nutrientes

revisión

Modulación nutricional del sistema nervioso central e inmunológico

Homeostasis: el papel de la dieta en el desarrollo de la neuroin fl
amación y las enfermedades neurológicas

Jos mi Antonio Estrada * e Iraz ú Contreras

Laboratorio de Neuroquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de México, 50000 Toluca de Lerdo, Mex.,
México; icontrerasg@uaemex.mx
* Correspondencia: jaestradag@uaemex.mx ; Tel .: + 52-722-217-3552 (extensión 218)

Recibido: 6 de abril de 2019; Aprobado: 13 de mayo de 2019; Publicado: 15 de mayo de 2019

Resumen: El eje intestino-microbioma-cerebro ahora se reconoce como una parte esencial en la regulación del metabolismo sistémico y
la homeostasis. La evidencia acumulada ha demostrado que los patrones dietéticos pueden in fl uir en el desarrollo de alteraciones
metabólicas e in fl amación a través de la e. ff efectos de los nutrientes en una multitud de variables, incluida la composición del
microbioma, la liberación de productos microbianos, las moléculas de señalización gastrointestinal y los neurotransmisores. Estas
moléculas de señalización están, a su vez, implicadas en la regulación del sistema inmunológico, ya sea promoviendo o inhibiendo la
producción de citocinas proinflamatorias y la expansión de subpoblaciones de leucocitos específicas, como las células Th17 y Treg, que
son relevantes en el desarrollo de condiciones neuroin fl amatorias y neurodegenerativas. Las enfermedades metabólicas, como la
obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, se relacionan con patrones dietéticos inadecuados y promueven variaciones en las vías de
señalización mencionadas en pacientes con estas afecciones, las cuales se han relacionado con alteraciones en las funciones
neurológicas y la salud mental. Así, El mantenimiento de patrones dietéticos adecuados debe ser un componente esencial de cualquier
estrategia que pretenda prevenir patologías neurológicas derivadas de alteraciones metabólicas sistémicas. La presente revisión resume
los conocimientos actuales sobre el papel de la nutrición en la modulación del sistema inmunológico y su impacto en el desarrollo de la
neuroin fl amación y las enfermedades neurológicas.

Palabras clave: dieta; microbioma; sistema inmunitario; neuroin fl amación; enfermedad neurologica

1. Introducción

El papel de la dieta en el desarrollo de alteraciones metabólicas que conducen a la enfermedad inflamatoria crónica es cada vez más
claro, debido a la extensa investigación sobre el tema en los últimos años. Existe una amplia evidencia que relaciona las enfermedades
metabólicas, como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), con los cambios en la dieta, incluido el aumento de la ingesta de alto
contenido calórico, alimentos altamente procesados y sus aditivos constituyentes, así como una disminución del consumo de frutas.
verduras y otras fuentes de fibra dietética, características comunes de lo que se conoce como dietas "occidentales" [ 1 - 3 ].

Los cambios metabólicos caracterizados por alteraciones del metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina, que conducen a
alteraciones en la disponibilidad de energía sistémica, respuestas inflamatorias crónicas de bajo grado y aumento del estrés oxidativo, son
características de la desregulación metabólica observada en pacientes obesos y diabéticos y también son factores conocidos involucrados en el
desarrollo. de patologías neurológicas, incluidas las enfermedades de Alzheimer (EA), Parkinson (EP) y Huntington (HD). El índice de masa
corporal alto (25-30 o más) se relaciona con un riesgo dos o tres veces mayor de desarrollar demencia en humanos y este resultado se ha
atribuido principalmente a la e ff efectos de la hiperglucemia y la alteración de la señalización insulinodependiente,

Nutrientes 2019, 11, 1076; doi: 10.3390 / nu11051076 www.mdpi.com/journal/nutrients

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que promueven la inflamación y el estrés oxidativo tanto a nivel sistémico como en el sistema nervioso central (SNC), provocando daño
neuronal y glial y desarrollo de patologías neurodegenerativas [ 4 ]. Además, la desregulación metabólica crónica aumenta el riesgo de
deterioro cognitivo y demencia en pacientes con diabetes, debido a un mayor estrés oxidativo dependiente de la glucosa, presencia de
productos finales de glicación avanzada, inflamación y atrofia de regiones cerebrales como el hipocampo y la amígdala [ 5 ].

Es necesaria una nutrición adecuada para prevenir la disfunción metabólica, así como para promover la homeostasis del sistema
inmunológico y nervioso, y los patrones dietéticos específicos se han relacionado ampliamente con la salud beneficiosa. ff ects. Por ejemplo, las
dietas de estilo mediterráneo y otras ricas en frutas y verduras, que comprenden altas concentraciones de componentes con propiedades
antioxidantes o antiinflamatorias, son muy recomendadas para la prevención de enfermedades metabólicas y crónico-degenerativas [ 6 ]. Sin
embargo, la evaluación de la e ff Los efectos de patrones dietéticos específicos sobre la salud son diferentes ffi culto a realizar, ya que se deben
tener en cuenta múltiples variables individuales para comprender la e ff efectos de componentes dietéticos específicos sobre la salud.

Existe una evidencia acumulada sobre el vínculo entre la dieta y la salud mental, en particular a través de la dependencia del
metabolismo sistémico de la calidad de la dieta, pero también debido a la e ff Efectos de los componentes de la dieta sobre las funciones
inmunitarias y la inflamación, no solo a nivel intestinal, sino también en otros órganos y tejidos, incluido el sistema nervioso central. Las
siguientes secciones describirán el modulador e ff Efectos de los componentes derivados del microbioma intestinal y de la dieta sobre el
sistema inmunológico y cómo pueden relacionarse con la desregulación inmunitaria y el desarrollo de patologías neurológicas.

2. El eje intestino-microbioma-cerebro

El microbioma humano comprende una variedad de microorganismos de múltiples phyla, que habitan la piel y los tejidos de las
mucosas [ 7 ]. La microbiota intestinal, en particular, está compuesta principalmente por cinco di ff diferentes phyla y múltiples géneros del
dominio Eubacteria: Actinobacteria ( Bi fi dobacterium),
Bacteroidetes ( Bacteroides y Prevotella), Firmicutes ( Clostridium y Lactobacillus), Proteobacterias ( Escherichia), y Verrucomicrobia ( Akkermansia),
que presentan una variabilidad significativa entre individuos y poblaciones, con algunas estimaciones que sugieren más de 1000 especies
bacterianas que pueden estar presentes dentro de poblaciones específicas [ 8 - 10 ]. La relevancia del microbioma para la modulación del
metabolismo se ha hecho evidente con estudios sobre parámetros bioquímicos relacionados con la tolerancia a la glucosa y la producción
de insulina en ratones libres de gérmenes [ 11 ], con más evidencia que surge de estudios sobre cambios en la susceptibilidad a la obesidad
en animales genéticamente obesos y delgados con microbiomas alterados [ 12 ]. En la actualidad, se sabe que el microbioma participa en la
regulación de múltiples procesos fisiológicos, incluido el balance energético y el desarrollo y funciones del sistema inmunológico, con
alteraciones en su composición y funciones modificando el desarrollo y evolución de múltiples patologías [ 13 ].

El microbioma en el sistema gastrointestinal es un componente esencial del metabolismo sistémico, ya que las bacterias que
contiene desempeñan un papel importante en la absorción de nutrientes y la síntesis de múltiples metabolitos relevantes para la salud
humana, incluidos lípidos, aminoácidos, vitaminas, ácidos biliares y cortocircuitos. ácidos grasos de cadena (AGCC), así como productos
específicos de bacterias, incluidos peptidoglicanos y lipopolisacáridos [ 10 , 14 ]. El papel del microbioma intestinal en el metabolismo
energético en humanos aún se está dilucidando. Se ha sugerido que los géneros bacterianos específicos responden a la disponibilidad de
energía en el organismo o al contenido calórico en la dieta, ya que los ratones y humanos obesos presentan una mayor cantidad de
Firmicutes y una disminución de Bacteroidetes en el intestino, y estos niveles se invierten cuando los animales se alimentan con una dieta
restringida en calorías o cuando se pierde peso, ya sea reduciendo la ingesta de calorías o mediante procedimientos quirúrgicos [ 15 - 18 ].
Además, los ratones libres de gérmenes reconstituidos con bacterias de animales obesos ganan más peso y tejido adiposo que los
reconstituidos con bacterias de animales delgados, lo que sugiere que el microbioma intestinal es relevante para la regulación del
metabolismo energético en el huésped [ 12 ].

Además de su normativa e ff efectos sobre el metabolismo, el microbioma intestinal juega un papel esencial en la modulación de las
funciones del sistema inmunológico y nervioso, ya sea a través de la producción directa
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de componentes bioactivos a ff efectuando la liberación de hormonas, incretinas y neurotransmisores, o mediante la regulación de las funciones
de los leucocitos, como la producción de citocinas [ 19 ]. Por tanto, el microbioma forma parte de un complejo sistema de comunicación
bidireccional que integra los sistemas gastrointestinal, inmunológico y nervioso y su estabilidad y adecuado estado funcional es necesaria para
el mantenimiento de la salud humana.

3. Patrones dietéticos y regulación del microbioma

Se ha demostrado ampliamente que la dieta modifica la colonización y la permanencia de las poblaciones bacterianas intestinales. En
general, los estudios apuntan a "enterotipos" específicos en humanos, que están determinados por la presencia de subtipos bacterianos
específicos que se pueden encontrar en di ff diferentes poblaciones [ 20 , 21 ]. Estos enterotipos están conformados en gran parte por los hábitos
alimentarios particulares a largo plazo de cada individuo; por ejemplo, las dietas ricas en proteínas y grasas favorecen la proliferación de
bacterias del Bacteroides género [ 22 ]. Definir patrones dietéticos es un tema complejo, ya que varían ampliamente, incluso dentro de una
región geográfica específica. Por lo tanto, estos patrones generalmente se definen en función de un conjunto particular de componentes
dietéticos que prevalecen en cada región y se pueden encontrar en cantidades mayores en cada subtipo de dieta, aunque cada patrón puede
comprender múltiples variaciones subregionales con di ff diferentes ingredientes y cantidades utilizadas, pero que mantienen las
características generales de un patrón dado. Las siguientes secciones ilustran los tipos de componentes que caracterizan a cada patrón
específico descrito y sus conocidos e ff efectos sobre la composición del microbioma.

3.1. Dietas de tipo occidental y el microbioma intestinal

Por lo general, se considera que las dietas de tipo occidental tienen altas concentraciones de grasas dietéticas, que consisten
particularmente en ácidos grasos saturados (p. Ej., Ácidos butírico, láurico, mirístico, palmítico y esteárico), que son lípidos no esenciales que
se encuentran en grandes cantidades en productos animales. , que no contiene dobles enlaces carbono-carbono y está relacionado con
aumentos en los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre, así como con cantidades muy altas de proteína de carne roja, azúcar, sal y
cantidades bajas de fibra dietética, debido al bajo consumo de frutas y verduras [ 23 ]. Las características altas en carbohidratos, altas en grasas
y bajas en fibras de las dietas de tipo occidental tienen una profunda e ff efectos sobre la composición del microbioma intestinal y la regulación
del sistema inmunológico, ya que están relacionados con un mejor medio intestinal proin fl amatorio y el desarrollo de anomalías metabólicas e
inmunes que son relevantes para la incidencia y evolución de patologías crónicas y degenerativas. Las dietas de tipo occidental favorecen la
proliferación de bacterias gramnegativas como E. coli, que producen endotoxinas y contribuyen a las respuestas inmunitarias proin fl amatorias
sistémicas y la desregulación metabólica [ 24 , 25 ].

