578 Opinión Tendencias en Neurociencias Vol.24 No.

10 de octubre de de 2001

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52 Peng, L. et al. ( 1994) Las altas concentraciones de potasio
extracelulares estimular el metabolismo oxidativo en un cultivo
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pero no tienen efecto estimulador en un cultivo neuronal
cerebro: resultados iniciales en 4 Tesla. Prog. Neurosci. 20, 380-388
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aspartato en astrocitos en cultivo: compartimentación de metabolismo
del piruvato.
Neurosci. Letón. 237, 117-120
57 Waagepetersen, HS et al. ( 1999) Síntesis de GABA vesicular
61 Broer, S. et al. ( 1997) Comparación de transporte de lactato en las
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expresa Xenopus laevis
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diferentes en células astrogliales y neuronas. J. Biol. Chem. 272,
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54 Malonek, D. et al. ( 1997) impresiones vasculares de la actividad cerebral en los niveles de intermedios del ciclo del ácido cítrico. J. Biol. cuerpo estriado de la rata se mueve libremente.

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oxigenación, andvolume cambios después de la estimulación
sensorial.
Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 94, 14.826-14.831
55 Gruetter, R. et al. ( 1998) localizada en vivo
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Chem. 241 de 3.997 hasta 4.003 Brain Res. 604, 225-231
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60 Ferrendelli, JA y McDougal, DB, Jr (1971) Los protones y anaerobiosis. Ciencias 219, 1391-1397
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de energía, la glucólisis y el flujo ciclo del ácido cítrico. J. Neurochem. 18, metabolismo ( Chance, B. et al., eds), pp. 333-355, Academic
1207-1220 Press, Nueva York

La neurobiología del aprendizaje

áreas relacionadas. Por ejemplo, 'neurocientíficos cognitivos' podrían
saber nada acerca de LTP (potenciación a largo plazo) o CREB (elemento
de respuesta a cAMP proteína de unión), y 'neurólogos moleculares'

y la memoria: algunos
podrían saber nada acerca de la HERA (hemisférica de codificación /
Recuperación Asimetría) modelo o ecphory (la interacción entre una traza
almacenada y las condiciones de recuperación que crea la experiencia

recordatorios para recordar

recollective).

Todos nosotros, no obstante, se enfrentan a los mismos problemas

esenciales en el cerebro relacionada con la memoria; los problemas de todos,
desde el casco 1 a Hebb 2, Köhler 3 a Konorski 4. Para ayudar a asegurar que nuestro
campo se mueve hacia adelante en lugar de en los círculos de, hay algunas
lecciones importantes que se han aprendido de más de un siglo de
Larry Cahill, James L.McGaugh y investigación sobre el cerebro y la memoria que vale la pena recordar.

