Vacuna 28 (2010) 4895–4902

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revisión

La pandemia del virus de la influenza A (H1N1) 2009: una revisión

Marc P. Girard una , ∗ , John S. Tam segundo , Olga M. Assossou C , Marie Paule Kieny segundo
una Universidad Paris-7 Denis Diderot, 39 rue Seignemartin, 69008, Lyon, Francia
segundo Organización Mundial de la Salud, 20 Av Appia, CH-1211 Ginebra 27, Suiza
C Unité de Recherche Clinique Lariboisière-St Louis, Hôpital Fernand Widal, 200 rue du Fbg Saint Denis, 75010, París, Francia

información del artículo resumen

Historia del artículo: En marzo y principios de abril de 2009, surgió en México y Estados Unidos un nuevo virus de la gripe porcina (S-OIV), A (H1N1). El virus se propagó
Recibido el 13 de febrero de 2010 rápidamente por todo el mundo a través de la transmisión de persona a persona. En vista del número de países y comunidades que estaban
Recibido en forma revisada el 29 de abril de 2010 Aceptado el 12
notificando casos de muerte humana, la Organización Mundial de la Salud elevó la alerta de pandemia de influenza al nivel más alto (nivel 6) el 11 de
de mayo de 2010
junio de 2009. La propensión del virus a afectar principalmente a niños, adultos jóvenes y mujeres embarazadas, especialmente aquellos con un
On-line el 27 de mayo de 2010
pulmón subyacente. o enfermedad cardíaca, y el aumento sustancial en la tasa de hospitalizaciones, impulsaron los esfuerzos de la industria
farmacéutica, incluidos los nuevos fabricantes de China, Tailandia, India y América del Sur, para desarrollar vacunas contra la influenza pandémica
Palabras clave:
H1N1. Todas las vacunas registradas actualmente se probaron para determinar su seguridad e inmunogenicidad en ensayos clínicos en voluntarios
H1N1
humanos. Se encontró que todos eran seguros y provocaban respuestas de anticuerpos potencialmente protectores después de la administración de
Pandemia de gripe
Vacunas contra la gripe
una dosis única de vacuna, incluidas las vacunas inactivadas divididas con o sin adyuvante, las vacunas de virión completo y las vacunas vivas

Reordenamiento de genes virales atenuadas. Se destaca la necesidad de una mayor vigilancia de la circulación del virus de la influenza en los cerdos.

© 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Contenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4895

2. Epidemiología y carga de morbilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4896

2.1. Epidemiología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4896

2.2. Presentación clínica, gravedad y carga de enfermedad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4897

2.3. Modos de transmisión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4897
3. Virología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898

3.1. Caracterización molecular y antigénica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898

3.2. Patogenicidad experimental en animales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898
3.3. Sensibilidad a los medicamentos antivirales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898

4. Vacunas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4899

5. Discusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4900

Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4900

1. Introducción subtipos, entre los virus humanos y aviares, y entre los virus de la gripe animal (incluidos los aviares
y otros animales). Estos virus reorganizados llevaron a las pandemias mundiales de 1957 (H2N2) y
Desde la pandemia mundial del virus de la gripe H1N1 de 1918, se ha documentado y 1968 (H3N2) [1,2] . Aunque los virus A / H1N1 reaparecieron en 1977 y continuaron circulando entre
observado que el reordenamiento de genes del virus de la gripe ocurre entre los virus de la gripe los seres humanos, las epidemias estacionales del virus de la influenza A de 1968 a 2009 estuvieron
humana con diferentes tipos de virus. dominadas por variantes del virus A / H3N2 generadas por deriva antigénica. [3,4] . Luego, a principios
de abril

Descargo de responsabilidad: Los autores son los únicos responsables de las opiniones expresadas en esta 2009, surgió un nuevo virus de la influenza A (H1N1) entre humanos en California y México, que se
publicación, que no representan necesariamente la política de Salud Mundial. propagó rápidamente por todo el mundo a través de la transmisión de persona a persona y generó la
O ∗ ganización.
primera pandemia de influenza del siglo XXI. [5,6] . Se descubrió que el virus no tenía relación
Autor correspondiente. Tel .: +33 6 8023 7682/4 7874 8531.
antigénica con los virus de la gripe estacional humana, sino que estaba genéticamente relacionado
Correos electrónicos: marc.girard36@wanadoo.fr (MP Girard), tams@who.int
(JS Tam), olga marie.assossou@live.fr (OM Assossou), kienym@who.int con virus que se sabe que circulan en los cerdos. En vista
(MP Kieny).

0264-410X / $ - ver el documento preliminar © 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

