Investigación farmacológica 157 (2020) 104769

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revisión

Alteración de la barrera hematoencefálica inducida por estrés: mecanismos moleculares y vías de

señalización

Menizibeya O. Bienvenida una , * , Nikos E. Mastorakis si

una Departamento de Fisiología, Facultad de Ciencias Médicas Básicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Nilo de Nigeria, Abuja, Nigeria
si Universidad Técnica de Sofia, Klement Ohridksi 8, Sofia 1000, Bulgaria

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: El estrés es una respuesta inespecífica a una amenaza o estímulos nocivos con las consecuencias dañinas resultantes. Se cree que el estrés es un proceso
Estrés subyacente que puede desencadenar trastornos del sistema nervioso central como depresión, ansiedad y trastorno de estrés postraumático. Aunque la base
Trastornos relacionados con el estrés
fisiopatológica no se comprende completamente, los datos han demostrado consistentemente un papel fundamental de los mediadores inflamatorios y la
Barrera hematoencefálica
activación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) en los trastornos inducidos por estrés. De hecho, las evidencias experimentales emergentes indican una
Neuroinflamación
activación concurrente de las vías de señalización inflamatorias y no solo del eje HPA, sino también del sistema renina-angio-tensina (RAS) central y periférico.
Terapéutica del estrés
Además, datos experimentales recientes indican que HPA y RAS están acoplados a la señalización de una gama de neurotransmisores centrales, -Moléculas
mediadoras y -peptídicas que también están reguladas, al menos en parte, por cascadas de señalización inflamatoria y viceversa. Más recientemente,
evidencias experimentales sugieren un papel crítico del estrés en la alteración de la barrera hematoencefálica (BHE), una unidad neurovascular que regula el
movimiento de sustancias y células inmunes transmitidas por la sangre hacia el parénquima cerebral y previene la lesión periférica de la sustancia cerebral. .
Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la interrupción de la BBB inducida por el estrés no se conocen con exactitud. En esta revisión, resumimos los
estudios realizados sobre los efectos del estrés en la BBB e integramos datos recientes que sugieren posibles mecanismos moleculares y vías de señalización
subyacentes a la interrupción de la BBB inducida por el estrés. También se resumen las dianas moleculares clave y los candidatos farmacológicos para el
tratamiento del estrés y enfermedades relacionadas.

1. Introducción
El estrés es una respuesta inespecífica a una amenaza o un estímulo nocivo, que genera
malestar o consecuencias perjudiciales [ 1 , 2 ]. La base fisiológica del estrés fue puesta por el Dr. Hans
Selye (1907-1982), quien es ampliamente aclamado como el padre de la neurobiología del estrés.
Inspirado por el
milieu intérieur del Dr. Claude Bernard (1813–1878) y el concepto de homeostasis del Dr. Walter
Cannon (1871–1945) [ 3-6 ], El Dr. Selye comenzó a investigar la fisiología del estrés alrededor de la
década de 1930 [ 7 ] e introdujo el síndrome de adaptación y la aparición de patología a partir de
sucesos estresantes constantes [ 4 ].
Aunque se cree que el nivel óptimo de estrés mejora el rendimiento [ 2 , 8 , 9 ], el estrés persistente
o crónico es ampliamente reconocido como un riesgo inevitable de una variedad de trastornos [ 10-12 ]
incluyendo ansiedad y depresión [ 13-16 ], trastornos del sueño [ 12 ], Trastorno de estrés
postraumático [ 17 ], Enfermedad de Alzheimer [ 18 ], Enfermedad de Parkinson [ 19 ], esclerosis múltiple
[ 20 ], esquizofrenia [ 8 , 21 ], aterosclerosis, grasa no alcohólica
enfermedad del higado [ 22 ], funciones reproductivas deterioradas [ 23 ] entre otros [ 24 , 25 ]. Curiosamente,
los estudios preclínicos han demostrado que, según se informa, incluso el estrés agudo puede provocar
trastornos del sistema nervioso central (SNC) [ 26-29 ]. De hecho, alrededor del 75-90% de las
enfermedades humanas están asociadas con la activación del sistema de respuesta al estrés [ 22 ]. Estos
trastornos causan millones de discapacidades cada año y representan una carga considerable para los
que los padecen, la atención médica, la economía y la sociedad en general [ 30 ]. Lamentablemente, la
prevalencia del estrés parece estar aumentando, oscilando entre el 50 y el 60% [ 13 , 31 ] a más del 90% [ 2 ]
en función de la edad, la ocupación y los criterios de evaluación.
Las últimas décadas estuvieron marcadas por una mejora sustancial en el concepto inicial de
estrés introducido por el Dr. Selye. El eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) ha sido conocido
como el principal mediador del estrés [ 4 , 24 ]. No obstante, los factores estresantes también provocan
respuestas del córtex límbico, frontal y otras regiones del sistema nervioso y órganos asociados [ 6 , 32 ].
El eje HPA media la liberación de hormonas como la hormona liberadora de corticotropina (CRH),
que es

• Autor para correspondencia en: Departamento de Fisiología, Facultad de Ciencias de la Salud, Nile University of Nigeria, Plot 681 Catastral Zone, C-00 Research and Institution Area, Jabi Airport Road Bypass, FCT,

Abuja, Nigeria.
Dirección de correo electrónico: welcome.menizibeya@nileuniversity.edu.ng (MO Bienvenido).

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104769
Recibido el 28 de noviembre de 2019; Recibido en forma revisada el 9 de marzo de 2020; Aceptado el 19 de marzo de 2020 Disponible online el 8 de abril

de 2020

1043-6618 / © 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

MO Bienvenido y NE Mastorakis
involucrado en una serie de procesos fisiológicos [ 18 ]. Además, el concepto actual de estrés
involucra mecanismos desreguladores alostáticos [ 6 ] y respuestas inflamatorias [ 18 ] a estímulos
nocivos constantes que, en consecuencia, subyacen a la fisiopatología de los trastornos relacionados
con el estrés. Los defensores del primero consideran el estrés como una desregulación de los
mecanismos alostáticos que, en última instancia, resultan de una discrepancia entre un punto de
ajuste monitoreado y continuamente cambiante de una variable y las respuestas provocadas por la
acción de una amenaza o estímulos dañinos [ 6 ]. La hipótesis inflamatoria del estrés se concibió hace
aproximadamente dos décadas y media y ha mejorado sustancialmente nuestra comprensión de la
fisiopatología del estrés. Los defensores de esta hipótesis consideran las respuestas inflamatorias al
estrés como un aspecto importante de la investigación sobre el estrés que puede proporcionar pistas
importantes para la identificación de nuevas terapias para el estrés y enfermedades relacionadas [ 18 ].
Entonces, tanto animal [ 33 ] y datos humanos [ 34 , 35 ] han demostrado que las reacciones
inflamatorias inducidas por el estrés son el proceso fisiopatológico subyacente en las enfermedades
relacionadas con el estrés [ 36 ]. Por ejemplo, Vogelzangs et al. investigó el nivel de biomarcadores
inflamatorios, factor de necrosis tumoral (TNF) -α, interleucina (IL) -6 y proteína C reactiva (PCR)
entre personas con trastornos de ansiedad (identificados según el Manual diagnóstico y estadístico
de Trastornos, Cuarta Edición), extraído del Estudio de Depresión y Ansiedad de los Países Bajos y
encontró una elevación significativa de la PCR en personas con ansiedad en comparación con
controles sanos [ 34 ]. Curiosamente, el eje HPA interactúa con los sistemas de señalización
implicados en las respuestas inflamatorias al estrés [ 18 ]. Koelsch et al. [ 35 ], y también, informado en
otro lugar [ 24 , 37 ].
Curiosamente, las evidencias experimentales emergentes indican que el estrés induce una
activación concurrente no solo del eje HPA y las vías de señalización inflamatoria, sino también del
sistema renina-angiotensina (RAS) periférico y central [ 38–40 ]. Además, los datos también indican
que el HPA y el RAS están acoplados a las actividades de señalización de una variedad de
neurotransmisores centrales, neuromediadores y neuropéptidos que también están regulados, al
menos en parte, por cascadas de señalización inflamatorias y viceversa ( vide infra). Aunque la base
fisiopatológica aún no se ha entendido completamente, estos datos científicos proporcionan un
argumento sustancial para los trastornos inducidos por estrés que surgen de una respuesta
inflamatoria de fondo y un trastorno del sistema neurotransmisor.
Recientemente, datos experimentales emergentes sugieren un papel fundamental del estrés en el
desencadenamiento de la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB) [ 41–44 ], una unidad
neurovascular que regula el movimiento de sustancias y células inmunitarias transmitidas por la sangre
hacia el parénquima cerebral y previene el daño periférico a la sustancia cerebral. Sin embargo, los
mecanismos que subyacen a la alteración de la BBB inducida por el estrés no se conocen con exactitud.
En esta revisión, resumimos los estudios realizados sobre los efectos del estrés en la BBB e integramos
datos recientes que sugieren posibles mecanismos moleculares y vías de señalización de la interrupción
de la BBB inducida por el estrés. Se destacan los objetivos moleculares clave y los candidatos
farmacológicos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés.
2. La barrera hematoencefálica y el estrés
En esta sección, primero, proporcionamos una breve descripción general de BBB. A continuación,
resumimos los estudios realizados sobre los efectos del estrés en la BBB.
2.1. Breve descripción de la barrera hematoencefálica
La BHE está formada por las células endoteliales microvasculares cerebrales y envuelta por
astrocitos y pericitos de las patas terminales, junto con microglia perivascular, oligodendrocitos y
neuronas, así como por la membrana basal (matriz extracelular). Las células endoteliales están
estrechamente conectadas entre sí mediante uniones estrechas y adherentes [ 45 , 46 ]. Las uniones
estrechas son complejos de proteínas que ayudan a sellar la barrera, controlando el transporte
selectivo de agua y otras moléculas a través de la barrera a través de la difusión paracelular [ 47 ]. Las
proteínas transmembrana de unión estrecha comprenden occludina, claudina-3, claudina-5, claudina-
2
Investigación farmacológica 157 (2020) 104769
12, tricelulina, marvelD3 y moléculas de adhesión de unión (JAM) -A,
- JAM-B y JAM-C [ 47 , 48 ]. La unión adherens es una adhesión célula-célula formada por la aposición
cercana de las membranas plasmáticas de las células vecinas, en la que el espacio de célula a
célula está lleno de moléculas en forma de bastón [ 49 , 50 ]. Las proteínas transmembrana de la unión
adherente incluyen E-cadherina, VE-cadherina y N-cadherina [ 49 , 50 ].
Los componentes citoplásmicos de las uniones estrechas y adherentes incluyen las proteínas
zonula occludens (ZO) -1, ZO-2, ZO-3, cingulina, afadina (AF-6) y 7H6. Las proteínas citoplasmáticas
establecen enlaces con el citoesqueleto de actina [ 47 , 49 , 50 ]. Además, las uniones adherentes hacen
contacto frecuente con el citoesqueleto a través de miembros de la familia de proteínas del armadillo:
cateninas α, β, γ y p120 [ 49 , 50 ]. Las funciones funcionales de las proteínas citoplasmáticas y
transmembrana de las uniones célula-célula están moduladas por varias moléculas de señalización
que incluyen proteínas G, proteína quinasas, fosfatasas [ 47 ], proteínas del reloj circadiano [ 51 ] y
microARN [ 52 , 53 ]. Otros tipos de complejos de unión célula-célula se han discutido en otra parte [ 49 , 50
].
Para mantener la integridad de la BHE, las células endoteliales se comunican con los astrocitos,
pericitos, microglia perivascular, oligodendrocitos perivasculares y neuronas circundantes, así como
con la membrana basal a través de las uniones comunicantes, complejos de unión y receptores de
matriz [ 54–57 ]. Las células de la BBB también expresan múltiples transportadores, canales iónicos y
receptores, así como enzimas que participan en la formación de una barrera funcional [ 58–60 ]. En
consecuencia, los componentes de la BHE desempeñan un papel contribuyente en la regulación de
la entrada y salida de agua, iones, nutrientes, metabolitos y otras moléculas a través de esta barrera
histo-hemática, proporcionando así un microambiente del SNC altamente regulado necesario para la
co- actividad ordenada de neuronas y células gliales [ 46 , 61 ]. Para obtener más detalles sobre las
funciones de los astrocitos, pericitos, microglia perivascular, oligodendrocitos perivasculares y
neuronas circundantes de la BHE en las patas terminales, consulte las reseñas de Guillemin y Brew [ 62
], Inês Sá-Pereira et al. [ 63 ], Thomas [ 64 ] y Cai-Yun Liu et al. [ sesenta y cinco ].
2.2. Resumen de los estudios sobre la alteración de la barrera hematoencefálica inducida por el estrés
Aunque hay muchos datos bibliográficos sobre los efectos del estrés en las funciones cerebrales
en general, se ha prestado muy poca atención a los efectos del estrés en la BHE, una puerta de
entrada que juega un papel integral en la regulación de la homeostasis cerebral [ 41 , 66 , 67 ]. Estudios
llevados a cabo por diferentes investigadores en todo el mundo indican que el estrés provoca una
regulación a la baja de la unión estrecha [ 42 , 43 , 68 ] y adherens junction [ 44 ] ( tabla 1 ) proteínas en la
BBB, lo que conduce a su fuga o hiperpermeabilidad, promoviendo así la neuroinflamación cerebral,
neurodegeneración, trastornos cognitivos, afectivos y conductuales que caracterizan los trastornos
relacionados con el estrés [ 42 , 69 ]. Curiosamente, la interrupción de la BBB se asocia con una
variedad de trastornos psiquiátricos, conductuales [ 42 ] y enfermedades neurodegenerativas [ 70 ]. Por
ejemplo, Guedri et al. informó que el estrés crónico por inmovilización durante 3 horas diarias durante
14 días consecutivos, no solo provocó ansiedad, sino también deterioro de la actividad motora,
funciones cognitivas y conductuales [ 23 ]. Los datos también indican que la interrupción de BBB
puede preceder a estas enfermedades del SNC [ 71–73 ], lo que sugiere que nuevas investigaciones
sobre los efectos de diferentes factores estresantes (psicológicos, emocionales, ambientales) en la
BHE pueden proporcionar pistas importantes para la identificación de marcadores de pronóstico y el
diagnóstico temprano de enfermedades del SNC relacionadas con el estrés.
Cabe mencionar, sin embargo, que contrariamente a lo informado por otros autores sobre los
efectos negativos del estrés, Ovadia et al. [ 77 ] y Roszkowski y Bohacek [ 76 ] no observó ningún efecto
del estrés sobre la permeabilidad de la BBB. Entonces, utilizando la natación forzada en frío y el estrés
de sujeción en frío en ratones, Roszkowski y Bohacek [ 76 ] no informó ningún efecto del estrés sobre la
fuga de BBB en ninguna de las pruebas de esfuerzo. Sin embargo, los autores observaron una
disminución sustancial, pero transitoria, de la fuga del trazador en la corteza y el hipocampo en la
prueba de nado forzado en frío, lo que sugiere que los cambios en la temperatura corporal pueden
afectar los valores de permeabilidad BBB en
MO Bienvenido y NE Mastorakis Investigación farmacológica 157 (2020) 104769