3.2. Dietas mediterráneas y microbioma intestinal

A diferencia de las dietas de tipo occidental, las dietas mediterráneas tradicionales se caracterizan por una alta ingesta de verduras, frutas,

legumbres, frutos secos y cereales integrales bajos en almidón, utilizando el aceite de oliva como principal fuente de grasas insaturadas. Esta dieta

rica en fi bra se ha relacionado con varios bene fi cios para la salud, entre los que se incluyen la reducción del colesterol en sangre, la inflamación y

el estrés oxidativo [ 26 ]. Las dietas mediterráneas suelen contener altas cantidades de ácidos grasos insaturados (p. Ej., Ácidos linolénico, linoleico,

eicosapetaenoico, docoshexaenoico y araquidónico), componentes esenciales de las membranas celulares que contienen al menos un doble enlace

carbono-carbono y que incluyen omega-3 y omega. -6 ácidos grasos que se encuentran en grandes cantidades en pescados y frutos secos, así

como carbohidratos de bajo índice glucémico, que promueven perfiles metabólicos saludables en humanos [ 27 ]. A diferencia de las dietas ricas en

proteínas de tipo occidental, las bajas concentraciones de proteínas y grasas animales, junto con el aumento de las cantidades de carbohidratos

complejos y fibra en las dietas mediterráneas, promueven la proliferación de Bacteroides, Prevotella, y Faecalibacterium especies, que se consideran

beneficiosas para la salud, mientras que disminuyen la proporción de Firmicutes y Proteobacteria potencialmente perjudiciales [ 28 , 29 ].
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3.3. Las dietas asiáticas y el microbioma intestinal

Las dietas de estilo asiático suelen ser ricas en polisacáridos de cereales, en particular arroz, así como di ff diferentes tubérculos,
como cebolla, ajo y jengibre, así como algas, junto con proteínas y grasas derivadas del pescado y la soja. Las dietas tradicionales
asiáticas presentan altas concentraciones de quercetina y aliína, componentes derivados de plantas con funciones antiinflamatorias y
antioxidantes que se relacionan con una mayor presencia de los géneros Firmicutes, con una menor presencia de Bacteroidetes y
Proteobacteria en el intestino, concomitante con una menor incidencia de inflamaciones. enfermedad intestinal [ 30 , 31 ]. La producción
microbiana de AGCC inmunorreguladores, incluidos butirato, acetato e indol, también aumenta en animales alimentados con dietas de
estilo asiático [ 30 ].

El general e ff efectos de la fibra dietética, polisacáridos, grasas y proteínas, que se encuentran ff Las diferentes proporciones en estas dietas, en el

microbioma intestinal, se describen a continuación.

3.4. mi ff efecto de los principales grupos de componentes dietéticos en el microbioma

3.4.1. Fibra dietética y polisacáridos

Se pueden observar modificaciones significativas en las poblaciones bacterianas intestinales dentro de los dos días de las modificaciones
dietéticas agudas, como pasar de un contenido bajo en fibra a un alto contenido en fibra o aumentar / disminuir la cantidad de proteína derivada
de la carne en la dieta, aunque la composición general del microbioma es bastante estable y depende de hábitos alimentarios a largo plazo [ 22 , 32 ].
El microbioma juega un papel importante en el metabolismo de los componentes de la dieta en el intestino; La fibra es particularmente importante
para dar forma a la composición microbiana en el colon, que alberga la mayor densidad de microbios dentro del intestino [ 33 ]. Las bacterias
utilizan los carbohidratos complejos que se encuentran en la fibra dietética para producir una variedad de AGCC, incluidos acetato, propionato y
butirato, que son relevantes para el metabolismo energético dentro del huésped, así como para la regulación del pH intestinal, que a su vez es
importante para la presencia. de géneros bacterianos específicos en el intestino [ 11 , 34 ].

El microbioma intestinal es muy sensible a los componentes específicos que se encuentran en di ff diferentes tipos de fibra dietética, que
producen cantidades variables de AGCC según su composición [ 35 ]. El aumento de las concentraciones de fibra fermentable en la dieta
conduce a una mayor producción de AGCC en el colon que se absorben en parte por intercambio con bicarbonato, modificando el pH del colon
en todo el colon distal [ 36 ]. Niveles de pH variables a ff afectan la composición del microbioma local y juegan un papel en la prevención del
crecimiento de bacterias patógenas, con dietas ricas en oligosacáridos que promueven el crecimiento de bacterias anaerobias y
concentraciones más altas de SCFA, en comparación con la celulosa, en animales [ 36 ]. Además, la producción de AGCC dependiente de la
fibra dietética regula la glucemia al estimular la producción de hormonas gastrointestinales, el péptido tirosina-tirosina (PYY), que induce la
saciedad y mejora la sensibilidad a la insulina, así como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), que promueve la inflamación pancreática.
secreción de insulina, con la e ff efecto de mejorar la tolerancia a la glucosa [ 37 - 39 ]. Además, también se ha demostrado que los AGCC
disminuyen la síntesis de colesterol hepático [ 40 ]. Es importante destacar que los animales libres de gérmenes producen concentraciones
disminuidas de AGCC y tienen una masa de tejido adiposo disminuida, incluso cuando se alimentan con dietas ricas en carbohidratos, que
pueden normalizarse cuando se reconstituye el microbioma [ 11 ]. Asimismo, las dietas enriquecidas en polisacáridos vegetales favorecen la
proliferación de Bacteroidetes, al tiempo que disminuyen la de Firmicutes, ya que las bacterias del antiguo filo contienen bacterias como Prevotella
que es capaz de metabolizar la celulosa [ 41 ].

Los galactooligosacáridos y fructooligosacáridos se encuentran en la leche materna y tienen un papel importante en el

establecimiento del microbioma en los bebés en las primeras etapas del desarrollo. Estos oligosacáridos, que son producidos por la
modificación enzimática de lactosa e inulina, respectivamente, promueven el crecimiento de Bi fi dobacterias y Lactobacilos [ 42 ]. Estas
bacterias son relevantes en la maduración del epitelio intestinal, así como en el establecimiento del sistema inmunológico intestinal y la
regulación de la proliferación de leucocitos y secreción de citocinas como IFN- γ e IL-10 por los leucocitos en circulación [ 43 ].
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3.4.2. Grasa dietetica

La cantidad y calidad de la grasa dietética también es importante para determinar la colonización intestinal y la proliferación de
especies bacterianas específicas, aunque su e ff Los efectos no parecen ser tan pronunciados como los de la fibra dietética y los
polisacáridos. Hay informes que demuestran la e ff efectos de las dietas bajas y ricas en grasas sobre el microbioma intestinal, aumentando
la proporción de Faecalibacterium y
Bacteroides, respectivamente [ 44 ]. De manera similar, se ha demostrado que las dietas ricas en grasas mejoran rápidamente ff afectar la composición
del microbioma intestinal, favoreciendo la proliferación de Firmicutes y Proteobacteria sobre Bacteroidetes [ 45 ]. Estas alteraciones también están

relacionadas con el aumento de las concentraciones de lipopolisacáridos en circulación en animales y humanos alimentados con dietas ricas en

grasas [ 46 , 47 ]. Sin embargo, más evidencia muestra que los ácidos grasos poliinsaturados no tienen una clara e ff afectan el microbioma intestinal,

mientras que las dietas ricas en ácidos grasos monoinsaturados disminuyen la cantidad total de bacterias intestinales y las dietas ricas en grasas ricas

en ácidos grasos saturados limitan la diversidad del microbioma intestinal [ 48 ].

3.4.3. Proteína

A diferencia de los lípidos, el contenido de proteínas en la dieta tiene implicaciones importantes para el perfil metabólico del microbioma intestinal.

Las dietas ricas en proteínas están directamente relacionadas con la proliferación de Escherichia

especies y con menor presencia de Bi fi dobacterium, Prevotella, y Akkermansia especies en modelos animales [ 23 ]. Los estudios en
humanos sugieren que las dietas ricas en proteínas no tienen un gran impacto en la composición del microbioma intestinal, pero que
modifican el metabolismo de los aminoácidos bacterianos, produciendo metabolitos con múltiples funciones moduladoras, dependiendo del
tipo de proteínas que se encuentran en la dieta [ 49 ]. Estas alteraciones metabólicas están relacionadas con un mayor riesgo de patologías
intestinales, ya que reducen la producción de AGCC específicos inmunorreguladores, como el butirato, así como la concentración de
compuestos antioxidantes [ 49 ].

4. Regulación de los sistemas inmunológico y nervioso dependiente del microbioma

Una vez establecido, el microbioma intestinal se convierte en una fuente permanente de metabolitos bioactivos con múltiples funciones

reguladoras del metabolismo sistémico. Los metabolitos producidos por el microbioma intestinal pueden modular las funciones del sistema

inmunológico y nervioso a través de múltiples mecanismos. La moduladora e ff Los efectos de algunos de los metabolitos relacionados con el

microbioma mejor estudiados en estos sistemas se describen a continuación y se muestran en la Figura 1 .

 Una vez establecido, el microbioma intestinal se convierte en una fuente permanente de metabolitos bioactivos con múltiples
funciones reguladoras del metabolismo sistémico. Los metabolitos producidos por el microbioma intestinal pueden modular las funciones
del sistema inmunológico y nervioso a través de múltiples mecanismos. Los efectos moduladores de algunos de los más bien estudiados
relacionados con el microbioma
norte metro Utah mi r t es decir t 0 hnorte
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si ts osistemas
2 li 0 t 1 mi se
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1 o 1 norte 7a continuación y se muestran en la Figura 1. 6 de 36

Figura 1. Patrones dietéticos y modulación del microbioma intestinal, los sistemas inmunológico y nervioso. Los patrones dietéticos promueven

cambios en el microbioma intestinal, un ff afectar la producción de metabolitos bacterianos que, a su vez, modulan las funciones del sistema

inmunológico y nervioso, ya sea aumentando o disminuyendo la susceptibilidad a los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Las dietas de

estilo occidental se relacionan con un aumento de la inflamación, el estrés oxidativo, la disbiosis y las anomalías metabólicas, mientras que las

dietas tradicionales mediterráneas y asiáticas se consideran beneficiosas para la salud humana [ 24 - 31 ]. SNC: sistema nervioso central; LTP:

potenciación a largo plazo; LTD: Depresión a largo plazo; TDAH: trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

4.1. Ácidos biliares

Una amplia evidencia ha relacionado el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) con la alteración del microbioma
intestinal y la disminución de las concentraciones de ácidos biliares secundarios. Las bacterias del intestino son capaces de convertir los
ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios mediante la deshidratación y desconjugación de los aminoácidos taurina y glicina de su
estructura, después de haber sido modificados en el hígado, cambiando así sus propiedades y funciones y regulando la excreción de ácidos
biliares [ 14 , 50 ]. Tanto los ácidos biliares primarios como secundarios se consideran moduladores de las funciones de los leucocitos a través de
la activación del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G (GPBAR1) y la subfamilia del receptor nuclear 1 H4 (NR1H4; también
conocido como receptor activado por farnesoide X, FXR) [ 51 ]. Ambos receptores se expresan en di ff subpoblaciones de leucocitos existentes y
se han relacionado con la actividad antiinflamatoria dependiente de la regulación a la baja de STAT-1 y NF- κ Señalización B en macrófagos y
células dendríticas, disminuyendo la producción de óxido nítrico y las citocinas proinflamatorias IL-1 β, TNF- α, e IL-6 [ 52 - 54 ]. La ausencia de
GPBAR1 en animales knockout empeora la patología en modelos de inflamación intestinal [ 55 ].

