Psicofarmacología. Antipsicóticos.

La historia de los antipsicóticos.

¿Por qué es importante?
Los primeros tratamientos específicos aplicados a los pacientes psicóticos datan de finales del siglo XIX, con
la introducción de las terapias biológicas, bien las denominadas estimulantes, como las técnicas de
piretoterapia, mediante paludización, aplicación de tuberculina o inducción de abscesos con trementina, o las
de choque, entre las que destacaban las duchas heladas, los comas insulínicos o cardiazólicos y, sobre
todo, la terapia electroconvulsiva.
El 9 de agosto de 1955, sólo tres años después de la introducción de la clorpromazina, en la Gordon
Conference on Medicinal Chemistry del Colby Junior College de New London, Mark D. Altschule, profesor de
la Universidad de Harvard y director del Laboratorio de Fisiología Clínica del Hospital McLean (Boston),
afirmaba ya que estos dos fármacos «han cambiado totalmente la práctica psiquiátrica».

El descubrimiento de la clorpromazina

Desarrollo de antipsicóticos luego de la clorpromazina

Nuevos antipsicóticos.

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Puntos clave
• El descubrimiento de la clorpromazina en el año 1952 fue un avance significativo para la psiquiatría.
• La “serendipia” en farmacología implica un descubrimiento cuando se está investigando algo distinto.
• Una nueva generación de fármacos siguió al desarrollo de la clozapina.

Mecanismo de acción de los antipsicóticos

¿Qué tienen en común todos los antipsicóticos? Reducen la neurotransmisión dopaminérgica

Vías dopaminérgicas y síntomas de esquizofrenia

La hipótesis dopaminérgica
• El antagonismo de receptores de DA es el mecanismo que explica las propiedades antipsicóticas
• Síntomas positivos de esquizofrenia

Evidencia de la hipótesis dopaminérgica

• El riesgo de psicosis inducida es muy alto con drogas que aumentan la concentración dopaminérgica
sináptica:
– Cocaína
– Anfetaminas
– L-Dopa

Limitaciones de la hipótesis dopaminérgica

• No explica:
– Déficit cognitivo (disfunción mesocortical)
– Efectos psicotomiméticos secundarios a activación de otras vías (ácido lisérgico)

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Antipsicóticos de primera y segunda generación

Antipsicóticos de primera generación:

Llamados también “típicos”.
Los APG son antagonistas D2
Reducen la neurotransmisión en las 4 vías dopaminérgicas
También bloquean receptores H1, M1 y α1

Antipsicóticos de segunda generación:

• También conocidos como:
– Antipsicóticos “atípicos”
– Antagonistas de serotonina-dopamina

Antipsicóticos de primera Antipsicóticos de segunda

generación generación

Mecanismo de acción • Antagonismo D2 • Antagonismo 5-HT2A / D2

• Disociación D2 rápida
• Agonismo 5-HT11A

Otros efectos Antagonismo de receptors M1, H1, y Antagonismo de receptores M1, H1,
α1, entre otros 5-HT2C, α1, entre otros.

Clasificación de los antipsicóticos

Términos comunmente usados Nuevos términos propuestos por la WPA

Neurolépticos Antipsicóticos de primera generación (APG)

(antipsicóticos convencionales, típicos)

Antipsicóticos atípicos (antagonistas de serotonina y Antipsicóticos de segunda generación (ASG)

dopamina)

Antipsicóticos de primera generación

- Terminología.
- Clasificación.

Terminología: neurolépticos
Neuroléptico: término utilizado para los antipsicóticos de primera generación debido a su capacidad de
producir neurolepsis.
Neurolepsis:
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• Enlentecimiento psicomotor.
• “Aquietamiento” emocional.
• Indiferencia afectiva.

Antipsicóticos de segunda generación

Terminología: antipsicóticos “atípicos”

Antipsicóticos atípicos:
• Originalmente: Menor riesgo de síndrome extra piramidal.

• Actualmente: Eficacia frente a síntomas cognitivos y negativos

Ausencia de elevación de prolactina
Eficacia frente a pacientes resistentes al tratamiento

Droga Año de aprobación por la FDA

Clozapina (Lapenax) 1989

Risperidona (Risperdal) 1993

Olanzapina (Zyprexa) 1996

Quetiapina (Seroquel) 1997

Ziprasidona (Geodon) 2001

Aripiprazol (Abilify) 2002

Paliperidona (Invega) 2006

Iloperidona (Fanapt) 2009

Asenapina (Saphris, Sycrest) 2009

Lurasidona (Latuda) 2010

Diferencias entre antipsicóticos de primera y segunda generación

Perfil farmacológico
• APG: Antagonismo D2
• ASG: Antagonismo 5HT2A/D2.

Perfil de efectos adversos.

• APG: Mayor riesgo de efectos neurológicos.

• ASG: Mayor riesgo de efectos metabólicos

Indicaciones de los antipsicóticos

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Psicosis y esquizofrenia
Los antipsicóticos no son específicos para esquizofrenia (“antiesquizofrenia”)
Los Síntomas psicóticos se encuentran en:
• Esquizofrenia
• Trastorno esquizoafectivo
• T. del estado de ánimo
• Demencia
• T. de la personalidad
• Enfermedades médicas

Esquizofrenia: múltiples dimensiones psicopatológicas

El antipsicótico “ideal”.
Trabaja sobre: Síntomas positivos.
Síntomas negativos.
Déficits cognitivos.

Los APG: Mejoran los Síntomas positivos.

Los ASG: Efectivos en Síntomas positivos, con menos síndrome extrapiramidal.

Eficacia variable en Síntomas negativos y déficits cognitivos.

