Ventajas y desventajas del uso de largo plazo del inhibidor de la bomba de

protones
INTRODUCCION
El estómago es el único órgano que secreta un fluido ácido tan bajo como pH 2. Tal secreción
gástrica es importante no solo para la esterilización de bacterias contenidas en alimentos
ingeridos, sino también para la digestión y absorción de diversos factores nutricionales, como
proteínas, hierro, calcio y vitamina B12. Sin embargo, dado que el ácido secretado puede
dañar el tracto gastrointestinal, varios tipos de mecanismos de protección,incluida la secreción
mucosa mucosa / bicarbonato y la contracción del esfínter de la unión gastroesofágica, están
presentes para prevenir el daño gastroesofágico inducido por la secreción gástrica. Cuando
esos mecanismos protectores son superados por la secreción de ácido, la mucosa
gastrointestinal puede dañarse e irritarse, lo que puede provocar síntomas desagradables o
incluso enfermedades orgánicas. Tales afecciones patológicas se conocen como enfermedades
relacionadas con el ácido e incluyen úlceras gastroduodenales, enfermedad por reflujo
gastroesofágico (ERGE), esófago de Barrett, y dispepsia funcional. Para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con el ácido, varios inhibidores de la secreción de ácido gástrico y
los agentes neutralizantes se han desarrollado.Inicialmente, neutralizar los medicamentos que
contienen aluminio o magnesio,y agentes anti-colinérgicos fueron empleados. Sin embargo, los
efectos de aquellos para la inhibición de ácido son limitados y su uso frecuentemente tiene
efectos adversos, incluidos eventos cardiovasculares, diarrea y estreñimiento. Además, las
drogas neutralizadoras de ácido son propensas a interactuar con otras drogas en el tracto
gastrointestinal y cambiar la biodisponibilidad de la medicación coadministrada. Por lo tanto,
los originalmente utilizados para las enfermedades relacionadas con el ácido han sido
reemplazados casi por completo por antagonistas de los receptores de histamina H2 (H2RA),
que eran desarrollado a fines de la década de 1970 Un H2RA cancela el ácido secretor efectos
de la histamina. Debido a los efectos estimulantes de la gastrina y acetilcolina, especialmente
durante el período posprandial, un H2RA más eficazmente inhibe la secreción de ácido gástrico
durante la noche.En consecuencia, los H2RA no son lo suficientemente potentes para el
tratamiento de ERGE con reflujo posprandial, aunque son efectivos para úlceras
gastroduodenales.

A partir de entonces, junto con el aumento en la prevalencia de ERGE de 1980 a 1990,

inhibidores de la bomba de protones (IBP)fueron desarrollados para una inhibición de ácido
más potente durante el día y el uso como tratamiento de primera línea para las enfermedades
relacionadas con el ácido. El empleo de IBP aumentó de manera constante y notable después
de comenzar el uso clínico para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido, y
ahora son algunos de los medicamentos recetados con más frecuencia en todo el mundo, con
un gran número de pacientes afectados que recibieron tratamiento continuo con la
administración de PPI durante varios años. Junto con su popularidad, se han reportado
eventos adversos posiblemente relacionados con la administración a largo plazo de IBP,
aunque el nivel de riesgo no es alto. En esta revisión, describimos las características
farmacológicas de PPI y compararlos con los de H2RA. Además, nosotros presentar una
interpretación equilibrada de los informes sobre las ventajas y desventajas del uso de PPI.

