UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA

‘INVESTIGACIÓN FORMATIVA 1’

CURSO

BIOQUÍMICA I

PROFESOR COORDINADOR

SALOMON ALVA BAZAN

TUTOR: SALOMON ALVA BAZAN

INTEGRANTES

APONTE DE LA CRUZ THALIA YESSENIA

AVALOS QUISPETERA KIOMY
ESQUIVEL AGUIRRE LESLEEY
HUACCHA VILLARREAL MARLON
HUAMAN CHANAME MARÍA FERNANDA
MARQUINA GUZMÁN CRHIS JEANINE

TRUJILLO – PERÚ
2020
 AGRADECIMIENTO

Le agradecemos a Dios por habernos acompañado y guiado a lo largo de este camino, por ser
nuestra fortaleza en los momentos de debilidad y por brindarnos una pequeña etapa llena de
aprendizajes, experiencia, y sobre todo felicidad.

Le damos gracias a nuestros padres y familiares, por apoyarnos en todo momento, por los
valores que nos han inculcado, y por habernos dado la oportunidad de tener una excelente
educación en el transcurso de este pequeño periodo. Sobre todo, por ser un ejemplo de vida a
seguir.

Le agradecemos a nuestra institución de educación superior la UNIVERSIDAD NACIONAL

DE TRUJILLO por darnos la oportunidad de estudiar para así convertirnos en profesionales.

Agradecemos al Dr. Salomon Alva Bazan, por habernos guiado de manera profesional, como
docente, al darnos su versión crítica de muchos aspectos académicos e incluso de la vida
cotidiana, por su excelente labor como docente, por sus consejos, que ayudan a formarnos como
persona e investigador. Debido a esto le agradecemos por haberse tomado la paciencia de
invertir su preciado tiempo en nosotros y le prometemos no defraudarla.

Siempre le estaremos agradecidos de lo más profundo de nuestras personas y llevaremos un

gran concepto y recuerdo de usted.
ÍNDICE

INTRODUCCIÓN......................................................................................................................4
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS.................................................................................................5
1. ALBÚMINA:..........................................................................................................................7
2. ANTIPROTEASAS DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA...........................................9
3. PROTEÍNAS PLASMÁTICAS DE LA COAGULACIÓN...............................................13
4. ERITROPOYETINA...........................................................................................................15
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................................22
 INTRODUCCIÓN

El plasma sanguíneo contiene numerosas sustancias, aunque el agua representa más del
90% de su masa. En mamíferos a las proteínas plasmáticas corresponde entre un 6% y
un 8%. Las proteínas plasmáticas se encuentran en suspensión (o disolución) coloidal en
el plasma y, dado que la mayor parte no pueden atravesar membranas o filtros
biológicos (son demasiado grandes como para pasar por los poros de las paredes
capilares), permanecen en el plasma sin acceder al líquido intersticial. Las proteínas
plasmáticas amortiguan los cambios de pH de la sangre. Las proteínas plasmáticas que
se hablaran en esta oportunidad, son la albúmina, las anti proteasas de la coagulación
sanguínea, proteínas plasmáticas de la coagulación y eritropoyetina; profundizando en
sus características, tales como su estructura, sus funciones y alteraciones. Esperando que
la información brindada sea clara y precisa para todo aquel que tome como punto de
referencia nuestro trabajo.

Con todo lo dicho antes, espero que este trabajo sea de su agrado, Gracias.
 INVESTIGACIÓN FORMATIVA 1

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
La sangre es un tejido que circula dentro de un sistema virtualmente cerrado,
el de los vasos sanguíneos. La sangre compuesta por elementos sólidos, eritrocitos,
leucocitos y plaquetas, suspendidos en un medio líquido, el plasma. El plasma
consiste en agua, electrolitos, metabolitos, nutrientes, proteínas y hormonas. Una
vez que la sangre se ha coagulado, la fase líquida remanente se denomina suero,
este carece de factores de la coagulación, que normalmente están presentes en el
plasma, pero que ha sido consumido durante el proceso de coagulación. (1)

El estudio de las proteínas se utiliza para el seguimiento de las enfermedades y

no para diagnóstico o muy rara vez. Por eso es importante tener el valor normal del
paciente y ver qué pasa cuando entra en estado de enfermedad. (1)

En la actualidad se han aislado y caracterizado alrededor de 100 proteínas, sin embargo

las funciones de una gran parte de ella permanecen aún desconocida. Las proteínas
purificadas difieren en su movilidad electroforética y peso molecular, también son
muy diferentes por su composición química; algunas contienen lípidos
(lipoproteínas), otras metales (transferrina, ceruloplasmina). La mayoría son
glicoproteínas, presentando en algunos casos variaciones genéticas. (1)

Hoy se acepta clasificar a las proteínas plasmáticas de acuerdo con sus funciones:

 Proteínas con función de transporte y asociados a sistemas buffer.

 Proteínas reactantes de fase aguda (se llaman así porque en situaciones
de stress, procesos inflamatorios o traumatismos aumentan su concentración
para compensar esos estados).
 Proteínas sintetizadas por el sistema inmunocompetente.