animales experimentales [ 76 ]. De hecho, los efectos negativos del estrés no solo dependen de la

NÓTESE BIEN: AQP - acuaporina; BBB - barrera hematoencefálica; COX-2 - ciclooxigenasa-2; FITC - isotiocianato de fluoresceína; GFAP - proteína ácida fibrilar glial (marcador de astrocitos); GLUT-1 - transportador de glucosa tipo 1; GSK-3 - glucógeno sintasa quinasa-3; IL - interleucina; NO - óxido
Referencias
duración de la acción del factor estresante, sino también de la magnitud del factor estresante [ 67 ], lo

[ 74 ] que indica que cierto nivel de estrés puede no tener efectos negativos sobre la BHE, sino que puede
[ 75 ]
[ 70 ]
[ 76 ]

[ 77 ]
[ 43 ]

[ 41 ]
[ 78 ]

[ 32 ]
[ 42 ]
[ 42 ]

[ 44 ]

[ 79 ]
reforzar al organismo frente a un posible deterioro estructural y funcional del sistema fisiológico [ 76 ].
Los datos publicados recientemente apoyan el hecho de que el estrés crónico o persistente sigue

↑ GSK-3, TNF-α, IL-17A e IL-23 en BBB alrededor del hipocampo El estrés afectó sustancialmente a las

tiempo (en los días 1, 3 y 21) provocó la alteración de las células endoteliales en la corteza frontal y el
siendo un modulador negativo de la BBB. Entonces, usando un en vivo imágenes microscópicas de

células endoteliales y a los astrocitos de los pies terminales El estrés de una manera dependiente del
dos fotones, Lee et al. [ 41 ] observó una regulación a la baja de las proteínas de unión estrecha,

↑ IL-1β en suero y amígdala, especialmente en los días 14 y 21 del experimento

aumento de la fuga del trazador, lo que indica hiperpermeabilidad de BBB, luego de la exposición de
animales experimentales al estrés crónico [ 41 ]. Además, los autores demostraron que la disminución
↑ NO metabolitos (nitrito y nitrato) en plasma y cerebro Sin efecto sobre la

del volumen cerebrovascular debido al estrés crónico resultó en hipoxia, lo que a su vez condujo a un
↑ Permeabilidad BBB tanto en animales estresados como tratados con Meth
aumento de la expresión de VEGF y una regulación a la baja de claudina-5 [ 41 ]. En la siguiente
sección, discutiremos los mecanismos (incluidas las vías moleculares y de señalización) que
subyacen a los cambios inducidos por estrés en el microambiente BBB.

↑ permeabilidad BBB en hipotálamo y mastocitos

Sin efecto sobre la permeabilidad BBB

3. Mecanismos (incluidas las vías moleculares y de señalización) subyacentes a la alteración

permeabilidad de BBB

de la barrera hematoencefálica inducida por el estrés

↑ permeabilidad BBB
↑ permeabilidad BBB

↑ permeabilidad BBB

nítrico; S100B - proteína beta de unión a calcio S100 (marcador clave de la interrupción de BBB); TNF-α - factor de necrosis tumoral alfa; VEGF - factor de crecimiento endotelial vascular; ZO - zonula occludens.
Comentarios

La hiperpermeabilidad de la BHE provoca la entrada incontrolada de varias sustancias

hipocampo
↑ IL-6

restringidas de la circulación sanguínea al parénquima cerebral. Estas sustancias activan múltiples

vías que culminan en inflamación cerebral, lesión, edema y, en consecuencia, neurodegeneración [ 67
]. Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos de la hiperpermeabilidad de la BHE en las
↓ Claudina-5, ocludina, ZO-1, VE-cadherina y GLUT-1; ↑ AQP-4, S100B y fuga azul
Sin cambios en la fuga de fluoresceína sódica de 376 Da y FITC-dextrano de 70 kDa

enfermedades relacionadas con el estrés puede proporcionar pistas importantes sobre la

↓ Occludina y claudina-5; ↑ β-distroglicano, FITC-dextrano y extravasación de

etiopatogenia de las enfermedades relacionadas con el estrés e identificar posibles dianas

↓ Claudina-5 en BBB y núcleo accumbens, y morfología alterada de los

terapéuticas para estos trastornos.

↑ dextrano de 40 kDa y VEGF; ↓ diámetro del vaso y claudina-5

3.1. La regulación positiva inducida por el estrés y el transporte de moléculas proinflamatorias al cerebro como

factor crítico en la alteración de la barrera hematoencefálica

vasos sanguíneos en el núcleo accumbens

↓ Claudina-5, ocludina y GFAP; ↑ GLUT-1

Varios estudios han demostrado que la alteración de la permeabilidad de la BBB debido al

Sin cambios en la extravasación de azul de Evans
Resumen de resultados sobre la interrupción de BBB

↑ Gluceptato de 99tecnecio intravenoso

↑ Gluceptato de 99tecnecio intravenoso

agua, edema cerebral, GFAP y COX-2

estrés está mediada por el tráfico de factores proinflamatorios (p. Ej., IL-1β, IL-17α, IL-23, TNF-α)
↓ Occludina y claudina-5; ↑ GLUT-1

desde la circulación periférica a la BBB [ 44 ] ( Tablas 1 Y 2 ). Ambos preclínicos [ 36 , 43 , 80 ] y clínico [ 34

↓ Occludina, ZO-1 y claudina-5
↑ [ 14 C] -extravasación de sacarosa
↑ Extravasación de azul de Evans

, 81–83 ] las investigaciones han confirmado repetidamente que el aumento de la inflamación

periférica es un factor importante que contribuye a la etiopatogenia de los trastornos relacionados
con el estrés, como el trastorno depresivo mayor. Por ejemplo, Menard et al. demostraron en un
modelo de ratón de derrota social crónica enfatizar que la hiperpermeabilidad de BBB en el núcleo
de Evans

accumbens causada por la expresión reducida de la proteína de unión estrecha, claudina-5, y el

desarrollo posterior de comportamientos similares a la depresión se debieron a la infiltración de IL-6
desde el periférico circulación [ 43 ]. En otro estudio, Wohleb et al. [ 84 ] informó que el nivel elevado de
Ratas Wistar macho adultas Ratones

IL-1β en la circulación periférica dio como resultado un aumento de la señalización al cerebro, el

Ratas Wistar machos adultos

reclutamiento de macrófagos y, en consecuencia, la activación de las células endoteliales cerebrales

Sprague macho adulto

y la microglia, que a su vez resultó en una producción elevada de IL-1β, IL- 6 y TNF-α en el cerebro
Rata dawley

del ratón después del estrés de derrota social repetido. Es importante destacar que las citocinas
Ratas jóvenes

Ratas adultas

proinflamatorias elevadas se produjeron concomitantemente con un comportamiento similar a la

Modelo
Resumen de los estudios sobre la alteración de la barrera hematoencefálica inducida por el estrés.

Ratones

Ratones

Ratones

Ratones

Ratones
adultos

Rata
Rata

ansiedad en los animales de experimentación [ 84 ]. En contraste, estos hallazgos se atenuaron

significativamente en ratones con inactivación del receptor de IL-1 tipo 1 específico del endotelio [ 84 ].
Cheng y col. también demostró un aumento de los niveles de TNF-α, IL-17α e IL-23 en el hipocampo
y la interrupción de la BBB en ratones con indefensión aprendida prolongada [ 32 ]. Curiosamente, los
niveles aumentados de citocinas fueron atenuados por etanercept, un inhibidor del TNFα, que
finalmente atenuó la BHE deteriorada [ 32 ]. Estos estudios indican claramente que la señalización
Natación aguda o estrés de inmovilización de 6 horas diarias durante 21 días

proinflamatoria es un factor crítico que media la interrupción de la BBB en condiciones de estrés. En

Desamparo aprendido prolongado (> 4 semanas) Estrés por

consecuencia, un experimento humano in vivo e in vitro ha demostrado los efectos negativos de la

Estrés crónico impredecible y / o metanfetamina
Estrés de natación corta o estrés por restricción Estrés

señalización inflamatoria inducida por estrés en la interrupción de la BBB. Entonces, Lum et al.
Estrés por inmovilización agudo o crónico

informó anteriormente el efecto del estrés inflamatorio en líneas de células BBB humanas (células
endoteliales microvasculares del cerebro humano), y mostró que
Estrés agudo por inmovilización

(Metanfetamina) administración
por derrota social crónica

Estrés crónico

restricción
Estresante
tabla 1

tratamiento con 100 U / mL de TNF-α o 50 micromol / l de H 2 O 2 durante 2 h

3
MO Bienvenido y NE Mastorakis Investigación farmacológica 157 (2020) 104769

PTSD: trastorno de estrés postraumático; TDM: trastorno depresivo mayor; RIES - escala revisada del impacto de los eventos; hs-CRP: proteína C reactiva de alta sensibilidad; CRP: proteína C reactiva; HMGB1 - proteína del cuadro 1 del grupo de alta movilidad; TNF-α - factor de necrosis tumoral alfa; IL -
resultó en un deterioro significativo de la integridad BBB [ 85 ]. Un estudio de imágenes reciente
Referencias

- inhibidor de RORγT (factor de transcripción necesario para la producción de células Th17) - receptor gamma huérfano relacionado con el receptor del ácido retinoico nuclear; Células Th17: células T auxiliares que producen interleucina-17; CD - grupo de diferenciación; LCR: líquido cefalorraquídeo;
también demostró una interrupción de la BBB debido a una inflamación sistémica [ 86 ]. En un estudio
de PET y MRI realizado por Bremner et al. Se informó que el abuso infantil previo y el TEPT en

[ 94 ]

[ 93 ]
[ 89 ]
[ 95 ]
[ 96 ]

[ 93 ]
[ 88 ]
[ 89 ]
[ 90 ]
[ 91 ]
[ 92 ]
[ 93 ]
mujeres dieron como resultado una activación hipocampal alterada y un volumen reducido del
hipocampo en un 16% en comparación con las mujeres con abuso pero sin TEPT [ 87 ]. Además, los

