Interacciones fármaco–receptor

Por Abimbola Farinde , PhD, PharmD, Columbia Southern University, Orange Beach, AL

Los receptores son macromoléculas que intervienen en la señalización química

entre células y en el interior de éstas; pueden encontrarse en la membrana de la
superficie celular o en el citoplasma.

Receptores activados regulan, ya sea de forma directa o indirecta, los procesos

bioquímicos celulares (p. ej., la conductancia iónica, la fosforilación proteica, la
transcripción del DNA, la actividad enzimática).

Las moléculas (p. ej., fármacos, hormonas, neurotransmisores) que se unen a un

receptor se denominan ligandos. La unión puede ser específica y reversible. Un
ligando puede activar o inactivar al receptor; a su vez, la activación puede
incrementar o reducir la actividad de una determinada función celular. Cada
ligando puede interactuar con muchos subtipos de receptores. Muy pocos
fármacos, si es que existe alguno, son absolutamente específicos para un receptor
o un subtipo de receptor concreto, pero la mayoría presenta una relativa
selectividad. La selectividad es el grado en que un fármaco actúa sobre un sitio
dado en relación con otros sitios, y depende en gran medida de la unión
fisicoquímica del fármaco a los receptores celulares.

La capacidad de un fármaco para interactuar con un receptor dado depende de la

afinidad del fármaco (probabilidad de que ocupe un receptor en un instante dado)
y de la eficacia intrínseca (actividad intrínseca; grado en que un ligando activa a
un receptor y conduce a una respuesta celular). La afinidad y la actividad de un
fármaco dependen de su estructura química.

El efecto farmacológico también está determinado por la duración de tiempo que

el complejo fármaco-receptor persiste (tiempo de residencia). El tiempo de vida
del complejo fármaco-receptor se ve afectado por procesos dinámicos (cambios
de conformación) que controlan la velocidad de asociación y disociación de los
fármacos del objetivo. Un mayor tiempo de residencia explica un efecto
farmacológico prolongado.

Los fármacos con tiempos de residencia largos incluyen finasterida y darunavir.

Un mayor tiempo de residencia puede ser una desventaja potencial cuando se
prolonga la toxicidad de un fármaco. Para algunos receptores, la ocupación
transitoria por los fármacos produce el efecto farmacológico deseado, mientras
que la ocupación prolongada provoca toxicidad.

Las funciones fisiológicas (p. ej., la contracción, la secreción) suelen estar

reguladas por múltiples mecanismos mediados por receptores, y entre la
interacción molecular inicial fármaco–receptor y la respuesta final del tejido o del
órgano pueden sucederse varios pasos (p. ej., acoplamiento al receptor, múltiples
sustancias intracelulares que actúan como segundos mensajeros). Por
consiguiente, en muchas ocasiones pueden emplearse distintas moléculas con
actividad farmacológica para obtener la misma respuesta deseada.

La capacidad de unión a receptores se ve afectada por factores externos y por

mecanismos reguladores intracelulares. La densidad basal de receptores y la
eficiencia de los mecanismos estímulo-respuesta no son iguales en todos los
tejidos. El número y la afinidad de unión de los receptores pueden aumentar
(ascenso regulado) o disminuir (descenso regulado) en función de los fármacos,
el envejecimiento, las mutaciones genéticas y las enfermedades.

Por ejemplo, la clonidina regula negativamente los receptores alfa 2-adrenérgicos;

por eso, la interrupción brusca de su administración puede provocar crisis
hipertensivas. El tratamiento crónico con beta-bloqueantes regula positivamente
la densidad de receptores beta-bloqueantes; por ello, su interrupción brusca puede
dar lugar a una hipertensión grave o taquicardia. El ascenso y el descenso
regulado de los receptores influye en la adaptación a los fármacos (p. ej.,
desensibilización, taquifilaxia, tolerancia, resistencia adquirida, hipersensibilidad
al cesar la administración).

Los ligandos se unen a regiones moleculares precisas de las macromoléculas

receptoras, denominadas sitios de reconocimiento. El sitio de unión del fármaco y
el del agonista endógeno (p. ej., hormona o neurotransmisor) pueden o no
coincidir. En algunas ocasiones, los agonistas que se unen a un punto adyacente
o distinto se denominan agonistas alostéricos. También pueden producirse
uniones inespecíficas del fármaco; es decir, a regiones moleculares no
consideradas receptoras (p. ej., proteínas plasmáticas). La unión del fármaco a
estos sitios inespecíficos, tal como la unión a las proteínas séricas, impide que
éste se una al receptor y, por lo tanto, lo inactiva. El fármaco no ligado se encuentra
disponible para unirse a receptores y alcanzar así su efecto.

Agonistas y antagonistas

Los agonistas activan receptores para producir la respuesta deseada. Los

agonistas convencionales aumentan la proporción de receptores activados. Los
agonistas inversos estabilizan la conformación inactiva del receptor y actúan de
forma parecida a los antagonistas competitivos.

Muchas hormonas, neurotransmisores (p. ej., acetilcolina, histamina,

noradrenalina) y fármacos (p. ej., morfina, fenilefrina, isoproterenol,
benzodiazepinas, barbitúricos) actúan como agonistas.

Los antagonistas impiden la activación del receptor. La inhibición de la activación

da lugar a diversos efectos. Los antagonistas aumentan la función celular cuando
bloquean la acción de una sustancia que normalmente disminuye la función
celular. Cuando bloquean la acción de una sustancia que normalmente aumenta
la función celular, los antagonistas provocan su disminución.

Los antagonistas de receptores pueden clasificarse en reversibles e irreversibles.

Los antagonistas reversibles se separan con facilidad de su receptor; los
antagonistas irreversibles forman un enlace químico estable, permanente o casi
permanente con su receptor (p. ej., alquilación). Los antagonistas
seudoirreversibles se disocian lentamente del receptor.

En el antagonismo competitivo, la unión del antagonista al receptor impide la

unión del agonista.

En el antagonismo no competitivo, el agonista y el antagonista pueden

encontrarse unidos simultáneamente, pero la unión del antagonista reduce o
impide los efectos del agonista.

En el antagonismo competitivo reversible, el agonista y el antagonista forman

enlaces de corta duración con el receptor, y finalmente se alcanza un estado
estacionario entre agonista, antagonista y receptor. Este antagonismo puede ser
contrarrestado aumentando la concentración del agonista. Por ejemplo, la
naloxona (un antagonista de los receptores opiáceos estructuralmente parecido a
la morfina) administrada poco tiempo antes o después de administrar morfina
bloquea los efectos de esta última. Sin embargo, el antagonismo competitivo de la
naloxona puede ser contrarrestado administrando más morfina.

Con frecuencia, los análogos estructurales de las moléculas agonistas suelen

presentar propiedades agonistas y antagonistas; estos fármacos se denominan
agonistas parciales (de baja eficacia) o agonistas-antagonistas. Por ejemplo, la
pentazocina activa los receptores de opiáceos, pero impide su activación por parte
de otros opiáceos. Por ello, la pentazocina produce efectos propios de los
opiáceos, pero enmascara los efectos de otros opiáceos si son administrados
cuando la pentazocina aún se encuentra unida al receptor. Un fármaco que actúe
como agonista parcial en un tejido puede actuar en otro como agonista puro.

Última revisión completa octubre 2016 por Abimbola Farinde, PhD, PharmD