Un gran número de las proteínas conocidas tiene microheterogeneidad, esto es

debido en general a la cantidad variable de ácido siálico y en menor proporción
a la sustitución de aminoácidos en la cadena polipeptídica. Actualmente se conocen
las variables genéticas o polimorfismo genético de muchas proteínas. Estas se deben a
las mutaciones en las cadenas polipeptídicas de las proteínas. Por ejemplo el
polimorfismo de la haptoglobina, así como las numerosas variables de la Globulina
G, también conocida como proteína unida a vitamina D, la transferrina o el sistema
PI de la alfa 1 antitripsina. (1)
El método más común para analizar las proteínas plasmáticas es la electroforesis,
(la migración de proteínas por acción de un campo eléctrico), existen diversos tipos de
esta y cada una usa un medio de soporte diferente. Su uso permite, después de teñir, la
resolución de 5 bandas de proteínas plasmáticas. Designadas albúminas, α1, α2, β y γ.
Estas últimas 4 son globulinas. (1)

Interpretación de la electroforesis

Proteínas séricas:

Proteínas séricas encontradas en cada fracción

1) Albúmina:
Es la más abundante del plasma, representa el 50 % de las mismas.
Transporta numerosas sustancias (aminoácidos, ácidos grasos, enzimas,
drogas, hormonas tiroideas y productos tóxicos). También es responsable
del control del equilibrio de líquidos entre los compartimentos
intravascular y extravascular del organismo, manteniendo la presión
coloidosmótica del plasma (la presión osmótica del plasma es la suma de
2 presiones: la oncótica y la hidrostática que es la presión del agua).
a. Aumento: en deshidratación
b. Disminución: enfermedad renal, enfermedad hepática, infección
crónica, neoplasias, hemorragias, inanición, desnutrición.
2) α-1-antitripsina:
neutraliza las enzimas proteolíticas tripsinas (derivadas de leucocitos, del
pulmón, páncreas y otros órganos) y plasmina.
a) Aumento: en reacciones inflamatorias.
b) Disminución: en enfermedades pulmonares (enfisema).
3) α-1-lipoproteínas:
Transporta el colesterol y vitaminas liposolubles.
a. Aumento: hiperlipidemia.
b. Disminución: enfermedad hepática.
4) α-1-glicoproteína:
Compuestos formados por proteínas y polisacáridos que se encuentran en
tejidos y secreciones mucosas. Cumplen gran variedad de funciones.
5) Protrombina:
Conocida como el factor II, es requerida para la vía de la coagulación sanguínea,
donde se convierte en trombina por el factor V.
a. Disminución: en enfermedades hepáticas.
6) α-2 macroglobulina:
Inhibe proteasas, como la tripsina, plasmina y las calicreínas.
a. Aumento: síndrome nefrótico, enfisema, diabetes, síndrome de Down,
embarazo.
b. Disminución: artritis reumatoide, mieloma.
7) Eritropoyetina:
Hormona esencial para la eritropoyesis normal.
 a. Aumento: anemia, hipoxia.
b. Disminución: enfermedad renal y enfermedades autoinmunes.
8) Transferrina:
Es una glicoproteína transportadora de hierro, sintetizada y
metabolizada principalmente en los hepatocitos. Existen modificaciones en
la estructura molecular de la transferrina que le confieren su micro
heterogeneidad, presentando diversas isoformas. Estas isoformas, han sido
diferenciadas como consecuencias de tres tipos de variaciones:
1. Secuencia de aminoácidos de la cadena poli peptídica
correspondientes a su polimorfismo genético.
2. Composición de la cadena de carbohidratos.
3. Grado de saturación de hierro. Puede producirse variaciones
debido a:
a. Aumento: anemias ferropénicas.
b. Disminución: enfermedad hepática, nefrosis, neoplasias. (1)

1. ALBÚMINA:
La albúmina  es una proteína que se encuentra en gran proporción en el plasma
sanguíneo, siendo la principal proteína de la sangre y a su vez la más abundante en el
ser humano, es una proteína sintetizada por el hígado que se encuentra en el torrente
sanguíneo, por lo que se clasifica como una proteína plasmática. Es la principal proteína
de su tipo en los seres humanos, ya que representa más de la mitad de las proteínas
circulantes. (1)

A diferencia de otras proteínas como la actina y la miosina, las cuales forman parte de
tejidos sólidos, las proteínas plasmáticas (albúmina y globulinas) se encuentran
suspendidas en el plasma. (1)

1. Funciones

1.1. Regulación de la presión oncótica del plasma

Una de las funciones más importantes de la albúmina es regular la presión
oncótica del plasma; es decir, la presión que atrae hacia el interior de los
vasos sanguíneos el agua (por efecto osmótico) a fin de contrarrestar la
presión arterial capilar que fuerza el agua hacia el exterior.
El equilibrio entre la presión arterial capilar (que empuja hacia afuera los
fluidos) y la presión oncótica generada por la albúmina (reteniendo el agua
en el interior de los vasos sanguíneos) es lo que permite que el volumen
circulante de plasma se mantenga estable y que el espacio extravascular no
reciba más fluidos de los que necesita. (2)

