INFLAMACION Y DOLOR 6

W.P. Farquhar-Smith & B.J. Kerr

Inflamación y dolor
La lesión tisular, irritación o infección pueden producir inflamación. Las observaciones clásicas de rubor,
calor y tumor se acompañan invariablemente de dolor. Cada reacción contribuye a la prevención de un
mayor daño y a la curación de los tejidos dañados. El dolor postoperatorio exhibe los hallazgos clásicos
del dolor inflamatorio. En algunas enfermedades como la artritis, la inflamación persiste y causa un dolor
inflamatorio crónico. La inflamación y el dolor inflamatorio son mediados por una plétora de sustancias
liberadas por el daño tisular y la cascada subsecuente de procesos inflamatorios. Algunos mediadores
inflamatorios activan y sensibilizan directamente las fibras nerviosas aferentes primarias (C y Aδ). Otras
estimulan la liberación de más mediadores desde las células inmunes, atraídas por otros químicos en la
“sopa inflamatoria”, que es un término utilizado para referirse colectivamente a todos los mediadores pro-
inflamatorios. Las células inmunes son reclutadas al sitio de la lesión y actúan como una fuente poderosa
de factores de crecimiento y citoquinas, importantes en la generación y mantenimiento de la hiperalgesia.
Este sistema muestra un gran potencial para la interacción y escalada entre cada uno de los procesos
contribuyentes. Los leucocitos polimorfonucleares, de los cuales los neutrófilos son los más abundantes,
parecen ser las principales células inmunes involucradas en la generación de dolor inflamatorio.
Algunos componentes de la “sopa inflamatoria” pueden activar o sensibilizar las aferentes primarias, o
inducir el influjo de células inmunes en el sitio de inflamación que liberan más mediadores pro-
inflamatorios. La sensibilización de la aferente primaria disminuye su umbral para la activación por dolor
y aumenta su respuesta a los estímulos nocivos. Electro fisiológicamente el nociceptor aferente primario
no solo disminuye su umbral para su activación, sino que aumenta su actividad espontanea e incrementa
su frecuencia de disparos. Estos cambios se manifiestan clínicamente como aumento en la respuesta a los
estímulos nocivos: hipersensibilidad. El aumento resultante en los impulsos aferentes a la médula espinal
lleva al desarrollo y mantenimiento de la sensibilización secundaria o central, que puede conducir a dolor
crónico, aún después de la resolución de la inflamación. La lista de los mediadores inflamatorios es
grande y se siguen descubriendo más. Además de los mediadores pro-inflamatorios existen sistemas
inhibitorios intrínsecos para mitigar la cascada de la inflamación que es potencialmente dañina si no se
controla. La explotación de estos sistemas brinda oportunidades terapéuticas para el dolor inflamatorio.
La respuesta inflamatoria también puede contribuir a la generación de otros estados dolorosos
patológicos, como el dolor neuropático (revisado en los capítulos 7 & 20).

Mediadores inflamatorios producidos localmente

Protones
Los protones se producen en los tejidos inflamados y en conjunto con la 5-HT pueden actuar directamente
sobre las aferentes primarias. Esto puede deberse al aumento en la permeabilidad a iones, proceso que
comparte características con la estimulación nociva de los nociceptores por capsaicina. La exposición de
las fibras C y Aδ a un pH de 6 o menor puede activar los canales iónicos sensibles al ácido (ASICs). El
pH bajo del medio inflamatorio también incrementa los efectos directos de otros mediadores. La
generación local de calor actúa sobre canales iónicos activados por calor (que comparten muchas
características del receptor vanilloide [TRPV1] antes conocido como VR1 y en donde actúa la capsaicina)
y puede contribuir a la hiperalgesia.