doi: 10.1016 / j.vaccine.2010.05.031

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ido a su probable origen porcino, a menudo se lo denomina 'virus de la influenza de origen
cino' (S-OIV) A / H1N1, o virus de la influenza pandémica A (H1N1) 2009.
Los estudios moleculares del nuevo genoma del virus pandémico A (H1N1) 2009 mostraron que
derivó de varios virus que habían estado circulando en los cerdos durante años, a saber, el triple
denamiento norteamericano H3N2 (ver detalles a continuación), el linaje clásico porcino H1N1 y
rus porcino H1N1 'similar a las aves' de Eurasia [7,8] . El linaje del virus "similar a las aves" se
endió por Europa y Asia, al mismo tiempo que se reagrupaba con otras cepas del virus de la
uenza. En las poblaciones de cerdos asiáticos, por ejemplo, el linaje clásico del virus porcino
N1 todavía circula junto con los reordenamientos de H1N1, H1N2 de cerdos `` similares a las aves
el triple reordenamiento de H3N2 de América del Norte. [9] . Se encontró que varios linajes de virus
a influenza A co-circulan durante una sola estación y se someten a frecuentes reordenamientos.
o, a su vez, ha tenido un gran impacto en la evolución antigénica.
. colegio. El número reproductivo básico, R 0, así osciló entre 1,3 y
Se cree que la transmisión inicial del virus de la pandemia A (H1N1) 2009 a los seres humanos
produjo al menos varios meses antes del reconocimiento del primer brote. Los datos filogenéticos
uso sugieren que el reordenamiento de linajes porcinos puede haber ocurrido años antes de la
ergencia en humanos. [11-14] . Sorprendentemente, sin embargo, no ha habido evidencia hasta
ra de que los cerdos hayan jugado algún papel en la epidemiología o en la propagación mundial
virus en las poblaciones humanas. [15] .
El 11 de junio de 2009, la Organización Mundial de la Salud elevó la alerta de pandemia al nivel
n vista de la cantidad de países y regiones que notificaron oficialmente casos de influenza A
N1) 2009 en sus comunidades. El virus se estaba propagando rápidamente por todo el mundo y
ecía afectar principalmente a niños y adultos jóvenes, así como a aquellos con una enfermedad
monar o cardíaca subyacente. [dieciséis] . Se reconoció la necesidad de una vacuna específica en
a de los brotes continuos de infecciones humanas graves y el riesgo de un posible aumento de la
ogenicidad y / o adquisición de resistencia antiviral del virus A (H1N1) 2009 a través de un
ntual reordenamiento. El desarrollo de vacunas se inició rápidamente en colaboración entre la
anización Mundial de la Salud, los Ministros de Salud y las Agencias Nacionales de Salud, y la
ustria de las vacunas.
pidemiología y carga de morbilidad
Epidemiología
La aparición del virus de la influenza pandémica HINI en humanos a principios de abril de 2009 en México y
ornia fue una sorpresa total. El virus apareció por primera vez en un pequeño pueblo de Vera Cruz, México, pero
ó desapercibido ya que ningún caso de enfermedad requirió hospitalización. Los primeros dos casos en California
rieron en un niño de 10 años y una niña de 9 años que fueron hospitalizados debido a la infección. La cepa H1N1
o se propagó rápidamente por todo el mundo a través de la transmisión de persona a persona. El número de
es, territorios de ultramar y comunidades que notificaron casos de A (H1N1) 2009 confirmados por laboratorio en
anos fue de 208 el 30 de diciembre de 2009 y más de 214 el 18 de abril de 2010. La mayoría de los países del
isferio sur notificaron más H1N1 pandémico en 2009 que cualquiera de los subtipos estacionales. En las zonas
pladas del hemisferio norte, la propagación de la pandemia fue más gradual, inicialmente extendiéndose
liamente en los Estados Unidos, España, Gran Bretaña, Japón y Alemania antes de invadir otros países. En los
cos, las tasas de infección parecen estar aumentando rápidamente en América Central y del Sur y Asia,
ecialmente en Tailandia. Sin embargo, se dispone de muy pocos datos epidemiológicos sobre la propagación del
s en el continente africano. No es posible en este momento estimar cómo será el futuro y si habrá, o no, una nueva
de la pandemia en 2010. Las estimaciones más pesimistas llaman Se dispone de muy pocos datos epidemiológicos
e la propagación del virus en el continente africano. No es posible en este momento estimar cómo será el futuro y
abrá, o no, una nueva ola de la pandemia en 2010. Las estimaciones más pesimistas llaman Se dispone de muy
os datos epidemiológicos sobre la propagación del virus en el continente africano. No es posible en este momento
mar cómo será el futuro y si habrá, o no, una nueva ola de la pandemia en 2010. Las estimaciones más pesimistas
an
que entre 1000 y 3000 millones de personas (entre el 15% y el 45% de la población mundial) se
infecten.
Sobre la base de los conglomerados registrados en EE. UU., Se estimó inicialmente que la tasa
de ataques secundarios en los hogares era del 27,3%. En un estudio reciente de los casos de
infección por el virus A (H1N1) 2009 notificados a los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades, no se desarrolló una enfermedad respiratoria aguda en ninguno de los contactos
domésticos en 156 de 216 hogares (72%), en un contacto en 46 hogares (21%), y en más de un
contacto en 14 hogares (6%). Por tanto, la transmisibilidad del virus de la gripe A (H1N1) 2009 en los
hogares fue menor que la observada en pandemias pasadas. [17] . El tiempo medio entre el inicio de
los síntomas en un caso de paciente y el inicio de los síntomas en el contacto doméstico infectado
por ese paciente fue
2,6 días (2,2–3,5).
En los brotes escolares, un escolar infectado típico propaga el virus a 2.4 (rango 1.8-3.2) otros
niños en promedio dentro del
1,7 [18] . Esto es consistente con una mayor propagación de la pandemia que causa
enfermedad en el 25-39% de la población mundial durante un período de un año, similar a la
propagación de la pandemia de influenza A (H2N2) asiática de 1957-1958. En un estudio de un brote
de A (H1N1) 2009 en una escuela de la ciudad de Nueva York, el tiempo medio de generación
estimado fue de 2.7 días (rango 2.0-3.5) y el número reproductivo dentro de la escuela
R 0, 3.3 [19] . La historia natural y la tasa de transmisión del virus de la influenza A (H1N1) 2009
parecen ser similares a las del virus de la influenza A (H1N1) 2009.
virus de la influenza pandémica e interpandémica circulantes observados con frecuencia.
Se desconoce el número real de casos de gripe A (H1N1) 2009 en todo el mundo, ya que la
mayoría de los casos se diagnosticaron clínicamente y no se confirmaron por laboratorio. [20] . En la
mayoría de los países, la capacidad de diagnóstico de laboratorio se enfatizó tan severamente que la
vigilancia virológica tuvo que limitarse a los pacientes que asistían a los hospitales.
[21] . Sin embargo, es probable que el número total de casos de gripe pandémica H1N1 en todo el
mundo sea del orden de varias decenas de millones de casos. Una estimación temprana de la
extensión de la enfermedad en los EE. UU. Informó que ∼ 1 de cada 6 estadounidenses había
experimentado una influenza pandémica a principios de diciembre de 2009, lo que representa ∼ 50
millones de casos [22] . Una estimación reciente indicaba unos 200 millones de casos de gripe
pandémica H1N1 en todo el mundo, de los cuales ∼ 10 millones ocurrieron en Francia [23] .
Un rasgo característico de la pandemia de A (H1N1) 2009 es que afectó de manera
desproporcionada a niños y adultos jóvenes en comparación con los grupos de mayor edad. [24] .
Uno de los primeros estudios en los EE. UU. Mostró que, aunque la edad de los pacientes A / H1N1
en el estudio osciló entre 3 meses y 81 años, el 60% de los pacientes tenían 18 años de edad o
menos. [25] . En la mayoría de los países, la mayoría de los casos de A (H1N1) 2009 han ocurrido en
grupos de edad más jóvenes, con una mediana de edad estimada en 12-17 años en Canadá,
Estados Unidos, Chile, Japón y el Reino Unido. De los 272 pacientes con infección A (H1N1) 2009
que fueron hospitalizados en los EE. UU. Desde abril hasta mediados de junio de 2009, el 45% eran
menores de 18 años, mientras que sólo el 5% tenían 65 años o más. [26] . De manera similar, la edad
promedio de las 426 personas infectadas con el virus de la influenza A (H1N1) 2009 que fueron
puestas en cuarentena en 61 hospitales en 20 provincias de China fue de 23,4 años. [27] .
Esta distribución de edad sugiere una inmunidad parcial al virus en la población de mayor edad. [28]
. Esta hipótesis está respaldada por estudios posteriores que demostraron que el 33% de los seres
humanos mayores de 60 años tenían anticuerpos de reacción cruzada contra A (H1N1) 2009