1.2. Mantenimiento del pH de la sangre

Además de su función como regulador de la presión oncótica, la albúmina
también actúa como un buffer ayudando a mantener el pH de la sangre
dentro de un rango fisiológico (7,35 a 7,45). (2)
 1.3. Medio principal de transporte
Es el principal medio de transporte con el que cuenta el plasma para
movilizar sustancias insolubles en agua (componente principal del plasma).
Para ello la albúmina cuenta con diferentes sitios de unión donde se pueden
«adherir» temporalmente diversas sustancias para ser transportadas en el
torrente sanguíneo sin tener que disolverse en la fase acuosa del mismo. (2)

1.3.1. Principales sustancias que transporta el plasma

 Hormonas tiroideas.
 Una amplia gama de medicamentos.
 Bilirrubina no conjugada (indirecta).
 Compuestos lipofílicos no solubles en agua, como ciertos ácidos
grasos, vitaminas y hormonas.
 Hormonas liposolubles
 Aminoácidos
 Esteroides
2. Tipos
 Seroalbúmina: proteína importante en el plasma del ser humano.

 Ovoalbúmina: de la superfamilia proteínica de las serpinas, es una de

las proteínas de la clara de huevo.

 Lactalbúmina: proteína que se encuentra en el suero de la leche. Su

finalidad es sintetizar o producir lactosa.

 Conalbúmina u ovotransferrina: con gran afinidad por el hierro, forma

parte del 13% de la clara de huevo.

3. Estructura:
Es una proteína globular con estructura terciaria y con conformación elipsoidal,
constituida por alrededor de 585 aminoácidos y 17 enlaces de sulfuro
intracadena. Posee un pK de 8.5, un pH de 8 y un pI de 4.9. Está formada por
585 aminoácidos (9160 átomos) y su masa molecular es de 69 kdaltons, además,
tiene un radio de 7.5 nanómetros. (4)
 4. Alteraciones:

 Hipoalbuminemia: La hipoalbuminemia es un déficit de albúmina en la

sangre, que se ve con mayor frecuencia en pacientes mayores. Es la
disminución de la concentración de albúmina sérica con valores menor o
igual a 3.4 g/dL(gramos por decilitro), causado por la pérdida de albúmina
por sangrado y por alteraciones en el tracto gastrointestinal, aumento de la
permeabilidad capilar que conduce a una redistribución del intravascular al
espacio intersticial, y la dilución de la administración del fluido
intravenoso. De este modo, la hipoalbuminemia es considerada un factor
de riesgo significativo para el aumento de la morbimortalidad en pacientes
con mantenimiento crónico de diálisis; que por lo general es atribuido a la
desnutrición, al estado de inflamación crónica y aguda -como las proteínas
de la fase de inflamación aguda (PCR) y citoquinas, o a la enfermedad
ateroesclerótica, en especial en pacientes de edad avanzada con pobre
estado nutricional. Además, la hipoalbuminemia, está estrechamente
relacionado con la morbimortalidad cardiovascular. (3)

 Hiperalbuminemia: Aparece cuando la concentración de albúmina está por

encima de los rangos normales, generalmente se considera por encima de
5.0 g/dL(gramos por decilitro). Se observa en la deshidratación aguda y
shock, aunque se asocia con dietas hiperproteicas y algunas enfermedades
infecciosas, por ejemplo diversas meningitis bacterianas. La
hiperalbuminemia es a veces difícil de detectar debido a los efectos
coloideos osmóticos de la albúmina en el plasma que causa un incremento
en el volumen plasmático. (3)

2. ANTIPROTEASAS DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA

 ANTIPLASMINA α2

El sistema fibrinolítico es regulado de manera que se eliminan los trombos de fibrina no

deseados o inútiles, en tanto que se conserva la fibrina en las heridas para mantener la
hemostasia. Las células endoteliales liberan t-PA en respuesta a diversos estímulos,
incluida la éxtasis cuando los trombos ocluyen los vasos. El t-PA liberado es eliminado
rápidamente de la sangre o es inhibido por el inhibidor – 1 del activador de
plasminógeno (PAI-1) y en menor extensión por el inhibidor 2 (PAI-2); de ese modo, t-
PA ejerce efecto escaso en el plasminógeno circulante, en caso de no haber fibrina. La
antiplasmina α2 inhibe rápidamente cualquier plasmina que se genere. Sin embargo, si
está presente la fibrina, se liga a ella t-PA al igual que lo hace el plasminógeno. La
eficiencia catalítica de la de la activación del plasminógeno por t-PA, aumenta más de
300 veces en presencia de fibrina, que induce la formación de plasmina en su superficie,
y a su vez esta última degrada la fibrina. (5)

El plasminógeno y la plasmina se unen a residuos lisínicos sobre la fibrina a través de 5

regiones similares a asas de sus cerca de sus terminaciones amino, conocidas como
dominios Kringle. Para inactivar la plasmina, la antiplasmina α2 se une al primero de
dichos dominios y después bloquea el sitio activo de la plasmina. Los dominios
mencionados están ocupados cuando la plasmina se une a la fibrina, razón por la cual la
plasmina en la superficie de la fibra está protegida de inhibición por antiplasmina α2, y
así se puede digerir la plasmina. Una vez que el coágulo de fibrina es degradado, la
antiplasmina α2 inhibe rápidamente cualquier plasmina que salga de dicho medio local.
Para evitar la lisis prematura del coágulo, el factor XIIIa media la formación de enlaces
cruzados covalentes de pequeñas cantidades de la antiplasmina α2, sobre la fibrina. (6)

