Resumen

Fondo:

El vínculo hipotético entre la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) y

el autismo sigue causando preocupación y desafiando la aceptación de la vacuna.

Objetivo:

Evaluar si la vacuna MMR aumenta el riesgo de autismo en niños, subgrupos de niños o

períodos de tiempo después de la vacunación.

Diseño:

Estudio de cohorte a nivel nacional.

Configuración:

Dinamarca.

Participantes:

657461 niños nacidos en Dinamarca desde 1999 hasta el 31 de diciembre de 2010, con

seguimiento desde el año de edad y hasta el 31 de agosto de 2013.

Mediciones:

Los registros de población daneses se utilizaron para vincular la información sobre la

vacunación triple vírica, los diagnósticos de autismo, otras vacunas infantiles, antecedentes

de autismo entre hermanos y factores de riesgo de autismo con los niños de la cohorte. Se

utilizó el análisis de supervivencia del tiempo hasta el diagnóstico de autismo con regresión
de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgo de autismo de acuerdo

con el estado de vacunación triple vírica, con ajuste por edad, año de nacimiento, sexo,

otras vacunas infantiles, antecedentes de autismo de hermanos y factores de riesgo de

autismo (basado en una puntuación de riesgo de enfermedad).

Resultados:

Durante el seguimiento de 5 025 754 años-persona, se diagnosticó autismo a 6517 niños

(tasa de incidencia, 129,7 por 100 000 años-persona). La comparación de los niños

vacunados con MMR con los niños no vacunados con MMR arrojó un índice de riesgo de

autismo completamente ajustado de 0,93 (IC del 95%, 0,85 a 1,02). De manera similar, no

se observó de manera consistente un aumento del riesgo de autismo después de la

vacunación triple vírica en subgrupos de niños definidos según el historial de autismo de

los hermanos, los factores de riesgo de autismo (según una puntuación de riesgo de

enfermedad) u otras vacunas infantiles, o durante períodos de tiempo específicos después

de la vacunación.

Limitación:

No se revisaron historias clínicas individuales.

Conclusión:

El estudio apoya firmemente que la vacuna MMR no aumenta el riesgo de autismo, no

desencadena el autismo en niños susceptibles y no está asociada con la agrupación de casos

de autismo después de la vacunación. Se suma a estudios previos a través de un poder

estadístico adicional significativo y al abordar hipótesis de subgrupos susceptibles y

agrupamiento de casos.

Fuente de financiamiento principal:

Fundación Novo Nordisk y Ministerio de Salud de Dinamarca.

El vínculo hipotético entre la vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola (MMR) y

el autismo sigue siendo motivo de preocupación y desafía la aceptación de la vacuna casi

dos décadas después del controvertido y posteriormente retractado artículo de Lancet de

1998 ( 1 ), aunque los estudios observacionales no han podido identificar un mayor riesgo

de autismo después de la vacuna MMR. En un metanálisis de 2014, se identificaron 10

estudios observacionales sobre vacunas infantiles: 5 estudios de cohortes y 5 estudios de

casos y controles ( 2 ). De estos, 2 estudios de cohortes y 4 estudios de casos y controles

abordaron específicamente la MMR y el autismo, y todos no informaron asociación. Esto es

consistente con estudios notables más recientes ( 3 , 4 ).

Anteriormente abordamos este tema en un estudio de cohorte a nivel nacional de 537 303

niños daneses con 738 casos de trastornos del espectro autista ( 5 ). En nuestra cohorte, la

vacuna MMR no se asoció con el trastorno autista (índice de tasas, 0,92 [IC del 95%, 0,68 a

1,24]) u otros trastornos del espectro autista (índice de tasas, 0,83 [IC, 0,65 a 1,07]).