mediante la prueba de inhibición de la hemaglutinación y las pruebas de neutralización, aunque los
títulos de anticuerpos contra el virus pandémico no aumentaron significativamente después.
Vacunación con una vacuna estacional, incluso cuando se formula con adyuvantes de agua en
aceite. [11,29] . En otro estudio, no se pudieron encontrar anticuerpos neutralizantes contra el virus
pandémico A (H1N1) 2009 en sueros de personas nacidas después de 1920 [30] . Sin embargo, la
homología entre los virus A (H1N1) 1918 y A (H1N1) 2009 podría demostrarse mediante estudios de
protección cruzada en ratones. [31] .
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Además, se describió una fuerte conservación de más del 50% de los epítopos de células T (ya sean
epítopos T-helper o CTL) entre el virus pandémico A (H1N1) 2009 y las cepas del virus de la
influenza H1N1 estacional utilizadas para preparar las vacunas contra la influenza 2007 y 2008 , que
proporcionaría algún nivel de inmunidad celular de reacción cruzada al virus pandémico en la
población humana vacunada. [32] . Además, se debe considerar el posible papel del antígeno NA en
la inmunidad de protección cruzada, que sigue siendo poco explorada.
[33] . Cabe señalar que, si bien la tasa más alta de enfermedad grave que conduce a la
hospitalización se ha registrado en pacientes menores de 5 años, la tasa más alta de letalidad se
registró en la población de 50 a 60 años.
2.2. Presentación clínica, gravedad y carga de enfermedad
La gripe pandémica A (H1N1) 2009 es una enfermedad leve y autolimitada del tracto respiratorio
superior con (o para algunos grupos de pacientes, sin) fiebre, tos y dolor de garganta, mialgia,
malestar general, escalofríos, rinorrea, conjuntivitis, dolor de cabeza y dificultad para respirar. Hasta
el 50% de los pacientes presentan síntomas gastrointestinales que incluyen diarrea y vómitos. El
espectro de presentación clínica varía desde casos asintomáticos hasta neumonía viral primaria que
resulta en insuficiencia respiratoria, dificultad respiratoria aguda, insuficiencia multiorgánica y muerte. [34]
. El virus A (H1N1) 2009 es capaz de unirse a alfa
Receptores de ácido siálico con enlaces 2,3 que se encuentran en la superficie de las células ubicadas en lo
profundo de los pulmones que el virus de la influenza estacional no puede unirse (solo se unen a los
receptores de ácido siálico con enlaces alfa 2,6 que se encuentran en las células del tracto respiratorio
superior), lo que sugiere por qué las personas con la influenza pandémica H1N1 pueden experimentar
síntomas pulmonares más graves en comparación con la influenza estacional [35] .
Se informó que 2 a 5% de los casos con fi rmados en EE.UU. y Canadá y 6% de los casos en
México requirieron hospitalización. Una quinta parte requirió manejo clínico en unidad de cuidados
intensivos (UCI). La mayoría de los pacientes hospitalizados presentaban afecciones subyacentes,
como enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias como asma y COAD, trastornos
autoinmunitarios, obesidad, diabetes o cáncer. [26] . El asma pareció ser un factor de riesgo
significativo de enfermedad grave en niños [36] . Entre los gravemente afectados también había
jóvenes previamente sanos sin ningún problema de salud subyacente. Estos pacientes desarrollaron
rápidamente insuficiencia respiratoria grave asociada a menudo con insuficiencia de otros órganos. [37]
. Debido al hecho de que las pruebas y la confirmación de la infección por la pandemia A (H1N1)
2009 eran más probables en pacientes hospitalizados y en casos con enfermedad grave o
progresiva, las tasas de hospitalización informadas, especialmente en los períodos pico de infección,
pueden no reflejar la situación.
Las mujeres embarazadas, especialmente en su segundo y tercer trimestre, también tienen un
mayor riesgo de padecer una enfermedad grave. [16,38,39] . Se informó que más de un tercio de las
mujeres embarazadas con infección confirmada por A (H1N1) 2009 fueron hospitalizadas en los EE.
UU. Debido al síndrome de dificultad respiratoria aguda [40] . Una encuesta en todo el estado de
California mostró que la mayoría (95%) de las mujeres embarazadas que fueron hospitalizadas
desde el 23 de abril hasta el 11 de agosto de 2009 debido a una infección pandémica por H1N1
estaban en el segundo o tercer trimestre, y solo aproximadamente un tercio había establecido
factores de riesgo distintos del embarazo. En general, el 22% de estas mujeres requirió cuidados
intensivos y el 8% murió [41] . Hallazgos similares se informaron en Australia y Nueva Zelanda, donde
el número de admisiones en la UCI por influenza A en 2009 fue 15 veces mayor que el número
debido a neumonía viral en los últimos años: los lactantes de 0 a 1 año y los adultos de 25 a 64 años
de edad corrieron un riesgo particular, así como las mujeres embarazadas y los adultos con masa
corporal. índice superior a 35, y poblaciones indígenas de Australia y Nueva Zelanda. La mortalidad
en pacientes hospitalizados fue del 16% [42] .
Se calculó que la tasa general de letalidad por A (H1N1) 2009 en México fue de 0.4% [43] . La
tasa promedio de letalidad que se puede deducir de los casos con fi rmados por laboratorio
notificados oficialmente a
4897
La OMS al 6 de agosto de 2009 era mucho más baja (0,08%). Las estimaciones actuales sitúan la
tasa media de letalidad entre 0,15% y 0,25%. Las muertes por A (H1N1) 2009 ocurrieron
principalmente en adultos de mediana edad (edad promedio alrededor de 40 a 50 años), a diferencia
de la influenza estacional, donde la enfermedad fatal ocurre con mayor frecuencia en los ancianos (>
65 años). En un estudio reciente de las primeras 16 semanas de la pandemia en California, que
informó 1088 casos de hospitalización o muerte, la edad promedio de los pacientes hospitalizados
fue de 27 años, pero la tasa de letalidad (11%) fue definitivamente la más alta en personas de 50
años. mayor de edad
[44] .
La mayoría de las muertes debido a la infección pandémica H1N1 ocurrieron en pacientes con
una condición médica subyacente. En Sudáfrica, la mayoría de los casos mortales se produjeron en
personas infectadas por el VIH, incluidas mujeres embarazadas. Sin embargo, cerca de un tercio de
los pacientes hospitalizados con gripe que habían padecido de gripe desconocían condiciones
médicas subyacentes que pudieran haberlos predispuesto a una infección grave.
A partir de los datos sobre pacientes A (H1N1) 2009 médicamente atendidos y hospitalizados en
Milwaukee y la información de los hospitales de la ciudad de Nueva York sobre el número de
hospitalizaciones, el uso de unidades de cuidados intensivos (UCI) y las muertes, se estimó que
alrededor de 1 en 2000 (entre 1 en 4000 y 1 de cada 1000) personas en los EE. UU. Que
presentaron síntomas de infección por influenza pandémica murieron; aproximadamente 1 de cada
400 casos sintomáticos requirió tratamiento en la UCI; y 1 de cada 70 requirió ingreso hospitalario [22] .
Entre los casos atendidos médicamente en Milwaukee, el 60% estaban en el grupo de edad de 5 a 17
años, pero la gravedad de los casos fue mucho mayor en el grupo de edad de 18 a 50 años. En otros
lugares se han reportado cifras significativamente más altas para la tasa de letalidad por A (H1N1)
2009 [45,46] , probablemente reflejando una gran incertidumbre sobre el número real de verdaderos
casos de influenza pandémica.
En Australia, donde la tasa de hospitalización fue de 23 por cada 100.000 habitantes, la tasa
más alta de hospitalización ocurrió entre los niños menores de 5 años. La mediana de edad de los
190 pacientes que murieron a causa de la influenza A (H1N1) 2009 fue de 53 años, en comparación
con 83 años en temporadas anteriores. [47] .
Las tasas de hospitalización de niños con influenza A (H1N1) 2009 confirmada en Argentina
duplicaron las de la influenza estacional el año anterior. De los 251 niños que fueron hospitalizados
con influenza A (H1N1) 2009 confirmada, el 19% ingresaron en una UCI, el 17% requirió ventilación
mecánica y el 5% murió, un aumento de 10 veces en la tasa de muerte pediátrica en comparación
con la influenza estacional en años anteriores. años [48] .
El número oficial de muertes por infección pandémica de influenza A (H1N1) 2009 confirmada
por laboratorio en todo el mundo notificadas a la OMS al 28 de marzo de 2010 fue de 17483. Esta
cifra parece ser mucho menor que la mortalidad mundial anual estimada asociada con la influenza
estacional. Sin embargo, la muerte real de la pandemia de A (H1N1) 2009 no se puede determinar
con precisión en este momento. Dadas las tasas de mortalidad relativamente altas para los grupos de
