UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE

SAN LUIS POTOSÍ

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
QUÍMICO FARMACOBIÓLOGO

BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA

ARTÍCULO BIOEQUIVALENCIA
EXAMEN PRIMERA UNIDAD

SÁNCHEZ PARRA DANIELA

PROFESORA:
DRA. ROSA DEL CARMEN MILÁN SEGOVIA

FECHA DE ENTREGA: 21 DE NOVIEMBRE DEL 2020

SAN LUIS POTOSÍ, S.L.P.

Título:
 ING: “Bioavailability of two oral fentanyl transmucosal formulations in healthy volunteers: an
open-label, crossover, randomised study”
 ESP: “Biodisponibilidad de dos formulaciones de fentanilo oral transmucosa en voluntarios
sanos: un estudio abierto, cruzado y aleatorizado”
Autores:
 Bárbara Sádaba Díaz de Rada1: Licenciada y Doctora en Medicina por la Universidad de
Navarra. Realizó la Especialidad de Farmacología Clínica en la Clínica Universidad de
Navarra.
 Almudena Gómez-Guiu Hormigós1: Licenciado y Doctor en Medicina por la Universidad
de Navarra. Realizó la Especialidad de Farmacología Clínica en la Clínica Universidad de
Navarra.
 Peré Nolasc Roset Arissó2: médico con especialidad en farmacia clínica
 José Ramón Azanza Perea1: médico, consultor del Servicio de Farmacología Clínica de la
Clínica Universitaria de Navarra
 Beatriz Goñi Allo3: Licenciada y Doctora en Medicina por la Universidad de Navarra.
Realizó la Especialidad de Farmacología Clínica en la Universidad de Navarra

Adscripción de los autores:

 1
Unidad de Investigación Clínica. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona, Navarra
 2
Departamento Médico. Ferrer. Barcelona
 3
Geiser Pharma, S.L. Mutilva, Navarra. España

Cita (APA):
 Díaz de Rada B.S., Gómez-Guiu Hormigós A., Roset Arissó P.N., Azanza Perea J.R. y
Goñi Allo B. (2018). Bioavailability of two oral fentanyl transmucosal formulations in healthy
volunteers: an open-label, crossover, randomised study. Revista de la Sociedad Española
del Dolor. 25(4): 222-227 https://dx.doi.org/10.20986/resed.2018.3678/2018

Introducción y justificación:
 Los opioides son el pilar del tratamiento farmacológico del dolor por cáncer, pero los
opioides orales pueden adaptarse mal al inicio rápido y la corta duración del dolor
progresivo por cáncer (BTCP), lo que impulsó el desarrollo de nuevos productos que
podrían adaptarse mejor a este curso temporal específico de efectos, optimizando el
equilibrio entre alivio del dolor y efectos secundarios.
 El citrato de fentanilo transmucoso oral (OTFC), una formulación de citrato de fentanilo
incrustado en una pastilla endulzada en un mango de plástico (barra), fue el primer
producto diseñado específicamente para el tratamiento de BTCP. La absorción oral
transmucosa de fentanilo proporciona una mayor y más rápida biodisponibilidad que las
formulaciones enterales, lo que permite un alivio del dolor más rápido.
 El OTFC tiene una característica única entre todos los productos transmucosos de
fentanilo: se autoadministra a través de un proceso dinámico que el paciente puede
controlar para lograr los efectos deseados, interrumpiendo la administración si se
presentan alivio del dolor o efectos secundarios. Esta característica única se denomina
modulabilidad, flexibilidad o autocontrol.
Objetivo:
 Probar la bioequivalencia entre el medicamento Citrato de fentanilo oral transmucosa
(CFOT) de Prueba (P) y el de referencia (R).

Resumen de metodología:
 Estudio abierto, cruzado, aleatorizado, de bioequivalencia a dosis única en voluntarios sanos,
con dos periodos y dos secuencias, y con un tiempo de lavado de al menos 10 días. Los sujetos
tomaron 400 μg de fentanilo cada día de estudio. Se les instruyó para que restregaran el
comprimido contra la mucosa bucal sin chuparlo ni masticarlo, y los investigadores controlaron
cada administración para asegurar que se consumía en 15 minutos. Se estableció un diseño en
dos etapas por la alta variabilidad farmacocinética esperada, y la decisión de bioequivalencia se
basó en los intervalos de confianza al 94,12 % de la razón de las medias geométricas de la
Cmáx y el AUC0-t.

