Neurofarmacología 180 (2020) 108271

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Neurofarmacología

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Revisión invitada

Exposiciones gestacionales a insecticidas organofosforados: desde intoxicación

aguda hasta neurotoxicidad del desarrollo

Spencer W. Todd a , Eric W. Lumsden a , Yasco Aracava a , Jacek Mamczarz a ,

Edson X. Albuquerque a , B , 1 , Edna FR Pereira a , B , *
a División de Toxicología Traslacional, Departamento de Epidemiología y Salud Pública, EE. UU.
B Departamento de Farmacología; Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, Baltimore, MD 21201, EE. UU.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: Durante más de tres cuartos de siglo, los insecticidas organofosforados (OP) se han utilizado de forma ubicua en
Organofosforado entornos agrícolas, residenciales y comerciales y en programas de salud pública para mitigar las enfermedades
Acetilcolinesterasa
transmitidas por insectos. Su eficacia insecticida de amplio espectro se explica por la inhibición irreversible de la
Receptor de cannabinoides tipo 1
acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que cataliza la hidrólisis de acetilcolina (ACh), en el sistema nervioso de los
Neurotoxicidad del desarrollo
insectos. Sin embargo, debido a que la AChE se conserva evolutivamente, los insecticidas OP también son tóxicos
Endocannabinoides
para los mamíferos, incluidos los humanos, y la intoxicación aguda por OP sigue siendo un problema de salud
pública importante en los países donde el uso de insecticidas OP está mal regulado. Las exposiciones ambientales a
niveles de OP que generalmente son demasiado bajos para causar una inhibición marcada de AChE y desencadenar
signos agudos de intoxicación, por otro lado, representan un problema de salud pública insidioso en todo el mundo.
Las exposiciones gestacionales a los insecticidas OP son particularmente preocupantes debido a la exquisita
sensibilidad del cerebro en desarrollo a estos insecticidas. El presente artículo resume y analiza: (i) los efectos en la
salud y el manejo terapéutico de la intoxicación aguda por OP durante el embarazo, (ii) estudios epidemiológicos
que examinan las asociaciones entre la exposición ambiental a OP durante la gestación y los resultados de salud de
la descendencia, (iii) evidencia preclínica de que los insecticidas OP son neurotóxicos del desarrollo y (iv) mecanismos
potenciales subyacentes a la neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP.

1. Introducción de compuestos organofosforados (OP) por Gerhard Schrader, un químico alemán

que trabaja en un programa de investigación para el descubrimiento de nuevos
El descubrimiento a mediados de 1930 ' s de las potentes propiedades insecticidas insecticidas, representó un avance crítico para superar la severa

Abreviaturas: 2-AG, 2-araquidonilglicerol; ACh, acetilcolina; AChE, acetilcolinesterasa; AEA, anandamida; TEA, trastornos del espectro autista; CB1R, receptor de
cannabinoides tipo 1; CHAMACOS, Centro de Evaluación de la Salud de Madres e Hijos de Salinas; CHARGE, Riesgos del autismo infantil de la genética y el medio ambiente;
CPF, clorpirifos; CREB, proteína de unión a elementos de respuesta a AMPc; DAP, dialquilfosfato; eCB, endocannabinoide; ERK1 / 2, quinasas 1/2 reguladas por señales
extracelulares; ETA, etanolamina; FAAH, amida hidrolasa de ácido graso; fNIRS, espectroscopia funcional de infrarrojo cercano; GAP-43, proteína asociada al crecimiento
43; GD, día de gestación; GFAP, proteína ácida fibrilar glial; HDAC3, histona desacetilasa 3; H3K4, histona 3 lisina 4; H3K9, histona 3 lisina 9; IC 50, mitad máximo
concentración inhibitoria; CI, cociente intelectual; LD 50, dosis letal mediana; LoEC, concentración efectiva más baja; mAChR, receptor muscarínico; MAGL, monoacilglicerol lipasa;
MÁRMOL, marcadores de riesgo de autismo en bebés: aprendizaje de los primeros signos; MBP, proteína de unión a mielina; mobp, gen que codifica mielina asociada
proteína básica de oligodendrocitos; mpz, gen que codifica la proteína cero de mielina; MSK1, proteína quinasa 1 activada por mitógenos y estrés; MTT, bromuro de 3-
(4,5-dimetiltiazolil-2) -2,5-difeniltetrazolio; myef2, gen que codifica el factor de expresión de mielina-2; myt, gen que codifica el factor de transcripción de mielina 1; nAChR, receptor
nicotínico; NF200, neurofilamento 200; NF68, neurofilamento 68; OP, organofosforado; PB-PK / PD, farmacocinética y farmacodinámica de base fisiológica; PND, día postnatal; PON1,
paraoxonasa 1; 5HT, serotonina; 5HT1A, receptor de serotonina tipo 1A; 5HTT, transportador de serotonina; ZVAD, Z-ValAla-Asp-fluorometilcetona.
* Autor correspondiente. División de Toxicología Traslacional, Departamento de Epidemiología y Salud Pública, Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, 10 S. Pine St MSTF
902, Baltimore, MD, 21201, EE. UU.

Dirección de correo electrónico: epereira@som.umaryland.edu (EFR Pereira).

1 Fallecido.

https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2020.108271
Recibido el 11 de abril de 2020; Recibido en forma revisada el 3 de julio de 2020; Aceptado el 10 de agosto de 2020
On-line el 16 de agosto de 2020
0028-3908 / © 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
SW Todd y col.
escasez de alimentos en ese momento Costa, 2018 ; Petroianu, 2009 ). Al ser
biodegradables, económicos, fáciles de usar y altamente efectivos contra un
amplio espectro de insectos, los insecticidas OP surgieron como una alternativa
viable a los organoclorados no biodegradables, cuya toxicidad e impacto negativo
sobre el medio ambiente ya eran reconocidos en la década de 1940. ' s ( Rosner y
Markowitz, 2013 ). Desafortunadamente, Gerhard Schrader es mejor conocido por
su descubrimiento accidental de uno de los químicos más tóxicos hechos por el
hombre, el etilo. N, N ′ - cianidato de dimetilfosforamido (también conocido como
tabun), que se convirtió en el prototipo de una clase de armas químicas de
destrucción masiva denominadas agentes nerviosos ( Sidell y Borak, 1992 ). La
eficacia insecticida de los compuestos OP resulta de la capacidad de estos
químicos o sus metabolitos oxon para inhibir irreversiblemente la
acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que hidroliza el neurotransmisor acetilcolina
(ACh) en el sistema nervioso de los insectos ( Casida y Durkin, 2013 ). Sin embargo,
debido a que la AChE es una enzima conservada evolutivamente ( Wiesner y col.,
2007 ), Los insecticidas OP tienen efectos no deseados en los mamíferos. De hecho,
la letalidad y la morbilidad que resultan de la exposición ocupacional, intencional
o accidental de los seres humanos a altas dosis de estos insecticidas están bien
documentadas ( Naughton y Terry, 2018 ). Sin embargo, igualmente preocupantes
son los efectos perjudiciales para la salud que se han asociado con las
exposiciones más comunes a niveles de OP ambientalmente relevantes, que son
demasiado bajos para inhibir marcadamente la AChE y desencadenar signos
clínicos de toxicidad aguda.
Según una estimación de mercado publicada en 2017 por la Agencia de
Protección Ambiental de EE. UU., El uso de insecticidas OP en EE. UU. Disminuyó
de casi 70 millones de libras en 2000 a una meseta de 20 - 23 millones de libras por
año entre 2009 y 2012 (revisado en Atwood y Paisley-Jones, 2017 ; Hertz-Picciotto
et al., 2018 ). Esta disminución se ha atribuido a: (i) la introducción de regulaciones
estrictas que han limitado o prohibido el uso de algunos insecticidas OP, y (ii) el
desarrollo de nuevas generaciones de insecticidas que se cree que son menos
tóxicos ( Stone et al., 2009 ). Sin embargo, según los datos de la Encuesta Nacional
de Examen de Salud y Nutrición, la disminución incremental en el uso de
insecticidas OP entre 2001 y 2010 no ha estado acompañada de una reducción
correspondiente de la exposición de la población, según lo evaluado por las
mediciones de los niveles de orina de los metabolitos OP. ; en cambio, una
reducción inicial de la exposición entre 2001 y 2003 fue seguida por un aumento
posterior entre 2003 y 2010 ( Gaylord et al., 2020 ). La exposición a insecticidas OP
durante el embarazo representa un importante problema de salud pública porque
el feto en desarrollo es muy vulnerable a las agresiones químicas (revisado en Rock
y Patisaul, 2018 ) y, como la mayoría de las sustancias químicas lipofílicas, estos
insecticidas atraviesan fácilmente las barreras de la membrana, incluidas la
placenta y la barrera hematoencefálica ( Akhtar et al., 2006 ;
Jajoo et al., 2010 ). Un estudio reciente estimó que, entre 2001 y
En 2016, las exposiciones prenatales a niveles ambientalmente relevantes de
insecticidas OP en los EE. UU. Se asociaron con la pérdida acumulada de millones
de puntos de coeficiente intelectual (CI) que cuestan cientos de miles de millones
de dólares en disminución de la productividad ( Gaylord et al., 2020 ). Esta
asombrosa carga de discapacidad del desarrollo neurológico superó la asociada
con la exposición ambiental al mercurio durante el mismo período ( Gaylord et al.,
2020 ).
Los objetivos del presente artículo son: (i) discutir los efectos en la salud y el
manejo terapéutico de las exposiciones agudas (intencionales, ocupacionales o
accidentales) de OP durante la gestación, (ii) revisar los estudios epidemiológicos
que examinan las asociaciones entre las exposiciones prenatales a sustancias
ambientales niveles relevantes de insecticidas OP y resultados de salud de la
descendencia, (iii) para revisar la evidencia preclínica de la relación causa-efecto
entre las exposiciones en el desarrollo a niveles bajos de insecticidas OP y los
déficits neuroconductuales y alteraciones neuroquímicas más adelante en la vida,
y (iv ) para discutir los posibles mecanismos subyacentes al impacto de las
exposiciones a OP ambientalmente relevantes en el cerebro en desarrollo.
2. Intoxicación aguda por OP durante la gestación: un desafío médico
En EE. UU. Y otros países, las medidas que regulan y restringen
2
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el uso de insecticidas OP ha reducido notablemente el número de casos de
intoxicación aguda a lo largo de los años ( Stone et al., 2009 ). Por el contrario, en
muchos países donde el uso de insecticidas OP no está tan bien regulado, hasta la
fecha todavía se reportan un gran número de casos de intoxicación aguda por OP,
muchos de los cuales se explican por el uso intencional de insecticidas OP en
suicidios e intentos de suicidio. incluso entre mujeres embarazadas Licata et al.,
2019 ; Zangeneh, 2014 ).
La toxicidad aguda desencadenada por exposiciones agudas a altos niveles de
compuestos OP resulta principalmente de la sobreestimulación de los receptores
muscarínicos y nicotínicos (mAChR y nAChR, respectivamente) por la ACh que se
acumula en los sistemas nerviosos periférico y central como esos compuestos, o
sus metabolitos oxon, de manera irreversible. inhibir la AChE. El toxidrome
colinérgico se caracteriza típicamente por miosis, secreciones profusas, diarrea,
broncoconstricción, fasciculación muscular, temblores y convulsiones (revisado en Pereira
et al., 2014 ; Taylor, 2017 ), con presentación clínica que varía según el insecticida
OP (revisado en Eddleston y col., 2005 ).
Los antídotos convencionales utilizados para tratar la intoxicación aguda por OP
incluyen atropina para bloquear la sobreactivación de mAChR, oximas (generalmente
pralidoxima, también conocida como 2-PAM) para reactivar la AChE inhibida por OP que
no está envejecida y una benzodiazepina, según sea necesario, para detener la OP.
convulsiones inducidas (revisadas en Pereira et al., 2014 ). Sin embargo, el manejo
terapéutico de la intoxicación aguda por OP durante la gestación no está estandarizado y
presenta un serio desafío médico en parte porque, en comparación con el organismo
adulto, el feto en desarrollo es más sensible a la toxicidad aguda de OP.
compuestos. Por ejemplo, el LD 50 s de los insecticidas OP clorpirifos, malatión,
paratión y metil paratión son aproximadamente 5 - 17
veces menor en ratas en los días postnatales (PND) 1 - 7, que corresponden al
desarrollo de los fetos humanos en el tercer trimestre de gestación, que en
ratas adultas Vidair, 2004 ). Asimismo, el LD 50 s de los agentes nerviosos OP soman
y sarin dependen de la edad en ratas ( Shih y col., 1990 ; Wright
et al., 2015), siendo ambos agentes más tóxicos en las edades perinatal (PND7)
que puberal (PND28) y adulta (PND70) (Wright et al., 2015). De interés, las ratas
púberes (PND28-30) son más resistentes a la toxicidad del somán y el sarín que las
ratas adultas (PND70-240) ( Shih y col., 1990 ; Wright
et al., 2015), y, al menos para somán, la dependencia de la edad del LD 50 s entre
PND30 y PND240 no se correlaciona con diferencias relacionadas con la edad
diferencias en la actividad de AChE en sangre o cerebro ( Shih y col., 1990 ).
La sensibilidad diferencial de los organismos adultos y fetales a los efectos tóxicos de los
compuestos OP puede explicar, al menos en parte, la mayor potencia letal de estos tóxicos en
animales gestantes en comparación con hembras adultas no gestantes. Por ejemplo, un estudio
anterior de nuestro laboratorio
informó que, en hembras adultas de cobayas no gestantes, la LD 50 s (sc, letalidad
de 24 h) de los agentes nerviosos OP somán y sarín son 27,0 μ g / kg
(Intervalo de confianza del 95%: 25,2 - 29,7 μ g / kg) y 39,6 μ g / kg (intervalo de
confianza del 95%: 34,6 - 46,5 μ g / kg), respectivamente ( Fawcett et al., 2009 ). Por el
contrario, en cobayas gestantes en el día de gestación aproximado (DG)
50, el LD 50 s de somán y sarín se han estimado en 12,2 μ g / kg (intervalo de
confianza del 95%: 11,6 - 12,9 μ g / kg) y 18,0 μ g / kg (95% de con-
intervalo de confianza: 16,7 - 19,4 μ g / kg), respectivamente (comunicación personal
ción). Basado en experimentos llevados a cabo en nuestro laboratorio, la LD oral
de clorpirifos en cobayas gestantes en aproximadamente GD50 es est 5 I 0-
apareado para ser 300 mg / kg (intervalo de confianza del 95%: 187,3 - 480,4 mg /
kg, comunicación personal). Queda por determinar si, como el somán y el sarín, el
clorpirifos es más tóxico para las mujeres embarazadas que para las no
embarazadas; la DL50 oral de este insecticida sólo se ha informado para cobayas
machos adultos (504 mg / kg; intervalo de confianza del 95% 299 - 850 mg / kg; McCollister
y col., 1974 ). Los factores adicionales que pueden contribuir potencialmente a la
mayor toxicidad de los compuestos OP en mujeres embarazadas que en mujeres
no embarazadas incluyen: (i) una capacidad reducida para desintoxicar estos
químicos durante la gestación Weitman y col., 1983 ) y / o (ii) diferencias en los
niveles de hormonas sexuales, dado que se ha demostrado que el ciclo estral y el
estradiol modulan la toxicidad aguda del agente nervioso sarín y el insecticida
paratión, respectivamente, en ratas ( Agarwal y col., 1982 ; Smith et al., 2015 ).
Aunque algunos casos de intoxicación aguda por OP durante el embarazo
SW Todd y col. Neurofarmacología 180 (2020) 108271