Puntos clave
• Los ASG y APG son efectivos para los síntomas positivos de la esquizofrenia
• Los AP se utilizan en el tratamiento de episodios agudos y prevención de recaídas
• Hacen falta tratamientos más efectivos para los síntomas negativos y cognitivos

Depresión UNIPOLAR
Uso de antipsicóticos en depression:
- Depresión con Síntomas psicóticos.
- TDM que no responde a antidepresivos.

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Podemos ver las dos situaciones en las cuales el tratamiento de la depresión puede beneficiarse del uso de
antipsicóticos.

Depresión con síntomas psicóticos.

La figura a la izquierda muestra un episodio depresivo con síntomas psicóticos, el punto rojo muestra el
comienzo de la farmacoterapia.
En la depresión con síntomas psicóticos el antipsicótico se prescribe junto con el antidepresivo. La figura de
la derecha muestra un episodio depresivo que no responde suficientemente al tratamiento antidepresivo. En
este caso, como podemos ver en el punto violeta, el antipsicótico se agrega luego del antidepresivo, como
terapia adyuvante.
¿Cuáles son las características clínicas de la depresión psicótica? Lo primero a tener en cuenta es que este
es un tipo de depresión grave, los síntomas depresivos como delirios y alucinaciones son consistentes con
temas depresivos de culpa y minusvalía.

Consideraciones terapéuticas
• La monoterapia con un antidepresivo no es suficiente para lograr la mejoría de síntomas psicóticos en
este tipo de depresión. Los pacientes con depresión psicótica tienen mayor morbilidad y mortalidad
que los pacientes con depresión no psicótica.
• Los ASG posiblemente mejorarían la depresión psicótica a través de mejoras en ansiedad, agitación e
insomnio

Depresión resistente al tratamiento.

Definición:
“Falta de respuesta adecuada a dos antidepresivos de clases diferentes en monoterapia usados en una
dosis adecuada por una duración suficiente”
Existen varias definiciones que delimitan el concepto de depresión resistente, en esta diapositiva usamos la
de Ananth: “Falta de respuesta adecuada a dos antidepresivos en monoterapia usados en una dosis
adecuada por una duración suficiente de tiempo”.
Falta de respuesta adecuada a dos antidepresivos de clases diferentes se refiere a dos clases
farmacológicas. Por ejemplo: sertralina y clomipramina. Para considerar un episodio depresivo se debe
intentar con la dosis terapéutica más alta aprobada y el tiempo de tratamiento debería ser entre 8 a 12
semanas.

Combinación y potenciación
• Combinación:
– Adición de una nueva medicación sin esperar potenciación del segundo fármaco

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– Los beneficios y efectos adversos son aditivos

• Potenciación:
– Puede no ser efectivo en sí mismo como antidepresivo
– Puede optimizar la respuesta a un antidepresivo

La combinación y potenciación son estrategias que se usan comúnmente en el tratamiento de la depresión

resistente al tratamiento.
¿A qué nos referimos con combinación? La combinación es la adición de una nueva medicación sin esperar
potenciación del segundo fármaco. Tanto los beneficios como los efectos adversos son aditivos.
La potenciación es el uso de un fármaco que puede no ser efectivo en sí mismo como antidepresivo, pero
que puede optimizar la respuesta a un determinado antidepresivo.

Tratamientos biológicos para DRT

Esta es una lista de algunos los tratamientos biológicos usados como potenciación en la depresión resistente
al tratamiento.
- Estabilizadores del estado de ánimo: litio y anticonvulsivantes.
- Antipsicóticos, los vamos a ver en detalle enseguida.
- Agonistas dopaminérgicos.
- Hormona tiroidea
- Ácido fólico
- Estimulantes
- Neuromodulación, que incluye la terapia electroconvulsiva, estimulación magnética transcraneal y
estimulación del nervio vago.

Trastorno bipolar

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Efectos adversos

Parkinsonismo – Características clínicas

- Hipomanía.
- Temblor de reposo.
- Bradiquinesia.
- Rigidez en rueda dentada.
- Marcha festinante.
- Inhibición psicomotriz.

Mecanismo de los síntomas extrapiramidales

Síndrome Neuroléptico Maligno – Fármacos asociados

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Síndrome neuroléptico maligno - Manifestaciones clínicas:

- Hipertermia - Mayor de38°C, inclusive mayor de 40°C
- Rigidez.
- Cambios en el estado mental - Delirium agitado
- Inestabilidad autonómica - Taquicardia, taquipnea, TA lábil

Efectos adversos metabólicos:

- Aumento de peso.
- Diabetes.
- Dislipidemia.

Aumento de peso. ¿Por qué es importante?

– Pacientes con esquizofrenia tienen más probabilidades de tener sobrepeso u obesidad que
personas sanas
– Causa de mala adherencia al tratamiento
– Efectos graves en salud y expectativa de vida (hipertensión, enfermedad coronaria, DBT II,
ACV)

Diabetes y antipsicóticos. Mecanismos posibles:

Hiperprolactinemia
Vía tuberoinfundibular y liberación de prolactina:

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Hiperprolactinemia - Características clínicas:

- Galactorrea
- Amenorrea
- Disfunción sexual

Efectos cardiovasculares.
• Hipotensión ortostática
• Prolongación QT

Hipotensión ortostática

• Efectos bloqueantes alfa 1:

– Clorpromazina, tioridazina
– Clozapina, olanzapina, risperidona
• Efecto dosis dependiente
• Puede remitir debido a tolerancia
• Comenzar con dosis bajas, aumentar gradualmente

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Efectos anticolinérgicos

• Boca seca
• Visión borrosa
• Constipación
• Retención urinaria.

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