En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar la asociación nuevamente en una cohorte más

reciente y no superpuesta de niños daneses que tiene mayor poder estadístico debido a más

niños, más casos y un seguimiento más prolongado. Una crítica de nuestro y otros estudios
observacionales anteriores ha sido que estos no abordaron la preocupación de que la vacuna

triple vírica podría desencadenar el autismo en grupos específicos de niños presuntamente

susceptibles, en contraste con todos los niños ( 6 ); el estudio actual aborda esta

preocupación en detalle. Evaluamos el riesgo de autismo después de la vacunación triple

vírica en subgrupos de niños definidos de acuerdo con los factores de riesgo de autismo

ambientales y familiares. Otra crítica ha sido que la MMR se asocia con una forma

regresiva de autismo, lo que lleva a un agrupamiento de casos que comienzan poco después

de la vacunación MMR (7 ). Evaluamos en detalle el riesgo de autismo después de la

vacuna triple vírica en períodos específicos.

Métodos

No se necesita aprobación ética para la investigación basada en registros en Dinamarca. La

Agencia Danesa de Protección de Datos aprobó el estudio.

Grupo

Realizamos un estudio de cohorte a nivel nacional de todos los niños nacidos en Dinamarca

de madres nacidas en Dinamarca desde el 1 de enero de 1999 hasta el 31 de diciembre de

2010. Obtuvimos la cohorte del estudio del Sistema de Registro Civil Danés, que asigna un

número de identificación personal único a todas las personas que viven en Dinamarca y

realiza un seguimiento de la información demográfica básica de cada individuo ( 8 ). Este

identificador único se utiliza en todos los demás registros nacionales y permite la

vinculación a nivel individual de información relacionada con la salud, incluidas las

vacunas y los diagnósticos de autismo.

MMR y otras vacunas infantiles

El programa danés de vacunación infantil es voluntario y gratuito. Los pilares de la primera

parte del programa danés son MMR y una combinación de difteria, tétanos, tos ferina

acelular, polio inactivada y Haemophilus influenzae tipo b (DTaP-IPV / Hib). Se ofrece una

primera dosis de la vacuna MMR a los 15 meses (MMR1), con una segunda dosis (MMR2)

a los 12 años o, desde 2008, a los 4 años. La vacuna DTaP-IPV / Hib se ofrece en 3 dosis a

los 3, 5 y 12 meses. Los refuerzos se ofrecen más tarde en la infancia. Los médicos

generales administran todas las vacunas infantiles y se les reembolsa cuando las informan a

la Junta Nacional de Salud; estos informes están incluidos en el Registro del Servicio

Nacional de Salud de Dinamarca ( 9 ).

Obtuvimos información a nivel individual sobre las vacunas MMR1 y MMR2 y otras

vacunas infantiles administradas en el primer año de vida. No hubo vacunas que contengan

timerosal en el programa danés durante el período de estudio. La vacuna MMR específica

utilizada en el período de estudio contenía las siguientes cepas vacunales: Schwarz

(sarampión, 2000 a 2007) o Ender's Edmonton (sarampión, 2008-2013), Jeryl Lynn

(paperas) y Wistar RA 27/3 (rubéola).

Autismo
La información sobre los diagnósticos de trastornos del espectro autista en el período de

estudio se obtuvo del Registro Central Psiquiátrico Danés ( 10 ). Los psiquiatras infantiles

diagnostican y asignan códigos de diagnóstico para este registro, que contiene información

de hospitales psiquiátricos y salas de psiquiatría (pacientes hospitalizados y ambulatorios

en el período de estudio). La clasificación de codificación utilizada en el período de estudio

fue la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión; utilizamos los códigos

F84.0 (trastorno autista), F84.1 (autismo atípico), F84.5 (síndrome de Asperger), F84.8

(otro trastorno generalizado del desarrollo) y F84.9 (trastorno generalizado del desarrollo

no especificado). Definimos el resultado de nuestro estudio principal del autismo como un

diagnóstico de cualquiera de estos trastornos del espectro autista.