NormanM.Weinberger

El aprendizaje y la memoria no se puede probar simplemente

Hemos aprendido mucho acerca de la neurobiología del aprendizaje y la memoria en los últimos 100 years.We Nadie ha medido jamás aprendizaje o la memoria. Ellos solo pueden ser
también han aprendido mucho sobre la forma en que debería, y no debe, investigar estos procesos complejos. Sin inferidas de la conducta. Por lo tanto, con el fin de saber lo que un animal
embargo, con el rápido crecimiento reciente en el campo y la afluencia de los investigadores que no están (incluyendo un ser humano) ha aprendido, debemos pedir con cuidado.
familiarizados con este pasado, estas lecciones cruciales demasiado a menudo fallan para guiar la investigación de Por ejemplo, Liddell 5 ( un estudiante de Pavlov) quería saber lo que una
hoy. Aquí destacamos algunas lecciones importantes extraídas de esta gran experiencia. Estos incluyen la necesidad oveja aprendió cuando fue entrenado para levantar la pierna de una
de atender cuidadosamente a la distinción de aprendizaje / rendimiento, que depender igualmente en sintético, así almohadilla de choque al escuchar un tono. Si hubiera aprendido un
como el pensamiento reduccionista, y evitar la seducción de la simplicidad. También se dan ejemplos en los que las simple asociación estímulo-respuesta: el tono oír, levantamiento de las
lecciones de la historia son y no son, educando a la investigación actual. piernas? Para averiguarlo, Liddell volvió a las ovejas al revés, poniendo
su cabeza en la almohadilla. Cuando se dio la voz de tono, las ovejas
movió su cabeza, no su pierna. La comprensión de lo que las ovejas
habían aprendido (una relación predictiva entre dos estímulos - un tono y
'Aquellos que no pueden recordar el pasado están condenados a repetirlo.' un choque) requiere hacer la pregunta adecuada a las ovejas. Incluso un
Larry Cahill *
George Santayana 1863-1952 solo ensayo de condicionamiento pavloviano crea aprendizaje que puede
James Norman L.McGaugh
M.Weinberger ser detectado por las pruebas de comportamiento cuidadoso. Por
Centro para la No hace mucho tiempo, los principales investigadores que estudian la ejemplo, después de sólo un único emparejamiento de dos estímulos (por
Neurobiología del Aprendizaje y la
neurobiología del aprendizaje y la memoria fácilmente podrían reunirse en una ejemplo, una luz seguido por un choque) ratas pueden aprender no sólo
Memoria y el Departamento de
habitación pequeña. Hoy resulta imposible, ya que el interés en el campo ha que la luz choque predicho, 6. Porque implica simultánea
Neurobiología y Comportamiento,

Laboratorio de Investigación Qureshey,
Universidad de California, Irvine, CA,
92697-3800, EE.UU..
crecido rápidamente en los últimos años y ahora es el foco de los investigadores
de muchas áreas de la neurociencia. Sin embargo, debido a esto, los
investigadores de diferentes áreas a menudo saben muy poco acerca de las
cuestiones más importantes en otra estrechamente

