11 de noviembre de 2013 EMA / CVMP

/ 561830/2010
Comité de medicamentos de uso veterinario

informe europeo de evaluación de LMR pública (EPMAR)

Neomicina (incluida la framicetina) (Todas las especies productoras de alimentos)

La Comisión Europea adoptó el 29 de octubre 2013 al Reglamento 1 la modificación de los límites máximos de residuos de neomicina (incluida la

framicetina) en todas las especies productoras de alimentos, válido en toda la Unión Europea. Estos límites máximos de residuos modificados

se basan en la opinión favorable y el informe de evaluación aprobado por el Comité de medicamentos de uso veterinario. Neomicina (incluida la

framicetina) es para uso en todas las especies productoras de alimentos para el tratamiento de infecciones gastrointestinales bacterianas y

mastitis vía oral, intramamaria y administración intramuscular.

límites máximos de residuos habían sido previamente establecido para la neomicina (incluyendo framicetina) para todas las especies productoras de

alimentos. MERIAL presentó una solicitud para la modificación de los límites máximos de residuos a la Agencia Europea de Medicamentos, el 1 de

septiembre de 2010.

Sobre la base de los datos originales y complementarias en el expediente, el Comité de medicamentos de uso veterinario recomienda el 10 de
noviembre de 2011, la modificación de los límites máximos de residuos de neomicina (incluida la framicetina) en todas las especies productoras
de alimentos.

El 23 de noviembre de 2011, MERIAL informó a la Agencia Europea del Medicamento que tenía la intención de pedir un reexamen del dictamen
del CMV y los motivos de la revisión fueron presentadas el 9 de enero de 2012. El Comité de Medicamentos de Uso Veterinario aprobó un
dictamen el 8 de marzo de 2012.

El 23 de abril de 2012, la Comisión Europea solicitó una revisión de la opinión con el fin de mejorar la claridad del documento. El Comité de
Medicamentos de Uso Veterinario aprobó su dictamen final el 16 de mayo de 2012.

Posteriormente, la Comisión recomienda el 8 de junio 2013, que se establecen los límites máximos de residuos modificados en todas las
especies productoras de alimentos. Esta recomendación fue confirmada el 29 de junio de 2013, por el Comité permanente de medicamentos
veterinarios y adoptado por la Comisión Europea el 29 de octubre de 2013.

1 Reglamento de Ejecución (UE) nº 1056, DO L 288, de 30.10.2013

7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● Londres E14 4HB ● Reino Unido

Teléfono + 44 (0) 20 7418 8400 Facsímil + 44 (0) 20 7418 8416

Email info@ema.europa.eu Sitio web www.ema.europa.eu Una agencia de la Unión Europea

© Agencia Europea de Medicamentos, 2013. Reproducción autorizada, con indicación de la fuente.

informe europeo de evaluación de LMR pública (EPMAR)
Neomicina (modificación de LMR)

Resumen de la discusión científica para el establecimiento de LMR

Nombre de la sustancia: Neomicina

clase terapéutica: Antiinfecciosos agentes / antibióticos
Número de procedimiento: UE / 10/180 / MER
Solicitante: MERIAL
Las especies objetivo: Bovino
Destinado indicación terapéutica: Tratamiento de infecciones bacterianas gastrointestinales y tratamiento de la mastitis de la
sepsis de jóvenes y adultos animales, pneumoniae y pleuroneumonía pneumoniae,
infecciones post-parto, infecciones del tracto urinario, heridas infectadas (tales como
interdigital panadizo), abscesos (tales como onfaloflebitis), y las infecciones postoperatorias
causada por bacterias sensibles a la neomicina.

Rutas de administracion: Oral, intramamaria y la inyección intramuscular

1. Introducción

La neomicina es un antibiótico aminoglucósido que consta de 3 componentes, A, B y C. El componente B es el mayor componente de las
preparaciones comerciales de neomicina (más del 90%). Framicetina (también conocido como soframycin) es en gran medida el componente B. El
componente A está presente sólo en trazas (menos de 1%). La neomicina se usa para tratar infecciones gastrointestinales bacterianas de ganado
vacuno, ovejas, cerdos, cabras y aves de corral por vía oral y para tratar la mastitis por administración intramamaria. Las dosificaciones terapéuticas
son de 10 a 20 mg / kg para el ganado, 150 a 350 mg / infusión para uso intramamario, 10 mg / kg para ovejas, 10 a 15 mg / kg para los cerdos y de
10 a 30 mg / kg para pollos, pavos y patos. La duración del tratamiento es de 3 a 7 días para aves de corral y hasta 14 días para los animales más
grandes.

Neomicina se utiliza en el ganado por vía intramuscular para el tratamiento de sepsis de jóvenes y adultos animales, pneumoniae y pleuroneumonía

pneumoniae, infecciones post-parto, infecciones del tracto urinario, heridas infectadas (tales como interdigital panadizo), abscesos (tales como

onfaloflebitis), y postoperatoria infecciones causadas por bacterias sensibles a la neomicina, a una dosis de 1 ml / 10 kg de peso corporal / día

equivalente a 12 mg / kg de peso corporal / día, durante 5 días, por vía intramuscular a intervalos de 24 horas.

El CVMP ha evaluado anteriormente la seguridad de los consumidores de la neomicina y establecido una IDA toxicológica de 60 mg / kg de peso corporal, es

decir, 3,6 mg / persona.