Del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca, que incluye diagnósticos de todos los

departamentos somáticos, obtuvimos información sobre varios síndromes y afecciones con

un riesgo inherente de mayor riesgo de autismo (síndrome de X frágil, esclerosis tuberosa,

síndrome de Angelman, síndrome de Down, síndrome de DiGeorge, neurofibromatosis,

Prader-Willi síndrome y síndrome de rubéola congénita) ( 11 ). Los niños con cualquiera de

estas afecciones fueron excluidos del estudio si la afección fue diagnosticada antes de su

primer cumpleaños o censurados en la fecha del diagnóstico si se realizó cuando el niño

tenía más de 1 año ( 14 ).

Factores de riesgo del autismo

Incluimos muchos factores de riesgo de autismo para la estratificación y el ajuste de los

factores de confusión, sobre la base de una revisión de la literatura sobre los factores de

riesgo de autismo ambiental y la disponibilidad de datos en nuestros registros ( 12 ); estos

fueron edad materna, edad paterna, tabaquismo durante el embarazo, método de parto, parto

prematuro, puntaje de Apgar a los 5 minutos, bajo peso al nacer y perímetro cefálico. Para

las variables con valores perdidos, incluimos una categoría de valor perdido en los

análisis. Tabla 1 del Suplementoproporciona una lista completa de variables con

categorizaciones). Estas variables se obtuvieron del Registro Médico de Nacimientos de

Dinamarca, que incluye información sobre los padres y el recién nacido, el embarazo, la

fecha de nacimiento, los nacimientos múltiples, la edad gestacional y el estado vital y otras

características físicas del recién nacido ( 13 ).

Del sistema de registro civil danés, obtuvimos vínculos de los padres para identificar a los

hermanos (definidos como padre y madre comunes) para cada cohorte de niños. Los casos

de autismo entre hermanos se identificaron de manera similar al resultado principal del

estudio.

Análisis estadístico

El objetivo principal de nuestra estrategia de modelado fue evaluar si la vacuna MMR

aumenta el riesgo de autismo en niños, subgrupos de niños y períodos de tiempo después de

la vacunación. Definimos subgrupos de acuerdo con 1) antecedentes de autismo de

hermanos ("susceptibilidad genética"), sexo, cohorte de nacimiento y vacunaciones previas

en el primer año de vida y 2) un índice de resumen estimado a partir de un modelo de

riesgo de enfermedad que combina múltiples factores de riesgo ambientales. La motivación

para un índice de resumen fue que la combinación de varios factores, cada uno asociado

con solo un aumento moderado del riesgo de autismo, tenía el potencial de identificar a los

niños con mayor riesgo a través de múltiples factores de riesgo, en contraste con muchos

análisis estratificados de factores de riesgo moderados únicos.

Analizamos la cohorte del estudio mediante análisis de supervivencia ( 14 ). Los niños de la

cohorte contribuyeron en tiempo persona al seguimiento desde el año de edad y hasta un

primer diagnóstico de autismo, muerte, emigración, desaparición inexplicable de los

registros de origen, diagnósticos de afecciones o síndromes asociados con el autismo, o el

final del estudio. el 31 de agosto de 2013.

El estado de vacunación triple viral se consideró una variable variable en el tiempo; en

nuestro estudio, los niños podrían aportar tiempo tanto como no vacunados como

vacunados. Utilizando los casos de autismo entre hermanos, construimos una variable

variable en el tiempo que resume la historia de autismo de cada hermano de cada niño con

los estados "sin hermanos", "hermanos sin autismo" o "hermanos con al menos un caso de

autismo"; una categoría de valor perdido cubría a los niños que tenían padres

desconocidos. Utilizamos la historia de los hermanos al ingresar al estudio, a menos que se

especifique lo contrario.