Características farmacológicas del protón

Inhibidores de bomba

Los H2RA se unen competitivamente a los receptores de histamina H2 en el

membrana plasmática basolateral de las células parietales e inhibir la unión
de la histamina a estos receptores, lo que resulta en la inhibición de la presión
gástrica
secreción ácida principalmente durante el período nocturno, ya que la
histamina
la secreción de ácido estimulada es importante en ese momento. Los H2RA no
inhibir eficazmente la estimulación inducida por gastrin o acetilcolina de
la secreción de ácido gástrico, que es importante en relación con la post-
prandial
secreción ácida El efecto supresor de ácido de un H2RA aparece rápidamente
cuando su concentración en plasma aumenta después de la primera dosis. Sin
embargo, como con muchos tipos de antagonistas de receptores, los H2RA
muestran una supresión de ácido debilitada gradualmente, un fenómeno de
tolerancia, después de la administración repetitiva de solo aproximadamente 2
semanas. Por lo tanto, los ARH2 se consideran corredores de pista de corta
distancia y no corredores de maratón de larga distancia. Los bloqueadores de
ácido competitivo de potasio (P-CAB) inhiben la secreción de ácido uniéndose
al sitio de unión de potasio de las bombas de protones con enlaces de hierro.
Aunque los P-CAB muestran una
efecto supresor de ácido muy rápido con la administración oral, sus beneficios
clínicos superiores en comparación con los IBP convencionales no se
confirman, excepto la terapia de erradicación de Helicobacter pylori y
para GERD resistente a PPI. De hecho, varios P-CAB han sido
encontrado que tiene efectos terapéuticos similares a los de los PPI estándar
cuando se usa para el tratamiento de la ERGE no complicada. De hecho,
revaprazan y vonoprazan, P-CAB disponibles en todo el mundo,
ahora se usan solo en varios países, incluidos Corea y Japón, a diferencia de
los PPI estándar.
Los PPI son el medicamento más utilizado para el ácido gástrico
inhibición en el mundo. Todos los PPI disponibles en Japón, incluidos
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol y rabeprazol, tienen un núcleo de
bencimidazol en sus moléculas junto con varios tipos
de las estructuras de las sucursales Estas drogas se unen covalentemente a
los residuos de SH
de moléculas de cisteína en la subunidad alfa de bombas de protones en el
secretaría de las membranas canaliculares de las células parietales gástricas e
inhibir
la función secretora de ácido de esas bombas, lo que resulta en inhibición
de la secreción de ácido gástrico. Dado que todos los PPI disponibles
actualmente comparten el
misma estructura molecular, también tienen farmacológicos similares
características. Un PPI es inestable en una condición ácida. Por lo tanto,
es necesario un recubrimiento entérico o la administración concomitante con un
agente neutralizante de ácido tal como bicarbonato de sodio para obtener una
biodisponibilidad oral adecuada. Tras la absorción en el intestino delgado, un
porcentaje significativo de PPI de primera generación (omeprazol)
y lansoprazol) son degradados por enzimas hepáticas, incluyendo CYP2C19.
Por el contrario, los PPI de segunda generación (esomeprazol
y rabeprazol) son más estables y su concentración plasmática
no está fuertemente influenciado por diferentes enzimas hepáticas CYP2C19
actividades.Aunque su vida media plasmática es de solo 2-3 horas, estos
fármacos permanecen unidos a las bombas de protones durante un período
prolongado e inhiben la actividad de la bomba, hasta que finalmente se
sintetizan nuevas bombas y reemplazan las antiguas en células parietales.
Según un estudio anterior, el 25% de las bombas de protones en una célula
parietal serán reemplazadas por bombas recién sintetizadas dentro de 1 día.
Las IPP deben activarse con planchas de hidrógeno altamente concentradas
antes de unirse a las bombas de protones. Para esa activación, las células
parietales deben secretar activamente planchas de hidrógeno en los
canalículos secretores cuando el PPI llega a esa red. Cuando la secreción de
ácido gástrico ha sido inhibida por una condición patológica o medicamento,
incluso parcialmente, la activación completa del PPI puede prevenirse y
debilitarse su efecto de supresión de ácido. Solo después de que se produce la
activación inducida por ácido, los PPI se unen a los residuos de SH de la
bomba de protones
cisteínas.

Como solo una parte de la bomba de protones está en un ácido activoel estado
de secreción cuando se administra un PPI, las administraciones repetidas del
fármaco son necesarias para la inhibición adecuada y completa de las bombas
de protones. Incluso durante el período de inhibición de ácido estable después
de varias dosis orales iniciales, la inhibición de ácido durante el
el período nocturno es más débil con una dosis diaria de la mañana, ya que
aproximadamente el 25% de las bombas de protones son reemplazadas por
nuevas sintetizadas dentro de las 24 horas y las bombas recién sintetizadas
después de la administración de PPI por la mañana comenzarán a secretar
ácido durante el período nocturno. Las IFP se metabolizan casi exclusivamente
por el hígado y no por los riñones, su potencia no está influenciada por la
función renal alterada. Además, su efecto inhibidor de ácido no disminuye
incluso después de la administración continua a largo plazo, que es diferente
de los H2RA. Por lo tanto, los IBP son efectivos para la inhibición ácida a largo
plazo, especialmente durante el período diurno, debido a su falta de tolerancia
al fenómeno. Se considera que los PPI ser corredores de maratón de largo
alcance y no velocistas de pista de corto alcance.
Ventajas de la bomba de protones a largo plazo
Uso de inhibidor

Los PPI inhiben potentemente la secreción de ácido gástrico, especialmente

durante
el período diurno después de una dosis diaria única por la mañana. Ácido
la inhibición proporcionada por administración oral aumenta gradualmente
durante los primeros 3-5 días después del inicio de la administración. Los PPI
lo hacen
no mostrar el fenómeno de tolerancia, incluso después de un tratamiento a
largo plazo.
Dado que la inhibición nocturna del ácido no es tan fuerte y el pH intragástrico
durante el período nocturno se mantiene alrededor de 2,0 en la mayoría de los
casos administrados, la concentración de gastrina en plasma antes del
desayuno medida temprano en la mañana no muestra una elevación notable.
Estas características de los IBP pueden considerarse ventajosas para el control
a largo plazo de la secreción ácida gástrica. La inhibición a largo plazo de la
secreción de ácido gástrico es necesaria para la terapia de mantenimiento de la
ERGE y la prevención de la aparición de úlceras gastroduodenales durante la
administración de aspirina o AINES.
Para el control de la dispepsia, que afecta a pacientes con dispepsia funcional
(FD), los inhibidores de ácido se administran de forma intermitente o se
administran según demanda, pero no de forma continua. Por lo tanto, la terapia
de mantenimiento de ERGE y la prevención de la recurrencia de úlceras
relacionadas con el fármaco son dos condiciones importantes que requieren
una administración de PPI a largo plazo. Los pacientes con ERGE se quejan
principalmente de los síntomas de reflujo después de las comidas, ya que los
reflujos gastroesofágicos ocurren con frecuencia durante el período
posprandial. Dado que el efecto supresor de ácido de
una única dosis matutina de un PPI sigue siendo potente durante el período
diurno, se informa que los IBP son efectivos para prevenir la recurrencia de
síntomas de reflujo y erosiones / úlceras esofágicas. Con su
administración continua, se informa que la recurrencia de ERGE durante el
tratamiento de mantenimiento durante 1 año es inferior al 15%, mientras que la
recurrencia dentro de un año sin tratamiento de mantenimiento se estima
ser mayor que 50%.
Cuando el efecto preventivo de los PPI para
La recurrencia de GERD se comparó con la de los H2RA, los PPI se
encontrado para ser mucho más eficaz. Su administración a largo plazo
también puede ser efectivo para la prevención de la transición neoplásica del
esófago de Barrett al esófago de Barrett displásico, como un adenocarcinoma.
No se ha establecido completamente si los PPI
prevenir eficazmente los cambios displásicos del esófago de Barrett. Sin
embargo, ningún informe ha indicado que estas drogas agravan el displástico
cambios, aunque varios han sugerido que efectivamente previenen
cambios displásicos. Por lo tanto, la terapia de mantenimiento a largo plazo con
un
PPI es eficaz para prevenir la recurrencia de GERD y también puede
prevenir la progresión neoplásica del esófago de Barrett.
La administración de PPI a largo plazo también es útil para prevenir
la recurrencia de úlceras gastroduodenales inducidas por aspirina y es más
efectiva que los ARH2, con una disminución en la recurrencia a
aproximadamente
una décima parte de la observada en grupos tratados con placebo. De manera
similar, en los casos administrados con un AINE, se informó que los IBP
disminuyen la tasa de recurrencia a una décima parte de la de un grupo
placebo durante un período de observación de 6 a 12 meses. Dado que
muchos pacientes con enfermedades cerebrovasculares o cardiovasculares se
tratan con aspirina como un fármaco antitrombótico, la prevención de las
úlceras inducidas por aspirina es de importancia crítica para la prevención de
las úlceras inducidas por AINE. Por lo tanto, los IBP son medicamentos de
primera línea utilizados para la prevención de la recurrencia de la úlcera por
AAS / aspirina, y su administración continua es efectiva y potente para la
prevención de la recurrencia
así como terapia de mantenimiento de GERD.