↑ CCL2 microglial, reclutamiento de monocitos al endotelio cerebral, ↑ IL-1β, ↑ IL-1R1 endotelial cerebral, conductas similares a la ansiedad
autores mostraron que las mujeres con abuso y TEPT tenían una mayor reducción (hasta un 19%)
del volumen del hipocampo en comparación con las mujeres sin abuso o TEPT [ 87 ]. Los hallazgos
↓ Proteína de adhesión celular-matriz β-distroglicano en capilares corticales cerebrales aislados; ↓ occludina Se encontraron

sugieren una posible implicación de trastornos de las regiones cerebrales que responden al estrés y
la ultraestructura de BBB en humanos sometidos a abuso o estrés crónico. Desafortunadamente, sin
embargo, no está claro cómo varios factores estresantes afectan la BHE en los seres humanos. En
consecuencia, la investigación futura investigará los cambios inducidos por el estrés en la
arquitectura celular y molecular de la BBB utilizando diferentes paradigmas experimentales.
↑ IL-6 salival; correlaciones positivas entre emoción negativa, IL-6 salival y sIL-6R plasmático

NÓTESE BIEN: DAMP - patrón molecular asociado al peligro; RAGE - receptor para producto final de glicación avanzada; BDI-II - Inventario de depresión de Beck II; STAI - Inventario de ansiedad de estado / rasgo; SR1001 (derivado de acetamida)
↑ HMGB1 y RAGE en la microglia del hipocampo que resultan en comportamientos depresivos

El nivel sérico del receptor de IL-6 (sIL-6R) se correlacionó positivamente con la puntuación de intrusión de RIES

↑ Células Th17 del cerebro, depresión inducida por inflamación, novedad alterada y ↓ alimentación
Niveles más altos de PCR y hsCRP en aquellos con TDM, TEPT y abuso infantil actuales

3.1.1. Vías de señalización proinflamatorias implicadas en la alteración de la barrera hematoencefálica

↓ Expresión del gen de IL en la corteza prefrontal dorsolateral interleucina-1β

inducida por estrés

La neuroinflamación inducida por estrés y, posteriormente, la interrupción de la BHE pueden
El nivel de IL-2 en el LCR se correlacionó con la ansiedad según el estado de STAI

ocurrir mediante la activación de muchas vías de señalización. Las vías de señalización más
estudiadas implicadas en las respuestas al estrés son las NF- κ B y NLRP3-inflamasoma ( vide infra) [ 97
relaciones positivas entre la PCR sérica y la depresión

]. En esta sección, el papel y los mecanismos de estos NF- κ Se discuten las vías de señalización B y
NLRP3 en la respuesta al estrés y la interrupción de BBB.
TNF-α correlacionado con puntuaciones BDI-II

3.1.1.1. NF- κ B señalización. El NF- κ B es un factor de transcripción proinflamatorio que activa la

expresión de genes que regulan las actividades del sistema inmunológico y nervioso en respuesta a
correlacionada con BDI-II

estímulos adversos [ 98 , 99 ]. Se sabe que más de 150 estímulos diferentes, que incluyen estresores
Resumen de Resultados

psicoemocionales, productos patógenos, citocinas y especies reactivas, activan la NF- κ B, que a su

vez controla la transcripción de más de 400 genes [ 98 , 100 ]. Por lo tanto, las citocinas
proinflamatorias elevadas (por ejemplo, IL-1β) debido a la exposición crónica al estrés y los
trastornos del estado de ánimo inducen la activación de NF- κ B [ 101 ]. Los datos han mostrado
Moléculas proinflamatorias producidas durante las respuestas al estrés y están implicadas en la neuroinflamación inducida por el estrés o en la interrupción de la BBB.

consistentemente una asociación entre comportamientos similares a los depresivos y la regulación

Humanos
Humanos
Humanos
Humanos
Humanos
Humanos

Humanos
Humanos

positiva de genes proinflamatorios, concomitantemente con la regulación negativa de genes

Modelo

Ratones
Ratones
Rata

Rata

antimicrobianos a través del aumento de la actividad de la NF- κ B [ 99 ]. Es importante destacar que la

inhibición de NF- κ B bloquea los efectos depresivos del estrés y reduce los niveles de IL-1β [ 101 ]. NF- κ
B se expresa abundantemente en microglia, astrocitos, neuronas [ 102-104 ] y otras células
inmuno-sensibles periféricas [ 99 ].
Estrés de restricción crónico / estrés inflamatorio (SR1001, células anti-IL-17α ab o Th17 + células CD4 +)

Pan y col. demostraron que las ratas sometidas a 12 semanas de estrés leve crónico e
impredecible exhibían un comportamiento depresivo, activación significativa de NF- κ B con el
correspondiente aumento en los niveles de ARNm y proteínas de IL-1β en la corteza prefrontal [ 105 ].
En un estudio reciente, Johnson et al. informó que la exposición al estrés agudo o crónico regula al
alza IL-1β, IL-6 y TNF-α en el hipotálamo, hipocampo y corteza prefrontal de animales
experimentales [ 28 ]. Los datos humanos presentados por Chiang et al. mostró que los adolescentes
con síntomas depresivos, identificados en base a una puntuación de al menos 16 en la escala CES-D
(Centro de Estudios Epidemiológicos de Depresión) tenían una mayor expresión de genes
proinflamatorios en comparación con los adolescentes con puntuaciones más bajas (menos de 16) [ 99
]. La gravedad de los síntomas en el TEPT y el trastorno depresivo mayor se correlacionan
interleucina; COX-2 - ciclooxigenasa-2; sIL-6R - receptor de IL-6 soluble.

positivamente con niveles elevados de NF- κ Actividad B y niveles de citocinas proinflamatorias [ 106-108
Estrés crónico impredecible + metanfetamina

].
Estrés por derrota social repetida

NF inducida por estrés κ La activación de B puede ocurrir a través de vías de señalización, incluida
Estrés crónico impredecible

Trastorno de estrés postraumático

Trastorno de estrés postraumático

Trastorno de estrés postraumático

la estimulación de TLR y la proteína relacionada con el mieloide 8/14 (Mrp8 / 14) [ 97 ]. Se cree que se
Estresores / patología

producen varias cascadas neuroinflamatorias debidas a la ansiedad y la depresión inducidas por el

PTSD y depresión

estrés a través de la activación de la señalización de TLR ( vide supra) [ 17 , 97 ]. Gárate et al. demostró
MDD y PTSD

Depresión
Depresión

que el estrés de restricción agudo en ratas experimentales regula al alza la expresión del ARNm de
Ansiedad

TLR-4 y los niveles de proteína [ 29 ]. Sin embargo, la regulación positiva de TLR-4 se evitó mediante la
descontaminación del intestino mediante tratamiento con antibióticos, lo que indica que la translocación
de componentes toxigénicos de la microbiota intestinal puede ser fundamental en la activación de
TLR-4 [ 29 ]. Más aún, el pretratamiento con el inhibidor selectivo de moléculas pequeñas de TLR4,
CRP y hsCRP

IL-6 y sIL-6R
Células Th17
Moléculas

TAK-242 (Resatorvid) antes de la exposición al estrés evitó la acumulación de pro-

HMGB1
COX-2

TNF-α
Tabla 2

IL-1α
IL-1β
CRP

IL-2
IL-6

4
MO Bienvenido y NE Mastorakis
Figura 1. Mecanismos de alteración de la barrera hematoencefálica inducida por el estrés.
mediadores inflamatorios y especies reactivas en la corteza frontal [ 29 ]. Recientemente, Gong et al.
informó de la participación de los miembros de la familia S100, proteína relacionada con mieloide
(MRP) -8 (S100A8) y MRP-14 (S100A9) en la neuroinflamación y el deterioro cognitivo después de
un período de estrés leve crónico e impredecible de 4 semanas en animales de laboratorio [ 97 ]. La
exposición de los animales al estrés crónico regulaba positivamente estos ligandos endógenos de
TLR4 (MRP-8 y -14) en el suero y el hipocampo, en consecuencia indujo la activación de NF- κ B para
causar neuroinflamación y síntomas depresivos [ 97 ]. Utilizando in vitro
En el modelo, los autores demostraron que la inhibición de TLR4 redujo la liberación de NO y especies
reactivas de oxígeno (ROS) en la microglía BV2 activada por Mrp8 / 14, lo que sugiere que Mrp8 / 14 que
actúa aguas abajo de la vía de señalización de TLR4 juega un papel clave en la mediación de los efectos
deletéreos de estrés en
5
Investigación farmacológica 157 (2020) 104769
el CNS, incluido el BBB [ 97 ]. Varios candidatos farmacológicos para la inhibición de NF- κ Se
demostró que la señalización B atenúa la neuroinflamación, el estrés y enfermedades relacionadas ( Figura
1 y Tabla 3 ). Concomitantemente con NF- κ B, muchos investigadores han documentado una mayor
actividad de NLRP3 y expresión de caspasa-1 [ 131 , 132 ]. Por ejemplo, además del aumento de la
corticosterona en suero y las IL-1β, IL-18, Iba-1 y ROS elevadas, así como los cambios morfológicos
en las neuronas del hipocampo, Feng et al. informó una mayor expresión de caspasa-1 y NLRP3 en
un modelo de rata de comportamiento depresivo debido al estrés crónico de restricción [ 131 ].
Tratamiento con NF-
κ El inhibidor B, BAY 117082, disminuyó sustancialmente la producción de ROS, la expresión de
Iba-1, caspasa-1 escindida, IL-1β, IL-18 y NF- κ B así como NLRP3 en el hipocampo de los animales [ 131
]. Resultados similares fueron
 Tabla 3
Agentes farmacológicos para la inhibición de la neuroinflamación inducida por estrés.

Agentes Categoría / fuente NLRP3 NF- κ si Otro mecanismo Modelo experimental Referencia
inhibición inhibición

Ácido ferúlico Fenólico natural + + Depresión en ratones inducida por estrés leve crónico Comportamientos de [ 109 ]
MO Bienvenido y NE Mastorakis

Senegenin Triterpeno y antioxidante de Polygala tenuifolia Willd + + ↓ IL-1β; ↑ BDNF y NT-3 tipo depresivo y respuestas inflamatorias en ratones inducidos por estrés [ 110 ]
leve crónico e impredecible Estado depresivo inducido por LPS en ratas
Ácido salvianólico B Salvia miltiorrhiza + [ 111 ]
Decocción de Huanglian-Wendan Medicina tradicional china + + Modelo de depresión de rata Wistar inducida por estrés leve e [ 112 ]
impredecible crónico
Gliburida Sulfonilurea + Comportamiento similar al depresivo en ratones machos C57BL / 6 inducido por estrés [ 113 ]
leve crónico e impredecible

Fluoxetina Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina Melón + Comportamiento similar al depresivo en ratones machos C57BL / 6 inducido por estrés [ 113 ]
leve crónico e impredecible

Momordica charantia extraer amargo + Dieta alta en grasas indujo estrés y disrupción de BBB en ratones hembra [ 114 ]
C57BL / 6
Leonurina Alcaloide de Herba leonuri + Modelo de estrés leve crónico en ratones C57BL / 6 macho [ 115 ]
Jiao-Tai-Wan Medicina tradicional china + ↓ TNF-α e IL-6 ↑ 5-HT y NE Comportamiento depresivo inducido por LPS en ratones [ 116 ]

Alicina Derivado del ajo + ↓ ROS, MDA y NOX4; ↑ SOD, Comportamientos parecidos a la depresión en ratones inducidos por estrés por derrota social [ 117 ]
Nrf2 y HO-1
crónica

Geraniol (rodinol) Monoterpenoide y alcohol de aceites esenciales de rosa, + + ↓ IL-1β Modelo de ratón de depresión inducida por estrés leve e [ 118 ]
jengibre, limón, naranja, lavanda, etc. impredecible crónico

Sinomenine Alcaloide de la hierba medicinal china + + ↓ p38MAPK, IL-1β, IL-6 y TNF-α, ↑ Modelo de ratón de depresión inducida por estrés leve e [ 119 ]
NE y 5-HT
Sinomenium acutum impredecible crónico
Gipenosidos Saponinas del Gynostemma pentaphyllum + ↓ IKKα e IKKβ; ↑ BDNF Estrés leve impredecible crónico [ 120 ]
planta

6
Hesperidina Flavonoide en pomelos, naranjas, limones, etc. + ↓ IL-1β, IL-6, TNF-α, HMGB1 y RAGE; Estrés leve impredecible crónico en ratones Modelo de estrés por [ 121 ]
↑ BDNF

Aquilariae Lignum extracto de etanol Duramen de madera de agar que se encuentra principalmente en el + inmovilización en ratones macho BALB / c Depresión inducida por LPS [ 122 ]
sudeste y este de Asia

Crisofanol Antraquinona encontrada en el rizoma del ruibarbo + ↓ P2 × 7, p-IKKα, p-IKKβ, p- I κ Bα, [ 123 ]
IL-6, IL-1β y TNF-α

