GUIA TERAPEUTICA

DE ATENCION PRE-
HOSPITALARIA EN
PACIENTES COVID-
19
Investigadores Científicos Principales :
Dr. Carlos Ernesto Márquez de la Torre
Dr. Ricardo Santos Salazar
Dr. Antonio Camargo Acosta
Dra. Julia Esther Saly Rosas Vásquez

Lima, Perú, Agosto del 2020

Revisión Clínica y del Protocolo Terapéutico en la Atención
Pre-Hospitalaria en Pacientes COVID-19 Asintomáticos y
Sintomáticos en Fase I y II. Estrategias Epidemiológicas y
Sanitarias para frenar
la Pandemia por Coronavirus SARS-CoV-2.

Resumen

Los objetivos de esta Publicación Científica son clasificados en

forma didáctica de la siguiente manera:
Capítulo I. Introducción
Capítulo II . Qué es el Coronavirus SARS-CoV-2 o COVID-
19.
Capítulo III. Fisiopatología de la Enfermedad del COVID-19.
• Mecanismo de Ingreso de los Virus por Endocitosis Célular.
• Mecanismo de Acción de Ingreso del COVID-19.
• Estructura 3-D de la Glicoproteína Espicular del Coronavirus
SARS-CoV-2.
• Endocitosis Viral del COVID-19: Rol de la Furina y de la
TMPRSS2. Bloqueo por el Nafamostat.
• Endocitosis Viral por Flotilina 1 y Caveolinas a través de
Microdominios Lipídicos en la Membrana Plasmática ricos en
Colesterol y Esfingolípidos (Balsas Lipídicas),
• Endocitosis Viral a través de la Proteína CD147, bloqueada por la
Hidroxicloroquina.
• Mecanismo de Acción Antiviral de la Ivermectina : Rol de la
Importina Alfa/Beta 1 impidiendo el ingreso del COVID-19 a través
de un Poro Nuclear al Nucleolo.
Capítulo IV. Epidemiología. Mecanismos de Contagio. Tasa
de Letalidad y Tasa de Mortalidad del COVID-19 en el Perú
y a nivel mundial. Estrategias Sanitarias y Epidemiológicas
para frenar y/o erradicar la pandemia del coronavirus en la
Atención Pre-Hospitalaria.
Capítulo V. Pruebas Rápidas y Moleculares. Interpretación.
Capítulo VI. Farmacología para el COVID-19

• Ivermectina : Informar sobre la Historia y el Descubrimiento de

la Ivermectina, Química. Farmacocinética: Absorción,
Distribución, Eliminación. Mecanismo de Acción Anti-
Parasitario. Precauciones pediátricas. Precauciones geriátricas.
Dosis. Indicaciones terapéuticas. Espectro de Acción. Efectos
Adversos. Homenaje al Dr. Satoshi Omura y al Dr. William
Campbell. Acción Antiviral de la Ivermectina. Mecanismo de
Acción Antiviral.
• Hidroxicloroquina. Mecanismo de Acción. Posología Pediátrica.
Precauciones y Contraindicaciones. Efectos Secundarios.
Intoxicación. Interacciones Farmacológicas. Datos
Farmacéuticos.
• Uso de Anticoagulantes de Acción Directa en Fase I, II y
posterior a la Fase III.
• Acción Inotrópica Negativa y Prolongación del Intervalo QT de
la Azitromicina.

Capítulo VII. Nuevos Protocolos Terapéuticos en la Atención

Pre-Hospitalaria de la Enfermedad. Fundamentación del
Protocolo Terapéutico de Nuestro Grupo de Investigación.
• Protocolo Terapéutico en la Atención Pre-Hospitalaria Terapéutica
en Pacientes COVID-19 Asintomáticos Positivos y en Personas que
 han tenido Contacto en un Ambiente Confinado con un Paciente
COVID-19 Positivo Asintomático ó Sintomático.
• Protocolo Terapéutico en Pacientes COVID-19 Sintomáticos en
Fase I y Fase II.
• Uso de Dosis Altas de Ivermectina.
• Uso de la Hidroxicloroquina desde el inicio de la Fase I para evitar
de llegar a la Fase II y III. Mecanismo de Acción. : “Tormenta de
Citoquinas”.
• Uso de Anticoagulantes de Acción Directa desde la Fase I hasta la
Fase III y posterior a la Fase III. Mecanismo de acción.
Precauciones.
• Tratamientos Coadyuvantes. Inicio de Corticoterapia en la Fase II-
B a partir del quinto día de la sintomatología. Cobertura antibiótica
de amplio espectro para evitar a partir del quinto día de la
sintomatología una neumonía bacteriana sobreagregada. Cobertura
gástrica con Omeprazol. Refuerzo inmunológico con Vitamina C,
Zinc y Vitamina D3 por vía oral. Ventajas del Ibuprofeno versus el
Paracetamol como analgésico y anti-inflamatorio.
• Uso de Altas Dosis de Vitamina C por vía Endovenosa en Atención
Pre-Hospitalaria en Fase I y II.

Capítulo VIII. Informar a la Comunidad Científica y a la Opinión

Pública que YA EXISTE EVIDENCIA CLINICA que la
Ivermectina disminuye la Tasa de Letalidad en pacientes y tiene Efecto
Virucida.