En un análisis preliminar basado en la edad materna, la edad paterna, el tabaquismo durante

el embarazo, el método de parto, el parto prematuro, la puntuación de Apgar a los 5

minutos, el bajo peso al nacer y la circunferencia de la cabeza, estimamos una puntuación

de riesgo de enfermedad ( 15) (denominada "puntuación de riesgo de autismo" en todo

momento) para cada niño de la cohorte. La puntuación de riesgo de autismo se derivó en la

cohorte completa del estudio ajustando un modelo de riesgos proporcionales de riesgo de

autismo con la edad alcanzada como escala de tiempo subyacente que comprende las

variables preseleccionadas como covariables. Para cada niño, se calculó una puntuación (en

forma de razón de riesgo [HR] relativa a un niño con valores de referencia para todas las

variables incluidas) como exponencial de la suma de los coeficientes de regresión

estimados correspondientes a las características del niño. La puntuación se categorizó según

los deciles que se combinaron en 4 grupos de riesgo: muy bajo (primer a tercer decil), bajo

(cuarto a sexto decil), moderado (séptimo a noveno decil) o alto (décimo decil).

A continuación, se analizaron los tiempos de supervivencia mediante el uso de regresión de

Cox con la edad alcanzada como escala de tiempo subyacente, produciendo HR según el

estado de vacunación. Para los modelos completamente ajustados, la función de riesgo

inicial se estratificó por año de nacimiento, sexo, otras vacunas infantiles recibidas,

antecedentes de autismo de hermanos y puntaje de riesgo de autismo (en

deciles). Evaluamos el supuesto de riesgos proporcionales del análisis principal mediante

una prueba conjunta de homogeneidad que permite que el efecto de la vacunación varíe

entre los intervalos de edad de 1 a 3 años, 3 a 5 años, 5 a 7 años, 7 a 10 años y más de 10

años ( 16 ).
Estimamos los HR de autismo (aHR) de acuerdo con el estado de vacunación con MMR (sí

o no), en general en la cohorte y en varios subanálisis: 4 análisis, cada uno de los cuales

restringe el tiempo de riesgo para los niños pequeños al censurar los tiempos de

supervivencia observados en 3, 5, 7 o 10 años de edad; en subgrupos caracterizados por

sexo, cohorte de nacimiento, otras vacunas infantiles recibidas, puntuación de riesgo de

autismo o antecedentes de autismo en hermanos (se realizaron pruebas conjuntas para la

homogeneidad de la FCa entre los niveles de cada factor [ 16 ]); y en períodos específicos

después de la vacunación (comparando las tasas de riesgo de autismo en el primer,

segundo, tercer y cuarto año después de la vacunación y más de 4 años después de la

vacunación, respectivamente, con la tasa entre niños no vacunados. Una prueba de

homogeneidad de aHR entre intervalos se realizó utilizando una prueba de tipo 3 ( 16).

Realizamos varios análisis de sensibilidad. Para aumentar aún más la validez de nuestra

definición de caso de autismo, realizamos un análisis principal con una definición de caso

que requiere al menos 2 registros de diagnóstico de autismo; se definió un evento en la

fecha del segundo diagnóstico de autismo. Evaluamos fenotipos de autismo específicos

mediante la realización de análisis principales del trastorno autista y otros trastornos del

espectro autista por separado (con censura correcta de otros trastornos del espectro autista

al analizar el trastorno autista y viceversa). Realizamos un análisis totalmente ajustado

dependiente de la dosis teniendo en cuenta la segunda dosis de MMR mediante la

estimación del aumento de la FC por vacunación. En lugar de ajustar por año de

nacimiento, sexo, otras vacunas infantiles recibidas, antecedentes de autismo de hermanos y

puntaje de riesgo de autismo mediante la estratificación del riesgo inicial, los incluimos

como covariables.

Las asociaciones crudas entre las variables incluidas en los análisis y el autismo se

estimaron en modelos de riesgos proporcionales con la edad alcanzada como escala de

tiempo subyacente y el autismo como resultado, incluyendo solo la variable específica de

interés como covariable.

La gestión de datos y los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS, versión 9.4; las

figuras se crearon utilizando R, versión 3.5.1. Todas las regresiones de Cox se ajustaron

mediante el procedimiento SAS PHREG con la opción Breslow para el manejo de

ataduras. Los riesgos acumulados se calcularon a partir de las estimaciones de Kaplan-

Meier utilizando la función de supervivencia en R con la opción log-log para los límites de

confianza.

