Procesamiento de antígenos para la presentación de moléculas

del MHC de clase I

Las moléculas de MHC de clase I (MHC-I) se
expresan en todas las células nucleadas. Son
ensambladas en el retículo endoplásmicatico
rugoso (RER) y constan de dos tipos de cadenas:
una pesada polimórfica y otra llamada β2-
microglobulina. La cadena pesada se estabiliza
gracias a la chaperona calnexina antes de
asociarse a la β2-microglobulina. Cuando no hay
péptidos presentes, el MHC-I está unido
a proteinas chaperonas como calreticulina, Erp57,
proteína disulfuro isomerasa (PDI) y tapasina. El
complejo de TAP, tapasina, MHC-I, ERp57 y
calreticulina se denomina complejo de carga del
péptido (PLC). La tapasina interacciona con la
proteína de transporte TAP (transportador
asociado con la presentación de antígeno), lo que
permite la translocación del péptido desde el
citoplasma al RER. Antes de entrar, las proteínas,
virales o propias, que generan péptidos, han sido
degradadas. Esta degradación está mediada por
proteasomas citosólicos y nucleares que generan
péptidos que pueden translocarse al RER a través
de TAP. Este transportador transloca péptidos de
entre 8 y 16 aminoácidos que sufren más
procesos antes de unirse a las moléculas de MHC
de clase I. Esto es posible gracias a la presencia
de aminopeptidasas asociadas con la
presentación de antígenos.

Cuando los péptidos se unen a las moléculas

MHC-I, las chaperonas se liberan y el complejo
péptido-MHC-I es transportado del RER al
complejo de Golgi, hasta llegar a la superficie de la
célula.

Ensamblaje y estabilización de
moléculas MHC clase I
Los componentes de la cadena α y de la microglobulina β2 de la molécula MHC
clase I se sintetizan en polisomas a lo largo del retículo endoplásmico rugoso. El
ensamblaje de estos componentes en un complejo molecular de MHC clase I
estable que puede salir del RER requiere la presencia de un péptido en la
hendidura de unión de la molécula clase I. El proceso de ensamblaje comprende
varias etapas e incluye la participación de carabinas moleculares, que facilitan el
plegamiento de polipéptidos. La primera carabina molecular que participa en el
ensamblaje de MHC clase I es la calnexina, una proteína residente de la
membrana del retículo endoplásmico. La calnexina se vincula con la cadena clase
I libre y promueve su plegamiento. Cuando se une microglobulina 2 a la cadena, la
calnexina se libera y la molécula clase I se une a la carabina calreticulina y con
tapasina. La tapasina (proteína relacionada con TAP) acerca el transportador TAP
a la molécula clase I y permite que adquiera un péptido antigénico. La tapasina
puede existir en una forma multimérica de hasta cuatro moléculas, pero aquí se
muestra como un monómero por simplicidad.
Una proteína adicional con actividad enzimática, ERp57, forma un enlace disulfuro
con la tapasina y se une de manera no covalente con la calreticulina para
estabilizar la interacción y permitir que se liberen la cadena del MHC y la
microglobulina β2 después de la adquisición del péptido. La proteína TAP
promueve la captura del péptido por la molécula clase I antes de que los péptidos
sean expuestos al ambiente luminal del RER. Las exoproteasas del ER actuarán
en péptidos no unidos a moléculas MHC clase I. La ERAP1, una aminopeptidasa
del ER ya mencionada antes, elimina el residuo amino terminal de los péptidos a
fin de que adquieran el tamaño óptimo para la unión. La ERAP1 tiene escasa
afinidad por péptidos con longitud menor de ocho aminoácidos. Otra
aminopeptidasa del ER, la ERAP2, puede degradar péptidos de cualquier longitud,
y por tanto elimina cualquiera que sea demasiado corto para su unión óptima a
moléculas MHC clase I. La actividad de ERAP en péptidos libres no unidos a las
moléculas de clase I en el ER permite a este compartimiento eliminar péptidos no
aptos para la unión clase I. Como consecuencia de la unión a péptidos productiva,
la molécula clase I presenta mayor estabilidad y puede disociarse del complejo
con calreticulina, tapasina y ERp57; salir del ER; y avanzar a la superfi cie celular
vía el complejo de Golgi.
Procesamiento de antígenos para la presentación de moléculas
del MHC de clase II.
VIA ENDOGENA
Una vez que un antígeno se internaliza, se degrada en péptidos dentro de
compartimientos de las vías endocíticas de procesamiento., el antígeno
internalizado requiere 1 a 3 h para atravesar la vía endocítica y aparecer en la
superfi cie celular en forma de complejos péptido-MHC clase II. Al parecer, la vía
endocítica comprende tres compartimientos con acidez creciente: endosomas
tempranos (pH 6.0 a 6.5), endosomas tardíos o endolisosomas (pH 5.0 a 6.0) y
lisosomas (pH 4.5 a 5.0). El antígeno internalizado pasa de los endosomas
tempranos a los tardíos y por último a los lisosomas, y encuentra enzimas
hidrolíticas y un pH más bajo en cada compartimiento. Dentro de los
compartimientos de la vía endocítica, el antígeno se degrada en polipéptidos de 13
a 18 residuos, que se unen a moléculas MHC clase II y por tanto están protegidos
contra la proteólisis ulterior. Como las enzimas hidrolíticas se activan de manera
óptima bajo condiciones ácidas (pH bajo), el procesamiento de antígeno puede
inhibirse con agentes químicos que incrementan el pH de los compartimientos (p.
ej., cloroquina) y también con inhibidores de proteasa (p. ej., leupeptina). El
mecanismo por el que el antígeno internalizado pasa de un compartimiento
endocítico al siguiente aún no se demuestra de modo concluyente. Se sugirió que
los endosomas tempranos de la periferia se mueven hacia el interior para
convertirse en endosomas tardíos y al final en lisosomas. De manera alternativa,
vesículas de transporte pequeñas pueden llevar antígenos de un compartimiento
al siguiente. Por último los compartimientos endocíticos, o porciones de ellos,
retornan a la periferia de la célula, donde se fusionan con la membrana
plasmática. De este modo se reciclan los receptores de superficie.
VIA EXOGENA

