecen portar proteínas prostáticas que podrían ser relevantes para el éxito
del TAR. Este es el caso de la ácido fosfatasa prostática (ACPP) que se encuentra desregulada en
parejas idiopáticas infértiles que no lograron el embarazo después de arti fi la inseminación cial Xu
et al., 2012 ), lo que sugiere que el ACPP es crucial para que los espermatozoides alcancen y
fertilicen el ovocito. De manera similar, se sugiere que un total de nueve proteínas espermáticas
asociadas funcionalmente a la modulación de la expresión génica se originan en las glándulas
sexuales accesorias (Fig. 4 ; Tabla complementaria 6), que está de acuerdo con la evidencia
reciente que muestra que la ganancia de esperma específica fi c ARN no codificantes involucrados
en la herencia epigenética del fenotipo paterno de dieta baja en proteínas
Proteoma de esperma, fertilización y embrión temprano 547

Cuadro III Procesos biológicos signi fi enriquecido en el subconjunto de proteínas de esperma que tienen un potencial extra
origen testicular. Análisis de enriquecimiento realizados con herramientas de la base de datos del Gene Ontology Consortium ( P < 0,05 después de la corrección de
Bonferroni).

GO anotación de proceso biológico El numero total de Número de Pliegue Bonferroni

genes en GO genes encontrados enriquecimiento corregido PAG- valor
anotación
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Proteínas de esperma potencialmente derivadas de glándulas sexuales accesorias

Proceso del sistema inmunológico (GO: 002 376) 2566 48 2,28 2,50 × 10 - 04
Proceso del organismo multicelular (GO: 0 032 501) 6703 90 1,63 2,72 × 10 - 04
Organización de la unión celular (GO: 0 034 330) 200 12 7.30 1,16 × 10 - 03
Respuesta al estímulo (GO: 0 050 896) 8033 100 1,51 1,17 × 10 - 03

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Desmontaje de la matriz extracelular (GO: 0 022 617) 79 8 12.32 3.33 × 10 - 03

Expresión génica (GO: 0 010 467) 3763 10 0,32 2,27 × 10 - 02

Queratinización (GO: 031424) 227 11 5,89 3,03 × 10 - 02
Proteínas de esperma potencialmente derivadas de otros tejidos extratesticulares

Queratinización (GO: 031424) 227 35 10,92 3.30 × 10 - 21

Proceso de organismo multicelular (GO: 0 032 501) 6703 163 1,72 1,99 × 10 - 12
Adhesión celular (GO: 007 155) 870 43 3,50 1,17 × 10 - 08
Proceso del sistema inmunológico (GO: 002 376) 2566 77 2.13 7,90 × 10 - 07
Muerte celular programada (GO: 0012501) 1040 42 2,86 1.03 × 10 - 05
Movimiento de componente celular o subcelular (GO: 006 928) 1471 48 2,31 4,96 × 10 - 04

Proceso metabólico de macromoléculas celulares (GO: 0 044 260) 7017 59 0,60 1,66 × 10 - 03
Organización de la matriz extracelular (GO: 0 030 198) Regulación 309 18 4.13 5.35 × 10 - 03
de la expresión génica (GO: 0 010 468) 4618 33 0,51 7,94 × 10 - 03
Transporte de aniones (GO: 006 820) 541 23 3,01 3,19 × 10 - 02

a través de epididimosomas ( Sharma et al., 2016 ). De hecho, la importación de adhesión, respuesta inmune, muerte celular programada, organización de la matriz extracelular,

proteínas espermáticas y ARN de glándulas sexuales accesorias capaces de regulación de la expresión génica y transporte de aniones, entre otros (Bonferroni corregido PAG-

regular la expresión génica en el embrión, una vez activado su genoma, podría valor <0,05; Mesa III ). Algunas de las proteínas identi fi ed aquí como potencialmente originados

ser una buena estrategia para brindar información epigenética ambiental sin en tejidos extratesticulares fueron específicos fi Se ha encontrado que está potencialmente

necesidad de superar la barrera hemato-testicular. relacionado con los procesos de fertilización (2 proteínas), desarrollo embrionario temprano (2