riesgo y los casos hospitalizados, como se describió anteriormente, se espera que la mortalidad
anual debida a A (H1N1) 2009 sea mayor. Además, dado que la presentación clínica de la gripe
pandémica comparte muchas características comunes con las enfermedades respiratorias comunes,
es posible que los pacientes no hayan sido examinados para detectar el virus. Esto es
particularmente importante de considerar en los países de escasos recursos, donde las muertes por
enfermedades respiratorias como la neumonía son frecuentes.
El impacto económico del brote pandémico en México se estimó en> $ 3,2 mil millones (0.3% del
producto nacional bruto) [49] . Sin embargo, el impacto económico mundial de la pandemia H1N1 es
incierto en este momento.
2.3. Modos de transmisión
Los modos de transmisión del virus pandémico A (H1N1) 2009 parecen ser similares a los de los
virus de la influenza estacional e involucran principalmente un contacto cercano sin protección con
gotitas respiratorias. El impacto relativo de la exposición a corta distancia a grandes y
8 MP Girard y col. / Vacuna 28 (2010) 4895–4902
desconocen las gotas de partículas pequeñas expulsadas cuando una persona infectada tose,
o podrían ser más prominentes en condiciones especiales, como los procedimientos que generan
osoles. El virus también se transmite probablemente a través del contacto con fómites
taminados con líquidos respiratorios o posiblemente gastrointestinales. [50] . Muchos pacientes
ctados por A (H1N1) 2009 experimentaron diarrea, y el ARN viral podría detectarse fácilmente en
heces de estos pacientes, lo que hace que la posibilidad de transmisión fecal-oral sea un riesgo
usible [25] . Sin embargo, no se han informado partículas de virus infecciosos viables en las heces y
no se ha demostrado la posibilidad de transmisión fecal del virus H1N1.
El período de incubación de la infección por A (H1N1) 2009 parece oscilar entre 2 y 7 días, pero
mayoría de los pacientes probablemente excretan el virus desde el día 1 antes del inicio de los
omas hasta los 5 a 7 días después.
. El período medio durante el cual se pudo detectar el virus con el uso de PCR en tiempo real en
ientes en cuarentena fue de 6 días (rango 1 a 17), con o sin fiebre. [27] . Los estudios de
smisión en modelos animales muestran que el virus pandémico H1N1 se transmite con la misma
acia que la gripe estacional. [52] , contrariamente a los hallazgos anteriores al comienzo de la
demia [53] .
irología
El nuevo virus A (H1N1) 2009 se puede cultivar en cultivos de células de riñón canino de Madin
by (MDCK), cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias humanas primarias o
ckeneggs embrionados. La microscopía electrónica de barrido reveló viriones de forma
ncipalmente filamentosa [30] . Los análisis de secuencia mostraron la ausencia de marcadores
ciados con alta patogenicidad en especies de aves o mamíferos, como un sitio de escisión de
maglutinina multibásico. [54] o un residuo de lisina en la posición 627 en la proteína PB2 [55] . Se
nformado de la aparición de una mutación en la posición 222 en el segmento del gen HA de los
amientos de H1N1 de muestras post mortem en varios países, incluidos Noruega, EE. UU.,
na, Japón, Brasil y Francia. Aunque se sospecha que está asociada con una mayor
ogenicidad, esta mutación no cambió la antigenicidad del virus o su susceptibilidad a los fármacos
virales, ni pareció proporcionar al virus una mayor transmisibilidad. [56] .
Caracterización molecular y antigénica
Los análisis filogenéticos de los aislados del virus A (H1N1) revelan una gran homogeneidad de
uencias genómicas. El virus es antigénicamente distinto de los virus de la gripe estacional
mana, pero está genéticamente relacionado con tres virus que circulan en los cerdos. [12,57] , con
segmentos de genes HA (H1), NP y NS provenientes del linaje porcino clásico H1N1. La
uencia H1 se puede rastrear en realidad hasta el virus pandémico H1N1 de 1918 (la “gripe
añola”), que ha permanecido endémico en los cerdos y continuó circulando entre los cerdos en
a, América y, hasta la década de 1980, en Europa. [16,58,59] .
Los genes NA (N1) y M del virus pandémico A (H1N1) 2009 provienen del linaje H1N1 de cerdo
oasiático 'similar a las aves', que surgió en Europa en 1979 después de la reordenación entre un
s porcino clásico y un virus aviar H1N1. Luego, el virus se propagó por Europa y Asia. [7,8,60] ,
plazando el virus porcino clásico H1N1 de Europa y generando nuevos reordenamientos en
dos con diferentes virus de la influenza A de origen humano [61] .
Por último, los genes PA, PB1 y PB2 del virus pandémico H1N1 de 2009 son del linaje
eamericano H3N2 'triple reordenado', que se aisló por primera vez de cerdos en América en 1998
el que mostró una patogenicidad inusual. [62–64] . El nombre de «triple clasificación» se refiere al
ho de que el virus tiene genes de virus de la influenza humana, porcina clásica y aviar de América
Norte.
Por lo tanto, el virus A (H1N1) 2009 ha heredado segmentos de genes del virus de las tres
ntes: origen porcino, humano y aviar.
Sin embargo, no hay datos disponibles que ayuden a evaluar cuándo, dónde o entre qué virus
parentales ocurrió realmente el reordenamiento inicial. [11,13,14] .
Desde el punto de vista antigénico, todos los aislamientos del virus A (H1N1) 2009 tienen un
aspecto similar a los virus porcinos clásicos y a los virus H1N1 reagrupados que han estado circulando
entre los cerdos en los EE. UU. Durante la última década, sin mostrar reactividad cruzada antigénica
con los virus H1N1 estacionales humanos contemporáneos.
3.2. Patogenicidad experimental en animales
Se probó la patogenicidad experimental del virus A (H1N1) 2009 en ratones, hurones y primates
no humanos [30] . El virus se replicó de forma más eficaz en los pulmones de los ratones infectados,
generando bronquitis y alveolitis más tempranas que la infección por un virus H1N1 humano reciente
(A / Kawasaki / UTK-4). También provocó un marcado aumento de la producción de interleucina-10
(IL-10), interferón gamma (IFN-), IL-4 e IL-5. De manera similar, el virus indujo fiebre elevada,
lesiones pulmonares severas con exudado edematoso e infiltrados inflamatorios y cargas antigénicas
elevadas en neumocitos en primates no humanos, similar a lo que se informó para los virus de la
influenza aviar H5N1 altamente patógenos. [sesenta y cinco] . Esto puede estar relacionado con la
afinidad del virus por los receptores de ácido siálico con enlaces alfa 2,3 en el tracto respiratorio
inferior. [35] . El virus también fue más patógeno en hurones, se replicó a títulos más altos en la
tráquea y el pulmón y causó una bronconeumonía más grave con una expresión de antígeno viral
prominente en las glándulas peribronquiales y células alveolares que los virus H1N1 estacionales
humanos. [66] , mientras que muestra mucha menos patogenicidad para el animal que el virus de la
influenza aviar altamente patógena H5N1 [67,68] . Por el contrario, el virus A (H1N1) 2009 carecía de
patogenicidad manifiesta para los cerdos en miniatura libres de patógenos, aunque se replicó de
manera eficiente en el tracto respiratorio de los animales.
[30] .
El ARN del virus de la influenza A (H1N1) 2009 también se detectó en el tracto intestinal de los
hurones inoculados, lo que coincide con la aparición de síntomas gastrointestinales en muchos casos
humanos A (H1N1) 2009.
[53] . La transmisión del virus a través de aerosoles o gotitas respiratorias se probó en hurones y se
encontró que era tan e fi ciente como [66]
o menos e fi ciente que [53] virus estacional A (H1N1) altamente transmisible. La última observación
está de acuerdo con la observación de que el virus puede no ser tan fácilmente transmisible entre
humanos.
[17,18,69] .
3.3. Sensibilidad a los medicamentos antivirales.
Los análisis genéticos y fenotípicos indican que el virus de la influenza pandémica A (H1N1)
2009 es susceptible a los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, pero resistente a
los adamantanos. [70] . El tratamiento con oseltamivir es eficaz si se inicia dentro de las primeras 36 h
después de la infección. [71] . Aunque una revisión Cochrane sobre oseltamivir arrojó dudas sobre la
efectividad y seguridad del fármaco [72] , la FDA de EE. UU. emitió una autorización de emergencia
aprobando el uso de oseltamivir para tratar la enfermedad de la influenza en bebés menores de 1 año
y para la quimioprofilaxis en bebés mayores de 3 meses de edad.
Se han descrito más de 160 cepas virales A (H1N1) 2009 resistentes al oseltamivir, debido a la
misma mutación en la neuraminidasa (H275Y) que la descrita en las cepas H1N1 estacionales