1. Estructura:
Es una glicoproteína constituida por 500 aminoácidos y un contenido en carbohidratos
del 13%, cuyo Pm es de 70.000 daltons. Dicha molécula se sintetiza en el hígado. Su
vida media es de 2,6 días y su concentración plasmática de 1 mcM (12). En el torrente
sanguíneo se encuentra de dos formas, un 70% es funcionalmente activa y un 30%
inactiva. Es el principal inhibidor fisiológico de la plasmina y representa el 75% de la
actividad antiplasmínica del plasma. (7)

2. Función:
La alfa 2-antiplasmina (α2-antiplasmina o inhibidor de la plasmina) es una glicoproteína
de cadena simple sintetizada en el hígado y que funciona como serina proteasa
inhibidora, una enzima que inactiva a la plasmina. (5)

La alfa2-antiplasmina ejerce su efecto inhibitorio sobre la fibrinólisis a tres niveles: a)

inactivación rápida de la plasmina; b) interferencia con la unión del plasminógeno a la
fibrina; y c) unión covalente con la fibrina, haciendo que ésta sea más resistente a la
acción de la plasmina. (5)

3. Alteraciones:
Hiperfibrinolisis:

La principal manifestación clínica del aumento de la actividad fibrinolitica es la

aparición de hemorragias de mayor a menor gravedad. Las alteraciones de la fibrinólisis
que producen hemorragia pueden ser hereditaria o adquirida. Entre las primeras se
encuentra el déficit de α2- antiplasmina. Las alteraciones adquiridas asociadas a
hiperfibrinolisis y hemorragias incluyen la cirrosis hepática, amiloidosis, leucemia
promielocitica aguda, algunas neoplasias y síndromes producidos por el veneno de
ciertas serpientes. (7)

 ANTITROMBINA
Es una proteína plasmática que inhibe las enzimas de coagulación de las vías intrínsecas
y comunes El sulfato de heparano, u proteoglucano sintetizado por las células
endoteliales, intensifica unas 1000 veces la actividad de la antitrombina. Otro sistema de
regulador comprende la proteína C, un zimógeno plasmático homólogo de los factores
II, VII, IX y X; su actividad depende de la unión a calcio a residuos dentro de su
dominio aminoterminal. . La trombina activa la proteína C, pero la eficiencia de dicha
reacción aumenta en varios ordenes de magnitud cuando la trombina se une a la
trombomodulina, su receptor en la superficie de las células endoteliales. La proteína C
se une a otro receptor de células endoteliales que es el receptor de proteína C endotelial
(EPCR), que presenta la proteína C al complejo trombina trombomodulina para
activación. Ocurrido lo anterior, la proteína C activada se disocia de EPCR y en
combinación con proteína S, que es un factor no enzimático que contiene Gla, la
proteína C activada degrada los factores Va y VII a. Sin dichos cofactores activados
disminuyen enormemente los índices de activación de la protrombina y del factor X. En
consecuencia la proteína C activada disminuye la generación de trombina.

Ante el hecho de que la antitrombina necesita del sulfato de heparano endógeno para
lograr su actividad plena y que la proteína C requiera activación por parte de la
trombomodulina ligada a trombina, los efectos de los dos anticoagulantes naturales se
localiza cerca de las células endoteliales intactas. El inhibidor de la vía del factor ístico
(TFPI), anticoagulante natural que está en la fracción lipoprotéica del plasma, también
regula la generación de trombina al inhibir el factor VIIa ligado a TF, en un mecanismo
bifásico. En primer lugar, TFPI se une al factor Xa y lo inhibe, y este complejo binario
inhibe al factor VII ligado a TF. En consecuencia el factor Xa regula su propia
generación, por medio del mecanismo comentado. TFPI se localiza en la superficie de
las células endoteliales al unirse a los proteoglucanos del tipo sulfato de heparano.8

1. Estructura:
La AT, glucoproteína plasmática con peso molecular de 58 kDa perteneciente al grupo
de las serpinas (inhibidores de serin-proteasas), es el principal inhibidor de la trombina
(factor iia), factor Xa y en menor medida de los factores ixa, xia, XIIa, viia, así como de
la plasmina. Proporciona el 80% del efecto anticoagulante natural contra la trombina y,
junto a las proteínas C y S, participa en el más importante de los sistemas de
anticoagulación. 8