Quininas
Las quininas son péptidos derivados de las proteínas circulantes que se activan en el sitio de la lesión. La
bradiquinina (BK) arquetipo de las quininas, se produce por la acción del quininógeno de alto peso
molecular sobre la calicreina y se encuentra en concentraciones elevadas en tejidos inflamados. La BK
activa y sensibiliza los nociceptores. Estas acciones son mediadas por receptores de BK acoplados a
proteína-G y receptores B1 y B2 que activan PKC. Como muchos de los mediadores inflamatorios clave,
la BK actúa sinérgicamente con otras sustancias algogénicas (incluyendo PG y NGF) y pueden estimular
la liberación de otras citoquinas pro-inflamatorias.

Adenosin trifosfato
El ATP se libera localmente por la inflamación y como muchos otros mediadores, puede producir dolor
cuando se inyecta localmente. El ATP actúa sobre los receptores P2X (de los cuales el canal de purina
P2X3se expresa selectivamente por nociceptores de aferentes primarias no-peptidérgicos) y contribuye a la
hiperalgesia y al dolor.

NGF
El NGF se libera localmente de varias células (incluyendo los fibroblastos) y juega un papel central en la
cascada de la inflamación. Aumenta su concentración en tejidos inflamados donde se asocia con
hiperalgesia. A través de su receptor TrkA, el NGF puede sensibilizar directamente el subgrupo de
nociceptores dependientes de NGF, además de potenciar las acciones de otros agentes sensibilizantes
(BK). También se ha encontrado que la señalización por NGF facilita la respuesta a calor y capsaicia a
través de sus interacciones con TRPV1. Más aún, el NGF desgranula los mastocitos, liberando más
mediadores (incluyendo NGF) y amplificando la señal inflamatoria.
La liberación de factores que ayudan a la quimiotaxis provoca la llegada de neutrofilos, los cuales liberan
productos sensibilizantes derivados de la lipoxigenasa (LOX), y mantienen la hiperalgesia inflamatoria.
Esta hiperalgesia es atenuada por el secuestro o neutralización del NGF. En modelos animales la
degranulación primaria de los mastocitos inhibe el incremento del NGF y la hiperalgesia. La
administración exógena de NGF provoca hiperalgesia asociada con influjo de neutrófilos. Otras
interacciones del NGF con otros sistemas pro inflamatorios se muestran en la Figura 6-1.

Figura 6.1 Interacciones de elementos de la inflamación. NGF, BK, protones (H+) y ATP actuando sobre sus respectivos receptores
para excitar y/o sensibilizar los nociceptores aferentes primarios. Sin embargo, al igual que con muchos elementos de la sopa
inflamatoria, el NGF interactúa con otros sistemas de receptores para aumentar su propio efecto. El NGF también aumenta la
activación del TRPV1 (transient receptor potential vanilloide), antes conocido como VR1.

Mediadores inflamatorios liberados y producidos desde las células inmunes

Productos del metabolismo de COX y LOX

Los prostanoides se producen por la actividad enzimática de la COX y la LOX sobre el ácido
araquidónico, y tienen varias acciones pro-inflamatorias. La acción antiinflamatoria de los corticoides se
debe en parte a la prevención de la liberación de ácido araquidónico mediante la inhibición de la
fosfolipasa A2 (PLA2). En inflamación se producen varias PGs. La PGE2 se produce predominantemente
por COX-2 y puede activar directamente y sensibilizar los nociceptores al actuar sobre los receptores EP.
Las PGs también aumentan los efectos de la BK y la liberación de neuropéptidos (incluyendo SP y
CGRP). Los AINEs inhiben la COX y disminuyen la producción de PGs. Evidencia reciente sugiere que
las PGs pueden ser importantes en el desarrollo de la hipersensibilidad secundaria inducida por
inflamación en el SNC, lo que implica un novedoso papel central para los AINEs. De hecho células
semejantes a las inmunes en el SNC, como la microglia, parecen liberar sustancias pro-hiperalgésicas
similares en la médula espinal tal como las células inmunes en la periferia.

