Los nuevo engl y revista de medicamento

Reporte breve

Transmisión vaginal del cáncer de madres con

cáncer de cuello uterino a bebés
Ayumu Arakawa, MD, Hitoshi Ichikawa, Ph.D., Takashi Kubo, Ph.D.,
Noriko Motoi, MD, Ph.D., Tadashi Kumamoto, MD, Ph.D.,
Miho Nakajima, MD, Kan Yonemori, MD, Ph.D., Emi Noguchi, MD, Ph.D.,
Kuniko Sunami, MD, Ph.D., Kouya Shiraishi, Ph.D., Hiroki Kakishima,
Hiroshi Yoshida, MD, Ph.D., Tomoro Hishiki, MD, Ph.D., Naonori Kawakubo,
MD, Ph.D., Takafumi Kuroda, MD, Takako Kiyokawa, MD, Ph.D., Kyosuke
Yamada, MD, Ph.D., Nozomu Yanaihara, MD, Ph.D., Kazuaki Takahashi, MD,
Ph.D., Aikou Okamoto, MD, Ph.D., Shinsuke Hirabayashi, MD, Ph.D.,

Daisuke Hasegawa, MD, Ph.D., Atsushi Manabe, MD, Ph.D., Kentaro Ono, MD,
Masaki Matsuoka, MD, Yasuhito Arai, Ph.D., Yosuke Togashi, MD, Ph.D.,
Tatsuhiro Shibata, MD, Ph.D., Hiroyoshi Nishikawa, MD, Ph.D.,
Kazunori Aoki, MD, Ph.D., Noboru Yamamoto, MD, Ph.D.,
Takashi Kohno, Ph.D. y Chitose Ogawa, MD

Resumen

Las afiliaciones de los autores se enumeran en la

Dos casos de cáncer de pulmón pediátrico (en niños de 23 meses y 6 años de edad) como resultado de la
Apéndice. Dirigir las solicitudes de reimpresión a
transmisión maternoinfantil de tumores de cuello uterino se detectaron de manera incidental durante la
Dr. Kohno o Dr. Ogawa en el Centro Nacional del
Cáncer, 5-1-1, Tsukiji, Chuo-ku, Tokio 1040045, secuenciación de rutina de próxima generación de muestras pareadas de tumor y tejido normal . La regresión
Japón, o en tkkohno @ espontánea de algunas lesiones en el primer niño y el lento crecimiento de la masa tumoral en el segundo
ncc.go.jp o chitogaw@ncc.go.jp.
sugirieron la existencia de respuestas aloinmunes contra los tumores transmitidos. La terapia con inhibidores de
N Engl J Med 2021; 384: 42-50. DOI:
puntos de control inmunológico con nivolumab condujo a una fuerte regresión de todos los tumores restantes en el
10.1056 / NEJMoa2030391
primer hijo. (Financiado por la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico y otros; número de registro
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts.

de ensayos clínicos TOP-GEAR UMIN, UMIN000011141.)

T y se estima que ocurre en aproximadamente 1 bebé por cada 500,000 meses

Laers
transmisión
con cáncer, del cáncer
1 mientras materno
que a la descendencia
aproximadamente es extremadamente
1 de cada 1000 rara.
nacidos vivos implica un
madre con cáncer. 2 La Tabla 1 proporciona datos sobre 18 casos notificados anteriormente. 3-20 En estos casos, el
cáncer de la sangre, la piel, los pulmones y el cuello uterino en la madre se transmitió presumiblemente por vía
hematógena (a través de la transmisión transplacentaria de la madre al feto) y a menudo implicó la diseminación
de las células tumorales de la madre a múltiples órganos (p. Ej., cerebro, huesos, hígado y tejidos blandos) en el
bebé. Todos los casos notificados fueron diagnosticados en niños menores de 2 años. En algunos casos, se
observó una regresión espontánea del tumor en la descendencia afectada. 12,16,21 ( Tabla 1). La transmisión
transplacentaria al feto probablemente sea rara debido a la barrera placentaria y la respuesta aloinmune fetal.

La transmisión maternoinfantil del tumor en el canal del parto durante el parto vaginal también es teóricamente posible. Si
la madre tiene cáncer de cuello uterino, el bebé puede estar expuesto a las células tumorales en los fluidos del canal del
parto y podría aspirar las células tumorales a los pulmones. Por lo tanto, la transmisión del tumor de madre a hijo puede ser
un riesgo de infección vaginal.