* e-mail: lfcahill@uci.edu

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 Opinión Tendencias en Neurociencias Vol.24 No.10 de octubre de de 2001
el aprendizaje de muchas asociaciones, incluso 'simple'Pavlovian acondicionado no
es simple en absoluto 7.
David Krech 8 elocuentemente observó que 'la memoria es un fenómeno
grande y rica e impresionante', y debe ser investigado como tal. Por ejemplo,
todas las experiencias implican múltiples estímulos, que pueden entrar en la
memoria no sólo en asociación unos con otros, sino también como catalizadores,
o bien potenciadora o interfiriendo con la asociatividad de otros estímulos.
Desafortunadamente, la complejidad de la memoria es a menudo no se reconoce
y muchos estudios sobre el aprendizaje y la memoria restringir sus análisis del
comportamiento a la formación y técnicas que están actualmente en boga prueba.
Pero la memoria no se examina fácilmente las plantas fuera de theshelf ensayos.
La colocación de una rata o un ratón en un laberinto de agua e iniciar un
temporizador podría ser el comienzo de una evaluación de la memoria, pero no es
más que eso. Averiguar lo que los animales aprende y recuerda acerca de la
formación del laberinto de agua no es un asunto sencillo. Pero sin duda es una
cuestión crucial. Para los estudios de cerebro y la memoria, ya sea ingenuidad
sobre la neurobiológico o variables de comportamiento producirán inferencias
defectuosos. Krech hace el punto de fuerza hace 30 años en la discusión de los
experimentos que combinan variables conductuales y neurobiológicos:
'Cualquiera que es hacer un buen estudio que implica estos dos conjuntos de
variables habían vale que ser sofisticada y cuidadosa, y disciplinado, y
conocedora y minuciosa ambos conjuntos de variables '. 8 La lección no es menos
cierto hoy en día.
No hacemos caso de la distinción de aprendizaje / rendimiento a nuestro propio riesgo
El comportamiento se ve afectada por muchos procesos distintos de aprendizaje
y la memoria. Estos otros procesos deben ser excluidas antes de que podamos
sacar conclusiones acerca de la memoria. Edward Tolman 9 enfatizado por
primera vez este '/ rendimiento de aprendizaje' distinción en sus estudios
seminales de 'aprendizaje latente'. Una rata saciado permitido explorar
libremente un alimento que contiene laberinto en el área chica podría mostrar
ninguna evidencia de aprendizaje sobre el laberinto. Sin embargo, cuando
posteriormente se hizo con hambre y devuelto al laberinto, la rata demostrará
que había aprendido el camino que conduce a la comida. La rata saciado que
parecía tener aprendido nada de hecho, había aprendido mucho, pero este
aprendizaje 'latente' fue oscurecido por un factor de rendimiento: una falta de
motivación de hambre.
Otros factores de rendimiento incluyen los que afectan a la función motora, la
atención, la sensibilidad del receptor sensorial, la motivación y el nivel de excitación
general. Todos deben ser controlados en todo lo posible al estudiar el aprendizaje y la
memoria, ya que es fácil sacar conclusiones falsas cuando las influencias de los
factores de rendimiento no son tomados en cuenta. Por ejemplo, pensó inicialmente a
los investigadores que una 'lesión deteriorado de aprendizaje del laberinto de agua
knockout'genetic en ratones 10, hasta que las pruebas de comportamiento cuidadosa
mostró que los ratones no sabía nadar correctamente 11.
Del mismo modo, las ratas con lesiones de la amígdala podrían parecen tener poca
memoria de 'condicionamiento del miedo' pavloviano, como un índice por su
comportamiento de congelación. Sin embargo, debido a las lesiones de la amígdala
son también perjudiciales de congelación no condicionado
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579
comportamiento, tales resultados no proporcionan evidencia de que la memoria de
las lesiones de la amígdala perjudicará del condicionamiento. Las ratas con
lesiones de la amígdala mostrarán que puedan adquirir y recordar
'condicionamiento del miedo' si se les permite evitar el lugar donde se ha
producido el condicionamiento 12,13, o aprender a escapar del estímulo condicionado 14.
Claramente, una cuidadosa atención a la distinción de aprendizaje / rendimiento es
absolutamente esencial para los estudios de cerebro y la memoria.
No podemos llegar a la cima de la montaña por trabajar sólo
nuestro camino
El gran teórico del aprendizaje Jerzy Konorski 4
distinguido dos enfoques complementarios para la comprensión de
cerebro y la memoria: el análisis y la síntesis. El enfoque analítico
(o reduccionista) trata de explicar los fenómenos dividiéndolos en
partes componentes. El enfoque sintético busca integrar piezas en