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Actualmente, la neomicina se incluye en el cuadro 1 del anexo del Reglamento (UE) n ° 37/2010 de 22 de diciembre de 2009 de acuerdo con la
siguiente tabla:

sustancia residuo Especies LMR tejidos Otras clasificación

farmacológicamente marcador animales diana provisiones terapéutica
activa

Neomicina La neomicina B Todos los alimentos 500 mg / kg 500 Músculo Para peces el LMR Antiinfecciosos
(incluida la especies mg / kg 500 mg / Grasa músculo refiere a agentes / antibióticos
framicetina) productoras kg 5000 mg / kg Hígado 'músculo y piel en
1500 g / kg a Riñón Leche proporciones
500 g / kg Huevos naturales'. LMR para
la grasa, el hígado y el
riñón no se aplican a
los peces. Para
porcino y aves de
corral el LMR grasa
refiere a 'piel y grasa
en proporciones
naturales'.

MERIAL presentó una solicitud para la modificación de los límites máximos de residuos de especie bovina con el fin de tener en cuenta los nuevos
estudios de agotamiento de residuos después de la administración parenteral.

2. La evaluación científica del riesgo

2.1. Evaluación de la seguridad

El CVMP ha evaluado anteriormente la seguridad de los consumidores de la neomicina. A ADI toxicológica de 60 mg / kg de peso corporal (3,6 mg /

persona) fue establecido basado en el NOEL de 6 mg / kg de peso corporal / día para ototoxicidad en el cobayo y aplicando un factor de seguridad de

100. Por lo tanto, no una evaluación adicional con respecto se requiere la seguridad de los consumidores de la sustancia para el propósito de esta

solicitud de modificación.

2.2. evaluación de residuos

2.2.1. Farmacocinética en las especies objetivo

La neomicina es pobremente absorbido desde el tracto gastrointestinal de humanos y animales, y tiene una baja absorción de la ubre. En los seres
humanos sanos que recibieron dosis orales terapéuticas de sulfato de neomicina (es decir, más de 1000 mg) de absorción de la neomicina en el
tracto gastrointestinal se estima en menos de 10% basado en la sangre y análisis de orina. Un estudio en terneros dosificados oralmente con
evidencia más directa 14C-neomicina proporcionado para apoyar la opinión de que altos porcentajes de neomicina permanecen en el tracto
gastrointestinal. La absorción en esta especie fue mínima (de 1 a 11%); aproximadamente el 90% se recuperó en las heces y de 70 a 80% estaba
presente como neomicina padres.

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Neomicina sufre biotransformación insignificante después de la administración parenteral. Se excreta después de dosis orales en las heces, pero
después de la administración parenteral se excreta en la orina.

2.2.2. estudios de eliminación de residuos

Datos de residuos después de la administración oral y intramamaria se presentaron anteriormente en el ganado vacuno, ovejas, cabras, cerdos,

pollo, pavos, patos y la leche y los huevos y se evaluaron lo que resulta en el establecimiento de los mismos límites máximos de residuos en todas

las especies productoras de alimentos. límites máximos de residuos se establecieron también en la leche y los huevos.

A continuación se informa de los datos presentados para el establecimiento de los LMR existentes y su evaluación:

Ganado

Los terneros de diferentes edades (de 3 a 60 días de edad) se les dio aproximadamente 30 mg / kg de peso corporal (actividad específica de 3 a 9
Bq (Becquerel) / g de neomicina B) 14C-neomicina por administración oral (a través de botella o cápsula). Noventa y seis horas después del
tratamiento, en terneros tratados a los 3 días de edad, al menos 96% de la radiactividad en el riñón estaba presente como la neomicina. Los
residuos también se encontraron en el hígado y el músculo en todos los terneros, con mayores concentraciones en los tejidos de terneros de 3
días. Noventa y seis horas después del tratamiento oral de los animales de 3 días de edad, se midieron las siguientes concentraciones de
radiactividad total: 55 000, 1930 y 91 g equivalentes / kg en el riñón, el hígado y el músculo, respectivamente, mientras que en los animales de 53 a
63 días de edad, los niveles de radiactividad fueron 7400, 330 y 64 g equivalentes de neomicina / kg, respectivamente.

Veinte ganado se administraron diariamente a través de agua potable medicada aproximadamente 20 mg sulfato de neomicina / kg de peso
corporal durante 14 días consecutivos. Los animales fueron sacrificados a las 0, 1, 3, 7 y 14 días después del tratamiento. muestras de hígado,
músculo, grasa y tejido renal se obtuvieron de cada ternero sacrificado y se analizaron para la neomicina residuos por un método microbiológico.
No hay residuos de neomicina se encuentran en el músculo, el hígado y tejidos de grasa de cualquiera de los bovinos tratados en cualquier tiempo
de muestreo. En el riñón, las concentraciones de neomicina fueron 2791 g / kg inmediatamente después del tratamiento, 2,899 mg / kg a las 24
horas después del tratamiento y 1685 mg / kg en 3 días después del tratamiento. A los 7 días después del tratamiento, 2 de las 3 bovinos tratados
que se muestrearon tenía residuos de riñón neomicina detectables por debajo de 500 mg / kg (límite de cuantificación del método microbiológico) y
1 animal tenía un nivel de 620 g / kg.

Dieciséis vacas sanas recibieron una infusión intramamaria que contiene 330 mg de base lincomicina, como el clorhidrato de lincomicina, y 100 mg
de base de neomicina, como sulfato de neomicina, en cada uno de los 4 cuartos de la ubre, después de cada uno de 3 ordeños sucesivas a
intervalos de 12 horas. Los animales tratados se sacrificaron a 1, 7, 14 y 21 días después del último tratamiento y se recogieron los siguientes
tejidos: hígado, los dos riñones, la grasa perineal, músculo semitendinoso / semimembranoso y una muestra de cada cuarto de ubre. Neomicina se
cuantificó en tejidos usando un método de HPLC (límite de cuantificación: 100 mg / kg para todas las matrices). concentraciones medibles de
residuos de neomicina fueron sólo está presente en el riñón y ubre. Para riñón las concentraciones medias fueron 700 g / kg en el día 1, 315 g / kg
en el día 7,

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14 y 21 días, respectivamente. Para los otros tejidos residuos eran todos por debajo del límite de cuantificación en todo momento de muestreo.