42 n engl j med 384; 1 nejm.org 7 de enero de 2021

El diario Nueva Inglaterra de medicina

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 Tabla 1. Casos reportados de transmisión de cáncer de madre a hijo. *

Tipo de cáncer y edad Sitio primario Sitio del cáncer Ruta presunta Salir Salir
en el diagnóstico en el niño en Madre en niño de transmisión Método de examen en Madre en niño Referencia, año

Leucemia o linfoma
TODOS, 9 meses - - Transplacentario - Murió de enfermedad Sobrevivió Cramblett y col., 3 1958

AML, 20 meses - - Transplacentario Cariotipo de cromosomas sexuales Sobrevivió Sobrevivió Osada y col., 4 1990 Catlin

Linfoma de células NK, linfoma de - - Transplacentario Cariotipo de cromosomas sexuales Murió de enfermedad Murió de enfermedad y col., 5 1999 Maruko y col., 6

células B de 4 semanas, LLA de 8 - - Transplacentario FISH de cromosomas sexuales Murió de enfermedad Murió de enfermedad 2004 Isoda et al., 7 2009

meses, 11 meses - - Transplacentario Tipo de marcador de microsatélites N/A N/A

ing, punto de interrupción BCR-ABL
secuenciación

Linfoma de células T NK, - - Transplacentario Tipificación de marcadores de microsatélites N/A N/A Yagasaki y col., 8 2011
8 meses

Melanoma

8 meses Piel N/A Transplacentario - Murió de enfermedad Murió de enfermedad Holanda, 9 1949

7 meses Piel Oreja izquierda Transplacentario - Murió de enfermedad Murió de enfermedad Dargeon y col., 10 1950

11 días Piel Pared del pecho Transplacentario - Murió de enfermedad Murió de enfermedad Brodsky y col., 11 1965

2 meses Piel Pierna izquierda Transplacentario - Murió de enfermedad Sobrevivido (espon- Cavell, 12 1976
regresión instantánea
Reporte breve

sion)
Nacimiento Piel N/A Transplacentario (placentario - Murió de enfermedad Murió de enfermedad Ferreira y col., 13 1998
metástasis histológicamente

n engl j med 384; 1 nejm.org 7 de enero de 2021

confirmado)

7 meses Piel Fosa craneal posterior Transplacentario FISH de cromosomas sexuales Murió de enfermedad Murió de enfermedad Trumble y col., 14 2005 Raso

El diario Nueva Inglaterra de medicina

6 meses Piel Hueso temporal izquierdo Transplacentario PCR cuantitativa Murió de enfermedad N/A et al., 15 2010

3 meses Piel Apófisis mastoides izquierda Transplacentaria (placentaria FISH de cromosomas sexuales Murió de enfermedad Sobrevivido (spon- Valenzano et al., dieciséis Regreso taneo
metástasis histológicamente 2010

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confirmado) sion)
Otros tumores sólidos

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SCLC, 5 meses Pulmón Hígado y pulmón Transplacentario (placentario FISH de cromosomas sexuales Murió de enfermedad Sobrevivió Tolar et al., 17 2002
metástasis histológicamente
confirmado)

Adenocarcinoma, 2 semanas Pulmón Varias lesiones en Transplacentario FISH de cromosomas sexuales Murió de enfermedad Sobrevivió Walker y col., 18 2002
cuero cabelludo

SCLC, 5 meses Pulmón Cerebelo Transplacentario (placentario - Murió de enfermedad Murió de enfermedad Teksam y col., 19 2004
metástasis histológicamente
confirmado)

Carcinoma neuroendocrino Cuello uterino Temporal bilateral Transplacentario - Murió de enfermedad Murió de enfermedad Herskovic et al., 20 2014
noma, 8 meses hueso

Carcinoma neuroendocrino Cuello uterino Pulmón Aspiración al pulmón Secuenciación de próxima generación Murió de enfermedad Sobrevivió Paciente 1 en este informe
noma, 23 meses

Adenocarcinoma, 6 años Cuello uterino Pulmón Aspiración al pulmón Secuenciación de próxima generación Murió de enfermedad Sobrevivió Paciente 2 en este informe

* ALL denota leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda de AML, región de clúster de punto de ruptura BCR-ABL - Abelson, hibridación fluorescente in situ FISH, NA no disponible, asesino natural NK, reacción en cadena de la polimerasa por PCR y
carcinoma de pulmón microcítico por CPCP.

