Espumas sólidas de ácido hialurónico como sistemas de

liberación de fármacos
F. Roig,1 C. Solans,2* J. Esquena,2* M.J. García-Celma1*
1Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona. Av. Joan XXIII s/n, 08028 Barcelona, España.
2 Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). C/Jordi Girona 18-26, 08034 Barcelona, España.
*CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina).

frrnqb@cid.csic.es

Introducción
El ácido hialurónico (HA) es un polisacárido de origen natural que se encuentra bastamente Las espumas sólidas preparadas a partir de emulsiones altamente concentradas poseen un
distribuido en el organismo. Sus propiedades fisicoquímicas juntamente con su tamaño de poro del orden de la micra, baja densidad, y alta superficie especifica. Estos
biocompatibilidad hacen de este polisacárido un buen candidato para ser utilizado en materiales tienen un gran número de aplicaciones incluyendo entre otras: síntesis de fase
aplicaciones biomédicas y farmacéuticas.1 La administración de HA puede beneficiar a sólida, técnicas separativas, e ingeniería de materiales para aplicaciones biomédicas.7 En
paciente con artritis u otras enfermedades degenerativas.2 Sin embargo, el HA es este trabajo se han preparado espumas sólidas de HA entrecruzado mediante emulsiones
degradado in vivo mediante la enzima hialuronidasa. Un solución a esta rápida degradación altamente concentradas del tipo aceite en agua (O/W).
la encontramos en la administración de HA químicamente entrecruzado, el cual ha
demostrado una mayor resistencia a la degradación.3 El HA entrecruzado se ha utilizado
como sistema de liberación de fármacos, tales como hidrogeles, micro-nanoparticulas,
entre otros. El uso de emulsiones altamente concentradas para la obtención de espumas
sólidas de HA puede ser interesante para su uso en aplicaciones biomédicas. Las
emulsiones altamente concentradas (HIPE), son emulsiones en las que la fracción de
volumen de la fase dispersa es mayor a 0,74, correspondiente a la fracción de
empaquetamiento máximo de esferas monodispersas.4-6

Objetivos Materiales Tensioactivo: CRH, S (BASF)

El objetivo de este trabajo es el de obtener y caracterizar Sal sódica de ácido hialurónico, HA, de Streptococcus equi. con
un peso molecular de 2·106 Da (Sigma Aldrich) Fase oleosa: Triglicérido de cadena media, TG (Fagron)
espumas sólidas de HA mediante el uso de emulsiones
altamente concentradas, para ser utilizados como sistema
Entrecruzante: Butanediol Diglycidyl Ether, BDDE (Sigma Aldrich) Fármaco: Ketoprofeno, KP (Fagron)
de liberación de fármacos.

Métodos
Espumas sólidas de HA Estudios de liberación de fármacos
Se han preparado emulsiones altamente concentradas del tipo O/W para ser utilizadas como plantilla para la obtención de espumas sólidas Se ha incorporado ketoprofeno (KP) a las espumas sólidas de HA mediante impregnación de una solución de KP en etanol. El
de HA. Para el proceso de emulsificacion, la fase acuosa (5% HA) se ha mezclado con el tensoactivo y la fase oleosa se ha ido incorporando etanol se ha evaporado a 30ºC durante un período de 24 horas. Los estudios de difusión del KP desde las espumas sólidas se
en pequeñas cantidades mediante el aporte de energía mecánica. Una vez preparada la emulsión, se ha añadido el agente entrecruzante ha llevado a cabo mediante un aparato de disolución con un dispositivo para formulaciones semisólidas llamado Oinment Cell.
(BDDE) con el objetivo de entrecruzar el HA presente en la fase externa de la emulsión. Con el HA entrecruzado, se ha eliminado el
tensioactivo y el aceite mediante una extracción en continuo de disolvente con etanol y agua durante un período de 12 horas. Finalmente, el
material de HA resultante se ha liofilizado.
Espuma sólida
Emulsión altamente concentrada Espuma sólida
de HA con KP
del tipo O/W de HA
Extracción mediante Microscopia
Adición de la fase oleosa etanol y agua electrónica de
barrido (SEM)

Liofilización Sorción de N2 Diagrama esquemático del vaso de disolución..

