GLUCONEOGENESIS EN HIGADO

En el hígado, las tasas de glucólisis y gluconeogénesis se ajustan para mantener los niveles de glucosa en sangre. La
molécula señal fructosa 2,6-bisfosfato estimula fuertemente la fosfofructoquinasa (PFK) e inhibe la fructosa 1,6-
bisfosfatasa. Cuando la glucosa en sangre es baja, la fructosa 2,6-bisfosfato pierde un grupo fosforilo para formar
fructosa 6-fosfato, que ya no se une a PFK. Dos enzimas regulan la concentración de esta molécula: una fosforila la
fructosa 6-fosfato y la otra desfosforila la fructosa 2,6-bisfosfato. La fructosa 2,6-bisfosfato se forma en una
reacción catalizada por la fosfofructoquinasa 2 (PFK2), una enzima diferente de la fosfofructoquinasa. La fructosa 6-
fosfato se forma a través de la hidrólisis de la fructosa 2,6-bisfosfato por una fosfatasa específica, fructosa
bisfosfatasa 2 (FBPase2). El hallazgo sorprendente es que tanto PFK2 como FBPase2 están presentes en una sola cadena
de polipéptidos. Esta enzima bifuncional contiene un dominio regulador N-terminal, seguido de un dominio de quinasa y un
dominio de fosfatasa. PFK2 se asemeja a adenilato quinasa al tener un dominio de NTPasa de bucle P, mientras que
FBPase2 se parece a la mutasa de fosfoglicerato. Recordemos que la mutasa es esencialmente una fosfatasa. En la
enzima bifuncional, la actividad fosfatasa evolucionó para convertirse en específica para F-2,6-BP. La enzima bifuncional
en sí misma probablemente surgió por la fusión de genes que codifican los dominios de quinasa y fosfatasa. Las
actividades de PFK2 y FBPase2 se controlan recíprocamente por fosforilación de un solo residuo de serina. Cuando la
glucosa es escasa, como durante un ayuno nocturno, un aumento en el nivel sanguíneo de la hormona glucagón
desencadena una cascada de señal de AMP cíclica, lo que lleva a la fosforilación de esta enzima bifuncional por la
proteína quinasa A. Esta modificación covalente activa FBPase2 e inhibe PFK2, bajando el nivel de F-2,6-BP,
predominando la gluconeogénesis. La glucosa formada por el hígado en estas condiciones es esencial para la viabilidad del
cerebro. La estimulación con glucagón de la proteína quinasa A también inactiva el piruvato quinasa en el hígado.
Asimismo, la proteína reloj CRY regula la gluconeogénesis en el hígado. Las tasas de retroalimentación circadianas
(recuadros laterales) están constituidas de los activadores transcripcionales CLOCK y BMAL1 y los represores PER y
CRY. En el hígado de ratones, el heterodímero CLOCK-BMAL1 activa la expresión de los genes Per y Cry en la noche
temprana (recuadro derecho). Una vez traducidas, las proteínas PER y CRY inhiben la actividad de CLOCK-BMAL1 por la
mañana (recuadro izquierdo) formando un asa de retroalimentación negativa que presenta un ciclo por día. La señal de
hambre induce la gluconeogénesis a través de la activación de la señal de cAMP/CREB –unión del elemento de respuesta
a cAMP- (recuadro central). CRY inhibe la producción de cAMP estimulada por glucagón, a través de la interacción de
este con la subunidad Gs α de una proteína G. La ritmicidad circadiana de los niveles de CRY da pie al programa
gluconeogénico con el ayuno. Por la mañana cuando los niveles de CRY son elevados, la respuesta
es discreta (recuadro izquierdo), mientras que en la noche temprana cuando los niveles de CRY son bajos a respuesta es
elevada (recuadro derecho).