Mencionar si el protocolo fue aprobado por un comité de ética:

 El protocolo fue aprobado por el Comité Ético Independiente de Navarra

Diseño estadístico y esquema

 Para el estudio de bioequivalencia entre las dos formulaciones, se compararon los

parámetros Cmáx y AUC0-t luego de su transformación logarítmica y se definieron los
intervalos de confianza (IC) paramétricos simétricos de 94,12% para cada valor, según las
reglas establecidas para diseños de dos pasos.
 Para calcular los límites de este intervalo, se aplicó un ANOVA de medidas repetidas de 3
d e m e d id a s re p e ti d a s d e 3 v ía s

vías:

Formulación (2 categorías
ANOVA

Secuencia (2 categorías)

Período de administración
(2 categorías)

Los dos tratamientos se consideraron bioequivalentes si:

los límites de IC calculados se encontraban dentro del rango de aceptación de

0,8 a 1,25.
  Las variables de seguridad se analizaron mediante la prueba t de Student para datos
pareados o ANOVA según cada caso. Si no se cumplían las condiciones para la
realización de estas pruebas, se realizaban las correspondientes pruebas paramétricas 

Número de sujetos. Criterios de inclusión y no inclusión:

 Voluntarios sanos= 36

 Los participantes deben ser voluntarios sanos.

 Ambos sexos.
 Edades comprendidas entre 18 y 45 años.
 No fumadores.
 Índice de masa corporal entre 19 y 29 kg / m 2.
 Saturación de oxígeno igual o superior al 95%.
Descartar cualquier tipo de enfermedad.

Tipo de muestras, tiempo de muestreo, número de muestras, volumen de cada

muestra:
 El manejo de la muestra incluyó extracción de sangre con un tubo con un anticoagulante
EDTA K2, centrifugación a 3000 rpm a 4 ° C durante 10 minutos y posterior congelación a
-35 ° C durante las primeras 24 horas y a -80 ° C las siguientes horas, hasta su
transferencia. al laboratorio analítico.

Método de análisis. Solamente mencionar la técnica analítica.

 La determinación de fentanilo en plasma se realizó mediante cromatografía líquida de alta
resolución con espectrometría de masas / (HPLC / MS / MS) utilizando un método
validado.

Resultados:
 El tiempo medio de consumo del fármaco de referencia fue de 14 ± 3 minutos (rango: 9-23
minutos), y la del fármaco de prueba fue de 15 ± 3 minutos (10-23 minutos).
 La concentración plasmática de las formulaciones de fentanilo después de la
administración de 400 μg se muestra en la FIGURA I y los parámetros farmacocinéticos
(C max , AUC0-t, AUC0-∞, t max y t1 / 2) en la TABLA I .
 Los límites del intervalo de confianza (94,12%) de los datos transformados de
los parámetros Cmáx y AUC0-t de fentanilo cayeron dentro del intervalo teórico de
aceptación de bioequivalencia, por lo que ambos productos pueden considerarse
bioequivalentes (TABLA II).
 El análisis de esta primera etapa mostró un poder estadístico adecuado para concluir en la
aceptación de la bioequivalencia (p> 0.97) con los dos parámetros evaluados, C maxy
AUC0-t. 
 La variabilidad intraindividual estimada fue de 24,66% y 19,01%, respectivamente. Esta BE
también se observó cuando el cálculo se realizó en base a los IC clásicos del 90%. 
 No se observaron efectos de período o secuencia en ningún parámetro. 
 Dado que esta BE se observó en la primera fase del estudio, no fue necesario ampliar la
muestra con una segunda etapa.