Inesperadamente, los resultados de nuestro análisis integrativo también sugieren que no proteínas) y modulación de la expresión génica (12 proteínas) (Tabla complementaria 7).

solo los tejidos de las glándulas sexuales accesorias están contribuyendo al contenido de Curiosamente, un número notable de proteínas espermáticas posiblemente originadas en el

proteína del esperma. De hecho, encontramos un subconjunto de 286 proteínas de esperma sin sistema inmunológico parecen ser capaces de modular la expresión génica mediante la

detección de ARN y proteínas, ya sea en los testículos o en las glándulas sexuales accesorias regulación de la transcripción y el modi de histonas. fi patrón de cationes (Fig. 4 ). Este es el caso

(Tabla complementaria 7). Por lo tanto, se puede sugerir que estas proteínas podrían derivar de de la proteína - arginina deiminasa tipo 4 (PADI4) que está involucrada en el modi fi catión de

los tejidos periféricos fuera del tracto reproductor masculino y ser adquiridas por los histona 1 (H1) mediante la conversión de residuos de arginina en el aminoácido citrulina no

espermatozoides después de la maduración testicular. Estas fi Los hallazgos son consistentes con codificado. Este modi fi El catión induce el desensamblaje de H1 del ADN, lo que lleva a una

los resultados obtenidos por Cossetti y sus colegas, quienes mostraron la presencia de un fi c ARN descondensación global de la cromatina. Aunque este proceso se describió en neutrófilos

de melanoma humano en el esperma de ratones que fueron previamente inoculados por vía durante la respuesta inmune innata a la infección ( Neeli et al.,

subcutánea con células de melanoma humano ( Cossetti et al., 2014 ). Curiosamente, el speci fi c

transcripción humana medida en Cossetti ' El estudio s también se detectó en la fracción

extracelular de sangre, lo que indica un posible transporte activo desde la dermis de los ratones 2008 ), se ha demostrado recientemente que tiene un papel en el embrión temprano de
a los espermatozoides a través de la vía de las vesículas extracelulares ( Cossetti los ratones, para la reprogramación y para la promoción de la pluripontencia y el
mantenimiento de las células madre ( Christophorou et al., 2014 ).

Ahora se requieren experimentos adicionales para validar el origen potencial de estos grupos

et al., 2014 ). Nuestro análisis reveló que algunas proteínas de esperma son específicas fi expresado
de proteínas espermáticas que parecen incorporarse al espermatozoide durante los procesos

a nivel de proteína en una gran variedad de tejidos, como cerebro, pulmón, páncreas y post-testiculares. Aunque la tasa de éxito de los embarazos obtenidos después de la extracción

médula ósea y en el sistema inmunológico, entre otros tejidos, pero ausente en de espermatozoides testiculares (TESE) combinada con la inyección intracitoplasmática de

testículos y glándulas sexuales accesorias tanto a nivel de transcripción como de espermatozoides (ICSI) sugiere que las proteínas de los espermatozoides extratesticulares

proteína (Fig. 4 ). Desde la perspectiva funcional, las proteínas potencialmente derivadas podrían no ser cruciales para el desarrollo temprano del embrión, la funcionalidad de estas

de tejidos distintos de los testículos y las glándulas sexuales accesorias se encontraron proteínas extratesticulares en los procesos de fertilización que son

involucradas principalmente en la queratinización, células

548 Castillo et al.

Origen hipotético Papel potencial (GO) de las proteínas del esperma

Fertilización y Epigenético
preimplantación regulación
desarrollo embrionario (ejemplos)
(ejemplos)
SPTBN4 CHD5
Cerebro
ITGB2