Leucotrieno B4 y LOX
Algunos productos resultantes de la actividad de la LOX en las células inmunes (p. ej. LTB4 producto de
la vía de la 5-LOX) sensibilizan los nociceptores al aumentar el AMPc. La activación de la adenilciclasa
por el LTB4 resulta en la producción de AMPc, que puede estimular la cascada de kinasas incluyendo
PKA. De hecho, el aumento en el AMPc parece ser la base de la sensibilización de los nociceptores
aferentes primarios por diferentes etiologías. Además del LTB4 es quimio-atrayente a las células inmunes,
reclutándolos en el proceso inflamatorio y estimulando mayor liberación de LTB4 y otros metabolitos de
las vía de la LOX (como la sustancia sensibilizante ácido 8(R) ,15(S)-dihydroxyeicosatetraenoico).
Se han postulado metabolitos particulares de la LOX producidos por neutrófilos para actuar sobre
receptores TRPV1 y pueden ser responsables de la relación entre neutrófilos e hiperalgesia inflamatoria.
Estudios en animales han demostrado que la acumulación de neutrófilos inducida por inflamación se
asocia con un aumento de LTB4. La acumulación de neutrófilos y el LTB4 disminuyen en animales con
deficiencias de mastocitos. Entonces el eje NGF – mastocitos – LTB4 – neutrófilos es de una importancia
asombrosa, (figura 6-2).

Cytokinas
La Histamina y 5-HT son productos de la degranulación de los mastocitos. Otras sustancias variadas
también se liberan, entre estas la IL-1β y el factor de necrosis tumoral alfa TNF-α ejercen efectos pro-
inflamatorios intensos que resultan en hiperalgesia. De hecho, la administración exógena de estas
sustancias puede evocar hiperalgesia inflamatoria. Aún más, son capaces de interacción sinérgica con el
NGF. Cada una de estas sustancias puede aumentar los niveles de las otras dos, aumentando más la
inflamación. La IL-1β también media la quimiotáxis de neutrófilos. De manera similar la administración
del antagonista de la IL-1β (1L-1ra) atenúa los niveles de NGF e inhibe la hiperalgesia inflamatoria,
destacando la importancia de estas sustancias. Estas y muchas otras citoquinas (se han descrito hasta IL-
18) se liberan por otras células inmunes (incluyendo macrófagos), demostrando la complejidad y el
potencial aumento de la señal inflamatoria

Inflamación neurogénica
Parte del proceso inflamatorio es mediado por los neuropéptidos liberados desde las terminales nerviosas
sensitivas. La inflamación neurogénica es responsable de la reacción de enrojecimiento después de una
lesión por rascado y es mediada por neuropéptidos liberados de las terminales nerviosas sensitivas. El
NGF aumenta el contenido de neuropéptidos de los nervios sensitivos y la inflamación local induce su
liberación. Las neuroquininas (p.ej. SP y NKA) y el CGPR actúan a través de receptores específicos
provocando vasodilatación y extravasación. Estos cambios facilitan la entrada de células inmunes
reclutadas hacia el área afectada y promueven el desarrollo de edema. Aunque estas sustancias pueden
despolarizar directamente las neuronas sensitivas, la acción de los neuropéptidos probablemente es màs
importante en la facilitación de la sensibilización central.

Sistemas endógenos antiinflamatorios

Citoquinas antiinflamatorias
Dado que el NGF, lL-1β y TNFα (y muchos más) potencian y aumentan las acciones de los otros, de
forma intuitiva un sistema inhibitorio intrínseco parece ser necesario para calmar estos procesos pro-
inflamatorios potencialmente dañinos. Una línea de defensa se logra por la liberación de citoquinas
antiinflamatorias. Estas incluyen IL-10 y IL-1ra. La evidencia para estos efectos antiinflamatorios,
incluye:
 IL-1ra (un antagonista IL-1 endógeno) reduce el aumento en la concentración de NGF e
hiperalgesia inducido por IL-1β
 La inflamación aumenta la IL-10 derivada de macrófagos, la IL-10 exhibe acciones
antiinflamatorias incluyendo inhibición del influjo de neutrófilos.
 El tratamiento con IL-10 atenúa la liberación local de IL-1β, TNFα y NGF en modelos animales
de inflamación.