La seguridad:
 Ambas formulaciones fueron bien toleradas. 
  En general, se informaron 15 eventos adversos (ocho relacionados con el producto de
prueba y 5 con el producto de referencia), todos los cuales fueron leves, siete de ellos
relacionados con el medicamento (TABLA III).
Tablas y gráficas:

TABLA I.- Parámetros Farmacocinéticos (media ± desviación estándar) tras dosis únicas de 400 µg de Fentanil Geiser Pharma (prueba) en
comparación con 400 µg de Actiq (referencia) en voluntarios adultos saludables (n = 36).

Cmáx: concentración máxima de fentanilo.

Tmáx: tiempo en el que se produce Cmax.
AUC0-t: Área bajo la curva, calculada desde el tiempo 0 hasta la última concentración medida.
AUC0-∞: Área bajo la curva desde el tiempo 0 extrapolado al tiempo infinito.
t 1 / 2: vida media.
*Mediana y rango.

FIGURA. I. Media ± error estándar de la concentración plasmática de fentanilo frente al tiempo después de dosis únicas de 400 µg de Fentanyl
Geiser Pharma (prueba) en comparación con 400 µg de Actiq (referencia) en voluntarios adultos sanos (n = 36) durante las primeras 48 h (A) y
para la fase de absorción rápida (B). A las 72 h solo se encontró 1 muestra cuantificable (sujeto 05, formulación de prueba, 23,7 pg / ml) y no
está representada.

TABLA. II. Análisis de bioequivalencia (Cmax, AUC 0-t) tras dosis únicas de 400 µg de Fentanil Geiser Pharma (prueba) en comparación con
400 µg de Actiq (referencia) en voluntarios adultos saludables (n = 36)

Los valores son media ± desviación estándar.

Cmáx: concentración máxima de fentanilo.
Tmáx: tiempo en el que ocurre Cmáx.
AUC (0-t): Área bajo la curva, calculada desde el tiempo 0 hasta la última concentración medida.
CI: intervalo de confianza.
* Mediana y rango.
TABLA. III. Número de eventos adversos (AE) * después de dosis únicas de 400 µg de Fentanyl Geiser Pharma (prueba) en comparación con
400 µg de Actiq (referencia) en voluntarios adultos saludables (n = 36)

* Todos los AE se consideraron leves.

ANOVA. Datos crudos o logarítmicos

 Para calcular los límites de este intervalo, se aplicó un ANOVA de medidas repetidas de 3
vías
 Los parámetros de Cmáx y AUC0-t se transformaron a valores logarítmicos.

Parámetros FC determinados. Uso de software.

 Cmáx: concentración máxima de fentanilo. 
 Tmax: tiempo en el que ocurre Cmáx. 
 AUC 0-t: Área bajo la curva, calculada desde el tiempo 0 hasta la última concentración
medida. 
 AUC 0-∞: Área bajo la curva desde el tiempo 0 extrapolado al tiempo infinito. 
 t 1 / 2: tiempo de vida media.

Ratio entre formulaciones e intervalos de confianza (clásico)

 Geometric mean ratio (P/R):
Cmax (pg/ml): 102.85
AUC 0-t (pg.h/ml): 105.53
 CI 90%:
Cmax (pg/ml): 93.36-113.31
AUC 0-t (pg.h/ml): 97.90-113.76

