Revisión - Avances en ERC 2020

Purif de sangre Recibido: 12 de septiembre de 2019 Aceptado: 28 de

septiembre de 2019 Publicado en línea: 18 de diciembre
DOI: 10.1159 / 000503773
de 2019

Urea para la hiponatremia crónica

Helbert Rondon-Berrios

División de Electrolitos Renales, Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, EE. UU.

Palabras clave Introducción

Hiponatremia · Síndrome de ADH inadecuado · Urea
Resumen
Antecedentes: La hiponatremia es el trastorno electrolítico más común que se
encuentra clínicamente. Si bien la hiponatremia aguda y / o grave se asocia
comúnmente con síntomas importantes, las formas más leves y crónicas de
hiponatremia permanecen clínicamente desapercibidas. La evidencia reciente sugiere
que incluso las formas más leves de hiponatremia están asociadas con una mayor
morbilidad y mortalidad. A pesar de esto, los tratamientos actualmente disponibles
para la hiponatremia crónica carecen de datos sobre la eficacia y / o tienen
limitaciones importantes relacionadas con la falta de adherencia del paciente, los
efectos secundarios adversos y / o costos significativos. En consecuencia, existe una
evidencia demuestra que incluso una hiponatremia crónica leve
clara necesidad de investigar tratamientos alternativos para esta afección común. Resumen:
La hiponatremia, definida como una concentración de sodio plasmático
(PNa) <135 mmol / L, es el trastorno electrolítico más común encontrado
clínicamente. La hiponatremia es
categorizados como leve (es decir, PNa 130-134 mmol / L), moderada (es
decir, PNa 120-129 mmol / L) o grave (es decir, PNa <120 mmol / L) y aguda
(es decir, duración < 48 h) o crónico (es decir, duración ≥48 h). La pequeña
proporción de pacientes con este trastorno que presentan hiponatremia
aguda y / o grave con frecuencia tienen síntomas neurológicos evidentes y
requieren hospitalización y tratamiento urgente. Con mucha más frecuencia,
los pacientes con esta afección tienen hiponatremia crónica no grave que por
lo general no requiere hospitalización ni tratamiento urgente. Si bien estos
pacientes son aparentemente asintomáticos, un creciente cuerpo de

Pequeñas series de casos realizadas en Europa desde principios de la década de 1980 mia se asocia con déficits neurocognitivos sutiles, marcha

sugieren que la urea, un diurético osmótico oral que aumenta la orina y alteraciones posturales, desarrollo de osteoporosis,
excreción de agua nary, es segura y eficaz para el tratamiento mayor riesgo de caídas y fracturas, y aumento de la mor-
de hiponatremia crónica. En 2016, una nueva formulación de talidad [1]. Como resultado, ha habido un interés sustancial
la urea estuvo disponible en los Estados Unidos. Nuestro grupo en la identificación de tratamientos que se pueden utilizar a largo plazo

Informó centradamente el primer y único estudio que describe la eficacia tratamiento a largo plazo de pacientes con hiponatremia crónica

cacia y seguridad de esta formulación estadounidense de urea oral que sean seguros, bien tolerados y que mitiguen la
entre pacientes hospitalizados con hiponatremia. Mes clave la mortalidad y la mortalidad asociadas con esta condición.
La tolerada
sabios: La urea oral parece ser una estrategia terapéutica eficaz, segura y bien etiologíaenmás dees
comúnde
el manejo el síndromecrónica.
hiponatremia de hormona
antidiurética inapropiada
hiponatremia ic. © 2019 S. Karger AG, Basilea secreción (SIADH) y las intervenciones que se utilizan actualmente para tratar esta
afección se basan en nuestra comprensión de su