Capítulo IX. Nuevas Terapias en Atención Hospitalaria

• Ozonoterapia y Autohemoterapia con Ozono.
• Terapia de Inmunoadsorción
• Uso de Surfactante Pulmonar Animal en Espuma
• Azul de metileno endovenoso y deferoxamina para evitar el Daño
Oxidativo por Hierro
• Uso de Altas Dosis de Vitamina C Endovenosa
• Uso de Arbidol
 • Posible combinación del Arbidol con Dosis Altas de Vitamina C
para evitar el daño pulmonar en el SDRA
• Uso de Nafamostat y Camostat

Capítulo X. Discusión.

Capítulo XI. Conclusiones y Recomendaciones del Grupo de

Investigadores.

Capítulo XII. Bibliografía.

Investigadores Científicos Principales :

1. Dr. Carlos Ernesto Márquez de la Torre. Médico-Cirujano

Egresado de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Cirujano
General y Cirujano Plástico. CMP: 22741.RNE: 13449. RNE : 17488.
Post-grado de Ocho Años en la Universidad Louis Pasteur de
Estrasburgo en Francia. Ex-Director Médico de la Clínica Estética
Plast de Tacna, Perú. Diplomado en Cirugía Laparoscópica en el
“Institut de Recherche du Cancer Digestif” (IRCAD) de la
Universidad Louis Pasteur de Estrasburgo, en Francia. Ex-Cirujano
Plástico de la Clínica Juvencia en Lima. Ex-Director Médico del
Instituto de Cirugía Plástica, Reconstructiva y Estética y de Medicina
Estética “Dermanova” en Lima. Ex-Director Médico del Instituto de
Cirugía Plástica, Reconstructiva y Estética de la Clínica San Borja
.Co-Investigador Científico en el Estudio Clínico : “Intervención de la
Ivermectina Pre-Hospitalaria para la Modificación de la Evolución del
COVID-19. Estudio realizado en Perú”, presentado por el Dr. Walter
Mogrovejo Ramos, Director Médico del Instituto Neuro-
Cardiovascular de las Américas. Clínica del Inca. Lima, Perú.
Presentado el 22 de Mayo del 2020 ante el Instituto Nacional de Salud
de Lima, Perú. E-mail : charlesmarquez1962@gmail.com. Telf. : +51-
952-718-743.

2. Dr. Ricardo Santos Salazar. Médico Egresado de la Universidad

Nacional Mayor de San Marcos. Médico Cardiólogo Egresado de la
Escuela de Post-Grado “Víctor Alzamora Castro” de la Facultad de
Medicina Humana “Alberto Hurtado” de la Universidad Peruana
Cayetano Heredia. CMP 22402. RNE 10408. Médico Cardiólogo del
Servicio de Medicina Nuclear “Dr. Carlos Cruz Hurtado” de la Clínica
Angloamericana de Lima. Cardiólogo Emergencista del Hospital de
Emergencias “José Casimiro Ulloa” del MINSA. Cardiólogo del
Servicio de Neurocardiología del Instituto Nacional de Ciencias
Neurológicas “Oscar Trelles Montes” del MINSA. Diplomado de
Especialización en: “Advanced Clinical Hypertension”, en la
“European Society of Hypertension”. Cardiólogo Consultor en el
Servicio de Cardiogeriatría PPNSA del Arzobispado de Lima.
Director Médico Fundador del Centro Cardiológico Nazarenas del
Centro Peruano de Hipertensiología, Miembro Adscrito a la Sociedad
Peruana de Cardiología, Miembro Titular de la Sociedad Peruana de
Hipertensión. E-mail : doctorsantos@hotmail.com.

3. Dr. Antonio Camargo Acosta. Médico Oncólogo Clínico.

Médico Oncólogo Clínico. Director Científico del Instituto ONKOS.
Asesor del Laboratorio de Biología Molecular y Genomics
“XECUENXIA”. CMP : 032867. RNE : 034403.

4. Dra. Julia Esther Saly Rosas Vásquez. Médico-Cirujano

Egresada de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Médico
Reumatóloga y Jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Militar
Central de Lima. Tutora del Residentado Médico de la Universidad
Ricardo Palma. Investigadora Clínica del Centro de Investigación del
Hospital Militar Central de Lima. CMP : 023008. RNE : 018966 E-
mail : salyrosasjulia@yahoo.com.
Co-Investigadores

1. Dra. Norma Beatriz Loarte Westervelt. Médico-Cirujano

Egresada de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Médico
Pediatría Egresada de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, de la
Sede Hospital del Niño de Lima. Pediatrician at University of Oklahoma
(outpatient and inpatient care), Tulsa, Oklahoma. Pediatrician at Cook
County Hospital (outpatient and inpatient care), Chicago, Illinois.
Pediatrician (Outpatient Care-General Pediatrics) at Alivio Medical Center
(Community Health Center FQHC) Chicago , Illinois.. Member of the
American Academy of Pediatrics (AAP). Board Certified by the American
Board of Pediatrics (ABP) ABP #659130. Credentialing with Mercy
Hospital, Chicago, Illinois, and MacNeal Hospital-Loyola Medical Center,
Maywood, Illinois. E-mail : wweste5782@aol.com.

2. Kristin Marie Westervelt, B.S. Bachelor of Science in Biology.

Benedictine University, Lisle, Illinois. E-mail: kmwestervelt@gmail.com.