Veinticuatro vacas sanas se dividieron en cuatro grupos y se trataron con una infusión intramamaria que contiene 330 mg de base de lincomicina,
como hidrocloruro de lincomicina y 100 mg de base de neomicina, tal como sulfato de neomicina en cada uno de los cuatro cuartos de la ubre en
intervalos de 12 horas, después de cada uno de 3 sucesiva ordeños. Neomicina se cuantificó en plasma, leche trimestre y se agruparon las
muestras de leche utilizando un método HPLC (límite de cuantificación: 100 g / l para ambas matrices). concentraciones de neomicina medias en
muestras trimestre de leche recogidos a las 12 horas después de cada una de las tres infusiones fueron 22 200, 29 900 y 28 000 g / l, y 4,900 g / l a
las 24 horas después de la última infusión. Para las muestras agrupadas, la concentración de neomicina media en 12 horas después de la última
infusión fue de 24 000 g / l. A las 24 horas después de la última infusión, la concentración media fue de 4,800 g / l. A los 60 años,

cerdos

Veinte cerdos fueron tratados durante 14 días consecutivos con agua medicada calculados para proporcionar aproximadamente 20 mg de sulfato de

neomicina / kg de peso corporal / día. Al final del tratamiento, 4 animales se sacrificaron para la recogida de tejido y residuos de medicamentos analizado en

cada uno de los intervalos de retirada de 0 horas y a los 1, 3, 7 y 14 días. Los tejidos se sometieron a ensayo para la neomicina residuos por un método

microbiológico (límite de cuantificación: 500 g / kg). No hay residuos de neomicina se encuentran en los tejidos musculares, de grasa o de hígado de cualquier

cerdo tratado en cualquier momento de muestreo. Para riñón significan niveles de neomicina fueron 2174 g / kg inmediatamente después del tratamiento,

1,920 mg / kg a las 24 horas después del tratamiento y 958 mg / kg en 3 días después del tratamiento. A los 14 días después del tratamiento, 3 de los 4

animales no tenían residuos de neomicina detectables en tejido de riñón, mientras que en un cerdo concentración de neomicina en el riñón fue 906 g / kg.

Oveja

Veinte ovejas se trataron durante 14 días consecutivos con agua medicada calculados para proporcionar aproximadamente 20 mg de sulfato de neomicina /

kg de peso corporal / día. Al final del tratamiento, se recogieron muestras de tejidos para análisis de residuos de medicamentos en cada uno de los intervalos

de retirada de 1, 3, 7, 14 y 21 días. Los tejidos se sometieron a ensayo para la neomicina residuos por un método microbiológico (límite de cuantificación:

500 g / kg). No hay residuos de neomicina se encuentran en los tejidos musculares, de grasa o de hígado de cualquier ovejas tratadas en cualquier tiempo

de muestreo. En los riñones a las 24 horas después del tratamiento los niveles de residuos neomicina promediado 982 g / kg. De tejidos recogidos a los 3

días después de tratamiento, sólo 1 de 4 animales muestreados tenían una concentración de neomicina de riñón cuantificable (522 mg / kg). No neomicina

detectable se midió en el riñón en los días 7, 14 y 21 después del tratamiento.

cabras

Veinte cabras fueron tratados durante 14 días consecutivos con agua medicada calculados para proporcionar aproximadamente 20 mg de sulfato de neomicina

/ kg de peso corporal / día. A la conclusión del período medicado, los animales tratados se sacrificaron para los residuos de recogida de tejido y de

medicamentos analizados en cada uno de los intervalos de retirada de 12, 24, 48 y 96 horas. Los tejidos se sometieron a ensayo para la neomicina residuos

por un método microbiológico (límite de cuantificación: 500 g / kg). No hay residuos de neomicina se encuentran en los tejidos musculares, de grasa o de

hígado de cualquier cabra tratada en cualquier momento de muestreo. En el riñón niveles de residuos neomicina promediaron aproximadamente 1000 g / kg a

las 12 horas después del tratamiento, 2100 g / kg a las 24 horas después del tratamiento, 1700 g / kg a las 48 horas después del tratamiento, 1,100 mg / kg a

las 72 horas después del tratamiento y 700 g / kg a las 96 horas después del tratamiento.

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Pollo

Una sola dosis de 36,7 neomicina base mg / kg de peso corporal dada en el pienso se administró a 150 pollos de engorde durante 7 días consecutivos. En el

día 7 y durante 5 días consecutivos a partir de entonces pollos fueron sacrificados por cada punto de tiempo y su hígado, músculo y riñones analizadas para

la presencia de residuos a la neomicina, utilizando un método microbiológico (límite de detección: 500 g / kg). Tanto hígado y el músculo estaban libres de

residuos de neomicina detectables en cada tiempo de la prueba. En el riñón, la neomicina se pudo detectar hasta el tercer día después de la interrupción del

tratamiento, con los niveles de residuos por debajo de 5 mg / kg en todos los puntos de tiempo. Una dosis única de 10 mg / kg o 30 mg de neomicina / kg de

peso corporal, disuelto en el agua potable, se dio por intubación a pollos de engorde durante 7 días consecutivos. Con 0,5 mg / kg como el límite detectable