Salidroside Antioxidante de la planta Rhodiola rosea + ↑ BDNF, NE, 5-HT y TrkB; Comportamiento similar a la depresión inducido por LPS) en ratones [ 124 ]
(raíz de rosar, raíz ártica o raíz dorada) Inhibidor de ↓ IL-6 y TNF-α
N-isopropil-3- (ciclopropilmetoxi) -4- PDE4 ? ? Modelo de ratón de comportamiento depresivo inducido por estrés leve [ 38 ]
difluorometoxi benzamida (FCPR03) crónico e impredecible
N-isopropil-3- (ciclopropilmetoxi) -4- Inhibidor selectivo de PDE4 ? ? ↓ p38 / JNK Modelo de ratón de depresión inducida por inyección ip de LPS [ 125 ]
difluorometoxi benzamida (FCPR03)
FCPR16 Inhibidor de PDE4 ? ? ↓ TNF-α, iNOS y cAMP Modelo de ratón de estrés leve impredecible crónico [ 126 ]
Pramipexol Agonista D3R ? ? ↓ ERK1 / 2 y CREB Comportamiento similar al depresivo inducido por LPS o NGB 2904 (antagonista [ 39 ]
selectivo de la dopamina D3R) en ratones

Vaccinium spp. extraer Arándano ? ? ↓ ROS Modelo de rata de trastorno por estrés postraumático inducido por exposición a [ 40 ]
depredadores / estrés psicosocial

Valepotriatos de dieno Valeriana glechomifolia ? ? ↓ IL-1β, TNF-α y BDNF Modelo de ratón de enfermedad y comportamientos depresivos inducidos por [ 127 ]
prueba de natación forzada y LPS
Paliperidona Antagonista de TLR-4, HSP70 y HGMB-1 Aminoácido ? ? ↓ TLR-4, HSP70 y HGMB-1 LPS o neuroinflamación inducida por estrés de sujeción en [ 128 ]
ratas macho Wistar Hannover
L-teanina (γ-glutamiletilamida) en té verde ? ? ↓ TNF-α e IL-6 Contención crónica inducida por estrés similar a la ansiedad, depresión, [ 129 ] ratones

deterioro del aprendizaje y la memoria en el hombre C57BL / J

( Continúa en la siguiente página)

Investigación farmacológica 157 (2020) 104769
MO Bienvenido y NE Mastorakis Investigación farmacológica 157 (2020) 104769

Nota: ↓ - disminución; ↑ - aumento; 5-HT - 5-hidroxitriptamina; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; AMPc - monofosfato de adenosina cíclico; cGMP - monofosfato de guanosina cíclico; CREB - proteína de unión al elemento sensible al AMP cíclico (CRE); D3R - receptor de dopamina

relacionado con el factor nuclear eritroide 2; NT-3 - neurotrofina-3; p38 - proteína de 38 kDa y subtipo de MAPK; MAPK - proteína quinasa activada por mitógenos; PDE4 - fosfodiesterasa tipo 4; RAGE - receptor para productos finales de glicación avanzada; ROS - especies reactivas de oxígeno;
Referencia informado por Xu et al. en el modelo de roedor de ansiedad y comportamiento depresivo, en el que la

kappa-potenciador de cadena ligera de células B activadas; NLRP3 - familia de receptores de tipo dominio de oligomerización y unión de nucleótidos que contiene el dominio de pirina 3; NO - óxido nítrico; NOX4 - NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) oxidasa 4; Nrf2 - factor 2
regulación ascendente de TLR-2, TLR-4, pro-IL-1β, pro-IL-18 y NF- del hipocampo κ B se

tipo 3; ERK1 / 2 - quinasas 1 y 2 reguladas por señales extracelulares; HGMB-1 - proteína del cuadro 1 del grupo de alta movilidad; HO-1 - hemo oxigenasa-1; HSP70 - proteína de choque térmico 70; ip - intraperitoneal; IKKα - inhibidor de la subunidad alfa de la quinasa kappa-B del factor
nuclear; IKKβ - inhibidor de la subunidad beta de la quinasa kappa-B del factor nuclear; IL-1β - interleucina-1 beta; IL-6 - interleucina-6; iNOS - NO sintasa inducible; JNK - quinasa N-terminal c-Jun; LPS - lipopolisacárido; MDA - malondialdehído; NE - norepinefrina; NF- κ B - factor nuclear
Comportamientos similares a los depresivos en ratones albinos suizos inducidos [ 130 ] mediante prueba de
acompañaron de una mayor actividad del inflamasoma NLRP3 [ 132 ]. Además, los autores también
informaron un aumento de la expresión de P2 × 7R, que puede indicar la activación de la vía del
inflamasoma NLRP3 [ 132 ]. Por lo tanto, la activación de la NF- κ La vía B prepara las respuestas
inflamatorias y produce factores proinflamatorios, así como ciertas enzimas que ejercen efectos
destructivos sobre la célula. En consecuencia, la activación inducida por estrés de NF- κ B estimula las
vías de señalización que culminan en la producción de proteasas formadoras de poros, activación de
alarminas y metaloproteinasas de matriz (MMP) ( Figura 2 ) que median en la destrucción de
componentes celulares y extracelulares de la BHE, incluidas las proteínas de unión célula-célula,
como las proteínas adherentes y de unión estrecha (el papel de las MMP y otras proteasas de
natación forzada y prueba de suspensión de la cola

membrana en la disrupción de la BHE se analiza más adelante). El resultado es una mayor

permeabilidad de la BBB en la región afectada del cerebro.
Modelo experimental

3.1.1.2. Señalización del inflamasoma NLRP3. El inflamasoma es un tipo de receptores de

reconocimiento de patrones (PRR), que funcionan como receptores citoplasmáticos innatos que
reconocen patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP), y pertenece a la familia de dominios de oligomerización y unión de nucleótidos
receptores similares a (NLR). Se han identificado varios inflamasomas: NLRP1, NLRP2, NLRP3,
↓ L-arginina, NO, cGMP

NLRC4, NLRP6, NLRP7, NLRP12, sensores de ADN bicatenario (dsDNA) ausentes en el melanoma
Otro mecanismo

2 (AIM2) y NLRC4 [ 133 , 134 ]. De estos, el NLRP3 (dominio pirina de la familia NLR que contiene la
proteína 3) es el mejor caracterizado (también conocido como criopirina y NALP3) [ 135 ]. NLRP3 se
expresa en microglia [ 131 ] y astrocitos [ 136 , 137 ].

En condiciones normales, el nivel de NLRP3 es muy bajo en las células [ 138 ]. En el estado
inhibición
NF- κ si

inactivado, los LRR interactúan con el dominio NACHT para inhibir la interacción entre los dominios
?

de pirina (PYD) de la proteína tipo mota asociada a la apoptosis adaptadora que contiene un dominio
SOD - superóxido dismutasa; TLR-4: receptor 4 de tipo toll; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; TrkB - quinasa B relacionada con la tropomiosina.

de reclutamiento de caspasa C-terminal (ASC) y NLRP3 ( Figura 2 ). Estas interacciones previenen el

ensamblaje del inflamasoma [ 133 ]. Sin embargo, tras la activación, inducida por PAMP y DAMP, la
inhibición

estimulación de los receptores tipo toll (TLR), que indica la activación de NF- κ B, lo que resulta en una
NLRP3

regulación positiva de la transcripción de NLRP3 mediante un proceso descrito como cebado [ 138 ].
?

La regulación positiva del inflamasoma se produce al mismo tiempo que la activación del
inflamasoma funcional NLRP3 al permitir la interacción entre NLRP3 y ASC. Esto da como resultado
la activación del dominio CARD y la posterior unión de pro-caspasa-1, produciendo así el
abundante en polifenoles, carotenoides y antioxidantes

inflamasoma NLRP3 ( Figura 2 ). Esta inflamación inicia la autoescisión de la procaspasa-1 para

Arbusto aromático originario de América del Sur,

formar la caspasa-1 activa, que a su vez convierte la pro-IL-1β y la pro-IL-18 en sus IL-1β e IL-18
activas, respectivamente. Estas citocinas proinflamatorias se secretan para mediar la piroptosis (una
forma de muerte celular) y la regulación a la baja de factores antiinflamatorios, prooxidantes y otros
factores protectores [ 133 , 138 ]. ROS también puede desencadenar la formación del inflamasoma
NLRP3 [ 138 ]. La activación del inflamasoma NLRP3 ocurre en varios trastornos que incluyen
enfermedades inflamatorias y autoinmunes [ 133 , 138 ].
Categoría / fuente

Recientemente, datos emergentes han demostrado que factores exógenos como el estrés
ambiental, psicológico y emocional pueden activar el NLRP3 [ 133 , 139 ]. Yue y col. también
documentó que el estrés crónico e impredecible en ratas supuestamente aumentaba la expresión de
ASC en el hipocampo [ 140 ]. El estrés puede desencadenar una mayor producción de moléculas
endógenas asociadas al peligro, como el cuadro de grupo de alta movilidad 1 [ 91 ], K + [ 141 ], Ca 2+ [ 142
Aloysia gratissima (Gill. Et Hook) Tronc.

] y otros DAMP [ 143 , 144 ] que median las respuestas inflamatorias mediante la activación de la
( Verbenaceae) extracto acuoso

NLRP3 cebada para formar el inflamosoma, que a su vez induce la maduración de las citocinas
proinflamatorias, la interrupción de la vía metabólica de la quinurenina y la activación de las
alarminas o proteínas formadoras de poros, mejorando así la consiguiente proceso de
Tabla 3 ( continuado)

neuroinflamación, piroptosis, disrupción de BBB y comportamientos depresivos [ 145 ]. Varias líneas

de evidencias indican que el inflamasoma NLRP3 es un probable mediador central de la
Agentes

7
MO Bienvenido y NE Mastorakis Investigación farmacológica 157 (2020) 104769

Figura 2. Mecanismos moleculares de NLRP3 y NF- κ B inhibidores de señalización y farmacológicos. ASC - proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa C-terminal; CARD -
dominio de reclutamiento de caspasas; IL - interleucina; LRR - repetición rica en leucina; NACHT - dominio de unión y oligomerización de nucleótidos o de unión a nucleótidos; NF- κ B - factor nuclear kappa-potenciador de cadena
ligera de células B activadas; NLRP3: proteína 3 que contiene el dominio pirina de la familia de receptores de tipo dominio de oligomerización y unión a nucleótidos; NO - óxido nítrico; PYD - dominio de pirina; ROS - especies de
oxígeno reactivas; TLR - receptor de peaje.

depresión y trastornos relacionados [ 131 , 146-149 ] sugiriendo que este inflamosoma puede servir
como un objetivo molecular clave en el tratamiento de la depresión [ 146 , 150 ]. Los agentes
farmacológicos como candidatos potenciales para el tratamiento del estrés y enfermedades
relacionadas han mostrado una promesa considerable para inhibir la señalización del inflamasoma
NLRP3 y aliviar la neuroinflamación ( Figura 1 y Tabla 3 ).
Zhang y col. informó que el estrés leve crónico impredecible durante 4 semanas en ratones no
solo condujo a comportamientos depresivos, niveles más altos de corticosterona sérica, niveles
séricos de IL-1β, sino también, una actividad significativamente mayor de caspasa-1, así como
niveles elevados de NLRP3, ASC, Niveles de proteína CARD en el hipocampo [ 151 ]. Sin embargo, el
pretratamiento con VX-765, un inhibidor del inflamasoma NLRP3, resultó en una reducción
significativa de las moléculas que promueven la inflamación y comportamientos similares a los
depresivos [ 151 ]. En la misma línea, Feng et al. demostró un aumento de la expresión del
hipocampal Iba-1 y la producción de ROS con niveles elevados de NLRP3, caspasa-1 escindida,
IL-1β e IL-18 en la depresión inducida por estrés por restricción crónica en ratas [ 131 ]. Curiosamente,
la desactivación de NLRP3 no solo redujo el nivel de producción de IL-1β, IL-18 y ROS, sino que
también disminuyó la expresión de Iba-1, NLRP3 y caspasa-1 escindida [ 131 ]. Wang et al. en el que
LPS y el comportamiento depresivo inducido por estrés crónico en ratas ovariectomizadas resultó en
un aumento de la señalización del inflamasoma NLRP3 y un aumento de IL-1β, IL-
714 imágenes de tomografía computarizada por emisión de positrones en ratas macho Sprague
Dawley sometidas a estrés leve crónico, Wang et al. demostraron que los comportamientos
depresivos en los animales experimentales fueron causados por la activación microglial (expresión
elevada de Iba-1 y proteína translocadora) en la neuroinflamación debido a la activación de
mediadores inflamatorios y proinflamatorios NLRP3 (IL-1β, IL-6 e IL -18) en el hipocampo [ 153 ]. El
tratamiento con minociclina mejoró el comportamiento depresivo inducido por el estrés crónico al
suprimir la activación microglial y la neuroinflamación en las ratas [ 153 ]. Sin embargo, el nivel de
mediadores antiinflamatorios del hipocampo, incluidas IL-4 e IL-10, se elevó notablemente después
de la exposición de los animales a un estrés leve crónico y después del tratamiento con minociclina [ 153
]. Los autores sugirieron que la activación de diferentes fenotipos de microglía es responsable del
aumento del nivel de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias [ 153 ]. De hecho, la activación de la
microglía conduce a la formación de dos fenotipos: microglía M1 (proinflamatoria) y M2
(antiinflamatoria). Sin embargo, el predominio de cualquiera de los fenotipos es el factor determinante
clave para la neuroinflamación en el cerebro [ 154 , 155 ]. Entonces, el predominio de fenotipos M1
sobre M2 sugiere neuroinflamación y proceso neurodegenerativo, mientras que el predominio de M2
indica reparación [ 154 , 155 ]. Estudios emergentes han demostrado que la activación de la microglía
inducida por el estrés sesga la polarización de la microglía hacia los fenotipos M1 (es decir, M1
predomina sobre M2) [ 156 , 157 ]. Algunos enfoques terapéuticos para el tratamiento del estrés y
enfermedades relacionadas implican cebar la polarización microglial hacia el