2. Funciones:

 La AT actúa inhibiendo factores de coagulación mediante la formación de un

complejo irreversible a través de una reacción equimolar. La serpina engloba a
la proteasa a inhibir, impidiendo su interacción con otros factores, y condiciona
la formación de un complejo que desaparecerá rápidamente.8
 La AT posee capacidad antiinflamatoria. Normalmente, en ausencia de trombina
circulante, una cierta cantidad de AT se une a la superficie endotelial,
interactuando con estructuras proteicas que remedan a la heparina
(glucosaminglicanos o GAG) y capaces de unirse a la AT.8
 3. Alteraciones:
El déficit hereditario o congénito de AT afecta a uno de cada 2.000-5.000 individuos de
la población general, y ha sido un tema ampliamente abordado. El déficit adquirido de
la AT es más común y asociado a una gran variedad de condicionantes patológicos,
incluidas tanto la cirugía no cardiaca como la cardiaca, y en él se centra nuestro interés.8

Los factores patogénicos responsables del déficit AT se resumen en la Tabla 1. Aunque

se ha detectado en algunas situaciones fisiológicas (periodo neonatal), este déficit
aparece principalmente durante el desarrollo de enfermedades, así como por el uso de
determinados tratamientos, farmacológicos o mecánicos. La producción de AT puede
reducirse como resultado de una enfermedad hepática, por desnutrición o en neonatos
pre término. Se ha observado acumulación intracelular de la molécula naciente asociada
con la terapia asparraginasa, y pequeñas pero significativas reducciones en pacientes
que consumen anticonceptivos orales. Por otra parte, la AT puede perderse directamente
en el síndrome nefrótico y/o en la proteinuria. El tratamiento con heparina es una causa
común de consumo de AT como resultado de una formación intensa del complejo
irreversible AT-trombina. Se estima que los niveles de AT se reducen entre 5 y 7% por
cada día de tratamiento con heparina administrada. Clínicamente más relevante es el
agotamiento causado por la AT en coagulopatías de consumo asociadas con coagulación
intravascular diseminada (CID), trombosis microangiopática, reacciones transfusionales
hemolíticas agudas y malignidad. Durante el embarazo se han observado cambios en los
niveles de AT, aunque sin significación clínica.8

 SISTEMA DE LA PROTEÍNA C

Esta es una glicoproteína dependiente de vitamina K que circula en el plasma como

precursor de serino proteasa. Es sintetizada en el hígado y secretada como un polímero
de 2 cadenas unidas por puente disulfuro. La vida media es corta, de 4-6 horas. Las
proteínas de este sistema anticoagulante natural (proteína C, proteína S y
trombomodulina) tienen 3 regiones comunes: (a) dominios Gla donde se encuentran los
dominios γ carboxiglutámicos necesarios para la interacción con la membrana celular,
(b) región homóloga al factor de crecimiento epidérmico, y (c) región del sitio activo
que posee 65% de homología a la quimotripsina9

El sistema proteína C inhibe dos cofactores: el factor Va y el factor VIIIa. Este sistema
está constituido por la proteína C, la proteína S y la trombomodulina. Trombomodulina
(TM). Es una glicoproteína transmembrana que une específicamente trombina y actúa
como cofactor para la activación de la proteína C por trombina. Para que la proteína C
cumpla su función anticoagulante debe ser activada (APC) sobre la superficie de las
células endoteliales, donde se forma un complejo reversible de alta afinidad entre la
trombina y la trombomodulina. Este complejo activa catalíticamente a la proteína C, la
cual se disocia rápidamente de este complejo. Proteína S. Es la única proteína
dependiente de vitamina K que no es una enzima, sino que es un cofactor de la proteína
C activada. Es sintetizada en el hígado y la vida media es de 60 horas. Es una proteína
de cadena única en la que se distinguen 4 dominios: (a) dominio Gla que contiene 12
residuos9

3. PROTEÍNAS PLASMÁTICAS DE LA COAGULACIÓN

El proceso hemostático a menudo es esquematizado en fenómenos consecutivos que
suelen superponerse: vasoconstricción localizada, adhesión de las plaquetas al
subendotelio, formación del tapón plaquetario, reforzamiento de éste a través del
depósito de la fibrina, activación de mecanismos inhibitorios de regulación y,
finalmente, degradación del material depositado a través del sistema plasminógeno
plasmina. El sistema hemostático permite al organismo:

• tapar una lesión en un vaso

• mantener la sangre en su estado fluido
• remover el coágulo y restaurar el vaso dañado

La coagulación de la sangre es un proceso dinámico y complejo en el que participan

numerosas proteínas plasmáticas conocidas como factores y cofactores de la
coagulación. La mayor parte de los factores circulan como zimógenos que, al ser
activados, adquieren actividad enzimática de serinoproteasas. Los cofactores de la
coagulación circulan como pro cofactores que necesitan activación enzimática para
cumplir con su función. (8)

Algunos componentes del sistema, como los factores II, VII, IX y X (así como algunas
proteínas inhibitorias como proteína C, proteína S y proteína Z), son dependientes de
vitamina K, ya que en el hígado sufren una γ-carboxilación enzimática post
transcripcional, a través de un sistema acoplado al ciclo de óxido-reducción de la
vitamina K. Esta carboxilación se produce en el residuo de ácido glutámico del extremo
amino-terminal de la molécula De esta manera, se forma una zona de carga negativa en
la molécula (el dominio Gla) que permite la unión de la misma a los fosfolípidos
aniónicos de las superficies celulares por medio de puentes de Ca++ transformándose
así en proteínas con capacidad funcional. (8)