se ha manejado con éxito con antídotos convencionales, otros no ( tabla 1 ).
Además, los informes limitados de seguimiento clínico de madres y niños que
sobreviven a una exposición aguda a OP dificultan la conclusión de qué impacto, si
es que tienen alguno, tienen los antídotos convencionales en la prevención de
complicaciones neurológicas en niños nacidos de madres intoxicadas con
compuestos OP, insecticidas y agentes nerviosos por igual, durante el embarazo.
Se han observado complicaciones que van desde convulsiones recurrentes hasta
déficits cognitivos y edema cerebral entre los niños que sobrevivieron a la
intoxicación prenatal con el insecticida OP diazinón ( Dahlgren y col., 2004 ) o el
agente nervioso OP sarin ( Hakeem y Jabri, 2015 ).
La mortalidad y los abortos espontáneos notificados en los casos de intoxicación por
OP gestacional tratados con antídotos convencionales pueden deberse, al menos en
parte, al hecho de que esos antídotos no se dirigen a los mecanismos que son
interrumpidos por los insecticidas y son fundamentales para la progresión saludable del
embarazo. Por ejemplo, la atropina bloquea los mAChR, pero, a dosis terapéuticamente
relevantes, es poco probable que inhiba los nAChR. Sin embargo, la sobreactivación tanto
de los mAChR como de los nAChR durante la intoxicación por OP puede contribuir a: (i)
un aumento de la contractilidad del miometrio ( Luckas et al., 1999 ; Nas et al., 2007 ), una
causa conocida de parto prematuro y abortos espontáneos
(revisado en Bygdeman y Swahn, 1990 ), (ii) un desequilibrio entre un entorno
proinflamatorio y antiinflamatorio en la placenta que puede ser perjudicial para el
crecimiento fetal ( Paparini et al., 2015 ; también revisado en
Satyanarayana, 1986 ), y (iii) neurotoxicidad fetal (revisada en Mac- tutus, 1989 ; Slotkin
y col., 1997 ).
La inhibición no selectiva de todos los subtipos de mAChR (M1-M5) por la atropina también
puede ser perjudicial para el tratamiento de la intoxicación aguda por OP gestacional porque los
autorreceptores presinápticos M2 proporcionan un importante mecanismo de retroalimentación
negativa en el que la ACh inhibe su propia liberación de las neuronas colinérgicas ( Kilbinger y
Wessler, 1980 ; Slutsky y col., 2001 ). Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de los
receptores presinápticos M2 suprime la broncoconstricción y la broncorrea inducidas vagalmente
( Bowerfind y col., 2002 ; Lee, 2001 ). Por tanto, durante la intoxicación aguda por OP, la capacidad
de un antagonista de mAChR no selectivo para suprimir la broncorrea y la broncoconstricción
causadas por la sobreactivación inducida por ACh de los receptores M3 en las vías respiratorias
puede verse limitada por el efecto inhibidor del antagonista sobre los receptores M2
presinápticos. El aumento de las secreciones bronquiales y la broncoconstricción son los
principales determinantes de la hipoxia, que, durante el embarazo, se ha asociado

tabla 1
Resultados de salud de la intoxicación aguda por OP gestacional.

Compuesto OP # de Tiempo de Tratos Resultados Referencias

Casos Exposición

Clorpirifós 1 No reportado Atropina, 2-PAM El feto murió antes del inicio del tratamiento; madre sobrevivió Indu et al. (2016)
Clorpirifós 1 GW 19 Atropina, 2-PAM El feto murió 2 h después de la exposición, antes del inicio del tratamiento; madre sobrevivió a la Sebe et al. (2005)
Clorpirifós 1 GW 29 Atropina muerte materna y fetal Salomón y
Moodley (2007)
Diazinón 1 GW 21 Ninguno reportado La madre y el bebé sobrevivieron. En seguimiento que duró 3 años, el niño presentó Dahlgren y col.
convulsiones y déficits cognitivos severos (2004)
Diazinón 1 50 h antes Atropina, 2-PAM Madre murió; bebé nacido con signos clínicos de intoxicación por OP, incluida Jajoo y col. (2010)
entrega bradicardia, siguió siendo tratado con atropina y fue dado de alta 12 días después

Diazinón 1 GW 26 Atropina, 2-PAM La madre se recuperó en 7 días; bebé nacido 12 semanas después Kamha y col.
(2005)
Diazinón 1 Cerca de término Atropina Trabajo de parto espontáneo 28 h después del ingreso; Lactante varón de 2,6 kg con frecuencia cardíaca Shah y col. (1995)
normal, midriasis y sin reacción a la luz; recuperación en 3 días
Diclorvos 2 GW 39 Atropina, penehiclidina, Niño nacido muerto (3,2 kg) 28 h después del ingreso; madre sobrevivió Sun y col. (2015)
2-PAM
GW 22 Penehiclidina, 2-PAM Recién nacido prematuro vivo (320 g) 12 h después del ingreso, falleció 1 h después del parto;
madre sobrevivió
Fentión 1 GW 16 Atropina Madre se recuperó; entrega normal Karalliedde y col.
(1988)
Metamidofos 1 GW 36 Atropina Madre se recuperó; entrega normal Karalliedde y col.
(1988)
Oxidemetón 1 GW 4 Atropina El bebé murió a los 14 días de edad con malformaciones; madre recuperada Romero y col.
metilo (1989)
Sarín 110 Varios No reportado Aumento de abortos espontáneos (45% en expuestos versus 14% en no expuestos), mortinatos (2.7% Hakeem y Jabri
en expuestos versus 1.2% en la población general), defectos de nacimiento (6.4% en expuestos versus (2015)
3.0% en la población general) algunos de los principales a muertes perinatales murieron 2 madres y
Desconocido a 21 GW 8 a 36 Atropina sus fetos Adhikari y col.
1 aborto espontáneo (2011)
3 pacientes no seguidos
Se recuperaron 15 pacientes (2 partos prematuros; 1 preeclampsia leve; 2 anemia
leve)
Desconocido ab 7 GW 14 hasta Atropina (1) Muerte fetal intrauterina Barhoumi y col.
término 2-PAM (1) Muerte perinatal (2016)
Atropina, 2-PAM (1) Parto vaginal
Sin tratamiento farmacológico Muerte fetal intrauterina (2); partos a término (1) y prematuros (1)
(4)
Desconocido C 1 GW 34-35 Atropina Un niño prematuro (1860 g) nació por cesárea 11 h después del ingreso de la madre. El Weis y col. (1983)
lactante fue reanimado e ingresado en la unidad de cuidados intensivos. La madre y el bebé
sobrevivieron y fueron dados de alta después de un mes de hospitalización.

GW: semanas de gestación. El clorpirifos, diazinón, diclorvos, fentión, metamidofos y oxidemetón-metilo son insecticidas OP. El sarín es un agente nervioso OP.
a La intoxicación por OP se confirmó en base a: (i) información disponible sobre la ingestión materna de un insecticida OP (tenga en cuenta, sin embargo, que la identidad del
compuesto OP no se proporciona en estos informes), y (ii) signos clínicos típicos de una crisis colinérgica , incluyendo salivación, lagrimeo, vómitos, diarrea, miosis, taquicardia o
bradicardia y / o insuficiencia respiratoria, presentada por las gestantes.
B La inhibición de la actividad de la colinesterasa plasmática materna se correlacionó con la gravedad de la intoxicación.
C La intoxicación por OP se diagnosticó basándose en los signos clínicos y la inhibición casi total (que duró semanas) de las actividades de la colinesterasa en el suero y los eritrocitos tanto de la madre
como del bebé. La frecuencia cardíaca materna y fetal en el momento de la admisión fue de 78 y 140 latidos por minuto, respectivamente. Si bien la frecuencia cardíaca materna estaba ligeramente por
debajo del rango normal de 80 - 90 latidos por minuto para mujeres embarazadas, la frecuencia cardíaca fetal estaba dentro del rango de 120 - 160 latidos por minuto considerados normales ( Pildner von
Steinburg y otros, 2013 ). Se ha informado taquicardia materna en otros casos de intoxicación por OP gestacional ( Jajoo et al., 2010 ; Sun et al., 2015 ).