Desventajas de la bomba de protones a largo plazo

Uso de inhibidores

Todos los medicamentos clínicos tienen efectos terapéuticos y adversos,

incluidos los IBP. Dado que la estructura química básica de los PPI disponibles
es similar, los efectos adversos de los medicamentos también son similares y
pueden ser
dividido en 2 tipos, aquellos relacionados y no relacionados con la inhibición
ácida.
La mayoría de los efectos adversos relacionados con la inhibición de ácido se
observan
durante el tratamiento a largo plazo con un PPI, mientras que los no
relacionados con
inhibición ácida se observan en pacientes con largo plazo, así como
aquellos con tratamiento a corto plazo (Tabla)
Eventos adversos no relacionados con el ácido
Inhibición(Adverse Events Unrelated to Acid
Inhibition)

La importancia relativa de la inhibición ácida sin relación adversa

eventos se muestra en la Figura 1.
Posible reacción alérgica a sustancias químicas farmacológicas
Anafilaxia, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia,
anemia hemolítica, daño hepático agudo, síndrome de Lyell, Stevens-
El síndrome de Johnson, la nefritis intersticial y la rabdomiólisis pueden
ocurrir en un pequeño número de casos tratados con un PPI, así como muchos
otros tipos de drogas. Desde la predicción de la ocurrencia de estos
posiblemente los efectos potencialmente mortales sean difíciles, es importante
considerar correctamente las indicaciones y administrar PPI solo a pacientes
que realmente necesitan una potente supresión de ácido. Además, se debe
instruir a los pacientes para que informen sin demora erupciones inexplicables
de la piel, fiebre o malestar general que aparece después de comenzar la
administración de IBP a su médico tratante. Los médicos también deben
verificar los posibles efectos adversos dentro de las primeras semanas
después de comenzar una
administración mediante la programación de sesiones de consulta de
seguimiento.
Colitis colágena
La diarrea a menudo es experimentada por pacientes que están siendo
tratados con IBP. Algunos casos de diarrea relacionada con PPI pueden
complicarse con colitis colagenosa, que se caracteriza por diarrea y
identificación histopatológica de bandas gruesas de colágeno debajo del
epitelio colónico. Según el estudio de casos y controles, el uso de PPI es
asociado con un mayor riesgo de colitis colagenosa (cociente de riesgo)
4.5). Aunque una variedad de medicamentos, incluidos todos los PPI
disponibles, son
Se informó que los posibles factores patogénicos de la colitis colagenosa, el
PPI lansoprazol se informa con mayor frecuencia como responsable. Aunque el
mecanismo patogénico de PPI relacionado, así como
la de la colitis colagenosa no relacionada con las drogas aún no se ha
aclarado,
El aumento inducido por PPI de la expresión génica del colágeno en
colonocitos puede ser parcialmente responsable de ello. La colitis colágena
relacionada con los PPI suele resolverse espontáneamente después del cese
del fármaco. Por lo tanto, cuando los pacientes se quejan de diarrea después
de iniciar un IBP, debe producirse colitis colágena. considerado.
Nefritis intersticial aguda y enfermedad renal crónica
Se ha informado que la nefritis intersticial puede ocurrir en pacientes tratados
con un IBP, posiblemente debido a una reacción alérgica al medicamento,
aunque el mecanismo preciso no está claro.
En los casos de biopsia comprobada, se informó que el 70% de la nefritis
intersticial aguda fue causada por las drogas y hasta el 14% de ellas es
causada por
PPI. Además de una lesión renal aguda, muchos informan
investigadores que la administración de PPI a largo plazo se asocia con
enfermedad renal crónica cuando las funciones renales fueron evaluadas por
los niveles de creatinina sérica o la tasa de filtración glomerular estimada,
aunque el índice de riesgo es muy modesto (1.1-1.5) y los resultados
se basan únicamente en estudios observacionales. Por lo tanto, los pacientes
deben estar
se revisa regularmente bajo prescripción médica para la posible aparición de
disfunción renal, aunque no está claro si la nefritis intersticial aguda y la
enfermedad renal crónica están causalmente relacionadas o no.