resistentes al oseltamivir y H5N1 aviar. [73,74] . Estos casos han sido esporádicos y no hubo
evidencia de una mayor transmisión del marcador de resistencia a la población del virus. La mayoría
de los casos notificados de resistencia se relacionaron con el tratamiento con oseltamivir, incluido el
uso profiláctico del fármaco contra la gripe pandémica.
Es posible que se desarrollen nuevas estrategias para prevenir y tratar la infección por el virus
de la influenza basándose en el uso de
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anticuerpos monoclonales neutralizantes como CR6261, que tiene el potencial de neutralizar un
espectro de subtipos de virus de la influenza y ha demostrado ser altamente protector contra las
infecciones letales H5N1 y H1N1 en ratones [75] .
4. Vacunas
Las vacunas se consideran una de las herramientas más eficaces, no solo para prevenir la
propagación del virus de la gripe, sino también para mitigar la gravedad de la enfermedad y el
impacto de la enfermedad. [76] . En vista de la rápida propagación de la pandemia de gripe A (H1N1)
2009 en todo el mundo, la rápida implementación de una vacuna ha sido una prioridad mundial. El
riesgo de que el virus adquiera propiedades de virulencia adicionales, como mayor patogenicidad y /
o resistencia antiviral a través de mutaciones y / o reordenamiento con otros virus de la influenza
humana o aviar, puso de relieve aún más la urgencia de un rápido desarrollo de vacunas. Además, la
falta de inmunidad protectora cruzada entre las cepas del virus de la influenza pandémica y
estacional hizo que la vacuna contra la influenza estacional de 2009 fuera ineficaz en la lucha contra
la pandemia A (H1N1) de 2009.
El desarrollo de una vacuna contra la influenza pandémica H1N1 ha planteado desafíos
complejos. Además de las necesidades reglamentarias para la evaluación de la inmunogenicidad y la
seguridad de la vacuna en voluntarios humanos, se han planteado otras cuestiones importantes.
Estos incluyen la necesidad de asegurar que todavía esté disponible a tiempo suficiente vacuna
contra la influenza estacional, una estimación precisa de la capacidad de producción a corto y
mediano plazo de los diferentes productores de vacunas, y planes para reservar parte de la
capacidad de producción prevista para los países con recursos insuficientes. [77,78] .
En junio de 2009, la capacidad anual mundial total para la producción de vacuna trivalente
contra la influenza estacional era de 876 millones de dosis, y siete fabricantes eran responsables de
560 millones de dosis (es decir, el 64% de la capacidad). A pesar del plan de acción mundial de la
OMS contra la influenza pandémica para aumentar el suministro potencial de vacuna contra la
influenza pandémica [79] , la producción de suficiente vacuna antipandémica para inmunizar a la
población mundial, si fuera necesario, tomaría varios años. Además, no estaba claro desde el
principio si se necesitarían una o dos dosis de vacuna pandémica para inducir una protección
completa, o si el uso de adyuvantes de agua en aceite tendría el mismo efecto de ahorro de dosis de
antígeno que en el caso de las vacunas H5N1 [80,81] . Finalmente, los rendimientos de virus en
huevos o cultivos celulares, que es un determinante importante de la cantidad de dosis de vacuna
que se pueden fabricar, no estuvieron a la altura de las expectativas.
Un total de 26 fabricantes de vacunas de América, Europa, Rusia, Australia y Asia han
desarrollado o están desarrollando vacunas contra la pandemia A (H1N1) 2009. Estos incluyen
vacunas de virión completo inactivado, vacunas inactivadas divididas, vacunas de subunidades y
vacunas vivas atenuadas, incluido un tipo de nivel de cepa de virus de la influenza altamente
atenuada que se elimina del segmento de ARN genómico NS1 [82] . Destaca la participación de
nuevos fabricantes de vacunas de China, India, Tailandia y Sudamérica. Todas las vacunas contra la
pandemia A (H1N1) 2009 registradas actualmente se probaron en ensayos clínicos para determinar
su seguridad e inmunogenicidad. Todavía se están realizando algunos ensayos clínicos para nuevas
vacunas y en ciertas subpoblaciones de pacientes en riesgo.
Los informes preliminares indicaron que una sola dosis de 15 g de una vacuna inactivada para la
influenza A (H1N1) 2009 dividida indujo un título de ensayo de inhibición de la hemaglutinación de
1:40 o más en casi todos los voluntarios de 18 a 64 años [83] , lo que sugiere una posible imprimación
cruzada con la exposición previa a los antígenos de la vacuna y revela que había más similitud entre
el virus de la influenza A (H1N1) 2009 y las cepas recientes del virus estacional de lo que se había
reconocido anteriormente. [84] . La Oficina de Comunicaciones del NIAID de EE. UU. También
informó que entre los voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 15 g de Sano fi Pasteur o
de CSL Limited
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vacuna inactivada split A (H1N1) 2009, se midió una sólida respuesta inmune en el 96% y el 80%,
respectivamente, de los adultos de 18 a 64 años, y en el 56% y 60%, respectivamente, de los adultos
de 65 años o más
[85,86] .
En un ensayo reciente de fase II en 410 niños y 724 adultos que recibieron una dosis única (15 g
de HA) de la vacuna A inactivada (H1N1) en los EE. UU., Se detectaron títulos serológicos
potencialmente protectores de> 1:40 a los 21 días después de la vacunación en 45– 50% de los
pacientes de 6 a 35 meses, 69 a 75% de los de 3 a 9 años, 95 a 100% de los de 18 a 64 años y 93 a
95% de los ancianos [87] . No se notificaron eventos adversos graves relacionados con la vacuna,
pero aproximadamente el 50% de todas las edades y grupos de vacuna informó reacciones en el
lugar de la inyección (dolor, enrojecimiento) y sistémicas (fiebre). De manera similar, un ensayo
aleatorizado multicéntrico, doble ciego en 12691 sujetos de 3 años o más que recibieron una dosis
única (7.5 gHA) de una vacuna de virión A (H1N1) de 2009 dividido en China mostró que los títulos
serológicos potencialmente protectores se detectaron el día 21 en el 76,7% de los niños de 3 a 12
años, el 96,8% de los adolescentes de 12 a 18 años, el 89,5% de los adultos de 18 a 60 años y el
80,3% de los adultos mayores de 60 años. En niños, la administración de una segunda dosis del
La formulación de 7,5 g aumentó la tasa de seroprotección al 97,7% [88] . El hecho de que es posible
inducir niveles de anticuerpos potencialmente protectores contra la infección A (H1N1) en adultos
dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de una dosis única de vacuna se ha
confirmado ahora con todas las vacunas contra la influenza pandémica H1N1 probadas. [89] . Esto se
ha demostrado para vacunas inactivadas divididas que contienen 15 g de HA (Sano fi Pasteur, CSL,
Sinovac y otras), vacunas inactivadas divididas con un adyuvante de agua en aceite que contiene
7,5 g de HA y MF59 (Novartis) [90] o 3,8 g HA y AS03 (GSK), y vacunas de virión completo que
contienen 10 gHA (Baxter) o 6 gHA (Omnivest, Hungría)
[91] . Las autoridades nacionales han recomendado que los niños pequeños reciban un esquema de
dos dosis, como en el caso de las vacunas estacionales, pero los datos de inmunogenicidad de los
ensayos clínicos indican que con muchas vacunas una sola dosis induce niveles adecuados de
respuestas inmunitarias en los niños. [92] . Sin embargo, parece prudente seguir las recomendaciones
actuales de dos dosis para bebés y niños pequeños. [93] .
La vacunación contra la influenza pandémica H1N1 se implementó por primera vez en China [94]
, seguido de un gran número de otros países. Sin embargo, persisten los problemas de vacunar a las
personas que viven en países de escasos recursos, que dependen de las donaciones de los
gobiernos de los países industrializados y de la industria farmacéutica y que no pueden afrontar el
costo de la vacunación masiva. El despliegue y la aplicación de estas donaciones en países
seleccionados son cuestiones desafiantes. La OMS está coordinando eficientemente este esfuerzo.
Entre los grupos de alta prioridad para la vacunación [95] son trabajadores de la salud y mujeres
embarazadas. Estos últimos corren riesgo de enfermedad grave y mortalidad. Su vacunación es una
estrategia altamente rentable con beneficios sustanciales tanto para los bebés como para las mujeres
embarazadas. [96,97] . Otros grupos prioritarios son los niños pequeños y las personas con una
afección médica cardiovascular o respiratoria subyacente que incluye asma, trastornos autoinmunes
y diabetes.
La seguridad de las vacunas A (H1N1) 2009 se ha supervisado minuciosamente durante los