3
SW Todd y col.
con abortos espontáneos, retraso del crecimiento fetal y complicaciones
neurológicas posnatales (revisado en Hsiao y Patterson, 2012 ; Hutter y col., 2010 ).
Los fármacos colinolíticos que muestran cierto grado de selectividad hacia los
mAChR distintos de los receptores M2 e inhiben los nAChR son candidatos
prometedores para el tratamiento de la intoxicación aguda por OP durante el
embarazo. Un ejemplo de tal droga es ( R, S) - trihexifenidilo, que está aprobado
para el tratamiento de Parkinson ' s y se ha utilizado con seguridad para tratar a
mujeres embarazadas que padecen distonía ( Gao et al., 2017 ; Robottom y Reich,
2011 ). ( R, S) - trihexifenidilo se une con afinidades alta, intermedia y baja a los
mAChR M1 / M4, M3 y M2 / M5, respectivamente ( Hacer
¨ rje y col., 1991 ). También inhibe M1 y M3 de forma más selectiva que M2
mAChRs ( Giachetti y col., 1986 ; Richards, 1990 ).
Se sabe que los diferentes subtipos de receptores muscarínicos emiten señales a
través de diferentes mecanismos acoplados a proteínas G (revisado en Moran
et al., 2019 ). Específicamente, los receptores M1, M3 y M5 se acoplan con G q para
activar la fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis de la fosfo-
lípidos de la membrana en inositol 1,4,5-trifosfato y 1,2-diacilglicerol - segundos
mensajeros que aumentan el Ca intracelular 2+ señalización.
Por otro lado, los receptores M2 y M4 se acoplan con G yo / o para inhibir la adenilil
ciclasa y suprimir la actividad de los canales iónicos activados por voltaje.
Mientras que la activación de los receptores M1, M3 y M5 aumenta la excitabilidad
neuronal, la activación de los receptores M2 y M4 la reduce (revisado en
Moran et al., 2019 ). El IC medio 50 s para ( R, S) - trihexifenidilo para bloquear la
generación de monofosfato de inositol inducida por ACh en cortes de hipocampo
(Respuestas M1), la contracción de la aurícula izquierda inducida por ACh (respuestas M2) y la
contracción del íleon inducida por ACh (respuestas M3) son 9,77 nM,
123,03 nM y 3,55 nM, respectivamente ( Richards, 1990 ). En comparación,
el IC medio 50 s para que la atropina bloquee las mismas respuestas mediadas por
M1, M2 y M3 son 1,45 nM, 0,77 nM y 2,95 nM, respectivamente
( Richards, 1990 ). Un estudio más reciente que utilizó ratones con mutaciones
nulas de los genes que codifican los receptores M1, M2 y M4 respalda la
propiedad de preservación de M2 de ( R, S) - trihexifenidilo Joseph y Thomsen, 2017 ). asociaciones son generalmente más fuertes entre los niños que entre las niñas (p.
( R, S) - El trihexifenidilo también inhibe, a través de un mecanismo dependiente
del uso, subtipos de nAChR neuronales aún no identificados ( Gao et al., 1998 ;
Str ø m, 2006 ). Esto es particularmente relevante en el contexto de intoxicación
aguda por OP, porque el aumento de los niveles de ACh, que puede favorecer el
bloqueo dependiente del uso de nAChRs por ( R, S) - trihexifenidilo, se
correlacionan con una mayor gravedad de los signos clínicos de toxicidad aguda ( Shih enfermedades mentales generalizadas. condiciones, incluidos los trastornos del
y McDo- nough, 1997 ). Finalmente, a diferencia de la atropina, ( R, S) - trihexifenidilo
atraviesa bien la barrera hematoencefálica ( Ishizaki y col., 1998 ). Según estudios
previos, ( R, S) - El trihexifenidilo es más potente y más eficaz que la atropina para
detener las convulsiones inducidas por agentes del nervio OP en cobayas machos
adultos ( McDonough y col., 2000 ; Shih y col., 2003 ). Por ejemplo, cuando se
administra a cobayas machos 5 minutos después del inicio de las convulsiones
inducidas por el agente nervioso somán, sarín o VX, ( R,
S)- El trihexifenidilo es más potente que la atropina para poner fin a la actividad
convulsiva ( McDonough y col., 2000 ; Shih y col., 2003 ). Además, cuando se administra 40
minutos después del inicio de la convulsión, ( R, S) - trihexifenidilo, pero no atropina,
suprime las convulsiones inducidas por somán ( McDonough y col., 2000 ). La habilidad de
( R, S) - trihexifenidilo para inhibir no solo los receptores M1 / M3 de forma más selectiva
que los receptores M2 ( Richards, 1999 ) pero también bloquean los nAChR neuronales
además de NORTE- metilo- D- tipo de aspartato de receptores de glutamato ( Str ø m, 2006 )
puede contribuir a su mayor potencia y eficacia para tratar la intoxicación por OP. Sin
embargo, es importante señalar que la seguridad y la eficacia de los medicamentos
utilizados para tratar a los hombres no se traducen fácilmente a las mujeres
embarazadas, en parte porque el feto en desarrollo es sumamente sensible a los efectos
tóxicos de los xenobióticos. Por lo tanto, aún se necesita investigación para optimizar las
intervenciones terapéuticas para el tratamiento de la intoxicación aguda por OP durante
el embarazo.
En resumen, como se discutió en esta sección, la intoxicación aguda por OP durante
el embarazo es un problema médico importante en parte debido a la sensibilidad
diferencial de los organismos en desarrollo y adultos a la toxicidad aguda de los
compuestos de OP. Los informes clínicos también sugieren que es necesario optimizar el
tratamiento de la intoxicación por OP gestacional. Específicamente, mientras
4
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
Existen reportes de casos de intoxicación por OP gestacional que han respondido
al tratamiento con el antagonista no selectivo de mAChR atropina y / o el
reactivador de AChE 2-PAM, también hay reportes de casos que no lo han hecho
(ver tabla 1 y referencias en el mismo). El descubrimiento de contramedidas
médicas seguras y efectivas para tratar la intoxicación aguda por OP durante el
embarazo apoyará la iniciativa lanzada en 2006 por la Organización Mundial de la
Salud para abordar el problema de la intoxicación aguda por insecticida OP, que
sigue siendo muy insidiosa en muchos casos. -a- países de ingresos medios ( McNab,
2006 ).
3. Exposiciones gestacionales a niveles ambientalmente relevantes de
insecticidas OP y mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico:
un problema de salud pública universal
Las exposiciones prenatales a niveles de insecticidas OP ambientalmente relevantes,
que son demasiado bajos para causar una inhibición marcada de la AChE y desencadenar
signos evidentes de intoxicación aguda, se han asociado con un mayor riesgo de
trastornos del desarrollo en los niños. Como tal, estas exposiciones se han convertido en
un importante problema de salud pública en todo el mundo.
Usando diferentes biomarcadores de exposición (ver Tabla 2 ), epidemiología
Los estudios clínicos han rastreado asociaciones significativas entre la exposición
prenatal a niveles bajos de insecticidas OP y: (i) peso y talla reducidos al nacer ( Jaacks
et al., 2019 ; Perera et al., 2003 ; Rauch et al., 2012 ), (ii) reflejos anormales en recién
nacidos ( Engel et al., 2007 ; Young et al., 2005 ), (iii) déficits cognitivos y motores a
los 5 meses de edad ( Kongtip y col., 2017 ), (iv) déficit de la memoria de trabajo y
coeficiente intelectual reducido (FSIQ) entre los 6 y los 9 años ( Furlong y col., 2006 ;
Horton et al., 2012 ; Rauh y col., 2011 ; Rowe et al., 2016 ), (v) mayor riesgo de déficit
de atención e hiperactividad entre los 2 y los 10 años ( Bouchard y col., 2011 ; Eskenazi
et al., 2007 ; Rauh y col., 2006 ; Schmidt y col., 2017 ; Shelton y otros, 2014 ), y (vi)
temblores a la edad de 11 años ( Rauh et al., 2015 ). La mayoría de los estudios que
incluyeron el sexo como factor en los análisis estadísticos informaron que las
Ej., Fortenberry et al., 2014 ; Marks et al., 2010 ;
Rauh et al., 2015 ).
Los estudios de niños de una cohorte de nacimiento que vive en el valle
agrícola de Salinas en California, conocida como la cohorte del Centro de
Evaluación de la Salud de Madres e Hijos de Salinas (CHAMACOS), también han
examinado la relación entre la exposición prenatal a OP y los riesgos de
espectro autista (TEA) ( Tabla 2 ). En niños de 2 años ( Eskenazi et al., 2007 ) y
adolescentes de 14 años ( Sagiv et al., 2018 ), se encontró que las concentraciones
en orina materna de los dialquilfosfatos (DAP) inespecíficos de OPmetabolitos
(DAP) durante la gestación se asociaron directamente con mayores probabilidades
de rasgos relacionados con el TEA, informados en cuestionarios de calificación
completados por padres y / o maestros.
Estudios de niños de una cohorte diferente - la cohorte de Riesgos del autismo
infantil por genética y medio ambiente (CHARGE) - también reveló que las madres
embarazadas que vivían cerca de los sitios de uso de insecticida OP tenían un
mayor riesgo de tener hijos de 2 a 5 años con TEA confirmado clínicamente ( Tabla
2 ) ( Schmidt y col., 2017 ; Shelton y otros, 2014 ). Cuando se estratificó por el
momento de la exposición, el riesgo de TEA diagnosticado clínicamente fue más
alto entre los niños nacidos de madres que probablemente habían estado
expuestas a insecticidas OP durante el tercer trimestre del embarazo y más
específicamente al clorpirifos durante el segundo trimestre del embarazo ( Shelton
y otros, 2014 ). Sin embargo, es digno de mención que Sagiv y col. (2018) no
encontraron asociaciones significativas entre la proximidad residencial de las
mujeres embarazadas a los sitios de uso de OP y los rasgos relacionados con el
TEA informados por los padres en los niños de la cohorte CHAMACOS. Se ha
propuesto que las discrepancias entre las dos cohortes podrían deberse a los
distintos resultados evaluados (rasgos de TEA informados por los padres en
escalas estandarizadas frente a TEA diagnosticado clínicamente) y / o las distintas
características de las poblaciones, con la cohorte CHAMACOS tener una exposición
promedio más alta a los insecticidas OP que la cohorte CHARGE.
Las asociaciones entre la exposición prenatal a OP y un mayor riesgo de TEA
no son exclusivas de las cohortes CHAMACOS y CHARGE. Un estudio de
SW Todd y col.
Tabla 2
Estudios epidemiológicos que asocian exposiciones del desarrollo a insecticidas OP y déficits neurológicos a diferentes edades después del nacimiento.
Grupo
Cohorte CHAMACOS
(California, Estados Unidos)
Niños del Monte Sinaí ' s
Salud Ambiental
Cohorte, Nueva York
Cohorte CHAMACOS
(California, Estados Unidos)
Cohorte CHAMACOS
(California, Estados Unidos)
Centro de Columbia para
Niños ' s Ambiental
Salud (Nueva York, EE. UU.)
Cohorte de nacimiento prospectiva
de la zona rural de Bangladesh
Mujeres embarazadas de tres
hospitales en Tailandia
Centro de Columbia para
Niños ' s Ambiental
Salud (Nueva York, EE. UU.)
Cohorte de MÁRMOLES
(California, Estados Unidos)
Resultados de salud y
Medidas del
Cohorte de medio ambiente
(Cincinnati, Estados Unidos)
Centro de Columbia para
Niños ' s Ambiental
Salud (Nueva York, EE. UU.)
Centro de Columbia para
Niños ' s Ambiental
Health (Nueva York, EE. UU.)
Columbia Center for
Niños ' s Ambiental
Salud (Nueva York, EE. UU.)
Centro de Columbia para
Niños ' s Ambiental
Salud (Nueva York, EE. UU.)
Cohorte CHAMACOS
(California, Estados Unidos)
Cohorte CHAMACOS
(California, Estados Unidos)
Cohorte CHAMACOS
(California, Estados Unidos)
Cohorte CHARGE (California,
NOSOTROS)
Cohorte CHARGE (California,
NOSOTROS)
Edad de los sujetos en el momento
de la prueba
Niños a los 7 años
Lactantes evaluados
dentro de los 5 días
posteriores a la entrega
Niños de 6, 12 y 24
meses
Niños a los 6 - 9
años de edad
Niños a los 7 años
Niños de 1 y 2 años
Niños a los 5
meses de edad
Niños recién nacidos
Niños a los 3 años
Niños recién nacidos
Niños de 1, 2 y 3 años
Niños a los 7 años
Niños a los 6 - 11
años de edad
Niños a los 11 años
Niños a los 10 años
Niños de 7, 10 y 14
años
Adolescentes en
15 - 16 años de edad
Niños a los 2 - 5
años de edad
Niños a los 2 - 5
años de edad
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
Biomarcador de exposición Resultado de salud significativo asociado Referencia
Niveles totales de DAP en muestras de orina durante • Niveles de DAP en orina materna asociados con déficits en la Bouchard
el embarazo (~ 13 y 26 semanas de gestación) y de memoria de trabajo, velocidad de procesamiento, et al. (2011)
niños a los 6 meses y 1, 2, 3,5 y 5 años de edad comprensión verbal, razonamiento perceptivo y FSIQ
Metabolitos de OP en muestras de orina materna a • Reflejos anormales Engel y col.
las 31 semanas de gestación: DMP, DMTP, DMDTP, (2007)
DEP, DETP, DEDTP, MDA
Metabolitos de OP en muestras de orina durante el • DAP tanto prenatales como posnatales asociados con el Eskenazi
embarazo (~ 13 y 26 semanas de gestación) y de riesgo de trastorno generalizado del desarrollo (Bayley et al. (2007)
niños en el momento de la prueba: DAP (DMP, Scales of Infant Development)
DMTP, DMDP, DEP, DETP, DEDP), MDA, TCPY
6 DAP en orina materna muestreada una vez entre • Déficits de la memoria de trabajo Furlong
las 25 y 40 semanas de gestación: DMP, DMTP, et al. (2017)
DMDP DEP, DETP, DEDP
Clorpirifos en sangre de cordón umbilical • Déficits de la memoria de trabajo Horton y col.
• FSIQ reducido (Escalas Wechsler de (2012)
inteligencia infantil)
Metabolitos de OP en muestras de orina materna • Peso reducido al nacer Jaacks y col.
a las 11 semanas de gestación: TCPY, 4-nitrofenol, • Longitud reducida al nacer (2020)
MDA, IMPY • Las mujeres en el cuartil más alto del 4-nitrofenol registrado tenían
un mayor riesgo de parto prematuro o una disminución del tamaño
del niño.
• Las mujeres con IMPY detectable tenían un mayor
riesgo de tener un hijo con bajo peso al nacer
DAP en muestras de orina materna a las 28 semanas de • Puntuaciones compuestas motoras reducidas significativamente Kongtip
gestación: DMP, DEP, DETP, DEDTP (Total de DAP asociadas con los niveles de DEP total y DAP total et al. (2017)
= DMP + DEP + DETP + DEDTP; DEP totales DEP + = • Puntuaciones cognitivas compuestas reducidas asociadas significativamente
DETP + DEDTP) con los niveles totales de DEP (puntuación Bayley-III)
Clorpirifos en plasma (sangre materna y sangre del cordón • Peso reducido al nacer Perera et al.
umbilical en el momento del parto) • Longitud reducida al nacer (2003)
Metabolitos de OP en muestras de orina en el • Mayor riesgo de trastorno del espectro autista Philippat
segundo y tercer trimestre de gestación: DMP, diagnosticado clínicamente en niñas et al. (2018)
DMTP, DMDP, DEP, DETP, DEDP, TCPY
6 DAP en muestras de orina materna a las ~ 16 y 26 • Peso reducido al nacer Rauch y col.
semanas de gestación: DMP, DMTP, DMDTP, DEP, • Longitud reducida al nacer (2012)
DETP, DEDTP
Clorpirifos en plasma (sangre materna y sangre del cordón • Déficits en el índice de desarrollo mental de Bayley y Rauh y col.
umbilical en el momento del parto) en el índice de desarrollo psicomotor (2006)
• Problemas de atención, problemas de ADD / ADHD y
problemas de trastorno generalizado del desarrollo
Clorpirifos en sangre de cordón umbilical • Déficits de la memoria de trabajo Rauh y col.
• FSIQ reducido (Escala de inteligencia de Wechsler (2011)
para niños, 4a edición)
Clorpirifos en plasma (sangre del cordón umbilical al momento • Agrandamiento bilateral de las circunvoluciones temporal Rauh y col.
del parto) superior, temporal media posterior y poscentral inferior (2012)
• Agrandamiento de la circunvolución frontal superior, circunvolución del
recto, cuneo y precuneus a lo largo de la pared mesial del hemisferio derecho
solamente
• Adelgazamiento cortical frontal y parietal
Clorpirifos en plasma (sangre del cordón umbilical al momento • Temblores leves o leves a moderados Rauh y col.
del parto) (2015)
Proximidad residencial al uso comercial de • Déficits de la memoria de trabajo, FSIQ reducido y déficits de Rowe y col.
pesticidas OP durante el embarazo razonamiento perceptivo asociados con las madres en el (2016)
cuartil más alto de uso proximal de pesticidas (Escala de
inteligencia de Wechsler para niños, 4a edición)
DAP en muestras de orina durante el embarazo (~ 13 • Mayores probabilidades de rasgos relacionados con los trastornos del Sagiv y col.
y 26 semanas de gestación): DMP, DMTP, DMDP, espectro autista (comportamiento social; sin diferencias sexuales) (2018)
DEP, DETP, DEDP
Proximidad residencial al uso comercial de OP • Activación reducida de la corteza prefrontal durante las Sagiv y col.
durante el embarazo pruebas de flexibilidad cognitiva y memoria de trabajo (2019)
• Mayor activación de las regiones parietales durante las
pruebas de memoria de trabajo
Proximidad residencial al uso comercial de OP • Mayor riesgo de trastorno del espectro autista Schmidt
durante el embarazo y uso residencial de diagnosticado clínicamente et al. (2017)
plaguicidas OP durante el embarazo
Proximidad residencial al uso comercial de OP • Mayor riesgo de trastorno del espectro autista Shelton y col.
durante el embarazo diagnosticado clínicamente (2014)
( Continúa en la siguiente página)
5
SW Todd y col.
Tabla 2 ( continuó)
Grupo Edad de los sujetos en el momento Biomarcador de exposición
de la prueba
Cohorte CHAMACOS Lactantes evaluados en 6 DAP en la orina de la madre obtenida a las ~ 13 y
(California, Estados Unidos) > 3 días y <2 26 semanas de gestación y a los 7 días
meses de edad posparto: DMP, DMTP, DMDTP, DEP, DETP, DEDTP
DAP, dialquilfosfatos; DMP, dimetilfosfato; DMTP, dimetiltiofosfato; DMDTP, dimetilditiofosfato; DEP, dietilfosfato; DETP, dietiltiofosfato; DEDTP, dietilditiofosfato; IMPY,
2-isopropil-4-metil-6-hidroxipirimidina; MDA, ácido malatión dicarboxílico; TCPY, 3,5,6-tricloro-2-piridinol. MDA y TCPY son metabolitos específicos de malatión y clorpirifos.
IMPY es un metabolito específico del diazinón. El 4-nitrofenol es un metabolito específico del paratión y el metil paratión. Los DAP son metabolitos OP inespecíficos. Por
ejemplo, las DMP se pueden generar a partir de maltión, clorpirifos metilo y fosmet. DEP y DETP se pueden generar a partir de clorpirifos, paratión, diazinón.
una cohorte diferente, la cohorte de Marcadores de riesgo de autismo en bebés -
Aprendizaje de signos tempranos (MARBLES), también informó relaciones
significativas entre los niveles de metabolitos OP medidos en muestras de orina
materna varias veces durante el embarazo y un mayor riesgo de TEA
diagnosticado clínicamente entre los niños de 3 años ( Philippat y col., 2018 ).
Un estudio anterior de imágenes por resonancia magnética fue el primero en
informar asociaciones significativas entre la exposición prenatal a un insecticida OP y la
alteración de la integridad estructural del cerebro de los niños ( Rauh y col., 2012 ).
Específicamente, en una cohorte de 6 - En niños de 11 años de comunidades urbanas de
bajos ingresos en la ciudad de Nueva York, los niveles de clorpirifos en el cordón
umbilical se correlacionaron con un adelgazamiento significativo de las cortezas frontal y
parietal y el agrandamiento de la superficie de las regiones del cerebro involucradas en el
procesamiento de la atención (p. Ej. , lóbulo temporal posterior), reconocimiento social
(p. ej., circunvoluciones frontales y temporales superiores) y recompensa (p. ej., áreas
orbitofrontales) ( Rauh y col., 2012 ). Según el mismo estudio, las correlaciones directas
normales entre el FSIQ y el área de superficie de las diferentes regiones del cerebro
estaban ausentes o revertidas entre los niños, particularmente los varones, que
experimentaron las exposiciones prenatales más altas al clorpirifos, representadas por
los niveles de sangre del cordón umbilical.
≥ 4,39 pg / g ( Rauh y col., 2012 ).
Más recientemente, se utilizó la espectroscopia funcional del infrarrojo
cercano (fNIRS) para examinar la relación entre la exposición prenatal de
adolescentes a insecticidas OP y la activación de regiones corticales cerebrales
específicas durante tareas de función ejecutiva, atención, cognición social y
comprensión del lenguaje. ( Sagiv et al., 2019 ). En este estudio, la exposición
prenatal al OP de las adolescentes se estimó en función de la proximidad de la
residencia de sus madres durante el embarazo a los sitios agrícolas en California. ' s
Valle de Salinas donde se utilizaron insecticidas OP. La proximidad prenatal a sitios
agrícolas que emplean insecticidas OP se asoció con: (i) activación reducida en los
polos frontales inferiores de la corteza prefrontal y otras regiones de los lóbulos
frontal, temporal y parietal durante pruebas complejas de flexibilidad cognitiva y
memoria de trabajo visuoespacial, y (ii) aumento de la activación en el lóbulo
parietal izquierdo y las regiones temporal / parietal derecha durante una prueba
sencilla de la memoria de trabajo de recuperación de letras ( Sagiv et al., 2019 ). Los
autores sugirieron que la reducción de la activación cortical podría deberse a las
exposiciones prenatales de OP que conducen al desarrollo de conexiones
sinápticas disfuncionales que son hiporresponsables a las demandas de tareas
cognitivas complejas. Por otro lado, interpretaron el aumento de la activación de
diferentes regiones corticales durante las tareas cognitivas simples como un
mecanismo compensatorio para superar las deficiencias en las redes relacionadas
con las tareas. Tales mecanismos compensatorios se han detectado en adultos
jóvenes que superan el deterioro de las funciones cognitivas inducido por la fatiga
( Wang et al., 2016 ). Sagiv y col. (2019) informaron que sus hallazgos deben ser
considerados con cautela debido al pequeño tamaño de la muestra, las múltiples
comparaciones y la falta de métodos para explicar adecuadamente las diferencias
innatas en el desempeño de las pruebas en una cohorte cuyo desempeño puede
verse afectado por las exposiciones ambientales a los OP. Sin embargo, a partir de
los patrones de asociación entre exposiciones prenatales de OP e hiperactivación
o hipoactivación en las regiones corticales cerebrales de los adolescentes durante
diferentes tareas cognitivas, el fNIRS surge como una herramienta rentable, no
invasiva y portátil para la evaluación epidemiológica continua preparada
Identificar asociaciones entre exposiciones prenatales de OP y disfunciones de
6
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
Resultado de salud significativo asociado Referencia
• Mayor proporción de bebés con más de tres reflejos Young y col.
anormales (Brazelton Neonatal Behavioral (2005)
Assessment Scale)
sistemas corticales específicos que responden a tareas conductuales bien definidas.
A pesar del creciente cuerpo de evidencia que respalda que las exposiciones
tempranas en la vida a niveles ambientalmente relevantes de insecticidas OP
están asociados con un mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo en los
niños, todavía hay argumentos de que estas asociaciones podrían ser falsas ( Burns
et al., 2013 ; Eaton y col., 2008 ; Reiss y col., 2012 ). El escepticismo surge en parte
porque los estudios epidemiológicos y clínicos no han establecido de manera
inequívoca una relación causa-efecto entre la exposición prenatal a OP y un mayor
riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en los niños. Además, debido a la
falta de biomarcadores ideales de exposición, estos estudios se han basado en
medidas sustitutas de exposición ( Tabla 2 ) que se sabe que tienen limitaciones.
Por ejemplo, la proximidad residencial a los sitios de uso de OP no proporciona
información sobre los tipos de insecticidas a los que está expuesto un residente o
el momento y la duración de la exposición. Los niveles de insecticidas OP en el
cordón umbilical proporcionan una instantánea de una exposición reciente y no
son informativos de la carga total de exposición. Asimismo, debido a que DAP,
dietilfosfato, dietiltiofosfato y / o dimetilfosfato metabolitos de los insecticidas OP
y los compuestos originales no se acumulan en el cuerpo ( Garfitt y col., 2002 ; Timchalk,
2002 ), medir sus niveles en la orina solo unas pocas veces durante el embarazo o
al nacer puede subestimar en gran medida la carga de la exposición. Además, la
mayoría de esos metabolitos OP son inespecíficos, ya que no identifican el
insecticida OP al que están expuestos los individuos. Finalmente, algunos
insecticidas OP pueden convertirse abióticamente en metabolitos DAP, lo que
hace que estos metabolitos sean marcadores menos que ideales de exposición
real a los compuestos OP parentales ( Zhang y col., 2008 ).
Sin embargo, varias líneas de evidencia hacen que sea difícil ignorar la noción de que
las exposiciones gestacionales a los insecticidas OP representan riesgos para la salud de
los niños. Primero, basado en revisiones sistemáticas de la literatura ( Gonzá
´ lez-Alzaga et al., 2014 ; Muñoz-Quezada et al., 2013 ; Sapbamrer y Hongsibsong, 2019 ) y el ˜
En los trabajos revisados aquí, grupos de investigación independientes que trabajan con
diferentes cohortes de población, biomarcadores de exposición y herramientas de diagnóstico
han informado asociaciones entre exposiciones prenatales a insecticidas OP y malos resultados
de salud al nacer, niñez y / o adolescencia. En segundo lugar, poco después de la prohibición
impuesta por el gobierno de 2001 del uso residencial de clorpirifos en el
EE. UU., Las concentraciones de este insecticida en la sangre del cordón umbilical en una
cohorte de minorías urbanas en la ciudad de Nueva York cayeron a niveles que ya no se
asocian con la reducción de peso o longitud al nacer ( Whyatt et al., 2005 ). En tercer lugar,
en esa cohorte, los bebés nacidos después de la prohibición impuesta por el gobierno de
2001 tuvieron puntuaciones significativamente mejores en el Índice de desarrollo mental
y el Índice de desarrollo psicomotor que los nacidos antes de la prohibición ( Rauh y col.,
2006 ). En cuarto lugar, en un estudio de cohorte, se encontró que los niveles de DAP en
orina eran más altos entre las mujeres embarazadas con baja actividad de la
paraoxonasa 1 en sangre (PON1), una enzima que desintoxica los insecticidas OP, que
entre aquellas con alta actividad enzimática ( Naksen et al., 2015 ). Este y otros estudios
también informaron que la baja actividad materna de PON1 fortalece las asociaciones
entre los niveles de DAP en la orina materna y los resultados neonatales deficientes ( Marsillach
et al., 2016 ). Por lo tanto, aunque los DAP no son biomarcadores ideales de exposición
porque pueden generarse abióticamente en el medio ambiente, los niveles de DAP en
orina pueden indicar correctamente la exposición a insecticidas OP.
En resumen, los estudios epidemiológicos han proporcionado evidencia de que
SW Todd y col. Neurofarmacología 180 (2020) 108271