del ensayo microbiológico, principales órganos viscerales comestibles fueron examinados para residuos. En el grupo de 10 mg / kg / día, las

concentraciones de residuos neomicina en el riñón fueron 870 g / kg en el día 1 y 600 g / kg en el día 3. La neomicina estaba por debajo del límite de

detección en el riñón en el día 13. La neomicina 30 mg grupo / kg de peso corporal fue comparable con el grupo de 10 mg / kg de peso corporal en la

tendencia de residuos. La concentración de neomicina media en el riñón era de 3080 g / kg en el día 1 después del tratamiento. Ciento cincuenta gallinas

ponedoras se dividieron en tres grupos y se trataron con diferentes concentraciones de neomicina: 40.25 mg de neomicina base / kg de peso corporal

durante 5 días, 33,2 mg de neomicina base / kg de peso corporal para 7 días y 40.25 mg de base de neomicina / kg de peso corporal para 7 días. Los

huevos se tomaron muestras de los grupos tratados 1, 2 y 3 días después del tratamiento. En el tercer tratamiento se tomaron muestras de los huevos del

grupo también durante el tratamiento. El ensayo se realizó de acuerdo con un método de difusión en agar (límite de detección: 500 g / kg). No se detectaron

restos de neomicina durante o después de la administración del fármaco en los 3 grupos de tratamiento.

pavos

Cincuenta y cuatro pavos fueron tratados durante 5 días consecutivos con agua medicada calculados para proporcionar aproximadamente 20 mg de

sulfato de neomicina / kg de peso corporal / día. Al final del período de medicación, se recogieron tejidos de muestra de piel con grasa adherente, la

grasa abdominal, hígado, riñón, músculo blanco (mama) y músculo oscuro (pierna / muslo) para el análisis de residuos mediante ensayo

microbiológico (límite de cuantificación: 500 g / kg) a intervalos de abstinencia de 12, 24, 48, 72, 120 y 240 horas. No neomicina residuos se

encuentran en la piel, hígado, músculo o grasa en cualquiera de los intervalos de abstinencia. La neomicina fue encontrado en niveles medibles en el

riñón en el 12 horas (727 mg / kg) y los intervalos de 24 horas (500 mg / kg) de abstinencia.

patos

Cincuenta y cuatro patos fueron tratados durante 21 días consecutivos con agua medicada calculados para proporcionar aproximadamente 10 mg de
sulfato de neomicina / kg de peso corporal / día. Al final del tratamiento, los tejidos de muestra de piel con grasa adherente, hígado, riñón y músculo
se recogieron de 6 animales seleccionados al azar para el análisis de residuos mediante ensayo microbiológico (límite de detección: 500 g / kg) a
intervalos de retirada de
1, 2, 3, 4, 5, 7 y 14 días. No neomicina residuos se encuentran en la piel, más grasa, hígado o músculo en cualquiera de los intervalos de
abstinencia. La neomicina fue encontrado en niveles medibles en el riñón (concentración de residuos significar: 890 g / kg) hasta 14 días después
del tratamiento.

Los nuevos datos presentados para la modificación de los LMR

Nuevos datos de residuos después de la administración intramuscular en ganado fueron presentadas que se presentan a continuación:

Veinticuatro ganado (4 por grupo de tratamiento) fueron tratados con una formulación comercial durante 5 días consecutivos por vía intramuscular con

una dosis de 1 ml / 10 kg de peso corporal / día (equivalente a 12 mg / kg de peso corporal neomicina por día). Dos animales de control se dejaron sin

tratar. Los tejidos (músculo, hígado, riñón, grasa y

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sitio de la inyección muscular) se recogieron en el día 7 después de la última inyección (controles y grupo 1), y para los otros 5 grupos en los días
14, 21, 30, 45 y 60 respectivamente, después de la última inyección. La neomicina fue ensayada en los tejidos mediante un método de
HPLC-fluorescencia de los cuales se demostró la linealidad de 100 a 1.000 g / kg para cada tejido. Kidney era el tejido que presenta el mayor nivel
de residuo de neomicina seguido de hígado, sitio de inyección, grasa y músculo. A excepción de la grasa, el músculo y sitio de la inyección desde el
día 14 después de la última inyección (de la que los niveles de residuos variaron de 822 g / kg y a continuación / kg 100 mg) niveles tisulares
residuo estaban bien por encima de las más altas concentraciones a las que se validó el método de ensayo. Los resultados de este estudio son por
lo tanto de valor limitado debido a las limitaciones del método analítico. El agotamiento de la neomicina en tejidos de bovinos siguientes repitió la
administración diaria del producto comercial durante cinco días mediante inyección intramuscular a una dosis de 1 ml por peso corporal 10 kg en los
bovinos rumiantes fue determinada. Las muestras de tejido (riñón, hígado, grasa, músculo esquelético, sitio de la inyección) se recogieron en los
días 21, 30, 45, 60 75 y 90 después del último tratamiento. Cada muestra se sometió a ensayo para la determinación de la neomicina usando un
método de HPLC-fluorescencia validado. El método analítico se validó en el intervalo de calibración de 100 a 1000 g / kg en la grasa y el músculo,
de 100 a 5 000 mg / kg en lugar de la inyección, de 100 a 32 000 g / kg en el hígado y de 100 a 210 000 g / kg en el riñón.

492, 402, 342, 215, 252 y 160 mg / kg, respectivamente, 21, 30, 45, 60, 75 y 90 días después de la administración. La media de las concentraciones de

neomicina en el hígado eran 8,175, 5,050, 3,375, 2,275, 1,312 y 682 mg / kg, respectivamente, 21, 30, 45, 60, 75 y 90 días después de la dosificación.