3. Dr. Juan Pablo Murillo. Profesor del Departamento de Medicina

Preventiva y Salud Pública de la Facultad de medicina de la UNMSM.
Estudios de Maestría en Epidemiología. CMP : 23161. E-mail :
jpmurillop@gmail.com

4. Sr. Luis Hilderán Lazo Valdivia. Coordinador Nacional de Foro

Salud. Miembro de ALAMES PERU. Ex-Miembro Titular del Consejo
Nacional de Salud en Representación de las Organizaciones Sociales de la
Comunidad. Miembro de la Asociación Latinoamericana de Medicina Social
y Salud Colectiva – ALAMES. Miembro de la Red Latinoamericana de
Organizaciones y Movimientos Sociales por el Derecho a la Salud – RED
LOMSODES. Miembro del Foro Social Mundial – Capítulo Foro de Salud y
Seguridad Social. DNI : 08737791. E-mail:lucholazo@hotmail.com.
 CAPITULO I : INTRODUCCION

La embestida del Coronavirus 2 asociado al Síndrome Respiratorio

Agudo Severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) 2019 ó COVID-19 se
ha apoderado del mundo en una pandemia y ha desafiado la cultura, la
economía y la infraestructura sanitaria de su población. Se ha vuelto
cada vez más importante que los sistemas de salud y sus médicos
adopten un marco consolidado universal para reconocer la
progresión por etapas de la enfermedad por COVID-19 para desplegar
e investigar la terapia dirigida que probablemente salve muchas vidas.
La enfermedad por el Coronavirus SARS-Co-V-2 o COVID-19
genera actualmente mucha confusión tanto en la comunidad científica,
en el público en general y en los medios de prensa. Estamos recibiendo
día a día un volumen inmenso de información, que es difícil de
procesar y ordenar, ante esta nueva enfermedad polimórfica. Mediante
la presente Revisión Clínica y Bibliográfica, no estamos realizando un
Ensayo Clínico con pacientes, sino tratamos de ordenar al momento
de esta publicación la información que consideramos pertinente
comentar sobre las Fases o Fisiopatología de la Enfermedad, y en base
a ello establecer Nuevos Protocolos Terapéuticos que ya estamos
manejando algunos médicos peruanos en la Atención Pre-Hospitalaria
de los Pacientes COVID-19 Positivos Asintomáticos y Sintomáticos,
con excelentes resultados.
Queremos en la presente Guía Terapéutica presentar diversos Estudios
Clínicos y Publicaciones Científicas que hemos considerado
relevantes, y sirvan de punto de partida para que se sigan realizando
nuevos Estudios de Investigación que permitan avanzar las terapias
para conocer, diagnosticar y tratar mejor la enfermedad por COVID-
19. Asimismo, presentar un Protocolo Terapéutico de Atención Pre-
Hospitalaria que se adapta a las Fases Etiopatogénicas de la
Enfermedad por COVID-19. Además mencionaremos los
Mecanismos de Contagio, algunas sugerencias terapéuticas para la
Atención Hospitalaria, y propondremos algunas Estrategias
Epidemiológicas y Sanitarias.
Debemos evitar a toda costa llegar al PERIODO CRITICO DE
MEDICINA DE GUERRA contra el Coronavirus, esto es DECIDIR
QUIEN VIVE Y QUIEN MUERE. En Medicina Civil hacemos todo
lo posible de acuerdo a nuestros conocimientos para salvar a la mayor
cantidad de pacientes posible. En Medicina de Guerra debemos salvar
a aquellos pacientes que tienen únicamente mayores probabilidades de
sobrevivir. Esta Declaración vertida al Periódico Les Jours y
retransmitida por France Info el 18 de Marzo del 2020 por la Dra.
Yannick Gottwalles, Jefa del Departamento de Emergencias del
Hospital Pasteur de Colmar en Francia, al parecer se está dando en
dicho país. Por nuestra parte, debemos evitar en forma urgente el
colapso de nuestro sistema hospitalario. La presente Revisión Clínica
demuestra con esperanza por un lado que YA EXISTE EVIDENCIA
CLINICA que existen Medicamentos que curan la enfermedad
ocasionada por el COVID-19 en su Fase Asintomática y Sintomática,
y que por otro lado NO SE ESTA ERRADICANDO EN FORMA
ADECUADA LA RAIZ DE LA PANDEMIA.
Nuestro Objetivo Principal es priorizar la Erradicación de la Pandemia
a nivel de la Atención Pre-Hospitalaria, ya que existe un vacío
terapéutico en los Pacientes COVID-19 Asintomáticos, y en las Fases
I, II-A y eventualmente II-B de los Pacientes COVID-19 Sintomáticos.
Para ello, debemos establecer claramente un Protocolo Terapéutico
Actualizado para básicamente tres tipos de Fases de la Enfermedad y
desde el punto de vista epidemiológico serían:
• Personas que hayan tenido contacto con un Paciente COVID-19
Positivo Asintomático o Sintomático en un Ambiente Confinado por
un Periodo de 50 minutos al menos.
• Pacientes COVID-19 Asintomáticos.
• Pacientes COVID-19 Sintomáticos en Fase I, II-A y eventualmente
en Fase II-B en Atención Pre-Hospitalaria.
 CAPITULO II

¿Qué es el Coronavirus SARS-CoV-2 o COVID-19?