diversos ensayos clínicos. Los datos actuales muestran que las vacunas contra la influenza pandémica
son bien toleradas y se comportan como las correspondientes vacunas estacionales en términos de
seguridad y ausencia de eventos adversos graves. Se notificó una pequeña cantidad de casos de
síndrome de Guillain Barré después de la administración de la vacuna pandémica H1N1 en campañas
a gran escala, pero todos se recuperaron rápidamente. [98] . Aunque las vacunas con adyuvante de
aceite en agua han sido aprobadas por la Asociación Europea de EMEA para su uso en todas las
poblaciones, incluidas las mujeres embarazadas, su uso en los EE. UU. Ha planteado problemas
regulatorios, ya que en ese país nunca se había autorizado ninguna vacuna contra la gripe con
adyuvante y ninguna vacuna rápida. Se implementó un sistema de seguimiento para su registro.
[99] .
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Discusión
La pandemia de gripe más dañina de la historia reciente fue la pandemia H1N1 de 1918-1920
provocó entre 40 y 50 millones de muertes, principalmente entre la población adulta joven. [100] .
uevo virus H1N1 que está causando la primera pandemia de gripe del siglo XXI es claramente
nos virulento que el virus de 1918, aunque comparte parcialmente la misma antigenicidad H1.
Como describen Nistal-Villan y García-Sastre [101] , el nuevo
pandemia ha dado al mundo lecciones aleccionadoras sobre la incapacidad de los expertos para
decir el subtipo específico que iniciará una nueva pandemia. La atención durante los últimos años
centró en la cepa del virus aviar H5N1, debido a su alta patogenicidad intrínseca y, en menor
dida, en los virus H7, H9 y H2 como posibles nuevas cepas pandémicas. La repentina aparición
virus A (H1N1) 2009 fue totalmente inesperada y, al mismo tiempo, proporcionó evidencia
cional sobre el papel de los cerdos domésticos en el ecosistema de la influenza A y la necesidad
una vigilancia sistemática porcina en el futuro. [14] . A pesar de la rápida respuesta de la OMS y las
oridades Nacionales, se necesitaron varios meses para tener disponible una vacuna contra el
N1, por lo que no fue posible la vacunación durante la temporada de invierno de 2009 en el
misferio Sur, donde prevalecía el nuevo virus H1N1. Esto ilustra bien la incapacidad de la industria
as vacunas para producir suficiente vacuna de manera oportuna para proteger a las poblaciones
nerables, especialmente en los países en desarrollo.
Tal incapacidad, junto con el impacto global de la pandemia A (H1N1) 2009 en la salud pública,
eforzado aún más la idea de desarrollar una vacuna 'universal' contra la gripe que podría
porcionar una inmunidad de reacción cruzada eficaz e inducir una amplia protección contra
rentes virus de la gripe. variantes, clados e incluso subtipos, haciendo innecesaria la necesidad
a vacunación estacional anual. La investigación reciente y el trabajo de desarrollo han sido muy
ntadores para este enfoque. Se demostró que la región externa de la proteína viral M2 del canal
co (M2e), cuya secuencia está relativamente bien conservada entre los subtipos de gripe A,
de provocar protección cruzada a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. [102-105] [18] Yang Y, Sugimoto JD, Halloran ME, Basta NE, Chao DL, Matrajt L, et al. los
n embargo, la seguridad y la eficacia de ese enfoque quedan por documentar. [106] .
El reciente descubrimiento de que el sistema inmunológico humano puede reconocer un epítopo
neutralización conservado en la molécula de HA que se comparte entre varios subtipos de virus de
ripe [107,108] , combinado con el hecho de que la nucleoproteína viral NP bien conservada podría
erar inmunidad celular protectora cruzada [109] también son fuertes argumentos a favor de la
ibilidad de desarrollar una vacuna 'universal' [110] . La evidencia de que la inmunidad mediada por
ulas específica del virus de la influenza puede usarse como base para una amplia protección
viral se demostró recientemente en el modelo de ratón. [111] , pero este enfoque debe estudiarse
s en otros animales y humanos de una manera más sistemática.
Un hallazgo más sorprendente con respecto al virus de la pandemia A (H1N1) 2009 fue la
ente demostración de la homología entre las hemaglutininas H1 de los virus de la pandemia A
N1) de 2009 y de 1918. [112,113] . La estructura de cocristal de la HA de 1918 con un anticuerpo
un superviviente de la “gripe española” de 1918 que neutralizó los virus H1N1 de 1918 y 2009
eló un epítopo que se conserva en ambos virus pandémicos. [114] , proporcionando una
licación probable de la inmunidad relacionada con la edad a la actual pandemia de gripe. Por lo
o, la molécula de HA del virus H1N1 de 1918 se conservó al menos parcialmente durante 91 años
ntras circulaba en los cerdos y finalmente resurgía en el virus A (H1N1) 2009 S-OIV. [31] .
erencias
1] Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fanning TG.
Caracterización de los genes de la polimerasa del virus de la influenza de 1918. Nature 2005; 437: 889–93.
[2] Rambaut A, Pybus OG, NelsonMI, Viboud C, Taubenberger JK, Holmes EC. los
dinámica genómica y epidemiológica del virus de la influenza A humana. Nature 2008; 453: 615–9.
[3] SmithDJ, Lapedes AS, de Jong JC, Bestebroer TM, RimmelzwaanGF, Osterhaus
AD, et al. Mapeo de la evolución genética y antigénica del virus de la influenza. Science 2004; 305: 371–6.
[4] Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: la madre de todas las pandemias.
Emerg Infect Dis 2006; 12: 15–22.
[5] Actualización: nuevas infecciones por el virus de la influenza A (H1N1) en todo el mundo, 6 de mayo de 2009.
Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad del MMWR 2009; 58: 453–8.
[6] Scalera NM, Mossad SB. La primera pandemia del siglo XXI: una revisión
de la variante pandémica de influenza A (H1N1) del virus de 2009. Postgrad Med 2009; 121: 43–7.
[7] Pensaert M, Ottis K, Vandeputte J, Kaplan MM, Bachmann PA. Evidencia para
la transmisión natural del virus de la influenza A de los conductos silvestres a los cerdos y su importancia
potencial para el hombre. Bull World Health Organ 1981; 59: 75–8.
[8] Marrón IH. Epidemiología y evolución de los virus de la gripe porcina. Veterinario
Microbiol 2000; 74: 29–46.
[9] Jung K, Song DS. Evidencia de la co-circulación de la influenza H1N1, H1N2
y virus H3N2 en la población porcina de Corea. Vet Rec 2007; 161: 104–5.
[10] Ghedin E, Fitch A, Boyne A, Griesemer S, DePasse J, Bera J, et al. Mezclado
infección y génesis de la diversidad del virus de la gripe. J Virol 2009; 83: 8832–41.
[11] Garten RJ, Davis CT, Russell CA, Shu B, Lindstrom S, Balish A, et al. Antigénico
y características genéticas de los virus de la influenza A (H1N1) de origen porcino 2009 que circulan en los seres
humanos. Science 2009; 325: 197-201.
[12] Cohen J. Influenza pandémica. Directamente de la boca del cerdo: investigación porcina
con gripe porcina. Science 2009; 325: 140–1.
[13] Smith GJ, Bahl J, Vijaykrishna D, Zhang J, Poon LL, Chen H, et al. Fechado
la aparición de virus de la influenza pandémica. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 11709–12.
[14] Smith GJ, Vijaykrishna D, Bahl J, Lycett SJ, Worobey M, Pybus OG, et al. O yo-
ginebras y genómica evolutiva de la epidemia de influenza A H1N1 de origen porcino de 2009. Nature 2009;
459: 1122–5.
[15] Vallat B. Gripe: hasta el momento no hay indicios de que la pandemia humana se propague por los cerdos. Naturaleza
2009; 460: 683.
[16] Peiris JS, Poon LL, GuanY. Aparición de una nueva influenza aviar de origen porcino
(S-OIV) virus H1N1 en humanos. J Clin Virol 2009; 45: 169–73.
[17] Cauchemez S, Donnelly CA, Reed C, Ghani AC, Fraser C, Kent CK, et al. Casa-
detener la transmisión del virus de la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 en los Estados Unidos. N Engl J
Med 2009; 361: 2619–27.
transmisibilidad y control del virus de la influenza pandémica A (H1N1). Science 2009; 326: 729–33.
[19] Lessler J, ReichNG, Cummings DA, Nair HP, JordanHT, ThompsonN. Brote
de la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 en una escuela de la ciudad de NuevaYork. N Engl J Med 2009; 361:
2628–36.
[20] http://www.who.int/csr/disease/swine fl u / h1n1 /illance20090710 / en /
índice / html .
[21] Grupo Asesor Estratégico de Expertos en Inmunización: informe de los
reunión anual sobre la pandemia de gripe A (H1N1) 2009, 7 de julio de 2009. Wkly Epidemiol Rec 2009; 84:
301–4.
[22] PresanisAM, DeAngelisD, HagyA, ReedC, RileyS, CooperBS, et al. La severidad
de la influenza pandémica H1N1 en los Estados Unidos, de abril a julio de 2009: un análisis bayesiano. PLoS