El control coordinado de la glucólisis y la gluconeogénesis se ve facilitado por la ubicación de los dominios de quinasa y
fosfatasa en la misma cadena de polipéptidos que el dominio regulador. Las hormonas insulina y glucagón también regulan
las cantidades de enzimas esenciales. Estas hormonas alteran la expresión génica principalmente al cambiar la velocidad
de transcripción. Los niveles de insulina aumentan después de comer, cuando hay mucha glucosa para la glucólisis. Para
estimular la glucólisis, la insulina estimula la expresión de fosfofructoquinasa, piruvato quinasa y la enzima bifuncional
que produce y degrada la F-2,6-BP. El glucagón aumenta durante el ayuno, cuando se necesita gluconeogénesis para
reemplazar la escasa glucosa. Para fomentar la gluconeogénesis, el glucagón inhibe la expresión de las tres enzimas
glucolíticas reguladas y estimula, en cambio, la producción de dos enzimas gluconeogénicas clave, fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa y fructosa 1,6-bisfosfatasa. El control transcripcional en eucariotas es mucho más lento que el control
alostérico, y lleva horas o días en lugar de segundos a minutos. El promotor del gen de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa,
que contiene secuencias reguladoras que responden a la insulina, el glucagón (a través de los elementos de respuesta
AMPc), los glucocorticoides y la hormona tiroidea, muestra gráficamente la riqueza y la complejidad del control
hormonal.
AYUNO
El incremento de la velocidad de la beta-oxidación de los ácidos grasos, motiva aumento de la producción de citrato que
es un inihibidor alostérico de la 6-fosfofructocinasa-1 (PFK I) así como de la 6-fosfofructocinasa-2 . En consecuencia,
se inhibe la glucólisis y se activa la gluconeogénesis.
A la activación de la vía gluconeogénica contribuye también el aumento de acetilCoA que por una parte, inhibe la piruvato
deshidrogenasa y por otra, activa la piruvato carboxilasa , dirigiendo el oxalacetato generado a esta vía productora de
glucosa
La fructosa 6P induce la translocación de la glucocinasa (GK) desde el citoplasma al núcleo. Inactiva de esta forma a la
enzima e impide que la glucosa captada por las células hepáticas se fosforile. La glucosa que no podrá permanecer en el
interior celular, se libera al plasma para su transporte a otros tejidos u órganos como el cerebro, para los cuales es
combustible indispensable.
La activación de la oxidación de los ácidos grasos motiva generación más abundante de NADH, nucleótido reducido que
además de activar la gluconeogénesis, inhibe la actividad del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. El acetilCoA en esas
condiciones se desvía hacia la vía cetogénica para producir cuerpos cetónicos (CC) que el hígado exportará a tejidos
periféricos (muscular, esquelético y cerebro) como fuente energética.

La disminución de la glucemia y de la [I]/[G] que se produce durante el ayuno, motiva que el hígado presente un perfil
enzimático característico que determina  menor actividad lipogénica a la vez que mayor gluconeogénica :

 disminuye la concentración de enzimas implicadas en la lipogénesis.

 se inducen: fosfoenolpiruvatocarboxicinasa, piruvato carboxilasa, fructosa 1,6 bifosfatasa y glucosa 6-

fosfatasa, enzimas gluconeogénicas que confieren al hígado mayor capacidad de síntesis de glucosa.

 se induce la piruvato deshidrogenasa cinasa, enzima responsable de la fosforilación e inactivación de la piruvato

deshidrogenasa, frenando así la conversión de piruvato en acetilCoA y conservando el piruvato, el lactato y el
esqueleto carbonado de los aminoácidos para la síntesis de glucosa.

 se induce la carnitinapalmitoiltransferasa I, lo que aumenta la capacidad del hígado para oxidar los ácidos
grasos que se convierten en la principal fuente de ATP para la síntesis hepática de glucosa.

 incrementa la concentración de 3 hidroxi-3-metilglutarilCoA sintasa, lo que favorece la cetogénesis.

