Mariana Marval

FARMACOLOGIA I / I PARCIAL
2do BLOQUE

Biotransformación
Procesos bioquímicos que suceden dentro de los organismos vivos que tiene como función la modificación de la
estructura química del ligando a través de diversos procesos. Genera metabolitos más hidrosolubles y menos
liposolubles, facilitando su eliminación, y terminando así el efecto farmacológico (objetivo más importante).
¿Cuál es el objetivo de la biotransformación? Terminar el efecto farmacológico

Mediante la biotransformación se pueden producir:

 Metabolitos inactivos
 Metabolitos más activos (con respecto al compuesto original)
 Metabolitos menos activos (con respecto al compuesto original)
 Metabolitos tóxicos, porque generan radicales libres. Ejemplo: paracetamol N-acetil-para-benzoquinona
imina (NAPQI)
Diferenciar metabolitos de profármacos, los cuales requieren una biotransformación para poder ejercer un efecto
farmacológico. Son fármacos que necesitan ser metabolizados para activarse y producir su efecto biológico.
Tipos de metabolismo
 Pre-sistémica/de primer paso: Son todas las transformaciones que le ocurren al fármaco antes de que
tengamos una concentración adecuada a nivel del órgano diana o del sitio de acción. Este metabolismo de
primer paso no sucede solamente en el hígado, también puede darse en la luz intestinal, aquí puede
hidrolizarse o metabolizarse algún compuesto, por lo que no alcanzaría una concentración adecuada a nivel
del tejido plasmático. Ejemplo: insulina es desnaturalizada por las proteasas.

 Índice de extracción: Es el porcentaje de metabolismo de primer paso que sufre un fármaco. Cuando
este es muy alto, se recomienda la administración por vía parenteral. (PREGUNTA DE EXAMEN)

DATO CUTIOSO. La clindamicina se administra a igual dosis por VO que por vía parenteral, ya que no
sufre ningún cambio (NO TIENE METABOLISMO DE PRIMER PASO)

 Sistémica: Es la que ocurre a nivel de los diferentes tejidos una vez que el fármaco ha alcanzado la
circulación general.
Órganos donde ocurre la biotransformación: tejido hepático, renal, luz GI, pulmones, bazo, gónadas, epidermis,
placenta y plasma.
Sitios celulares donde ocurre la biotransformación: microsomas, citoplasma, mitocondria (catecolaminas del
SNC), membrana nuclear y membrana plasmática.
Fases del metabolismo
 Fase I: son procesos de FUNCIONALIZACIÓN, en donde se añaden sustituyentes a la molécula o se liberan
grupos funcionales que pueden aumentar su ionización o su hidrosolubilidad. Estas reacciones ocurren en el
MICROSOMA del RE del hepatocito principalmente (no es exclusivo), y las reacciones son de oxidación (más
importante), reducción o hidrolización.
Citocromo P450
Es una familia de enzimas localizadas en el RE de todas las células, pero se encuentran en su mayoría en el hígado y
la pared intestinal, teniendo importancia también en el riñón y en las mitocondrias de la corteza suprarrenal.
La mayoría de las reacciones de fase I suceden a través de esta familia de enzimas. La finalidad de esta es oxidar los
fármacos, produciendo en el proceso además de agua, radicales libres e intermediarios epóxidos que son tóxicos
para las células. La toxicidad del paracetamol, furosemida, isoniacida y metildopa parece deberse, aunque sea en
 Mariana Marval
parte, a su metabolismo por esta familia de enzimas. Las reacciones de la fase II logran neutralizar estos
compuestos.
 Isoformas conocidas:
 CYP1
 CYP2
 CYP3A4 (la más importante, porque es la más abundante a nivel hepático)
 Sustancias que lo inhiben: aumentan la vida media de los fármacos que se metabolizan con estas enzimas
 Cimetidina
 Ketoconazol
 Sulesepina
 Genetica: Autosómica recesiva
 (Isoniacida, cloranfenicol) ejemplos
 Sustancias que lo inducen: reducen la vida media de los fármacos que se metabolizan por estas enzimas
 Alcohol
 Carbamazepina
 Fenobarbital

 Fase II: son procesos de CONJUGACIÓN, en donde se acoplan compuestos endógenos poco liposolubles y
aumentan el peso molecular. Estas reacciones ocurren en el CITOPLASMA del hepatocito principalmente (no es
exclusivo) EXCEPTO la glucoronidación que ocurre en MICROSOMA, y están catalizadas por enzimas no
microsomales. Los grupos funcionales a los cuales se conjugan son: ácido glucorónico, sulfatos, acetatos,
aminoácidos y glutatión (oxidado o reducido).
- Gluconoridación: la gluconoril transferasa se va a encargar de transferir ácido glucurónico. En tejido
hepático, intestino, en riñones, piel. Alcoholes, aromáticos, alifáticos, ácidos carboxílicos y compuestos con
aminas
- Sulfación: la sulfatransferasa y son reacciones que ocurren. En el citoplasma
- Acetilación: N-acetil transferasa (NAT 1, 2 o 3)

OJO: los fármacos pueden pasar por ambas fases (primero la I y luego la II), o pueden pasar solo por una.