43
 Los nuevo engl y revista de medicamento
parto entre mujeres con tumores de cuello uterino. Sin
embargo, faltan datos sobre dicha transmisión de madre a
hijo.
Aquí, presentamos dos casos de cánceres de pulmón pediátricos que
probablemente se desarrollaron a través de la transmisión maternoinfantil
del carcinoma de cuello uterino. Estos dos casos se identificaron
incidentalmente durante un análisis de los resultados de las pruebas de
secuenciación de rutina de próxima generación de muestras pareadas de
tumor y tejido normal. Este análisis se realizó en TOP-GEAR (Ensayo de
Onco-Panel para la elaboración de perfiles genéticos para estimar tanto
los eventos adversos como la respuesta durante el tratamiento del
cáncer), un ensayo prospectivo de elaboración de perfiles genéticos en el
que participaron pacientes con cáncer avanzado. 22
Métodos
Realizamos una secuenciación de próxima generación de muestras
pareadas de tumor y tejido normal para detectar mutaciones en 114 genes
relacionados con el cáncer como parte de un ensayo clínico prospectivo. 22 Usamos
gran aumento]; tinción con hematoxilina-eosina; la barra de escala corresponde a
una prueba de tumores sólidos basada en secuenciación de próxima
generación en la que se usó ADN de la línea germinal como control. Esta
prueba Oncopanel del National Cancer Center es un ensayo de
secuenciación de próxima generación basado en captura de hibridación.
Se administró nivolumab (a una dosis de 3 mg por kilogramo de
peso corporal cada 2 semanas) al Paciente 1 en un ensayo de fase 1
de nivolumab que involucraba a niños japoneses con tumores sólidos
en recaída o refractarios (número de Registro de Ensayos Clínicos
UMIN, UMIN000026497 ). Se proporciona información detallada
sobre los materiales y métodos para este ensayo en la sección de
Métodos complementarios en el Apéndice complementario,
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. El
protocolo de investigación fue aprobado por las juntas de revisión
institucional o los comités de ética pertinentes. Los padres de los
niños dieron su consentimiento informado por escrito.
Resultados
Paciente 1
Un niño de 23 meses (Paciente 1) se presentó en un hospital
local con una historia de 2 semanas de tos productiva. La
tomografía computarizada (TC) reveló múltiples masas
esparcidas a lo largo de los bronquios en ambos pulmones, y una
biopsia pulmonar realizada mediante cirugía toracoscópica
videoasistida (VATS) reveló un carcinoma neuroendocrino de
pulmón con diferenciación glandular focal (fig. 1A). ).
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Figura 1 (página opuesta). Dos casos de cáncer de pulmón
atribuidos a la transmisión maternoinfantil.
El panel A muestra el curso clínico del paciente 1. Una imagen histológica del
tumor de pulmón (abajo a la izquierda) resecado con cirugía toracoscópica
asistida por video (VATS) en un hospital local fue indicativa de carcinoma
neuroendocrino de alto grado (NEC) compuesto de células atípicas pleomórficas,
con muchas mitosis, frecuentes características morfológicas neuroendocrinas en
forma de rosa y necrosis (tinción con hematoxilina-eosina; la barra de escala
corresponde a 200 μm y el recuadro muestra una vista de gran aumento). En el
momento de la derivación a nuestro hospital después de 1 año de seguimiento
sin tratamiento, se evidenció regresión espontánea de algunos tumores en la
tomografía axial computarizada (TC) (puntas de flecha rojas). El paciente recibió
5 ciclos de cisplatino e irinotecán, seguidos de 2 ciclos de quimioterapia con
carboplatino y etopósido. Algunos tumores respondieron, mientras que otros
progresaron. Por eso, fue inscrito en un ensayo clínico de terapia anti-proteína de
muerte celular programada 1 con nivolumab (3 mg por kilogramo de peso
corporal en cada ciclo de 14 días). Después de 4 ciclos de tratamiento, la TC
axial mostró una notable contracción de todas las lesiones (puntas de flecha
amarillas); estas disminuciones se asociaron con una disminución en el nivel del
péptido liberador de pro-gastrina (pro-GRP). Luego de 14 ciclos de tratamiento se
realizó lobectomía y se confirmó una respuesta patológica completa; no se
detectaron células tumorales viables en un nódulo fibroso con una estructura
linfoide terciaria. En el examen histológico, la calcificación nodular indicó un
remanente de degeneración tumoral (parte inferior derecha, recuadro [vista de
2 mm). Examen histológico del cáncer de cuello uterino (centro inferior; tinción
con hematoxilina-eosina; la barra de escala corresponde a 200 μm) en la madre
del paciente mostró características morfológicas similares, incluido el carcinoma
de células escamosas poco diferenciado (derecha) con diferenciaciones
neuroendocrinas y glandulares (izquierda). Una vista de alto poder del
componente neuroendocrino (recuadro) mostró formación de rosetas. Las
muestras de tumores de la madre y el niño mostraron inmunorreactividad para
los marcadores neuroendocrinos, incluida la sinaptofisina y la cromogranina A
(datos no mostrados). La secuenciación de próxima generación (NGS) que
compara las muestras tumorales y los tejidos normales de la madre y el niño
indicó la transmisión de madre a hijo. El panel B muestra la evolución clínica del
paciente 2. La TC de tórax en la primera presentación (a los 6 años de edad)
mostró una masa de 6 cm de diámetro en la región hiliar del pulmón izquierdo. El
tumor tuvo una respuesta a 10 ciclos de quimioterapia combinada en total, con
una respuesta radiológica y una disminución en el nivel de CA19-9. En el
momento de la derivación a nuestro hospital, la TC de tórax en la recaída
(cuando el niño tenía 7 años) mostró una masa tumoral entre los lóbulos superior
e inferior del pulmón izquierdo. Después del tratamiento con 3 ciclos de
gemcitabina y docetaxel y 1 ciclo de quimioterapia con paclitaxel y carboplatino,
se realizó una neumonectomía total izquierda. El examen histológico mostró
adenocarcinoma mucinoso (abajo a la derecha; tinción con hematoxilina-eosina;
la barra de escala corresponde a 100 μm). El tumor tenía características
morfológicas inusuales de un cáncer de pulmón primario y era similar al
adenocarcinoma de cuello uterino en la madre de la paciente (abajo a la
izquierda, tinción con hematoxilina-eosina). Ambos tumores tenían abundante
infiltración de linfocitos y neutrófilos.
 Reporte breve

