Obesidad: un factor de riesgo para una mayor prevalencia, gravedad y letalidad de COVID-19

(Revisión)

Resumen

Los coronavirus (CoV), virus de ARN de sentido positivo con envoltura, son un grupo de virus
que causan infecciones en el tracto respiratorio humano, que pueden caracterizarse
clínicamente de leves a fatales. El coronavirus 2, síndrome respiratorio agudo severo (SARS-
CoV-2) es el virus responsable. La propagación mundial de COVID-19 puede describirse como la
peor pandemia de la humanidad en el último siglo. Hasta la fecha, COVID-19 ha infectado a
más de 3,000,000 de personas en todo el mundo y ha matado a más de 200,000 personas.
Todos los grupos de edad pueden infectarse con el virus, pero los síntomas más graves que
posiblemente pueden resultar en la muerte se observan en las personas mayores y en las
personas con afecciones médicas subyacentes, como enfermedades cardiovasculares y
pulmonares. Los nuevos datos informan síntomas más graves e incluso un pronóstico negativo
para los pacientes obesos. Un creciente cuerpo de evidencia conecta la obesidad con COVID-19
y están implicados varios mecanismos, desde la atenuación de la actividad del sistema
inmunológico hasta la inflamación crónica. La peroxidación lipídica crea aldehídos lipídicos
reactivos que en un paciente con trastorno metabólico y COVID-19 afectarán su pronóstico.
Por último, es necesario seguir estudiando la obesidad asociada al embarazo en relación con el
COVID-19, ya que esta infección podría representar un alto riesgo tanto para las mujeres
embarazadas como para el feto.

Introducción

La pandemia actual de SARS-CoV-2 desafía a los sistemas de salud en todo el mundo a un

grado sin precedentes (1); Se puso a prueba a la comunidad científica para evaluar los factores
de riesgo asociados a la respuesta viral, ya que los pacientes más sensibles con respecto a la
respuesta respiratoria al patógeno son los que se encuentran en un prerrequisito
desequilibrado de salud.

La obesidad es una de las condiciones más importantes que aumenta exponencialmente el

riesgo de mortalidad de los pacientes con SARS-CoV-2 (2); el Centro para el Control y la
Prevención de Enfermedades (CDC) determinó los grupos más importantes con mayor riesgo
de enfermedad grave, señalando que, además de obesidad, asma, enfermedad pulmonar
crónica, diabetes, enfermedades cardíacas graves, enfermedad renal crónica, obesidad severa,
65 años y los ancianos, las personas en hogares de ancianos o centros de atención a largo
plazo, inmunodeprimidos y pacientes con enfermedades hepáticas son los más vulnerables a
las complicaciones. Examinando la lista respectiva podemos concluir que la mayoría de los
pacientes del grupo de alto riesgo tienen afecciones asociadas con frecuencia o consecuencias
de la obesidad (diabetes, afecciones cardíacas, asma, etc.) (3-5).

La fuerte correlación entre la obesidad y las complicaciones de las infecciones virales se señaló
anteriormente, tanto para el virus de la influenza como para los coronavirus anteriores que
causan infecciones de amplia propagación (SARS, MERS). Esta asociación es importante a la
hora de analizar los resultados, ya que existe una mayor similitud genética entre SARS-CoV-2
(determinante de COVID-19), SARS-CoV (80%) y MERS-CoV (50%) (6). Los estudios muestran
que los pacientes obesos tienen un mayor riesgo de ingreso hospitalario independientemente
de su estado viral y, además, los pacientes obesos tienen un mayor riesgo de hospitalización
en comparación con los normoponderales, cuando se ven afectados por la influenza (7,8).