Procesos con sus enzimas

Características de los complejos enzimáticos: son saturables, susceptibles de ser inhibidos o inducidos, y
determinados genéticamente
Factores que modifican el metabolismo de los fármacos: cuando afectan negativamente al metabolismo, la vida
media del fármaco aumenta.
 Factores dependientes del paciente: cirrosis, hepatitis, nutrición, falla hepática por toxicidad, VIH
(muchos fármacos retrovirales se metabolizan en el hígado), edad (ancianos y neonatos) y la genética:
 Glucoronidación: deficiencia de la glucoronil transferasa, la cual interviene en el metabolismo de
muchos compuestos endógenos, por lo tanto, el paciente tendrá otras manifestaciones también.
 Acetilación: deficiencia de N-acetil transferasa 1, 2 o 3, dependiendo de cuál sea.
- Acetiladores lentos: la enzima está presente, pero no funciona adecuadamente. Tarda más en
metabolizar fármacos que lo hacen a través de la acetilación. Vida media del fármaco aumenta.
- Acetiladores rápidos: el pool enzimático está aumentado, por lo tanto, va a metabolizar los
fármacos muy rápido. La vida media disminuirá, y se obtendrá un efecto subterapéutico.
 Mariana Marval
 Administración concomitante de otros fármacos:
 Hay fármacos que compiten por una misma vía de conjugación.
 Hay fármacos que hacen interferencia entre ellos porque son autoinductores. Por ejemplo, el
fenobarbital y la carbamazepina. El fenobarbital es un autoinductor, entonces induce el
metabolismo de la carbamazepina y hace que se metabolice mucho más la carbamazepina y
entonces la vida media disminuya y haya menor efecto farmacológico. Otro ejemplo es la
rifampizina con los ACO.

Eliminación. Todos los procesos que permiten remover un fármaco del organismo.
Principales vías de eliminación de fármacos
 Renal (orina)
 Hepática, vías biliares e intestinal (heces)
 Pulmonar
 Leche materna (fase de lactancia)
 Sudor, lágrimas, saliva, cabello y piel

Vida media de eliminación (VME): el tiempo que necesita el individuo para eliminar la mitad del fármaco que
hemos administrado, y que, dependiendo de eso, nosotros vamos a calcular el intervalo y la dosificación para
mantener una concentración plasmática dentro de la ventana terapéutica. Depende del volumen de
eliminación.

Estado/concentración estable: momento en el cual la velocidad con la que entra un fármaco al sistema es igual a
la velocidad con la que sale. Se está hablando entonces del momento en el cual se alcanza un equilibrio a nivel de la
concentración plasmática de una droga específica. Los parámetros que ayudan a entender cómo se alcanza la
concentración en estado estable son:

 La vida media de eliminación (t1/2)

 Volumen de distribución o volumen aparente de distribución (Vd)
 Clearance o depuración de las drogas (Cl)

Estos parámetros son los que darán la frecuencia con la que se administrará la droga (eso incluye la dosis y el
intervalo) para alcanzar la concentración terapéutica sin llegar a concentraciones tóxicas ni concentraciones sub-
terapéuticas.

Clearance/depuración: es la eliminación del plasma de un fármaco determinado por unidad de tiempo. Se expresa
en ml/min.
 Clearance sistémico o total: es el índice o depuración de una droga por unidad de tiempo por todas las vías. El
clearance no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga
por minuto. Es igual a la suma de todos los clearance (renal, hepático y otros).

 Clearance renal: está dado por tres grandes mecanismos que son la filtración, la reabsorción y la
secreción.

 Filtración: Deben ser fármacos libres, de bajo peso molecular y no ionizados. El rango normal es de
70-120 ml/min. Factores que disminuyen la filtración:
- Unión a proteínas plasmáticas
- Alto peso molecular
- Moléculas cargadas
- Hipovolemia

Características del filtrado: PREGUNTA DE EXAMEN

- Es un proceso no selectivo; cualquier fármaco tiene la capacidad de filtrarse dependiendo

por supuesto de la unión de proteínas, del tamaño que tenga y de su peso molecular.
- No es saturable; porque no depende de transportadores.
- Representa aproximadamente 120ml/min.
- Ocurre a favor de un gradiente de concentración que está determinado desde el punto de
vista fisiopatológico por las presiones hidrostáticas.