A Paciente 1

Edad 2 años 7 meses 3 años 3 años 6 meses 3 años 8 meses 4 años 4 años 2 meses

Cisplatino + Carboplatino +
Nivolumab
Tratamiento irinotecan

Lobectomía
Después de 4 ciclos: Respuesta parcial
Regresión espontánea Patológico
completo
respuesta

Nivel Pro-GRP Nivel Pro-GRP Nivel Pro-GRP

Evaluación de TC 4383 pg / ml

IVA NGS
Evaluación histológica

Tratamiento de Reevaluación Consistente

del paciente
IVA
madre Nivolumab
Ninguna respuesta

B Paciente 2

Edad 6 años 6 años 6 meses 7 años 7 años 2 meses 8 años 3 meses

Paclitaxel + Paclitaxel + Paclitaxel + Gemcitabina + Paclitaxel +

Tratamiento cisplatino Carboplatino Irinotecán docetaxel carboplatino
Remisión
Total restante
Adenocarcinoma de pulmón
Nivel CA19-9 Nivel CA19-9 a nuestro hospital Nivel CA19-9 neumonectomia
en el hospital local
9893 U / ml 17,2 U / ml 304 U / ml
Evaluación de TC

Mucinoso
NGS adenocarcinoma en niño
Evaluación histológica
Uterino
carcinoma cervical
en madre