Cuando la F2,6,BP se une a su sitio alostérico sobre PFK-1, aumenta la afinidad por sus sustrato F6P y
reduce su afinidad para los inhibidores alostéricos ATP y citrato. La F2,6,BP activa, por lo tanto, a la PFK-1
y a la glicólisis en el hígado.
La F2,6,BP también inhibe la FBPasa-1 y así disminuye la GN. El nivel del regulador F2,6,BP, refleja el
nivel de glucagon en la sangre, el cual a su vez varía con la cantidad de glucosa en sangre.
La concentración celular de F2,6,BP se establece por las velocidades relativas de su formación y
rompimiento. La F2,6,BP se forma por la fosforilación de F6P, catalizada por la PFK-2 e hidrolizado por
F2,6BP. La PFK-2 y FBP-2 son dos actividades enzimáticas distintas pero son parte de una proteína
única y bifuncional.
El balance de estas dos actividades en el hígado, y, por lo tanto, el nivel celular de F2,6,BF está regulado
por glucagon.

DIABETES

El incremento de la glucosa en sangre (de aporte exógeno) y como consecuencia de la relación de concentraciones
insulina/glucagón:
  inducen una serie de enzimas reguladoras de la glucolisis, ruta de las pentosas fosfato y de la síntesis de los
ácidos grasos que en conjunto aumentan la capacidad del hígado para sintetizar triacilgliceroles

 la glucocinasa (GK), fosfofructocinasa I (PFK-I) y piruvato cinasa (PK) contribuyen al incremento de la velocidad

de la glucólisis

 gucosa 6P deshidrogenasa, 6-fosfogluconato deshidrogenasa y enzima málica: conducen al incremento de la

producción de NADPH para biosíntesis reductoras (ácidos grasos y colesterol)

 ATP-citrato liasa, acetilCoA carboxilasa y ácido graso sintasa: aumentan la velocidad de síntesis de los ácidos

grasos.

 motivan reducción del potencial gluconeogénico de los hepatocitos, como consecuencia de la concentración de
enzimas propias de la gluconeogénesis:

 Fosfoenolpiruvato carboxicinasa, piruvato deshidrogenasa cinasa, piruvato carboxilasa, fructosa 1,6

bifosfatasa, glucosa 6 fosfatasa y algunas aminotransferasas.

La falta de control de IDDM lleva a un incremento en la liberación de la glucosa por parte del hígado.
Primeramente, se utiliza el glucógeno almacenado en el hígado y luego se
realiza gluconeogénesis para producir glucosa. La deficiencia de insulina también inhibe el uso de la
glucosa por parte de los tejidos no-hepáticos, particularmente el tejido adiposo y el músculo
esquelético ya que la insulina es la que promueve el ingreso de glucosa a esos tejidos. Esto se debe a
que la insulina promueve el movimiento de proteínas transportadoras de glucosa hacia la membrana
plasmática en estos tejidos. La disminución del ingreso de glucosa a los tejidos lleva a una reducción
del metabolismo de glucosa. Además, la insulina también regula el nivel de glucocinasa hepática. Por
lo tanto, una disminución de la fosforilación de glucosa en los hepatocitos resulta en un incremento en
la salida de glucosa a la sangre. Existen otras enzimas que forman parte del metabolismo anabólico
de la glucosa que son afectadas por la insulina (principalmente a través de modificaciones covalentes).
La combinación de un incremento en la producción de glucosa hepática y una disminución de su
metabolismo en tejidos periféricos, conlleva a un incremento de los niveles de glucosa en la sangre. La
glucosuria resulta cuando la capacidad de los riñones de absorber la glucosa ha alcanzado su límite.
La glucosa es una partícula osmoticamente activa y por lo tanto un incremento en la pérdida renal de
ella es acompañado por una pérdida de agua y electrolitos, lo cual se denomina poliuria. La pérdida
de agua (y de volumen en general) resulta en la activación del mecanismo de la sed (polidipsia).
Debido a la glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un balance calórico negativo lo cual resulta
en un incremento en apetito e ingesta de comida (polifagia).

CICLO DE CORI
Relaciona la glucólisis, gluconeogénesis y el metabolismo del glucógeno con el metabolismo del músculo y el hígado. El
lactato sale a la sangre en dirección al hígado donde se transforma en glucosa y vuelve a la sangre en dirección al
músculo.
El proceso empieza en el músculo esquelético durante el ejercicio intenso y vigoroso. Se necesita energía, pero las
condiciones son anaeróbicas por la fuerte demanda muscular.
La falta de oxígeno condiciona que no se pueda obtener energía a través del ciclo de Krebs y la cadena de transporte de
electrones.
La alternativa es usar la energía en forma de ATP procedente de la glucólisis, pero para que esta se pueda mantener se
precisa de la fermentación láctica.