Las exposiciones prenatales a niveles ambientalmente relevantes de insecticidas OP, que
generalmente están por debajo de los niveles necesarios para causar una inhibición
pronunciada de la AChE y desencadenar signos clínicos de toxicidad aguda, están
asociados con la integridad funcional y estructural alterada del cerebro de los niños. Sin
embargo, estos estudios no están preparados para establecer relaciones de causa-efecto
entre las exposiciones prenatales de OP y los déficits neuroconductuales o las
alteraciones neuroanatómicas más adelante en la vida. Es en este contexto que los
estudios preclínicos se han vuelto imprescindibles para demostrar la
neurotoxicidad del desarrollo inducida por niveles bajos de insecticidas OP.
4. Evidencia preclínica de la neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas
OP
Como se discutió ampliamente en revisiones recientes ( Abreu-Villaça y Levin,
2017 ; Burke et al., 2017 ), los estudios preclínicos de grupos de investigación
independientes han proporcionado evidencia para apoyar la noción de que OP

Tabla 3
Efectos neuroconductuales de la exposición de roedores a los insecticidas OP en el desarrollo.

fx1fx2OP Especies/ Régimen de dosis Vehículo Tiempo de Comenzando la prueba Prueba de comportamiento Resultados medidos Referencia
Insecticida Presion Exposición Edad (Sexo afectado)

Clorpirifós Ratas SD 5 mg / kg / día, DMSO GD9-12 PND4 • Laberinto radial de 16 brazos • ↓ Trabajo y referencia Icenogle y col.
Carolina del Sur memoria (M, F) (2004)
Clorpirifós Ratones ND4 1 o 5 mg / kg / DMSO GD17-20 PND60 • Laberinto de forrajeo • ↓ Trabajo y referencia Haviland y col.
día, sc memoria (F> M) (2010)
Clorpirifós Ratas SD 1 mg / kg / día, DMSO GD17-20 Adolescencia, • Laberinto radial de 16 brazos • ↓ Trabajo y referencia Levin y col.
Carolina del Sur Edad adulta memoria (F) (2002)
Clorpirifós Ratas SD 1 mg / kg / día, DMSO PND1-4 PND52 • Laberinto radial de 16 brazos • ↓ Trabajo y referencia Aldridge y col.
Carolina del Sur • Laberinto plus elevado memoria (M> F) (2005)
• Preferencia de leche con chocolate • ↑ Comportamiento relacionado con la ansiedad
prueba (METRO)

• Anhedonia (M, F)
Clorpirifós Ratas SD 1 mg / kg / día, DMSO PND1-4 PND60 • Laberinto radial de 16 brazos • ↓ Trabajo y referencia Levin y col.
Carolina del Sur memoria (M> F) (2001)
Clorpirifós Guinea 20 mg / kg / día, Maní GD52-62 PND40 • Laberinto de agua de Morris • ↓ Memoria de referencia (M > Mamczarz
Cerdos Carolina del Sur Petróleo F) et al. (2016)
Clorpirifós Guinea 20 mg / kg / día, Maní GD52-62 PND40 • Laberinto de agua de Morris • ↓ Aprendizaje (solo F probado) Mullins y col.
Cerdos Carolina del Sur Petróleo (2015)
Clorpirifós C57Bl6 / J 2,5 o 5,0 mg / Aceite de maíz GD12-15 PND6-12 A • Puntuaciones reflejas A • ↓ Enderezar, negativo Lan y col.
ratones kg / día, oral PND90 B • Objeto novedoso repetitivo geotaxis, evitación de acantilados (2017)
sonda contacto B reflejos (solo M probado) A, a
• Preferencia social por • ↑ Preferencia de objeto (solo M
probado) B, a
conespecífico y social
preferencia condicionada B • ↓ Preferencia social (solo M
probado) B, a

Clorpirifós Ratas SD 0,3, 1 o 5 mg / Aceite de maíz GD6- PND22-24 • T-maze espacial retrasado • ↔ Memoria de trabajo (M, F) Maurissen
kg / día, oral PND10 alternancia et al. (2000)
sonda
Ratones CD1 1 o 3 mg / kg / DMSO PND1-4 PND35 • Estereotipia (aseo, • ↔ Criar, cavar, oler Ricceri y col.
día, sc PND11-14 criar, cavar, oler) • ↓ Aseo (M, F) (2003)
• Social sin restricciones • ↔ Comportamiento social
encuentros • ↑ Preferencia de novedad (M, F)
• Preferencia por la novedad
Ratones CD1 3 mg / kg / día, Maní PND 11-14 PND1 A • Estereotipia A • ↔ Aseo, crianza de muros Venerosi y col.
Carolina del Sur Petróleo PND2 B • Aparato claro-oscuro B • ↑ Excavar (F) y (2008)
PND4 C • Objeto novedoso C • ↔ Comportamiento similar a la ansiedad
(M> F)
• ↔ Exploración de objetos
Ratones CD1 1 o 3 mg / kg / Maní PND11-14 PND35 • Campo abierto y laberinto • ↑ Comportamiento similar a la ansiedad (F) Ricceri y col.
día, sc Petróleo PND60 plus elevado • ↔ Aseo, crianza, (2006)
PND90 • Estereotipia excavación