un todo coherente e integral. Ninguno de los enfoques es 'la
correcta' como cada uno tiene limitaciones, así como ventajas. Por
el contrario, son complementarias, y ambos son esenciales para la
comprensión de cómo el cerebro crea el aprendizaje y la memoria.
El problema se produce cuando los neurocientíficos asumen la
superioridad de un enfoque sobre el otro. El campo de cerebro y la memoria,
tradicionalmente fuertemente inclinado hacia el reduccionismo, aparece cada
vez más en los últimos años como consecuencia de la emoción generada por
la neurociencia celular y molecular. No es sorprendente que el sesgo
reduccionista en nuestro campo produce un gran número de investigadores
que equiparan, tal vez de manera implícita, la palabra ' 'mechanism'with
celular y / o molecular mecanismo'. El poder de reduccionista se acerca a
responder a muchas preguntas puede crear la falsa impresión de que muchos
que van a responder a todas las preguntas. Para otros, sin embargo, las
limitaciones de los enfoques puramente reduccionista son cada vez más
evidentes. Por ejemplo, Marc Vidal 15 señaló recientemente que 'la fuerza en un
enfoque reduccionista de la biología molecular, principalmente por limitaciones
técnicas, nos hemos entrenado para pensar y diseñar experimentos sobre una
base de una sola proteína onegene-en-un-tiempo' y que 'los enfoques más
integradores serán necesario.'
El genetista influyente Seymour Benzer, sin duda, hablando por muchos
con predisposiciones de manera similar reduccionistas, observó que 'se
necesita mucho tiempo de bajar antes de empezar a buscar a subir de
nuevo. Abajo es una manera mucho más fácil ir '. dieciséis Y hasta hay que ir si
queremos explicar cerebro y la memoria, porque la memoria se revela sólo
a nivel conductual. pensamiento sintético no es, por supuesto, limitada al
nivel de comportamiento (la doble hélice y la tabla periódica de los
elementos son dos obras maestras del pensamiento sintético), pero sí exige
la integración reflexiva de otros niveles con el nivel de comportamiento con
el fin de crear ideas en la neurobiología de la memoria. Desde una
perspectiva puramente reduccionista a nivel molecular, un gen que actúa
como un 'interruptor de consolidación' universal para la memoria podría
parecer plausible, tal vez incluso probable.
580 Opinión Tendencias en Neurociencias Vol.24 No.10 de octubre de de 2001
Sin embargo, a partir de un material sintético, perspectiva a nivel conductual,
la consolidación parece muy multidimensional, que involucra muchos
sistemas cerebrales y cursos temporales. Por lo tanto, desde esta perspectiva
de un 'interruptor de consolidación' genética no parece más probable que un
gen para la percepción o emoción. Los complejos procesos de aprendizaje y
la memoria no es probable que se explica por un solo gen o molécula. Debido
a que es más fácil de bajar, debemos recordar constantemente que también
hay que subir.
La simplicidad es seductora, y con frecuencia mal
Por desgracia, hay una larga historia en nuestro campo de las ideas
simplistas que la influencia de investigación sobre todo debido a su
atractivo simplista. La idea de que todo el comportamiento de los
animales podría explicarse por las conexiones estímulo-respuesta
formadas por refuerzos (por ejemplo recompensas) (Hull) era una de esas
ideas de gran influencia durante la primera mitad del siglo pasado. Fue
abandonado y ahora rara vez se citó debido a que la evidencia
experimental no la apoyó. Los premios no son necesarias para el
aprendizaje (por ejemplo, el aprendizaje latente). El aprendizaje no
consiste típicamente de respuestas específicas hechas a estímulos
específicos. Nosotros y los otros animales aprender y recordar eventos y
lugares y podemos expresar nuestros recuerdos, incluso de las
respuestas que hemos aprendido, de muchas maneras. Podemos, si lo
deseamos, escribir nuestros nombres (una respuesta altamente
practicada) con la punta de nuestro pie izquierdo en una playa de arena.
De vez en cuando la seducción de la simplicidad avergüenza el
campo, como ocurrió con los experimentos ahora desacreditada '' de
transferencia de memoria realizados hace varias décadas (por ejemplo, ver
Setlow 17), en el que los investigadores inyectan extractos de animales
entrenados en animales no entrenados para determinar si la hipótesis
'moléculas de memoria' extraídos de los animales entrenados transferirían
la memoria a los animales no entrenados. Debemos tener cuidado de no
reírse en retrospectiva en tales ideas si seguimos atraídos a otras
explicaciones simples más contemporáneas de los complejos fenómenos
de aprendizaje y memoria.