CALCA
Tiroides
glándulas

Sistema inmune MMPA CD40LG

y hueso CEBPE
médula ELANE

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ITGB2
PADI4
S100A12
Pulmón

AGTR2
Músculo ITGB2

Páncreas
AGTR2

Glándula suprarrenal
GCG

SPTBN4 ITGB2
Seminal
vesícula

PTGS2
Próstata

PTGS2 SPDEF

Epidídimo
BSPH1
CRISP1
Testículo
DEFB126
ELSPBP1

Figura 4 Proteínas de esperma humano con potencial origen extratesticular. Ejemplos del subconjunto de proteínas de esperma que pueden derivarse de tejidos extratesticulares
(165 proteínas de glándulas sexuales accesorias y 286 de otros tejidos extratesticulares; véanse las Tablas complementarias 6 y 7), de acuerdo con los datos de proteínas y
secuencias de ARN incluidos en el Atlas de proteínas humanas base de datos (derecha). Las proteínas de los espermatozoides son clasi fi ed en base a su participación en procesos
relacionados con la fertilización y el desarrollo embrionario preimplantacional (cuadrados azules) y la regulación epigenética (cuadrados grises), de acuerdo con los datos de
anotaciones de Gene Ontology (GO) incluidos en la base de datos del Gene Ontology Consortium.

superado por ICSI, y como moduladores potenciales del fenotipo de la descendencia
deben dilucidarse. Esto contribuirá a desentrañar los mecanismos de transmisión de
información dentro de órganos y generaciones, como la transmisión de experiencias
olfativas de los padres a la descendencia ( Dias y Ressler, 2014 ), lo que podría explicarse
por el supuesto transporte de información epigenética desde los tejidos periféricos fuera
del tracto reproductivo masculino hasta los espermatozoides.
proporcionando un enfoque poderoso para descifrar los aspectos
moleculares de la función de los espermatozoides ( Amaral et al., 2014a ; Carrell
et al., 2016 ). De hecho, el análisis informado en la revisión actual ha
aumentado nuestro conocimiento sobre la contribución potencial del padre
a la generación de descendientes sanos. Esto ha sido posible gracias a la
disponibilidad actual de catálogos de proteínas de esperma, lo que nos
permite generar una proteína pro casi completa. fi le del gameto masculino
humano. Además, dado que la funcionalidad de una celda también está en fl influenciado
por su entorno, que impide el análisis de datos proteómicos celulares de

Discusión y direcciones futuras forma aislada, también se ha procedido a un examen exhaustivo en

