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Material dividido didácticamente en:

PARTE 1
Introducción Busca el vídeo em YouTube o em Google como ‘’Coronavirus fisiopatología Dr Veller’’
Virología generalidades
Fisiopatología

PARTE 2
Busca el vídeo em YouTube o em Google como ‘’Coronavirus manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas Dr Veller’’
Diagnóstico

PARTE 3 Busca el vídeo em YouTube o em Google como ‘’Coronavirus
Generalidades del manejo y tratamiento tratamiento Dr Veller’’



INTRODUCCIÓN
Los coronavirus (de manera general) son agentes etiológicos de infecciones de vías
aéreas superiores (IVAS, refriados, faringitis), neumonías, diarreas, encefalitis, pero de
manera general no causan grandes disfunciones orgánicas, siendo la mayoría síndromes
gripales o resfríos comunes.
Los murciélagos son los mayores hospederos de estos virus, pero también se
identificó especies virales en chanchos, aves (gallinas, aves cantoras), algunos felinos,
vacas, ratones.
En las últimas dos décadas surgieron nuevos coronavirus responsables por
infecciones respiratorias más graves como el SARS-CoV en 2002 (Coronavirus del
Síndrome Respiratorio Agudo grave), y el MERS-CoV en 2012 (Middle East Respiratory
Syndrome Coronavirus) y el principalmente en personas con enfermedades crónicas
como diabetes, cardiopatías, neuropatías, inmunodeprimidos (por ejemplo,
trasplantados), cáncer, enfermedades pulmonares crónicas. En general, la infección por
coronavirus es menos grave en niños, como lo explicaré con más detalles en
fisiopatología.
Estos ‘’nuevos’’ coronavirus (SARS-CoV y MERS-CoV) son considerados zoonosis, o
sea, infecciones que pueden transmitirse entre humanos y animales; por ejemplo, el
MERS-CoV se cree que se transmitió inicialmente del camello (o quizás el murciélago
Trophosus perforatus) hacia el hombre, y el SARS-CoV a partir de murciélagos
(Rinolophus affinis) o de un animal llamado civeta de palma, considerado delicia en la
cultura china.
Finalmente, nuestro protagonista actual el SARS-CoV2 (Coronavirus del síndrome
respiratorio agudo grave 2) causa la enfermedad actualmente llamada COVID-19 (o sea,
COVID-19 es el nombre de la enfermedad causada por el SARS-CoV2, no te confundas
con el juego de palabras). Aunque no está comprobado, se cree que esta también es una
zoonosis.
Se piensa que el origen de la diseminación es un mercado de
animales para consumo en la ciudad de Wuhan, China, donde se

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produjo transmisión a partir de la civeta de palma o quizás murciélagos, y
posteriormente ocurrió la diseminación interhumana.

VIROLOGIA
El SARS-CoV19 pertenece a la familia de Coronavirus del orden Nidovirales (porque
se replican usando un conjunto o ‘’nidos’’ de ARNm). A su vez, los coronavirus se
subclasifican en géneros alfa, beta, gama y delta. Los Coronavirus humanos (HCoVs)
pertenecen a los géneros alfa y beta. En el género alfa existen diferentes coronavirus
humanos que generalmente causan síndromes gripales, refriados y diarreas. Los
‘’nuevos’’ coronavirus que producen neumonías graves MERS-CoV, SARS-CoV y SARS-
CoV2 (COVID-19) pertenecen al género beta, debido a que comparten ciertas
características estructurales y funcionales.

COMPOSICIÓN
Los coronavirus son llamados así debido a su apariencia al mirarlos en el microscopio
electrónico, tienen como una corona de espinas. Tienen un tamaño medio, son
relativamente pesados (por eso cuando una persona tose o estornuda o habla se
disemina menos de 2 metros en la gotículas de saliva o secreciones). En modelos
experimentales pueden quedar hasta 3 horas en forma de aerosol.
Están formados desde adentro hacia fuera
por:
- Nucleocapside esférica que contiene
proteínas entremezcladas con el ARNm
- La nucleocapside está rodeada por una
membrana o envoltura lipídica derivada
del hospedero (lipid bilayer envelope) y
proteínas que atraviesan esta envoltura
(proteína E y M) y por unas
glicoproteínas en forma de ‘’spikes’’ o
‘’espinas’’ en forma de corona (corona
de espinas).