La relevancia de los ácidos biliares para la modulación de la patología de enfermedades neurológicas se ha observado en animales y
humanos, ya que se observan concentraciones alteradas de ácidos biliares en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con encefalopatía
hepática y enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, así como en el cerebro. de animales en el modelo de
encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) [ 56 - 58 ]. Existe evidencia de que los ácidos biliares primarios y secundarios se sintetizan
dentro del cerebro [ 59 ] y
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son capaces de inhibir la señalización glutamatérgica y gabaérgica a través de FXR, un ff afectando la actividad respiratoria, la coordinación motora
y los procesos de memoria en ratones knockout para FXR [ 59 - 61 ]. Además, el aumento de las concentraciones de ácidos biliares circulatorios,
como los observados en la obstrucción experimental de los conductos biliares, promueve un aumento de la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica y la acumulación de ácidos biliares dentro de estructuras cerebrales como el hipotálamo, donde interfieren con la producción de
hormonas. como la hormona liberadora de corticotropina, lo que provoca alteraciones en el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y la respuesta
al estrés [ 62 - sesenta y cinco ].

La posibilidad de utilizar ácidos biliares como alternativa terapéutica para el tratamiento de enfermedades neurológicas se deriva de
estudios que demuestran que la señalización a través de receptores de ácidos biliares tiene funciones antiinflamatorias en el modelo EAE,
reduciendo la gravedad de la enfermedad [ 66 ]. Además, se ha demostrado que la suplementación dietética con ácidos biliares conjugados
mejora la patología en modelos animales de EA y EP [ 67 , 68 ].

4.2. Ácidos grasos de cadena corta (AGCC)

Los AGCC son un grupo de ácidos orgánicos saturados que contienen de uno a seis átomos de carbono, siendo el acetato, el propionato
y el butirato los más comunes en el intestino humano. La fibra dietética es el sustrato común para la producción de AGCC en el sistema
gastrointestinal. Los seres humanos son incapaces de digerir la mayoría de los carbohidratos estructurales que se encuentran en la fibra
dietética, como la celulosa y la inulina, que atraviesan el tracto intestinal hasta llegar al colon y al colon, donde son fermentados por bacterias,
produciendo AGCC como subproducto metabólico [ 69 ]. Se estima que los AGCC representan alrededor del 10% de la producción calórica diaria
de la dieta en humanos, y que el butirato actúa como la principal fuente de energía para las células entéricas en el colon, mientras que el hígado
puede absorber los AGCC circulantes para promover la síntesis de ácidos grasos. , colesterol, glucosa y otros productos metabólicos [ 36 , 70 - 72 ].
Los AGCC absorbidos interactúan con los componentes celulares a través de receptores acoplados a proteína G, en particular GPR43 (también
conocido como receptor 2 de ácidos grasos libres, Ffar2) y GPR41 (Ffar3) [ 73 ]. Estos receptores están altamente expresados en di ff subpoblaciones
de leucocitos existentes [ 73 ]. Los AGCC tienen potencial para la prevención y el tratamiento de patologías metabólicas e inflamatorias como el
síndrome metabólico, la enfermedad intestinal, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y el cáncer de colon, ya que presentan una potente
actividad inmunomoduladora [ 74 - 77 ].

La señalización a través de GPCR activa múltiples cascadas que son relevantes para la activación de leucocitos ye ff funciones de ector,
incluidas las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) ERK 1/2, JNK y p38 [ 78 ], además de regular la transcripción del ADN
inactivando las histonas desacetilasas [ 79 ]. Además, los AGCC que ingresan a la célula pueden activar el receptor gamma activado por el
proliferador de peroxisomas (PPAR γ), que puede promover e antiinflamatorios ff efectos en condiciones específicas [ 80 ]. La unión de SCFA a
GPCR mejora la quimiotaxis de neutrófilos, así como la proliferación de macrófagos y células dendríticas, al tiempo que inhibe la producción de
citocinas proinflamatorias [ 81 - 83 ]. Los AGCC inhiben la maduración de las células dendríticas y mejoran la polarización de Th2 al disminuir la
producción de IL-12 e IFN- γ y expresión de MHC-II y las moléculas coestimuladoras CD80, CD86 y CD40, mientras que aumenta la producción
de IL-10 e IL-23, en respuesta al butirato [ 84 , 85 ]. También se ha demostrado que el butirato inhibe la proliferación y mejora la apoptosis de las
células T [ 86 ]. La disminución de las respuestas de Th2 se ha relacionado directamente con el contenido de fibra en la dieta, ya que las dietas
ricas en fibra reducen la inflamación alérgica de las vías respiratorias en modelos murinos al disminuir la producción de anticuerpos IgE
mediada por Th2 [ 87 ].

Además, la señalización dependiente de SCFA a través de GPR43 promueve la quimiotaxis, la actividad fagocítica y la producción de
especies reactivas de oxígeno en neutrófilos [ 88 ], así como la disminución de la producción de la proteína quimiotáctica de macrófagos
CCL2 y las citocinas TNF- α, IFN- γ, e IL-10 por células mononucleares derivadas de la sangre, mientras que la eliminación de GPR43 mejora
la inflamación intestinal al promover la producción de TNF- α y IL-17 [ 89 , 90 ]. Junto con GPR43, se ha demostrado que un receptor adicional
para los AGCC, el GPR109A, modula la activación del in fl ammasoma y la producción de IL-18, una citoquina relevante para el
mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal, y sus funciones dependen del contenido de fibra en la dieta y de disbiosis intestinal [ 91
]. Además, se ha demostrado que tanto el butirato como el propionato
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mejorar di periférico ff diferenciación y proliferación de células Treg, lo que proporciona evidencia adicional de la función inmunomoduladora
de los AGCC in vivo [ 92 ].
Los AGCC también se han relacionado con el desarrollo o la progresión de patologías neurológicas. Hay informes sobre la
disminución de la producción de AGCC derivados del microbioma en pacientes con esclerosis múltiple y varios estudios han demostrado
propiedades antiinflamatorias para estas moléculas en el modelo EAE [ 93 ]. Se cree que estas propiedades reguladoras se derivan de la
inhibición de las respuestas Th1 y Th17 y la promoción de Treg di ff diferenciación y producción de citocinas antiin fl amatorias [ 94 ]. De
manera similar, la producción de AGCC dependiente del microbioma se reduce en modelos animales de EA y estas moléculas pueden
prevenir la acumulación de péptidos beta amiloides en agregados neurotóxicos in vitro, aunque no se ha determinado su potencial
terapéutico en humanos [ 95 ]. Los AGCC derivados del microbioma también tienen un papel permanente en la modulación del fenotipo
microglial ye ff funciones de ector. Los ratones libres de gérmenes o tratados con antibióticos presentan alteraciones microgliales
caracterizadas por una expresión disminuida de genes relacionados con las vías de señalización JAK / STAT y una expresión reducida de
MHC-I y moléculas coestimuladoras, que parecen tener un fenotipo inmaduro, que puede contrarrestarse mediante la reconstitución del
microbioma. Estas alteraciones dependen de la expresión de GCPR43 y la producción de SCFA y pueden tener importantes implicaciones
para las funciones microgliales en la salud y la enfermedad [ 96 ].

4.3. Ligandos de receptores de hidrocarburos arilo

El receptor de aril hidrocarburo (AhR) es un receptor nuclear reconocido por su participación en la desintoxicación de xenobióticos a
través de las enzimas del citocromo y se sabe que responde al triptófano y metabolitos derivados del microbioma, incluidos los AGCC, así
como a varias moléculas endógenas, como bilirrubina, biliverdina, metabolitos del ácido araquidónico, que incluyen prostaglandinas,
leucotrienos y lipoxinas, así como quinureninas, serotonina y triptamina, derivados del metabolismo endógeno y del triptófano dependiente
del microbioma [ 97 - 99 ]. Presenta alta expresión en epitelios y parece ser necesaria para el adecuado desarrollo del sistema inmunológico
gastrointestinal y barrera epitelial intestinal [ 100 ].

La señalización a través del AhR es necesaria para el desarrollo de linfocitos intraepiteliales intestinales [ 101 ] y se ha relacionado
con la inhibición de la colitis dependiente del microbioma [ 102 ]. Se ha demostrado que el AhR tiene un papel crucial en la regulación de las
respuestas proinflamatorias activadas por antígenos bacterianos, particularmente lipopolisacárido (LPS), ya que la deficiencia de AhR en
ratones knockout promueve una mayor producción de IL-1 β, IL-6, IL-12, TNF- α, e IFN- γ después de la inoculación con LPS, promoviendo
el desarrollo de shock séptico [ 103 ]. La actividad antiinflamatoria de AhR depende de la producción de quinureninas, que son sintetizadas a
partir del triptófano por las enzimas 1 y 2 de la indolamina dioxigenasa (IDO) en respuesta a estímulos antigénicos en los leucocitos [ 104 ].
Las quinureninas envían señales a través del AhR para inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias y controlar la tolerancia a largo
plazo a antígenos bacterianos específicos [ 105 ]. La activación del AhR también regula la proliferación de subpoblaciones de leucocitos
Th17 proinflamatorios y promueve la producción de IL-10 e IL-22 antiinflamatorias, la supervivencia de los macrófagos y la producción de
especies reactivas de oxígeno en los fagocitos [ 106 - 108 ]. La IL-22 es particularmente relevante para el mantenimiento de la integridad y
homeostasis del epitelio intestinal y es producida principalmente por células linfoides innatas tipo 3 de una manera dependiente de AhR [ 109
].

Además de su papel en la regulación de los procesos inflamatorios, el AhR es necesario para la mielinización adecuada de los axones
neuronales en el SNC. La deficiencia de AhR se ha demostrado a un ff afectan la expresión de la glicoproteína asociada a la mielina en el
nervio óptico en desarrollo en ratones knockout, lo que provoca alteraciones en el procesamiento de los estímulos visuales y el desarrollo de
nistagmo [ 110 ]. Los cambios en la mielinización en ratones con inactivación de AhR también se acompañan de una mayor inflamación en el
nervio óptico, evidenciada por astrogliosis y una mayor expresión de IL-1. β, TNF- α, CCL1, CCL5 y CCL7 [ 110 ]. De manera similar, se ha
demostrado que AhR participa en el desarrollo de sinapsis neuronales maduras en el hipocampo y en la neurogénesis de las neuronas
granulares del cerebelo en ratones deficientes en AhR [ 111 ].

Más evidencia del papel de AhR en la regulación de la inflamación del SNC proviene de estudios que muestran una disminución en la
producción de ligandos de AhR en pacientes con EM remitente-recidivante y regulación al alza de estos ligandos durante la enfermedad
activa [ 112 ], así como la demostración de la relevancia del tipo I
Nutrientes 2019, 11, 1076 9 de 36

Señalización dependiente de interferón a través de AhR en astrocitos para reducir la inflamación y la gravedad de la enfermedad en el modelo EAE [ 113

]. Además, la señalización de AhR parece depender al menos parcialmente del metabolismo del triptófano por parte del microbioma en este modelo,

ya que el tratamiento con antibióticos mejora la gravedad de la enfermedad, que puede inhibirse mediante la suplementación con metabolitos del

triptófano [ 113 ].

4.4. Trifosfato de adenosina

Las bacterias intestinales son capaces de liberar ATP en el medio intestinal [ 114 ]. El ATP extracelular funciona como una molécula de
señalización con importantes propiedades proinflamatorias, que también se libera de las células dañadas en todos los tejidos, así como de los
leucocitos activados [ 115 ]. El ATP bacteriano, que se señaliza a través de receptores purinérgicos P2X o P2Y, promueve la quimiotaxis y la
producción de citocinas proinflamatorias por parte de los leucocitos, lo que mejora la producción de CCL2, CCL3 y CXCL8, junto con IL-6, TNF- α,
IL23p19 y TGF- β por las células dendríticas intestinales, además de promover la di ff diferenciación y proliferación de células Th17 [ 114 , 116 ].
Estos e ff Los efectos se reducen en ratones libres de gérmenes y pueden ser rescatados mediante la administración intestinal o sistémica de
ATP exógeno [ 117 ]. Además, la activación de los receptores P2X también promueve la producción de IL-1. β e IL-18 por macrófagos
estimulados por antígenos [ 118 ], además de mejorar la activación de las células B intestinales y la secreción de IgA y regular la apoptosis de
linfocitos [ 119 ].