Interacción de drogas durante la fase de activación y / o degradación en el

hígado
Muchos fármacos, incluidos los IBP, el diazepam, la fenitoína y la warfarina, se
degradan al menos parcialmente por la metabolización de los fármacos
hepáticos.
enzima CYP2C19. Sin embargo, la capacidad de esa enzima no es
suficientemente grande, por lo tanto, la administración de PPI puede disminuir
el nivel de degradación de otras drogas, aumentando sus efectos
farmacológicos. Por otro lado, para la activación de clopidogrel, CYP2C19
actividad enzimática es necesaria. Por lo tanto, la administración de PPI en
los pacientes tratados con clopidogrel pueden disminuir su antitrombótico
actividad y aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares.
En base a los estudios farmacodinámicos, los PPI se atenúan
inhibición inducida por clopidogrel de la agregación plaquetaria. En estos
estudios, se midió la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP
por tromboelastografía con y sin administración de PPI en
casos tratados con clopidogrel. Los resultados del estudio y una revisión
sistemática mostraron claramente que la inhibición inducida por clopidogrel de
La agregación plaquetaria se debilita por la administración conjunta de IBP.
aunque algunos informes mostraron que el rabeprazol, que no es
principalmente
metabolizado por CYP2C19, no atenuó de forma estadísticamente significativa
el efecto antitrombótico del clopidogrel.
Este resultado consistente del estudio farmacodinámico, sin embargo, fue
no confirmado en estudios clínicos. Primero realizado epidemiológico
estudio apoyó este concepto y sugirió que los IBP interferían
con activación de clopidogrel y riesgo cardiovascular elevado. Sin embargo,
algunos estudios retrospectivos posteriores no lo respaldaron.
Un metaanálisis de estudios retrospectivos sugirió el posible riesgo
del aumento de eventos cardíacos mayores en asociación con la
administración de IBP en casos tratados crónicamente con clopidogrel, aunque
no todos
tales estudios llegaron a la misma conclusión. El nivel de evidencia
presentado por los estudios retrospectivos no fue adecuado para hacer
conclusiones clínicamente relevantes. Además, 3 estudios controlados
aleatorios prospectivos, incluido el famoso (el Clopidogrel y la Optimización de
la Prueba de Eventos Gastrointestinales) COGENT
estudio, sugirió una falta de aumento inducido por PPI de
eventos, incluso cuando se administra a pacientes tratados con clopidogrel.
Aunque pueden ser necesarios más estudios para concluir
si los IBP y el clopidogrel tienen interacciones clínicamente significativas, los
datos disponibles en la literatura no previenen la
uso de IBP en pacientes tratados con clopidogrel, si necesitan PPI
administración.

Demencia
Recientemente, un grupo de investigadores reportó 2 publicaciones y
sugirió el aumento del riesgo de demencia en personas mayores tratadas
con PPI basados en estudios retrospectivos en una base de datos alemana.
Las tasas de riesgo de estos 2 estudios fueron modestas y fueron 1.38 y
1.44, respectivamente, aunque afirmaron que potencialmente amiloide
mejorado
niveles de péptido beta en el cerebro por inhibición directa de las enzimas
beta-gamma-secretasa con IBP como posible causa
mecanismo.Tres estudios retrospectivos realizados en Estados Unidos
y en Europa, por otro lado, no detectó estadísticamente
riesgo significativo de demencia en los pacientes tratados con la adición
PPIs.In, informó recientemente estudio prospectivo basado en la población
indica claramente que el uso de IBP no se asoció con el riesgo de demencia,
incluso para las personas con alta exposición acumulativa y sugirió que la
administración de PPI no debe ser evitado a cabo de preocupación sobre el
riesgo de demencia.
Otros
Aumento de los riesgos de enfermedades isquémicas cerebrales, cardiopatía
isquémica
las enfermedades no relacionadas con la administración de clopidogrel e
incluso la disminución de la esperanza de vida se informaron recientemente en
los casos tratados con
administración de PPI a largo plazo.
Sin embargo, los estudios que presentaron
hallazgos que sugieren que aquellos como riesgos se realizaron
retrospectivamente
utilizando una base de datos construida para otros fines, y no se ha realizado
una investigación prospectiva para determinar el verdadero riesgo de estos
condiciones patológicas que se desarrollan a partir del uso de PPI. La fiabilidad
de
esos estudios retrospectivos no son altos. Solo un gran riesgo por sobre las
probabilidades
la relación (OR) mayor que 2-3 se considera clínicamente relevante. Dado que
los valores de OR informados de estas enfermedades son 1-2, es posible que
no
ser clínicamente relevante. Además, estos estudios no llenaron la colina
criterios para la Causation. Estudios adicionales, posiblemente incluso
investigaciones prospectivas, son necesarios en el futuro para establecer el
verdadero riesgo
de la administración de PPI con respecto a estas enfermedades.