• Respuesta materna • ↑ Respuesta materna hacia

M, F
Ratas SD 1 mg / kg / día, DMSO PND1- 4 A PND30 • Estereotipia • ↔ Aseo Dam y col.
Carolina del Sur A PND11-14 B • ↓ Crianza (M) A ↑ Crianza (2000)
5 mg / kg / día, (METRO) B, a

Carolina del Sur B

Diazinón Ratas SD 0,5 mg / kg / DMSO PND11-14 PND30 • Laberinto de brazos radiales • ↓ Memoria de trabajo (M, F) Timofeeva
día, sc et al. (2008a)
Diazinón Ratas SD 0,5 o 2 mg / DMSO PND1-14 PND52 • Laberinto plus elevado • ↑ Comportamiento relacionado con la ansiedad Roegge y col.
kg / día, sc • Novedad suprimida (M> F) (2008)
alimentación • ↓ Hora de alimentarse (M)
• Preferencia de leche con chocolate • Anhedonia (M, F)
prueba

Paratión Ratas SD 0,1 o 0,2 mg / DMSO PND1-4 PND30 • Laberinto de brazos radiales • ↔ Memoria de trabajo (M, F) Timofeeva
kg / día, sc et al. (2008a)
Paratión Ratas SD 0,1 o 0,2 mg / DMSO PND 1-4 PND50 A • Laberinto plus elevado A • ↑ Comportamiento relacionado con la ansiedad Timofeeva
kg / día, sc PND81 B • Preferencia de leche con chocolate (0,2 mg / kg; M, F) et al. (2008b)
PND112 C prueba B • Sin anhedonia significativa
• Laberinto de brazos radiales C • ↔ Memoria de trabajo

DMSO, dimetilsulfóxido; GD, día de gestación; Los ratones ND4 son ratones consanguíneos descendientes de la raza Swiss Webster procedente de la Universidad de Notre Dame, Indiana; PND, día
postnatal; SD, Sprague-Dawley. Las letras M y F entre paréntesis representan masculino y femenino, respectivamente. Las letras mayúsculas en superíndice en cada fila están destinadas a indicar
cuándo se realizó una prueba de comportamiento a una edad de prueba específica o cuándo el tiempo de exposición dio como resultado un resultado medido específico.
a Indica fenotipos de comportamiento observados en modelos de roedores de trastornos relacionados con el autismo.

7
SW Todd y col. Neurofarmacología 180 (2020) 108271

los insecticidas son neurotóxicos del desarrollo. Específicamente, después de
exposiciones pre y / o perinatales a niveles bajos de estos insecticidas, los roedores
exhiben déficits neuroconductuales, que incluyen deficiencias en el aprendizaje y la
memoria, que se acompañan de alteraciones neuroquímicas en diferentes regiones del
cerebro. Sin embargo, como se describe a continuación, los efectos resultantes de la
exposición del desarrollo a los insecticidas OP varían con el momento de la exposición, a
menudo son sexualmente dimórficos y difieren entre los compuestos ( Tablas 3 y 4 ).
Los eventos clave que subyacen al desarrollo del cerebro, incluida la
proliferación, migración y diferenciación celular en neuronas y glía, además de la
sinaptogénesis, mielinización e integración de neuronas y células no neuronales
en redes funcionales, están bien conservados entre diferentes especies de
mamíferos; sin embargo, su momento es específico de la especie ( Reemst et al.,
2016 ; Semple et al., 2013 ). Los investigadores han investigado la neurotoxicidad
del desarrollo resultante de la exposición a insecticidas OP durante tres períodos
de desarrollo cerebral fetal / perinatal que se han identificado como
especialmente vulnerables a los xenobióticos. - neurulación, diferenciación sexual
del cerebro y aceleración del crecimiento cerebral ( Rice y Barone, 2000 ).
La neurulación, es decir, la generación del tubo neural, es un evento de
gestación temprana en especies precoces (por ejemplo, humanos, primates no
humanos y cobayas) y un evento de gestación media en especies altriciales (p.
gramo. ratas y ratones). Por ejemplo, en cobayas (término de gestación: 65 días),
este evento ocurre durante los días de gestación (DG) 13.5 - 16,5 ( Monie, 1976 ). Por
el contrario, en ratas y ratones (término de gestación: 21 días), la neurulación
ocurre durante GD9-9.5 y GD10.5 - 11, respectivamente ( Greene y Copp, 2009 ).
La diferenciación sexual del cerebro fetal en especies precoces precede al período de
crecimiento acelerado del cerebro, que se caracteriza por un aumento importante del
peso del cerebro debido a la rápida proliferación de células astrogliales y
oligodendrogliales, neurogénesis, sinaptogénesis y arborización dendrítica ( Dobbing y
Sands, 1973 ; Guerri, 1998 ). Por el contrario, los dos períodos se superponen en gran
medida en las especies altriciales, comenzando cerca del momento del nacimiento y
extendiéndose durante los primeros 2 - 3 semanas postnatales. Por ejemplo, en los
conejillos de indias, la diferenciación sexual inicial del cerebro tiene lugar durante el
GD30-37, mientras que el crecimiento acelerado del cerebro es un evento prenatal que
comienza alrededor del 45 GD y termina antes del nacimiento ( Byrnes
et al., 2003 ; Dobbing y Sands, 1970 ; MacLusky y Naftolin, 1981 ). Por otro lado, en
las ratas, la diferenciación sexual inicial del cerebro fetal tiene lugar durante
GD18-PND10, superponiendo así el período de crecimiento acelerado del cerebro,
que comienza alrededor de GD20, alcanza su punto máximo durante el PND7-10 y
termina en la tercera semana posnatal ( Dobbing y Sands, 1979 ). Los estudios
preclínicos han informado que los déficits de aprendizaje espacial y memoria se
observan típicamente en la adolescencia o en la edad adulta joven en roedores
expuestos pre y / o perinatalmente a dosis de clorpirifos que no inducen signos
clínicos de toxicidad aguda y causan una inhibición mínima o nula del cerebro.
Actividad AChE (revisada en Abreu-Villaça y Levin, 2017 ; Burke et al., 2017 ). Sin
embargo, el dimorfismo sexual de los efectos depende del momento de la
exposición del desarrollo al clorpirifos. Por ejemplo, después de la exposición
prenatal a clorpirifos (5 mg / kg / día,
sc) durante el período de neurulación (GD 9 a GD12), las ratas adultas presentan
déficits de memoria de trabajo y de referencia en el laberinto radial de 16 brazos,
y los machos y las hembras se ven igualmente afectados ( Icenogle, 2004 ). Después
de la exposición prenatal a clorpirifos (1 o 5 mg / kg / día, sc) durante el inicio de la
diferenciación sexual inicial del cerebro (GD17-20), los ratones y ratas adultos
también presentan déficits de memoria de trabajo y de referencia en un laberinto
de alimentación; sin embargo, las mujeres se ven más afectadas que los hombres ( Havi-
land et al., 2010 ; Levin y col., 2002 ). Por otro lado, cuando la exposición al
clorpirifos tiene lugar durante el PND1-4, un período de crecimiento cerebral
continuo y diferenciación sexual del cerebro, las ratas macho adultas presentan
déficits de memoria de trabajo y de referencia más pronunciados que las ratas
hembras adultas ( Aldridge y col., 2005 ; Levin y col., 2001 ). Del mismo modo, los
déficits de memoria de trabajo y aprendizaje espacial sesgados por los hombres
son evidentes en conejillos de indias prepúberes expuestos prenatalmente a
clorpirifos (25 mg / kg / día, sc) entre GD52 y 62, un período durante el cual el
período de crecimiento acelerado del cerebro fetal continúa. en esta especie Mamczarz
et al., 2016 ).
Los efectos de la exposición del desarrollo al clorpirifos en ratones y ratas no
se limitan a los déficits cognitivos, y el momento de la exposición parece ser un
determinante importante de los resultados neuroconductuales. Por ejemplo,
ratones C57Bl6 / J preñados expuestos por vía oral a dosis bajas de clorpirifos
entre GD12 y GD15 tuvieron descendencia que presentó retraso en el desarrollo
de reflejos neonatales en edades posnatales tempranas y comportamientos
autistas, incluidos comportamientos repetitivos, reducidos

Cuadro 4
Efectos neuroquímicos de la exposición de ratas a los insecticidas OP durante el desarrollo.

OP Régimen de dosis Tiempo de Prueba de edad Efectos (sexo afectado) Referencia

Insecticida Exposición

Clorpirifós 1 mg / kg / día, sc PND1-4 PND60 • ↑ Receptor 5HT1A (corteza cerebral) (M) Aldridge y col. (2004)
• ↓ 5HTT (corteza cerebral) (F)
5 mg / kg / día, sc GD17-20 GD21 • ↑ GFAP, MBP y NF68 (mesencéfalo y tronco encefálico / García et al. (2005)
prosencéfalo) (M, F)
20, 40 mg / kg / día, sc GD17-20 GD21 • ↑ GFAP (prosencéfalo; mesencéfalo + tronco encefálico) (M, F) García y col. (2002)
5, 20, 40 mg / kg / día, GD17-20 GD21 • ↑ MBP, NF68 (prosencéfalo; mesencéfalo + tronco encefálico) (M, F) García et al. (2003)
Carolina del Sur

5 mg / kg / día, sc GD17-20 PND30 • ↓ MBP, NF68, NF200 (cuerpo estriado) (F)

5 mg / kg / día, sc PND11-14 PND15, PND20 • ↓ MBP (cerebelo, mesencéfalo + tronco encefálico) (M)
5 mg / kg / día, sc PND11-14 PND30 • ↓ MBP, NF68, NF200 (corteza cerebral, cuerpo García y col. (2002) ,
estriado, hipocampo) (M) 2003
• ↑ GFAP (corteza cerebral, cuerpo estriado, hipocampo) (M)
1 mg / kg / día, sc PND1-4 PND5 • ↑ Gap43 (tronco encefálico, prosencéfalo) Slotkin y Seidler
• ↓ mobp y mpz tronco encefálico, prosencéfalo) (M, F) (2007)
1 mg / kg / día, sc PND1-4 PND5, PND10, PND30 • ↓ GFAP (cerebelo) en PND5 (M) García y col. (2002)
• ↑ GFAP (cerebelo) en PND10 (M)
• ↔ GFAP (cerebelo) en PND30 (M)
Diazinón 2 mg / kg / día, sc PND1-4 PND5 • ↑ myef2 y myt cerebro anterior) (M) Slotkin y Seidler
(2007)
Diazinón 0,5 mg / kg / día, sc PND1-4 PND30, PND60, • ↓ 5HT1A (corteza cerebral) (M) Slotkin y col. (2008)
PND100 • ↑ 5HTT (corteza cerebral) (F)
Paratión 0,1, 0,2 mg / kg / día, s. PND1-4 PND30, PND60 • ↑ 5HT1A (corteza frontal / parietal) (M, F) Slotkin y col. (2009)
C. • ↓ 5HT1A (hipocampo) (M, F)

GAP-43, proteína 43 asociada al crecimiento; GD, día de gestación; GFAP, proteína ácida fibrilar glial; MBP, proteína de unión a mielina; mobp, gen que codifica la proteína básica de oligodendrocitos
asociada a mielina; mpz, gen que codifica la proteína cero de mielina; myef2, gen que codifica myelinexpressionfactor-2, myt, gen que codifica el factor de transcripción de mielina 1; NF68,
neurofilamento 68; NF200, neurofilamento 200; PND, día postnatal; 5HT1A, receptor de serotonina tipo 1A; 5HTT, transportador de serotonina. Las letras Mand F entre paréntesis significan masculino y
femenino, respectivamente. Todos los estudios se llevaron a cabo en ratas Sprague-Dawley.