Papel de la fuente de financiación

El estudio fue apoyado por una subvención de la Fundación Novo Nordisk y el Ministerio

de Salud danés. El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la

recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del

informe. El Dr. Hviid tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y tuvo la

responsabilidad general de la decisión de enviarlos para su publicación.

Resultados
Identificamos 663 236 niños nacidos de madres danesas desde el 1 de enero de 1999 hasta

el 31 de diciembre de 2010 ( Figura 1 ). Excluimos 5775 niños; 1498 no estaban inscritos

en el Registro Médico de Nacimientos de Dinamarca y 4277 no estaban disponibles para

seguimiento en el momento del ingreso al estudio (1 año de edad) debido a muerte ( n =

2673), emigración ( n = 770), desaparición inexplicable de los registros de origen ( n =

203), un diagnóstico de autismo ( n = 11) o un diagnóstico de exclusión ( n = 620). Esto

resultó en una cohorte de estudio de 657461 niños que contribuyeron con 5025754

personas-año de seguimiento durante el 1 de enero de 2000 hasta el 31 de agosto de 2013.

Figura 1. Diagrama de flujo del estudio.

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Durante el seguimiento, se diagnosticó autismo a 6.517 niños (tasa de incidencia, 129,7 por

100.000 personas-año) y se censuró a 6518 niños (335 tenían un síndrome o afección

asociada al autismo, 628 habían muerto, 5537 habían emigrado y 18 había desaparecido de

los registros fuente por razones desconocidas). El número de niños y casos de autismo en el

estudio según la edad y el estado de vacunación se presentan en la Figura

1 del Suplemento .

La edad media alcanzada en el estudio fue de 8,64 años (DE, 3,48). Los primeros

diagnósticos relacionados con el autismo entre los casos de autismo incluidos fueron

trastorno autista ( n = 1997), autismo atípico ( n = 537), síndrome de Asperger ( n =

1098), otro trastorno generalizado del desarrollo ( n = 576) y trastorno generalizado del

desarrollo no especificado. ( n = 2309). La edad media al primer diagnóstico de autismo fue

de 7,22 años (DE, 2,86), y la edad media entre los casos de trastorno autista fue de 6,17

años (DE, 2,65). La captación de la vacuna MMR1 fue del 95,19%, con una mediana de

edad al momento de la vacunación de 1,34 años (rango intercuartílico, 0,24 años). No hubo

diferencias apreciables en la absorción de la vacuna según el sexo, la cohorte de

nacimiento, la puntuación de riesgo de autismo o el historial de autismo en los

hermanos; Las vacunas MMR fueron más comunes entre los niños previamente vacunados

en la primera infancia ( Tabla ).

Mesa. Características de la población de estudio *

Las variables utilizadas para construir la puntuación de riesgo de autismo se presentan en

la Tabla 1 del Suplemento . Los factores de riesgo individuales más importantes para el

autismo fueron un padre mayor o desconocido, una madre mayor, una puntuación de Apgar

baja, bajo peso al nacer, parto prematuro, cabeza grande, parto asistido y tabaquismo

durante el embarazo ( Tabla 1 del Suplemento ). Las razones de riesgo brutas asociadas

con los deciles de la puntuación de riesgo de autismo variaron de 0,73 (primer decil frente

al quinto decil) a 1,62 (decil 10 frente al quinto) ( Tabla 2 del Suplemento ). La estadística

C de Harrell para la puntuación de riesgo de autismo fue de 0,57.