Eventos adversos relacionados con la inhibición de ácidos

La importancia relativa de los eventos adversos relacionados con la inhibición

de los ácidos
se muestra en la Figura 2.
Neumonía
La administración de PPI disminuye el efecto bactericida de
jugo gástrico al aumentar la intragástrica intragástrica y el esófago inferior
pH luminal Además, los PPI también pueden disminuir antibacterianos
inmunidad al disminuir la actividad enzimática lisosómica. El aumento
el riesgo de neumonía en los casos tratados con IBP se informó originalmente
basado en estudios retrospectivos de una base de datos de atención primaria.
La mayoría de los casos administrados con IBP en la base de datos fueron
pacientes con ERGE. Solo durante el período de menos de 30 días después de
comenzar la administración se demostró que el riesgo de neumonía era
elevado. Por otro lado, administración a largo plazo durante 30 días
no se asoció con un riesgo de neumonía. El mecanismo de
este riesgo observado es difícil de entender. Además, un estudio de
los casos de IBP administrados para la prevención de úlceras recurrentes
relacionadas con los AINE no mostraron un aumento en el riesgo de neumonía
después de esa fecha.
administración. Estos resultados ponen en duda la fiabilidad
del diagnóstico de atención primaria de ERGE. Los síntomas de tos o laringo-
faríngeos causados por una infección respiratoria pueden diagnosticarse
erróneamente como síntomas laringofaríngeos relacionados con ERGE, con
PPI así administrado. El pequeño riesgo de neumonía solo se observó
a corto plazo después de comenzar la administración de IBP puede no ser
realmente un riesgo clínicamente relevante para el tratamiento a largo plazo de
la ERGE.
Además, a diferencia de los estudios retrospectivos, un metanálisis de estudios
controlados aleatorios prospectivos no mostró un aumento
riesgo de neumonía durante la administración de varios IBP.
Aumento de la infección gastrointestinal

Las bacterias que pueden causar una infección gastrointestinal se pueden

dividir en resistentes al ácido y lábiles al ácido. Bacteria lábil a los ácidos, que
incluye
Salmonella, Campylobacter
, y la forma vegetativa de Clostridium difficile, puede tener una mayor
probabilidad de infectar y crecer en el tracto gastrointestinal cuando la
secreción de ácido gástrico es suprimida por un IBP. En cuanto a la infección
por Salmonella y Campylobacter
, muchos estudios retrospectivos han sugerido un aumento de las tasas de
infección durante la administración de IBP, aunque algunos estudios de
cohortes han fallado
para mostrar dicha mayor infección en casos tratados con PPI. Porque
de diversos resultados de estudios, es difícil concluir si los IBP aumentan el
riesgo de infección por Salmonella y / o Campylobacter.
La enteritis por C. difficile es un problema creciente, especialmente en los
países occidentales, debido a la creciente población de cepas resistentes
a los antibióticos. Varios estudios han examinado el riesgo de C. difficile
enteritis en casos tratados con IBP, que encontró que la administración a largo
plazo puede ser responsable de un mayor riesgo, mientras que
el tratamiento a término puede no aumentar ese riesgo. Los resultados del
estudio
investigar si la administración de PPI aumenta el riesgo de recurrencia de C.
difficile
enterocolitis y / o enfermedades complicadas severas no son
consistente. Por lo tanto, la administración a largo plazo de los PPI debe
limitado a pacientes que realmente necesitan medicamentos, ya que eso puede
aumentar
el riesgo de C. difficile
enteritis a un OR de 1.5-2.0.
Tumor neuroendocrino gástrico

La administración de PPI aumenta la concentración de gastrina en plasma

aumentando el pH intragástrico Dado que la gastrina estimula la proliferación
de enterocromafines gástricos como células (ECL) con abundante gastrina
receptores, los PPI se informaron consistentemente que aumentan el
número de células ECL en la mucosa fúndica gástrica. Pacientes con
la gastritis atrófica crónica de alto grado tiene una mayor concentración de
gastrina en plasma y ocasionalmente muestra desarrollo de tumores
neuroendocrinos y carcinoides gástricos de tipo 1, aunque se considera que la
hipergastrinemia no es una condición suficiente para la progresión de la
hiperplasia a la displasia de las células ECL.
Los tumores carcinoides gástricos se dividen en 3 tipos, tipo 1 con
hipergastrinemia, tipo 2 con adenomatosis endocrina múltiple y tipo 3 sin
hipergastrinemia.
Tumores carcinoides gástricos tipo 1, que
se encuentran con mayor frecuencia en el estómago en asociación con
hipergastrinemia, son benignos en sus características biológicas y rara vez
invadir más profundamente en la pared gástrica o hacer metástasis a órganos
distantes,
mientras que los tumores carcinoides gástricos tipo 3 sin hipergastrinemia son
maligno.
En base a un estudio realizado en animales de experimentación, a largo plazo
Se descubrió que la administración de IBP desarrolla neuroendocrina gástrica
tumores con hipergastrinemia acompañante al menos en roedores.
El resultado del estudio en animales detuvo temporalmente el desarrollo clínico
-
de PPI en el pasado.
97
Después del comienzo de la clínica mundial
uso de PPI, solo varios informes de casos han notado casos de PPI
tumores neuroendocrinos gástricos relacionados con la administración, aunque
la confiabilidad de esos informes no es adecuada. Algunos son demasiado
limitados para
ser convincente de un papel patogénico de PPI administrado y algunos
Se informó que los casos desarrollaron un tumor carcinoide poco después
inicio de administración.
98.99
 Además, el pronóstico de los pacientes
con tumores carcinoides tipo 1 se informó recientemente que
bastante bueno incluso sin tratamiento, aunque la resección endoscópica es
estándar.
96
Estos informes sugieren que el riesgo de carcinoide gástrico
el desarrollo del tumor durante la administración de PPI a largo plazo no es
clínicamente relevante, aunque la detección endoscópica periódica puede ser
recomendado durante el período de administración.
Hipertrofia de la mucosa del Fondo Gástrico