18, caspasa-1 p10 y CD11b escindidos en el hipocampo [ 152 ]. Estos efectos negativos del
tratamiento con LPS y el estrés crónico fueron supuestamente revertidos por el ejercicio en los
animales [ 152 ]. Usando un en vivo [ 18 F] DPA-

8
MO Bienvenido y NE Mastorakis
fenotipo protector M2 [ 156-158 ]. La microglía activada puede causar disfunciones de los astrocitos,
empeorando así los efectos del estrés en el cerebro. En un modelo de estrés leve crónico e
impredecible, Pan et al. observó la expresión de NLRP3 e Iba-1 como los principales determinantes
de la neuroinflamación en la corteza prefrontal y los comportamientos depresivos en ratas [ 105 ].
Además del aumento de la maduración de IL-1β, los autores informaron funciones de astrocitos
deterioradas en la corteza prefrontal de las ratas estresadas [ 105 ]. Sin embargo, el tratamiento
crónico con fluoxetina normalizó los parámetros de neuroinflamación y funciones deterioradas [ 105 ].
La vía de señalización mediada por el receptor P2 × 7, una familia de receptores purinérgicos,
expresada principalmente en microglía y, en menor medida, en astrocitos y neuronas, también es
fundamental en la activación inducida por estrés del inflamasoma NLRP3 [ 132 ]. Se ha observado un
aumento de la expresión del receptor P2 × 7 en el hipocampo en un modelo de rata de ansiedad y
comportamiento depresivo inducido después de 3 semanas de estrés crónico impredecible [ 132 ]. En
un modelo de rata de ansiedad y comportamientos depresivos inducidos por estrés crónico
impredecible, la acumulación extracelular de ATP debido a la activación del receptor P2 × 7 y la
posterior señalización del inflamasoma NLRP3 en la microglía del hipocampo fue atenuada por
A438079, un P2 × 7 antagonista del receptor. En ratones sin P2 × 7 después de la exposición a
estrés crónico impredecible, se impidieron la ansiedad y los comportamientos depresivos que
resultan de la actividad del receptor P2 × 7 y la señalización del inflamasoma NLRP3 [ 36 ].
Otras vías asociadas con la señalización del inflamasoma NLRP3 se han implicado en las
respuestas al estrés. La actividad de la microglía, los astrocitos y las neuronas, así como las células
inmunitarias transmitidas por la sangre en la neuroinflamación y las disfunciones de la BHE, se han
asociado con un aumento de la fosforilación de la proteína cinasa tipo II dependiente de calcio /
calmodulina (βCaMKII), ERK1 / 2 , p38 y JNK, que media la activación de NF- κ B y NLRP3 [ 154 ]. Por
ejemplo, Su et al. demostraron usando un modelo de ratón de depresión inducida por estrés leve
crónico e impredecible que el aumento de la activación de la proteína JNK y p38 se acompañó de
una actividad elevada de NLRP3, lo que sugiere que la estimulación de la vía de la proteína quinasa
activada por mitógenos (MAPK) en el suero y el hipocampo pueden ser un jugador crítico en la
fisiopatología del estrés [ 159 ]. Curiosamente, el knockout de NLRP3 en los ratones previno
comportamientos depresivos crónicos e impredecibles de tipo leve inducidos por estrés, y evitó el
aumento de los niveles de IL-1β y la activación de la vía MAPK [ 159 ]. Estos hallazgos indican que las
MAPK actúan corriente arriba de NLRP3 estimulando la NF- κ Actividad B en respuesta a condiciones
estresantes. En un estudio anterior [ 160 ], se observó que la inhibición de p38 MAPK suprimió la
acumulación inducida por estrés de IL-6 e IL-18 plasmáticas producidas a través de la activación de
caspasa-1 mediada por ACTH y ROS en la corteza suprarrenal. Recuerde que la caspasa-1 activada
es responsable de mediar la maduración de los precursores de IL-6 e IL-18 (es decir, pro-IL-6 y pro
IL-18 respectivamente) [ 160 ]. En un modelo de comportamiento depresivo crónico e impredecible
leve inducido por estrés o LPS en ratas, Song et al. demostró regulación positiva de βCaMKII en la
región CA1 del hipocampo, que se asoció con una actividad elevada de los proinflamatorios
ciclooxigenasa-2 (COX-2) / prostaglandina (PG) -E2
vía, y en consecuencia, activación microglial hipocampal, desencadenando comportamientos
depresivos [ 161 ]. Estos efectos fueron atenuados por la inyección intracerebroventricular de
SB203580, un inhibidor de p38 MAPK [ 161 ]. La βCaMKII fosforila varios objetivos aguas abajo,
incluida la p38 MAPK, que puede estar involucrada en la preparación de respuestas inflamatorias
para la activación futura de la NLRP3 por señales de peligro o patógenas [ 161 ]. MAPK es un objetivo
clave aguas abajo de ERK1 / 2 activada por estrés agudo o crónico [ 162 ]. Iñiguez et al. informó que
el aumento de la fosforilación de ERK1 / 2, debido a un estrés impredecible agudo o crónico, activa
las proteínas dianas aguas abajo como la quinasa ribosómica S6 y la proteína quinasa 1 activada por
estrés en el área tegmental ventral, una región implicada en el control del comportamiento y el estado
de ánimo [ 162 ]. Además, Iñiguez et al. observó que la sobreexpresión de ERK2 en el área tegmental
ventral aumenta la susceptibilidad al estrés en el estrés por derrota social crónica, suspensión de la
cola y pruebas de nado forzado en animales de experimentación [ 162 ]. En consecuencia, la
inhibición de ERK2 en el ventral
9
Investigación farmacológica 157 (2020) 104769
área tegmental impidió respuestas inducidas por estrés en los animales de experimentación [ 162 ].
En general, la formación del inflamasoma NLRP3 media las reacciones inflamatorias y las
actividades destructivas en la BHE que dan como resultado la hiperpermeabilidad de la barrera, al
menos en parte, a través de la activación de enzimas proteolíticas, incluidas las proteasas de
membrana ( vide infra) y otras moléculas que inician la piroptosis ( Figura 2 ), lo que provoca la
degradación de los componentes de la BHE, lo que da como resultado la regulación a la baja de
adherentes y uniones estrechas, así como las proteínas de la membrana basal.
3.2. Papel del estrés oxidativo en la alteración de la barrera hematoencefálica inducida por estrés
El término "estrés oxidativo" fue introducido por el Dr. Helmut Sies hace más de tres décadas en
su artículo histórico titulado "Estrés oxidativo" [ 163 ]. La historia del desarrollo de su concepto
científico ha sido claramente documentada [ 164-166 ]. No obstante, cabe mencionar que la
introducción del “estrés oxidativo” se inspiró en los primeros trabajos del Dr. Selye sobre el “estrés”.
Estos pioneros estimularon el interés de la investigación, que finalmente condujo a la identificación
del estrés oxidativo como un proceso patofisiológico crítico en varias enfermedades [ 167-170 ]. El
estrés oxidativo se desarrolla debido a un desequilibrio en el equilibrio del sistema antioxidante
pro-oxidantes (es decir, ROS) a favor del primero [ 165 ]. Por lo tanto, ROS ocurre en exceso de los
antioxidantes disponibles [ 171 ]. De hecho, ROS juega un papel clave en desencadenar el daño de
los componentes intracelulares y extracelulares, alterando así las funciones de la célula [ 171 , 172 ].
Además de ROS, las especies de nitrógeno reactivo (RNS) pueden dañar la célula de manera similar
[ 171 , 173 ]. Es importante destacar que múltiples líneas de evidencias han identificado tanto ROS
como RNS como factores subyacentes en la fisiopatología de varios trastornos, incluidas las
enfermedades relacionadas con el estrés [ 172-174 ]. Ejemplos de ROS incluyen O - (superóxido),
OH– (hidroxilo), HO - (hidroperoxilo), RO 2 - (peroxi 2 l), RO– (alcoxilo), HO (hidrógeno pe 2 r- óxido), y 1 O
(oxígeno singlete) [ 171 ]. Ejemplos o 2 f R
2 NS incluyen NO–
(óxido nítrico), 2 ácido nitroso (NHO 2), ONOO– (perioxinitrito) y
ROONO (alquil peroxinitritos) [ 171 ]. Estas especies reactivas son producidas principalmente por
NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) oxidasas [ 140 , 175 ], xantina oxidasa [ 176 , 177 ],
óxido nítrico sintasas [ 140 , 178 ], y las mitocondrias [ 22 , 179 ]. Sin embargo, la COX, la lipoxigenasa y
la mieloperoxidasa también son enzimas importantes en la generación de ROS / RNS, implicadas en
procesos inflamatorios [ 180 ].
ROS y RNS pueden estimular múltiples factores de transcripción, incluido NF- κ B, proteína
activadora-1 (AP-1) [ 181 ], p53 (proteína tumoral) [ 182 ], HIF (factor inducible por hipoxia) -1α, -2α, -3α
[ 183 ], PPAR-γ (receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas) [ 184 ], Nrf2 (factor 2
relacionado con el eritroide nuclear 2), ARE (elemento de respuesta antioxidante) [ 185 ], β-catenina /
Wnt [ 186 ]. La activación de estos factores de transcripción se asocia con cambios considerables en
la expresión de factores de crecimiento, receptores, neuropéptidos, reguladores del ciclo celular,
citocinas / quimiocinas pro y antiinflamatorias y enzimas [ 187 ]. Por ejemplo, las especies reactivas
pueden aumentar la inflamación mediante la activación de las proteínas quinasas relacionadas con el
estrés, incluida la p38, la quinasa 1/2 regulada por señales extracelulares (ERK1 / 2), la quinasa
activada c-Jun (JNK), que median una serie de procesos bioquímicos y fisiológicos implicados en la
alteración de los componentes celulares ( vide supra) [ 181 ].
Los datos experimentales indican que el estrés oxidativo resultante del estrés psicológico,
emocional o ambiental puede desencadenar la interrupción de la BBB. Entonces, Madrigal et al. [ 70 ]
investigó los efectos del estrés por inmovilización agudo o crónico en ratas Wistar macho adultas y
observó un aumento de los metabolitos del NO (nitrito y nitrato) tanto en el plasma como en el
cerebro, ocurriendo casi al mismo tiempo con un aumento de [ 14 Extravasación de sacarosa C], lo que
indica hiperpermeabilidad de BBB. De hecho, datos recientes informados por Burrage et al. también
sugieren que el estrés oxidativo debido al estrés está asociado con una mayor permeabilidad de BBB
[ 26 ]. Sin embargo, los mecanismos no se conocen completamente. Aunque los datos anteriores han
demostrado que el estrés regula al alza la expresión de la NO sintasa inducible, que provoca la
sobreproducción de NO y compuestos relacionados para mediar la degradación de BBB [ 70 ]. En
particular, Madrigal et al. [ 70 ] demostrado
MO Bienvenido y NE Mastorakis
que la administración de inhibidor inducible de NO sintasa, 1400W, revirtió el aumento inducido por
estrés en la permeabilidad de BBB. Sharma y Sharma informaron hallazgos similares [ 67 ]. Además,
las especies reactivas pueden estimular la señalización aguas abajo en el microambiente BBB que
conduce a la activación de MMP y otras proteasas de membrana, que se han implicado
constantemente en la destrucción de los componentes BBB ( vide infra).
3.3. La activación de las proteasas de membrana es un paso crítico en la alteración de la barrera hematoencefálica
inducida por estrés
Los datos de investigación implican fuertemente a la membrana basal (es decir, matriz
extracelular) de la BBB en la fisiopatología de una variedad de enfermedades del SNC, incluidas las
enfermedades relacionadas con el estrés [ 188 ]. Aunque hay una falta de datos sobre los efectos del
estrés en la matriz extracelular de la BHE, las evidencias disponibles sugieren que el estrés no solo
causa la interrupción de las uniones célula-célula, sino que también daña la matriz extracelular de la
BHE [ 69 , 189-191 ]. De hecho, la matriz extracelular ocupa alrededor del 10-20% del volumen total del
cerebro, lo que sugiere que la alteración de esta estructura extracelular puede conducir a
disfunciones sustanciales en la homeostasis cerebral [ 188 ]. En consecuencia, Riga et al. informó de
un aumento sustancial de la expresión de proteoglicanos sinápticos, disminución de la memoria y
alteración de la potenciación a largo plazo en las neuronas piramidales CA1 del hipocampo dorsal
debido a comportamientos depresivos en ratas sometidas a estrés persistente inducido por la derrota
social [ 190 ]. Curiosamente, estos efectos se atenuaron con la administración del antidepresivo
imipramina durante 3 semanas [ 190 ]. Por el contrario, estudios anteriores han demostrado un
aumento de la expresión génica de la matriz extracelular de la BHE después de la acción del estrés.
Entonces, Jung et al. informó una disminución en la expresión de genes, incluidos los responsables
de la síntesis de proteínas de la matriz extracelular en la amígdala en un modelo de ratón de
depresión inducida por estrés por restricción crónica [ 191 ]. Estas inconsistencias en los datos sobre
los efectos del estrés en las proteínas de la matriz extracelular y la expresión génica requieren una
mayor investigación para determinar los cambios específicos en la expresión de proteínas y genes
asociados con diferentes tipos y magnitudes de factores estresantes en la integridad estructural y
funcional de la membrana basal en diferentes áreas del cerebro.
El trastorno de la matriz extracelular BBB puede ocurrir como resultado de cascadas
moleculares inducidas por estrés que señalan corriente arriba para activar la secreción de proteasas
como MMP, una desintegrina y metaloproteinasas (ADAM) y una desintegrina y metaloproteinasa
con motivo de trombospondina (ADAMT), que son responsables de escindir las proteínas de la
superficie celular, incluidos los receptores del factor de crecimiento y las moléculas de adhesión
celular [ 192-194 ]. Curiosamente, estas proteasas se han implicado en la fisiopatología de la
neuroinflamación [ 195 ], y trastornos relacionados con el estrés como la depresión [ 196 , 197 ],
trastornos del estado de ánimo [ 198 ]. Por ejemplo, Bobińska et al. investigaron 142 individuos
depresivos y 100 controles y observaron niveles más altos de MMP-2 y MMP-9 en suero en
pacientes con depresión en comparación con individuos de control [ 196 ]. Shibasaki et al. [ 197 , 198 ]
entre pacientes con depresión y trastornos del estado de ánimo, respectivamente. Cabe destacar el
hecho de que se sabe que las citocinas proinflamatorias regulan positivamente la expresión de MMP,
que a su vez median procesos destructivos en las respuestas al estrés neuroinflamatorio y oxidativo [ 197
] y son fundamentales para el desarrollo de varios trastornos psico y neuropatológicos [ 192 ].
Aunque los ADAM están presentes en el cerebro [ 199 ], su participación en la alteración de la
matriz extracelular u otros componentes de la BHE no se comprende exactamente, pero la evidencia
indica que los ADAMT pueden desempeñar un papel en la alteración de la BHE. De hecho, los
subtipos de ADAMTs-1, -4, -5 -8 y -9 (proteoglicanasas) se expresan en el cerebro y se cree que
están involucrados en algunos procesos fisiopatológicos centrales [ 200 ]. Si bien los mecanismos aún
no se conocen exactamente, la investigación preliminar ha implicado a ADAMTs-18 en la
psicopatología de la depresión. Zhu y col. informó que la desactivación genética de ADAMTs-18
resultó en una reducción de comportamientos similares a la depresión en ratones [ 192 ]. Por lo tanto,
más
10
Investigación farmacológica 157 (2020) 104769
La investigación sobre el papel de ADAM y ADAMT en la interrupción de la BBB inducida por estrés es
esencial y puede proporcionar información importante para identificar objetivos moleculares clave para el
diagnóstico y la terapéutica de enfermedades relacionadas con el estrés.
3.4. Papel de los cambios inducidos por el estrés en neurohormonas, neurotransmisores y neuropéptidos en la
alteración de la barrera hematoencefálica
Aunque los mecanismos no se conocen por completo, la activación crónica del eje HPA por
factores estresantes puede desencadenar indirectamente la interrupción de la BBB a través de la
liberación pulsátil y persistente de CRH hipotalámica, que a su vez estimula la secreción de
glucocorticoides de la corteza suprarrenal a través de la liberación de la pituitaria. hormona
adrenocorticotrófica (ACTH) [ 201 ]. Los datos de la literatura indican que la inhibición farmacológica
del receptor de CRH usando antalarmina anula el aumento 99 Pérdida de Tc en la BBB inducida por
estrés por inmovilización en ratones [ 79 ]. De manera similar, la inhibición de los receptores de
glucocorticoides con mifepristona en un modelo de ratón de estrés por restricción crónico atenuó la
respuesta al estrés al disminuir los biomarcadores del estrés oxidativo [ 202 ]. Los glucocorticoides
activan los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides ubicados de manera ubicua en la
periferia y centralmente en las regiones límbica y prosencéfalo del SNC [ 203 , 204 ]. Aunque las
acciones centrales y periféricas de los glucocorticoides se dirigen inicialmente a controlar la
respuesta al estrés para restaurar la homeostasis [ 203 ], al menos en parte por la regulación a la baja
de las respuestas inmunes [ 37 , 74 ], sin embargo, su sobreestimulación de periféricos [ 37 ] y central [ 205
] los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides pueden conducir a la resistencia del
receptor [ 24 , 205 ], que se asocia con el fracaso resultante para regular a la baja las citocinas
proinflamatorias, TNF-α, IL-1β e IL-6 [ 24 ], activando así la vía de retroalimentación entre el sistema
inmunológico periférico y el cerebro [ 37 ] que en consecuencia, altera las funciones neuronales y
gliales [ 205 ], y aumenta el riesgo de desarrollar trastornos relacionados con el estrés [ 24 ]. La
diferencia en la respuesta a la retroalimentación se considera actualmente como uno de los
principales factores responsables de las diferencias individuales en la respuesta al estrés [ 37 ].
Estudios previos sobre el estrés concentraron la atención principalmente en el eje HPA,
mientras que otros sistemas hormonales o transmisores fueron casi descuidados, hasta los últimos
años cuando algunos autores comenzaron a documentar el papel de múltiples hormonas y sistemas
transmisores en la respuesta al estrés. Varias neurohormonas, transmisores y péptidos se han
implicado en la respuesta al estrés y, en particular, en la alteración de la BHE inducida por el estrés ( Cuadro
4 ). Es importante destacar que algunos candidatos farmacológicos se han mostrado prometedores
para atenuar la interrupción de la BBB inducida por estrés ( Tabla 3 ) a través de sus influencias sobre
las neurohormonas, -transmisores y -péptidos.
Aunque los mecanismos de activación de las neurohormonas,
- los transmisores y péptidos no se comprenden completamente, los datos disponibles indican que la
señalización de citocinas proinflamatorias debido al estrés psicológico puede inducir cambios
sustanciales en las neurohormonas, transmisores y péptidos en la BHE y otras regiones del cerebro [ 223
]. Por ejemplo, la señalización de citocinas inducida por estrés activa la indolamina 2,3 dioxigenasa,
la enzima que limita la velocidad de la descomposición del triptófano en la vía de la quinurenina. La
enzima activada media el agotamiento del triptófano y, en consecuencia, la degradación de la
serotonina, lo que predispone a comportamientos depresivos [ 223 ]. Aunque existen inconsistencias
sobre el efecto de los cambios de serotonina inducidos por el estrés sobre la permeabilidad de la
BBB [ 66 ]. Mientras que Xu y Zhang et al. informó que el sistema central de serotonina no tiene un
papel sustancial en la BBB [ 66 ], los datos anteriores revelaron que el aumento de la permeabilidad
de la BBB debido al estrés por inmovilización y la infusión de serotonina en animales de
experimentación se debió al menos, en parte, al nivel elevado de serotonina cerebral [ 67 ]. De Morais
y col. también demostró una disminución del nivel de serotonina en el hipocampo o la corteza
prefrontal, concomitantemente con estrés oxidativo y comportamiento depresivo en ratas Wistar
macho sometidas a prueba de natación forzada [ 224 ]. Además, se ha reconocido ampliamente que la
serotonina juega un papel fundamental en la depresión y la ansiedad [ 225 ]. Aunque los mecanismos
aún no se entienden completamente, una investigación muy reciente ha confirmado aún más la
 Cuadro 4