Por el contrario, la hidrólisis enzimática de ATP a adenosina promueve e antiinflamatorio. ff efectos mediante la señalización a través de
receptores de adenosina P1, en particular A2A y A2B, cuya expresión se regula al alza tras la activación en la mayoría de los leucocitos [ 120 ].
La activación de los receptores A2 en las células dendríticas regula negativamente la expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras y la
producción de CCL2, CCL12, CXCL10, IL-12 y TNF- α [ 121 ], mientras mejora la expresión de IL-6, IL-10 y TGF- β, sugiriendo la inducción de un
fenotipo tolerogénico [ 122 , 123 ]. En las células T, la adenosina modula las señales de activación dependientes de TCR y los receptores A2A son
importantes para la maduración y supervivencia de las células T, así como para inhibir la producción de IL-2, TNF- α, IFN- γ, y respuestas
citotóxicas mediadas por células T CD8 + [ 124 - 126 ]. La señalización a través de A2A también mejora la proliferación de Treg y la expresión de
la molécula inhibidora PD-1 [ 127 ].

Los receptores ionotrópicos P2X y metabotrópicos P2Y también se expresan en astrocitos, oligodendrocitos y microglia en el SNC, con la
posibilidad de expresión neuronal aún en duda. El ATP es una molécula de señalización importante del SNC que regula la neurotransmisión y la
mielinización en las sinapsis neuronales [ 128 , 129 ]. Los receptores P2X se han relacionado con el daño posisquémico inflamatorio en modelos
animales de accidente cerebrovascular y lesión por isquemia-reperfusión del hipocampo, donde la inhibición de los receptores P2X7 promueve la
supervivencia neuronal y mantiene el rendimiento cognitivo [ 130 ]. La inhibición de estos receptores también inhibe la actividad epiléptica en
modelos de epilepsia inducida por kainato [ 131 ]. Los receptores P2X también están asociados con la liberación de IL-1 β en el sistema nervioso
periférico en el dolor neuropático y la activación de estos receptores en la microglía se considera una característica común en las enfermedades
neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la EA, la EP y la EH [ 132 ]. Los procesos inflamatorios que
subyacen a la patología en las enfermedades neurodegenerativas promueven la liberación celular de ATP, que luego es libre de señalizar a
través de los receptores P2X y P2Y para modular las funciones celulares. Se han encontrado alteraciones en la expresión del receptor de ATP
en modelos animales y pacientes con enfermedad neurodegenerativa, y el bloqueo de la señalización a través de los receptores P2X7 puede
prevenir la apoptosis neuronal y de oligodendrocitos en modelos experimentales de patología neurológica [ 132 ].

4.5. Polisacárido A y Lipopolisacárido

Microorganismos del Bacteroides género produce el polímero de azúcar polisacárido A como parte de sus cápsulas [ 133 ]. Este
producto microbiano es capaz de polarizar la respuesta inmune adaptativa hacia el fenotipo Th2 y Treg al promover la activación y
maduración de las células dendríticas a través de la señalización de TLR2 y estimular la secreción de la citocina antiinflamatoria IL-10 por las
células T CD4 + específicas de antígeno, al tiempo que mejora la fagocitosis. y producción de óxido nítrico por macrófagos [ 134 , 135 ]. En el
sistema nervioso, el polisacárido A proporciona protección contra la enfermedad desmielinizante al mejorar la diálisis de las células T CD4 +. ff diferenciación
en células Treg y aumento de la producción de IL-10 [ 136 ]. El bene fi cial e ff Los efectos del polisacárido A sobre la EAE parecen depender de
la expresión de CD39 en las células T CD4 + [ 137 ].
Nutrientes 2019, 11, 1076 10 de 36

Por el contrario, el lipopolisacárido (LPS) es producido por proteobacterias como Escherichia coli y es un activador clásico de las respuestas

proinflamatorias de las células inmunitarias innatas. Se puede encontrar en bajas concentraciones en plasma humano [ 47 ]. Se ha demostrado que

modula la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, un e ff efecto relacionado con la desregulación metabólica en la obesidad [ 138 ]. El LPS

intestinal también participa en el desarrollo de la resistencia a la insulina hepática y la inflamación dependiente del tejido adiposo, y sus

concentraciones plasmáticas aumentan en pacientes con DM2 [ 46 ]. Es importante destacar que los regímenes dietéticos ricos en grasas aumentan la

cantidad de bacterias intestinales productoras de LPS, así como las concentraciones plasmáticas de LPS, tanto en animales como en humanos [ 139 ].

El desarrollo de resistencia a la insulina en el hígado y el tejido adiposo se ha relacionado con la activación dependiente de LPS del receptor 4 tipo

Toll (TLR4) en macrófagos, independientemente de la obesidad [ 140 ].

Se sabe que el LPS activa los fenotipos M1 y las funciones proinflamatorias en las células fagocíticas, incluida la microglía, después de la
estimulación aguda. De acuerdo con este e ff En efecto, la administración intranasal de LPS se utiliza para promover la neuroin fl amación y la
pérdida de neuronas dopaminérgicas en modelos animales experimentales de EP, y la gravedad de la enfermedad aumenta con la edad, lo que
demuestra un papel potencial de este producto bacteriano en la inducción de neuroin fl amación y patología neurológica in vivo [ 141 ].

Aunque un fenotipo proin fl amatorio para las células gliales generalmente se considera perjudicial en la enfermedad neurológica, la activación de

la actividad fagocítica promueve efectos neuroprotectores indirectos. ff efectos en ratones transgénicos diseñados para inducir la acumulación de beta

amiloide en el cerebro, ya que la inoculación de LPS promueve la eliminación de los depósitos de beta amiloide por microglia, lo que conduce a una

disminución de la producción de IL-1 β,

TNF- α, y CXCL1, lo que limita la respuesta inflamatoria en el cerebro. Esta e ff Se cree que el efecto depende de la mejora de la fagocitosis microglial

de las placas amiloides mediante la activación de TLR4 dependiente de LPS [ 140 ]. Sin embargo, las respuestas de la microglía al LPS disminuyen

con la edad en estos animales transgénicos, lo que sugiere un mecanismo de progresión de la enfermedad relacionado con la fagocitosis microglial

alterada de las placas beta amiloide en animales de edad avanzada [ 142 , 143 ].

Por el contrario, la estimulación con LPS puede promover la polarización microglial hacia un fenotipo M2 por mecanismos indirectos,
ya que se ha demostrado que la estimulación in vitro de líneas celulares de macrófagos con LPS promueve la liberación de exosomas que
a su vez inducen la polarización de la microglía hacia un fenotipo M2, reducir el daño del tejido nervioso y mejorar la función neurológica
en modelos animales de isquemia cerebral [ 144 ].

4.6. Neurotransmisores

Es importante destacar que se ha demostrado que los microbios intestinales del Lactobacillus, Lactococcus, Bi fi dobacterium,
Clostridium, Escherichia, Bacillus, y Saccharomyces genii son capaces de producir directamente varios neurotransmisores, incluido el ácido
gamma-aminobutírico (GABA), la serotonina, la dopamina, la acetilcolina y la norepinefrina, al tiempo que intervienen en la regulación de la
síntesis de neurotransmisores dentro de su anfitrión al metabolizar los sustratos necesarios para estos procesos, como el triptófano [ 145 ].

Sin embargo, existe información muy limitada sobre la modulación directa de la inflamación y la enfermedad neurológica por
neurotransmisores derivados de bacterias. La mayoría de las e ff Los efectos del microbioma sobre la neurotransmisión se suelen atribuir a
la alteración indirecta del metabolismo intestinal, los sistemas nervioso inmunológico, endocrino y entérico, lo que conduce a cambios en la
expresión y secreción de citocinas, hormonas, incretinas y neurotransmisores que ff ect el comportamiento de alimentación y el metabolismo
energético, incluyendo leptina, glutamato serotoninérgico y GABA. De esta manera, el microbioma regula la disponibilidad de
neurotransmisores en el SNC y modula las funciones neurológicas en gran parte a través del eje HPA y el nervio vago [ 146 ].

Las alteraciones en la composición o funciones del microbioma intestinal se han relacionado con la neurotransmisión modificada en
el hipotálamo y el hipocampo, promoviendo el desarrollo de ansiedad y esquizofrenia [ 147 , 148 ], y también se ha demostrado que algunas
especies de proteobacterias son capaces de producir péptidos amiloides que, junto con los polisacáridos, pueden promover la acumulación
de amiloide y la inflamación en el cerebro, convirtiéndose en un factor de riesgo potencial para el desarrollo de EA [ 149 ]. Por tanto,
estudios recientes se han centrado en el potencial terapéutico de las bacterias intestinales para la regulación de
Nutrientes 2019, 11, 1076 11 de 36

equilibrio de neurotransmisores en el SNC y se ha demostrado que la administración de cepas bacterianas específicas puede revertir las
alteraciones neuroendocrinas implicadas en comportamientos de tipo ansioso y depresivo en animales obesos [ 150 ].

5. Patrones dietéticos y regulación del sistema inmunológico

La composición y la calidad de los componentes de la dieta son determinantes importantes para el funcionamiento adecuado del
metabolismo sistémico y, por lo tanto, tienen roles relevantes en la regulación de todos los sistemas dentro del organismo, incluido el sistema
inmunológico. Las dietas de tipo occidental ricas en grasas y bajas en fibra se asocian con el desarrollo de la obesidad, que es un potente
promotor de respuestas inflamatorias sistémicas. En contraste con el tejido adiposo en personas delgadas, los adipocitos en individuos
obesos secretan citocinas proinflamatorias, como IL-1. β, IL-6 y TNF- α, que promueven la inflamación en situaciones agudas, mientras que en
situaciones crónicas promueven la desregulación metabólica, la resistencia a la insulina y la regulación a la baja general de la respuesta
inmune [ 151 ]. Estos cambios conducen, entre otras cosas, a una mayor susceptibilidad a la infección y al desarrollo del síndrome metabólico y
la DM2 en individuos obesos.

Entre las múltiples moléculas implicadas en la disfunción del sistema inmunológico en individuos obesos, el aumento de la producción de
leptina en pacientes obesos tiene un papel importante en la potenciación de los fenotipos proinflamatorios de los leucocitos. El aumento de las
concentraciones de leptina promueve la producción de citocinas proinflamatorias, la activación de las respuestas Th1 y las células NK y la
reducción de la proliferación y la dispersión. ff diferenciación de células Treg [ 151 ]. El alto contenido de sal en las dietas de tipo occidental también
se ha relacionado con la susceptibilidad a patologías autoinmunes y cardiovasculares mediante la activación de respuestas Th17 en modelos
animales [ 152 ], aunque estos e ff Los efectos no se han establecido definitivamente en humanos. E perjudicial más específico ff Se han determinado
los efectos de las dietas de tipo occidental para la inducción del estrés oxidativo y la inflamación en el intestino, promoviendo la disbiosis del
microbioma intestinal y el desarrollo de cáncer colorrectal [ 153 ].

Como se mencionó anteriormente, las dietas mediterráneas tradicionales se consideran beneficiosas para la salud humana debido a
sus supuestas propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Los estudios en humanos han demostrado cambios específicos del sexo en
la expresión de moléculas coestimuladoras CD40 y CD86 después de la estimulación in vitro de leucocitos de sangre periférica de
participantes femeninas que consumieron una dieta de estilo mediterráneo y suplementos de vitamina D durante un año, aunque no hubo
diferencias significativas. ff Se observaron diferencias entre los pacientes con dieta mediterránea y los pacientes con dieta de control en
otros parámetros inmunológicos, incluida la proliferación de leucocitos, la actividad citotóxica de las células T o la producción de citocinas [ 154
]. El ácido oleico monoinsaturado, que se encuentra como componente principal en el aceite de oliva, posee características
antiinflamatorias, disminuyendo la producción de IL-1. β, IL-6 y actividad proinflamatoria de macrófagos y neutrófilos [ 155 ]. Además, los
compuestos fenólicos que se encuentran en componentes de la dieta mediterránea, como aceitunas, aceite de oliva y vino tinto, tienen
propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, inhibiendo la activación de NF- κ Vías de señalización B, JNK y STAT3 y reducción de la
expresión de las enzimas ciclooxigenasa-2 y óxido nítrico sintasa inducible, así como la producción de IL-1 β, IL-6, TNF- α, y CCL1 en
pacientes con artritis [ 26 ].