Opioides endógenos periféricos

Los opioides endógenos moderan la inflamación excesiva. Aunque los receptores opioides se expresan
predominantemente en el SNC, también se encuentran en la periferia (MOP y KOP) y aumentan durante
estados inflamatorios, aumentando la eficacia de los agonistas endógenos. La administración exógena de
agonistas MOP en sitios con dolor por inflamación, muestran actividad antiinflamatoria y analgésica que
puede revertirse con naloxona. Las células inmunes (principalmente neutrófilos) circunscritos a los tejidos
inflamados, no solo producen sustancias pro-inflamatorias, sino que además liberan opioides endógenos
en cantidades biológicamente significativas. Es interesante saber que la analgesia periférica con opioides
relativamente no desarrolla tolerancia en condiciones de inflamación.

Cannabinoides endógenos
El sistema cannabinoide endógeno comprende receptores cannabinoides acoplados a proteína G (CB1 y
CB2) y varios cannabinoides endógenos (incluyendo anandamida [AEA] 2-araquidonoglicerol y
palmitoiletanolamida [PEA]). Estos receptores median algunas de las acciones terapéuticas y
recreacionales del cannabis. Los receptores CB1 predominantemente neuronales se expresan en cerebro,
médula espinal y neuronas aferentes de primer orden. Los niveles de PEA aumentan en tejidos inflamados
y la producción de AEA neuronal dependiente de activación puede inhibir la excitabilidad neuronal por
activación de los receptores CB1.
El receptor CB2 se expresa casi exclusivamente en la periferia, en células inmunes, pero también se
encuentra presenta en la glía en el SNC. La activación del receptor CB2 ha mostrado prevenir la
degranulación de los mastocitos en modelos animales (representando un sitio río arriba para la anti-
hiperalgesia), atenuando potencialmente la liberación amplificadora de NGF y otros mediadores. La PEA
endógena se ha postulado como modulador de la degranulación de mastocitos in vivo, en un proceso
acuñado como “antagonismo autacoide de inflamación local”. La administración exógena de PEA atenúa
la inflamación inducida por acumulación de neutrófilos. Además, los neutrofilos también pueden liberan
cannabinoides antiinflamatorios (Figura 6-2)

Figura 6.2 El papel de NGF en la acumulación de neutrofilos y dolor. Por su acción sobre la TrkA, el NGF no solo sensibiliza
directamente las aferentes primarias, sino que causa la degranulación de los mastocitos. Entre las sustancias pro-inflamatorias, se
libera LTB4 y más NGF. El LTB4 se considera de una influencia primordial en la acumulación de neutrofilos. La liberación de
productos del metabolismo de la LOX parece provocar dolor por acción sobre el receptor TRPV1. La acción anti-hiperalgésica de
los cannabinoides puede ser mediada por receptores CB1 en aferentes primarias o por modulación de las interacciones
neuroinmunes a través de receptores CB2 sobre células inmunes.
Los endocannabinoides eicosanoides (incluyendo AEA) comparten una bioquímica similar con los
leucotrienos; ambos pueden ser metabolizados por LOX. La administración exógena de algunos
cannabinoides no solo mitiga la liberación de citoquinas (incluyendo TNFα e IL-6) sino que además
pueden aumentar los niveles de IL-10 antiinflamatoria.