Neurohormonas, neurotransmisores y neuropéptidos implicados en el estrés y trastornos relacionados.

Neurohormonas, transmisores, péptidos Estresante Modelo Región del cerebro Mecanismos Efectos resultantes Referencias

Glutamato Prueba de estrés crónico y exploración de luz Ratones C57BL / 6 J Amígdala basolateral ↑ Excitabilidad glutamatérgica y ↑ compensatoria en la transmisión del comportamiento similar a la ansiedad GABAérgica [ 206 ]
debido a trastornos en la expresión génica de GluN1
MO Bienvenido y NE Mastorakis

/ oscuridad

Receptores de kainato NMDA y GluK1

Serotonina Estrés por derrota social crónica durante 14 días, Hembra adulta Área preliminar de la corteza ↑ actividad neural, ↓ receptores 5-HT 1 Ansiedad y depresión [ 207 ]
suspensión de la cola y pruebas de natación forzada roedores (topillos) prefrontal medial comportamientos

Prueba de suspensión de la cola y prueba de natación Ratones Hipocampo ↓ células Treg 5-HT y CD4 + CD25 +; ↑ IL-2, IL-6, IL-4, IL-17A, TNF-α, IFN-γ Comportamientos parecidos a la depresión [ 208 ]
forzada

Dopamina Estrés por derrota social crónica Ratones Área tegmental ventral y núcleo ↓ tirosina hidroxilasa y receptor de dopamina tipo 2 Puede estar involucrado en trastornos [ 209 ]
accumbens relacionados con el estrés.

BDNF Estrés por derrota social intermitente Estrés Ratas Núcleo accumbens, ↑ ERK-1, señalización BDNF-TrkB, subunidad GluA1 del receptor AMPA y Depresion y ansiedad [ 210 ]
ΔFosB
área tegmental ventral
leve impredecible crónico Rata Wistar macho Hipocampo ↓ BDNF, Wnt / β-catenina, erizo sónico y sus factores de transcripción Nkx2.2 y Depresión; asegura el [ 211 ]
Gli1 / 2/3
efecto antidepresivo de
nicotina
Estrés leve impredecible crónico Ratas Estrés de Hipocampo y ↑ PCR e IL-6 en plasma; ↓ BDNF, copina-6, sinapsina-I y sinaptotagmina-I Comportamiento similar a la depresión [ 212 ]
corteza prefrontal
restricción crónico Ratas Corteza prefrontal ↓ receptor de glucocorticoides, pero sin cambios en el BDNF; el estrés atenúa la Ansiedad y depresión [ 213 ]
activación del BDNF de la liberación de glutamato. Interrupción de la fosforilación del
receptor de glucocorticoides dependiente de BDNF; También se requiere la
Estrés crónico Ratones Corteza Memoria y plasticidad [ 214 ]
fosforilación del receptor de glucocorticoides para movilizar GluA1
discapacidad

Catecolaminas Estrés por derrota social crónica y estrés Ratones Locus coeruleus / CA1 ↓ tirosina hidroxilasa, aprendizaje espacial / deterioro de la memoria Inducida por la depresión [ 147 ]
crónico por choque en el pie zona agravación del cerebro

11
isquemia
ACTH Estrés agudo por inmovilización Ratones Cerebro anterior Regulación del receptor de glucocorticoides Regulación Déficit cognitivo leve, envejecimiento Déficit [ 215 ]
Corticoesterona Estrés agudo por inmovilización Ratones Cerebro anterior del receptor de glucocorticoides cognitivo leve, envejecimiento Ansiedad y [ 215 ]
α-MSH / proopiomelanocortina Restricción y estrés de natación forzado Macho adulto Núcleo arqueado (AN) ↑ expresión de ARNm de c-fos a través de la vía melancortinérgica supresión de la alimentación [ 216 ]
Sprague Dawley
ratas

Proteína relacionada con el agutí Restricción y estrés de natación forzado Macho adulto UN Menor activación de c-fos en AN ?* [ 216 ]
Sprague Dawley
ratas

Ácido quinurénico Estrés psicológico Humanos - ↑ ácido quinurénico salival a través de cambios inducidos por estrés en la vía de la Intolerancia a la angustia [ 217 ]
quinurenina