La comparación de los niños vacunados con MMR con los niños no vacunados con MMR

arrojó una FCa completamente ajustada de 0,93 (IC del 95%, 0,85 a 1,02). La prueba de

homogeneidad de aHR en los intervalos de edad de 1 a 3, 3 a 5, 5 a 7, 7 a 10 y más de 10

años arrojó un valor de p de 0,138. En la Figura 2 se presentan las incidencias acumuladas

brutas de autismo en niños vacunados y no vacunados con MMR . Al finalizar el

seguimiento a los 5, 7 y 10 años de edad, se produjeron aHR similares (0,97 [IC, 0,81 a

1,15], 0,96 [IC, 0,84 a 1,09] y 0,97 [IC, 0,87 a 1,07], respectivamente). Finalizar el

seguimiento a los 3 años de edad arrojó una aHR ligeramente más baja (0,73 [IC, 0,53 a

1,00]).

Figura 2. Incidencias acumuladas de autismo (sin ajustar y con bandas de IC del 95%) en
657 461 niños nacidos en Dinamarca entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de
2010, por estado de vacunación y edad.

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Comparamos los niños vacunados con MMR con los niños no vacunados con MMR en

subgrupos caracterizados por sexo, cohorte de nacimiento, otras vacunas infantiles

recibidas, puntuación de riesgo de autismo o antecedentes de autismo en hermanos ( Figura

3 ). La recepción de la vacuna MMR redujo el riesgo de autismo en las niñas (aHR, 0,79

[IC, 0,64 a 0,97]) y en la cohorte de nacimiento 1999-2001 (aHR, 0,84 [IC, 0,73 a

0,96]). La vacuna MMR no aumentó el riesgo de autismo en niños caracterizados por otras

vacunas de la primera infancia, alto riesgo de autismo o por tener hermanos autistas

( Figura 3). Cuando el historial de autismo de los hermanos se trató como una covariable

variable en el tiempo, la vacuna MMR tampoco se asoció con el autismo entre los niños

con hermanos autistas (aHR, 1,15 [IC, 0,71 a 1,87]). Las incidencias acumuladas de

autismo según la edad y el estado de vacunación triple vírica, estratificadas por sexo y

antecedentes de hermanos, se presentan en la Figura 2 del Suplemento . Las incidencias

acumuladas de autismo según la edad estratificadas en grupos de puntuación de riesgo de

autismo se presentan en la Figura 3 del Suplemento .

Figura 3. Asociación entre la vacunación contra el sarampión, las paperas, la rubéola y el
autismo en subgrupos de 657 461 niños nacidos en Dinamarca entre el 1 de enero de
1999 y el 31 de diciembre de 2010.

Tasas de riesgo de autismo totalmente ajustadas que comparan a los niños que recibieron la
vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola con los que no. Las razones de riesgo
se representan en una escala logarítmica, con barras que representan IC del
95%. Los valores de P son de una prueba de homogeneidad del efecto. DTaP-IPV / Hib =
vacuna contra la difteria, el tétanos, la tos ferina acelular, el poliovirus inactivado y
la Haemophilus influenzae tipo b; NA = no aplicable.

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Los tamaños brutos del efecto del sexo, la cohorte de nacimiento, otras vacunas de la

primera infancia, los antecedentes de autismo entre hermanos y la puntuación de riesgo de

autismo se presentan en las Tablas 2 y 3 del Suplemento . El mayor riesgo de autismo fue

conferido por ser un niño (HR, 4.02 [IC, 3.78 a 4.28]), nacer en una cohorte de nacimiento

tardío (2008-2010; HR, 1.34 [IC, 1.18 a 1.52]), no tener vacunas en la primera infancia

(HR, 1,17 [IC, 0,98 a 1,38]) y tener hermanos con autismo al ingresar al estudio (HR, 7,32

[IC, 5,29 a 10,12]). La puntuación de riesgo de autismo tuvo un efecto modesto sobre el

riesgo de autismo en comparación con el sexo y los antecedentes de autismo entre

hermanos (grupo de riesgo más alto versus grupo de riesgo moderado; HR, 1,38 [IC, 1,28 a

1,48]).