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Una prueba citológica cervical realizada a la madre 7
meses antes del parto fue negativa y el bebé nació por vía
transvaginal a las 39 semanas de gestación. La madre de 35
años, que no había recibido la vacuna contra el virus del
papiloma humano (VPH), recibió un diagnóstico de
carcinoma de células escamosas del cuello uterino 3 meses
después del nacimiento del bebé. Tras el diagnóstico, se
sometió a una histerectomía radical con linfadenectomía
pélvica, seguida de cuatro ciclos de quimioterapia
adyuvante. En ese momento, no se sospechó la transmisión
del tumor a su hijo porque se pensó que las características
histológicas eran diferentes a las de su hijo.
De acuerdo con los deseos de sus padres, el Paciente 1
recibió seguimiento frecuente pero no recibió tratamiento. Un año
después del diagnóstico de carcinoma neuroendocrino, las
lesiones progresaron. Fue remitido a nuestro hospital para su
posterior tratamiento a los 3 años de edad (fig. S1A en el anexo
complementario). Sorprendentemente, algunas de las lesiones
habían retrocedido espontáneamente en ese momento (Fig. 1A).
Sin embargo, las opacidades redondas en las imágenes
radiográficas indicaron que aún estaban presentes múltiples focos
del tumor en ambos pulmones. La tomografía computarizada
confirmó que las masas tumorales se diseminaron a lo largo de los
bronquios (fig. 1A). El paciente recibió cinco ciclos de
quimioterapia con cisplatino (a una dosis de 60 mg por metro
cuadrado de superficie corporal el día 1) e irinotecán (60 mg por
metro cuadrado los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días). ),
seguido de dos ciclos de carboplatino (400 mg por metro cuadrado
los días 1 y 2) y etopósido (100 mg por metro cuadrado los días 1
a 5 de cada ciclo de 28 días). Algunos de los tumores se
contrajeron, pero otros progresaron posteriormente (Fig. S1B).
Se desarrollaron metástasis pulmonares, hepáticas y óseas
en la madre durante 3 años de seguimiento después de su
último tratamiento. El examen histológico del tumor de pulmón
izquierdo de la madre obtenido por VATS reveló un carcinoma
pobremente diferenciado con diferenciación neuroendocrina. El
reexamen patológico de la pieza de histerectomía reveló que el
cáncer de cuello uterino era predominantemente carcinoma de
células escamosas poco diferenciado con diferenciación
neuroendocrina focal combinada con un componente menor de
adenocarcinoma; este cuadro histológico era similar al tumor en
su pulmón, así como al pulmón de su hijo (Fig. 1A).
Pruebas de secuenciación de próxima generación de pares
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Figura 2 (página opuesta). Perfiles genéticos de los tumores en
madres e hijos.
Como se muestra en el Panel A, los tumores en el Paciente 1 y su madre tenían
el mismo patógeno KRAS ( c.G38A: p.G13D) y TP53 ( c.G853A: p.E285K)
mutaciones. Un total de 47 alelos exónicos del polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP), que eran portados por la madre pero no heredados en la línea
germinal del niño, se detectaron como mutaciones somáticas aparentes en el
tumor del niño. Cada punto de datos en el gráfico de dispersión representa una
variante observada en el tumor del paciente, en las células sanguíneas de la
madre o en ambos. PD-1 denota la proteína 1 de muerte celular programada.
Como se muestra en el Panel B, los tumores en el Paciente 2 y su madre tenían
la misma KRAS ( c.G35A: p.G12D) y
STK11 ( c.464 + 1G → A) mutaciones. Un total de 38 alelos SNP exónicos, que
fueron portados por la madre pero no heredados en la línea germinal del niño,
se detectaron como mutaciones somáticas aparentes en el tumor del niño. Cada
punto de datos en el gráfico de dispersión representa una variante observada en
el tumor del paciente, en las células sanguíneas de la madre o en ambos. Como
se muestra en el Panel C (lado izquierdo), el análisis de hibridación in situ con
fluorescencia de las muestras de tumores pulmonares obtenidas del Paciente 1,
su madre y el Paciente 2 indicó que las células tumorales en las muestras de los
niños mostraban solo señales del cromosoma X (rosa), mientras que las células
del estroma tenían señales de los cromosomas X e Y (verde). Las muestras
teñidas con hematoxilina y eosina se muestran a la derecha.
Se realizaron de forma independiente muestras de tejido
tumoral y normal en el análisis de ADN del tumor de pulmón
en el niño y del tumor de cuello uterino en su madre. Las
similitudes histológicas entre las muestras de tumores de la
madre y el niño nos llevaron a comparar los resultados de
sus pruebas de secuenciación de próxima generación. La
comparación de los perfiles de genes en las muestras de
tumor y tejido normal confirmó que se había producido la
transmisión del tumor materno al niño (Fig. 2A y Tabla S1);
ambos tumores tenían el mismo patógeno KRAS ( c.G38A:
p.G13D) y TP53 ( c.G853A: p.E285K), y se detectaron en el
tumor del niño 47 alelos exónicos del polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP) portados por la madre pero no heredados en
la línea germinal del niño (es decir, el tumor del niño estaba
relacionado con el el tumor de la madre y contenía genes que
no estaban en el genoma de la línea germinal del niño). El
análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) reveló que el
tumor en el niño carecía del cromosoma Y (Fig. 2C). La
secuenciación del exoma completo mostró 20 mutaciones
somáticas adicionales que se detectaron en muestras
tumorales tanto de la madre como del niño (Tabla S2), y alelos
HLA de clase I que no eran hereditarios.
 Reporte breve