© 2019 S. Karger AG, Basilea Helbert Rondon-Berrios

División de electrolitos renales
Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh
Correo electrónico karger@karger.com
3550 Terrace Street, A915 Scaife Hall, Pittsburgh, PA 1561 (EE. UU.) Correo electrónico
www.karger.com/bpu
rondonberriosh@upmc.edu
fisiopatología. Sin embargo, algunos de estos tratamientos, incluidos los diuréticos de
asa, las tabletas orales de cloruro de sodio y la restricción de líquidos (FR), carecen
de pruebas de eficacia de ensayos clínicos y, en el caso de la FR, plantean desafíos
importantes a largo plazo. cumplimiento del paciente a plazo. Se ha demostrado que
otras terapias como los antagonistas de vasopresina (es decir, vaptanos) mejoran la
PNa en ensayos clínicos [2], sin embargo, su uso generalizado está limitado por el
riesgo notable de efectos secundarios graves, incluida la lesión hepática, riesgo de
corrección demasiado rápida. - ción de PNa, así como costes muy elevados. En
consecuencia, en la actualidad, no hay intervenciones de tratamiento disponibles que
hayan demostrado en ensayos clínicos que sean eficaces, seguras, fáciles de
cumplir para los pacientes y asequibles para su uso a largo plazo.
Pequeñas series de casos realizadas en Europa [3-7] han investigado la
eficacia de aumentar la excreción urinaria de solutos mediante la
administración de urea oral y han descubierto que este agente es seguro y
eficaz para el tratamiento de la hiponatremia. Además, la urea oral no ha
estado disponible para uso clínico en los Estados Unidos hasta hace poco,
cuando Ure-Na TM, se introdujo una nueva formulación comercial. Una
formulación de urea intravenosa (Ureaphil) estaba disponible a principios de
la década de 1960 para el tratamiento de la presión intracraneal e intraocular
elevada (dadas las propiedades osmóticas de la urea), pero su uso se
desvaneció con la introducción del manitol. Ureaphil finalmente se suspendió
en
2006. Esta revisión describe la farmacología de la urea, la evidencia de
su eficacia en la hiponatremia, sus eventos adversos, indicaciones,
contraindicaciones y recomendaciones prácticas para su uso en el
tratamiento del SIADH crónico.
Farmacología de la urea oral
Farmacocinética
Más del 90% de la urea oral se absorbe en el tracto gastrointestinal superior y
<4% llega al colon, donde es metabolizada en amonio por las ureasas
bacterianas. La urea se distribuye en el agua corporal total. En general, la urea se
comporta como un osmole ineficaz ya que atraviesa las membranas celulares
penetrando rápidamente en el tejido muscular y alcanzando concentraciones en
estado estacionario en 1 h. Sin embargo, la permeabilidad de la urea a través de
la barrera hematoencefálica es mucho menor y puede tardar hasta 10 h en
penetrar el tejido cerebral, por lo que la urea se considera aquí un osmole
parcialmente eficaz [8]. Esto último explica por qué se utilizó urea como agente
osmótico para la presión intracraneal elevada y la presión intraocular en el
pasado. La vida media de la urea oral es de aproximadamente 2 h. Una dosis de
urea oral se excreta en la orina en 12 h [9].
2 Purif de sangre
DOI: 10.1159 / 000503773
Manejo renal de urea
La urea se filtra libremente por el glomérulo. Cincuenta por ciento
de urea filtrada se reabsorbe pasivamente en el túbulo proximal. La urea se
almacena en la médula, donde constituye hasta el 50% de los solutos en la
médula interna. Algo de urea se secreta en las ramas delgadas del asa de
Henle (es decir, reciclado de urea), por lo que la cantidad de urea al comienzo
de la rama ascendente gruesa alcanza el 110% de la urea filtrada. El
transportador de urea UT-A2 se ha identificado como el transportador de urea
en la rama descendente delgada. El túbulo renal es relativamente impermeable
a la urea desde la rama ascendente gruesa del asa de Henle hasta el conducto
colector medular externo (OMCD). Sin embargo, solo alrededor del 50% de la
urea filtrada permanece en el lumen al final del OMCD. En presencia de
vasopresina, aproximadamente el 20% de la urea filtrada se absorbe a través
de los transportadores de urea UT-A1 en la membrana apical, las células del
conducto colector medular interno. Luego, la urea sale de estas células a través
de transportadores de urea UT-A3 en la membrana basolateral. El resultado
neto es que solo el 30% de la urea filtrada se excreta en la orina (Fig. 1).
Mecanismo de acción de la urea en la hiponatremia
La urea, con una masa molar de 60 g / mol, funciona como un osmole
eficaz (es decir, un diurético osmótico) en los segmentos de nefrona con alta
permeabilidad al agua y baja permeabilidad de la urea, a saber, el túbulo
conector, el conducto colector cortical y OMCD. Los efectos de la urea sobre
la excreción de agua libre pueden explicarse mejor por la dependencia de la
excreción de agua libre de la excreción de solutos [10] (Tabla 1). Además, la
fisiopatología de la hiponatremia en SIADH no sólo implica la dilución de la
acumulación de agua, sino también un componente de la pérdida de sodio
[11]. Se ha demostrado que la urea en SIADH disminuye la natriuresis y crea
un estado de equilibrio positivo del sodio que también contribuye a la mejora
de la PNa [12].
Eficacia de la urea en la hiponatremia
Evidencia preliminar de la eficacia de la urea oral
rive de pequeñas series de casos notificadas en Europa desde principios de la
década de 1980 (Tabla 2). Decaux y Genette [5] estudiaron a 7 pacientes con
hiponatremia crónica y encontraron que el tratamiento con urea durante un
período de hasta 9 meses resultó en un aumento del PNa medio de 116 a 136
mmol / L y no se asoció con ningún efecto secundario importante. efectos. Otro
estudio de Decaux et al. [4] de 50 pacientes con hiponatremia leve a moderada
(PNa 120-134 mmol / L) encontraron que 2 días de tratamiento con urea
aumentaron el PNa en 7 ± 4
Rondon-Berrios
 CNT, CCD, OMCD:

Versión en color disponible en línea

permeable al agua
Figura 1. Manejo renal de urea. La urea se filtra libremente
impermeable a la urea
por el glomérulo. Aproximadamente la mitad de la urea
filtrada se reabsorbe en el túbulo proximal. La urea se
secreta en la luz de las ramas delgadas (reciclaje de Urea
Corteza
urea) aumentando la concentración de urea al comienzo
de la rama ascendente gruesa. A partir de ahí, la
permeabilidad de la urea se reduce hasta llegar a la CCD 100%

AVR
DVR
pero aumenta mucho en presencia de vasopresina en el
conducto colector medular interno. El área punteada
verde representa los segmentos de nefrona con alta Exterior

permeabilidad al agua y baja permeabilidad a la urea 50% médula

donde la urea ejerce sus efectos osmóticos. DVR, vasa 110%

recta descendente; AVR, vasa recta ascendente; UT-B, 50%

UT-B UT-A2
transportador de urea UT-B; UT-A2, transportador de
urea UT-A2; UT-A1 / A3, transportadores de urea UT-A1
y UT-A3; CNT, túbulo de conexión; CCD, conducto Interior
UT-A1 / 3
colector cortical; OMCD, conducto colector medular médula

externo. Urea
20%

30%

Tabla 1. Balance de agua en diferentes entornos

Ajuste Ingesta de solutos, Consumo de agua, Osmolaridad de la orina, Volumen de orina Balance de agua,
mOsm / día L / día mOsm / L L / día L / día

Normal 700 2 = 700/2 2 0

= 350

SIADH 700 2 500 = 700/500 + 0,6

= 1,4

SIADH + NaCl = 700 + 205 2 500 = 905/500 + 0,2

6 g / día = 905 = 1,8

SIADH + Urea = 700 + 500 2 500 = 1200/500 - 0,4

30 g / día = 1200 = 2,4

( 1) Si una persona normal, en equilibrio de solutos y agua, tiene una ingesta diaria de 700mOsm de soluto y 2 L de agua,
entonces el UOsm será un reflejo de la capacidad de los riñones para excretar solutos y agua para mantener la homeostasis. UOsm
es la relación entre la masa diaria de solutos en la orina (#Osm) y el volumen diario de orina (V), por lo tanto UOsm = # Osm / V o
700/2 = 350 mOsm / L. Alternativamente, V = # Osm / UOsm o 700/350 = 2 L. Si el paciente ingiere 2 L de agua al día (asumiendo
que no hay pérdidas insensibles), entonces el balance hídrico diario neto es 2–2 = 0; (2) los pacientes con SIADH tienen una UOsm
“fija”. En el ejemplo de la tabla, tenemos un paciente con UOsm fija de 500 mOsm / L con ingesta de soluto y agua idéntica a la de
(1), entonces V = # Osm / UOsm o 700/500 = 1.4 L. El dai neto ly el balance hídrico es 2–1,4 = +0,6 L y se produce hiponatremia;