Evaluamos los HR en períodos de riesgo de 1 año después de la vacunación triple viral; no

identificamos ningún período después de la vacunación con MMR con un aumento de la

aHR ( Figura 3 ).
El análisis que requirió al menos 2 registros de diagnóstico de autismo para la verificación

de casos dio como resultado resultados similares a los del análisis principal (aHR, 0,99 [IC,

0,88 a 1,11]). El uso de casos de trastorno autista u otros casos del espectro autista solo dio

como resultado una FC de 0,96 (IC, 0,81 a 1,13) y 0,91 (IC, 0,82 a 1,02),

respectivamente. En un análisis que tuvo en cuenta la segunda dosis de MMR, no hubo

evidencia de una respuesta a la dosis (aumento de la FCa por dosis, 0,90 [IC, 0,85 a

0,95]). El ajuste de los posibles factores de confusión como covariables en lugar de la

estratificación de la función de riesgo inicial no afectó el resultado (aHR, 0,93 [IC, 0,84 a

1,02]). Reemplazar la puntuación de riesgo de autismo con las covariables individuales

utilizadas para estimarlo en el modelo anterior arrojó una aHR de 0,94 (IC, 0,85 a 1,03).

Discusión

No encontramos apoyo para la hipótesis de un mayor riesgo de autismo después de la

vacunación triple vírica en una población no seleccionada de niños daneses a nivel

nacional; no hay apoyo para la hipótesis de que la vacuna MMR desencadena el autismo en

subgrupos susceptibles caracterizados por factores de riesgo ambientales y familiares; y

ningún apoyo para una agrupación de casos de autismo en períodos de tiempo específicos

después de la vacunación MMR.

Anteriormente abordamos este tema en un estudio de cohorte nacional similar pero no

superpuesto de 537 303 niños daneses ( 5 ). De manera tranquilizadora, los principales

resultados son similares entre los 2 estudios, lo que respalda la validez interna y externa de

ambos. La principal diferencia entre nuestros estudios es un aumento significativo en el

poder estadístico y análisis adicionales de subgrupos y agrupaciones susceptibles. En un

metaanálisis de 2014 sobre la vacunación triple vírica y los estudios de autismo, se

identificaron 2 estudios de cohortes y 4 estudios de casos y controles de Dinamarca ( 5 ),

Polonia ( 17 ), Japón ( 4 , 18 ), el Reino Unido ( 19 ) y el Estados Unidos ( 20), sin apoyo

para una asociación, por ejemplo, una razón de posibilidades combinada de estudios de

cohortes de 0,84 (IC, 0,70 a 1,01) ( 2 ).

Una preocupación acerca de los estudios observacionales es que a menudo no toman en

cuenta la posibilidad de que la vacuna triple viral provoque autismo en subgrupos de niños

susceptibles. El gran número de casos de nuestro estudio nos permitió definir subgrupos

con suficiente poder estadístico para una inferencia útil. Se han faltado definiciones

específicas de subgrupos susceptibles. Definimos subgrupos de acuerdo con los factores de

riesgo ambientales y familiares para el autismo. Solo conocemos un estudio anterior que

adoptó un enfoque similar: un estudio estadounidense de Jain y colegas ( 3) evaluó la

asociación entre MMR y autismo de acuerdo con la historia de autismo de los

hermanos. Esos investigadores no encontraron apoyo para una asociación en niños con

antecedentes de autismo entre hermanos, pero identificaron tasas más bajas de absorción de

MMR en niños con hermanos afectados, un problema de salud pública potencialmente

importante con una prevalencia creciente del autismo y respaldado por otros estudios ( 21 ).

Otra crítica frecuente de los estudios observacionales de la vacuna triple vírica y el autismo

es la percepción de que no se tiene en cuenta la existencia de fenotipos de autismo

específicos asociados con la vacunación, como el autismo regresivo. Nuestro análisis de

períodos de tiempo específicos después de la vacunación no respalda un fenotipo regresivo

desencadenado por la vacunación con un agrupamiento excesivo de casos en el período

posterior, y ningún otro estudio ha podido corroborar la existencia de este fenotipo ( 22 ).