8
SW Todd y col.
interacción social y exploración limitada de objetos novedosos, en edades adultas
jóvenes ( Lan et al., 2017 ). Sin embargo, las ratas o los ratones no presentaron
comportamientos de tipo autista después de haber estado expuestos a clorpirifos
durante GD6-PND10, PND1-4 y PND11-14, o durante 3 días prenatalmente a partir
de GD13.5 o después (revisado en Williams y DeSesso, 2014 ). La sensibilidad de la
ventana de desarrollo del cerebro a la agresión química cronometrada no se limita
a los tóxicos OP. Por ejemplo, una sola dosis de ácido valproico (400 mg / kg, ip)
administrada a ratones preñados en GD12.5 induce comportamientos autistas en
la descendencia ( Arndt y col., 2005 ; Kataoka et al., 2013 ). Sin embargo, esta misma
dosis de ácido valproico administrada en GD9 o GD14.5 induce defectos del tubo
neural ( Shafique y Winn, 2020 ) o ningún resultado conductual ( Kataoka et al., 2013 ),
respectivamente.
Los déficits neuroconductuales inducidos por la exposición de los roedores a
los insecticidas OP no siempre son los mismos para los diferentes compuestos.
Por ejemplo, dirigirse al brote de crecimiento cerebral en ratas con dosis de
diazinón o paratión que no desencadenan signos clínicos de toxicidad aguda y
causan ≤ La inhibición del 25% de la actividad de la AChE en el cerebro da como
resultado resultados neuroconductuales que difieren de los inducidos por el
clorpirifos. Específicamente, las ratas adultas jóvenes expuestas durante el PND1-4
a clorpirifos (1 mg / kg / día, sc) presentan déficits de memoria de trabajo y de
referencia en el laberinto de brazos radiales ( Levin y col., 2001 ). Por el contrario,
las ratas adultas jóvenes expuestas durante la DPN1-4 al diazinón (0,5 mg / kg /
día, sc) presentan solo déficits de memoria de trabajo y las expuestas durante las
mismas edades neonatales al paratión (0,1 o 0,2 mg / kg, sc) no presentan
problemas de memoria de referencia o de trabajo ( Timofeeva y col., 2008a , 2008b ).
Además, mientras que el déficit de la memoria de trabajo resultante de la
exposición neonatal al clorpirifos depende del sexo ( Levin y col., 2001 ), la causada
por la exposición neonatal al diazinón no es ( Timofeeva y col., 2008a ). Como se
discutirá más adelante, distintos mecanismos de acción pueden explicar los
hallazgos de que los déficits conductuales resultantes de la exposición del
desarrollo a diferentes compuestos OP son compuestos específicos.
Las exposiciones neonatales a clorpirifos, diazinón y paratión también afectan los
comportamientos relacionados con la ansiedad y la depresión de una manera específica para el
compuesto. Por ejemplo, en comparación con las ratas adultas jóvenes expuestas en el desarrollo
al vehículo, las ratas de la misma edad expuestas neonatalmente a clorpirifos (1 mg / kg / día, sc,
PND1-4) presentan un mayor comportamiento relacionado con la ansiedad en el
laberinto-plus-elevado y la anhedonia. en una tarea de preferencia de leche con chocolate, siendo
los hombres más afectados que las mujeres ( Aldridge y col., 2005 ). Por el contrario, en las mismas
pruebas de comportamiento, tanto las ratas jóvenes adultas macho como las hembras expuestas
neonatalmente al paratión (0,1 o 0,2 mg / kg / día,
sc, PND1-4) presentan un mayor comportamiento relacionado con la ansiedad en
comparación con sus contrapartes de control, pero no presentan anhedonia ( Timofeevaningún cambio significativo en la expresión de NF68 o NF200, (ii) hacia abajo -
y col., 2008b ). Por último, las ratas adultas jóvenes expuestas neonatalmente al
diazinón (0,5 mg / kg / día, sc, PND1-4) exhiben un comportamiento relacionado
con la ansiedad suprimida, siendo los machos más afectados que las hembras, y la
anhedonia, siendo los machos y las hembras igualmente afectados ( Roegge et al.,
2008 ).
Los efectos de la exposición neonatal a clorpirifos, diazinón y paratión sobre los
comportamientos cognitivos y no cognitivos se acompañan de alteraciones
neuroquímicas específicas de compuestos en el sistema serotoninérgico en varias
regiones del cerebro de ratas adultas. Estos hallazgos son de gran importancia porque
las vías serotoninérgicas juegan un papel crítico en la navegación espacial, la memoria de
trabajo, el aprendizaje inverso, la toma de decisiones, la ansiedad y la depresión ( Albert
et al., 2019 ; Bacqu ´ é-Cazenave et al., 2020 ; Clark y col., 2004 ; Homberg, 2012 ). Por lo
tanto, después de las exposiciones neonatales tempranas a clorpirifos mencionadas
anteriormente, las ratas adultas jóvenes presentan una regulación positiva de los
receptores de serotonina cortical cerebral tipo 1A (5HT1A) sesgada por los machos y una
regulación descendente de los transportadores de 5HT de la corteza cerebral (5HTT)
sesgada por las hembras Aldridge y col., 2004 ). Por el contrario, las exposiciones
neonatales tempranas al paratión inducen una regulación positiva del receptor 5HT1A
independiente del sexo en la corteza frontal / parietal y una regulación negativa en el
hipocampo en PND30 y PND60 ( Slotkin et al., 2009 ), y las exposiciones neonatales
tempranas al diazinón inducen una regulación negativa de los receptores 5HT1A cortical
cerebral sesgada por los hombres y una regulación positiva de la 5HTT cortical cerebral
sesgada por las mujeres ( Slotkin y otros, 2008 ).
Los déficits neuroconductuales y las alteraciones neuroquímicas
9
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
observadas mucho después del desarrollo, las exposiciones a los insecticidas OP
pueden resultar de la interrupción de procesos tales como la proliferación celular
y la diferenciación en neuronas y glía, mielinización y sinaptogénesis durante las
fases críticas del desarrollo del cerebro. En este sentido, se ha demostrado que la
exposición del desarrollo de ratas a clorpirifos, paratión y diazinón altera la
expresión de marcadores proteicos asociados con la glía y la diferenciación
neuronal en el cerebro.
Se ha informado que las exposiciones tardías de la gestación de ratas a
clorpirifos (5 mg / kg / d, sc, GD17-20) regulan positivamente la expresión de las
siguientes proteínas en el prosencéfalo fetal y el mesencéfalo / tallo cerebral en
GD21: (i) unión a mielina proteína (MBP, un marcador de oligodendrocitos), (ii)
neurofilamento 68 (NF68, un marcador neuronal) y (iii) proteína ácida fibrilar glial
(GFAP, un marcador de astrocitos) ( García et al., 2005 , 2003 ). En PND30, sin
embargo, la expresión de MBP, NF68 y neurofilamento 200 (NF200, un marcador
de axones en desarrollo) está regulada a la baja en el cerebro anterior y
mesencéfalo / tallo cerebral de ratas hembras pero no machos ( García et al., 2003 ).
Estos hallazgos sugerirían que la exposición gestacional tardía de las ratas a
niveles bajos de clorpirifos provoca un aumento inmediato en la diferenciación de
las células progenitoras en astrocitos, oligodendrocitos y neuronas, seguido por
un número reducido de estas células en la adolescencia. Sin embargo, en ausencia
de un análisis de densidad de diferentes tipos de células a distintas edades
después de la exposición, no se puede descartar la posibilidad de que el clorpirifos
desregule la expresión de proteínas pero no tenga ningún efecto sobre la
densidad celular.
Después de una exposición posnatal tardía (PND11-14) de ratas a clorpirifos,
una regulación negativa inicial de la expresión de MBP y GFAP en PND15 es
seguida por una regulación negativa más pronunciada de MBP además de una
regulación negativa de NF68 y NF200 y una regulación positiva de GFAP en PND30
, observándose los efectos en hombres pero no en mujeres ( García et al., 2003 ). La
dependencia sexual de los efectos de las exposiciones al clorpirifos gestacional y
neonatal tardío sobre la expresión de marcadores gliales, neuronales y axonales
en el cerebro es paralela a la dependencia sexual de los efectos perjudiciales de
esas mismas exposiciones sobre el comportamiento neurológico en ratas adultas.
Por lo tanto, la diferenciación neuronal y glía desregulada y / o la expresión
desregulada de proteínas asociadas a neuronas y glía pueden estar relacionadas
con los déficits neurológicos que surgen después de la exposición del cerebro en
desarrollo al clorpirifos.
Los efectos de las exposiciones en el desarrollo a clorpirifos y diazinón sobre la
expresión de marcadores gliales y neuronales también son específicos de cada
compuesto. Después de una exposición neonatal temprana a clorpirifos (1 mg / kg
/ día, sc, PND1-4), ratas de 5 días presentes en diferentes regiones del cerebro: (i)
regulación de la expresión de GFAP, (iii) regulación al alza del gen que codifica la
proteína 43 asociada al crecimiento (GAP-43), una proteína expresada en niveles
altos en conos de crecimiento axonal, y (iv) regulación a la baja de la expresión del
oligodendrocito- genes específicos mobp y mpz García et al., 2003 , 2002 ; Slotkin y
Seidler, 2007 ). Por el contrario, después de la exposición neonatal de ratas al
diazinón (1 o 2 mg / kg / día, sc, PND1-4), la expresión de los genes específicos de
oligodendrocitos myef y myt está fuertemente regulado al alza en PND5 ( Slotkin y
Seidler, 2007 ).
En resumen, los datos revisados en esta sección apoyan la noción de que las
exposiciones durante el desarrollo a niveles bajos de diferentes insecticidas OP están
relacionadas causalmente con déficits neuroconductuales y alteraciones neuroquímicas
en el cerebro más adelante en la vida. Los hallazgos de que los efectos del clorpirifos,
diazinón y paratión en el desarrollo neurológico son compuestos específicos sugieren
fuertemente que, como neurotóxicos del desarrollo, los insecticidas OP no pueden
agruparse en una sola clase de sustancias químicas que actúan a través de un
mecanismo de acción compartido. La siguiente sección proporciona una descripción
general de los mecanismos no relacionados con la AChE que pueden contribuir a la
neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP.
5. Mecanismos moleculares potenciales subyacentes a la
neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP
In vitro Los estudios han sido fundamentales para proporcionar evidencia directa
que demuestra que los mecanismos no relacionados con la AChE son importantes
SW Todd y col.
determinantes de los efectos neurotóxicos de los insecticidas OP. Por ejemplo,
exposición de 24 h de cultivos primarios de la corteza cerebral de ratones fetales
(GD15-16) a 10 μ M y 30 - 100 μ M clorpirifos inhibe la actividad de AChE en ~ 50% y
80 - 90%, respectivamente, y exposición comparable a 1 - 100
μ M clorpirifos-oxon inhibe la actividad de AChE en casi un 100% ( Rush et al., 2010 ).
Sin embargo, la exposición de 24 h de los cultivos a 100 μ M clorpirifos reduce la
viabilidad celular en un 50% y una exposición similar a 10 - 100 μ M clorpirifos-oxon
reduce la viabilidad celular en no más del 10%. Se obtuvieron resultados similares
con diazinón y diazoxón. Además, el antagonista de mAChR atropina y el
antagonista de nAChR mecamilamina no tuvieron ningún efecto sobre los efectos
citotóxicos de clorpirifos y diazinón. En conjunto, estos resultados revelaron que la
inhibición de la AChE y la sobreactivación colinérgica no son la base de los efectos
citotóxicos de estos insecticidas OP. De hecho, numerosos hallazgos sugirieron
que un mecanismo de acción común no puede explicar los efectos citotóxicos del
diazinón y el clorpirifos en los cultivos corticales primarios.
La citotoxicidad inducida por clorpirifos en los cultivos corticales primarios: (i)
se caracterizó por la ruptura típica inespecífica del ADN de la muerte celular
necrótica, (ii) acompañada de un fuerte aumento en las concentraciones de
glutamato extracelular, (iii) suprimida por la restitución de glutamato ionotrópico
antagonistas de ceptor, y (iv) exacerbado por el inhibidor de caspasa
Z-ValAla-Asp-fluorometilcetona (ZVAD) ( Rush et al., 2010 ). Por otro lado, la
citotoxicidad inducida por diazinón: (i) se caracterizó por la fragmentación del ADN
típica de la apoptosis, (ii) no estuvo acompañada de cambios significativos en las
concentraciones de glutamato, (iii) no se vio afectada por los antagonistas
ionotrópicos del receptor de glutamato, y (iv) suprimido por el inhibidor de
caspasa ZVAD ( Rush et al., 2010 ). Por lo tanto, aunque en este sistema la
citotoxicidad inducida por clorpirifos podría explicarse principalmente por la
excitotoxicidad mediada por glutamato, la citotoxicidad inducida por diazinón
probablemente fue el resultado de la apoptosis ( Rush et al., 2010 ). Un estudio
anterior también informó que la exposición de las células PC12 al clorpirifos
induce un aumento más robusto y duradero en la expresión del gen del receptor
de glutamato ionotrópico que la exposición al diazinón ( Slotkin y Seidler, 2009 ). Sin
embargo, se desconoce si el aumento de la muerte celular es parte de la vía de la
neurotoxicidad del desarrollo desencadenada por niveles relevantes para el medio
ambiente de estos insecticidas.
En concentraciones que no inducen cambios en la viabilidad celular y no
tienen un efecto significativo sobre la actividad catalítica de la AChE, el diazinón y
su metabolito oxón pueden inhibir el crecimiento de neuritas en cultivos primarios
del hipocampo ( Pizzurro et al., 2014 ) y en cultivos de células de neuroblastoma
N2a ( Flaskos et al., 2007 ). En cultivos de células N2a, la inhibición del crecimiento
de neuritas inducida por diazoxón se acompaña de una expresión disminuida (o
integridad) de GAP-43 y una fosforilación reducida de la cadena pesada del
neurofilamento ( Sidiropoulou y col., 2009 ). Se ha planteado la hipótesis de que el
estrés oxidativo contribuye a la inhibición de la extensión de neuritas inducida por
diazinon y diazoxon porque: (i) la inhibición de la extensión de neuritas podría
prevenirse mediante antioxidantes, y (ii) se ha demostrado que tanto el diazinon
como el diazoxon aumentan la producción de especies oxidativas reactivas ( Giordano
et al., 2007 ; Pizzurro et al., 2014 ).
Al igual que el diazinón y el diazoxón, el clorpirifos y el clorpirifos-oxón inhiben
el crecimiento de neuritas en cultivos de células N2a ( Sachana et al., 2005 ) y en
cultivos de células PC12 ( Das y Barone, 1999 ). En cultivos de células N2a, la
supresión de la extensión de neuritas por el clorpirifos y su metabolito oxon
también se acompaña de una expresión reducida (o integridad) de GAP-43 y
α- tubulina Sachana et al., 2005 ). Sin embargo, a diferencia del diazoxón, el
clorpirifos-oxón no afecta la fosforilación de la cadena pesada del neurofilamento