La mayor parte de los factores de coagulación por activación enzimática se transforman

en serinoproteasas (tienen un grupo serina en su sitio activo) de doble cadena, que se
mantienen unidas por puentes disulfuro y tienen cierto grado de homología estructural
entre ellos. Los complejos enzimáticos más importantes para la formación final de FIIa
son los complejos tenasa, tanto intrínseco como extrínseco, y protrombinasa. En el
tenasa intrínseco y en el protrombinasa es indispensable la presencia de los cofactores
FVIIIa y FVa, respectivamente. (8)

El factor V es una proteína glicosilada que tiene alto grado de homología con el factor
VIII. Presenta tres dominios A, uno B y dos C, se sintetiza en el hígado y comparte con
el FVIII mecanismos post transcripcionales importantes en la secreción. (8)
PROCESO DE COAGULACIÓN:

El proceso de coagulación es iniciado por la exposición del factor tisular y su

interacción con el FVII circulante. El FT es una glicoproteína integral de membrana,
expresado de manera constitutiva en células que no están habitualmente en contacto con
el torrente sanguíneo. La iniciación del proceso se da por exposición de las células ricas
en FT (fibroblastos, células musculares lisas), luego de un daño vascular, o por la
expresión de FT en células activadas (monocitos, neutrófilos, CE que pueden
sintetizarlo y expresarlo en su membrana cuando son estimuladas por citoquinas, FIIa o
endotoxinas). En los últimos años se ha dado un rol importante a la disulfuro isomerasa
de proteínas (PDI) en la formación del trombo en modelos animales de injuria vascular
in vivo, tanto en la formación de fibrina como en la acumulación de plaquetas en el sitio
de la lesión. En un principio se había postulado que el FT estaba expresado en algunas
membranas celulares de manera encriptada y que la acción de la PDI, a través de la
oxidación de tioles de manera alostérica, provocaba la exposición de la molécula activa.
Esa teoría es actualmente controvertida, pero sí es claro. Modelo celular del sistema de
coagulación Las flechas gruesas color gris marcan los mecanismos de realimentación
positivos ejercidos por el factor Xa y la trombina. Adaptado de Hoffman M y col., Jesti
J y col. (8, 9,12). Que la expresión de PDI es previa a la acumulación de plaquetas y la
formación de fibrina en el sitio de la injuria, y que la formación del trombo se inhibe por
inhibidores de esta enzima in vivo. El origen de la PDI podría ser endotelial o de otras
células de la pared vascular, así como plaquetario y podría ser un cofactor del FT en la
iniciación de la activación del sistema de coagulación. Las plaquetas tienen importancia
en el proceso de iniciación de coagulación, dado que una vez que se adhieren y se
activan expresan P-selectina y CD40-ligando en su superficie, lo que permite el
reclutamiento de micropartículas que expresan FT (FT originado en la sangre, blood
born TF) provenientes de leucocitos activados que expresan P-selectina-ligando y
CD40, respectivamente, así como el posterior reclutamiento de leucocitos,
especialmente monocitos, que por activación expresan FT y generan más
micropartículas. (9)

4. ERITROPOYETINA
La eritropoyetina, hemopoyetina o EPO es una glicoproteína con funciones
hormonales (citoquina) encargada del control de la proliferación, diferenciación y
supervivencia de las células progenitoras de los eritrocitos o glóbulos rojos en la médula
ósea, es decir, de la eritropoyesis. (10)

Esta proteína es uno de los diversos factores de crecimiento que controlan los procesos
hematopoyéticos por los cuales se forman, a partir de un pequeño grupo de células
madre pluripotenciales, las células que se encuentran en la sangre: tanto eritrocitos
como glóbulos blancos y linfocitos. Es decir, las células de los linajes mieloide y
linfoide. (10)
Esquema representando la Hemopoyesis, en donde se incluye el proceso de
formació n de los eritrocitos o Eritropoyesis, donde actú a la eritropoyetina (Fuente:
OpenStax College [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)] vía
Wikimedia Commons)

Su importancia radica en la importancia funcional que tienen las células que ayuda a
multiplicar, diferenciar y madurar, ya que los eritrocitos se encargan del transporte de
oxígeno desde los pulmones hacia los diferentes tejidos del cuerpo. (10)

La eritropoyetina fue el primer factor de crecimiento que se clonó (en 1985), y en la

actualidad su administración para el tratamiento exitoso de la anemia producida por
fallas renales está aprobada por la Administración Americana de Drogas y Alimentos
(FDA). (10)

La noción de que la eritropoyesis es controlada por un factor humoral (factor soluble

presente en la circulación) fue propuesta hace más de 100 años por Carnot y Deflandre
al estudiar los efectos positivos sobre el incremento de los porcentajes de células rojas
en conejos tratados con suero de animales anémicos. (10)

No obstante, no fue sino hasta 1948 cuando Bonsdorff y Jalavisto introdujeron el

término “eritropoyetina” para describir el factor humoral con una implicación específica
sobre la producción de los eritrocitos. (10)

CARACTERÍSTICAS

La eritropoyetina es una proteína de la familia de las glicoproteínas. Es estable a pH