Energía mecánica (Izquierda) (i) Adaptador, (ii) Vaso de disolución
(150 mL), (iii) Pala, y (iv) Ointment Cell. (Derecha)
Diferentes partes de la Oinment Cell
KP representadas en detalle.
Diagrama ternario del sistema. La línea Adición del agente entrecruzante.
roja representa la concentración de la fase
dispersa a partir de la cual la emulsión es Proceso de gelificación: 24h a 25oC
altamente concentrada.

Resultados y Discusión

Preparación y caracterización de les espumas sólidas de HA Adsorción y desorción de N2

La reacción de entrecruzamiento del HA tiene lugar en la fase externa de la emulsión altamente concentrada. Mediante el
proceso de extracción de la fase oleosa y el tensioactivo se obtiene la espuma sólida de HA. Durante le proceso de W/S ratio Specific surface area (m2/g)
entrecruzamiento del HA, la emulsión altamente concentrada presenta una gran estabilidad (Figura 2).
70/30 20
50/50 43

Tabla 1. Superficie específica de la espuma sólida de HA

dependiendo de la concentración de tensoactivo en la
emulsión de partida.

La superficie especifica de los materiales se

ha determinado mediante el ajuste de la
ecuación BET en la curva de adsorción.

Figura 4. Isoterma de adsorción y desorción de Nitrógeno a

una temperatura de 77 K.

Estudios de liberación de fármacos

Figura 1. Aspecto visual de la espuma sólida de HA.
Figura 2. Espectro de luz retrodispersa en función de la altura de
la emulsión a distintos tiempos.
La liberación del KP desde las espumas sólidas de HA es muy sostenida, llegando únicamente al 18% del total
existente en la formulación después de 24 horas. Además, el perfil de liberación muestra dos comportamientos
distintos. En las primeras horas, este sigue una cinética de orden uno, mientras que en las siguientes, el perfil
sigue una cinética de orden cero. Este comportamiento puede ser atribuido a la presencia de KP tanto en la
superficie como en el interior de las espumas sólidas.

Las espumas sólidas de HA obtenidas muestran

una baja densidad (1.2·10-2 g/cm3), y una
elevada superficie específica. En la imagen de
SEM se puede observar la porosidad de estos
materiales causada por el entrecruzamiento del
HA en la fase dispersa de emulsiones altamente
concentradas.

Su elevada superficie específica y la

biodisponibilidad del polímero, hacen de estos
materiales buenos candidatos para ser
utilizados como sistemas de liberación de
fármacos.

Figura 5. Perfil de liberación del KP desde las espumas sólidas Figura 6. Perfil de liberación de KP des de distintas
de HA. La curva de color roja representa un ajuste exponencial. formulaciones de HA.
Figura 3. Imagen de microscopia electrónica de barrido (SEM) de la espuma
La curva azul representa un ajuste lineal.
sólida de HA obtenida a partir de emulsiones altamente concentradas.

Conclusiones Bibliografía
- Se han obtenido espumas sólidas de HA mediante el uso como plantilla de emulsiones altamente 1 Lapčík L., Lapčík L.Jr., De Smedt S., Demeeste J. Chemical Review, 98, 2663-2684 (1998).
concentradas del tipo O/W. 2 Kim I.L., Mauck R.L., Burdick J.A. Biomaterials, 32, 8771-8782 (2011).
3 Roig-Roig F., Solans C., Esquena J., García-Celma. J. Appl. Polym. Sci. 130, 1377–1382 (2013).
- Las espumas sólidas obtenidas muestran una elevada porosidad con una baja densidad y una alta 4 Lissant K.J. In Emulsions and Emulsion Technology. Part I, Ed. Marcel Dekker Inc, 1974,New York.
superficie específica. La superficie especifica de las espumas sólidas se puede incrementar aumentando la 5 Princen H.M., Kiss A.D. Langmuir, 3, 36 (1987).
concentración de tensioactivo presente en la emulsión de partida. 6Solans C., Pons R., Kunieda H. B.P. Binks (Ed.), Modern aspects of emulsions science. The Royal Society of
Chemistry, 1998, 367–394, UK.
- Las espumas sólidas de HA presentan una liberación sostenida del KP, característica que puede ser 7 Canal C., Aparicio R.M., Vilchez A., Esquena J., Garcia-Celma M.J. J Pharm Pharmaceut Sci, 15, 197-207, (2012).
interesante para el tratamiento de enfermedades tales como la osteoartritis.
Los autores agradecen las ayudas económicas del Ministerio de Economía y Competitividad (proyecto CTQ2011-29336-CO3) y de la Generalitat de Catalunya (Grupo de investigación consolidado 2014SGR1655)