La media de las concentraciones de neomicina en el riñón eran 15.500, 6.900, 6.525, 3.550, 2.575 y 2.350 mg / kg, respectivamente 21, 30, 45, 60, 75 y

90 días después de la administración.

Se hace notar que los dos estudios muestran un cierto grado de variabilidad en los residuos del sitio de la inyección.

Selección de residuo marcador y la proporción de marcador al total de residuos

Durante la evaluación anterior de datos de residuos neomicina estaban disponibles para ganado vacuno, ovejas, cabras, cerdos, pollos, pavos,
patos y la leche después de la administración oral y intramamaria. La neomicina B se retuvo como el residuo marcador.

La relación de marcador al total de residuos no se estableció en todos los tejidos pertinentes de las especies objetivo. Sin embargo, teniendo en cuenta que

la mayor parte de la neomicina administrada a los animales de granja se excreta en una forma inalterada en la orina y las heces, es probable que sea en

forma de un metabolito de sólo una muy pequeña proporción de residuos de tejido potenciales en animales de granja. Noventa y seis horas después de la

dosificación oral de terneros con 30 mg / kg de peso corporal 14 C-neomicina, al menos el 96% de los residuos en el riñón estaba presente como la

neomicina. Por lo tanto, los datos disponibles sugiere que, al igual que los otros aminoglucósidos, neomicina no se metaboliza de manera significativa y un

valor de 1 se retuvo para la proporción de marcador a los residuos totales. Los nuevos datos proporcionados después de la administración intramuscular

dieron ninguna razón para cambiar las conclusiones anteriores sobre el residuo marcador y en marcador para relación total de residuos.

2.2.3. Los datos de vigilancia o de exposición

No se proporcionaron datos.

2.2.4. Método analítico para la vigilancia de los residuos

El método analítico de rutina propuesto se basa en HPLC con detección de fluorescencia. El método detecta con precisión el componente B de
la neomicina es decir framicetina. El límite de cuantificación de la

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método para músculo, grasa, hígado y riñón es de 100 g / kg. Los límites de detección son: muscular (24 mg / kg), sitio de la inyección muscular (15

mg / kg), grasa (12 mg / kg), el hígado (19 mg / kg) y el riñón (15 mg / kg). El método fue descrito en un formato internacionalmente aceptado y

validado de acuerdo con el volumen 8 de las Normas sobre medicamentos en la Unión Europea.

El método analítico propuesto haya sido examinado por el Laboratorio de Referencia de la Unión Europea relevante que confirmó las
conclusiones del CMV.

2.2.5. Los hallazgos de la Unión Europea o de organismos científicos internacionales

Codex Alimentarius, siguiendo el (Comité Mixto FAO / OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios) El JECFA recomendaciones, adoptada en
2005 los siguientes LMR: Ganado de riñón, 10 000 mg / kg; ganado hígado, 500 g / kg; y la leche de vaca, 1500 mg / kg. Se mantuvieron las
LMR anteriores de 500 g / kg para el músculo ganado y grasa establecida en 1999. El residuo marcador Codex es el compuesto original,
neomicina. Codex ha establecido también LMR para cerdos, ovejas, cabras, pavos, patos y pollos. Codex Alimentarius retenido neomicina como
residuo marcador.

3. consideraciones de gestión de riesgos

3.1. Los efectos potenciales sobre los microorganismos utilizados para la alimentación industrial
tratamiento

El efecto de neomicina en la leche en cultivos iniciadores bacterianos utilizados en la producción de productos de leche fermentada se evaluaron
previamente. Se utilizó un número de tipos de cultivo iniciador de bacterias: un grupo de cultivos de crema de suero de leche / ácido que contiene
Lactococcus lactis spp. lactis y spp. cremoris o una mezcla de los productores de ácido láctico y fermentadores cítrico; un segundo grupo de cultivos
de queso italiano que contiene
S. thermophilus; un tercer grupo de cultivos de queso italiano que contienen Lactobacillus helveticus y un grupo de cultivos de yogur que contienen
S. thermophilus y Lactobacillus bulgaricus delbruckii spp. Se examinaron las concentraciones de neomicina de 0,063, 0,125, 0,25, 0,50, 1,0, 2,0 y
4,0 g de neomicina / ml en la leche. Los cultivos iniciadores de yogur eran los más sensibles. Los resultados indicaron que la neomicina en la leche
a concentraciones menores que o iguales a 2,0 g / ml no debe tener un efecto adverso sobre el crecimiento de cultivos iniciadores bacterianos
utilizados en los productos lácteos fermentados.

3,2. Otras consideraciones de gestión de riesgos relevantes para el establecimiento

de los límites máximos de residuos

El CVMP ha establecido previamente LMR para neomicina basado en los datos después de la administración oral y intramamaria. Los LMR
actuales no reflejan el agotamiento de los residuos después de la administración parenteral, tal como los niveles de residuos en algunos tejidos
pueden incrementarse debido a la mayor biodisponibilidad relativa después de la administración parenteral. El CVMP consideró apropiado tomar
en consideración los niveles de residuos más altos observados en los tejidos después de la administración parenteral al revisar los LMR para
neomicina. Este aumento de LMR puede permitir períodos de abstinencia más cortos para algunos de los productos que contiene neomicina
existentes.

3.3. Elaboración de LMR

LMR se establecieron previamente por el CVMP para todos los tejidos comestibles, músculo, grasa, hígado, riñón, leche y huevos basados ​en datos
de la administración oral y intramamaria. Sobre la base de los valores de LMR actuales, la ingesta diaria máxima teórica de residuos sea 2775 g que
representa 77% de la toxicológico ADI.