combinación con ' ómico ' datos y evidencia de tejidos, células y fl fluidos.
La caracterización del espermatozoide a través de estrategias Debido a las limitaciones asociadas con la investigación en muestras
MS-proteómicas combinadas con el análisis integrativo de los datos es humanas, los datos de estudios de modelos animales
Proteoma de esperma, fertilización y embrión temprano
también se han incluido como una herramienta para predecir las funciones potenciales
de las proteínas del esperma humano.
En cuanto a la función de los espermatozoides, se ha estudiado ampliamente el papel
del gameto masculino durante la fertilización. De hecho, nuestro análisis basado en
anotaciones GO del proteoma del esperma estuvo de acuerdo con las muchas proteínas
del esperma ya conocidas y propuestas por otros como cruciales para los diferentes
procesos que ocurren a través del viaje del esperma desde el testículo al ovocito (Fig. 2 ) ( Toshimori
et al., 1998 ; Ficarro et al., 2003 ; Inoue et al.,
2005 ; Fujihara et al., 2010 ; Maldera et al., 2014 ; Singh y Rajender, 2015 ; Cuasnicú et
al., 2016 ). Sin embargo, hasta ahora se dispone de menos información sobre la
participación de las proteínas del esperma en el inicio correcto y la progresión
temprana de la embriogénesis. El análisis que se muestra en la presente revisión
ha revelado grupos notables de proteínas que pueden ser actores clave en los
procesos posteriores a la fertilización, incluidos no solo los que tienen lugar
durante la fi primeras etapas del desarrollo embrionario preimplantacional, pero
también aquellas que podrían modular la expresión génica una vez activado el
embrión (Tablas complementarias 3 y 4). Esto plantea la posibilidad de que un
subconjunto del proteoma del esperma pueda contribuir a explicar la hipótesis de
la herencia epigenética de alteraciones fenotípicas. Reforzando esta idea, también
hemos observado que algunas proteínas de blastocisto reveladas como
necesarias para la embriogénesis temprana correcta parecen ser de origen
paterno (Tabla complementaria 5). En total, estos fi Los hallazgos sugieren que el
proteoma del esperma no solo se limita a las proteínas necesarias para la
fertilización de los ovocitos y los restos espermatogénicos, sino también una
carga de grupos adicionales de proteínas que se entregan al embrión y que
pueden tener impactos críticos inmediatos y futuros.
Curiosamente, nuestros análisis también añaden más apoyo a la idea de que la
composición proteica del espermatozoide maduro no se concluye a nivel
testicular, sino que solo se completa a través de la comunicación molecular
potencial entre el espermatozoide y el medio ambiente (Fig. 4 ; Cuadros
complementarios 6 y 7), como ya se ha propuesto ( Sullivan y Saez, 2013 ; Jodar et
al., 2017 ). De hecho, se puede plantear la hipótesis de que, dado que los
espermatozoides no pueden producir proteínas denovo debido al bloqueo de su
maquinaria transcripcional y de traducción, la importación de proteínas de las
secreciones de las glándulas sexuales accesorias y posiblemente otros tejidos
periféricos podría ser un efecto fi ciente estrategia para mantener el esperma
proteómico pro fi le en condiciones óptimas para su función en la fertilización y en
posibles eventos futuros en la embriogénesis temprana. Además, estas proteínas
importadas durante la maduración de los espermatozoides podrían proporcionar
información epigenética ambiental sin la necesidad de superar la barrera
hemato-testicular.
En general, los datos actuales sugieren que un subconjunto de proteínas de esperma
es crucial para la fertilización y más allá. Estos resultados deberían estimular más
estudios experimentales destinados a dilucidar las funciones de grupos de especi fi c
proteínas espermáticas en los procesos de fecundación, desarrollo embrionario y
herencia epigenética paterna, tanto en condiciones normales como alteradas.
Dato suplementario
Los datos suplementarios están disponibles en Actualización sobre reproducción humana
en línea.
Agradecimientos
Agradecemos enormemente a la Dra.Alexandra Amaral por la revisión crítica del
manuscrito, a Tosca van Gelderen por la revisión del lenguaje y a Ada Soler-Ventura,
549
Alberto de la Iglesia y Ferran Barrachina por sus muchos consejos y fructíferas
discusiones críticas.
Autores ' roles
JC y MJ: participación en el diseño, ejecución, análisis, redacción de
manuscritos y discusión crítica del estudio. RO: participación en el diseño
del estudio, ejecución, redacción de manuscritos y discusión crítica.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Ministerio de
Economía y Competitividad; Fondos FEDER ' Una manera de
Descargado de https://academic.oup.com/humupd/article/24/5/535/5004298 por invitado el 26 de abril de 2021
hacer Europa ', PI13 / 00699 y PI16 / 00346), de la Fundación
Salud 2000 (SERONO 13 - 015) y de EUGIN-UB (EU-REP 2014) a
ROMJ cuenta con el apoyo de una Beca Postdoctoral de la
Generalitat de Catalunya, pla estratègic de recerca i innovació
en salut, PERIS 2016-2020, SLT002 / 16/00337 ). JC cuenta con
el apoyo de la Beca Postdoctoral Sara Borrell del Ministerio de
Economía y Competitividad de España (Ministerio de Economía
y Competitividad, Acción Estratégica en Salud, CD17 /
00109).
Estafa fl ictos de interés
Ninguno de los autores tiene ningún inconveniente. fl tic de interés.
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