Atención: el jabón forma micelas y destruye la envoltura. ¡El jabón es un producto
muy eficiente! El alcohol al 60-70% también ayuda. HAY QUE LAVARSE LAS MANOS.

Generalidades del ciclo viral:
1) El virus une o encaja perfectamente su ‘’llave’’ que es la proteína S (Spike) con el
receptor de la célula que va infectar (se cree que el receptor es la proteína de
membrana con acción enzimática ECA2, te lo explico con más detalles en
fisiopatología). La unión genera fusión e internalización del virus al citoplasma.
2) La replicación del virus ocurre en el citoplasma del hospedero. La RNA
polimerasa se une a una secuencia líder del material
genético viral, y se va separando y uniendo en múltiples
ubicaciones, formando como ‘’nidos’’ de ARN.
3) El genoma codifica para la formación de 4 proteínas, que
luego se ensamblan en las organelas intracelulares.

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4) El virus sale de la célula por exocitosis.

Las 4 proteínas producidas son:
a) S (spike): le da la apariencia característica y sirve para unión y fusión del virus
con el receptor de la célula (ECA2). Esta proteína estimula al sistema inmune a
formar anticuerpos, y es también blanco de los linfocitos T citotóxicos. Las
vacunas contra el coronavirus podrían ser formadas a partir de esta proteína.
b) M (membrana): esta proteína se extiende sobre la envoltura y ayuda en el
ensamble del virus.
c) E (envoltura, envelope): se extiende por el envoltorio y se cree que sirve para el
ensamble viral.
d) N (nucleocapside): se asocia al RNA para formar la nucleocapside, y se cree que
regula la síntesis viral. También es reconocida por linfocitos T.

FISIOPATOLOGIA
Vamos a imaginar que estas en consulta médica o en el hospital, y estas frente a estos
pacientes:
1) ``Dr/a, hace unos días estaba cortando el césped de mi jardín y no sentí el olor.
Después cuando mi esposa hizo una comida que me gusta mucho no pude sentir
el sabor. Hoy estoy con fiebre y falta de aire´´
2) ``Dr/a, hace unos días comencé con fiebre y tos seca, no tengo secreción nasal
ni dolor de garganta, pero ahora tengo falta de aire´´
3) ``Dr/a, hace tres días estoy con fiebre, dolor de cabeza, dolores musculares,
tengo secreción nasal también, no tengo falta de aire´´
4) ``Dr/a, mi madre esta confusa, más que lo habitual´´

Vamos a tratar de entender todo esto, por que ocurren estos síntomas, y que mejor
forma que estudiando fisiopatología:

Un resumen seria el siguiente: el virus entra al pulmón (y/o a las vías respiratorias)
provocando principalmente neumonía y desde allí se disemina por los vasos sanguíneos,
generando daño viral directo y también daño y disfunciones orgánicas secundario a la
respuesta inflamatoria sistémica y vasculitis (seria como una sepsis viral, con vasculitis
y daño inmunomediado). También podría entrar por el intestino (por vía fecal-oral),
pero esta ruta de transmisión es mucho menos importante.


¿Cómo se transmite?
Actualmente la transmisión principal es inter-humanos, principalmente partir de
gotas o secreciones con el virus. La persona infectada no necesita tener síntomas para
transmitir la enfermedad. Las gotas vuelan hasta 2 metros al toser o estornudar o incluso
al hablar, y el virus puede quedar infectante en las superficies por algunos días. La
persona tiene contacto con las secreciones y se infecta al llevar la mano a la boca, ojo o
mucosa nasal. Allí comienza el problema.

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Pacientes en período de incubación pueden contagiar, por eso es importante aislarse
si se tuvo contacto con alguien infectado, incluso aunque no se tenga síntomas.

¿Cómo el virus entra e infecta a la célula?
Entra utilizando su proteína S como ‘’llave’’ que permite la interacción con el receptor
celular ECA2 (el mismo receptor utilizado por el SARS-CoV de 2002). Este sería el primer
(o uno de los primeros) paso.
La ECA2 es una proteína que se expresa principalmente en los neumonocitos tipo I y
II (con mayor expresión en los tipo II), también en el borde en cepillo de los enterocitos
de duodeno, yeyuno e íleon (fíjense como la mayor expresión del receptor de entrada
del virus está en las células que están en contacto con el medio externo, pulmón e
intestino).