Los coronavirus se encuentran en variedad de animales y humanos.

Estos virus envueltos contienen una sola hebra de ARN de sentido
positivo. Los viriones son en su mayoría esféricos, con una
glicoproteína espiga pronunciada (S) incrustada en la envoltura vírica.
Otras proteínas estructurales incluyen las de la envoltura (E), matrix
(M) y nucleocápside (N).
La familia coronaviridae incluye cuatro géneros, alfa, beta, delta y
gammacoronavirus, así como varios subgéneros y especies. El análisis
filogenético sobre los genomas del coronavirus ha revelado que el
SARS-CoV-2 es un nuevo miembro del género betacoronavirus, que
incluye coronavirus graves relacionados con el Síndrome Respiratorio
Agudo (SARS-CoV), coronavirus relacionados con el Síndrome
Respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), coronavirus
relacionados con el SARS de murciélagos (SARSr-CoV), así como
otros identificados en humanos y diversas especies animales. La
transmisión intra e interespecies de los CoVs y los eventos de
recombinación genética contribuyen a la aparición de nuevas cepas de
Cov. SARS-CoV-2 está relacionado taxonómicamente con el
subgénero sarbecovirus junto con el SARS-CoV y CoVs similares al
SARS. La secuencia genómica demostró que el SARS-CoV-2 está
estrechamente relacionado con los betacoronavirus detectados en los
murciélagos, pero distinto del SARS-CoV. En los siguientes capítulos
se incluyen algunos documentos claves sobre diferentes temas.
En Noviembre del 2019, cuando la enfermedad COVID-19 todavía no
había sido detectada en China, unos investigadores publicaron el
genoma del SARS-CoV-2 y, con ello, su origen. Esto resulta
fundamental para la investigación aplicada en su carrera para encontrar
algún fármaco o vacuna que nos defienda frente a la pandemia. El
artículo presentaba los resultados de una investigación sobre las
infecciones por coronavirus que sufrían los pangolines malayos (Manis
javanica). Desde la primera frase, los autores anunciaban el motivo que
había impulsado su investigación: «Los pangolines son animales en
peligro de extinción que necesitan protección urgente. Identificar y
catalogar los virus es un enfoque lógico para conocer sus patógenos
potenciales y ayudar a su conservación».

El pangolín malayo (Manis javanica) es una de las ocho especies

existentes de pangolín. Cuatro de ellas son asiáticas y otras cuatro,
africanas. Debido a la gran demanda de su carne como alimento y a sus
escamas de queratina (como nuestras uñas) destinadas a su uso en
medicinas tradicionales orientales, son los mamíferos silvestres más
cazados y traficados del mundo.
El mal estado sanitario y la baja inmunidad que afecta a las poblaciones
de pangolines en cautividad son un importante riesgo potencial para la
salud humana, porque los animales infectados podrían constituir un
reservorio vírico susceptible de infectar a humanos como ya habían
demostrado varios estudios metagenómicos sobre virus patógenos
transmitidos por murciélagos, gatos, vacas, aves, caballos y cerdos
silvestres. Sin embargo, se sabe muy poco sobre las enfermedades de
animales amenazados como los pangolines.
Existen argumentos científicos más que suficientes para probar que el
SARS-CoV-2 es una zoonosis vírica originada en murciélagos y luego
transmitida a través de otros mamíferos a los seres humanos. El
huésped intermediario en este caso sería el pangolín malayo. Más
del 70 % de las infecciones emergentes de los últimos cuarenta
años han sido zoonosis, es decir, enfermedades infecciosas causadas
por bacterias, virus, hongos o parásitos que se transmiten de los
animales a los humanos. Pueden hacerlo a través del contacto físico
directo, a través del aire o el agua, o mediante un huésped
intermediario. Con frecuencia, estos patógenos zoonóticos no afectan
a los animales en los que residen, pero pueden representar un riesgo
enorme para los humanos que no tienen inmunidad natural contra ellos.
La demostración del origen natural del SARS-CoV-2 fue una
investigación publicada el pasado 17 de Marzo del 2020 en Nature
Medicine, cuya conclusión no puede ser más tajante: «Nuestros análisis
demuestran claramente que el SARS-CoV-2 no es un diseño de
laboratorio o un virus fabricado a propósito», escriben los
investigadores. El SARS-CoV-2 está muy relacionado con el virus que
causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1), que se
extendió por todo el mundo hace casi 20 años, y fue controlado después
de causar unas 8 000 muertes en China. Los científicos han concluido
que el SARS-CoV-1 difiere del SARS-CoV-2 tan solo por varios
cambios de letras clave en el código genético de ambos. La estructura
molecular general del SARS-CoV-2 se parece más a los virus
encontrados en murciélagos y pangolines que habían sido poco
estudiados y de los cuales se ignoraba que causaran daño a los
humanos.
¿De dónde vino el virus? Podemos plantear una doble hipótesis. La
primera sigue la estela del origen de algunos otros coronavirus
recientes que han causado estragos en las poblaciones humanas.
Sabemos que en algunos casos los humanos adquirimos el virus
directamente de un animal: civetas en el caso del SARS-CoV-1 y
camellos en el caso del síndrome respiratorio del Medio Oriente
(MERS).
En el caso del SARS-CoV-2, las investigaciones apuntan a que el
animal era un murciélago que transmitió el virus a un huésped
intermediario, con toda seguridad un pangolín de acuerdo con el
genoma del coronavirus encontrado en estos animales, que lo
transmitió hasta los humanos. Según esa hipótesis, las características
genéticas que hacen que el nuevo coronavirus sea tan patógeno para
infectar células humanas residían en esos animales antes de saltar a los
humanos.
En la hipótesis alternativa, esas características patógenas habrían
mutado después de que el virus pasara directa o indirectamente de un
pangolín a los humanos. Luego, ya dentro del nuevo huésped, el virus
podría haber evolucionado para conseguir penetrar fácilmente en las
células humanas. Una vez que desarrolló esa capacidad, el patógeno
sería aún más capaz de propagarse entre las personas.
Si el virus ingresó en las células humanas en forma patógena, eso
aumenta la probabilidad de brotes futuros. El virus aún podría estar
circulando en la población animal y podría saltar nuevamente a los
humanos, perfectamente preparado para causar un brote. Por el
contrario, las posibilidades de tales brotes futuros son menores si el
virus debe ingresar primero en humanos para que luego evolucionen
sus propiedades patogénicas. Un dilema aún por resolver, pero que
plantea tres medidas urgentes para que una infección de esta naturaleza
no se repita: hacer un seguimiento de los coronavirus que infectan a
especies de mamíferos; prohibir el tráfico de vida silvestre, y reducir
la exposición humana a la vida salvaje cerrando los mercados en los
que se venden animales salvajes vivos, una prohibición ya adoptada
por China.