Las moléculas MHC-II unen péptidos

derivados de proteínas degradadas en la
vía endocítica. Los complejos consisten en
cadenas α y β que se ensamblan en el ER
y se estabilizan con la cadena invariante
(li). El complejo de MHC-II y li es
transportado desde el aparato de Golgi
hasta un compartimiento denominado
compartimiento de MHC de clase II (MIIC).
Debido al pH ácido, las proteasas
catepsina S y L se activan y digieren li, lo
que genera un péptido li residual asociado
(CLIP) en la zona de unión de la molécula
de MHC-II. Más tarde se produce un
intercambio entre CLIP y el péptido
antigénico. Este proceso requiere de la
chaperona HLA-DM y, en el caso de las
células B, de la molécula HLA-DO. Las
moléculas MHC-II con el péptido extraño
son entonces transportadas hasta la
membrana celular para que puedan
interaccionar con las células T CD4+.

Ensamblaje de moléculas MHC clase II

Los complejos de MHC clase II de cadena invariante se transportan del RER,
donde se forman, a través del complejo de Golgi y la red trans-Golgi, y luego por la
vía endocítica, pasando de endosomas tempranos a endosomas tardíos y por
último a lisosomas. La cadena invariante se degrada de manera gradual conforme
la actividad proteolítica aumenta en cada compartimiento sucesivo. Sin embargo,
un fragmento corto de la cadena invariante llamado CLIP (por péptido de cadena
invariante relacionado con la clase II) permanece unido a la molécula clase II
después de que la cadena invariante se segmenta dentro del compartimiento
endosómico. El CLIP ocupa físicamente la hendidura de unión de péptido de la
molécula MHC clase II, y se cree que impide cualquier unión prematura de
péptidos antigénicos.
Se requiere una molécula MHC clase II no clásica, llamada HLA-DM, para
catalizar el intercambio de CLIP por péptidos antigénicos. Como otras moléculas
MHC clase II, la HLA-DM es un heterodímero de cadenas α y β. No obstante, a
diferencia de otras moléculas clase II, la HLA-DM no es polimórfica y no se
expresa en la membrana celular sino que se encuentra de manera predominante
dentro del compartimiento endosómico. Los genes DMα y DMβ se localizan cerca
de los genes TAP y LMP en el complejo MHC del ser humano, y DM se expresa
en células que expresan moléculas clase II clásicas.