No confundan la ECA2 con la ECA (del sistema renina-angiotensina – SRA):
- La ECA forma angiotensina II a partir de la Angiotensina I, y la acción principal de
la angiotensina II es de vasoconstricción (aumenta la presión arterial), y tiene
muchas otras acciones, como estimular la proliferación de fibroblastos y provocar
fibrosis cuando el eje SRA está crónicamente activado (esta es la base de la
fisiopatología de la cardiomiopatía en la insuficiencia cardíaca).
- La ECA2 transforma la angiotensina II en angiotensina 1-7, cuyos efectos son
vasodilatación, inhibe la fibrosis, etc. (efectos contrarios a la AgII).

La ECA2 está presente en la superficie de las células mencionadas anteriormente, y
le sirve de puerta de entrada al virus. También está presente en las células endoteliales
de casi todos los órganos.
Se cree que los niños tienen mucho menos expresión de ECAII en sus células, por eso
las infecciones por coronavirus son menos graves. Por otro lado, los pacientes con
comorbilidades (diabetes, cardiópatas, hipertensos) y los más ancianos podrían tener
mayor expresión de esta proteína, explicando la mayor gravedad de las infecciones. Esto
es solo hipótesis, no está probado, y lo explico con más detalles en la parte de manejo
clínico. El uso de IECAs o ARAII (enalapril, losartan), AINEs (ibuprofeno) podría aumentar
la expresión de ECA2.

Cuando el virus infecta a los neumonocitos provoca un efecto citopático que destruye
a las células, estimulando la apoptosis y también provoca una respuesta inflamatoria
local (el cuerpo se defiende como puede). La destrucción de los neumonocitos tipo I y II
induce la regeneración del epitelio alveolar como un intento por repararlo, los
neumonocitos tipo dos proliferan, pero como ellos son los que tienen más receptores
virales esto genera un ciclo vicioso a favor del virus. El resultado es edema alveolar e
intersticial, lo cual provoca tos (inicialmente tos seca, debido a que hay pocos receptores
para el virus en las células bronquiales productoras de secreción), disnea intensa (el
exudado inflamatorio en los alveolos e intersticio dificulta la oxigenación). Al hacer una
radiografía de tórax, o mejor, una tomografía, se puede observar el
padrón intersticial ‘’en vidrio despulido’’ y también alveolar, bilateral,
extenso, más en las bases. Las citoquinas liberadas producen
linfopenia.

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El cuerpo se defiende como puede, pero a veces, el sistema inmune nos acaba
destruyendo en vez de protegernos.

Atención: se cree que los pacientes que usan IECAs (enalapril, captopril, ramipril, etc.) o
ARAII (losartan, candesartan, etc.) podrían tener mayor expresión de la ECA2 por up-
regulation, lo que podría provocar más facilidad para que el virus infecte. Por otro lado,
no sabemos si esto hace más grave o no a la infección por coronavirus. Algunos expertos
creen incluso que la ECA2 podría ser protectora en algunas neumonías debido a sus
efectos vasodilatadores. Por el momento, NO se recomienda suspender los IECA a los
pacientes que están crónicamente usando, ya que podemos causar descompensación
de enfermedades como insuficiencia cardiaca hipertensión que venían siendo
controladas con estas medicaciones.

En algunos casos la respuesta inflamatoria es muy severa, provocando una ‘’tormenta
de citoquinas pro-inflamatorias’’, lo que provoca un exudado inflamatorio muy severo,
llevando a Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS), que le dio origen al nombre del
virus SARS-CoV2. Algunas veces esta infección grave se complica con el síndrome de
distrés respiratorio agudo (ARDS). Cuando la respuesta inflamatoria es aún más severa
se produce disfunción multiorgánica (injuria renal aguda, insuficiencia suprarrenal,
injuria hepática, daño miocárdico, muerte). Estos detalles serán mejor explicados en la
PARTE 2.
El daño de los órganos extra-pulmonares también podría explicarse por diseminación
del virus a partir del endotelio vascular, ya que también existe ECA2 allí. La entrada del
virus al endotelio provoca edema y disfunción endotelial, llevando a cuadros de
vasculitis sistémica (en bazo, corazón, tejido linfoide, adrenales, etc.).