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Se presentaron nuevos datos a tener en cuenta el agotamiento de los residuos después de la administración parenteral en el ganado. Los nuevos datos de residuos después de la administración

intramuscular proporcionan una mejor comprensión de la distribución de residuos y demuestran una mayor exposición sistémica tras la administración parenteral apoyando así el aumento de la

LMR para el riñón y el hígado. Basándose en estos datos LMR aumento para el hígado y el riñón en el ganado puede ser recomiendan como sigue: 5,500 g / kg en el hígado y 9.000 mg / kg para el

riñón. Con respecto al músculo el LMR existente no sigue la distribución de residuos. En los estudios de residuos recién proporcionados, los residuos en músculo sitio no de inyección están por

debajo del límite de cuantificación (LOQ) (100 mg / kg) después de día 21. En estudios de residuos orales anteriores en el ganado, no hay residuos en el músculo se podían encontrar

inmediatamente después la administración de neomicina. En los otros residuos de mano en lugar de la inyección fueron más altos en comparación con el músculo sitio de no inyección. Para la

grasa de la situación es similar; residuos están por debajo del límite de cuantificación (100 mg / kg) después de día 30. En los casos en que los niveles de residuos son muy bajos, es una práctica

corriente para establecer los LMR en dos veces el límite de cuantificación (LOQ) como se indica en el volumen 8 de la Reglamentación medicamentos en la UE. Sin embargo, la reducción de los

valores de los LMR ya establecidos tanto para el músculo y la grasa (500 g / kg) podría tener consecuencias desfavorables sobre los productos ya disponibles en el mercado y que no representan

un riesgo para los consumidores. En consecuencia, no se recomiendan cambios para los LMR en el músculo y la grasa (500 g / kg). residuos están por debajo del límite de cuantificación (100 mg /

kg) después de día 30. En los casos en que los niveles de residuos son muy bajos, es una práctica corriente para establecer los LMR en dos veces el límite de cuantificación (LOQ) como se indica

en el volumen 8 de la Reglamentación medicamentos en la UE. Sin embargo, la reducción de los valores de los LMR ya establecidos tanto para el músculo y la grasa (500 g / kg) podría tener

consecuencias desfavorables sobre los productos ya disponibles en el mercado y que no representan un riesgo para los consumidores. En consecuencia, no se recomiendan cambios para los LMR

en el músculo y la grasa (500 g / kg). residuos están por debajo del límite de cuantificación (100 mg / kg) después de día 30. En los casos en que los niveles de residuos son muy bajos, es una

práctica corriente para establecer los LMR en dos veces el límite de cuantificación (LOQ) como se indica en el volumen 8 de la Reglamentación medicamentos en la UE. Sin embargo, la reducción

de los valores de los LMR ya establecidos tanto para el músculo y la grasa (500 g / kg) podría tener consecuencias desfavorables sobre los productos ya disponibles en el mercado y que no representan un riesgo para los co

No hay nuevos datos relativos a residuos en la leche estaban disponibles y como resultado no se recomienda un cambio en el MRL leche existente

(1.500 mg / kg).

El Codex Alimentarius LMR para los tejidos bovinos (grasa, el hígado y el músculo 500 mg / kg, riñón 10 000 mg / kg), difieren de los actuales
valores de los LMR UE por sólo riñón, en el que son dos veces el LMR UE. El LMR del Codex se basan en la administración oral y por vía
intramamaria de la sustancia.

El CVMP observa que la modificación de la existente LMR UE para el hígado y el riñón en el ganado conducirá a una mayor falta de armonía con
el LMR del Codex. Sin embargo, la propuesta de aumentar los LMR de riñón e hígado se justifica por los nuevos datos de residuos que refleja la
distribución residuo siguiente vía de administración parenteral.

Cálculo de la ingesta diaria teórica de residuos

tejido o productos El consumo diario propuesta de LMR (mg Ratio del marcador Cantidad por tejido comestible o
comestibles (kg) / kg) / residuo total producto (g)

Músculo 0.30 500 1 150

Grasa (mamíferos) 0.05 500 1 25
Hígado 0.10 5500 1 550
Riñón (mamíferos) 0.05 9000 1 450
Leche 1.50 1500 1 2250
Huevos 0.10 500 1 50
Miel 0.02 N/A N/A N/A

La ingesta diaria máxima teórica (g) 3475

Fracción ADI (relación de TMDI / IDA * 100) 96,5%

El 3,5% restante de la IDA todavía permitiría el establecimiento de LMR en la miel, si es necesario.

3.4. Consideraciones sobre la posible extrapolación de los LMR

De acuerdo con el artículo 5 del Reglamento (UE) nº 470/2009 del CVMP consideró la posibilidad de utilizar los límites máximos de residuos

modificados recomendados para la neomicina en el ganado a otras especies / productos alimenticios. Teniendo en cuenta los conocimientos

científicos actuales las recomendaciones sobre la extrapolación se justifican de la siguiente manera:

Animal Extrapolación Justificación

informe de evaluación LMR público europeo (EPMAR) para la neomicina (incluida la framicetina) EMA / CVMP / 561830/2010
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 especies / productos posible (SI /
alimenticios NO)

Todas las especies Sí Actualmente los mismos valores de los LMR se establecen en todas las especies
productoras de
productoras de alimentos. Farmacocinética de la neomicina es similar en todas las
alimentos
especies. Neomicina sufre biotransformación insignificante después de la administración

parental, y la mayor parte de la neomicina administrada a los animales de granja se excreta

sin cambios. El volumen de distribución de la neomicina es similar en todas las especies y

se puede suponer que la distribución del tejido también será similar en todas las especies.