Sir Charles Sherrington, galardonado con el Premio Nobel por su trabajo
sobre los reflejos espinales, se describe el 'arco reflejo' como una 'ficción
conveniente.' 18 De hecho, incluso 'simple' reflejos medulares son altamente
compleja y multidimensional (ver Carew 19). Si algo tan 'simple' como un reflejo
de flexión del miembro rata no es simple entonces los procesos neuronales
que subyacen aprendizaje y la memoria no son ciertamente sencilla.
Santayana estaba en lo cierto, por lo que hay que estudiar la historia de la materia
La probabilidad de simplificación parece inversamente relacionada con el
grado de perspectiva histórica. Considere el romance de nuestro campo con
el 'Hebb synapse.'As
referencias 3 Koehler, W. (1925) La mentalidad de simios. Traducido por E.
1 Hull, CL (1952) Sistema ABehavior. Yale University Press 2 Winter, Harcourt Brace Jovanovich 4 Konorski, J. (1967) Actividad
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Chicago Press
John Wiley & Sons
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importante, ya que podría ser, Donald Hebb sabía que el concepto era un
jugador menor en sus teorías. (En cuanto a su famoso libro 1949 se observó una
vez irónicamente, 'Sé lo que es un clásico - es algo citado y no lee!' 20.) Sin
embargo, hoy muchos consideran el 'Hebb synapse'and memoria como
isomorfos. Hebb ciertamente no lo hizo. Para Hebb, la sinapsis activar los
procesos de memoria basado en las interacciones de los conjuntos grandes de
células. Simplificación excesiva de las teorías de Hebb ciertamente no ha
promovido el progreso.
Consideremos también el actual renacimiento del interés en
reconsolidation'processes memoria hipotética' - la hipótesis de que la
reactivación de un viejo iniciados memoria reconsolidación de la memoria, por
lo que es susceptible a tratamientos amnésicos. Estudios anteriores de
'reconsolidación' mostraron claramente que la alteración de memoria
producida con tratamientos administrados durante 'reconsolidation'periods no
sólo es poco fiable distintos laboratorios y paradigmas experimentales 21-25, pero
es poco probable que sea verdadera la amnesia como las memorias perdidas
supuestamente muestran recuperación espontánea 26-28. Acrucial prueba de
'reconsolidación' por Squire y colegas 22 en el que los sujetos humanos
recordaron la información aprendida previamente justo antes de que
recibieron un tratamiento de terapia electroconvulsiva (TEC) no proporcionó
apoyo a la 'reconsolidation'hypothesis. La información recuperada justo antes
del tratamiento con TEC no fue olvidado. Cada uno de estos hechos sigue
siendo crucial para el debate actual sobre la 'reconsolidación', sin embargo,
ninguno fue discutido en una serie de comentarios recientes sobre el tema en
una revista influyente revisión 29. Se cebó la historia se repita con el tema
'reconsolidación'?
Afortunadamente, las lecciones de la historia están guiando muchas otras
investigaciones en la actualidad. Por ejemplo, después de la formación, las
manipulaciones reversibles, introdujo por primera vez hace más de cuatro décadas 30 a
los mecanismos de aprendizaje y de rendimiento disocian, como Tolman nos enseñó a
hacerlo, siendo una herramienta potente hoy en día, y de hecho están disfrutando de
renovado interés (véase, por ejemplo Riedel et al. 31). La atención cuidadosa a la vez los
niveles neurobiológicos y conductuales, como Krech nosotros para hacer amonestó,
sigue dando nuevas percepciones. Por ejemplo, Sutton y colegas 32
recientemente descubierto un 'dip' sorprendente en la retención de la
sensibilización en Aplysia varias horas después del entrenamiento, precisamente
en el momento calculado por su modelo neurobiológico del aprendizaje. Por
último, la síntesis activa de la investigación con animales y humanos
experimentales, facilitadas por métodos de imágenes cerebrales, está dando
evidencia poderosamente convergente y una mayor fertilización cruzada de la
investigación en cada dominio 33.
Se están haciendo progresos en la comprensión de cómo la memoria las marcas
cerebrales y conservas. Sin embargo, el progreso viene sólo cuando nos acercamos
inferencias adecuadas de comportamiento, cuando integramos cuidadosamente
diferentes niveles de análisis, y cuando vemos a nuestros hallazgos en perspectiva
histórica. Después de todo, un campo que olvida las lecciones de su pasado es un
campo con un trastorno de la memoria seria.
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Psicología Comparada ( Moss, FA, ed), Prentice-Hall 6 Davis, M. y
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del miedo:. Efectos de diferentes
 Opinión Tendencias en Neurociencias Vol.24 No.10 de octubre de de 2001 581