Tratamientos potenciales con medicamentos

El conocimiento de los mecanismos y las sustancias involucradas en la inflamación y en los procesos
inflamatorios indica estrategias analgésicas potenciales. Analgésicos antiinflamatorios pueden
desarrollarse en base a:
 Disminución de los procesos pro-inflamatorios
 Acentuación en la inhibición de la inflamación.
Los AINEs son analgésicos y antiinflamatorios por la disminución en PGs. Dado que se cree que la
inbición de la COX-1 o inducible es la responsable de los efectos colaterales, se ha buscado la creación de
AINEs con mayor selectividad COX-2.
La inhibición de la 5-LOX es anti-hiperalgésica en algunos modelos animales de dolor inflamatorio, pero
su toxicidad ha impedido su uso en ensayos clínicos. También la toxicidad ha impedido el desarrollo de
antagonistas de BK. Sin embargo se han identificado otros objetivos promisorios. Por ejemplo la
manipulación de ASICs se ha postulado como un mecanismo terapéutico y selectivo de alivio del dolor.
La administración exógena de compuestos antiinflamatorios o la manipulación del metabolismo para
aumentar los niveles de compuestos inhibitorios endógenos también ofrecen alternativas novedosas. La
sobre-regulación de receptores opioides periféricos se ha explotado con la administración de opioides
después de artroscopía y la aplicación tópica de opioides puede ofrecer una estrategia analgésica
novedosa. La utilización de la inducción de modulación neuroinmune de la inflamación por
cannabinoides periféricos ofrece potencial analgésico sin los efectos colaterales centrales psicoactivos.

Puntos Clave
 El daño tisular induce inflamación, provocando la liberación de numerosos mediadores
inflamatorios que activan y sensibilizan los nociceptores aferentes primarios. Muchas sustancias
pro-inflamatorias promueven la liberación y acentúan las acciones de otros mediadores
inflamatorios
 Los cambios electro fisiológicos resultantes llevan a hiperalgesia inflamatoria. El aumento de
los impulsos aferentes a la médula espinal desde las neuronas primarias sensibilizadas conduce a
la sensibilización central o secundaria.
  La degranulación de los mastocitos libera no solo mediadores inflamatorios que actúan directa e
indirectamente en los nociceptores aferentes primarios, sino que son un poderoso impulso
quimiotáctico de sustancias que promueven el influjo de neutrófilos y macrófagos. Estas células
inmunes reclutadas también liberan moléculas pro-inflamatorias e hiperalgésicas.
 El papel del NGF es un pivote dado que:
o Es liberado por la inflamación
o Puede sensibilizar las neuronas aferentes primarias
o Actúa sinérgicamente con otras sustancias sensibilizantes
o Precipita la degranulación de los mastocitos
o Amplifica potencialmente la inflamación al liberar más mediadores incluyendo el
NGF.
 Existen varios sistemas endógenos para controlar el aumento potencialmente dañino del proceso
inflamatorio. Incluyen la liberación de citoquinas antiinflamatorias y los sistemas endógenos
cannabinoide y opioide.
 La manipulación farmacológica de los mecanismos inflamatorios puede brindad oportunidades
analgésicas.

Lecturas futuras

Boddeke, E.W. (2001). Involvement of chemokines in pain. Eur. J. Pharmacol., 429: 115–119.
Burnstock, G. (2000). P2X receptors in sensory neurones. Br. J. Anaesth., 84: 476–488.
DeLeo, J.A. & Yezierski, R.P. (2001). The role of neuroin-.ammation and neuroimmune activation in persistent pain.
Pain, 90: 1–6.
Rice, A.S.C., Farquhar-Smith, W.P., Bridges, D., Brooks, J.W. (2003). Cannabinoids and pain. In: Dostrovsky, J.O.,
Carr, D.B. & Koltzenburg, M. (eds) Proceedings of the 10th World Congress on Pain, Vol. 24. Progress in Pain
Research and Management, IASP Press, Seattle; Chapter 37, pp. 437–468.
Stein, C., Machelska, H., Binder, W., et al. (2001). Peripheral opioid analgesia. Curr. Opin. Pharmacol., 1: 62–65.