La hipergastrinemia aumenta la proliferación de la mucosa gástrica

células madre ubicadas en el área del cuello de las glándulas fúndicas
gástricas además de las células ECL gástricas. Por lo tanto, la hipergastrinemia
causó
por PPI aumenta el espesor de la mucosa fúndica gástrica y ácido gástrico
secreción cuando se detiene la administración. Tal engrosamiento
de la mucosa fúndica gástrica es especialmente prominente
cuando estos medicamentos se administran durante un período prolongado a
pacientes no infectados con H. pylori. Además, se ha producido un
engrosamiento similar
observado en casos de síndrome de Zollinger-Ellison. Una parada abrupta
de la administración de PPI en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison
se acompaña de un rebote abrupto de hipersecreción ácida, lo que resulta en
complicaciones inducidas por ácido tales como esofagitis por reflujo de mayor
grado. Por lo tanto, la administración de PPI a largo plazo conducirá a
proliferación de la mucosa fúndica gástrica, lo que produce una hipersecreción
ácida de rebote una vez que se interrumpe la administración. Este fenómeno
puede dificultar el uso intermitente de PPI, por lo que los pacientes afectados
probablemente sea tratado con la administración a largo plazo ampliamente
utilizada para
mantenimiento de GERD.
Cambios en el microbioma intestinal y el intestino delgado
Sobrecrecimiento bacteriano

Se ha informado que los PPI cambian el microbioma intestinal y aumentan el

número de Streptococcus.
organismos, que densamente colonizan la cavidad oral.Además, la
administración de PPI aumenta
densidad bacteriana en el duodeno y el yeyuno. La presencia de
100 000 colonias bacterianas / mL en el contenido del intestino delgado se
llama
sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO). La administración de
PPI es
considerado como un factor de riesgo de SIBO.
Estos resultados sugieren que
Los PPI disminuyen la secreción de ácido gástrico y el efecto bactericida del
jugo gástrico, con un aumento resultante en la densidad microbiana en el
intestino delgado y en Streptococcus
incluso en el microbioma intestinal. Además, la posible labilidad de los IBP
administrados a los pacientes
con la infección trans-oral de otras bacterias patogénicas ha sido
sugirió, aunque la relevancia clínica de eso no ha sido aclarada. En la
actualidad, la importancia clínica de un microbioma modificado en pacientes
tratados con PPI no está clara.
Hipomagnesemia

Magnesio, importante para la regulación de la neuromuscular y

diversas actividades enzimáticas, se absorbe en el intestino delgado y se
excreta en la orina. Por lo tanto, la diarrea crónica es un factor de riesgo para
hipomagnesemia y los pacientes afectados pueden experimentar convulsiones,
calambres musculares, convulsiones o anorexia. Administración crónica de PPI
se ha informado que causa hipomagnesemia, posiblemente a través de una
menor absorción de magnesio en el intestino delgado.
informes, por otro lado, no confirmaron la asociación entre
Administración de PPI e hipomagnesemia. Se informó una revisión sistemática
y un metanálisis de estudios observacionales
la asociación estadísticamente significativa entre la administración de PPI y la
hipomagnesemia, aunque el índice de riesgo es modesto (1,43) y la relación de
causalidad no es clara. Uno de los posibles mecanismos informados es que la
alteración inducida por los PPI en el microambiente intestinal, especialmente el
pH intraumbral, puede cambiar el
actividad de transportadores de magnesio intestinal incluyendo receptor
transitorio
melastina potencial 6 y 7. De acuerdo con esta hipótesis, la hipomagnesemia
puede clasificarse como un evento adverso relacionado con la inhibición de
ácido. Aunque el número de casos informados con efectos clínicamente
significativos
La hipomagnesemia que se desarrolló durante la administración crónica de IBP
no es alta, la medición periódica del magnesio sérico
concentraciones pueden ser necesarias para detectar el posible riesgo
subclínico
hipomagnesemia.
Disminución de la absorción de otros nutrientes

Algunos nutrientes requieren ácido gástrico para una absorción efectiva,

incluyendo hierro, calcio y vitamina B12. La administración de PPI a largo plazo
puede disminuir la secreción de ácido gástrico, especialmente durante el
período posprandial diurno, disminuyendo así los niveles de absorción de
hierro, calcio y vitamina B12, y posiblemente causando una condición
patológica asociada con la falta de esos nutrientes.
El hierro generalmente requiere la solubilización inducida por ácido de los
alimentos antes de ser absorbido. Sin embargo, el sistema de absorción de
hierro en la mucosa duodenal tiene un potente poder regulador para la
absorción de hierro
y hasta regula eso, incluso sin ácido gástrico cuando el almacenamiento de
hierro
en el cuerpo esta disminuido Debido a este poder regulador de la
el sistema de absorción de hierro, la escasez de hierro raramente ocurre,
incluso en pacientes
tratado a largo plazo con un PPI. Sin embargo, en casos con un mecanismo
regulador deficiente que incluye hemocromatosis hereditaria,
la disminución de la absorción de hierro puede ocurrir durante la administración
a largo plazo. Para la absorción de calcio, el ácido gástrico puede tener
importantes
roles. Disminución de la absorción de calcio insoluble como el calcio
carbonato durante la potente supresión de ácido se ha informado, aunque el
causado por la dieta durante la supresión de ácido no ha sido claramente
demostrado. Tal absorción disminuida de la dieta, si es causada por PPI
administración, puede causar deficiencia de calcio, lo que lleva a la
osteoporosis
y un mayor riesgo de fractura ósea, aunque un estudio no apoyó
el concepto de que la administración de PPI disminuye la absorción de calcio.
Varios estudios observacionales han sugerido elevación del cuello femoral
riesgo de fractura en pacientes tratados con PPI. Sorprendentemente, no
correlación positiva entre la duración de la administración de PPI y
no se ha demostrado un mayor riesgo de fractura. Algunas perspectivas
los estudios observacionales no mostraron una disminución de la densidad
mineral ósea
durante la administración a largo plazo de IBP, y otros estudios han
demostrado que su administración no aumentó el riesgo de fractura en
casos sin factores de riesgo claros adicionales relacionados con la
osteoporosis y
fractura ósea. Por lo tanto, los resultados de muchos estudios sugieren que
El uso de PPI no aumenta el riesgo de osteoporosis o fractura ósea.
La vitamina B12 contenida en los alimentos se une a la proteína de la dieta. Por
su
absorción, la vitamina B12 debe ser liberada de la proteína por digestión
con ácido y pepsina, y luego se une con un factor intrínseco producido por
células parietales en el estómago. Solo factor intrínseco ligado
la vitamina B12 se puede absorber del íleon terminal. Los PPI pueden
disminuir la absorción de vitamina B12 disminuyendo la digestión de proteínas
en
el estómago. Sin embargo, los resultados de varios estudios que midieron los
cambios de la vitamina B12 sérica durante la administración de IBP a largo
plazo fueron diversos y sugirieron poco efecto adverso clínicamente relevante
de los medicamentos sobre la absorción de vitamina B12.
Glándula gástrica gástrica pólipo