Obesidad y el vínculo metabólico con COVID-19

Los datos de la literatura indican que existe un vínculo metabólico directo entre el estado de
inflamación (como el asociado con la diabetes y el síndrome metabólico) y la "tormenta de
citocinas" que contribuye al deterioro respiratorio de los pacientes con COVID-19. La entrada
del virus a la célula está mediada por la ectoenzima ACE2 ubicada en la superficie celular en los
pulmones y por la serina proteasa TMPRSS2; por tanto, la correlación con el sistema renina-
angiotensina es obvia. De hecho, la actividad de la ACE1 aumenta y la ACE2 se inhibe; mientras
que la angiotensina II activa los receptores de angiotensina 1 y 2 (AT1R, AT2R) mediando una
respuesta proinflamatoria y un consecuente aumento de la permeabilidad vascular. Es
importante destacar que este desequilibrio metabólico se ve agravado por diabetes o
hipertensión preexistente, consecuencias habituales de la obesidad (9,10). Además, algunos
fármacos que se utilizan con frecuencia para el tratamiento de las complicaciones de los
pacientes obesos (como antihipertensivos, estatinas, tiazolidinedionas) tienden a regular al
alza la ECA2, aumentando así la captación viral (11-13). Estudios preclínicos previos en un
modelo animal mostraron que la asociación de la diabetes con MERS-CoV redujo la capacidad
del cuerpo para activar una respuesta inmunitaria eficaz e indujo una mala recuperación
después de la enfermedad (14).

La carga de morbilidad de la obesidad es obvia en los pacientes hospitalizados con COVID-19 y

tiene una fuerte relación con el desarrollo de complicaciones mayores y letales relacionadas
con la obesidad. Las comorbilidades obesógenas (15,16) se han convertido en problemas de
salud importantes en los pacientes hospitalizados, incluido el aumento de la resistencia a la
insulina (17-20) y la diabetes tipo 2 (21), las enfermedades del hígado graso (22,23), la
inflamación vascular y la enfermedad coronaria (24, 25), enfermedades inmunes (26), riesgo
de isquemia cerebral y lesión cerebral (27), enfermedad vascular aterosclerótica e infarto de
miocardio (28), así como cánceres (29). El tejido adiposo y los adipocitos producen leptina y
otras moléculas que afectan la función cardiovascular. La producción de estas sustancias se
perpetra a través de distintos mecanismos endocrinos, autocrinos y paracrinos y se cree que
conduce a cambios inflamatorios mediados por citocinas en el hígado e inflamación sistémica y
aterosclerosis (30–33).

Smethers y Rolls (34) informaron que, en adultos obesos, la correlación entre patrones
alimentarios poco saludables o manejo alimentario incontrolado e inmunodeficiencia es muy
compleja. Las revisiones sistemáticas (35,36), los estudios de investigación (37) y los
metanálisis (38) han documentado que las dietas ricas en energía son un factor de riesgo para
el aumento de peso. Los patrones nutricionales denominados colectivamente como 'dieta
occidental' incluyen grasas trans y saturadas y colesterol alto, alto contenido de proteínas, alto
contenido de azúcar, ingesta excesiva de sal, bajo contenido de carbohidratos complejos, fibra,
micronutrientes como la vitamina D (39) y son todos asociados con vías inflamatorias dañadas
(40-47). El consumo frecuente de alimentos procesados, "comida rápida" o alimentos
contaminados con residuos de plaguicidas predispone a las personas a la inflamación a través
del aumento de la absorción de lipopolisacáridos de los microbios en el intestino debido al
aumento de la filtración intestinal (48) y promueve la obesidad y el síndrome metabólico (15).
Además, la dieta poco saludable se ha correlacionado con patologías autoinmunes como la
esclerosis múltiple (49), la artritis reumatoide (50), la enfermedad inflamatoria intestinal (51),
el lupus eritematoso sistémico (52) y la psoriasis, a través de desregulaciones específicas de las
células T (Treg) que promueven particularmente la leptina (53) y la inmunidad sesgada por
TH17, en parte dependiente del aumento de IL-6 (54). Es importante destacar que la ingesta
excesiva de sal en la dieta se asocia con obesidad (55), hipertensión, enfermedad
cardiovascular y accidente cerebrovascular (56), a través de la mejora de las células patógenas
TH17 (57), así como de p38 / MAPK y el factor nuclear de las células T activadas 5 (NFAT5). )
activación (58), debido a la respuesta celular a ambientes hiperosmóticos (59).