A Paciente 1

50
Madre Niño
40

Frecuencia alélica en niños

Tumor cervical Tumor de pulmón
30
KRAS: G13D KRAS: G13D

Tumor
TP53: E285K TP53: E285K TP53
+ 20
KRAS
De la madre

47 alelos SNP 10
(no heredado
por niño) 0
0 20 40 60 80 100
Sin respuesta a la terapia con PD-1 Regresión espontánea
Respuesta a la terapia PD-1 Frecuencia de alelos en la sangre de la madre

B Paciente 2

50
Madre Niño
40

Frecuencia alélica en niños

Tumor cervical Tumor de pulmón
30
KRAS: G12D KRAS: G12D

Tumor
STK11: sitio de empalme STK11: sitio de empalme
+ 20

De la madre KRAS
38 alelos SNP 10
STK11
(no heredado
por niño)
0
0 20 40 60 80 100
Crecimiento lento del tumor
Frecuencia de alelos en la sangre de la madre

C Análisis histológico de muestras tumorales

Tumor del paciente 1

Tumor de la madre del paciente 1

Tumor del paciente 2

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Los datos del niño se perdieron en las muestras tumorales tanto de
la madre como del niño (Fig. S2). Análisis de reacción en cadena de
polimerasa realizado con un conjunto de cebadores pan-VPH, 23 seguidaanálisis citológico cervical fue negativo y el tumor se
de secuenciación de Sanger, reveló que ambos tumores eran
positivos para el VPH tipo 18 (Fig. S3).
La enfermedad en el niño progresó a pesar de dos
regímenes de quimioterapia, por lo que fue inscrito en un ensayo
clínico de terapia con nivolumab (consulte la descripción general
del ensayo en el Apéndice complementario). Después de cuatro
ciclos de nivolumab (a una dosis de 3 mg por kilogramo cada 2
semanas), la TC mostró contracción de todas las lesiones (Fig.
1A) y el nivel de péptido liberador de pro-gastrina disminuyó de
1649 a 152 pg por mililitro. Recibió un total de 14 ciclos de
nivolumab. La respuesta continuó durante 7 meses sin aparición
de nuevas lesiones. Luego realizamos una lobectomía para
resecar el nódulo remanente. Este nódulo fibroso con formación
linfoide terciaria y calcificación sin células tumorales viables
indicó una respuesta patológica completa (Fig. 1A). El análisis de
citometría de flujo del tumor resecado mostró una fracción
considerablemente mayor de células inmunes (88%) que en el
tejido pulmonar no tumoral (33%) (Fig. S1C). También se
observó una mayor fracción de células B (44%) así como células
T CD4 + y CD8 + en la muestra de tumor; estos hallazgos fueron
consistentes con una respuesta del tumor a la terapia
anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). 24-26 El
paciente no tenía evidencia de recurrencia de la enfermedad a
los 12 meses después de la lobectomía.
Su madre estaba inscrita en un ensayo de fase 2 de terapia
anti-PD-1 (número del Centro de Ensayos Clínicos de la
Asociación Médica de Japón, I JMA
- IIA00345) en el que se administró nivolumab a una dosis de
240 mg cada 2 semanas. Sin embargo, el tumor progresó a
pesar de cuatro ciclos de nivolumab y murió 5 meses después
de la progresión de la enfermedad. La tinción
inmunohistoquímica reveló que los tumores en el niño y la
madre eran negativos tanto para PD-1 como para el ligando 1 de
muerte celular programada (PD-L1) (Fig. S4).
Paciente 2
Un niño de 6 años (Paciente 2) se presentó en un hospital local
con dolor torácico en el lado izquierdo. La TC reveló una masa
de 6 cm de diámetro en la región hiliar del pulmón izquierdo; Se
diagnosticó adenocarcinoma mucinoso (fig. 1B). Una cervical
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se había detectado tumor polipoide en la madre de la
paciente durante el embarazo; sin embargo, dado que el
mantuvo estable sin ninguna intervención, dio a luz al niño
por vía vaginal a las 38 semanas de gestación. La biopsia
de la lesión cervical posterior al parto reveló
adenocarcinoma y fue remitida a un hospital universitario
para histerectomía radical y salpingooforectomía bilateral a
los 3 meses del parto. Murió de la enfermedad 2 años
después de la cirugía. No sospechamos transmisión
materna del cáncer cuando el niño recibió el diagnóstico a
los 6 años.
El tumor del niño se consideró inoperable. Recibió cinco ciclos de
paclitaxel (210 mg por metro cuadrado el día 1 de cada ciclo de 14 días) y
cisplatino (90 mg por metro cuadrado el día 1 de cada ciclo de 14 días)
seguidos de tres ciclos de paclitaxel (210 mg por día). metro cuadrado el
día 1 de cada ciclo de 14 días) y carboplatino (400 mg por metro cuadrado
el día 1 de cada ciclo de 14 días) y dos ciclos de paclitaxel (210 mg por
metro cuadrado el día 1 de cada ciclo de 21 días ) y quimioterapia con
irinotecan (125 mg por metro cuadrado el día 1 de cada ciclo de 21 días).
Tuvo una respuesta parcial, con una reducción de los niveles del marcador
tumoral CA19-9 a niveles normales. Se suspendió el tratamiento. Tres
meses después, la enfermedad reapareció en el pulmón izquierdo (fig.
1B). Después de cinco ciclos de quimioterapia (gemcitabina a una dosis
de 675 mg por metro cuadrado los días 1 y 8 y docetaxel a una dosis de
75 mg por metro cuadrado el día 8 de cada ciclo de 21 días) más un ciclo
de quimioterapia con paclitaxel y carboplatino - py, se sometió a una
neumonectomía total izquierda. El examen anatomopatológico del pulmón
mostró un adenocarcinoma mucinoso, que es un hallazgo morfológico
inusual para un tumor pulmonar primario, pero similar al tumor del cuello
uterino en la madre. Fue seguido durante 15 meses después de la
neumonectomía y estaba libre de enfermedad. que es un hallazgo
morfológico inusual para un tumor pulmonar primario, pero fue similar al
tumor cervical uterino en la madre. Fue seguido durante 15 meses
después de la neumonectomía y estaba libre de enfermedad. que es un
hallazgo morfológico inusual para un tumor pulmonar primario, pero fue
similar al tumor cervical uterino en la madre. Fue seguido durante 15