Las cifras de consumo de ganado representan un escenario de peor caso. Por lo tanto los

mismos valores de los LMR establecidos en el ganado puede ser recomendado en todas las

especies productoras de alimentos sin comprometer la seguridad del consumidor. Además,

un método analítico para el control de los residuos a la neomicina en varias especies

animales está disponible.

Miel No agotamiento de los residuos en la miel no se produce a través del metabolismo y en consecuencia

las conclusiones extraídas de los datos de otros productos alimenticios no pueden extrapolarse a

la miel. Se necesitan datos específicos de miel con el fin de permitir una evaluación adecuada del

riesgo para la seguridad de los consumidores que presentan los residuos en la miel. están

disponibles para demostrar que el método analítico utilizado para control de los residuos en los

tejidos de ganado es aplicable para el control de residuos en la miel no los datos.

3.5. Conclusiones y recomendaciones para el establecimiento de máxima

los límites de residuos

Habiendo considerado que:

• El toxicológico IDA de 60 mg / kg de peso corporal (es decir, 3600 mg / persona) fue establecido previamente como el ADI general de

neomicina;

• El compuesto original neomicina B se mantuvo previamente como el residuo marcador;

• La relación de marcador al total de residuos se estableció anteriormente como 1;

• La administración parenteral de neomicina a los resultados de ganado en un aumento de las concentraciones de residuos en el hígado y el riñón en

comparación con la administración oral y intramamaria;

• Un método analítico para la vigilancia de los residuos de la neomicina B en diferentes especies animales y los productos alimenticios está

disponible;

• El método analítico fue re-validado con respecto a los nuevos valores de LMR en tejidos de bovinos comestibles (hígado, músculo, riñón y

grasa) y sería aplicable a otras especies. El Comité, recomienda la modificación de límites máximos de residuos de la neomicina y la modificación

de la tabla 1 del anexo del Reglamento (UE) no 37/2010 de acuerdo con la siguiente tabla:

informe de evaluación LMR público europeo (EPMAR) para la neomicina (incluida la framicetina) EMA / CVMP / 561830/2010
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sustancia residuo Especies LMR tejidos Otras clasificación
farmacológicamente marcador animales diana provisiones terapéutica
activa

Neomicina La neomicina B Todos los alimentos 500 mg / kg 500 Músculo Para peces el LMR agentes
(incluida la especies mg / kg 5500 mg Grasa músculo refiere a antiinfecciosos /
framicetina) productoras / kg 9000 mg / kg Hígado 'músculo y piel en antibióticos
1500 g / kg a Riñón Leche proporciones naturales'.
500 g / kg Huevos LMR para la grasa, el
hígado y el riñón no se
aplican a los peces.
Para porcino y aves de
corral el LMR grasa
refiere a 'piel y grasa en
proporciones naturales'.

Sobre la base de estos valores MRL la ingesta diaria máxima teórica será equivalente a 96,5% de la ADI.

4. Nuevo examen del dictamen del CMV 2011 de 10 de noviembre

4.1. Motivos de reexamen

La solicitud de re-examen en cuestión el hecho de que la recomendación del CVMP no incluía una modificación del LMR para el músculo. La
argumentación presentada en apoyo del nuevo examen se puede resumir de la siguiente manera:

• LMR se basan en el reparto de los niveles de residuos de medias entre tejidos en / alrededor del punto de tiempo cuando los residuos
totales medias agotan debajo de la IDA;

• Un mayor nivel para el músculo permitiría a un períodos de suspensión prácticas para productos inyectables, y cumpliendo con la distribución

general observada de residuo en los tejidos después de las inyecciones (incluyendo el sitio de inyección) desde que se establecieron LMR actual

basado en datos de residuos después de sólo administraciones orales y intramamarias;

• El LMR de 800 mg / kg para el músculo reflejaría mejor el perfil de eliminación de residuos en el sitio de la inyección;

• El LMR de 500 mg / kg para el músculo daría lugar a un largo período de retirada poco práctico de 94 días debido a los residuos en el sitio
de la inyección;

• Un aumento del LMR para el músculo a 800 g / kg permitiría un tiempo de espera de aproximadamente 56 días;

• Un aumento del LMR para el músculo a 800 g / kg dejaría 1% de la ADI no utilizada que todavía permitiría para el establecimiento de
LMR en miel, si se requiere;

• La modificación propuesta del LMR muscular no es sustancial;

informe de evaluación LMR público europeo (EPMAR) para la neomicina (incluida la framicetina) EMA / CVMP / 561830/2010
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• La propuesta de aumento del músculo LMR no representa un riesgo para la seguridad humana.

4.2. Conclusión general sobre los motivos de reexamen

Musculares residuos en el sitio de inyección no son la base para establecer un LMR muscular. En principio, el músculo MRL refleja la distribución de
residuo en el músculo (sitio de no inyección). distribución de residuos se considera sobre la base de los 4 tejidos diana estándar que son músculo,
grasa, hígado y riñón y no incluye el sitio de inyección. Los LMR individuales en cada tejido comestible deben reflejar la cinética de la depleción de los
residuos que conducen a establecer figuras MRL proporcionalmente a las concentraciones de residuos marcador alrededor del punto de tiempo
cuando los residuos totales medias agotan por debajo de la ADI. En lo que se estableció un LMR para el músculo ese valor también se aplicará a los
músculos en el sitio de inyección.

Se debe observar que la distribución de residuo tiene que considerar todos los tipos de productos, incluyendo diferentes vías de
administración. Un aumento del LMR músculo a 800 g / kg no se justifica, como tal aumento se desviaría más lejos de la distribución de
residuo de tejido.