2-araquidonoilglicerol (2-AG) Estrés de aislamiento crónico Humanos Corteza ↓ 2-AG y actividades corticales; ↑ epinefrina y norepinefrina en orina ↓ emoción positiva [ 218 ]

2-AG Trastorno de estrés postraumático Humanos - ↓ suero 2-AG ↑ cortisol sérico [ 219 ]
Anandamid NORTE- araquidoniletanolamina) y Estrés psicosocial agudo (prueba de estrés Humanos - ↑ anandamida sérica y NORTE- aciletanolamidas # ↑ cortisol sérico [ 220 ]
NORTE- aciletanolamidas social de Trier)
Endocannabinoides Depresión mayor; Prueba de estrés social de Humanos - ↓ anandamida y 2-AG al inicio del estudio; ↑ suero 2-AG y ↓ palmitoiletanolamida y Incremento variable y [ 221 ]
oleoiletanolamida después de la prueba de esfuerzo
Trier disminución del estrés

Glicina Prueba de natación forzada de 24 horas y Ratones machos CD-1 Hipocampo Activación de glicina si sitio (subunidad GluN1 del receptor NMDA) Promueve la depresión [ 222 ]
prueba de impotencia aprendida

N / B: * - parece que el péptido relacionado con el agutí actuará de forma opuesta a la α-MSH debido a sus actividades antagonistas sobre los receptores de melanocortina. # Los NORTE- las aciletanolamidas incluyen NORTE- palmitoiletanolamina y NORTE-
oleoiletanolamina; ACTH: hormona adrenocorticotrópica; BNDF: factor neurotrófico derivado del cerebro; GABA - ácido gamma-aminobutírico; GluK1 - subtipo de kainato de receptores de glutamato ionotrópicos; GluN1 - subunidad 1 del tipo NMDA del receptor ionotrópico de glutamato;
TrkB - quinasa B relacionada con tropomiosina; ERK1 - quinasa 1 regulada por señales extracelulares; GluA1 - subunidad del receptor A1 de glutamato ionotrópico del receptor AMPA; AMPA - ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico; ΔFosB - DeltaFosB - miembro de la
familia Fos de factores de transcripción (marcador de activación neuronal); α-MSH - hormona estimulante de los melanocitos α; Receptor de 5-HT 1 - 5-hidroxitriptamina tipo 1 (un receptor inhibidor principal acoplado a proteína G); CRP: proteína C reactiva; IL - interleucina; Treg - T
Investigación farmacológica 157 (2020) 104769