Prueba de Schiurmann. Valor de P

 p > 0.97

Declaración de BE entre el producto problema y el de referencia

 La formulación CFOT test es bioequivalente con la de referencia, y por tanto son
clínicamente intercambiables.
Discusión de resultados:
 Los resultados mostraron que ambas formulaciones de OTFC son bioequivalentes y, por lo
tanto, intercambiables cuando se usan clínicamente.
 Tal y como establece la guía europea de biodisponibilidad y bioequivalencia (CPMP /
EWP / QWP / 1401/98), se puede establecer un efecto clínico similar para ambas
formulaciones, sin necesidad de la corroboración de un estudio clínico, ya que
comúnmente se acepta que se alcanza esencialmente una concentración plasmática de
una sustancia activa similar en el mismo sujeto en el mismo tiempo.
 En este caso, la razón media geométrica (prueba / referencia) fue consistente con los
parámetros establecidos en estas guías para considerar ambos productos como BE.
 Además, las dos formulaciones presentaron un t max similar, con una mediana de 40
minutos en el caso de la formulación de prueba y 50 minutos para la de referencia,
indicando una tasa de absorción similar, aspecto fundamental y diferenciador en este tipo
de formulación, ya que el BTCP requiere un rápido inicio del alivio del dolor.
 La administración de OTFC produce concentraciones plasmáticas que son más altas y se
alcanzan más rápidamente que las de la administración oral: el fentanilo de OTFC pasa
parcialmente por transporte mucoso directamente a la circulación sistémica sin sufrir
absorción entérica y metabolismo de primer paso. De esta forma se consigue una
biodisponibilidad del 50%, dividida a partes iguales entre una rápida absorción
transmucosa y una absorción gastrointestinal más lenta.
 La velocidad de succión y la producción de saliva (afectada por el sabor y el pH de la
pastilla) influye en el proceso de disolución. Además, parece que la cantidad de saliva que
se ingiere inmediatamente sin una exposición adecuada a las superficies mucosas es un
factor crítico en la absorción general y probablemente explica gran parte de la variabilidad
inter e intrapaciente asociada con la administración de CFOT.
 Como se menciona en la literatura, el coeficiente de variación de AUC0-t y C maxse ha
establecido dentro de un rango tan amplio como 7-52% después de la administración de
dosis de 400-800 μg de OTFC.
 Aunque la variabilidad interindividual puede reducirse mediante el diseño cruzado de la
mayoría de los estudios de BE, el riesgo de variabilidad intraindividual puede persistir,
especialmente con este tipo de formulación.
 De acuerdo con esta alta variabilidad, se eligió un estudio de bioequivalencia cruzada (BE)
de dos etapas, ya que permite la reestimación del tamaño de la muestra de la segunda
etapa en función de la varianza estimada a partir de los resultados de la primera etapa. Sin
embargo, en nuestro caso, no se requirió extensión ya que se demostró BE tras el análisis
de los primeros 36 sujetos.
 Como la tasa de absorción del fentanilo depende en gran medida de la técnica de
administración, el OTFC permite al paciente modularlo o autocontrolarlo para lograr los
efectos deseados, interrumpiendo la administración si se producen alivio del dolor o
efectos secundarios, proporcionando una flexibilidad única entre todos. productos
transmucosos de fentanilo.
 En el presente estudio, la mediana del tiempo hasta las concentraciones máximas (t max )
fue de 40-50 minutos para la prueba y las formulaciones de referencia, respectivamente, lo
que concuerda con las informadas originalmente para el producto de referencia: 20-62 min.
 Por el contrario, estudios posteriores informaron cifras más altas (90-120 minutos), que
indican una tasa de absorción más lenta. Estas diferencias ponen en evidencia la influencia
de la técnica de administración sobre la tasa de biodisponibilidad del fentanilo, que es
determinante para su perfil farmacocinético.
 En el presente estudio, la relación C max / AUC resultó en 0,179. Disminuir la tasa de
absorción retrasa el t max , reduce el C max y provoca concentraciones plasmáticas más
duraderas, proporcionando un perfil de alivio del dolor que podría adaptarse mejor a los
episodios de BTCP con un inicio más lento y una duración más prolongada.
 Finalmente, ambas formulaciones fueron bien toleradas. Los eventos adversos informados
fueron de intensidad leve a moderada y autolimitados en la mayoría de los casos.
Conclusiones y comentarios:
 La formulación CFOT test es bioequivalente con la de referencia, y por tanto son
clínicamente intercambiables.
 La administración de CFOT proporciona una absorción más rápida de fentanilo que la vía
enteral y la tasa de absorción puede modularse con la técnica de administración,
aportando una flexibilidad única al resto de tratamientos del dolor irruptivo.
 Los resultados muestran un breve tiempo hasta concentraciones plasmáticas máximas
(tmax), coincidente con el descrito originalmente para la formulación de referencia,
favorecido probablemente por la estricta técnica de administración.
 Es esencial una adecuada formación de los pacientes para optimizar el uso de CFOT, ya
que los pacientes bien entrenados pueden sacar buen provecho de su flexibilidad para
auto-regularse el alivio del dolor.

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accessed: December 2017.
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