Una crítica general a los estudios de observación del efecto de las vacunas es que no

incluyen a un grupo de niños completamente no vacunados ( 23 ). El número de niños

completamente vacunados durante la infancia será bajo en un país como

Dinamarca. Evaluamos la asociación entre MMR y autismo en niños sin vacunas DTaP-

IPV / Hib en el primer año de vida; no encontramos apoyo para una asociación en esta

subpoblación sin vacuna previa.

Nuestro estudio tiene varios puntos fuertes. Con 6517 casos, es, con mucho, el estudio

individual más grande hasta la fecha y se suma significativamente a nuestro conocimiento

sobre el tema, ya que nos permite concluir a partir de un estudio que incluso los aumentos

mínimos en el riesgo de autismo después de la vacunación MMR son poco probables,

asumiendo resultados imparciales . Evaluamos la hipótesis en un entorno no seleccionado

con una cohorte nacional de una población étnica y socioeconómicamente

homogénea. Obtuvimos información independiente y recopilada de manera prospectiva

sobre la vacunación y el autismo de los registros de salud a nivel nacional con informes

obligatorios que reducen la preocupación por el sesgo de verificación y recuerdo. Incluimos

información sobre una variedad de factores de riesgo ambientales y familiares, lo que nos

permitió considerar su posible efecto de confusión.

Obtuvimos casos de autismo del Registro Central Psiquiátrico Danés, que anteriormente se

ha utilizado ampliamente para la investigación del autismo en Dinamarca. Este registro

tiene un alto grado de validez; una revisión anterior de la historia clínica reveló un valor

predictivo positivo del 92,5% ( 5 ), y la prevalencia de nuestro estudio del 1,0% es similar a

la encontrada en otros estudios ( 24 ) y la prevalencia general estimada en EE. UU. del

1,5% ( 25 ).

Una limitación de nuestro estudio es que usamos la fecha del primer diagnóstico de

autismo, que probablemente se retrasa en comparación con la edad de inicio de los

síntomas. Esto puede ser una fuente de sesgo de información, por ejemplo, en el caso en

que los síntomas preceden a la vacunación y el diagnóstico ocurre después de la

vacunación. Esto resultará en una clasificación errónea de los casos de autismo como

vacunados, sesgando la proporción de riesgo hacia un efecto. Si la aparición de los

síntomas hace que se evite la vacunación o, a la inversa, si los síntomas aumentan la

probabilidad de vacunación a través de una mayor utilización de la atención médica, es

posible un sesgo en cualquier dirección. Durante el período de estudio, la cepa de

sarampión en la vacuna cambió en 2008 de Schwarz a Ender's Edmonton. Sin embargo, los

HR específicos de la cohorte de nacimiento fueron homogéneos, lo que sugiere que el

cambio en la composición no tuvo ningún efecto sobre el riesgo de autismo.

Los brotes de sarampión no son infrecuentes en Europa y en los Estados Unidos, y la

vacilación o la evitación de la vacuna se ha identificado como una de las principales causas

( 26 ). En un estudio de modelos matemáticos, investigadores estadounidenses concluyeron

que incluso una reducción del 5% en la cobertura de vacunación triplicaría los casos de

sarampión, con importantes costos económicos para la salud ( 27 ). Una razón principal por

la que los padres evitan o se preocupan por las vacunas infantiles ha sido el vínculo

percibido con el autismo ( 28). Nuestro estudio se suma a estudios previos a través de un

poder estadístico adicional significativo y al abordar hipótesis de subgrupos susceptibles y

agrupación de casos. Creemos que nuestros resultados ofrecen tranquilidad y proporcionan

datos fiables en los que los médicos y las autoridades sanitarias pueden basar sus decisiones

y políticas de salud pública.

En conclusión, nuestro estudio no respalda que la vacuna MMR aumente el riesgo de

autismo, desencadene el autismo en niños susceptibles o esté asociada con la agrupación de

casos de autismo después de la vacunación.