El tejido pulmonar es el tejido humano más sensible en pacientes de la unidad de cuidados

intensivos (UCI) COVID-19. La hipoxia sistémica debida a funciones pulmonares reducidas,
aumento de adipocinas y citocinas, alteraciones del microbioma intestinal (60) y pulmonar (61)
(62), complicaciones cardiopulmonares, vasculares y epiteliales debidas a enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (63) son cofactores asociados con enfermedades críticas entre
pacientes hospitalizados con enfermedad COVID-19 notificados en la provincia de Zhanjiang
(64) y la provincia de Jiangsu, China (65), así como en la ciudad de Nueva York, EE. UU. (66).
Petrilli et al señalaron que, en los pacientes de la UCI de COVID-19, los mayores riesgos los
presentan los de 75 años o más, el índice de masa corporal (IMC)> 40 e insuficiencia cardíaca.
Además, los fuertes parámetros de enfermedad crítica fueron saturación de oxígeno al ingreso
<88%, dímero d> 2500, ferritina> 2500 y proteína C reactiva (PCR)> 200.

Edad y obesidad

El envejecimiento parece presentarse con una gran variedad de patrones y conjuntos únicos
de obesidad y enfermedades relacionadas con la edad. Entre los adultos mayores,
independientemente de su IMC, presión arterial y concentraciones de lípidos en sangre (67),
se observa una disminución de la función inmunológica (conocida como inmuno-senescencia)
que conduce a una mayor susceptibilidad y presenta complicaciones más graves en
comparación con los individuos más jóvenes; reflejando el deterioro de la función tanto en el
sistema inmunológico adquirido como en el innato (20,45,68). En los ancianos, la mayoría de
las células producen citocinas / quimiocinas / adipocinas y mediadores solubles de la
inflamación debido a la expresión génica relacionada con la inflamación por los productos
derivados de la oxidación de lípidos inducidos por ROS y la formación de gotitas de lípidos
dentro de los monocitos / macrófagos (69). El envejecimiento también se asocia con una
disminución multifactorial de la función y el número de células T, la composición del
subconjunto de células T y la capacidad funcional, menos células T vírgenes, más células de
memoria en la circulación, involución tímica y disminución de la producción tímica y células T
vírgenes también. como aumento de las células de memoria en la circulación (70). Además, se
han documentado modificaciones de los niveles de inmunoglobulinas, deficiencias de
micronutrientes (71) y disfunciones biológicas, incluida la proliferación de linfocitos y la
producción de citocinas, lo que aumenta la inflamación, así como la hospitalización y la muerte
(72).

En marzo de 2020 (1) se publicó una revisión sobre el brote de 2019 (COVID-19) que apoya que
"la letalidad de COVID-19 está demostrando ser más alta que las epidemias anteriores debido
a la densidad de viajes internacionales y la ingenuidad inmunológica de la población". En
pacientes obesos con COVID-19, el tejido adiposo interactúa con el sistema inmunológico
facilitando la gravedad y la letalidad de la enfermedad a través de la interacción bioquímica,
molecular, celular e inmunitaria.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha caracterizado tanto el brote de COVID-19 como
la "epidemia" de obesidad como emergencias internacionales de salud pública. Las
observaciones clínicas y epidemiológicas globales confirman que los CoV pueden causar
síntomas y complicaciones más graves en personas con afecciones relacionadas con la
obesidad. De hecho, Wu et al (4) establecieron la correlación entre la inmunodeficiencia
inducida por la obesidad y los resultados adversos de COVID-19.

Obesidad e inflamación.

Inmunológicamente, la obesidad se caracteriza como una entidad mórbida inflamatoria

subclínica crónica que puede impactar las respuestas inmunes a enfermedades infecciosas a
través de mecanismos directos, indirectos y epigenéticos (73,74). Evans et al (75) describieron
varias citocinas asociadas al tejido graso (adipocinas) que se producen y liberan en proporción
a la cantidad de tejido adiposo visceral en el cuerpo. El amiloide A sérico es una adipocina
secretada por los adipocitos, que puede actuar directamente sobre los macrófagos para
aumentar su producción de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF)
-α, la interleucina (IL) -1 e IL-6 y la resistina ( 22,23,75). De hecho, Alam et al (76) informaron
en detalle que la mayoría de las adipocinas respectivas son mediadores inflamatorios como IL-
8, PAI-1, MCP-1, IL-6, IL-1Ra, TNF-α, sTNFRII e IL -18.