El Agente Causal
• Los coronavirus CoV constituyen un grupo de virus que causan
enfermedades que van desde el resfriado común hasta infecciones
graves. Existen 4 subgrupos principales alfa, beta, gamma y delta.
• Coronavirus humanos comunes : 229 E (coronavirus alfa), NL 63
(coronavirus alfa), OC 43 (coronavirus beta), HKU 1 (beta
coronavirus).

Otros Coronavirus Humanos

• MERS CoV (coronavirus beta que causa el Síndrome Respiratorio
del Medio Oriente, o MERS).
• SARS CoV (coronavirus beta que causa el síndrome respiratorio
agudo severo o SARS).
• Nuevo coronavirus SARS-CoV-2 o COVID-19.

El genoma del coronavirus codifica cuatro proteínas principales:

espiga (S), nucleocápside (N), membrana (M) y envoltura (E). La
proteína S es responsable de la entrada viral en las células del cuerpo
que tienen receptores ACE-2. Aproximadamente el 75 por ciento del
genoma del SARS-CoV2 es idéntico al genoma del SARS-CoV, y los
residuos de aminoácidos necesarios para la unión al receptor son los
mismos entre estos dos virus; ambos virus usan el receptor de la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) para infectar las células
epiteliales de las vías respiratorias y las células endoteliales. El periodo
de incubación es el intervalo de tiempo que transcurre entre la
infección y la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad. Las
estimaciones actuales apuntan a que el periodo de incubación varía
entre 1 y 12,5 días, con una media estimada de 5.1 días. Sobre la base
de la información disponible sobre otras enfermedades provocadas por
coronavirus, entre ellas el MERS y el SARS, se estima que el periodo
de incubación del COVID-19 podría ser hasta de 14 días. La OMS
recomienda que el seguimiento de contactos de casos confirmados sea
de 14 días.
 CAPITULO III

FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD POR EL

COVID-19
El virus COVID-19, causado por el virus SARS-CoV-2, es una
enfermedad potencialmente mortal que representa un importante
problema de salud pública mundial. De acuerdo a los reportes del CDC
(2020) y de la OMS, se ha observado que el COVID-19 tiene ciertos
síntomas más habituales y que se presentan entre el 2do al 14vo día
después de la exposición al virus. Estos síntomas son la fiebre, tos
seca, dolor de garganta, escalofríos, dificultad respiratoria, mialgias,
pérdida del sentido del gusto (hipogeusia) o del olfato (anosmia).
Otros, como son los síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas,
vómitos), conjuntivitis, erupciones cutáneas o cambio en el color de
los dedos de las manos o pies también se han encontrado asociados. El
virus SARS-CoV-2 infecta el tracto respiratorio inferior y causa
neumonía en humanos, con síntomas que parecen ser más leves que la
infección por SARS o MERS, pero finalmente se convierte en una
enfermedad letal de hiperinflamación aguda, trombosis y disfunción
respiratoria. A continuación describiremos algunos mecanismos
fisiopatológicos que permiten el ingreso del COVID-19 a las células
humanas.

Endocitosis [19]

La endocitosis (del griego μέσα. ‘dentro’, kyto- κύτος gr. cient.

‘célula’ y -ō-sis gr. ‘proceso’) es un mecanismo clave por el cual las
células introducen moléculas grandes, partículas extracelulares e
incluso pequeñas células, englobándolas en una invaginación de
la membrana plasmática eucariota, formando una vesícula que termina
por desprenderse de la membrana para incorporarse al citosol. Se
presenta como un caso contrario a los acontecimientos de la exocitosis.
Los mecanismos de endocitosis tienen como fin regular la
composición de lípidos y proteínas de la membrana plasmática,
realizan una regulación de cómo las células interactúan con su entorno
y por ende es un apoyo fundamental para la fisiología celular y
la homeostasis. El término de “endocitosis” fue utilizado por Christian
de Duve en 1963 como concepto para incluir en un mismo término a
la ingestión de partículas grandes y la absorción de fluidos
o macromoléculas en pequeñas vesículas.