UOsm, osmolalidad urinaria; SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Urea para hiponatremia Purif de sangre 3

DOI: 10.1159 / 000503773
Tabla 2. Eficacia de la urea en el estudio SIADH

Diseño Muestra de control Ajuste PNa basal, Resultados de PNa, Duración,

grupo Talla mEq / L mEq / L dias

Decaux y Genette De observación No 7 Paciente externo 115 ± 6 136 ± 3,5 270

[5], 1981 futuro

Decaux et al. De observación No (Yo) 50 UCI (Yo) 128 ± 4 (Yo) 135 ± 4 (Yo) 2
[4], 2010 retrospectivo (II) 35 (II) 111 ± 3 (II) 122 ± 4 (II) 1

Coussement et al. De observación No 24 UCI 124,8 ± 5,9 131,4 ± 3,5 2

[3], 2012 retrospectivo

Pierrakos y col. De observación No 42 UCI 127 ± 2 Cambiar a las 24 h = 5

[6], 2012 futuro + 3 (IQR 1–6)

Soupart y col. Cuasiexperimental Sí 13 Paciente externo 126 ± 5 135 ± 3 365

[7], 2012

Rondon-Berrios et al. De observación si 58 Paciente interno 124 131 4.5 (IQR 3–8)
[13], 2018 retrospectivo (IQR 122-126) (IQR 127-134)

Lockett y col. De observación si 69 Paciente interno 127 > 130 a las 72 h en 5

[14], 2019 retrospectivo (IQR 122-128) 64,1%

Nervo et al. De observación No 36 Paciente externo 123 ± 4 > 135 a los 60 días en 60
[15], 2019 retrospectivo 91,7%

PNa, concentración plasmática de sodio; Unidad de cuidados intensivos; IQR, rango intercuartílico; SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiureética.

mmol / L. En conjunto, estos y otros estudios pequeños demostraron que la urea
aumenta el PNa. Sin embargo, estos estudios fueron retrospectivos, carecieron de
un grupo de control, incluyeron un pequeño número de pacientes, utilizaron una
formulación de urea que no está disponible en los Estados Unidos y no examinaron
si el efecto de la urea sobre el aumento de la PNa se traduce en una reducción de
la morbilidad y / o mortalidad.
En 2016, Ure-Na TM, una nueva formulación de urea oral estuvo disponible
en los Estados Unidos. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE.
UU. Considera a la urea como un alimento médico y, por lo tanto, no requiere
receta médica para su uso. El Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh
incorporó Ure-Na TM en su formulario para pacientes hospitalizados en julio de
2016. Nuestro grupo publicó recientemente el primer y único estudio sobre la
eficacia de este agente para el tratamiento de la hiponatremia en los Estados
Unidos [13]. Identificamos pacientes hospitalizados en el Centro Médico de la
Universidad de Pittsburgh con PNa <135 mmol / L que recibieron urea,
incluido un subgrupo con SIADH que recibió urea como único tratamiento
farmacológico para la hiponatremia ("solo urea"). Comparamos el cambio en el
PNa en estos pacientes con “solo urea” con un grupo emparejado de
pacientes tratados por SIADH pero que no recibieron urea. En general, 58
pacientes recibieron urea (7,5 a 90 g / día) durante una media de 4,5 días y
demostró un aumento de PNa de 124 a 131 mmol / L ( p < 0,001).
Entre 12 pacientes tratados con “solo urea”, el PNa aumentó de
125 a 131 mmol / L ( p =
0,001) con una mayor proporción de estos pacientes que alcanzaron PNa
normal (33 vs.8%, p = 0,08). Si bien nuestro estudio fue retrospectivo y se
limitó a pacientes hospitalizados, los hallazgos apoyan la eficacia potencial
de este agente. Dos estudios recientes también han confirmado la eficacia de
la urea [14, 15], uno de ellos realizado exclusivamente en pacientes con
cáncer [15].
Estudios comparativos
Hay un solo estudio informado en la literatura
comparando la urea con otras terapias para la hiponatremia. Soupart y col. [7]
estudiaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la urea en comparación con los
antagonistas de vasopresina en 13 pacientes con SIADH crónico. Los pacientes
fueron tratados con vaptanos (satavaptán y tolvaptán) durante 1 año. El PNa
aumentó de 125 ± 3 a 135 ± 3 mEq / L al final del año. Luego se suspendió la
administración de vaporizadores y se permitió que los pacientes volvieran a
presentar hiponatremia. Después de un período de lavado de 8 días, se introdujo
urea oral y se mantuvo durante 1 año.