en cultivos de células N2a ( Flaskos et al., 2011 ), un hallazgo que sugiere que es
probable que distintos mecanismos subyazcan a los efectos del diazoxón y del
clorpirifos-oxón sobre el crecimiento de neuritas.
Se ha informado que el crecimiento axonal en cultivos primarios de neuronas
del ganglio cervical superior se inhibe significativamente por concentraciones
nanomolares bajas de clorpirifos o clorpirifos-oxon, que carecen de un efecto
significativo sobre la actividad catalítica de AChE ( Howard y col., 2005 ). Los
experimentos llevados a cabo en cultivos primarios de neuronas del ganglio dorsal
de rata de ratones con una mutación nula en el gen que codifica AChE indicaron
que la propiedad morfogénica, pero no catalítica, de
10
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
La AChE contribuye a los efectos inhibidores del clorpirifos sobre el crecimiento
axonal ( Yang y col., 2008 ). Además, existe una creciente evidencia de que el
clorpirifos y su metabolito oxón pueden interactuar y alterar la integridad de las
proteínas estructurales que son esenciales no solo para el crecimiento de neuritas
sino también para el transporte axonal.
Transporte axonal, que es necesario tanto para el establecimiento de
estructuras especializadas durante el desarrollo neuronal como para el
mantenimiento de conexiones sinápticas funcionales en el cerebro maduro ( Bury y
Sabo, 2016 ), se reduce en algunos, pero no en todos los insecticidas OP. Por
ejemplo, el transporte axonal anterógrado rápido en una preparación del nervio
óptico de rata es insensible al paratión ( Reichert y Abou-Donia, 1980 ). Por el
contrario, la exposición repetida de ratas adultas a dosis bajas de clorpirifos
provoca un deterioro significativo del transporte axonal rápido anterógrado y
retrógrado de vesículas en los nervios ciáticos, con efectos que duran al menos 14
días después de la última dosis ( Terry et al., 2007 , 2003 ). En cultivos primarios de
la corteza cerebral de rata fetal, el transporte axonal de orgánulos unidos a la
membrana también se inhibe por concentraciones de clorpirifos y clorpirifos-oxón
que carecen de efectos sobre la viabilidad celular o la actividad catalítica de la
AChE ( Gao et al., 2017 ; Middlemore-Risher et al., 2011 ).
Se ha propuesto que la inhibición del transporte axonal por clorpirifos y su
metabolito oxon, un efecto que se ha encontrado que es insensible a los
antagonistas de mAChR o nAChR ( Gao et al., 2017 ), puede deberse, al menos en
parte, a la capacidad de estos compuestos para interactuar directamente e inhibir
la polimerización de tubulina ( Prendergast et al., 2007 ). El transporte axonal
anterógrado deficiente inducido por clorpirifos y clorpirifos-oxón también puede
ser el resultado de sus interacciones directas con kinesina ( Gearhart y col., 2007 ).
Queda por determinar si la inhibición del crecimiento de neuritas y la interrupción
del transporte axonal tienen lugar en el cerebro en desarrollo expuesto a niveles
ambientalmente relevantes de estos insecticidas y contribuyen a los déficits
neurológicos que surgen más adelante en la vida.
Estudios anteriores han informado que algunos insecticidas OP y sus
metabolitos oxon pueden modular la actividad del sistema endocannabinoide
(eCB), que juega un papel crítico en varios aspectos del desarrollo neuronal, desde
la proliferación de células neuroprogenitoras hasta la sinaptogénesis. Por
ejemplo, clorpirifos-oxon, paraoxon y diazoxon supuestamente desplazan la unión
del ligando selectivo del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1R) [ 3 H] CP 55,940 de
membranas de cerebro de ratón con IC50 de 14 nM, 1,2 μ M y 2 μ M,
respectivamente. Asimismo, el clorpirifos, el paratión y el diazinón desplazan [ 3 H]
CP 55,940 vinculante con IC50 de 35 μ M, 43
μ M y> 100 μ M, respectivamente ( Quistad et al., 2002 ). In vitro y en vivo
Los estudios revelaron además que el clorpirifos, el paratión, el malaoxón y el
diazinón inhiben la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilglicerol
lipasa (MAGL), las enzimas que hidrolizan e inactivan los eCBs anandamida (AEA) y
2-araquidonilglicerol (2-AG) , respectivamente ( Alexander y col., 2016 ; Quistad et
al., 2006 , 2002 , 2001 ). La exposición del cerebro de los mamíferos en desarrollo a
dosis de clorpirifos que son demasiado bajas para inhibir la AChE da como
resultado una inhibición significativa de la actividad de la FAAH. Específicamente,
se encontró que la actividad de FAAH era aproximadamente un 20% menor en el
cerebro de ratas de 17 días expuestas por vía oral a clorpirifos (0.5 o 0.75 mg / kg /
día) durante la PND10-16 que en el cerebro de las ratas expuestas al vehículo. ,
ratas de la misma edad ( Buntyn y col., 2017 ; Carr et al., 2014 , 2020 ). Por el
contrario, ni la actividad MAGL ni la AChE en el cerebro se vieron afectadas por la
exposición al clorpirifos ( Buntyn y col., 2017 ; Carr et al., 2020 , 2014 ). Esto es de
gran importancia en el contexto de la neurotoxicidad del desarrollo de clorpirifos
y, posiblemente, otros insecticidas OP porque se sabe que la activación de CB1R y
CB2R promueve la proliferación de células neuroprogenitoras y afecta la
diferenciación neural ( Aguado et al., 2005 ; Berghuis y col., 2007 ; Trazzi et al., 2010 ).
Mientras que las exposiciones a largo plazo a los agonistas CB1R favorecen la
diferenciación de las células neuroprogenitoras en neuronas maduras ( Compagnucci
et al., 2013 ;
Jiang, 2005 ; Soltys et al., 2010 ), las exposiciones a corto plazo impulsan la diferenciación de las células
neuroprogenitoras en células gliales ( Soltys et al., 2010 ). En las últimas etapas del desarrollo del cerebro
fetal, los conos de crecimiento axonal también expresan altos niveles de CB1R, cuya activación por eCB
restringe el alargamiento axonal y
SW Todd y col.
guía la selección de objetivos postsinápticos ( Berghuis y col., 2007 ). Por lo tanto, al alterar
la señalización de eCB durante el desarrollo, los insecticidas OP pueden alterar los
procesos que dan forma al sistema nervioso estructural y funcionalmente desde la
embriogénesis hasta la edad adulta.
Un estudio reciente de nuestro laboratorio probó la hipótesis de que, a
concentraciones por debajo del umbral de inhibición de AChE, el clorpirifos, que
actúa a través de la señalización CB1R, interrumpe la neurodiferenciación. Esta
hipótesis se probó utilizando la línea celular SHSY-5Y, que es un subclon de la línea
SK-SN-SH originalmente aislada de una biopsia de médula ósea de una paciente
con neuroblastoma de 4 años y tiene la capacidad de diferenciarse en neuronas
maduras. poblaciones Adem y col., 1987 ; Shipley et al., 2016 ;
Tosetti et al., 1998 ). Las células SHSY-5Y se han utilizado como in vitro modelo de
neurotoxicidad inducida por OP (p. ej., Raszewski et al., 2015 ) porque expresan: (i)
proteínas colinérgicas, incluyendo AChE, subunidades del receptor nicotínico,
receptores muscarínicos y el transportador vesicular de acetilcolina ( Kovalevich y
Langford, 2013 ) y (ii) objetivos no colinérgicos de insecticidas OP, incluidos CB1R,
FAAH y MAGL ( Marini et al., 2009 ; Pasquariello et al., 2009 ).
En los extractos de células SHSY-5Y, la concentración de clorpirifos inhibió de
forma dependiente la actividad catalítica de AChE ( Todd et al., 2018 ), con el
concentración efectiva más baja (LoEC) e IC 50 tener 30 μ M y 181 μ M,
respectivamente. Después de 24 h de exposición de cultivos SHSY-5Y a cloruro
pirifos (1 μ M-1 mM disuelto en DMSO; concentración final de DMSO en medio con
1% de suero fetal bovino fue 0.01%), también hubo una reducción de la viabilidad
celular dependiente de la concentración, que se evaluó mediante el MTT (3-
(4,5-dimetiltiazolil-2) -2 , 5-difenilte-
ensayo de bromuro de trazolio). El LoEC y el IC 50 para el clorpirifos para reducir la
viabilidad celular fueron 30 μ M y 135 μ M, respectivamente. Utilizando la
mismos ensayos, un estudio anterior informó que el IC 50 para el clorpirifos para
suprimir la viabilidad celular en cultivos SHSY-5Y fue 313 μ M ( Raszewski y col.,
2015 ). Las diferencias en el IC 50 s puede explicarse por el hecho de que en nuestro
estudio, los cultivos se incubaron con clorpirifos en medio
que contiene suero al 1% para reducir la unión inespecífica de clorpirifos a
proteínas en suero, mientras que, en el estudio anterior, se añadió clorpirifos a un
medio que contenía suero al 15% ( Raszewski et al., 2015 ).
Para examinar si la neurodiferenciación se ve alterada por concentraciones de
clorpirifos que no afectan ni la viabilidad celular ni la actividad de AChE, se
incubaron cultivos de SHSY-5Y durante 7 días con clorpirifos (0,3 - 3 μ M) - que
contenía medio y, en el octavo día, las células: (i) se recolectaron para el análisis de
transferencia Western de la expresión de nestina, un marcador de células
neuroprogenitoras, y NeuN, un marcador de neuronas posmitóticas que no es
expresado en células en proliferación activa ( Gilyarov, 2008 ; Gusel ' nikova y
Korzhevskiy, 2015 ; Lucassen y col., 2010 ), o (ii) procesado
por
inmunocitoquímicamente análisis de número de Nestin-
Células inmunopositivas a NeuN.
Después de la exposición de 7 días de células SHSY-5Y a 0.3 μ M clorpirifos,
hubo un aumento significativo en la expresión de nestina que no fue acompañado
por cambios en la expresión de NeuN. A medida que la concentración de
clorpirifos aumentó a 3 μ M, la expresión de nestina se redujo significativamente,
mientras que la expresión de NeuN se incrementó significativamente ( Todd et al.,
2018 ). Si bien una exposición similar de 7 días de cultivos de SHSY-5Y al
antagonista neutral de CB1R AM4113 solo no tuvo un efecto significativo sobre la
expresión de NeuN o nestina, clorpirifos (3 μ M) en presencia de AM4113 carecía de
efecto sobre la expresión de NeuN o nestina ( Todd et al., 2018 ). Exposición de los
cultivos a clorpirifos (3 μ M) también resultó en un aumento de la fosforilación de
p38 y quinasas reguladas por señales extracelulares 1/2 ( Todd et al., 2018 ), que
son vías de señalización aguas abajo que se sabe que son activadas por agonistas
de CB1R (revisadas en Howlett y col., 2010 ). Estos resultados sugieren que: (i) el
clorpirifos no actúa como un antagonista de CB1R, y (ii) los efectos inducidos por
el clorpirifos sobre la expresión de NeuN y nestina están, al menos en parte,
mediados por la señalización de CB1R.
El análisis inmunocitoquímico sugirió que los efectos del clorpirifos sobre la
expresión de nestina y NeuN se debían a cambios en la diferenciación celular. En
cultivos SHSY-5Y, se identificaron cuatro fenotipos celulares como Nestin + NeuN ‾, Nestin
FAAH, amida hidrolasa de ácido graso; MSK1, proteína quinasa 1 activada por mitógenos
‾ NeuN +, Nestin ‾ NeuN ‾, y
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
Nestin + NeuN +. Basado en informes de literatura ( Lucassen y col., 2010 ), Nestin +
NeuN ‾ y Nestin ‾ NeuN + se interpretaron como células neuroprogenitoras y
neuronas posmitóticas, respectivamente. Aunque la exposición continua de los
cultivos SHSY-5Y a 3 μ M clorpirifos no alteró el número total de células, redujo
significativamente el% de Nestin + NeuN ‾ células y aumentó el% de Nestin ‾ Células
NeuN + ( Todd et al., 2018 ).
Los hallazgos discutidos anteriormente apoyan la hipótesis de que, en
sistemas de diferenciación con un bajo grado de actividad tónica de eCB, el
clorpirifos puede directamente (a través de la unión y activación del receptor) o
indirectamente (a través de la inhibición de FAAH) aumentar la actividad de CB1R
en las células neuroprogenitoras y, por lo tanto, acelerar su diferenciación en
neuronas maduras ( Figura 1 ). Por otro lado, en sistemas diferenciadores con un
alto grado de actividad tónica eCB mantenida por 2-AG, insecticidas OP que actúan
como agonistas parciales de CB1R o inhiben FAAH, y, por tanto, aumentan los
niveles endógenos de AEA, un eCB que actúa como agonista parcial de CB1R,
puede reducir la señalización de CB1R en las células neuroprogenitoras y
desacelerar su diferenciación en neuronas maduras. Queda por demostrar si, al
interrumpir la señalización de eCB, el clorpirifos y otros insecticidas OP pueden
acelerar o desacelerar el proceso normal de diferenciación neuronal en el cerebro
en desarrollo y conducir a la generación de conexiones sinápticas disfuncionales,
que se han propuesto contribuir a la fisiopatología de los trastornos del
neurodesarrollo ( Zoghbi y oso, 2012 ).
El dimorfismo sexual del sistema eCB en el cerebro en desarrollo podría
contribuir a los efectos sesgados por el sexo del clorpirifos en el neurodesarrollo
porque el sistema eCB es sexualmente dimórfico no solo en el cerebro maduro
sino también en el cerebro en desarrollo ( Fattore y Fratta, 2010 ). Por ejemplo, la
densidad de CB1R en el prosencéfalo es mayor en las hembras de 2 días
y
Figura 1. Representación esquemática de un mecanismo hipotético subyacente a la
neurotoxicidad del desarrollo del clorpirifos (CPF). Este diagrama ilustra la hipótesis de
que, en sistemas con un bajo grado de señalización tónica de eCB, la CPF puede directa (a
través de la unión y activación del receptor) o indirectamente (a través de la inhibición de
FAAH) aumentar la señalización de CB1R en las células neuroprogenitoras y, por lo tanto,
acelerar su diferenciación. en neuronas maduras. Por otro lado, en sistemas con un alto
grado de actividad tónica eCB mantenida por 2-AG, clorpirifos, actuando como un
agonista parcial de CB1R o inhibiendo FAAH y, por lo tanto, aumentando los niveles
endógenos de AEA, puede reducir la señalización de CB1R en células neuroprogenitoras y
desaceleran su diferenciación en neuronas maduras. Partes de imágenes de los kits de
herramientas de dibujo de Motifolio ( www.motifolio.com ) se utilizaron en la preparación
de la figura. (2-AG, 2-araquidonilglicerol; AEA, anandamida; AA, ácido araquidónico; CB1R,
receptor de cannabinoides tipo 1; CREB, proteína de unión al elemento de respuesta de
cAMP; ERK1 / 2, quinasas 1/2 reguladas por señales extracelulares; ETA, etanolamina ;
y estrés; mod, modificaciones de histonas).
11
SW Todd y col.
que las ratas macho de Fonseca et al., 1993 ), y la expresión de FAAH en la amígdala es
más alta en ratas hembras que machos a los 4 días de edad ( Krebs-Kraft et al., 2010 ). En
parte a través de la estimulación de la fagocitosis inducida por microglia de astrocitos
recién nacidos en ratas recién nacidas, se ha demostrado que la activación de CB1R da
forma a la diferenciación sexual de la amígdala en desarrollo y el comportamiento de