Med 2009; 6: e1000207.
[23] Hannoun C. La petite histoire du virus grippal H1N1: de 1918 a 2009. Bull Soc
Fr Microbiol 2010; 25: 9-20.
[24] Kwan-Gett TS, Baer A, Duchin JS. Primavera 2009 H1N1 in fl uenza out-
romper en King Country Washington. Disaster Med Pub Health Preparedness 2009; 3: S109–16.
[25] DawoodFS, JainS, Finelli L, ShawMW, LindstromS, GartenRJ, et al. Aparición
de un nuevo virus de la influenza A (H1N1) de origen porcino en humanos. N Engl J Med 2009; 360:
2605–15.
[26] Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, Schmitz AM, Benoit SR, Louie J, et al. Hos-
pacientes vitalizados con influenza H1N1 2009 en los Estados Unidos, abril-junio
2009. N Engl J Med 2009; 361: 1935–44.
[27] Cao B, Li XW, Mao Y, Wang J, Lu HZ, Chen YS, et al. Características clínicas del
casos iniciales de infección por el virus de la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 en China. N Engl J Med 2009;
361: 2507–17.
[28] RothbergMB, Haessler SD. Complicaciones de la influenza estacional y pandémica.
Crit Care Med 2010; 38: e91–7.
[29] Respuesta de anticuerpos de reacción cruzada en suero a un nuevo virus de la influenza A (H1N1)
después de la vacunación con la vacuna contra la influenza estacional. MMWRMorbMortal Wkly Rep 2009; 58:
521–4.
[30] Itoh Y, Shinya K, Kiso M, Watanabe T, Sakoda Y, Hatta M, et al. In vitro y
Caracterización in vivo de nuevos virus de la influenza H1N1 de origen porcino. Nature 2009; 460: 1021–5.
[31] Manicassamy B, Medina RA, Hai R, Tsibane T, Stertz S, Nistal-Villan E, et
Alabama. Protección de ratones contra el desafío letal con el virus de la influenza A H1N1 2009 mediante vacunas
basadas en la influenza H1N1 clásica y similares a 1918. PLoS Pathog 2010; 6: e1000745.
[32] De Groot AS, ArditoM, McClaine EM, Moise L, MartinWD. Inmunoinformático
comparación de los epítopos de células T contenidos en el nuevo virus de la influenza A (H1N1) de origen porcino
con los epítopos en la vacuna convencional contra la influenza 2008-2009. Vaccine 2009; 27: 5740–7.
 MP Girard y col. / Vacuna 28 (2010) 4895–4902
[33] Bright RA, Neuzil KM, Pervikov Y, Palkonyay L. Reunión de la OMS sobre el papel de
neuraminidasa en la inducción de inmunidad protectora contra la infección por gripe, Vilamoura, Portugal, 14
de septiembre de 2008. Vaccine 2009; 27: 6366–9.
[34] JainR, GoldmanRD.In fl uenzaA (H1N1): presentación clínica, diagnóstico,
y gestión. Pediatr Emerg Care 2009; 25: 791–6.
[35] Childs RA, Palma AS, Wharton S, Matrosovich T, Liu Y, Chai W, et al. Receptor-
especificidad de unión del virus de la influenza pandémica A (H1N1) 2009 determinada por microarrays de
carbohidratos. Nat Biotechnol 2009; 27: 797–9.
[36] O'Riordan S, Barton M, Yau Y, Read SE, Allen U, Tran D. Factores de riesgo y
se encuentra entre los niños ingresados en el hospital con influenza pandémica H1N1. CMAJ 2010; 182:
39–44.
[37] Patel M, Dennis A, Flutter C, Khan Z. Influenza pandémica (H1N1) 2009. Br J
Anaesth 2010; 104: 128–42.
[38] JamiesonDJ, HoneinMA, RasmussenSA, Williams JL, SwerdlowDL, Biggerstaff
MS y col. Infección por el virus de la influenza H1N1 2009 durante el embarazo en los EE. UU. Lancet 2009; 374:
451–8.
[39] Lapinsky SE. Enfermedad crítica como resultado de la infección por influenza A / H1N1 en
Nancy. BMJ 2010; 340: c1235.
[40] Satpathy HK, Lindsay M, Kawwass JF. Infección y embarazo por el nuevo virus H1N1
Nancy. Postgrad Med 2009; 121: 106–12.
[41] Louie JK, Acosta M, Jamieson DJ, Honein MA. Influencia severa de H1N1 2009 en
mujeres embarazadas y posparto en California. NEngl JMed2010; 362: 27–35. [42] Webb SA, Pettila V,
Seppelt I, Bellomo R, Bailey M, Cooper DJ, et al. Crítico
servicios de atención médica y la influenza H1N1 2009 en Australia y Nueva Zelanda. N Engl J Med 2009; 361:
1925–34.
[43] Fraser C, Donnelly CA, Cauchemez S, Hanage WP, Van Kerkhove MD,
Hollingsworth TD y col. Potencial pandémico de una cepa de gripe A (H1N1): hallazgos tempranos. Science
2009; 324: 1557–61.
[44] Louie JK, AcostaM, Winter K, JeanC, Gavali S, Schechter R, et al. Asociación de factores
sufrió la muerte u hospitalización debido a la influenza pandémica 2009 de influenza A (H1N1) en California.
JAMA 2009; 302: 1896–902.
[45] Garske T, Legrand J, Donnelly CA, Ward H, Cauchemez S, Fraser C, et
Alabama. Evaluación de la gravedad de la nueva pandemia de gripe A / H1N1. BMJ 2009; 339: b2840.
[46] Nishiura H, Klinkenberg D, Roberts M, Heesterbeek JA. Epidemiológico temprano
Evaluación de la virulencia de las enfermedades infecciosas emergentes: un estudio de caso de una pandemia
de gripe. PLoS One 2009; 4: e6852.
[47] Obispo JF, diputado de Murnane, Owen R. El invierno de Australia con la pandemia de 2009
virus de la influenza A (H1N1). N Engl J Med 2009; 361: 2591–4.
[48] Libster R, Bugna J, Coviello S, Hijano DR, Dunaiewsky M, Reynoso N, et al.
Hospitalizaciones pediátricas asociadas con la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 en Argentina. N Engl
J Med 2010; 362: 45–55.
[49] Bell DM, Weisfuse IB, Hernandez-Avila M, Del Rio C, Bustamante X, Rodier G.
La gripe pandémica como crisis de salud pública urbana del siglo XXI. Emerg Infect Dis 2009; 15: 1963–9.
[50] Boone SA, Gerba CP. La aparición del virus de la gripe A en hogares y
fomites de guardería. J Infect 2005; 51: 103–9.
[51] De Serres G, Rouleau I, Hamelin ME, Quach C, Skowronski D, Flamand
L, et al. Período contagioso de la pandemia (H1N1) 2009. Emerg Infect Dis 2010; 16: 783–8.
[52] Steel J, Lowen AC, Pena L, Angel M, Solorzano A, Albrecht R, et al. En Vivo
virus de la influenza atenuados que contienen truncamientos de NS1 como candidatos a vacuna contra la
influenza aviar altamente patógena H5N1. J Virol 2009; 83: 1742–53.
[53] Maines TR, JayaramanA, Belser JA, WadfordDA, Pappas C, ZengH, et al. Trans-
misión y patogenia de los virus de la influenza A (H1N1) de origen porcino 2009 en hurones y ratones.
Science 2009; 325: 484–7.
[54] Kawaoka Y, Webster RG. Requisitos de secuencia para la activación de escisión de
hemaglutinina del virus de la influenza expresada en células de mamíferos. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:
324–8.
[55] HattaM, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y. Base molecular para la alta virulencia de
Virus de la gripe A de Hong Kong H5N1. Science 2001; 293: 1840–2. [56] http://www.who.int/csr/resources/publications/swine doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet 2010; 375: 56–66.
fl u / cp165 2009
2812 revisión sustitución de aminoácidos d222g .
[57] NeumannG, NodaT, KawaokaY. Emergencia y potencial pandémico de cerdos
origen del virus de la influenza H1N1. Nature 2009; 459: 931–9.
[58] Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Taubenberger JK, Palese P, Swayne DE, Basler
CF. Patogenicidad e inmunogenicidad de los virus de la influenza con genes del virus pandémico de 1918.
Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 3166–71.
[59] Vincent AL, Lager KM, Ma W, Lekcharoensuk P, Gramer MR, Loiacono C, et
Alabama. Evaluación de los virus de la influenza porcina de subtipo 1 de hemaglutinina de los Estados Unidos.
Vet Microbiol 2006; 118: 212-22.
[60] Guan Y, Shortridge KF, Krauss S, Li PH, Kawaoka Y, Webster RG. Aparición
de los virus de la influenza aviar H1N1 en cerdos en China. J Virol 1996; 70: 8041–6. [61] Van Reeth K. Virus
de la influenza aviar y porcina: nuestro conocimiento actual
del riesgo zoonótico. Vet Res 2007; 38: 243–60.
[62] Zhou NN, Senne DA, Landgraf JS, Swenson SL, Erickson G, Rossow K y otros.
Reordenamiento genético de virus de la influenza aviar, porcina y humana en cerdos estadounidenses. J Virol
1999; 73: 8851–6.
[63] Olsen CW. La aparición de nuevos virus de la gripe porcina en América del Norte.
Virus Res 2002; 85: 199–210.
[64] Webby RJ, Swenson SL, Krauss SL, Gerrish PJ, Goyal SM, Webster RG.
Evolución de los virus de la influenza porcina H3N2 en los Estados Unidos. J Virol 2000; 74: 8243–51.
[65] Baskin CR, Bielefeldt-Ohmann H, Tumpey TM, Sabourin PJ, Long JP, García-
SastreA, et al. La respuesta inmune innata temprana y sostenida de fi ne la patología
4901
y muerte en primates no humanos infectados por el virus de la gripe altamente patógeno. Proc Natl Acad Sci
USA 2009; 106: 3455–60.
[66] MunsterVJ, deWit E, vandenBrand JM, Herfst S, SchrauwenEJ, Bestebroer TM,
et al. Patogenia y transmisión del virus de la gripe porcina 2009 A (H1N1) en hurones. Science 2009; 325:
481–3.
[67] van den Brand JM, Stittelaar KJ, van Amerongen G, Rimmelzwaan GF, Simon
J, de Wit E y col. La gravedad de la neumonía debida al nuevo virus de la gripe H1N1 en los hurones es