4 Purif de sangre Rondon-Berrios

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PNanormalizado en todos los pacientes (promedio de PNa 135 ± 2 mEq / L).
Los pacientes toleraron bien la urea sin efectos secundarios significativos.
Eventos adversos asociados con la urea
El grupo de Decaux que tiene más experiencia con el uso de
urea oral informa tasas de disgusto de hasta el 15%, pero esto no
afecta el cumplimiento a largo plazo de la urea [16]. En un estudio
más reciente realizado en pacientes con cáncer, que notablemente
tienen una alta prevalencia de disgeusia, sólo 5 de 36 (14%)
pacientes interrumpieron la urea debido a disgusto [15]. Otro
estudio reciente de Australia observó que de 69 pacientes, casi el
23% experimentó efectos secundarios, principalmente disgusto, y
ninguno de ellos fue grave. Sin embargo, el disgusto descrito en
estos estudios se produjo con una formulación diferente de urea
[14]. Distaste mejora mucho con el dulce sabor cítrico de la
formulación americana de urea. En nuestro estudio, sólo 1
paciente (1,7%) interrumpió la urea debido a disgusto y no se
observaron efectos secundarios [13].
En 2 estudios se ha informado de una corrección demasiado rápida de PNa con
el uso de urea. Decaux y Andres [4] describen una corrección de aPNa> 12mEq / L
en 12 de 35 (34,2%) pacientes con hiponatremia por SIADH tratados con urea. Sin
embargo, es difícil establecer la causalidad ya que 10 de esos 12 pacientes
recibieron diuréticos tiazídicos y expansión de volumen con líquidos intravenosos.
Pierrakos y col. [6] describieron una corrección demasiado rápida de la hiponatremia
en 4 de 42 (9,5%) pacientes tratados con urea. En nuestro estudio, ningún paciente
experimentó una corrección demasiado rápida de la PNa [13]. Sin embargo, incluso
cuando la urea se asocia con un pequeño riesgo de corrección demasiado rápida de
la hiponatremia, no ha habido informes de síndrome de desmielinización osmótica
(ODS). Además, los datos en animales sugieren que la urea puede proteger contra
las SAO. Soupart y col. [17] estudiaron ratas a las que se les indujo azoemia grave,
azotemia leve o ausencia de azotemia y luego se sometieron a una corrección
demasiado rápida de la hiponatremia. Las ratas con azotemia severa tuvieron una
supervivencia significativamente mejor y desarrollaron grados menores de
desmielinización en el análisis cerebral. Gankam Kengne y col. [18] estudiaron ratas
hiponatrémicas cuyo PNa se sobrecorregía con urea, lixivaptán o solución salina
hipertónica. Todos los animales desarrollaron un grado similar de corrección de PNa.
La supervivencia en los animales que recibieron urea fue significativamente mejor
que en los otros 2 grupos. Menos animales que recibieron urea desarrollaron SAO, y
los pocos que Las ratas con azotemia severa tuvieron una supervivencia
significativamente mejor y desarrollaron grados menores de desmielinización en el
análisis cerebral. Gankam Kengne y col. [18] estudiaron ratas hiponatrémicas cuyo
PNa se sobrecorregía con urea, lixivaptán o solución salina hipertónica. Todos los
animales desarrollaron un grado similar de corrección de PNa. La supervivencia en
los animales que recibieron urea fue significativamente mejor que en los otros 2 grupos. Menos animales que recibieron urea desarrollaron SAO, y los pocos que Las ratas con azotemia sev
Urea para hiponatremia
sí, tenían manifestaciones neurológicas menos pronunciadas en comparación
con los animales que recibieron lixivaptán o solución salina hipertónica. Estos
hallazgos quizás expliquen por qué la incidencia de SAO en pacientes en
hemodiálisis sigue siendo relativamente baja [19, 20]. El mecanismo por el cual
la urea protege a las SAO no está claro. Inicialmente se pensó que la urea
permite la reacumulación rápida de osmolitos durante la corrección rápida de la
hiponatremia [21]. Sin embargo, un estudio posterior no confirmó estos
hallazgos [22].
Indicaciones y contraindicaciones
La principal indicación de la urea es el tratamiento de hiponatre
mia debido a SIADH. La urea también se puede utilizar en la
hiponatremia de la insuficiencia cardíaca [23, 24]. También ha habido
informes del uso exitoso de urea en la hiponatremia de la cirrosis [25,
26]. En el último escenario, existe un riesgo teórico de encefalopatía
hepática ya que la urea no absorbida se metaboliza en amonio en el
colon [27]. La urea también se ha utilizado para tratar el síndrome
nefrogénico de antidiuresis, una mutación activadora del receptor de
vasopresina 2 donde los vaptanos no son eficaces [28].
Dosificación
La urea oral se administra a una dosis de 0,25 a 0,5 g / kg /
día con dosis habituales de 15, 30 y 60 g / día. En general, cuanto mayor es la
osmolalidad de la orina (un sustituto del aclaramiento negativo de electrolitos en
el agua libre), mayor es la dosis de urea necesaria para corregir la hiponatremia.
Lockett y col. [14] observó en un estudio reciente que ningún paciente que
recibió una dosis de urea <30 g / día normalizó su PNa a las 72 h.
Abordaje terapéutico del SIADH con urea
La terapia tradicional de primera línea para SIADH es FR.
Sin embargo, hasta el 60-70% de los pacientes con SIADH no responderán a la
RF sola [29]. Los predictores de falta de respuesta a la RF en SIADH incluyen
una relación de electrolitos orina / plasma ([Na en orina + K en orina] / PNa)> 1
o una osmolalidad en orina> 400-500 mOsm / kg [29-31]. Los pacientes que
tienen pocas probabilidades de responder a la RF sola pueden tratarse con
urea oral en asociación con una RF moderada (es decir, 1 a 1,5 l / día).
Recomendamos un enfoque que considere la probabilidad de respuesta de RF
en función de los parámetros anteriores (Fig. 2).
Purif de sangre 5
DOI: 10.1159 / 000503773
 SIADH

