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TABLA 14-5 ■ Ejemplos de neuropéptidos
Familia calcitonina
Calcitonina
Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
Hormonas hipotalámicas
Oxitocina, vasopresina
Liberación hipotalámica y hormonas inhibidoras
Factor liberador de corticotropina (CRF o CRH)
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH)
Somatostatina (SST)
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Familia y neuropéptido
Neuropéptido Y (NPY)
Neuropéptido YY (PYY)
Polipéptido pancreático (PP)
Péptidos opioides
β-Endorfinas (también hormona hipofisiaria)
Péptidos de dinorfina
Leu-encefalina
Met-encefalina
Fuente: Modificada con permiso de Nestler EJ, et al., (eds.). Molecular Neuropharmacology. 2a ed. New York: McGraw-Hill; 2009.
neurotransmisores clásicos señalizan genéricamente a las neuronas por
despolarización o hiperpolarización, los neuropéptidos tienen mecanis-
mos de acción más diversos y también pueden afectar la expresión géni-
ca. Su acción no termina por una rápida recaptación en la célula
presináptica; más bien, son inactivados enzimáticamente por las peptida-
sas extracelulares. Como resultado, sus efectos sobre la señalización neu-
ronal pueden prolongarse.
Receptores de neuropéptidos
La mayoría de los receptores de neuropéptidos son GPCR, y los dominios
extracelulares de los receptores desempeñan un papel principal en la inte-
racción péptido-receptor. Al igual que con otros sistemas de transmisores,
a menudo hay múltiples subtipos de receptores para el mismo transmisor
de péptidos (tabla 14-6). Los receptores de neuropéptidos pueden mostrar
diferentes afinidades por los neuropéptidos nacientes y los análogos de
péptidos. Debido a que los péptidos son típicamente ineficaces como fár-
macos, particularmente en los blancos del CNS debido a las dificultades
que atraviesan la BBB, se han realizado grandes esfuerzos para desarrollar
fármacos de moléculas pequeñas que sean eficaces como agonistas o anta-
gonistas en los receptores peptídicos. A través de una combinación de bio-
logía estructural, química, y desarrollo de fármacos, ahora existen ligandos
de moléculas pequeñas para muchos receptores de neuropéptidos. Algu-
nos de estos compuestos se enumeran en la tabla 14-6. Notablemente, los
productos naturales no han sido por lo regular buenas fuentes de fármacos
que afectan la transmisión peptidérgica. Una excepción es la morfina alca-
loide vegetal, que actúa selectivamente en los subtipos de receptores opioi-
des (véase capítulo 20).
Purinas
La adenosina, el ATP, el UDP y el UTP tienen funciones como moléculas
de señalización extracelular. El ATP también es un componente de mu-
chas vesículas de almacenamiento de neurotransmisores y se libera jun-
to con los transmisores. Los nucleótidos intracelulares pueden alcanzar
la superficie exterior de la célula por otros medios; por ejemplo, la ade-
nosina extracelular puede ser el resultado de la liberación celular y el
metabolismo del ATP. Los nucleótidos liberados se pueden hidrolizar
extracelularmente mediante ectonucleotidasas. Los nucleótidos extrace-
lulares y la adenosina pueden actuar sobre una familia de diversos re-
ceptores purinérgicos, que han sido implicados en una variedad de
funciones, que incluyen la memoria y el aprendizaje, el comportamiento
locomotor y la alimentación.
Receptores purinérgicos
Los receptores purinérgicos se dividen en tres clases: receptores de ade-
nosina (también llamados P1), P2Y y P2X (tabla 14-7). Los receptores de
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Hormonas hipofisiarias
Corticotropina (anteriormente hormona adrenocorticotrópica;
ACTH) Hormona estimulante de melanocitos- α (MSH-α) Hormona
de crecimiento (GH) Hormona foliculoestimulante (FSH)
Lipotropina-β (LPH-β), hormona luteinizante (LH)
Taquiquininas
Neuroquininas A y B
Neuropéptido K, sustancia P
Familia glucagón-VIP
Glucagón, péptido similar al glucagón (GLP-1)
Péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisiaria (PACAP)
Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
SECCIÓN II
Otros péptidos
Péptido relacionado con agouti (ARP)
Bombesina, bradicinina (BK)
Colecistoquinina (CCK)
Transcripción regulada por cocaína/anfetamina (CART)
Galanina, ghrelina
Hormona concentradora de melanina (MCH)
Neurofarmacología
Neurotensina, factor de crecimiento nervioso (NGF)
Orexinas, orfanina FQ (nociceptina)
Hemopresina (agonista inverso CB1)
adenosina son GPCR que constan de cuatro subtipos (A1, A2A, A2B y A3)
activados endógenamente por la adenosina. A1 y A3 se unen a Gi; los re-
ceptores A2 se pueden unir a Gs. La activación de los receptores A1 está
asociada con la inhibición de la adenilato ciclasa, la activación de las co-
rrientes de K+ y, en algunos casos, la activación de PLC; la estimulación
de los receptores A2 activa la adenilato ciclasa. En el CNS, los receptores
A1 y A2A participan en la regulación de la liberación de otros neurotrans-
misores, como el glutamato y la DA, lo que hace que el receptor A2A sea
un objetivo terapéutico potencial para los trastornos, incluida la enferme-
dad de Parkinson.
Los receptores P2Y también son GPCR y se activan mediante ATP,
ADP, UTP, UDP y glucosa-UDP. Existen ocho subtipos conocidos de re-
ceptores P2Y que se acoplan a una variedad de proteínas G (tabla 14-7).
El receptor P2Y14 se expresa en el CNS, donde es estimulado por gluco-
sa-UDP y puede desempeñar un papel en las funciones neuroinmunes.
El receptor P2Y12 es importante clínicamente: la inhibición de este recep-
tor en las plaquetas inhibe la agregación plaquetaria.
A diferencia de las otras dos familias, los receptores P2X sensibles a ATP
son canales de cationes controlados por ligandos que se expresan a través
del CNS tanto en las terminales nerviosas presinápticas como postsináp-
ticas y en las células gliales. Los receptores P2X se encuentran en las neu-
ronas sensoriales nociceptivas, donde principalmente bloquean Na+, K+
y Ca+ y están implicadas en la transducción sensorial mediadora. Existen
siete subtipos de receptores P2X con sensibilidades variables a su ATP
agonista endógeno (tabla 14-7). Los receptores P2X funcionales tienen
una topología trimérica, que existe como homopolímeros o heteropolí-
meros con otros receptores P2X, como se confirma por cristalografía de
rayos X de un receptor P2X4 (Kawate et al., 2009). El estudio de compues-
tos que son selectivos para algunos subtipos P2X sugiere que la selección
de estos receptores puede ser útil en la terapia del dolor neuropático e
inflamatorio, la trombosis, la artritis y la depresión.
Lípidos neuromoduladores
Canabinoides
En la década de 1960, el THC (figura 14-16) se identificó como una sus-
tancia psicoactiva en la marihuana. Esto condujo al descubrimiento y la
clonación de los dos receptores de canabinoides y la identificación de
compuestos endógenos que los modulan. Los dos subtipos de receptores
(CB1 y CB2) son GPCR que se unen a Gi/Go para inhibir la adenilato cicla-
sa, y en algunos tipos de células, inhiben los canales de Ca+ regulados por
voltaje o estimulan los canales de K+.
Los receptores comparten una homología general relativamente
baja y se encuentran en diferentes lugares, aunque ambos se encuen-
tran en el CNS. Los receptores CB1 se encuentran en altos niveles
en todo el cerebro, mientras que los receptores CB2 son prominentes en