Además, se ha demostrado que IL-8, IL-10, interferón gamma (IFN-γ) y proteína inducible 10
(IP-10 o CXCL10) se asocian con un peso corporal excesivo (77). La producción de adipocinas
inducida por la obesidad, como la relación leptina / adiponectina, aumenta la resistencia a la
insulina en la diabetes tipo 2, lo que provoca la incapacidad de sentir y detectar la leptina de
saciedad en el núcleo arqueado del hipotálamo mediobasal (78). Además, los efectos adversos
son evidentes, a pesar de las altas reservas de energía, sobre el hambre, el uso de energía
alimentaria, el ejercicio físico y el equilibrio energético, así como sobre el déficit mediado por
el hipocampo en las funciones de aprendizaje y memoria (79). Además, las respuestas de IFN
prolongadas durante la inflamación crónica persistente y la obesogénesis comprenden la
causalidad recíproca entre la susceptibilidad al virus y la obesidad (80). Las firmas epigenéticas
adicionales en la obesidad también se alteran, incluidos los niveles de metilación y / o
acetilación de histonas en genes implicados en procesos metabólicos específicos y generales,
alterando así el fenotipo metabólico de la descendencia (81-83). Aunque no existe una terapia
específica para bloquear los efectos de estos factores, reconocer el alto riesgo y anticipar las
complicaciones asociadas a la inflamación de la liberación de adipocinas es una parte
importante del manejo óptimo del paciente.

Obesidad y respuesta inmune

La obesidad puede reducir la funcionalidad de las células inmunes, inducir un desequilibrio del
microbioma intestinal / viroma, el fenotipo de citocinas inflamatorias y aumentar la resistencia
a los antivirales, antimicrobianos y anticoagulantes, como se muestra en la Figura 1. En los
niños con sobrepeso, los anticuerpos IgG anti-tétanos fueron significativamente más bajos en
comparación con los controles de peso normal debido a a la inflamación crónica de bajo grado
expresada por los niveles más altos de IL-6 (84). De manera similar, los investigadores
informaron en un estudio de 2019 que la reducción o eliminación de alimentos en adultos con
sobrepeso / obesidad puede conducir a una disminución de la concentración de IgG con el
tiempo (85).
Los mecanismos implicados en un mayor riesgo de mayor prevalencia y mortalidad de COVID-
19 en obesos se correlacionan con células T reguladoras residentes en grasa específicas (86)
(Treg) y, en particular, con la promoción de la inmunidad sesgada TH17 (sublinaje de células T)
(87 , 88). De hecho, estos procesos dependen en parte del aumento de IL-6, así como de IL-23 /
IL-17, otras expresiones de citocinas plasmáticas asociadas a la obesidad inflamatoria, como
TNF-α, factor de crecimiento transformante (TGF), macrófagos de citocinas proinflamatorias.
factor inhibidor de la migración y proteína inflamatoria de macrófagos-1α (89). Además, en
este mecanismo también se ha implicado el aumento de los niveles de PCR (90) y las uniones
estrechas interrumpidas en el epitelio pulmonar (91). Además, Ahmed y Gaffen (92)
argumentaron que “la obesidad promueve selectivamente la expansión del linaje de células T
Th17, exacerbando enfermedades inmunes en órganos específicos en individuos obesos, como
el cerebro y el intestino, según los resultados de nuevos estudios experimentales y humanos.
Las células Th17 también están asociadas con enfermedades autoinmunes como la esclerosis
múltiple, la artritis reumatoide y la psoriasis (93), pero también con la glomerulonefritis, el
asma y el virus de la influenza pandémica H1N1 (94).