¿Qué ocurre con las vías respiratorias altas?
El paciente con COVID-19 raramente se presenta con síntomas respiratorios altos
prominentes, lo que indica que las células blanco son realmente las del epitelio alveolar.
Es raro la destrucción e inflamación las células de la vía aérea superior, porque no se
logró demostrar expresión en la superficie de ECA2 (existe si el gen de ECA2 en estas
células, pero no la expresión de la proteína en sus superficies). Por eso algunos expertos
creen que el SARS-CoV2 no causa frecuentemente síntomas de rinitis, faringitis. Por otro
lado, para explicar los síntomas de vías aéreas superiores en algunos pacientes
podríamos decir que están infectados concomitantemente con otros virus respiratorios,
o que tal vez el SARS-CoV2 utiliza también otros receptores además del ECA2. Esto
todavía no está claro. Existen también opiniones contrarias a estas, pero el mensaje aquí
es el siguiente:

NO DESCARTES clínicamente coronavirus si el paciente no tiene síntomas de
``resfriado´´ (pacientes pueden tener COVID-19 severo, sin haber tenido rinitis,
faringitis previamente).

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¿Por qué algunos pacientes tienen anosmia sin otras manifestaciones clínicas?
La inhalación de partículas virales puede causar daño a las terminales nerviosas
olfatorias y a las neuronas del bulbo olfatorio, aunque no se sabe con detalles como lo
hace, tal vez el virus entre por las terminales nerviosas y se disemine por vía trans-
sináptica (entre neuronas por endocitosis-exocitosis), o tal vez través del endotelio. Esto
genera hiposmia o anosmia. Esta también descripto la ``disgeusia´´ por mecanismos
poco comprendidos.
La importancia clinica de esto es: tener cuidado con los pacientes que se presentan
solamente con estos síntomas en medio de la pandemia. Se recomienda NO utilizar
corticoides tópicos para la anosmia, aislar a estos pacientes y testarlos para SARS-CoV2
siguiendo los protocolos locales.
Otra posible explicación es que el virus alcanza la barrera hemato-encefálica a través
de las células endoteliales.
Pero la importancia de conocer
esto es que os pacientes podrían
tener diseminación a través de las
neuronas, llegando hasta el centro
respiratorio en el bulbo, provocando
insuficiencia respiratoria y colapso
cardiovascular, incluso sin cuadro
clínico de neumonía.
El neurotropismo del virus podría
explicar los cuadros de confusión
mental, convulsiones (encefalitis).

La neuroinvasión del virus podría
explicar parte del cuadro de
insuficiencia respiratoria.

Finalmente, la presencia de ECA2 en los enterocitos del intestino delgado podría explicar
la posible diseminación fecal-oral. Estos pacientes cursan inicialmente con diarrea
acuosa.



Las otras manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo están en COVID-19 PARTE 2

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BIBLIGRAFIA UTILIZADA
- www.uptodate.com Coronavirus disease 2019 (COVID-19)
- www.uptodate.com Coronaviruses
- www.uptodate.com Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology,
pathogenesis, and epidemiology
- Intensive Care Med Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor:
molecular mechanisms and potential therapeutic target.
https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9.
- A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin.
Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7. Epub 2020 Feb
3.
- Li YC1, Bai WZ2, Hashikawa T3. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a
role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020 Feb 27. doi:
10.1002/jmv.25728. [Epub ahead of print] DOI: 10.1002/jmv.25728
- Journal of Pathology J Pathol 2004; 203: 631–637. Tissue distribution of ACE2 protein,
the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS
pathogenesis. Hamming,1 W Timens,1* MLC Bulthuis,1 AT Lely,2 GJ Navis2 and H van
Goor1. DOI: 10.1002/path.1570
- NEJM Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1.
March 17, 2020. DOI: 10.1056/NEJMc2004973
- Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19:
results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of
Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI :
10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
- Kidney International The Novel Coronavirus 2019 Epidemic and Kidneys. Saraladevi
Naicker, Chih-Wei Yang, Shang-Jyh Hwang, Bi-Cheng Liu, Jiang-Hua Chen, Vivekanand
Jha. Https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.001
- Journal of Antivirals & Antiretrovirals Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus
Bosseboeuf et al., J Antivir Antiretrovir 2018, 10:1 DOI: 10.4172/1948-5964.1000173
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272 ACE2 angiotensin I converting enzyme 2
[ Homo sapiens (human)
- Jama Network Learning Review update on risks and benefits of
Chloroquine/Hydroxychloroquine and Azithromycin in treating COVID-19

Libros

- First Aid for the USMLE Step 1 2020, Thirtieth edition.

- Harrisons Manual of Medicine, 20th Edition (Harrison's Manual of Medicine).
- Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition E-Book (Robbins
Pathology) (English Edition) 9th Edição, eBook Kindle

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