meses después de la neumonectomía y estaba libre de enfermedad.
Se enviaron muestras del tumor cervical de la madre
y del tumor pulmonar del niño para las pruebas de
secuenciación de próxima generación. Aunque las
muestras normales de la madre y el niño diferían (como
se esperaba), la similitud de los perfiles genéticos de las
muestras tumorales de la madre y el niño indicaba la
transmisión de madre a hijo (Fig. 2B y Ta-
 Reporte breve
ble S1). Ambos tumores tenían el mismo KRAS
(c.G35A: p.G12D) y STK11 ( c.464 + 1G → A) mutaciones y
38 alelos SNP exónicos que fueron portados por la madre
pero no heredados en la línea germinal del niño se
detectaron en la muestra de tumor del niño. El análisis FISH
reveló que ese tumor carecía del cromosoma Y (Fig. 2C). La
secuenciación del exoma completo detectó 14 mutaciones
somáticas adicionales que estaban presentes en los tumores
tanto de la madre como del niño (Tabla S2). No se detectó
pérdida de alelos HLA de clase I en muestras tumorales de la
madre ni del niño. Los tumores tanto de la madre como del
niño fueron positivos para el VPH tipo 16 (Fig. S3).
Discusión
A continuación, presentamos dos casos de cáncer de pulmón en niños.
La enfermedad causada por la transmisión de la misión cervical
tumores de las madres de los niños. Los transtumores en
se demostró por el hecho de que el mosoma y las mutaciones
ambos hijos varones carecían de los crotiones Y, un genoma del
somáticas múltiples compartidas no se heredaron en el patrón de
VPH y alelos SNP (que con los tumores de las madres. El
crecimiento tumoral de la línea germinal de los niños en ambos
peribronquial sugirió que los tumores surgieron de fluidos
niños, la transmisión vaginal del lactante a través del parto por
vaginales contaminados por el tumor de la madre durante la
aspiración. En otros casos raros de madre a feto con múltiples
transmisión del cáncer, la descendencia presente cerebro,
metástasis diseminadas en las metástasis son consistentes con
huesos, hígado, pulmones y tejidos blandos; estos
presuntos hematomas.
diseminación tógena desde la placenta (Tabla 1). Sin embargo, en
nuestros dos pacientes, los tumores se observaron sólo en los
pulmones y se localizaron a lo largo de los bronquios. Es probable
que las células tumorales maternas estuvieran presentes en el líquido
amniótico, las secreciones o la sangre del cuello uterino y fueran
aspirado por los bebés durante el parto vaginal. Estos
casos indican que la transmisión maternoinfantil del cáncer
de cuello uterino es posible durante el parto vaginal; por lo
tanto, la cesárea
debe recomendarse para las madres con
cáncer de cuello uterino.
Alelos HLA de clase I, que no fueron heredados.
por el Paciente 1, se perdieron en los tumores de este niño
n engl j med 384; 1 nejm.org 7 de enero de 2021
El diario Nueva Inglaterra de medicina
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y su madre. Este fenómeno se ha descrito en un caso de
transmisión de células leucémicas de la madre al feto. 7 Dado que
se sabe que las proteínas HLA proporcionan importantes dianas
antigénicas para el reconocimiento y rechazo de aloinjertos, 27 la
pérdida de alelos HLA podría haber contribuido a la
supervivencia de las células del tumor materno en el niño. El
paciente 1 presentó regresión espontánea de varias lesiones al
año de la detección del tumor, durante el período de seguimiento
cuando no estaba recibiendo tratamiento; esta regresión ocurre
muy raramente en carcinomas neuroendocrinos metastásicos.
Además, los tumores restantes evidentemente respondieron a la
terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios
anti-PD-1, aunque en este paciente no se expresaron ni PD-1 ni
PD-L1, y se sabe que la terapia de puntos de control
inmunitarios es ineficaz en la mayoría de los tumores sólidos en
niño
dren. 28,29 Por el contrario, la madre de este paciente hizo
no tienen una respuesta al mismo anti-PD-1 lentamente,
terapia. En el Paciente 2, el tumor creció mucho hasta los 6
y las manifestaciones clínicas no crecieron es muy raro
años de edad. Este enocarcinoma lento; por lo tanto, parece
para la respuesta metastásica cervical y aloinmune en el
probable que la tasa de crecimiento tumoral.
niño afectado
Reportamos dos casos de transmisión de bebés uterinos.
Los tumores de cuello uterino en las madres a los pulmones de
Secuenciación de última generación de una herramienta útil pareada
muestras de tumor y tejido normal pueden transmitirse de
para diagnosticar el cáncer que transmite la prevalencia de esta
madres a bebés y comprender
transmisión.
Con el apoyo de subvenciones (JP19lk1403003, JP18kk0205004 y
JP20kk0205012) de la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico,
subvenciones (31-A-12, 30-A-6 y National Cancer Center Biobank ) del Fondo de
Investigación y Desarrollo del Centro Nacional del Cáncer, subvenciones para la
investigación científica (JP18K07036) del Ministerio de Educación, Cultura,
Deportes, Ciencia y Tecnología, y financiación para el ensayo de fase 1 de
Nivolumab para pacientes pediátricos japoneses. Pacientes con tumores sólidos
en recaída o refractarios de Ono Pharma-
ceutical.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con una
el texto completo de este artículo en NEJM.org.
declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores.
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a Narumi Takamatsu y Aoi Miyata por su ayuda con la evaluación
patológica, a Sachiyo Mitani del Núcleo de Oncología Innovadora Fundamental del
Instituto de Investigación del Centro Nacional del Cáncer por realizar las pruebas de
secuenciación de próxima generación, y a Maiko Matsuda y Yoko Shimada por
realizar
prueba del virus del papiloma humano.
49
 Reporte breve