Esta primera parte se da en el músculo esquelético.

1 glucosa → 2 piruvato → 2 lactato
 En la glucólisis (1 glucosa → 2 piruvato):
1-Se generan 2 ATP que son la fuente de energía del músculo.
2-En el paso de gliceraldehído-3-fosfato a glicerato-1,3-bifosfato se reducen 2 NAD+ a 2 NADH.
  En la fermentación láctica (2 piruvato → 2 lactato)
1-Actúan la lactato deshidrogenasa (LDH) que reduce los 2 pirivato a 2 lactato.
2-Se reoxidan los 2 NADH a 2 NAD+. Esta reacción es muy importante porque se precisan esos 2 NAD+ para
reutilizarse en la glucólisis.

La segunda parte se dará en el hígado.

El lactato producido en el músculo pasa al torrente sanguíneo y llegará al hígado en donde se da el proceso inverso:
2 lactato → 2 piruvato → 1 glucosa
Los 2 lactato se reoxidarán a 2 piruvato por la acción de la lactato deshidrogenasa (LDH) y 2 NAD+ se reducirán a 2
NADH.
El siguiente paso es la gluconeogénesis:
2 lactato → 1 glucosa.

En este proceso se consumirán 6 ATP.

Si nos fijamos, en la parte del ciclo de Cori que se da en el músculo se producen 2 ATP (parte glucolítica) , pero en el
hígado se consumen 6 ATP (parte gluconeogénica). Esto significa que hay un gasto neto de 4 ATP. Este coste implica que
el ciclo puede seguir de forma constante, pero la sobrecarga energética metabólica se pasa y soporta en el hígado.
Al final del ciclo de Cori la glucosa resultante puede pasa del hígado al torrente circulatorio y llegar al músculo para
reutilizarse otra vez.

2 Lactato + 6 ATP + 4 H2O → Glucosa + 6ADP (hígado)

Consumo neto: 4 ATP
Ten en cuenta que en músculo e hígado cuando no se necesita la glucosa se almacenan en forma de glucógeno.

Objetivos del ciclo de Cori:

1-Permitir la obtención rápida de energía en el mismo músculo en condiciones de intensidad y baja concentración de
oxígeno.
2-Evitar la acidosis láctica en el músculo.

CICLO DE LA ALANINA

l Ciclo de Cahill o ciclo alanina-glucosa es un ciclo metabólico muy parecido al ciclo de cori. En el músculo, cuando los
aminoácidos se degradan para ser combustible, normalmente provenientes del músculo mismo cuando se está en un
estado de inanición, los grupos amino son recogidos como glutamato a través de una transaminación. El glutamato
entonces entrega su grupo α-amino al piruvato, reacción mediada por la alanina aminotransferasa. Sin embargo, es de
recordarse que la alanina también puede formarse de otros aminoácidos como valina e isoleucina, y no solo por
Proteólisis. La alanina formada pasa a la sangre y de ahí al hígado. Estando en los hepatocitos, la alanina
aminotransferasa pasa el grupo amino de la alanina al α-cetoglutarato, formando nuevamente piruvato y glutamato. Aquí
el glutamato puede desviarse al ciclo de la urea por el glutamato deshidrogenasa, liberando amonio (NH+4). Algo muy
útil, ya que el músculo no puede sintetizar la urea a partir de un ion amonio.

Por el otro lado, el piruvato como metabolito a la gluconeogénesis donde el hígado reforma glucosa la cual regresa por la
sangre hasta el músculo donde está lista para entrar a la glucólisis y servir de combustible, o bien, almacenarse como
glucógeno muscular.

Además de lo mencionado anteriormente, este ciclo también recicla esqueletos carbonados (α-ácidos) entre el músculo y
el hígado.

Véase también