Por último, las propiedades beneficiosas para la salud de las dietas asiáticas dependen de la presencia de concentraciones
relativamente altas de sustancias bioactivas como la quercetina, un flavonol presente en frutas y verduras, como manzanas, cebollas,
chalotes, tomates, espárragos, uvas, nueces, bayas, y cortezas y hojas de plantas [ 156 ]. La quercetina inhibe la producción de citocinas
proinflamatorias, incluidas IL-1 y TNF- α
por macrófagos y células gliales, así como la expresión de enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa, desgranulación de mastocitos y
expresión de moléculas de adhesión y coestimuladoras por di ff diferentes tipos de células [ 157 ]. También mejora la secreción de
adiponectina e inhibe la producción de óxido nítrico y TNF- α
en el tejido adiposo de ratas obesas y disminuye la gravedad de la enfermedad autoinmune al interferir con la activación de las respuestas
Th1 y Th17 al inhibir la producción de IFN- γ e IL-17 en modelos animales [ 157 ].
 Nutrientes 2019, 11, 1076 12 de 36

Al igual que con el microbioma, algunos componentes de la dieta tienen una influencia directa en la activación y evolución de las enfermedades ff diferentes

tipos de respuestas inmunes. El especi fi co ff Los efectos de algunos de estos componentes se describen en la siguiente sección.

6. Regulación de los sistemas inmunológico y nervioso por componentes dietéticos y su implicación en

enfermedades neurológicas.

La calidad de la dieta es relevante para la regulación del sistema inmunológico, ya que múltiples componentes dietéticos o sus productos
metabólicos poseen propiedades inmunomoduladoras directas. Del mismo modo, estos componentes también pueden tener efectos directos o
indirectos. ff afecta las funciones neurológicas, vinculando así la dieta con la regulación inmunitaria, la homeostasis neuronal y la salud mental
Nutrientes 2019, 11, x PARA REVISIÓN DE PARES 12 de 36
(Figura 2 ).

Figura 2. Los patrones dietéticos determinan la susceptibilidad a desarrollar disfunción inmunológica y neurológica.

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Se cree que la disminución de la producción de las respuestas de los mediadores proinflamatorios de lípidos prostaglandina E2 y
[161,162]. El mecanismo a través del cual los LCFA omega-3 y -6 interfieren con la inflamación produce múltiples componentes
leucotrieno B4 implica en parte la competencia de estas moléculas con el ácido araquidónico para implicar las enzimas
lipídicos bioactivos, ya que todos ellos emplean procesos enzimáticos similares y los LCFA -6 son sustratos para la producción
ciclooxigenasa, lipooxigenasa y citocromo P450 [162]. Además, las familias de omega-3 resolvina (Rv) y protectina (P). RvD1,
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Se cree que a través del cual los ácidos grasos omega-3 y -6 interfieren con las respuestas inflamatorias, se cree que involucra en parte la
competencia de estas moléculas con el ácido araquidónico para producir múltiples componentes lipídicos bioactivos, ya que todos ellos
emplean procesos enzimáticos similares que involucran las enzimas ciclooxigenasa, lipooxigenasa y citocromo P450. [ 162 ]. Además, los
LCFA omega-3 y -6 son sustratos para la producción de varios mediadores lipídicos antiinflamatorios de las familias resolvina (Rv) y
protectina (P). Se sabe que RvD1, RvD2 y PD1, derivados de DHA, así como RvE1, derivados de EPA, inhiben múltiples funciones de los
leucocitos, incluida la quimiotaxis y la infiltración tisular de células polimorfonucleares, así como la producción de IL-1 β, IL-6, IL-23 y TNF- α
[ 163 ]. Además, el DHA también es un precursor para la producción de maresinas antiinflamatorias, que se producen durante la fase de
resolución de la inflamación y cuyas actividades también incluyen la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y la estimulación de la
eliminación de macrófagos de las células apoptóticas, junto con la reducción del leucotrieno B4. síntesis y propiedades analgésicas [ 163 ].

A diferencia de los SCFA, los LCFA están implicados en el desarrollo de enfermedades autoinmunes del SNC debido a su capacidad
para promover la proliferación y la diseminación. ff diferenciación de células patógenas Th1 y Th17, así como mejorar la producción de IFN- γ, IL-2,
IL-6 e IL-17 en modelos EAE [ 164 , 165 ]. Además, la exposición de 12 h de células de Schwann a LCFA en cultivo promueve el estrés
oxidativo y la disfunción mitocondrial en estas células, lo que sugiere un posible mecanismo tóxico relacionado con alteraciones en la
oxidación de LCFA en patologías como la neuropatía diabética [ 166 ].

6.2. Vitaminas

6.2.1. Vitamina e ff efectos sobre el sistema inmunológico

Las vitaminas actúan como moduladores de una variedad de funciones del sistema inmunológico, incluida la activación, proliferación y

producción de citocinas por las células T. Las vitaminas de la dieta también juegan un papel importante en la modulación del microbioma intestinal,

ya que las bacterias son sensibles a estos componentes [ 167 ]. Por ejemplo, la vitamina A juega un papel importante en la configuración de la

composición del microbioma intestinal, y algunos géneros bacterianos son directamente sensibles al retinol intestinal. Deficiencia de vitamina A a ff afecta

la producción de AGCC por las bacterias intestinales y promueve alteraciones en el metabolismo de glucosa, lípidos, aminoácidos y ácidos

nucleicos. Es importante destacar que la deficiencia de vitamina A se asocia con cambios en el metabolismo de los ácidos biliares y disfunción

hepática [ 168 , 169 ].

La vitamina A puede ser utilizada por las células dendríticas intestinales para producir ácido retinoico, un factor importante en la
activación del sistema inmunológico de las mucosas, mejorando la producción de quimiocinas, moléculas de adhesión y citocinas
específicas, como TGF-. β e IL-17, además de promover la di ff diferenciación y activación de CD4 + Th17 e intestinales ff células ector y células
Treg CD4 + FoxP3 +, junto con células plasmáticas productoras de IgA [ 170 - 172 ]. La presencia de células Treg intestinales es relevante para
el establecimiento de tolerancia a los antígenos ingeridos, previniendo el desarrollo de reacciones alérgicas dependientes de Th2 a los
componentes de la dieta [ 173 ], aunque también se ha demostrado que el ácido retinoico promueve las respuestas Th2 al mejorar la
producción de IL-4, IL-5 e IL-13, al tiempo que reduce la producción de IL-12, IFN- γ, IL-2 y TNF- α [ 174 ]. El ácido retinoico promueve la
maduración y supervivencia de las células dendríticas, mejorando la expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras [ 175 ]. En contraste
con su capacidad de polarización Th2 y Treg, se ha demostrado que el ácido retinoico derivado de la vitamina A mejora la proliferación y e ff Funciones
ector de las células T CD8 + citotóxicas en modelos animales de cáncer [ 176 ].

De manera similar, las vitaminas del grupo B son esenciales para la homeostasis y las funciones del sistema inmunológico.

Tiamina (vitamina B 1) Se ha demostrado que promueve la acumulación de células B vírgenes en los parches de Peyer intestinales e
induce la producción de IgA en la mucosa intestinal [ 177 ], además de regular
activación de leucocitos, proliferación y producción de citocinas proinflamatorias sobre antígeno
estimulación [ 178 , 179 ]. Riboflavina (vitamina B 2) la deficiencia tiene una e negativa ff efecto sobre las líneas celulares de macrófagos, disminuyendo la adhesión

celular, la viabilidad, la producción de especies reactivas de oxígeno y los factores fagocíticos

actividad in vitro [ 180 ]. De manera similar, la depleción aguda de riboflavina o la deleción de la riboflavina cinasa, la enzima responsable de la
producción de cofactores de flavina, en los macrófagos murinos, previene el receptor de TNF.
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Activación dependiente de 1 de NADPH oxidasa y producción de especies reactivas de oxígeno, disminuyendo la producción de macrófagos de
óxido nítrico, IL-1 β, IL-10 y CCL2, y una mayor susceptibilidad a la infección bacteriana [ 181 , 182 ]. El metabolismo de la riboflavina por bacterias
también es relevante para el mantenimiento de e ff células T invariantes asociadas a la mucosa con fenotipo ector y fenotipo de memoria,
responsables de la activación rápida de respuestas proinflamatorias y citotóxicas en reacción a la infección en el epitelio de la mucosa, los
ganglios linfáticos y el bazo [ 183 ]. Es importante destacar que las alteraciones patológicas en la respuesta inmunitaria observadas en la
deficiencia de riboflavina pueden revertirse rápidamente mediante la suplementación con riboflavina.

Suplementación con niacina (vitamina B 3) presenta propiedades antiinflamatorias. Previene la translocación de NF- κ B al núcleo,
inhibiendo la producción de TNF- α, IL-1 β, IL-6 y CCL2, así como
expresión de moléculas de adhesión y quimiotaxis en líneas celulares de macrófagos estimulados por antígeno, una e ff ect mediado por
GPR109A, que también actúa como receptor de butirato. Además, la estimulación dependiente de GPR109A de macrófagos colónicos y
células dendríticas promueve la producción de IL-10 e IL-18 y
proliferación de células Treg, reduciendo la inflamación intestinal [ 184 ]. Fosfato de piridoxal (vitamina B 6)
es una coenzima necesaria para el metabolismo de los aminoácidos, entre muchas otras funciones como regulador de

metabolismo de carbohidratos, lípidos y hemo. Se ha demostrado que promueve los efectos antiinflamatorios y antioxidantes. ff efectos,
inhibiendo la activación de NF- κ Producción de IL-1 dependiente de B y JNK y NLRP3 β e IL18, además de reducir la producción de
especies reactivas de oxígeno mediante
macrófagos [ 185 ]. Además, la vitamina B inducida por la dieta 6- ratones deficientes muestran una disminución de la proliferación de células T, di ff diferenciación

y producción de IL-2, con mayor secreción de IL-4 después de la estimulación mitogénica [ 186 ].

Biotina (vitamina B 7) la deficiencia se ha relacionado con inflamación intestinal y alteraciones neurológicas. La deficiencia de biotina tiene
múltiples e ff efectos sobre el sistema inmunológico. Se ha demostrado que inhibe la
proliferación y maduración de los linfocitos B y T, disminuyendo la producción de anticuerpos por las células B y la actividad citotóxica por las
células NK y T [ 187 , 188 ]. Por el contrario, promueve la NF- κ B y mejora la secreción de DC de IL-1 β, IL-12, IL-17, IL-23, TNF- α, e IFN- γ después
de la estimulación antigénica [ 188 ]. Estas actividades contrastantes se han relacionado con la disfunción inmunológica y las alteraciones
metabólicas sistémicas en animales deficientes en biotina.