regulador; IFN-γ - interferón-gamma; TNF-α - factor de necrosis tumoral alfa; ab - anticuerpos; RE- aspartato.
MO Bienvenido y NE Mastorakis
participación de la serotonina, actuando a través de los receptores de serotonina 2C (5-HT2CR) en la
neuroinflamación en un modelo de ratón de trastorno de estrés postraumático (TEPT) [ 225 ]. Los
niveles de activador de plasminógeno tisular (tPA) y citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6) se
desregularon en la amígdala y el hipocampo de ratones con TEPT [ 225 ]. El papel destructivo del tPA
[ 226 , 227 ] y citocinas proinflamatorias [ 228 , 229 ] en el BBB se ha demostrado de manera consistente.
Por lo tanto, la serotonina que actúa a través de ciertos subtipos de receptores de serotonina puede
estar asociada con la interrupción de la BBB a través del tPA y las citocinas proinflamatorias [ 225 ].
Además de la serotonina, otras neurohormonas, transmisores y péptidos han sido implicados en la
interrupción de la BHE a través de mecanismos específicos que involucran principalmente la
activación del eje HPA, las vías del estrés inflamatorio y oxidativo y se discuten a continuación.
4. Papel del sistema renina-angiotensina en la alteración de la barrera hematoencefálica inducida
por estrés y su relación con la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro
Las pruebas sugieren que la angiotensina II (Ang II), producida en el cerebro en respuesta al
estrés, actúa como una molécula neurohormonal, péptida y transmisora [ 230 ]. Tanto la Ang II como
sus receptores, los tipos -1 y -2 de Ang II, se expresan ampliamente en las regiones del cerebro
involucradas en la respuesta al estrés, incluido el núcleo paraventricular del hipotálamo [ 230–232 ].
Los factores estresantes como la inmovilización / restricción, el aislamiento y la restricción en frío
provocan un aumento considerable de la secreción de Ang II y la expresión de su receptor afín en el
cerebro [ 232 ]. Aunque las vías de señalización de la Ang II neuronal y glial no son bien conocidas, las
evidencias disponibles indican que la Ang II media la inflamación microvascular cerebral, lo que
confirma las múltiples asociaciones entre el estrés y la inflamación de la BHE. Por ejemplo, Zhang et
al. demostraron que la infusión lenta de Ang II a 400 ng / kg / min durante 14 días en ratones machos
C57BL / 6 resultó en un aumento de aproximadamente 3 veces en la adhesión de leucocitos [ 233 ]. En
consecuencia, la fuga de azul de Evans aumentó después del tratamiento con Ang II, lo que sugiere
que la hiperpermeabilidad de BBB se produce como consecuencia de la inflamación de BBB [ 233 ].
Además, el tratamiento con candesartán, bloqueador del receptor de Ang II tipo 1, en ratas previno la
respuesta al estrés inducida por el aislamiento [ 234 ], estrés inflamatorio agudo y de restricción [ 235 ] a
través de la regulación a la baja del receptor de Ang tipo 1, el receptor de CRH de tipo 1 y los
receptores de benzodiazepina en el núcleo paraventricular del hipotálamo y la corteza [ 234 ]. Una vez
más, el candesartán aumentó la memoria espacial de los animales experimentales estresados, lo que
sugiere que el receptor de Ang II tipo 1 puede desempeñar un papel en las disfunciones cognitivas en
el estrés y enfermedades relacionadas [ 234 ].
Los datos disponibles indican que las respuestas al estrés están mediadas no solo por la Ang II
central, sino también por los niveles de Ang II periféricos, lo que sugiere que el sistema renina
angiotensina periférica (RAS) puede desempeñar un papel considerable en la respuesta al estrés [ 236
]. Curiosamente, la infusión de Ang II seguida de tratamiento con inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) (captopril) o TNF-α (pentoxifilina) evitó la regulación positiva del
ARNm o la expresión de proteínas de los componentes RAS, citocinas proinflamatorias y activación
microglial en el núcleo paraventricular hipotalámico. en un modelo de rata de PTSD y PTSD inducido
por hipertensión en comparación con ratas de control sin estrés [ 237 ].
Parece que Ang II juega un papel indirecto en la disrupción de BBB. De hecho,
sorprendentemente, Zhang et al. demostró que Ang II promovió la inflamación del endotelio
microvascular cerebral al permitir más interacciones entre las células inmunes y la capa endotelial
con la ruptura resultante de BBB a través de cascadas de estrés oxidativo [ 233 ]. Sriramula y col.
también mostró que la Ang II se asoció con un aumento del estrés oxidativo debido a la elevación de
la actividad de la NADPH oxidasa (NOX) en la BHE y el núcleo paraventricular hipotalámico. Por lo
tanto, la inhibición de esta molécula promotora de la inflamación en el cerebro redujo
significativamente la actividad de NOX inducida por Ang II [ 238 ].
Aunque el deterioro de BBB mediado por Ang II aún no se ha entendido completamente, datos
recientes sugieren que esta neurohormona puede ejercer múltiples efectos sobre la BBB y otras
regiones del cerebro, en parte mediante la activación cruzada de otros sistemas transmisores. En
particular, Diniz et al.
12
Investigación farmacológica 157 (2020) 104769
(2018) informaron que el efecto antidepresivo del losartán, un bloqueador del receptor 1 de
angio-tensina (ARB), involucra la transactivación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
/ receptor quinasa B de tropomiosina (TrkB) del receptor de Ang II tipo 2 en una natación forzada
prueba [ 239 ]. La inyección de losartán en la circulación sistémica o el hipocampo ventral y la corteza
prefrontal prelímbica exhibió efectos similares [ 239 ]. Sin embargo, los efectos se atenuaron mediante
la inyección de un bloqueador de TrkB, K252a, en estas áreas del cerebro [ 239 ]. Además, la
administración sistémica del antagonista del receptor de Ang II, PD123319, previno el efecto de la
inyección sistémica de losartán [ 239 ]. Estos hallazgos indican claramente que la señalización
inducida por Ang II por factores estresantes puede ejercer múltiples efectos sobre la BBB y las
regiones del cerebro que responden al estrés.
Aunque faltan datos en humanos, múltiples estudios realizados en animales han informado un
papel integral de la vía de señalización BDNF / TRKB en la mediación de la respuesta al estrés [ 22 , 240
, 241 ]. En particular, Han et al. informó una relación de correlación entre el comportamiento similar a
la depresión, la PCR plasmática y los niveles de BDNF en la corteza prefrontal o el hipocampo de
roedores experimentales [ 212 ]. En un modelo de estrés por derrota social aguda en hámsteres sirios
y ratones C57BL / 6 J, Rosenhauer et al. demostró que la eliminación de la señalización de TrkB en
la amígdala basolateral promovió la evitación social inducida por la derrota, lo que sugiere que el
BDNF puede ejercer efectos antidepresivos [ 27 ]. Sin embargo, también se sabe que este
neuropéptido contribuye al comportamiento de evitación y al aprendizaje del miedo en respuesta al
estrés por derrota social crónica [ 27 ]. La investigación ha demostrado que los efectos resultantes de
la estimulación del BNDF pueden variar según la región del cerebro [ 27 , 211 ]. Por ejemplo, se
observó que la activación de la expresión de BDNF del hipocampo estaba asociada con el efecto
antidepresivo en un modelo de rata de estrés leve impredecible crónico [ 211 ], mientras que la caída
de TrkB en el núcleo accumbens previno la expresión de ΔFosB inducida por estrés en el núcleo
accumbens y la elevación de BDNF en el área tegmental ventral [ 210 ].
4.1. Papel de los endocannabinoides en la alteración de la barrera hematoencefálica inducida por estrés
Los endocannabinoides son mediadores endógenos similares a lípidos derivados de ácidos
grasos poliinsaturados de cadena larga, producidos de forma ubicua en el cuerpo. Los
endocannabinoides centrales ejercen una gama de funciones fisiológicas que incluyen la memoria, el
aprendizaje, la memoria, la recompensa, la coordinación motora y regulan muchas actividades
viscerales mediante la estimulación de los receptores cannabinoides acoplados a la proteína G.
También son importantes en la fisiopatología de la inflamación y el dolor [ 242–244 ]. Además, el
sistema endocannabinoide se ha visto implicado en la respuesta al estrés y las contingencias
conductuales relacionadas [ 219 , 220 , 245 ]. El aumento inducido por el estrés en el cortisol sérico se
asocia con un aumento en el endocannabinoide NORTE- palmitoiletanolamina. Además, la ansiedad
se correlacionó negativamente con NORTE- araquidoniletanolamina (anandamida), un mediador
endocannabinoide ampliamente estudiado en el SNC [ 220 ]. De hecho, el tratamiento intraperitoneal
con anandamida (0,005 mg / kg) en ratas Wistar macho sometidas a la prueba de natación forzada
dio como resultado la atenuación del comportamiento depresivo y normalizó la expresión del receptor
CB1, los parámetros de estrés oxidativo y la peroxidación lipídica en el hipocampo o la corteza
prefrontal [ 224 ]. Estos hallazgos indican que la estimulación endocannabinoide puede aprovecharse
para el tratamiento potencial de los trastornos relacionados con el estrés [ 246 ]. En otra investigación,
Hill et al. informó asociación de PTSD con nivel reducido de 2-araquidonoilglicerol [ 219 ]. Por el
contrario, el análisis de parámetros similares en controles sanos no reveló ninguna asociación
significativa [ 219 ]. Otros autores informaron hallazgos similares [ 247 ]. Los endocannabinoides actúan
a través de los receptores cannabinoides, principalmente CB1, pero también CB2, expresados en
neuronas, microglia y macrófagos [ 245 , 248 ]. Aunque los mecanismos moleculares no se
comprenden claramente, la activación de estos receptores regula el eje HPA, media las respuestas
antiinflamatorias y mejora la extinción del miedo [ 245 , 248–250 ]. Por ejemplo, la administración de
mesilato de WIN 55,212-2, un agonista del receptor CB1 / CB2 no selectivo en roedores sometidos a
repetidas situaciones de estrés social, previene los efectos de
MO Bienvenido y NE Mastorakis
inflamación y trastornos relacionados con el estrés [ 249 , 251 ]. Se puede deducir, por lo tanto, que la
interrupción de BBB inducida por estrés puede deberse a la señalización descendente iniciada por un
sistema endocannabinoide disfuncional resultante de cascadas de señalización de estrés inflamatorio
y oxidativo que finalmente culminan en la regulación a la baja de proteínas de unión estrecha y
adherente, lo que conduce a una barrera. hiperpermeabilidad. Sin embargo, se requiere más
investigación para identificar los mecanismos críticos que vinculan el sistema endocannabinoide con
las vías de señalización del estrés oxidativo e inflamatorio.
4.2. Catecolaminas y disrupción de la barrera hematoencefálica inducida por estrés
Las neurohormonas (catecolaminas): epinefrina, norepinefrina y dopamina también participan en
la respuesta al estrés. El nivel de estas hormonas aumenta sustancialmente en condiciones de estrés
crónico debido a la estimulación continua del sistema nervioso simpático [ 252 , 253 ]. Kim y Won
demostraron que estos cambios también favorecen la elevación de citocinas proinflamatorias [ 253 ].
De hecho, las catecolaminas modulan líneas tanto innatas como adaptativas de respuesta inmune.
Estos neuroinmunomoduladores pueden activar macrófagos y otras células inmunes para producir
citocinas inflamatorias. Nuevamente, los macrófagos pueden sintetizar catecolaminas, que a su vez
actúan sobre las células inmunes para regular sus roles funcionales [ 254 ]. Aunque las vías
moleculares no se conocen completamente, la microglía y los astrocitos expresan receptores
adrenérgicos β que pueden estar vinculados a las vías de transducción de señales de las respuestas
neuroinflamatorias [ 15 , 255 ]. Las catecolaminas centrales pueden estimular sus receptores afines
ubicados en la membrana de las células inmunes cerebrales residentes para iniciar la secreción de
IL-1β [ 28 ]. Este mediador proinflamatorio es liberado por microglia en respuesta al estrés crónico y
puede mejorar las respuestas inflamatorias a futuras agresiones neuronales a través de la pérdida
gradual de respuestas protectoras y activación de monocitos [ 28 ]. El aumento del nivel central de
glucocorticoides que se produce en respuesta al estrés crónico puede suprimir las neuronas del locus
coeruleus noradrenérgico para inhibir la liberación de citocinas centrales [ 28 ]. Los datos de la
investigación también han demostrado que las ratas Wistar macho sometidas a la prueba de natación
forzada exhibieron un comportamiento depresivo, un nivel elevado de noradrenalina y marcadores de
estrés oxidativo en el hipocampo y la corteza prefrontal [ 224 ]. El papel de la dopamina en la
respuesta al estrés se analiza en otra parte [ 256-259 ].
4.3. Interrupción de la barrera hematoencefálica inducida por acetilcolina y estrés
Las evidencias disponibles sugieren que la acetilcolina juega un papel en la respuesta al estrés [ 187
, 188 , 191 ]. Los estudios han demostrado que el nivel de acetilcolina disminuye en condiciones de
estrés crónico, que al menos en parte, puede deberse a la activación del sistema nervioso simpático [ 252
, 253 ]. También es posible que los cambios en el nivel de acetilcolina se deban a reacciones
inflamatorias inducidas por el estrés. Zhao y col. demostraron que el aumento de la expresión de
TLR4, IL-1β, TNF-α, Iba-1 (molécula adaptadora de unión a calcio ionizado 1), proteína colina
acetiltransferasa y disminución de STAT3 nuclear se acompañaron de aberraciones morfológicas en
las neuronas de el hipocampo y otros trastornos relacionados con el estrés en ratones expuestos a 6
h de tensión de sujeción diaria durante 21 días [ 260 ]. Sin embargo, el tratamiento con DMXBA, un
agonista del receptor nicotínico de acetilcolina alfa7 (α7nAChR), dio como resultado la atenuación de
la neuroinflamación, daño neuronal del hipocampo y comportamientos depresivos inducidos por el
estrés crónico de restricción en los animales experimentales [ 260 ]. No obstante, estos efectos del
agonista α7nAChR fueron revertidos por α-bungarotoxina, un antagonista selectivo de α7nAChR, lo
que sugiere que el sistema colinérgico central está involucrado en la mediación de las respuestas
inflamatorias al estrés y trastornos relacionados [ 260 ].
4.4. El estrés induce la alteración de la barrera hematoencefálica a través del eje intestino-cerebro
Los datos experimentales sugieren que la degradación del epitelio intestinal con una mayor
translocación de productos microbianos del intestino al cerebro
13
Investigación farmacológica 157 (2020) 104769
y la regulación positiva resultante de TLR-4 en la barrera hematoencefálica y las regiones cerebrales
sensibles al estrés son fundamentales para la fisiopatología del estrés [ 94–96 ]. Varios estudios han
demostrado que el estrés psicológico compromete la barrera epitelial intestinal, lo que conduce a la
hiperpermeabilidad intestinal con la translocación concomitante de componentes microbianos de
bacterias gramnegativas al cerebro, donde median procesos destructivos en la BHE y áreas del
cerebro involucradas en respuestas al estrés [ 261–263 ]. El aumento de la permeabilidad intestinal y
la translocación de componentes bacterianos (por ejemplo, lipopolisacárido, LPS) debido al estrés
están asociados con la depresión mayor y los comportamientos similares a la ansiedad [ 262 , 264 ].
Gárate et al. [ 262 ] demostró que el estrés leve crónico en ratas macho adultas Sprague-Dawley
aumentaba el nivel de LPS, la proteína de unión a LPS en plasma y el correceptor TLR-4 y MD-2
cerebral regulado positivamente. Además, los investigadores también informaron niveles reducidos
de prostaglandina antiinflamatoria 15-desoxi-delta-12,14-PG-J2 y niveles elevados de PGE2
proinflamatoria, IL-1β, COX-2 y peroxidación de lípidos en la tejido cerebral [ 262 ]. Estos cambios en
los biomarcadores inflamatorios se asociaron con comportamientos depresivos en los animales [ 262 ].
Curiosamente, la descontaminación de la microbiota intestinal dio como resultado una reducción
sustancial de los mediadores proinflamatorios en los tejidos cerebrales. Estos hallazgos indican que
la translocación de productos microbianos y la regulación positiva de TLR-4 en el estrés crónico
pueden ser responsables, al menos en parte, de los procesos inflamatorios en el cerebro causados
por el estrés [ 262 ]. Gárate et al. También documentaron hallazgos similares. quienes demostraron
que el estrés repetido por inmovilización en ratones provocaba una translocación microbiana
intestinal y, en consecuencia, la activación de TLR-4 en la corteza prefrontal [ 263 ]. El TLR-4
estimulado a su vez activa el factor nuclear kappa, potenciador de la cadena ligera de las células B
activadas (NF- κ B), un factor de transcripción que regula al alza la producción de enzimas
proinflamatorias como NO sintasa y COX-2, citocinas y cascadas de estrés oxidativo [ 263 ]. Los
estudios clínicos han informado hallazgos similares a los datos obtenidos en estudios preclínicos.
Entonces, Maes et al. investigó el nivel de inmunoglobulinas séricas y bacterias intestinales en
pacientes con trastorno depresivo mayor y controles sanos y demostró un nivel significativamente
más alto de niveles séricos de IgM e IgA contra LPS de las bacterias entéricas gramnegativas, Citrobacter
Koseri, Hafnia Alvei, Klebsielle Pneumoniae, Morga- nella Morganii, Pseudomonas Aeruginosa, y Pseudomonas
Putida en pacientes, en comparación con individuos sanos [ 264 ]. Curiosamente, múltiples líneas de
evidencias indican efectos beneficiosos de ciertas especies microbianas en el intestino y el cerebro.
Se ha demostrado que estos microbios beneficiosos (probióticos), también conocidos como
psicobióticos, anulan los efectos perjudiciales del estrés en el intestino y el cerebro y mejoran
sustancialmente las funciones psicológicas del organismo [ 265 , 266 ]. Beck y col. Recientemente
demostró que la administración oral de Lactobacilos reuteri La cepa ATG-F4 en ratones aumentó
significativamente la citocina antiinflamatoria, IL-10, en el íleon de los animales [ 265 ]. En tono
rimbombante, Lactobacilos reuteri ATG-F4 también aumentó la cantidad de intestino Bacteroidetes y Prevotellaceae.
En contraste directo, la disbiosis intestinal inducida por ampicilina en ratones resultó en una
disminución de la cantidad de intestino Bacteroidetes, pero aumentó la cantidad de bacterias
entéricas proinflamatorias, Proteobacterias [ 265 ]. Mas de, Lactobacillus los ratones tratados, en
particular, tuvieron cambios sustanciales en Per1, Per2, Per3,
y Dbp genes implicados en el control del ritmo circadiano, lo que sugiere que la microbiota intestinal
puede ejercer efectos mucho más amplios en el cerebro de lo que se informó anteriormente [ 265 ].
Los probióticos también parecen mejorar el estrés oxidativo para mejorar las funciones intestinales y
cerebrales. De hecho, Morshedi et al. encontrado que Lactobacillus plantarum ATCC 8014, la inulina
(prebiótico) o su combinación (simbiótico) disminuyó el nivel de biomarcadores oxidativos en la
sangre y la amígdala de ratas Wistar macho [ 267 ]. Además, hubo una mejora asociada en los niveles
de serotonina y BDNF en los tejidos amigdalares de los animales. Los biomarcadores oxidativos de
la sangre y los tejidos amigdalares también se correlacionaron bien con conductas depresivas y
similares a la ansiedad [ 267 ].
De acuerdo con informes anteriores, Hosseinifard et al. [ 268 ] mostró que la suplementación con Lactobacillus
plantarum durante 8 semanas en ratas disbióticas se invirtieron los niveles elevados de proteína
ácida fibrilar glial (GFAP), factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) y TLR-2, IL-6,
MO Bienvenido y NE Mastorakis
e IL-17 en el colon y la amígdala. Sin embargo, la combinación de Lacto- bacillus plantarum e inulina
dio lugar a una disminución significativa y mayor de los biomarcadores inflamatorios, no solo en el
intestino y la amígdala, sino también en la corteza prefrontal, lo que sugiere que una combinación de
probióticos y prebióticos puede ejercer una mayor influencia en el cerebro que cuando probiótico o
prebiótico se administra solo [ 268 ]. Actualmente se encuentran en curso varios ensayos clínicos
destinados a evaluar los efectos beneficiosos de los probióticos [ 266 ]. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta que, aparte de las vías endocrina, humoral, metabólica e inmunitaria, el intestino puede influir
sustancialmente en las funciones del cerebro a través del eje HPA, el sistema nervioso autónomo y
los nervios intestinales, y modular funciones mentales superiores como el estado de ánimo. ,
cognición y comportamientos [ 269 , 270 ]. Estas vías también proporcionan medios esenciales para
que el cerebro module algunas funciones del intestino [ 269 ].
5. Conclusión
De los resultados de esta revisión, se puede deducir que los estudios que investigan el impacto
del estrés en la BBB han concentrado la atención en el experimento con animales. Aunque hay un
par de in vitro y en vivo
investigaciones sobre los efectos de los trastornos relacionados con el estrés en diferentes regiones
del cerebro humano [ 87 , 271 ], hay escasez de datos humanos sobre la interrupción de BBB inducida
por estrés. Los datos preclínicos y clínicos han demostrado los efectos perjudiciales del estrés en el
inicio de la interrupción de la BBB a través de múltiples mecanismos. El estrés activa tanto los
glucocorticoides periféricos como los centrales, las catecolaminas, el sistema renina-angiotensina y
otros sistemas transmisores y hormonales que activan las respuestas inflamatorias en el SNC,
concomitantemente con una mayor producción de moléculas asociadas a patógenos y peligros.
Estos cambios desencadenan la activación de microglía y astrocitos, neuroinflamación e
hiperpermeabilidad, que caracterizan la interrupción de la BBB en el estrés y enfermedades
relacionadas. Los datos indican claramente que los principales objetivos moleculares de las
respuestas inflamatorias inducidas por el estrés en el SNC y la disrupción de la BHE son NF-
microglial, astroglial y neuronal. κ Inflamamasoma B y NLRP3 en amígdala, hipotálamo, hipocampo o
corteza prefrontal. Sin embargo, las cascadas de transducción de señales mediadas por el receptor
P2 × 7, βCaMKII, ERK1 / 2, p38 y JNK también juegan un papel esencial en la neuroinflamación
inducida por estrés y la hiperpermeabilidad BBB. La activación de estas vías es responsable de otros
procesos destructivos no solo en el parénquima cerebral, sino también en las uniones célula-célula
de la BHE. Algunos inhibidores farmacológicos de estas vías de señalización implicadas en la
neuroinflamación inducida por el estrés y la hiperpermeabilidad de la BHE se han identificado como
candidatos potenciales que pueden aprovecharse para el tratamiento del estrés y enfermedades
relacionadas.
Declaración de intereses en competencia
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de
este artículo.
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