Strissel et al (95) demostraron que la inflamación del tejido adiposo, así como la resistencia a la
acción de la insulina en los adipocitos, se acelera con una dieta rica en grasas. Esto induce la
movilización de células T (predominantemente CD4 + y CD8 +) al tejido adiposo y el aumento
asociado de la síntesis de IFNγ, contribuyendo así a las respuestas inflamatorias locales (Fig. 2).
Las células T auxiliares inflamatorias que secretan citocinas, incluidas IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10,
TNF-α, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) están presentes
tanto en el fenotipo obeso como en el COVID-19 pacientes, afectando el pronóstico, patogenia
y fatalidad.
Según Zhou et al (96), la entrada de COVID-19 en la célula conduce a la producción excesiva de
citocinas inflamatorias. Es importante destacar que en los pacientes de la UCI infectados con
SARS-CoV-2, la expresión de proteínas específicas aumentó significativamente, lo que sugiere
un estado de agotamiento de las células T. Los pacientes de la UCI con COVID-19 con
neumonía grave mostraron un mayor porcentaje correlacionado de células T GM-CSF + e IL-6 +
CD4 +. La firma inflamatoria de los monocitos (CD14 + CD16 + con alta expresión de IL-6) es
similar en pacientes UCI COVID-19 y adultos obesos con fenotipo inflamatorio. Por lo tanto, las
células inmunes activadas pueden ingresar a la circulación pulmonar en grandes cantidades y
ejercer un papel dañino, especialmente en pacientes obesos con COVID-19 con síndrome
pulmonar severo causado por células GM-CSF + Th1 patógenas y monocitos inflamatorios
CD14 + y CD16 +. De hecho, un ambiente con abundantes citocinas, células Th1 patógenas
aberrantes, monocitos CD14 +, CD16 + inflamatorios, la alta expresión de IL-6 y la infiltración
intensa de monocitos inflamatorios, a la circulación pulmonar, aceleran la inflamación y
afectan la patología inmunológica pulmonar conduciendo a manifestaciones clínicas
deletéreas. , discapacidad funcional pulmonar e incluso mortalidad aguda.

El 15 de abril de 2020, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), con
base en la información y la experiencia clínica disponibles actualmente, informaron que los
adultos mayores y las personas de cualquier edad que tengan afecciones médicas subyacentes
graves, incluida la obesidad con un IMC de 40 o anterior, podría tener un mayor riesgo de
complicaciones y enfermedades graves por COVID-19. En este informe, se hace hincapié en la
determinación de que la obesidad grave aumenta el riesgo de síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA) (3).

La obesidad, el aumento de la ingesta de alimentos, el desequilibrio de nutrientes / energía

afectan de forma bidireccional la inmunodeficiencia, especialmente en poblaciones
vulnerables. Los pacientes con diabetes tipo 2 y aquellos con síndrome metabólico
(prediabetes) pueden tener hasta diez veces más probabilidades de morir cuando se enferman
con COVID-19 (9). La tasa de mortalidad de los jóvenes que tuvieron que ser ingresados en un
hospital con enfermedad respiratoria grave por COVID-19 fue aproximadamente del 2%, pero
aumentó al 14% para los más vulnerables, como los pacientes con COVID-19 con obesidad y
co- morbilidad (97). Para enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico,
vasculitis sistémica y artritis reumatoide, el tratamiento puede incluir medicamentos como
metotrexato e hidroxicloroquina (Plaquenil) que inhiben el sistema inmunológico para tratar la
enfermedad y los síntomas que hacen que los pacientes inmunodeprimidos sean más
vulnerables a la infección por COVID-19. (98).

Los alimentos pueden tener calorías, pero no contienen vitaminas, minerales, antioxidantes,
etc., lo que indica que el aumento de la ingesta de calorías, en relación con la ingesta de
nutrientes, es la principal razón detrás de la inmunodeficiencia en la actualidad. Por ejemplo,
incluso una deficiencia grave de vitamina D a corto plazo (99) puede promover directamente la
hipertensión e impactar en los componentes del sistema renina-angiotensina que podrían
contribuir al daño de órganos diana (100). Las deficiencias de nutrientes son muy prevalentes
en los Estados Unidos (y en otros lugares), lo que aumenta gran parte del riesgo consiguiente
de envejecimiento prematuro, enfermedades crónicas y prevalencia y mortalidad de COVID-19
debido a la aceleración del riesgo asociado con el envejecimiento (101).

Además, la baja ingesta dietética de antioxidantes (102), las exposiciones ocupacionales (103)
y el aumento de alimentos modificados genéticamente (104), incluidas semillas de algodón /
semillas de canola / aceite de maíz, berenjenas, frutas y verduras, por ejemplo, papaya, papas,
tomates, lechuga, pueden mejorar el sistema inmunológico. deficiencia del sistema (105).