Los pólipos glandulares de glándula fúndica son pequeños y benignos

encontrado en el área de la glándula fundic gástrica en casos sin H. pylori
infección, que consiste en glándulas fúndicas hiperplásicas y, a menudo
quísticas.
Cuando los PPI se administran de forma continua a H. pylori
Se informa que pacientes negativos, pólipos de glándulas fúndicas múltiples se
desarrollan en la mucosa de la glándula fúndica.
Aunque las mutaciones de beta-catenina tienen
Se ha informado que se encuentran en algunos pólipos de glándulas fúndicas
encontrados durante la administración de PPI, estos pólipos muestran
regresión y finalmente desaparecen cuando se detiene la administración de
PPI.
Por lo tanto, aquellos pólipos formados durante la administración crónica de
IBP se consideran clínicamente importantes, aunque la endoscopia de
seguimiento sigue siendo necesaria para la detección de posibles cambios
neoplásicos.
Cánceres gástricos

En pacientes infectados con

H. pylori, la administración de PPI
ha sido reportado repetidamente para aumentar la inflamación de la mucosa y
acelerar la atrofia de la mucosa, lo que puede aumentar el riesgo de gastritis
cáncer, aunque se encuentran algunas diversidades en los resultados del
estudio. Además, algunos estudios observacionales han sugerido que los IBP
aumentan el riesgo de cáncer gástrico en pacientes infectados con
H. pylori, mientras que otros han presentado hallazgos contrastantes.
Un estudio reciente informó que la administración de PPI incluso después de
exitosa
erradicación de H. pylori
aumentó el riesgo de cáncer gástrico hasta un valor de razón de riesgo de
4.29. El nivel de riesgo informado por diferentes investigadores no es
homogéneo, por lo que es difícil llegar a una conclusión basada en los
hallazgos actuales. Se necesitarán estudios adicionales para determinar si los
IBP aumentan el riesgo de cáncer gástrico en pacientes con H. pylori
infección, así como aquellos que han sido exitosamente erradicados.

Cánceres de colon

Se ha informado que algunas células de cáncer de colon tienen gastrina

receptores, que se encontraron ligados a la proliferación celular.
Por lo tanto, la hipergastrinemia causada por la administración de PPI puede
estimular las células colónicas neoplásicas y aumentar el riesgo de colon
cáncer. Basado en un estudio observacional, el uso a largo plazo de PPI
no influyó en la frecuencia, crecimiento o histología de pólipos adenomatosos
colónicos. Dos grandes estudios observacionales independientes
investigó el riesgo de cáncer de colon durante la administración crónica
de IBP, y ambos no encontraron evidencia de mayor riesgo. Por lo tanto, se
considera que los IBP no aumentan el riesgo de cáncer de colon a pesar de su
asociación con niveles elevados de gastrina en plasma.

Peritonitis Bacteriana Espontánea y Hepática

Encefalopatía

La peritonitis bacteriana espontánea es una infección bacteriana del

cavidad abdominal observada en casos con ascitis causada por cirrosis
hepática. Debido a la mayor permeabilidad de la mucosa intestinal en casos de
cirrosis, las bacterias intestinales pueden penetrar en el intestino
pared y proliferar en el líquido de ascitis sin daño intestinal macroscópico. La
administración de PPI ha sido reportada repetidamente a
aumenta el riesgo de peritonitis bacteriana espontánea de un peligro
proporción de 1.4 a 5.0 por muchos investigadores, aunque hay algunas
inconsistencias en los resultados del estudio. Recientemente, además, también
se informa que la administración de PPI
estar asociado con encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis. Los
cambios microbianos intestinales inducidos por PPI o inducidos por PPI
la hipomagnesemia y la deficiencia de vitamina B12 se consideran
posibles vínculos entre la encefalopatía hepática y la administración de IBP,
aunque el mecanismo preciso aún no está aclarado.
El riesgo de uso de PPI en casos con cirrosis, por lo tanto, debe ser
considerado, aunque los resultados de este estudio son solo una asociación y
no muestres la relación causal. La administración de IBP es necesaria en
algunos casos con cirrosis, ya que el IBP disminuye el riesgo de ruptura de
varices esofágicas y la aparición de úlceras pépticas.
Siempre se debe considerar equilibrar el beneficio y el riesgo de la
administración de IBP cuando los médicos prescriban IBP a los casos con
cirrosis hepática.