 Reabsorción: la más importante es la pasiva, donde las moléculas deben estar no ionizadas y ser
altamente liposolubles para poder reabsorberse. Cuando el clearance es menor a 70 ml/min.
 Mariana Marval
- Implicación terapéutica (ejemplo): este principio se utiliza en el caso de la aspirina, donde
se puede alcalinizar la orina, lo cual favorece que una gran proporción del ácido
acetilsalicílico (ácido débil) se encuentre ionizado y se pueda eliminar. Esta es una de las
conductas terapéuticas en los casos de intoxicación por este tipo de drogas. También se
aplica para el caso del fenobarbital (ácido débil). La orina se alcaliniza con bicarbonato de
sodio.

 Secreción: transporte activo mediante glucoproteínas P. Pueden transportarse moléculas cargadas

o que están unidas a proteínas. Cuando el clearance es mayor a 120 ml/min.

 Clearance hepático: se da a través de la bilis. Intervienen transportadores activos que pueden hacer que
una gran cantidad de fármaco llegue a nivel de la luz intestinal y sustancias de peso molecular alto pueden
transportarse a través de estos mecanismos y aparecer el fármaco a nivel gastrointestinal.
 Circulación enterohepática: la aspirina, parte de su metabolismo es a través de
biotransformación de fase II, o combinación con ácido glucorónico, parte de esa aspirina conjugada
cuando cae por vía biliar a nivel de la luz intestinal, puede sufrir hidrólisis por enzimas que están en
la flora intestinal, rompiendo el enlace que une la droga con el ácido glucurónico, pudiendo esta
droga reingresar al torrente sanguíneo. Es una forma de prolongar la vida media del fármaco.
 Fármacos que pueden aparecer en las heces:
- Aquellas drogas que se eliminan por la vía biliar y no sufren recirculación hepática.
- Las que se absorben muy poco y tienen efectos locales, como algunos antibióticos.
- Fármacos que por intermedio de la glucoproteína P pueden aparecer en la luz intestinal y luego
en las heces. La glucoproteína P también se encuentra en la parte apical de los enterocitos.
 Eliminación respiratoria: ejemplo el etanol y los anestésicos. Es la vía por la que se eliminan los compuestos
liposolubles o volátiles.
 El proceso depende de:
- La capacidad del fármaco de unirse.
- Del coeficiente de repartición sangre/aire.
- Del flujo de esa droga a través de las membranas alveolares.
 Influyen en el proceso: la frecuencia respiratoria y el gasto cardíaco.
 Eliminación por leche materna: importante por los efectos que pueda ocasionar en el lactante. Cuando se
administra un fármaco a una mujer embarazada hay que tomar en cuenta:
- Cuáles son las características del fármaco.
- Si tiene o no la capacidad de aparecer en leche.
- Efectos adversos que pudiera tener en el lactante.

¿Cómo se podría aumentar la eliminación de un fármaco?

- Forzando diuresis (Hidratando al pcte)

- Administrando diuréticos
- Hemodializando

¿Cómo evito que una droga acida se reabsorba en los túbulos renales?
El ph en los túbulos renales es acido por ende la droga se reabsorberá, para evitarlo debemos alcalinizar la orina
mediante la administración de HCO3 (bicarbonato)
¿Cómo se trata una intoxicación por una droga ácida y que se elimina vía renal?
1. Alcalinizando la orina mediante la administración de HCO3 (bicarbonato)
2. Forzando diuresis (Hidratando al pcte)
3. Administrando diuréticos
4. Hemodializando
 Mariana Marval
EJERCICIOS PLANTEADOS.
OJO, CUANDO UN EJERCICIO NO LES DE EL PESO DEL PCTE, SIEMPRE SE
SUPONE QUE PESA 70KG
NOTAS:
- EL VD SIEMPRE SE EXPRESA EN LITROS
- CUANDO PIDAN CONCENTRACIONES PLASMÁTCAS SIEMPRE SE EXPRESA EN UG/ML
- 1MG TIENE 1000UG
- LA DOSIS ES EN MG
- EL CLEREANCE SE EXPRESA EN ML/MIN
- DEPURACION ES LO MISMO QUE CLEREANCE
 Mariana Marval

- Al medir la concentración plasmátca a un Paciente tratado con dosis terapéuticas de

un anticonvulsivo metabolizado por la N-acetiltransferasa, se obtienen niveles
supraterapéuticos. Cómo usted explicaría esto?

- Un Paciente tratado con dosis terapéuticas de un anticonvulsivo metabolizado por la

N-acetiltransferasa, presenta convulsiones a repetición a pesar de estar recibiendo
tratamiento. Cómo usted explicaría esto?