Folato (vitamina B 9) interactúa con las vitaminas B 6 y B 12, así como la homocisteína, en las vías metabólicas de transmetilación que
regulan diversas funciones celulares, incluida la respuesta al estrés oxidativo [ 189 ].
Se ha demostrado que regula pro-inflamatorios ye ff ector funciones en leucocitos. El aumento de las concentraciones de folato inhibe la
capacidad citotóxica de las células NK y la producción de IL-10 por los esplenocitos de ratón, y también reduce la expresión de IL-1. β, TNF- α,
CCL2 y CD40 en líneas celulares de macrófagos, lo que sugiere que las concentraciones adecuadas de folato son necesarias para promover
una adecuada e proinflamatoria. ff ector funciona por leucocitos tanto in vivo como in vitro [ 190 , 191 ]. Finalmente, la e ff efectos de la
cobalamina
(Vitamina B 12) sobre el sistema inmunológico no se han estudiado tan ampliamente; sin embargo, hay evidencia
que demuestra que la vitamina B 12 La deficiencia se asocia con una mayor producción de IL-6 por las células mononucleares de sangre periférica
en pacientes con enfermedad de Alzheimer y con números alterados de células Treg en
circulación en vitamina B 12- pacientes deficientes [ 192 , 193 ].
Por otro lado, la vitamina C, también conocida como ácido ascórbico, es fundamental para la regulación de las células

metabolismo, ya que posee una importante actividad antioxidante y actúa como cofactor de funciones celulares que promueven el
mantenimiento de la matriz extracelular y las barreras epiteliales. Es bien sabido que la deficiencia de vitamina C causa disfunción del
sistema inmunológico y mayor susceptibilidad a las infecciones, ya que participa en la regulación de múltiples funciones del sistema
inmunológico. Se ha demostrado que promueve la quimiotaxis, la actividad fagocítica y la muerte bacteriana de neutrófilos y macrófagos,
así como la proliferación y diseminación de linfocitos. ff diferenciación, producción de anticuerpos por las células B y actividad citotóxica de
las células NK [ 194 - 196 ]. La vitamina C también mejora la di ff diferenciación de células Treg y modula la producción de TNF- α, IL-1 β, IL-6,
IFN- γ, IL-10 e interferones de tipo I [ 197 - 199 ]. Similar a la vitamina

C, se ha informado que la vitamina E aumenta la proliferación de linfocitos, la citotoxicidad dependiente de células NK, las respuestas Th1,
la producción de anticuerpos y la secreción de citocinas como IL-1 β y IL-2 [ 200 ]. También mejora la actividad antibacteriana de los
neutrófilos e inhibe el daño oxidativo y la apoptosis en macrófagos [ 201 , 202 ].
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La vitamina D (calcidiol, calcitriol) regula una gran variedad de funciones dentro del organismo. En el intestino, participa en el
mantenimiento de la homeostasis epitelial y la absorción de fosfato y calcio, así como en el correcto desarrollo y funciones del sistema
inmunológico [ 203 ]. Aunque la evidencia es limitada, parece que la vitamina D también desempeña un papel en la modulación de la
composición del microbioma, y los ratones deficientes en vitamina D tienen una mayor presencia de Bacteroidetes en el intestino [ 204 ]. La
vitamina D participa en la regulación inmunitaria de la enfermedad inflamatoria intestinal [ 205 ]. La deficiencia de vitamina D inhibe la di ff diferenciación
de células dendríticas hacia un fenotipo tolerogénico, lo que da como resultado un aumento de la patología en modelos animales de colitis [ 206
, 207 ]. El aumento de la patología intestinal depende del aumento de la producción de citocinas proinflamatorias IL-1. β, TNF- α, IL-12 e IFN- γ, junto
con IL-10 y CCL1, en ratones deficientes en receptores de vitamina D [ 205 ]. La vitamina D promueve la di ff diferenciación de células
dendríticas tolerogénicas mediante la disminución de su expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras, así como la disminución de la
producción de IL-12 y el aumento de la producción de IL-10 [ 206 ]. Además, la señalización dependiente de la vitamina D mejora la activación
de las células T dependiente del TCR, ya que el reconocimiento de antígenos a través del TCR promueve la expresión en la superficie celular
del receptor de la vitamina D, que regula positivamente la activación y señalización intracelular de las células T [ 208 ], mientras promueve di ff diferenciación
de las células Th2 y Treg sobre las células Th1 y Th17 al disminuir la producción de IL-2, IFN- γ, IL-6 e IL-23 y mejora la producción de IL-4 [ 207
, 209 , 210 ]. Finalmente, la vitamina D inhibe la proliferación de células B y su di ff diferenciación hacia células plasmáticas productoras de IgG [ 211
].

Para concluir, recientemente se ha propuesto la vitamina K para promover e antiinflamatorios. ff efectos a través de la activación de la
proteína rica en Gla (GRP) dependiente de la vitamina K, cuya expresión se regula al alza después de la exposición antigénica y regula a la baja
la actividad del factor nuclear NF- κ B, además de inhibir la expresión de IL-1 β y TNF- α en líneas celulares de macrófagos [ 212 ]. Disminución de
las concentraciones plasmáticas
de vitamina K 1 Se han descrito en pacientes con DM2 y su concentración parece tener una correlación inversa con el metabolismo de
glucosa y lípidos, resistencia a la insulina y proinflamatorios.
actividad [ 212 , 213 ]. Por otro lado, la vitamina K 2 Se ha demostrado que suprime la proliferación y promueve la producción de IL-4 en los
leucocitos circulantes de donantes sanos de una manera dependiente de la dosis, una e ff ect
no observado para vitamina K 1 [ 214 ].

6.2.2. Vitamina e ff efectos sobre el SNC

Las vitaminas también son esenciales para el mantenimiento de las funciones neuronales y la homeostasis del SNC. La vitamina A
participa en la promoción de la neurogénesis y la plasticidad sináptica en el hipocampo, el hipotálamo y el bulbo olfatorio. Ha estado involucrado
en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple, donde se considera que juega un papel importante en la
regulación del equilibrio Th1 / Th17 / Treg, inhibiendo la inflamación y promoviendo la supervivencia neuronal [ 215 ]. La deficiencia de vitamina A
también está implicada en el empeoramiento de los déficits cognitivos relacionados con la edad en las personas de edad avanzada y en modelos
animales de EA, que puede mejorarse con la suplementación de vitamina A [ 216 ]. Curiosamente, el ácido retinoico se ha implicado en el
desarrollo de la esquizofrenia, ya que participa en la modulación de los patrones de ondas neurales, la atención, el sueño y los ritmos circadianos;
además, evidencia reciente sugiere que las alteraciones genéticas en la señalización dependiente del receptor de ácido retinoico son
responsables en parte de la disminución del volumen de materia gris en el cerebro y la incidencia de déficits cognitivos severos en humanos [ 217 ].

Las vitaminas del grupo B tienen múltiples funciones en el SNC. La tiamina es esencial para la síntesis de vainas de mielina y la
preservación de la integridad axonal en el sistema nervioso [ 218 ]. La deficiencia de tiamina está relacionada con el desarrollo de
alteraciones neurológicas en el sistema nervioso central y periférico observadas en patologías como Beriberi y Wernicke-Korsako ff síndrome,
que responde rápidamente a la suplementación con tiamina [ 219 ]. Aunque los mecanismos moleculares que relacionan la tiamina con los
síntomas neurológicos no han sido objeto de una intensa investigación, los estudios en modelos animales de neuroin fl amación han
demostrado el papel de la tiamina en el control de la activación de leucocitos y ff funciones de ector. En los modelos EAE, la deficiencia de
tiamina promueve la expresión de CCL2 y CCR2 en la médula espinal, mejorando la activación microglial y la infiltración de leucocitos en
el sistema nervioso central, favoreciendo las respuestas Th1 y Th17 y estimulando las células T derivadas de los ganglios linfáticos y del
bazo.
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migración y proliferación in vitro [ 173 ]. Los datos sobre la activación microglial mejorada durante la deficiencia de tiamina están respaldados por
informes que muestran que un derivado sintético de tiamina (benfotiamina) inhibe la activación de las células de microglía BV-2 después de la
estimulación antigénica al suprimir la translocación nuclear de NF- κ B y disminución de la producción de óxido nítrico y las citocinas
proinflamatorias TNF- α e IL-6, mientras aumenta la producción de IL-10 [ 174 ]. La tiamina también se ha relacionado con la regulación de las
respuestas al estrés, la ansiedad, la depresión y los déficits cognitivos en las personas mayores. La suplementación con tiamina puede mejorar
estos trastornos tanto en modelos animales como en humanos, demostrando efectos beneficiosos ff efectos que se pueden mantener a largo
plazo con suplementos vitamínicos regulares [ 220 , 221 ].

La riboflavina también se considera un participante importante en la mielinización, ya que su deficiencia inhibe la producción del factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro y promueve el estrés oxidativo dependiente de glutatión y la desmielinización de los
nervios periféricos. También se ha informado que la suplementación dietética con esta vitamina mejora las características de la enfermedad en
pacientes con esclerosis múltiple [ 222 ]. E de niacina ff Los efectos en el SNC se suelen considerar en combinación con los del triptófano y sus
metabolitos, como la serotonina y las quinureninas, ya que su metabolismo está intrínsecamente interrelacionado. Por lo tanto, es un ff afecta la
neurogénesis y la supervivencia neuronal, la homeostasis de los astrocitos, la síntesis de neurotransmisores, el estrés oxidativo y la
permeabilidad vascular en la barrera hematoencefálica. Se ha implicado en el desarrollo y evolución de los déficits cognitivos relacionados con la
edad y la EA, así como en el daño inflamatorio y oxidativo en la EP y la EH, y en la lesión traumática e isquémica del SNC [ 223 ]. Al estar
relacionada con el metabolismo del triptófano, la niacina también se ha relacionado con la incidencia de trastornos psiquiátricos como ansiedad,
depresión y esquizofrenia, a través de alteraciones en las concentraciones cerebrales de quinurenina [ 223 ]. Vitamina

si 6 es esencial para la síntesis de neurotransmisores y para la conversión de glutamato en GABA. Se ha utilizado para el tratamiento exitoso a
largo plazo de las convulsiones epilépticas farmacorresistentes en algunos pacientes [ 224 ].
La deficiencia de esta vitamina se ha relacionado con la degeneración de la mielina en modelos animales [ 225 ]. Hay muy poca información
disponible sobre la posible e ff efectos de la biotina para la modulación de patologías neurológicas; sin embargo, se ha sugerido que la biotina
puede ser un adyuvante útil para el tratamiento de la esclerosis múltiple, debido a su función para mejorar la síntesis de lípidos y
potencialmente promover la remielinización dentro del SNC dañado [ 226 ].

De manera similar, estudios previos han demostrado que la deficiencia de folato está involucrada en alteraciones del desarrollo del
tubo neural y las funciones del hipocampo relacionadas con los déficits de aprendizaje y memoria, probablemente debido a la toxicidad
neuronal y el daño oxidativo derivado del aumento de las concentraciones de homocisteína [ 227 ]. Más importante aún, la deficiencia de
folato está implicada en la patogenia del autismo y la esquizofrenia. La investigación sugiere que la presencia de anticuerpos anti-receptor
de folato alfa en circulación en las primeras etapas del desarrollo ff afecta el desarrollo y las funciones normales del cerebro, favoreciendo la
aparición de trastornos psiquiátricos en humanos [ 228 ]. Por último, la cobalamina es una vitamina esencial que se puede obtener del
pescado, las carnes rojas, los huevos y la leche. Es importante para la eritropoyesis, la síntesis de ADN y la mielinización normal del SNC.
En patologías del SNC, la cobalamina se considera importante para la reducción del estrés oxidativo dependiente de homocisteína y la
regulación de la síntesis y metilación del ADN. En particular, la deficiencia de cobalamina está relacionada con el desarrollo de degeneración
combinada subaguda, que se caracteriza por degeneración de mielina y TNF- α- inflamación del SNC dependiente, acompañada de
concentraciones reducidas de IL-6 y factor de crecimiento epidérmico, que se consideran neuroprotectores [ 229 ]. Se ha propuesto que la
cobalamina, junto con el folato y el fosfato de piridoxal, tiene efectos beneficiosos ff efectos para la prevención del deterioro cognitivo
relacionado con la edad y la evolución de la EA y la EP.