Tipos de Endocitosis

Diferentes Formas de Endocitosis

Existen tres tipos de Endocitosis:

• Fagocitosis
• Pinocitosis
• Endocitosis Mediada por Receptores
Cuando la endocitosis da lugar a la captura de partículas se
denomina fagocitosis (“la célula come”), y cuando son solamente
porciones de líquido las capturadas, se denomina pinocitosis (“la
célula bebé”). La pinocitosis atrapa sustancias de forma
indiscriminada, mientras que la endocitosis mediada por receptores
sólo incluye al receptor y a aquellas moléculas que se unen a dicho
receptor, es decir, es un tipo de endocitosis muy selectivo. En los tres
casos la membrana plasmática se pliega hacia adentro formando una
especie de bolsillo que dará lugar a una vesícula para la posterior
migración de su contenido al interior de la célula.

Fagocitosis

El mecanismo de endocitosis más común es la fagocitosis, este

consiste en la introducción de un sólido al medio intracelular. Estos
pueden ser: una molécula de gran tamaño, una partícula o un
microorganismo, como por ejemplo; bacterias, polvo atmosférico,
células o restos celulares.
Primero la partícula se apoya en una zona de la membrana celular
produciéndose una invaginación, al ingresar a la célula, que se
estrangula, quedando lo ingresado envuelto en la membrana
plasmática, constituyendo una vesícula denominada fagosoma, ésta es
creada por medio del citoesqueleto. El fagosoma se fusiona con
los lisosomas, formando un fagolisosoma, los orgánulos encargados
de realizar la digestión celular. Generalmente es una función de
defensa cuando se presentan agresiones del exterior o de renovación
de tejidos orgánicos.
Es importante saber que la unión de la partícula a los receptores en la
superficie de la célula fagocítica desencadena la extensión de
los pseudópodos, un movimiento basado en actina de la superficie
celular; los pseudópodos rodean la partícula y sus membranas se
fusionan para formar una gran vesícula intracelular (> 0,25 μm de
diámetro) llamado fagosoma, estos se fusionan con los lisosomas,
generando a los fagolisosomas, en los mismos donde el material
ingerido es digerido por la acción de las hidrolasas ácido lisosómicas;
durante la maduración del fagolisosoma, algunas de las proteínas de
membrana internalizadas se reciclan a la membrana plasmática.
Muchas amebas usan fagocitosis para capturar partículas de
alimentos, como bacterias u otros protozoos; mientras tanto en
animales multicelulares, las principales funciones de la fagocitosis
consisten en proporcionar una defensa contra microorganismos
invasores y eliminar células envejecidas o dañadas del cuerpo,
específicamente en los mamíferos, la fagocitosis es la función de dos
tipos de glóbulos blancos, macrófagos y neutrófilos, a los que
frecuentemente se los llama como “fagocitos profesionales”, poseen
papeles sumamente importantes para los sistemas de defensa del
cuerpo al eliminar los microorganismos de los tejidos infectados,
además, los macrófagos, eliminan las células viejas o muertas de los
tejidos en todo el cuerpo, son responsables de la eliminación de más
de 1011 células sanguíneas envejecidas sobre una base diaria.

Endosomas
Se encuentran dentro de la célula, son compartimientos intermedios,
tienen la función de destruir materiales que han sufrido endocitosis,
fagocitosis o autofagocitosis y para la formación de los lisosomas.