Interacciones medicamentosas en el tracto gastrointestinal

La absorción de varias drogas diferentes está bajo la fuerte influencia de la

secreción de ácido gástrico, como la digital, que se degrada por el ácido
gástrico en el estómago. Por lo tanto, el efecto farmacológico de digitálicos y
otros se puede aumentar durante la administración de PPI. Por otro lado, la
absorción eficaz de varios fármacos, incluidos itraconazol y atazanavir, se
vuelve difícil cuando se administran los IBP, ya que su solubilidad es baja a pH
neutro. Fármacos que no se absorben y permanecen funcionando en el
intestino
el tracto, como el calcio de policarbofilo, puede perder parcialmente su potencia
con PPI, ya que la activación inducida por ácido de esos medicamentos es
incompleta en un ambiente ácido neutral. Aunque todos los medicamentos que
inhiben la secreción de ácido gástrico pueden causar interacciones
medicamentosas en el tracto gastrointestinal, la interacción con los IBP puede
ser fuerte debido a su potente supresión de ácido.
Equilibrar las ventajas y desventajas de
Inhibidores de la bomba de protones

Todos los PPI actualmente disponibles muestran tanto efectos beneficiosos

como adversos
efectos. Por lo tanto, por supuesto, las indicaciones apropiadas de PPI
la terapia debe confirmarse como un primer paso cuando decidimos la posible
administración de IBP. Al decidir cuándo administrar cualquier medicamento, es
importante volver a confirmar que los efectos beneficiosos superarán cualquier
posible evento adverso. Los efectos terapéuticos beneficiosos de los IBP para
el tratamiento de ERGE, úlceras gastroduodenales y
La erradicación de H. pylori es bastante clara, mientras que sus efectos para la
mejoría sintomática en pacientes con dispepsia funcional y para pacientes con
hipersensibilidad esofágica son limitados. Los IFPP no son efectivos para la
mejoría de los síntomas en casos de acidez estomacal funcional. Por lo tanto,
cuando se administra a pacientes con dispepsia funcional, hipersensibilidad
esofágica o funcional
acidez estomacal, se debe prestar atención a los posibles efectos adversos,
incluso
si se informa que el riesgo es bajo. Para ganar solo una pequeña terapia
beneficio, se debe evitar un bajo riesgo de efectos adversos. Por otro lado,
cuando el efecto terapéutico esperado es lo suficientemente grande, se puede
aceptar un bajo riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, los efectos
terapéuticos esperados siempre se deben equilibrar con los posibles eventos
adversos (figura 3).
La mayoría de los efectos adversos relacionados con la administración de PPI
se informa que ocurren después de que se ha administrado a largo plazo.
Para el control de los síntomas en pacientes con esofagitis por reflujo de bajo
grado,
la administración intermitente o bajo demanda puede ser lo suficientemente
efectiva. La esofagitis por reflujo de bajo grado, como el grado A o B de Los
Ángeles, se ha notificado repetidamente que no progresa a esofagitis por
reflujo de alto grado o desarrolla complicaciones clínicamente relevantes, como
hemorragia y estenosis esofágica, incluso sin tratamiento intensivo. Por lo
tanto, la administración de PPI a largo plazo puede ser necesaria para
tratamiento de mantenimiento principalmente en pacientes con reflujo de alto
grado
esofagitis, grado C o D de Los Ángeles. Pacientes con grado alto
se informa que la esofagitis por reflujo comprende solo el 5-10% de todos los
casos
de reflujo esofagitis. Para el tratamiento de la esofagitis por reflujo de bajo
grado y la ERGE no erosiva, la administración de PPI a largo plazo debe ser
evitado, si es posible. Los PPI a largo plazo también se administran con
frecuencia para la prevención de las úlceras relacionadas con AINE o aspirina.
La administración de altas dosis de AINE / aspirina, edad avanzada,
antecedentes de úlceras y úlceras hemorrágicas es bien conocida por
aumentar el riesgo de recurrencia de la úlcera. Por lo tanto, para los casos de
riesgo, la administración de IBP para la prevención de la recurrencia se
considera una opción razonable. Sin embargo, para pacientes sin tales riesgos,
se debe evitar el uso de PPI a largo plazo.
La mayoría de los efectos adversos informados de los PPI son conflictivos
y sus impactos clínicos no son lo suficientemente grandes. Como la mayoría de
los
los estudios sobre los eventos adversos de los PPI son retrospectivos y
observacional, los riesgos de inclusión del posible sesgo no son insignificantes.
En estas condiciones, solo los resultados del estudio que muestran la gran
clínica
el impacto puede ser confiable y clínicamente importante. Por lo tanto, la
presión
-
de riesgo clínicamente significativo de administración de PPI a largo plazo
se considera que no está completamente establecido. Sin embargo, incluso
bajo estos
condiciones, los especialistas en gastroenterología siempre deben tener
cuidado de
equilibrar los méritos y deméritos de la administración de PPI a largo plazo en
práctica médica diaria.
En conclusión, riesgos conocidos de la administración de PPI a largo plazo
debe considerarse en la práctica clínica, aunque la mayoría de el riesgo
presentado en relación con dichos riesgos no es coherente ni adecuado
para hacer conclusiones firmes.