ácidos y tiene aproximadamente 34 kDa de peso molecular. Posee alrededor de 193
aminoácidos, que incluyen una región N-terminal hidrofóbica de 27 residuos, que es
eliminada mediante procesamiento co-traduccional; y un residuo de arginina en la
posición 166 que también se pierde, por lo que la proteína en circulación tiene 165
aminoácidos. (10)

La eritropoyetina pertenece filogenéticamente a la familia de las citoquinas, entre las

que se encuentran también la somatotropina, la prolactina, las interleuquinas 2-7, y los
llamados “Factores Estimulantes de la Colonia” (G-CSF, M-CSF y GM-CSF). (10)

ESTRUCTURA

El gen de la Epo codifica una proteína de 193 aminoácidos. Una modificación post-
traduccional genera un corte de 27 aminoácidos terminales y la acción de una
carboxipeptidasa provoca la pérdida de la arginina C-terminal (residuo 166). A partir de
estas dos modificaciones se obtiene una proteína de 165 aminoácidos que contiene
dos puentes disulfuro, los cuales unen residuos de cisteína en posiciones 7-161 y 29-
33. Cuatro cadenas de hidratos de carbono −tres residuos N-glicosídicos unidos a N-
asparraginas (residuos 24, 38 y 83) y un residuo O-glicosídico unido a O-serina
(residuo 126) − constituyen, aproximadamente, 40% de la masa molecular. Las
cadenas laterales están formadas por los monosacáridos manosa, galactosa, fucosa,
N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y ácido N-acetilneuramínico o siálico. El
grado de glicosilación influye diversos procesos biológicos, tales como reconocimiento
celular, actividad, vida media y además, favorece la solubilidad, minimiza la
agregación y protege a la proteína de la degradación por radicales libres. La hormona
activa de 165 aminoácidos tiene una masa molecular de, aproximadamente, 34 kDa si
está glicosilada y 18,4 kDa si se excluyen los hidratos de carbono. Contrariamente a
los aminoácidos constantes de la molécula de Epo, las estructuras de azúcares son
variables, generando lo que se describe como microheterogeneidad de la molécula
que se presenta no sólo en la molécula natural sino también en la proteína
recombinante humana. Las isoenzimas derivadas de esta heterogeneidad difieren
entre sí por la secuencia variable de los monosacáridos que conforman las cadenas
laterales y por el contenido variable de ácido N-acetilneuramínico. (12)
PRODUCCIÓN

 En el feto
Durante el desarrollo fetal, la eritropoyetina es producida principalmente en el
hígado, pero se ha determinado que, durante este mismo estadio, el gen que
codifica para esta hormona también se expresa abundantemente en la región
media de las nefronas del riñón. (10)
 En el adulto
Después del nacimiento, en lo que podrían considerarse todos los estadios postnatales,
la hormona es producida esencialmente en los riñones. Concretamente, por las células
de la corteza y de la superficie de los corpúsculos renales. El hígado también
participa en la producción de eritropoyetina en las etapas postnatales, de donde
se excreta más o menos el 20% del contenido total de EPO en circulación.
Otros órganos “extra renales” donde se ha detectado la producción de
eritropoyetina incluyen las células endoteliales periféricas, las células
musculares lisas vasculares y las células productoras de insulina.
También se sabe que en el sistema nervioso central existen algunos centros de
secreción de EPO, entre ellos el hipocampo, la corteza, las células endoteliales
cerebrales y los astrocitos. (10)
FUNCIONES

Al igual que muchos factores hormonales en los organismos, la eritropoyetina no está

restringida a una sola función. Esto se ha ido dilucidando a través de numerosas
investigaciones. (10)

Además de actuar como factor de proliferación y diferenciación de los eritrocitos, que

son esenciales para el transporte de gases a través del torrente sanguíneo, la
eritropoyetina parece cumplir algunas funciones adicionales, no necesariamente
relacionadas con la activación de la proliferación y diferenciación celulares. (10)

 En la prevención de lesiones
Estudios han sugerido que la EPO previene lesiones celulares y, aunque no se
conocen con exactitud sus mecanismos de acción, se cree que puede prevenir los
procesos apoptóticos producidos por tensión de oxígeno reducida o ausente,
excito toxicidad y exposición a radicales libres.
 En la apoptosis
Se ha estudiado su participación en la prevención de la apoptosis por interacción
con factores determinantes en las cascadas de señalización: Janus-tirosina
quinasa 2 (Jak2), caspasa 9, caspasa 1 y caspasa 3, glucógeno sintasa quinasa-
3β, factor de activación de proteasas apoptóticas 1 (Apaf-1) y otros.
 Funciones en otros sistemas
Participa en la inhibición de la inflamación celular al inhibir algunas citoquinas
proinflamatorias como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α) y la proteína quimio-atrayente de monocitos 1.
En el sistema vascular se ha demostrado que colabora en el mantenimiento de su
integridad y en la formación de nuevos capilares a partir de vasos existentes en
zonas sin vasculatura (angiogénesis). Además, previene la permeabilidad de la
barrera hematoencefálica durante lesiones.
Se cree que estimula la neovascularización postnatal al incrementar la
movilización de las células progenitoras desde la médula ósea hacia el resto del
cuerpo.
Tiene un importante papel en el desarrollo de las células neurales progenitoras a
través de la activación del factor nuclear KB, que promueve la producción de las
células madre nerviosas.
Actuando en concierto con otras citoquinas, la EPO tiene una función
“moduladora” en el control de las rutas de proliferación y diferenciación de los
megacariocitos y los granulocitos-monocitos. (10)
ALTERACIONES:

La concentración de la hormona en el suero de un hombre sano es de hasta 19 mU/mL.