Al establecer los LMR también se tienen en cuenta la viabilidad de los tiempos de espera. Sin embargo, el acortamiento del tiempo de espera para los productos inyectables no puede justificarse

como la única base para la modificación del LMR muscular, especialmente cuando otras formas no inyectables están disponibles. Un aumento de 500 a 800 g / kg representa un aumento del 60%.

Aunque un LMR de 500 mg / kg para el músculo dará lugar a períodos de espera más largos para los productos inyectables, teniendo en cuenta la necesidad de seguir la distribución de residuo de

tejido tanto como sea posible para fines de control, el aumento propuesto del LMR músculo no puede ser aceptada. Adicionalmente, se observa que los dos nuevos estudios mostraron un cierto

grado de variabilidad en los residuos del sitio de inyección y el cálculo del tiempo de espera se basó en estudio de eliminación de un residuo después de la inyección intramuscular usando el

enfoque estadístico. El CVMP reconoce que la porción de la ADI izquierda, eran el LMR músculo fijado en 800 mg / kg, sería suficiente para el establecimiento de LMR para la miel y que el ADI no

se supere. El Comité consideró que a partir de los estudios de eliminación de residuos que se realicen en el ganado vacuno, los tejidos diana son riñón y el hígado. Los estudios de agotamiento de

residuos proporcionados con la aplicación justificar el aumento de los valores de LMR para el riñón (9000 sería suficiente para el establecimiento de LMR para la miel y que el IDA no se exceda. El

Comité consideró que a partir de los estudios de eliminación de residuos que se realicen en el ganado vacuno, los tejidos diana son riñón y el hígado. Los estudios de agotamiento de residuos

proporcionados con la aplicación justificar el aumento de los valores de LMR para el riñón (9000 sería suficiente para el establecimiento de LMR para la miel y que el IDA no se exceda. El Comité

consideró que a partir de los estudios de eliminación de residuos que se realicen en el ganado vacuno, los tejidos diana son riñón y el hígado. Los estudios de agotamiento de residuos

proporcionados con la aplicación justificar el aumento de los valores de LMR para el riñón (9000 versus 5000 mg / kg) y para el hígado (5.500 versus 500 mg / kg) ya que estos nuevos valores de LMR

reflejan mejor distribución de residuo de tejido en las especies bovina, pero que no justifican el aumento del LMR muscular. Los niveles de residuos de neomicina en la grasa y el músculo son más

bajos que los de los riñones y el hígado.

5. Conclusiones y recomendaciones para el establecimiento de límites máximos de residuos

siguientes reexamen

Habiendo considerado que:

• El toxicológico IDA de 60 mg / kg de peso corporal (es decir, 3600 mg / persona) fue establecido previamente como el ADI general de

neomicina;

• El compuesto original neomicina B se mantuvo previamente como el residuo marcador;

• La relación de marcador al total de residuos se estableció anteriormente como 1;

• Los estudios presentados justifican el aumento de los LMR de hígado y riñón;

• LMR músculo no se basan en los residuos del sitio de inyección;

• También se recomiendan los valores de LMR para las formulaciones orales y intramamarias para todas las especies productoras de alimentos;

informe de evaluación LMR público europeo (EPMAR) para la neomicina (incluida la framicetina) EMA / CVMP / 561830/2010
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• El método analítico fue re-validado con respecto a los nuevos valores de LMR en tejidos de bovinos comestibles (hígado, músculo, riñón y
grasa) y sería aplicable a otras especies.

Habiendo examinado los argumentos presentados en los motivos detallados de re-examen y teniendo en cuenta todos los datos de apoyo sobre la

seguridad de los residuos, el Comité confirma su recomendación anterior de mantener el valor LMR de 500 g / kg para el músculo y por lo tanto

recomienda la modificación de LMR para la neomicina y la modificación del cuadro 1 del anexo del Reglamento (UE) nº 37/2010 de acuerdo con la

siguiente tabla: sustancia farmacológicamente activa

residuo Especies LMR tejidos Otras provisiones clasificación

marcador animales diana terapéutica

Neomicina La neomicina B Todos los alimentos 500 mg / kg 500 Músculo Para peces el LMR músculo agentes
(incluida la especies mg / kg 5500 mg Grasa refiere a 'músculo y piel en antiinfecciosos /
framicetina) productoras / kg 9000 mg / kg Hígado proporciones naturales'. antibióticos
1500 g / kg a Riñón Leche LMR para la grasa, el
500 g / kg Huevos hígado y el riñón no se

aplican a los peces. Para

porcino y aves de corral el

LMR grasa refiere a 'piel y

grasa en proporciones

naturales'.

Sobre la base de estos valores MRL la ingesta diaria máxima teórica será equivalente a 96,5% de la ADI.

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6. Información básica sobre el procedimiento de

Presentación del expediente 1 de septiembre de 2010

Las medidas adoptadas para la evaluación de la sustancia

Aplicación validada: 14 de septiembre de 2010

Reloj comenzó: 15 de septiembre de 2010

Lista de preguntas adoptó: 12 de enero de 2011

respuesta consolidada a la lista de cuestiones planteadas: 12 de agosto de 2011

Reloj volver a empezar: 13 de agosto de 2011

dictamen del CVMP adoptó: 10 de noviembre de 2011

Presentación de las razones para el examen 9 de enero de 2012

explicación oral 7 de febrero de 2012

Adopción del dictamen definitivo 8 de marzo de 2012

Solicitud de revisión de la Comisión 23 de de abril de 2012

dictamen del CMV revisada adoptado 16 de de mayo de 2012

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