Versión en color disponible en línea

(UNa + Reino Unido) / PNa <1 y UOsm <500 mOsm / kg

si No

Probable responder a Es poco probable que responda a

FR solo FR solo

Figura 2. Manejo de la hiponatremia crónica por SIADH FR: 0,8-1 L / día UOsm <500 mOsm / kg UOsm ≥500 mOsm / kg
con urea. SIADH, síndrome de secreción inadecuada
de hormonas antidiuréticas; UNa, sodio en orina;
Reino Unido, potasio en orina; PNa, sodio plasmático; FR: 1–1,5 L / día FR: 1–1,5 L / día
y y
UOsm, osmolalidad urinaria; FR, restricción de fluido.
Urea 15 g PO BID Urea 30 g PO BID

Conclusiones Declaración de divulgación

El autor no tiene ningún conflicto de intereses que declarar.

Los tratamientos actuales para la hiponatremia crónica no grave tienen
limitaciones importantes que impiden su uso generalizado. Nuestro grupo y
otros han demostrado que la urea parece ser un eficaz, seguro y bien
tolerado para aumentar la PNa. Aún se necesitan investigaciones futuras para Fuentes de financiamiento
investigar la eficacia de la urea para la prevención de la morbilidad y la
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia de financiamiento
mortalidad asociadas con la hiponatremia crónica no grave.
en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.

Referencias

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