intermedia entre la debida al virus H1N1 estacional y el virus de la gripe aviar altamente patógena H5N1. J
Infect Dis 2010; 201: 993–9.
[68] Whitley RJ. De hurones y humanos: patogenia de la influenza. J Infect Dis
2010; 201: 976–7.
[69] Enserink M. Influenza pandémica. Los hurones arrojan luz sobre la gravedad del nuevo virus
y difundir. Ciencia 2009; 325: 17.
[70] Actualización: susceptibilidad a los fármacos de los virus de la influenza A (H1N1) de origen porcino, abril
2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58: 433–5.
[71] Uyeki T. Tratamiento antiviral para pacientes hospitalizados con la pandemia de 2009
gripe A (H1N1). N Engl J Med 2009; 361: e110.
[72] Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Inhibidores de neuraminidasa para
ventilación y tratamiento de la gripe en adultos sanos: revisión sistemática y metanálisis. BMJ 2009; 339:
b5106.
[73] Baz M, Abed Y, Papenburg J, Bouhy X, Hamelin ME, Boivin G. Emergencia de
virus pandémico H1N1 resistente al oseltamivir durante la profilaxis. N Engl J Med 2009; 361: 2296–7.
[74] http://www.who.int/csr/disease/swine fl u / lab23 12 2009 / en / index.
html [consultado el 5 de enero de 2010].
[75] KoudstaalW, KoldijkMH, Brakenhoff JP, CornelissenLA, WeverlingGJ, Friesen
RH y col. Uso previo y posterior a la exposición de anticuerpos monoclonales humanos contra el virus de la
influenza H5N1 y H1N1 en ratones: alternativa viable al oseltamivir. J Infect Dis 2009; 200: 1870–3.
[76] FergusonNM, CummingsDA, FraserC, Cajka JC, CooleyPC, BurkeDS. Estrategias
para mitigar una pandemia de gripe. Nature 2006; 442: 448–52.
[77] Kieny MP, Fukuda K. El desafío de la vacuna contra la influenza pandémica. Vacuna
2008; 26 (Supl. 4): D3–4.
[78] Collin N, de Radigues X. Capacidad de producción de vacunas para aplicaciones estacionales y
gripe demic (H1N1) 2009. Vaccine 2009; 27: 5184–6.
[79] Kieny MP, Costa A, Hombach J, Carrasco P, Pervikov Y, Salisbury D, et al.
Un plan de acción de la vacuna contra la influenza pandémica mundial. Vaccine 2006; 24: 6367–
70.
[80] GirardMP, Osterhaus A, Pervikov Y, Palkonyay L, KienyMP. Informe del tercero
reunión sobre “vacunas contra la influenza que inducen respuestas inmunitarias de amplio espectro y de larga
duración”, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, 3 a 4 de diciembre de 2007. Vaccine 2008; 26:
2443–50.
[81] Palache B, Krause R. Progreso con las vacunas humanas H5N1: una perspectiva desde
industria. Expert Rev Vaccines 2009; 8: 391–400.
[82] Wacheck V, Egorov A, Groiss F, Pfeiffer A, Fuereder T, Hoefl mayer D, et al. UNA
nuevo tipo de vacuna contra la gripe: seguridad e inmunogenicidad del virus de la gripe con capacidad de
replicación deficiente creado por la deleción del antagonista de interferón NS1. J Infect Dis 2010; 201: 354–62.
[83] Greenberg ME, Lai MH, Hartel GF, Wichems CH, Gittleson C, Bennet J y col.
Respuesta a una vacuna monovalente contra la influenza A (H1N1) de 2009. N Engl J Med 2009; 361:
2405–13.
[84] Zimmer SM, Burke DS. Perspectiva histórica: aparición de la gripe A
(H1N1) virus. N Engl J Med 2009; 361: 279–85. [85] http://www.niaid.nih.gov
.
[86] http://clinicaltrials.gov .
[87] Plennevaux E, Sheldon E, Blatter M, Reeves-Hoche MK, Denis M. Immune
respuesta después de una única vacunación contra la influenza A H1N1 de 2009 en EE. UU .: un informe
preliminar de dos ensayos controlados aleatorios de fase 2. Lancet 2010; 375: 41–8.
[88] LiangXF, WangHQ, Wang JZ, FangHH, Wu J, Zhu FC y col. Seguridad e inmuno-
Genicidad de las vacunas contra la influenza pandémica A H1N1 de 2009 en China: un ensayo multicéntrico,
[89] Zhu FC, Wang H, Fang HH, Yang JG, Lin XJ, Liang XF y otros. Una novela
vacuna contra la gripe A (H1N1) en varios grupos de edad. N Engl J Med 2009; 361: 2414–23.
[90] Clark TW, Pareek M, Hoschler K, Dillon H, Nicholson KG, Groth N y col. Juicio
de 2009 vacuna monovalente con adyuvante MF59 contra la influenza A (H1N1). N Engl J Med 2009; 361:
2424–35.
[91] Vajo Z, Tamas F, Sinka L, Jankovics I. Seguridad e inmunogenicidad de un 2009
gripe pandémica Vacuna A H1N1 cuando se administra sola o simultáneamente con la vacuna contra la gripe
estacional para la temporada de gripe 2009-10: un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico. Lancet
2010; 375: 49–55.
[92] Nolan T, McVernon J, Skeljo M, Richmond P, Wadia U, Lambert S, et al.
Inmunogenicidad de una vacuna monovalente contra la influenza A (H1N1) 2009 en bebés y niños: un
ensayo aleatorizado. JAMA 2010; 303: 37–46.
[93] Fiore AE, Neuzil KM. Vacunas monovalentes contra la gripe A (H1N1) de 2009 para
dren. JAMA 2010; 303: 73–4.
[94] Stone R. Brote de gripe porcina. China es el primero en vacunarse contra el nuevo virus H1N1.
Science 2009; 325: 1482–3.
[95] Uso de la vacuna monovalente contra la influenza A (H1N1) 2009: recomendaciones de
el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP), 2009. MMWR Recomm Rep 2009; 58: 1–8.
[96] Zaman K, Roy E, Arifeen SE, Rahman M, Raqib R, Wilson E, et al. Eficacia
de la inmunización contra la influenza materna en madres y lactantes. N Engl J Med 2008; 359: 1555–64.
2 MP Girard y col. / Vacuna 28 (2010) 4895–4902
7] Beigi RH, Wiringa AE, Bailey RR, Assi TM, Lee BY. Valor económico del mar
vacunación contra la influenza pandémica y sonal durante el embarazo. Clin Infect Dis 2009; 49: 1784–92.
8] Huang WT, Chuang JH, Kuo SH. Monitoreo de la seguridad de la pandemia H1N1
vacuna. Lancet 2010; 375: 1164.
9] Butler D. Los reguladores se enfrentan a decisiones difíciles. Nature 2009; 460: 446.
] Johnson NP, Mueller J. Actualización de las cuentas: mortalidad global de
la pandemia de gripe “española” de 1918-1920. Bull Hist Med 2002; 76: 105-15.
] Nistal-Villan E, García-Sastre A. Nuevas perspectivas para el diseño racional de
antivirales. Nat Med 2009; 15: 1253–4.
] Fiers W, De Filette M, Birkett A, Neirynck S, Min Jou W. Un ser humano "universal"
vacuna contra la gripe A. Virus Res 2004; 103: 173–6.
] De Filette M, Ramne A, Birkett A, Lycke N, Lowenadler B, Min Jou W y otros.
La vacuna antigripal universal M2e-HBc administrada por vía intranasal en combinación con el adyuvante
CTA1-DD proporciona una protección completa. Vaccine 2006; 24: 544–51.
] Song L, Nakaar V, Kavita U, Price A, Huleatt J, Tang J, et al. Eficaz
Vacunas recombinantes contra la influenza producidas por expresión bacteriana de alto rendimiento: una solución a las
necesidades estacionales y pandémicas mundiales. PLoS One 2008; 3: e2257.
] Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Vanlandschoot P, JouWM, FiersW. Auniversal
Influenza Una vacuna basada en el dominio extracelular de la proteína M2. Nat Med 1999; 5: 1157–63.
] Heinen PP, Rijsewijk FA, de Boer-Luijtze EA, Bianchi AT. Vacunación de cerdos
con una construcción de ADN que expresa una fusión de nucleoproteína M2 del virus de la influenza
la proteína exacerba la enfermedad después de la exposición al virus de la influenza A. J Gen Virol 2002; 83: 1851–9.
[107] Ekiert DC, Bhabha G, ElsligerMA, Friesen RH, JongeneelenM, ThrosbyM y col.
Reconocimiento de anticuerpos de un epítopo del virus de la gripe altamente conservado. Science 2009; 324: 246–51.
[108] Sui J, Hwang WC, Pérez S, Wei G, Aird D, Chen LM y otros. Estructural y funcional
bases nacionales para la neutralización de amplio espectro de los virus de la influenza A aviar y humana. Nat
Struct Mol Biol 2009; 16: 265–73.
[109] Forrest BD, Pride MW, Dunning AJ, Capeding MR, Chotpitayasunondh T, Tam
JS y col. Correlación de las respuestas inmunitarias celulares con la protección contra el virus de la gripe
confirmado por cultivo en niños pequeños. Clin Vaccine Immunol 2008; 15: 1042–53.
[110] Chen GL, Subbarao K. Atacar la gripe: los anticuerpos neutralizantes pueden conducir a
Vacuna 'universal'. Nat Med 2009; 15: 1251–2.
[111] Alexander J, Bilsel P, del GuercioMF, Stewart S, Marinkovic-Petrovic A, South-
WoodS, et al. La vacuna de ADN antigripal universal que codifica los epítopos de células T CD4 + conservados
protege contra la exposición viral letal en ratones transgénicos HLA-DR. Vaccine 2010; 28: 664–72.
[112] Cohen J. Pandemia de gripe porcina. Lo viejo es nuevo: el virus 1918 coincide con 2009
Cepa H1N1. Science 2010; 327: 1563–4.
[113] Wei CJ, Boyington JC, Dai K, Houser KV, Pearce MB, Kong WP y otros. Cruzar-
neutralización de los virus de la influenza de 1918 y 2009: papel de los glucanos en la evolución viral y el
diseño de vacunas. Sci Transl Med 2010; 2 (2 ′): 24ra21.
[114] Xu R, Ekiert DC, Krause JC, Hai R, Crowe Jr JE, Wilson IA. Base estructural de
inmunidad preexistente al virus de la influenza pandémica H1N1 2009. Science 2010; 328: 357–60.