Apéndice
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: los Departamentos de Oncología Pediátrica (AA, T.Kumamoto, MN, CO), Medicina de Laboratorio (T.Kubo, K. Sunami,
HK), Patología Diagnóstica (NM, HY), Mama y Medicina Oncología (K. Yonemori, EN), Oncología quirúrgica pediátrica (TH, NK) y Terapéutica experimental (N.
Yamamoto), Hospital del Centro Nacional del Cáncer, Departamentos de Genómica Clínica (HI, T. Kubo) y Medicina Inmunológica (KA) y las Divisiones de Biología del
Genoma (K. Shiraishi, T. Kohno), Genómica del Cáncer (YA, TS) e Inmunología del Cáncer (YT, HN), Instituto Nacional de Investigación del Centro del Cáncer, División
de Genómica Traslacional, Centro de Investigación y Ensayos Clínicos de Oncología Exploratoria (HI, T. Kubo, T. Kohno), Centro de Cáncer Infantil, Centro Nacional de
Salud y Desarrollo Infantil (TH),los Departamentos de Obstetricia y Ginecología (T. Kuroda, K. Yamada, N. Yanai- hara, K. Takahashi, AO) y Patología (T. Kiyokawa),
Facultad de Medicina de la Universidad de Jikei, los Departamentos de Pediatría (SH, DH,

AM) e Integrated Women's Health (KO), St. Luke's International Hospital, y el Departamento de Pediatría, Toho University School of Medicine (MM), Tokio, y el
Departamento de Pediatría, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo (SH,
AM), ambos en Japón.

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