Pinocitosis
Las células que llevan a cabo la pinocitosis presentan una región en la
membrana plasmática que está recubierta por una proteína (la clatrina)
en su cara citosólica, de forma que cuando la molécula se deposita
sobre esa región de membrana se forma un caparazón revestido que la
La parte endocítica del ciclo usualmente empieza en fosas recubiertas
de clatrina, las mismas que generalmente ocupan alrededor del 2% del
área total de la membrana plasmática, el tiempo de vida de estas fosas
es corto (alrededor de un minuto después de ser formado), se invagina
dentro de la célula y se aprieta para formar una vesícula revestida con
clatrina; se estima que unas 2500 vesículas revestidas con clatrina
abandonan la membrana plasmática de un fibroblasto cultivado cada
minuto, estas vesículas son aún más transitorias que las cavidades
revestidas, cuyo tiempo de vida es de unos pocos segundos después de
su formación, por lo que desprenden su capa y son capaces de fundirse
con los endosomas tempranos; debido a que el fluido extracelular está
atrapado en fosas recubiertas de clatrina, a medida que se invaginan
para formar vesículas recubiertas, cualquier sustancia disuelta en el
fluido extracelular se internaliza, proceso denominado endocitosis en
fase fluida, posteriormente perderá ese revestimiento para poder ser
digerida por los lisosomas. En este proceso la célula incorpora líquidos
en los cuales pueden estar disueltas proteínas.
La velocidad a la que la membrana plasmática realiza este proceso
varía entre los tipos de células, pero suele ser increíblemente grande;
por ejemplo un macrófago, ingiere el 25% de su propio volumen de
líquido cada hora.
Es importante conocer que existen otros mecanismos menos conocidos
por los cuales las células pueden formar vesículas pinocíticas sin
formar cavidades y vesículas revestidas con clatrina; una de estas vías
se inicia en caveolae (vocablo latín que significa “pequeñas
cavidades”), la misma que es reconocida por su capacidad para
transportar moléculas a través de las células endoteliales que forman
el revestimiento interno de los vasos sanguíneos, los caveolae están
presentes en la membrana plasmática de la mayoría de los tipos de
 células, y en algunos de ellos se ven como frascos profundamente
invaginados en el microscopio electrónico, se cree que se forman a
partir de balsas lipídicas, parches de la membrana plasmática que son
especialmente ricos en colesterol, glicoesfingolípidos y proteínas de
membrana ancladas en GPI, su principal proteína estructural es
la caveolina, proteína de membrana integral multipaso que es miembro
de una familia heterogénea de proteínas.
Se cree que las caveolae invaginan y recogen proteínas de carga en
virtud de la composición lipídica de la membrana caveolar, en lugar
del ensamblaje de un revestimiento proteico citosólico, se separan de
la membrana plasmática y pueden entregar su contenido a
compartimentos parecidos a endosomas o (en un proceso
llamado transcitocis) a la membrana plasmática en el lado opuesto de
una célula polarizada, algunos virus que atacan a animales entran en
las células en vesículas derivadas de caveolae, produciéndose un ciclo
infeccioso.
Endocitosis Mediada por Receptores
La endocitosis mediada por receptores de carga, se produce cuando los receptores se acumulan en
regiones bien definidas de la membrana celular, este mecanismo de transporte permite la entrada selectiva
de moléculas en la célula. El proceso contrario a la endocitosis es la exocitosis. La endocitosis y
exocitosis son procesos de entrada y salida de sustancias que permiten mantener la homeostasis de la
célula, están regulados por la misma con el fin de mantener constante la membrana plasmática, ya que
permiten su regeneración pues los fagosomas que contienen las moléculas fagocitadas se forman a
partir de la membrana plasmática y cuando el proceso de digestión celular llevado a cabo por los lisosomas
finaliza se lleva a cabo la excreción celular por exocitosis recuperándose la membrana utilizada para la
formación del fagosoma.

La vesícula formada se llama endosoma que fusionará con

un lisosoma donde se produce la digestión intracelular del contenido de
ésta. Las células fagocíticas especializadas presentan receptores de
membrana que cuando contactan con fragmentos celulares inducen la
formación de pseudópodos que la recubren formando los fagosomas. En la
especie humana, las principales células con capacidad para fagocitar
(fagocitos) son los polimorfonucleares neutrófilos (PMN), que son de vida
corta. También participan los fagocitos mononucleares (SFM) constituido
por los monocitos circulantes y los macrófagos tisulares.
 Posteriormente los lisosomas se fusionan con la pared de los fagosomas vertiendo sus enzimas
hidrolíticas que actúan a pH ácido (próximo a 5) y llevan a cabo la degradación de los fragmentos celulares.
Aquella parte que no puede ser digerida se eliminará al exterior mediante exocitosis en el proceso conocido
como defecación celular.

Ejemplos

Endocitosis mediada por receptores específicos (Clatrina)

Endocitosis mediada por Clatrina
Se produce en todas las clases de células en mamíferos y cumple funciones importantes como la
absorción de nutrientes y la comunicación intracelular. Este proceso es el principal mecanismo de
internalización de macromoléculas y componentes de la membrana plasmática. Se considera como un
mecanismo de accionamiento que implica más de cincuenta componentes diferentes de proteínas de
ensamblaje, restringiéndose a una sola ubicación en la membrana plasmática. Localizadas en una vía
temporal ordenada y jerárquica.
Clatrina en la membrana celular con endocitosis.
La mayoría de los virus que presentan envoltura hacen uso de un mecanismo de endocitosis con el fin
de entrar en una célula permisiva e iniciar la infección. La endocitosis por clatrina es un campo de
investigación que ha desatado gran interés en los últimos tiempos.

Endocitosis mediada por Caveolina

La endocitosis es aprovechada por el agente infeccioso para atravesar la membrana de la célula Es un

proceso regulado por complejos de señalización a través de la GTPasa. Esta vía es utilizada por patógenos
para escapar de la degradación por enzimas lisosomales. Las caveolas son invaginaciones de la
membrana en forma de botella, que tienen un tamaño entre 50 y 100 nm, las cuales están revestidas por
caveolina.

Este proceso es fundamental ante una respuesta inmune, la comunicación intercelular, la transducción
de señales, la homeostasis tanto celular como la del organismo completo; a principios de 2006 se encontró
que una proteína marcadora de base lipídica, llamada flotilina-1, participa en una nueva vía de endocitosis.
Las neuronas utilizan el mecanismo de endocitosis para recuperar
un neurotransmisor liberado en el espacio sináptico, para ser reutilizado. Sin este proceso, se
produciría un fracaso en la transmisión del impulso nervioso entre neuronas.

Un ejemplo de endocitosis mediada por receptores es cuando las células humanas incorporan el
colesterol el cual es utilizado en la síntesis de membranas y también como precursor de otros esteroides.
Este proceso tiene una fuerte relación con la erradicación de la infección por VIH-1. La caveolina-
1 mediada por la absorción de VIH-1 es un mecanismo de restricción intrínseca presente en las células
de Langerhans en los humanos que previene esta infección. El aprovechar esta vía de internalización,
tiene el potencial de elaborar estrategias para una lucha contra la transmisión del esta enfermedad.