El aumento de la eritropoyetina produce anemia, hipoxia y la disminución de esta,
enfermedad renal y enfermedades autoinmunes. (11)

REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE ERITROPOYETINA

La producción de eritropoyetina no es directamente controlada por la cantidad de

glóbulos rojos en la sangre, sino por el suministro de oxígeno en los tejidos. Una
deficiencia de oxígeno en los tejidos estimula la producción de EPO y de sus receptores
en el hígado y los riñones.

Esta activación de la expresión génica mediada por la hipoxia es producto de la

activación de la ruta de una familia de factores de transcripción conocida como factor 1
inducible por hipoxia (HIF-1, del inglés hypoxia-inducible factor 1).

La hipoxia, entonces, induce la formación de muchos complejos proteicos que cumplen

funciones diferentes en la activación de la expresión de la eritropoyetina, y que se unen
directa o indirectamente a factores que traducen la señal de activación al promotor del
gen EPO, estimulando su transcripción.

Otros factores estresantes como la hipoglucemia (baja concentración de azúcar en

sangre), aumentos del calcio intracelular o la presencia de especies reactivas de oxígeno,
también disparan la ruta de los HIF-1. (11)

MECANISMO DE ACCIÓN

El mecanismo de acción de la eritropoyetina es bastante complejo y depende,

principalmente, de su capacidad de estimular diferentes cascadas de señalización
implicadas en la proliferación celular, que se relacionan, a su vez, con la activación de
otros factores y hormonas. (10)

En el cuerpo humano de un adulto saludable existe un equilibrio entre la producción y la

destrucción de los glóbulos rojos o eritrocitos, y la EPO participa en el mantenimiento
de este balance por medio del reemplazo de los eritrocitos que desaparecen. (10)

Cuando la cantidad de oxígeno disponible en los tejidos es muy baja, la expresión del
gen codificante para la eritropoyetina aumenta en los riñones y en el hígado. El estímulo
también puede darse por grandes altitudes, hemólisis, condiciones de anemia severa,
hemorragias o exposición prolongada a monóxido de carbono. (10)

Estas condiciones generan un estado de hipoxia, lo que hace que la secreción de la EPO
aumente, se produzca mayor número de células rojas y la fracción de reticulocitos en
circulación, que son una de las células progenitoras de los eritrocitos, también aumente.
(10)
¿Sobre quién actúa la EPO?

En la eritropoyesis, la EPO participa principalmente en la proliferación y diferenciación

de las células progenitoras comprometidas en el linaje de los glóbulos rojos
(progenitores eritrocíticos), pero también activa la mitosis en los proeritroblastos y en
los eritroblastos basófilos, y también acelera la liberación de los reticulocitos de la
médula ósea. (10)

El primer nivel al que funciona la proteína es en la prevención de la muerte celular

programada (apoptosis) de las células precursoras formadas en la médula ósea, lo que
consigue por interacción inhibitoria con los factores implicados en este proceso. (10)

¿Cómo actúa?

Las células que responden a la eritropoyetina poseen un receptor específico para esta
que se conoce como receptor de eritropoyetina o EpoR. Una vez que la proteína forma
un complejo con su receptor, la señal es transferida hacia el interior de la célula: hacia el
núcleo. (10)

El primer paso para la transferencia de la señal es un cambio conformacional que se da

tras la unión de la proteína con su receptor, que está, al mismo tiempo, unido a otras
moléculas receptoras que se activan. Entre ellas, está la Janus-tirosina kinasa 2 (Jack-2).

Entre algunas de las rutas que se activan aguas abajo, después de que Jack-2 media la
fosforilación de los residuos de tirosina del receptor EpoR, está la ruta de las MAP
quinasas y de la proteína quinasa C, que activan factores de transcripción que
incrementan la expresión de genes específicos. (10)
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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9. GOODMAN y GILMAN, (2012) "Las Bases Farmacológicas de la
Terapéutica". Ed. McGraw-Hill Interamericana.p853

10. Matinuzzo M. Hematologia [Internet]. 21st ed. BUENOS AIRES:

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11. Cómo coagula la sangre - Trastornos de la sangre - Manual MSD
versión para público general [Internet]. Manual MSD versión para
público general. 2020 [citado 16 Julio 2020]. Encontrado en:
https://www.msdmanuals.com/es-pe/hogar/trastornos-de-la-
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12. PUIG, Raquel Parada. Eritropoyetina (EPO): características, producción,
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https://www.lifeder.com/eritropoyetina/
13. VITTORI, Daniela; CHAMORRO, María Eugenia; NESSE, Alcira.
Eritropoyetina como agente eritropoyético y no eritropoyético:
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