Con respecto a otras vitaminas, la vitamina C está presente en altas concentraciones dentro del SNC y participa en una variedad de
procesos en el tejido nervioso, incluyendo funciones antioxidantes y antiinflamatorias, promoción de la proliferación y supervivencia
neuronal, oligodendrogénesis, mejora de la formación de mielina y regulación. de la síntesis y liberación de neurotransmisores, en
particular de epinefrina, norepinefrina y dopamina, y la regulación de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y el metabolismo de
la glucosa y el lactato en las sinapsis neuronales [ 230 ]. La deficiencia de vitamina C mejora la formación de placa amiloide, la disfunción de
la barrera hematoencefálica, el estrés oxidativo y el daño neuronal en
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modelos animales de EA, así como daño oxidativo en modelos de lesión isquémica del SNC. La vitamina C también protege las neuronas
contra el daño excitotóxico dependiente del glutamato y promueve la di ff diferenciación de neuronas dopaminérgicas in vitro, mientras que se
han encontrado concentraciones plasmáticas más bajas de vitamina C en pacientes con EP y esclerosis múltiple [ 230 ]. De acuerdo con sus
funciones antioxidantes y neuroprotectoras, la vitamina C demuestra ser antidepresivo y ansiolítico. ff efectos en múltiples estudios,
principalmente a través de la modulación de la neurotransmisión dependiente de serotonina-glutamato y GABA. Los pacientes con ansiedad o
depresión presentan concentraciones plasmáticas de vitamina C disminuidas en comparación con sujetos sanos y su suplementación tiene un
efecto beneficioso. ff efectos sobre los síntomas clínicos. La deficiencia de esta vitamina también puede aumentar la gravedad de la enfermedad
en pacientes con esquizofrenia [ 230 ].

El e ff Los efectos de la vitamina D se han estudiado principalmente en el contexto de la neuroin fl amación y la desmielinización, y varios
estudios abordan los posibles beneficios de la suplementación con vitamina D en pacientes con esclerosis múltiple; sin embargo, no hay un
claro e ff Se han determinado efectos o mecanismos de acción [ 231 ]. Parece que los mecanismos de protección sugeridos se relacionan
principalmente con las propiedades inmunomoduladoras de la vitamina D, más que con los efectos neuroprotectores directos. ff ects. La
suplementación con vitamina D puede inhibir el tracto del SNC. ffi c de leucocitos y di ff diferenciación de las células Th17, mientras que también
mejora la producción de TGF- β, disminuyendo así las respuestas inflamatorias sistémicas, lo que habría beneficiado e ff efectos para los
pacientes [ 207 ]. La vitamina D también se ha relacionado con el desarrollo y la gravedad de la depresión y el trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH). Se ha sugerido que regula la emoción y la conducta, ya que la corteza prefrontal, los ganglios basales y el hipotálamo
expresan receptores para esta vitamina y estas áreas están relacionadas con el control de las emociones y la conducta. De manera similar, la
deficiencia de vitamina D parece estar relacionada con la disminución de la producción de serotonina, uno de los principales objetivos de la
depresión [ 231 , 232 ]. Por otro lado, las concentraciones de vitamina D son más bajas en niños con TDAH y se ha informado que un régimen de
suplementación de vitamina D de seis semanas mejora los síntomas clínicos en estos pacientes, particularmente con respecto a la falta de
atención [ 233 ].

El bene fi cial e ff Los efectos de la vitamina E en el SNC se han relacionado principalmente con sus propiedades antioxidantes. La deficiencia de

esta vitamina promueve el daño oxidativo del SNC, particularmente en las neuronas de Purkinje en el cerebelo, y está relacionada con el desarrollo de

ataxia espinocerebelosa, que puede prevenirse con suplementos de vitamina E en modelos animales [ 234 ]. La vitamina E también demuestra

propiedades neuroprotectoras en modelos de lesión de la médula espinal, donde promueve la supervivencia neuronal y la proliferación de

oligodendrocitos y reduce el daño oxidativo, y mejora la función motora y la recuperación después del daño tisular [ 235 ]. La suplementación con

vitamina E también mejora la neurotransmisión en cortes de cerebro en modelos animales de EP [ 236 ]. En cuanto a la salud mental, la deficiencia de

vitamina E está relacionada con el aumento de los niveles de glutamato y el desarrollo de ansiedad, que puede prevenirse mediante la suplementación

con vitaminas en modelos animales [ 237 ]. Por último, las concentraciones plasmáticas de vitamina E están relacionadas con el rendimiento cognitivo en

los seres humanos mayores, donde las concentraciones más bajas de esta vitamina en la circulación se correlacionan con un aumento de los

marcadores de daño oxidativo sistémico y una puntuación cognitiva disminuida en un estudio longitudinal de deterioro cognitivo en adultos mayores [ 238 ].

Finalmente, la vitamina K mejora el comportamiento similar a la ansiedad y la depresión en modelos animales de síndrome metabólico,
aunque se sugirió que el mecanismo involucrado dependía de una e indirecta. ff ect a través de la modulación del metabolismo de la glucosa [ 239 ].
El aumento de las concentraciones de vitamina K está relacionado con un mejor rendimiento cognitivo en los seres humanos y el uso de
antagonistas de la vitamina K induce alteraciones cognitivas en las funciones ejecutivas en pacientes geriátricos [ 240 ], por tanto, demostrando el
papel de la vitamina K en el correcto funcionamiento neuronal, aunque los mecanismos precisos implicados en estos e ff No se han determinado los
efectos.

6.3. Aminoácidos

Al igual que las vitaminas, los aminoácidos son componentes celulares esenciales necesarios no solo para la síntesis de proteínas, sino
también como sustratos para una multitud de funciones metabólicas que regulan los sistemas inmunológico y nervioso. La arginina es un
aminoácido importante para la regulación de macrófagos y linfocitos e ff funciones de ector. La arginina es necesaria para la producción de óxido
nítrico en los fagocitos activados y
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La expresión de arginasa en macrófagos está relacionada con una disminución de la inflamación en modelos de enfermedad inflamatoria [ 241 ].
De manera similar, la arginina modula la proliferación de células T [ 242 ]. La arginina puede ser transformada por bacterias intestinales en
metabolitos denominados poliaminas, que incluyen espermina, espermidina y putrescina. Las concentraciones de arginina intestinal son más
altas en ratones libres de gérmenes, lo que sugiere que el microbioma tiene un papel significativo en el metabolismo de la arginina intestinal [ 243
, 244 ]. Se sabe que estos compuestos promueven la homeostasis intestinal y la maduración de los leucocitos intraepiteliales intestinales,
incluidas las células T CD4 + y CD8 +, las células B y las células NK [ 245 ]. La espermina también inhibe la producción de citocinas
proinflamatorias dependiente de antígenos por parte de los macrófagos, lo que promueve la eyaculación antiinflamatoria. ff efectos en varios
modelos [ 246 , 247 ]. En el SNC, la arginina participa en la regulación del estrés oxidativo y las alteraciones neurológicas en los trastornos
neuroin fl amatorios, neurodegenerativos y psiquiátricos, incluidos los accidentes cerebrovasculares, la EA, la EP, la epilepsia, el autismo, el
trastorno obsesivo compulsivo, la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia [ 248 - 250 ]. La agmantina, un metabolito derivado de la
descarboxilación de la arginina que se encuentra en todo el cerebro y particularmente en el hipotálamo, es capaz de bloquear selectivamente
la neurotransmisión a través de los receptores NMDA en áreas específicas del cerebro, como el hipocampo, y se ha demostrado que atenúa
la producción de óxido nítrico. , estrés oxidativo y excitotoxicidad dependiente de glutamato en modelos animales de discinesia e hiperalgesia
[ 250 ]. Además, la suplementación intraperitoneal con agmantina reduce el daño neuronal, la atrogliosis, la peroxidación lipídica y la
producción de IL-1. β y TNF- α en modelos animales de EP [ 251 ]. Adicionalmente, existe evidencia de que la agmantina puede tener
propiedades antidepresivas, ansiolíticas y anticonvulsivas, derivadas de su capacidad para unirse a receptores alfa-2 adrenérgicos,
receptores nicotínicos y muscarínicos de acetilcolina, así como alfa-amino-3-hidroxi Receptores del ácido 5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA) [ 250 ]. Finalmente, el uso de un análogo D de la arginina disminuye el daño oxidativo dependiente de la arginina y la neurotoxicidad
en el SNC [ 248 ]. Por tanto, la arginina es un metabolito importante para el mantenimiento de la homeostasis neuronal.

Al igual que la arginina, el triptófano tiene importantes propiedades inmunorreguladoras. El triptófano es necesario para la proliferación y

supervivencia de las células T después de la activación [ 252 ], y su metabolismo a través de la enzima IDO promueve la di ff erent e ff efectos sobre los

leucocitos, incluida la supresión de respuestas de células T dependiente de células dendríticas [ 253 ]. El consumo excesivo de triptófano en la dieta

está relacionado con alteraciones en la activación de IDO y cambios en el tráfico de eosinófilos. ffi c y actividad inflamatoria en humanos [ 254 ]. Como

se mencionó anteriormente (ver sección AhR), los modelos animales de neuroin fl amación, como EAE, han demostrado que el triptófano es

importante para la evolución y la gravedad de la patología y que su e ff El efecto depende de AhR, ya que la activación de este receptor disminuye la

gravedad de la enfermedad al promover di ff La diferenciación de las células T a un fenotipo regulador, en lugar de la subpoblación Th17 proin fl

amatoria, y la administración de triptófano dietético modula la evolución de la enfermedad en los animales de tipo salvaje, pero no en los animales

deficientes en AhR [ 255 ]. La eliminación del microbioma intestinal mediante la administración de ampicilina aumenta la gravedad de la enfermedad y

esto e ff El efecto se puede rescatar mediante la suplementación de enzimas bacterianas para el metabolismo del triptófano o mediante la

administración directa de metabolitos del triptófano de origen bacteriano. La modulación de la enfermedad en este modelo animal parece depender

de la regulación de la activación microglial a través del AhR, y la microglia a su vez regula la activación de los astrocitos y la producción de factores

proinflamatorios dentro del SNC [ 256 ]. Las concentraciones de AhR en plasma disminuyen en pacientes con esclerosis múltiple, y la actividad de

AhR cambia en respuesta a la actividad de la enfermedad [ 112 ].

La taurina puede encontrarse en el intestino como un subproducto de la desconjugación bacteriana de los ácidos biliares secundarios

producidos en el hígado. Se ha demostrado que la taurina aumenta la producción de IL-18 dependiente de NLRP6 por las células epiteliales

intestinales, lo cual es importante para el mantenimiento de la homeostasis epitelial al mejorar la proliferación celular, la secreción de moco y la

producción de péptidos antimicrobianos. La relevancia del microbioma para la producción de IL-18 en el intestino se ha demostrado al mostrar una

disminución de la actividad del flamamasoma y de las concentraciones de IL-18 en ratones libres de gérmenes [ 257 ]. La taurina está presente en

altas concentraciones en el SNC, donde regula el intercambio de iones y líquidos, así como la neurotransmisión.

También actúa como agonista de glicina y GABA. UNA receptores y, por lo tanto, se ha considerado que tiene un papel potencial en las
enfermedades neurológicas asociadas a la desregulación de las señales inhibidoras del SNC, como
epilepsia y depresión [ 258 ]. La utilidad terapéutica de la suplementación con taurina para la prevención o
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El tratamiento de la enfermedad neurológica se ha demostrado en estudios de suplementación en dosis altas con taurina en modelos animales
de hemorragia intracerebral, lo que demuestra que este régimen disminuye el edema y el daño tisular, reduciendo la infiltración de leucocitos
en el SNC, la gliosis y la producción de citocinas proinflamatorias [ 259 ]. De manera similar, la suplementación con taurina antes de la inducción
de la enfermedad en la enfermedad similar al Parkinson dependiente de paraquat en ratones inhibe la NF- κ Activación microglial dependiente
de B y estrés oxidativo, disminuyendo la neurotoxicidad [ 260 ].