juego juvenil ( Argue et al., 2017 ; VanRyzin et al., 2019 ).
Cada vez hay más pruebas que indican que la alteración del epigenoma por
agresiones tempranas, incluidos los tóxicos ambientales, también puede afectar el
desarrollo del sistema nervioso y aumentar el riesgo de trastornos neurológicos
más adelante en la vida ( Balmer et al., 2014 ). Esto es relevante para la
neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP porque in vitro y en vivo Los
estudios han informado que algunos insecticidas OP tienen efectos significativos
sobre los marcadores epigenéticos, incluidas las modificaciones de histonas
covalentes y la metilación del ADN. Por ejemplo, en un estudio, la exposición de
células progenitoras neuronales humanas al clorpirifos (57 μ M, 12 h) aumento de
los niveles de histona 3 trimetilada lisina 4 (H3K4) ( Kim et al., 2016 ), que mantiene
la expresión de genes asociados a la pluripotencia durante la diferenciación
neuronal de las células madre embrionarias ( Roidl y Hacker, 2014 ). En nuestro
estudio reciente, el aumento de la neurodiferenciación observado después de una
exposición de 7 días de células SHSY-5Y a 3 μ M clorpirifos se acompañó de un
aumento dependiente de p38 en los niveles de H3K4 dimetilado ( Todd et al., 2018 ).
En otro estudio, la exposición de ratones preñados a clorpirifos-metilo (4, 20, 100
mg / kg / día, po; GD7 - 12) resultó en hipometilación de la h19 gen, que se ha
asociado con el retraso del crecimiento intrauterino y posnatal ( Murphy et al.,
2012 ), en diferentes órganos fetales ( Shin et al., 2015 ). Por último, la exposición de
células de leucemia mielógena humana K562 a una concentración baja de
diazinón (0,1 μ M, 12 h) indujo hipermetilación de varios genes, incluido el que
codifica la histona desacetilasa 3 (HDAC3) ( Zhang y col., 2013 ). En el cerebro en
desarrollo, se ha propuesto que HDAC3 mantiene el estado de las células madre
neurales, en parte reteniendo la localización nuclear de un represor
transcripcional conocido por prevenir la diferenciación de células progenitoras en
neuronas. - el mediador silenciador de los receptores de hormonas retinoides y
tiroideas ( Soriano y Hardingham, 2011 ; Yu y col., 2005 ).
Aunque no está claro cómo los insecticidas OP alteran las modificaciones de
las histonas y la metilación del ADN, vale la pena mencionar que estos
mecanismos epigenéticos también se ven afectados por la exposición del cerebro
en desarrollo a los ligandos cannabinoides. Por ejemplo, en el núcleo accumbens
de ratas de 2 días expuestas a tetrahidrocannabinol durante GD5-PND2 ( DiNieri et
al., 2011 ). Estos cambios en el epigenoma se acompañaron de una expresión
reducida del receptor de dopamina D2 en el núcleo accumbens, que se propuso
contribuir a una mayor vulnerabilidad a la adicción más adelante en la vida ( DiNieri
et al., 2011 ). Se necesitan estudios para probar la hipótesis de que, a través de
mecanismos dependientes de eCB y / o independientes de eCB, la interrupción del
epigenoma en el cerebro en desarrollo contribuye a los déficits
neuroconductuales que se desarrollan más adelante en la vida después de la
exposición del desarrollo a insecticidas OP.
Las modificaciones de histonas postraduccionales también se reconocen como
mecanismos importantes que subyacen a la diferenciación sexual del cerebro y los
efectos dependientes del sexo de las agresiones ambientales ( Singh et al., 2019 ).
En el cerebro, el dimorfismo sexual de algunas modificaciones de histonas
covalentes, incluida la H3K9 acetilada, se establece mediante la masculinización
del cerebro dependiente de hormonas ( Tsai et al., 2009 ). Sin embargo, las
diferencias de sexo para otras modificaciones de histonas covalentes, que incluyen
metilado H3K4, lata ser definido por sexo
genes asociados a cromosomas que codifican las enzimas necesarias para
catalizar estas modificaciones ( Singh et al., 2019 ). De interés, la exposición del
desarrollo de ratones al acetato de plomo induce alteraciones específicas de la
región del cerebro y el sexo en una serie de modificaciones de histonas
covalentes, incluidas H3K9 acetilada y H3K4 y H3K9 metiladas, algunas de las
cuales persisten hasta la edad adulta ( Schneider et al., 2016 ; Varma et al., 2017 ).
Por lo tanto, los efectos dependientes del sexo de algunos insecticidas OP en
12
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
El neurodesarrollo también podría estar relacionado con alteraciones de modificaciones de
histonas sesgadas por el sexo.
En resumen, actuando a través de mecanismos no relacionados con AChE,
diferentes insecticidas OP alteran la neuroquímica y la integridad estructural de
las neuronas y las células gliales. A este respecto, es importante señalar que se ha
demostrado que algunos insecticidas OP, incluidos clorpirifos, diazinón y malatión,
modifican la actividad de componentes del sistema eCB, incluidos los receptores
CB1 y FAAH, y alteran las modificaciones de las histonas. Se necesita investigación
para establecer el papel de estos mecanismos en la neurotoxicidad del desarrollo
de diferentes insecticidas OP.
6. Conclusiones
Las exposiciones intencionales, ocupacionales y accidentales a altas dosis de
insecticidas OP representan un importante problema de salud pública en los países
donde estos insecticidas están mal regulados. El envenenamiento con insecticidas OP se
trata convencionalmente con el antagonista no selectivo de mAChR atropina para
suprimir el tono hipercolinérgico resultante de la inhibición irreversible de AChE inducida
por OP, además de una oxima para reactivar la AChE y una benzodiazepina, según sea
necesario, para detener la OP. convulsiones inducidas (revisadas en Pereira et al., 2014 ; Taylor,
2017 ). Sin embargo, como se discutió en esta revisión, aún se necesita investigación para
optimizar el tratamiento de la intoxicación por OP durante el embarazo porque los
informes clínicos indican que algunos casos de intoxicación aguda por OP gestacional
responden a los antídotos convencionales, mientras que otros no (ver tabla 1 y
referencias en el mismo).
Más preocupantes, sin embargo, son las exposiciones ubicuas a niveles
ambientales relevantes de insecticidas OP, que son demasiado bajos para
desencadenar signos clínicos de toxicidad aguda y son particularmente
perjudiciales para el desarrollo normal del cerebro. Los estudios epidemiológicos
continúan proporcionando evidencia de que las exposiciones prenatales a niveles
bajos de insecticidas OP están asociadas con un mayor riesgo de discapacidad
intelectual y trastornos generalizados del desarrollo (ver Tabla 2 y referencias en el
mismo). Además, los estudios preclínicos han demostrado que los roedores
prepúberes y adultos presentan déficits neuroconductuales y alteraciones
neuroquímicas en el cerebro luego de exposiciones a diferentes insecticidas OP
durante períodos bien definidos de desarrollo prenatal / perinatal (ver Tablas 3 y 4 y
referencias en el mismo).
El hallazgo de que la neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP es un
compuesto específico tiene importantes implicaciones. Primero, puede explicar, al menos
en parte, por qué la fuerza de las asociaciones entre las exposiciones prenatales a OP y
los déficits neurológicos específicos en los niños varía entre los estudios epidemiológicos,
dado que, en la mayoría de estos estudios, las exposiciones se evalúan con base en
mediciones de -metabolitos de OP específicos en la orina o en la proximidad residencial
de sitios que utilizan varios insecticidas de OP. En segundo lugar, sugiere que, como
neurotóxicos del desarrollo, es probable que diferentes insecticidas OP actúen a través
de distintos mecanismos.
Varias líneas de evidencia discutidas aquí apoyan firmemente el concepto de
que otros mecanismos además de la actividad catalítica de AChE contribuyen a la
neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP. Se ha demostrado que
diferentes insecticidas OP interactúan con y / o modifican la actividad de: (i) el
subtipo M2 mAChR ( Howard y Pope, 2002 ; Huff y col., 1994 ), (ii) proteínas
estructurales como tubulina y kinesina ( Gearhart y col., 2007 ; Prendergast et al.,
2007 ) y (iii) componentes del sistema eCB, incluidos CB1R, FAAH y MAGL ( Alexander
y col., 2016 ;
Quistad et al., 2006 , 2002 , 2001 ). Los resultados de los experimentos llevados a
cabo con la línea celular de neuroblastoma SHSY-5Y apoyan una hipótesis
mecanicista que une la señalización de eCB y la neurotoxicidad del desarrollo
inducida por algunos insecticidas OP ( Todd et al., 2018 ). La neurotoxicidad del
desarrollo resultante de la exposición prenatal / perinatal a clorpirifos y otros
insecticidas OP capaces de interrumpir la señalización de eCB puede explicarse
por la aceleración o desaceleración de la neurodiferenciación dependiente de
CB1R que contribuye a la generación de sínpsis disfuncionales ( Figura 1 ). También
es plausible que eCB dependiente y / o
- La alteración independiente del epigenoma en el cerebro en desarrollo por
diferentes insecticidas OP puede alterar la expresión de genes asociados con el
neurodesarrollo normal y, por lo tanto, tener efectos duraderos.
SW Todd y col.
efectos perjudiciales sobre la estructura y función del cerebro ( Figura 1 ).
La capacidad de una diana molecular dada para contribuir al desarrollo de la
neurotoxicidad de diferentes insecticidas OP dependerá no solo de la expresión y
función de esa diana en el sistema nervioso en desarrollo durante el tiempo de
exposición, sino también de la concentración de los insecticidas en el objetivo y la
potencia con la que actúan en ese objetivo. La alta lipofilicidad de muchos
insecticidas OP, en particular los insecticidas de dietilfosforilo como clorpirifos,
diazinón, paratión y fenitrotión, pueden favorecer su distribución y acumulación
en tejidos ricos en grasa, incluido el cerebro. Por ejemplo, el coeficiente de
partición cerebro: sangre para clorpirifos en ratas varía de 4 a 33, según lo
estimado por la partición octanol: agua de este insecticida y el contenido de lípidos
cerebrales, y es proporcional al contenido de lípidos en sangre; Ellison y col., 2011 ; LoweAdem, A., Mattsson, MEK, Nordberg, A., Påhlman, S., 1987. Receptores muscarínicos en
et al., 2009 ; Timchalk, 2002 ). Sin embargo, el grado en que el clorpirifos y otros
insecticidas OP se acumulan en el cerebro y otros tejidos ricos en grasa de los
fetos sigue siendo en gran parte desconocido, lo que dificulta la validación de
modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos (PB-PK / PD) basados en fisiología
que han sido desarrollado para integrar concentraciones de tejido objetivo y
respuestas dinámicas en sujetos expuestos a esos insecticidas.
También es digno de mención que la inhibición de la AChE en los glóbulos
rojos es la medida del efecto utilizada en los modelos PB-PK / PD generados para
refinar la evaluación del riesgo de intoxicación por insecticidas OP a diferentes
edades y durante el embarazo ( Lowe et al., 2009 ; Poet et al., 2004 ; Timchalk, 2002 ;
Smith y col., 2014 ). Sin embargo, como se demuestra en los diversos trabajos revisados
aquí, la inhibición de AChE no parece ser un determinante importante de la
neurotoxicidad del desarrollo desencadenada por niveles bajos de insecticidas OP.
La investigación es fundamental para identificar los mecanismos moleculares
por los cuales los insecticidas OP desencadenan la neurotoxicidad del desarrollo.
Sin embargo, como se discutió en varias revisiones, esta es una tarea desafiante
que requerirá el uso de un equipo multidisciplinario. in vitro-in vivo estrategia Crofton
et al., 2011 ; Hollander y col., 2020 ; Smirnova et al., 2014 ), como in vitro las pruebas
pueden superar las deficiencias de los recursos excesivamente intensivos en vivo evaluaciónhttps://doi.org/10.1289/ehp.6713 .
de la neurotoxicidad del desarrollo. Un in vitro El enfoque adecuado para abordar
la neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP deberá basarse en: (i) el uso
de un sistema modelo que mantenga la relevancia para los efectos de sesgo
sexual de los insecticidas OP en el cerebro en desarrollo, y (ii) la traducción de los
déficits neuroconductuales que surgen mucho después de las exposiciones
tempranas de la vida a los insecticidas OP en puntos finales celulares que pueden
cuantificarse in vitro. Pertinente in vitro Los sistemas modelo pueden incluir
cultivos primarios de tejido cerebral fetal de roedores, cultivos de células madre
pluripotentes inducidas por humanos, así como cultivos de organoides
tridimensionales, cada uno de los cuales puede ser específico del sexo. Además,
los puntos finales celulares relevantes para el neurodesarrollo pueden incluir la
proliferación y diferenciación de células madre neurales y / o células
neuroprogenitoras, excrecencia de neuritas y sinaptogénesis. La integración de
análisis estructurales, funcionales y de transcriptoma será esencial para identificar "
firmas " subyacente a la neurotoxicidad del desarrollo de diferentes insecticidas
OP. Entonces, un marco mecanicista de este tipo puede utilizarse para diseñar en
vivo estudios destinados a identificar intervenciones efectivas para los trastornos
asociados con la exposición prenatal a niveles bajos de insecticidas OP.
Caracterizar los mecanismos por los cuales diferentes insecticidas OP alteran el
desarrollo normal del cerebro también puede conducir a la identificación de
biomarcadores de efecto que son más específicos y sensibles que la inhibición de AChE
para la evaluación de los riesgos para la salud que plantean las exposiciones de bajo nivel
de mujeres embarazadas y niños a estos insecticidas. Estas evaluaciones de riesgo son
sumamente necesarias para apoyar la implementación de planes de manejo de riesgos
que buscan proteger a los sectores más vulnerables de la población contra los efectos
perjudiciales para la salud de los insecticidas OP y para fomentar la investigación y el
desarrollo de estrategias alternativas de manejo de plagas que sean seguras. sino
también satisfacer las crecientes demandas de seguridad alimentaria y control de
enfermedades transmitidas por vectores en todo el mundo ( Bonner y Alavanja, 2017 ; Hertz-Picciotto
et al., 2018 ; Popp y col., 2013 ).
Neurofarmacología 180 (2020) 108271
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Sra. Mabel A. Zelle su asistencia técnica. Este
trabajo fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud a través del
Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (Grant R01ES027822).
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