intervalos de estímulo de estímulo-incondicionado condicionadas a que el 15 Vidal, M. (2001) atlas no biológica de funcional 25 Oro, PE y el Rey, RA (1972) Amnesia: pruebas de
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33 Cahill, L. y McGaugh, JL (1998) Mecanismos
de la excitación emocional y duradera memoria declarativa. Trends
Neurosci. 21, 294-299

La lesión isquémica y las

intracelular de Ca 2+ y especies reactivas de oxígeno (ROS). ROS se generan
como subproductos del metabolismo del oxígeno. En condiciones
fisiológicas, la mayoría de ROS se generan en las mitocondrias, pero las
condiciones patológicas pueden causar ROS a la forma en el citoplasma

transcripciones de genes también (cuadro 1). El ADN mitocondrial es propensa a dañar 1

defectuosos en el cerebro
y las mitocondrias tienen procesos de reparación funcionales 2.
Debido a la corta vida media, los radicales hidroxilo generados en la
mitocondria en condiciones normales pueden no reaccionar con el ADN
nuclear en una medida significativa. A modelos experimentales de
Philip K. Liu, Robert G. Grossman, Chung Y. Hsu y Claudia isquemia, ROS se producen dentro de los 30 minutos del episodio
isquémico, predominantemente en la región de penumbra 3. Estudios
S. Robertson
recientes muestran que la forma radical de óxido nítrico y el anión
superóxido podría participar en daños gen nuclear en el cerebro (Cuadro
1). El contenido de los aumentos de óxido nítrico en el SNC después de
El cerebro tiene la tasa metabólica más alta de todos los órganos y depende predominantemente sobre el metabolismo cerebral por isquemia-reperfusión, lesión de cabeza traumática y lesión de
oxidativo como fuente de energía. El metabolismo oxidativo genera especies reactivas de oxígeno, que pueden dañar la médula espinal 4-7. El radical óxido nítrico tiene efectos duales: primero, se
todos los componentes celulares, incluyendo proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Los procesos de reparación del ADN combina con el anión superóxido para formar peroxinitrito; segundo,
normalmente eliminan daños gen espontánea con pocos errores. Sin embargo, la isquemia cerebral seguida de cables interfiere con la superóxido dismutasa, cuyo efecto antioxidante se reduce 8,9.
de reperfusión a estrés oxidativo elevado y daño a los genes en el tejido cerebral a pesar de un mecanismo funcional de Los mecanismos por los que el peroxinitrito daños DNAare nuclear clara,
la reparación del ADN. Estos eventos críticos se producen al mismo tiempo que la expresión de genes tempranos pero podrían implicar la difusión de la mitocondria y el citoplasma y la
inmediatos, los productos de los cuales trans- activar genes efectores finales que son importantes para el mantenimiento escisión en el núcleo para formar radicales hidroxilo o el oxígeno singlete 10,11.
de la viabilidad neuronal. Estos resultados abren la posibilidad de aplicar herramientas genéticas para identificar los lesiones cerebrales también se traduce en una concentración extracelular
mecanismos moleculares de los genes de reparación y derivar nuevas terapias para el accidente cerebrovascular y la elevado de glutamato, que activa de óxido nítrico sintasa neuronal a través
lesión cerebral. de Ca 2+ afluencia 12,13. Otras rutas que inducen la formación de ROS se han
presentado en los últimos comentarios 14-16. Hay evidencia de que la
acumulación celular de óxido nítrico puede dañar los ácidos nucleicos

La lesión cerebral de tipo isquemia-reperfusión, que se produce en la

apoplejía y paro cardiaco, induce daño neuronal. Los mecanismos de
la lesión neuronal incluyen la disminución de pH intracelular y
ATPconcentration y aumento de los niveles de glutamato extracelular,

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