6.4. Polifenoles

Los polifenoles incluyen múltiples compuestos derivados de plantas, tales como las catequinas flavonoides que se encuentran en di ff
diferentes variedades de tés verde, negro y oolong, y la curcumina no fl avonoides, de la Curcuma longa vegetal y resveratrol en uvas y
bayas. Todos estos compuestos comparten propiedades similares, disminuyen la proliferación y maduración de los adipocitos, inhiben la
lipogénesis y promueven la lipólisis [ 261 - 264 ]. También comparten propiedades antiinflamatorias similares. Los estudios de la
suplementación con té verde en modelos animales han demostrado que los polifenoles de los tés verde, negro y oolong están
relacionados con una menor producción de IL-1 β, IL-6 y CCL1, además de aumentar la expresión de superóxido dismutasa antioxidante y
adiponectina antiinflamatoria en animales alimentados con dietas ricas en grasas o sacarosa [ 265 , 266 ]. La curcumina también previene la
NF- κ B activación y liberación de CCL1, TNF- α, e IL-6 de adipocitos [ 267 ]. De manera similar, el resveratrol ha demostrado propiedades
antiinflamatorias que incluyen la inhibición de NF- κ B activación y producción de CCL1, TNF- α, e IL-6 por adipocitos y macrófagos
estimulados por antígenos [ 268 , 269 ].

La transformación metabólica de polifenoles por parte del microbioma intestinal produce metabolitos que interfieren con la
agregación beta amiloide in vitro [ 270 ] y los polifenoles de las semillas de uva también pueden inhibir la agregación de péptidos Tau [ 271 ],
lo que implica que estos compuestos pueden ser beneficiosos para la prevención y el tratamiento de patologías neurodegenerativas como
la EA y la EP. Esta idea está respaldada por evidencia que demuestra que la suplementación dietética con polifenoles derivados de la uva
disminuye la gravedad y progresión de la enfermedad, manteniendo el rendimiento cognitivo en pruebas de memoria, en modelos animales
de EA [ 272 ].

6.5. Minerales

Los minerales son componentes esenciales de la dieta y son necesarios para una gran variedad de funciones dentro del organismo. Las

funciones de los minerales en el sistema inmunológico son demasiado numerosas para describirlas adecuadamente en esta revisión, pero algunos

ejemplos incluyen las funciones del hierro como un componente importante para las respuestas antibacterianas, ya que es esencial para el

metabolismo celular y las reacciones redox [ 273 ]. Los fagocitos emplean cobre para inducir toxicidad bacteriana [ 274 ]. El selenio es parte de los

mecanismos antioxidantes celulares dependientes del glutatión y de los compuestos antimicrobianos en los neutrófilos, así como de la actividad

citotóxica de las células T y las células NK [ 275 ], mientras que la deficiencia de zinc ff afecta el desarrollo tímico, la proliferación de leucocitos y la

diseminación de células T ff diferenciación [ 276 ].

Asimismo, minerales como el hierro, zinc, selenio, cobre, manganeso y magnesio se han relacionado con la homeostasis del SNC y la
regulación de la supervivencia y el funcionamiento neuronal. Por ejemplo, se han observado alteraciones en la relación cobre / zinc,
concentraciones de hierro y selenio en circulación en pacientes con depresión y existen reportes de alteraciones en las concentraciones de
hierro, magnesio y zinc en TDAH [ 277 , 278 ]. De manera similar, se ha sugerido la suplementación con zinc como una alternativa terapéutica en
la depresión y para prevenir el deterioro cognitivo relacionado con la edad [ 277 ]. Los déficits de selenio están relacionados con patologías
neurodegenerativas como la EA y la EP, y este mineral se ha propuesto como un biomarcador potencial para el desarrollo de enfermedades [ 279
], mientras que la deficiencia de hierro es ampliamente conocida por ff ect mielinización del SNC y cognición humana [ 280 ].
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7. La dieta como adyuvante para la prevención de enfermedades neurológicas y el mantenimiento de la salud mental

Como se describe a lo largo de esta revisión, la dieta ff afecta la composición y características del microbioma intestinal, así como las
funciones de los sistemas inmunológico y nervioso, a través de múltiples mecanismos. Los cambios crónicos en los patrones dietéticos se
asocian con una gran variedad de alteraciones metabólicas, que pueden tener implicaciones importantes para la homeostasis neurológica
y la salud mental.
La obesidad, asociada con dietas de alto contenido energético, promueve una inflamación crónica, sistémica de bajo grado. ff efecta varias
vías metabólicas, incluido el procesamiento de triptófano a través de IDO, que conduce a la producción de quinureninas, un e ff efecto que se ha
relacionado ampliamente con patologías psiquiátricas como la ansiedad y la depresión [ 281 ]. Se sabe que la quinurenina y el ácido quinolínico,
metabolitos del triptófano producidos por la activación de IDO, poseen propiedades potencialmente perjudiciales para el sistema nervioso, ya que
aumentan el estrés oxidativo y la apoptosis neuronal y potencian el comportamiento similar a la ansiedad y la depresión en modelos animales y
en humanos [ 282 , 283 ]. Curiosamente, estos tipos de comportamiento suelen desencadenarse en modelos animales mediante estimulación
antigénica con componentes bacterianos como LPS, estimulando respuestas proinflamatorias caracterizadas por una mayor producción de IL-. β, TNF-
α, e IL-6, tanto a nivel sistémico como dentro del SNC, particularmente en áreas como el hipocampo y el sistema límbico, que conducen a
alteraciones en las funciones emocionales, conductuales y cognitivas, particularmente las relacionadas con el aprendizaje y la memoria, al
modificar la síntesis de neurotransmisores y serotonina-, Señalización dependiente de glutamato y dopamina [ 281 - 283 ]. Tanto el comportamiento
ansioso como el depresivo están fuertemente relacionados con la composición de la dieta, ya que el consumo de dietas de tipo occidental
empeora estas características en modelos animales experimentales de ansiedad y depresión. Las dietas altas en grasas también promueven
déficits cognitivos a largo plazo en el aprendizaje y la memoria que pueden establecerse durante el embarazo o la lactancia en modelos animales
e implican una producción deficiente de BDNF y cambios en las vías de señalización intracelular relacionadas con la insulina, que pueden
revertirse en parte mediante la administración de componentes dietéticos beneficiosos, como el resveratrol [ 284 ]. De manera similar, las dietas
altas en grasas promueven el estrés oxidativo y la inflamación del SNC y empeoran la enfermedad en modelos animales de EA y lesión cerebral
traumática, un ff afectar la producción de factores neurotróficos, la supervivencia de las neuronas en el hipocampo y la amígdala y promover el
deterioro cognitivo y las alteraciones emocionales y conductuales [ 285 , 286 ]. La inflamación del SNC y los déficits cognitivos dependientes de una
dieta alta en grasas también pueden revertirse en parte mediante la suplementación con resveratrol [ 287 ].

Por el contrario, las dietas mediterráneas se han asociado a un menor riesgo de desarrollar patologías neurológicas y psiquiátricas,
en particular para la incidencia de accidente cerebrovascular, depresión y desarrollo de deterioro cognitivo y neurodegeneración
relacionados con la edad en la EA y la EP [ 288 , 289 ]. Algunos de los bene fi ciales e ff Los efectos de la dieta mediterránea sobre el
desarrollo de trastornos neurológicos y psiquiátricos se han atribuido a un mayor consumo de frutas, verduras, pescado, aceite de oliva y
altos contenidos de ácidos grasos insaturados omega-3 y resveratrol mientras que, en general, la mala calidad de la dieta está relacionada
a una mayor incidencia y prevalencia de estas patologías [ 290 ].

Apoyando la idea de una relación directa entre la dieta, el microbioma y la homeostasis neuronal y la salud mental, estudios
recientes han demostrado que el microbioma desempeña un papel fundamental en la regulación de la sensibilidad a la leptina y la insulina
a través de la producción de metabolitos bioactivos, que ff ect el metabolismo del triptófano, la síntesis de neurotransmisores, en particular
para la serotonina y la dopamina, y la producción de factores neurotróficos, lo que promueve comportamientos similares a la ansiedad y la
depresión que pueden mejorarse con el tratamiento con antibióticos en modelos animales [ 291 ]. Además, el tratamiento probiótico con Lactobacillus
y Bi fi dobacteria especie revierte los cambios negativos asociados con la ingesta de dietas ricas en grasas, como aumento de la
permeabilidad intestinal, inflamación crónica de bajo grado dependiente de LPS y resistencia a la insulina y leptina, que también se asocian
con el desarrollo de ansiedad y depresión [ 292 ]. Múltiples estudios han relacionado la disbiosis intestinal con una mayor susceptibilidad a
una variedad de patologías neurológicas y psiquiátricas. Por ejemplo, los trastornos del espectro autista están relacionados con mayores
cantidades de Clostridium y Enterobacteriaceae y menor presencia de

Bi fi dobacteria y Akkermansia especies; la depresión está asociada a la presencia de Bacteroidetes

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y proteobacterias y disminuyó Bi fi dobacteria y Lactobacillus; El estrés se asocia con una mayor presencia de Clostridium y disminuido Bacteroides
y Lactobacillus; finalmente, la EA y la EP se correlacionan con cantidades aumentadas de Bacteroidetes y Entereobacteriaceae, con
disminución de Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria y Prevotellaceae. Por tanto, el uso de probióticos ha demostrado un importante
potencial terapéutico para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos en modelos animales y en humanos [ 292 ].

La relación entre la dieta, el microbioma y la salud mental depende de una gran variedad de estímulos, que incluyen componentes
dietéticos, metabolitos microbianos, señales gastrointestinales, endocrinas, neuronales e inmunológicas, todos actuando en conjunto para
modular el metabolismo sistémico y las funciones tisulares. En consecuencia, los patrones dietéticos influyen no solo en el desarrollo de
respuestas inmunológicas, sino también en la homeostasis y las funciones del SNC. No obstante, aunque las funciones inmunes alteradas son
una característica común reconocida en las patologías neurológicas, la investigación sobre los efectos beneficiosos ff Los efectos de la dieta sobre
los sistemas inmunológico y nervioso permanecen en su mayoría separados. Existe una gran necesidad de estudios que integren la e ff Los
efectos de la dieta sobre los tres componentes principales que se analizan en este documento, el microbioma, el sistema inmunológico y el
nervioso, juntos, para comprender mejor su interacción en la regulación de la homeostasis neuronal y la salud mental.

8. Observaciones finales

El profundo e ff Los efectos de la dieta sobre la regulación del microbioma intestinal, el sistema inmunológico y el sistema nervioso
central la convierten en una poderosa herramienta de prevención e intervención terapéutica en una amplia gama de patologías humanas. En
particular, el potencial de beneficios terapéuticos derivados de intervenciones dietéticas relativamente simples en patologías neurológicas y
psiquiátricas debe convertirse en un foco de investigación más intensiva, ya que abre la posibilidad de mejorar la enfermedad en pacientes
su ff que padecen trastornos emocionales y conductuales, como ansiedad y depresión, así como patologías neurodegenerativas y deterioro
cognitivo relacionado con la edad. La evidencia condensada en esta revisión demuestra la necesidad de una dieta equilibrada y de alta
calidad para promover la homeostasis inmunológica y neuronal a fin de mantener la salud mental.

Contribuciones de autor: Conceptualización, investigación bibliográfica, redacción de manuscritos: preparación, revisión y edición del borrador original:
JAE e IC Ambos autores contribuyeron por igual al manuscrito.

Fondos: Esta investigación no recibió financiación.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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