Las pequeñas invaginaciones de la membrana plasmática, caveolae,

revestidas con caveolina, contienen algunas proteínas receptoras y se usan
para ciertos tipos de endocitosis mediada por receptores, pero esta última
se produce de forma usual a través de cavidades y vesículas recubiertas
de clatrina, el proceso es similar al envasado de las enzimas lisosómicas
por la manosa 6-fosfato (M6P) en el trans-Golgi, la mayoría de los
 receptores M6P están localizados en el trans-Golgi, pero algunos se
encuentran en la superficie celular y las enzimas lisosómicas que se
secretan se unen a estos receptores y se devuelven a las células mediante
este tipo de endocitosis; en otras palabras se puede afirmar que las
proteínas del receptor transmembrana que se internalizan desde la
superficie celular durante la endocitosis se clasifican y reciclan de nuevo a
la superficie celular, de manera muy similar al reciclaje de los
receptores M6P a la membrana plasmática y trans-Golgi.
Algunos receptores se agrupan sobre fosas recubiertas de clatrina incluso en ausencia de ligando,
otros se difunden libremente en el plano de la membrana plasmática pero sufren un cambio conformacional
al unirse al ligando, de modo que cuando el complejo receptor-ligando se difunde en un pozo revestido
con clatrina, se retiene allí. Se pueden observar dos o más tipos de ligandos unidos a receptores,
como LDL y transferrina, en la misma cavidad o vesícula revestida, se piensa que la polimerización
regulada de la clatrina hace que las cavidades se expandan y eventualmente formen vesículas revestidas
con clatrina.

Exocitosis y Endocitosis

Descripción de la Endocitosis y la Exocitosis

La exocitosis de vesículas y la endocitosis son eventos biológicos fundamentales que presentan cierta
relación, pues la liberación de neurotransmisores en la sinapsis se basa en un ciclo sostenible entre estos
dos procesos. La vesícula de exocitosis, haciendo uso de la membrana plasmática, libera contenido
vesiculares para ejercer diversas e importantes funciones. Entre ellas están: la participación en la secreción
de los transmisores de las neuronas, proceso esencial para las funciones cerebrales; la secreción
 neuronal de péptidos (como el neuropéptido Y) y hormonas (por ejemplo,
la vasopresina, oxitocina), brinda una regulación del trabajo y del estado mental; la secreción
de insulina de las células pancreáticas para regular el nivel de glucosa en la sangre; la secreción
de catecolaminas y péptidos (implicado en la respuesta al estrés); además, la exocitosis desempeñada
por las células sanguíneas para las respuestas inmunitarias.

Las funciones de la exocitosis en el organismo son de vital importancia. El papel de la endocitosis

también adquiere gran relevancia puesto a que tras la exocitosis continua, se requiere de la endocitosis para
mantener la estructura de la terminal del nervio, además de asegurar la disponibilidad funcional de
las vesículas sinápticas. La membrana vesicular y las proteínas se recuperan a partir de la
membrana plasmática por medio de este proceso. Para este fin la endocitosis realiza el reciclaje de vesículas
y protege a las células secretoras de la hinchazón o contracción.

Se proponen dos modelos para el funcionamiento de este procedimiento, el primero sugiere que las
vesículas se someten a una secuencia reversible de exo-endocitosis, por medio del cual se preserva la
identidad bioquímica de las vesículas tanto durante como después de la conexión transitoria entre la
membrana de la vesícula y la membrana plasmática. El otro modelo establece que durante la exocitosis, la
membrana de la vesícula se añade totalmente a la membrana plasmática y la recuperación se da
tiempo después en un punto diferente de la membrana plasmática por endocitosis mediada por clatrina.

Mecanismos de Endocitosis Celular como Puerta de Entrada Viral . Mechanisms of virus entry: A way
to learn about the host cell. [17]

Resumen
 Los virus representan una versión microscópica del caballo de Troya, en la que hacen uso de procesos
celulares para poder entrar a la célula e infectarla. La endocitosis es uno de estos procesos que los virus han
aprovechado para poder ser internalizados. En esta revisión se presentan las distintas vías de endocitosis
conocidas hasta el momento, así como ejemplos de distintos virus que utilizan cada ruta para ingresar a la
célula.

Palabras Clave: Caveolas, clatrina, dinamina, endocitosis, entrada de virus.

Abstract
Viruses represent a microscopic version of the Trojan horse by mimicking processes known to the cell to
get inside and infect it. Endocytosis is one of these processes that viruses take advantage of to be
internalized. In this review, the distinct endocytic pathways known to date are discussed. In addition, a brief
overview of the entry of different viruses known to use each of these routes is provided.

Key Words: Caveolae, clathrin, dynamin, endocytosis, virus entry.

Introducción
La endocitosis es el proceso mediante el cual ingresan a la célula solutos, moléculas y partículas de
distintos tipos. Este proceso consiste en la invaginación de la membrana plasmática, formando una vesícula
cuyo contenido es transportado del exterior al interior de la célula. La endocitosis tiene un papel
fundamental en diferentes procesos celulares como son la respuesta inmune, la comunicación intercelular,
la transducción de señales y la homeostasis, tanto celular como del organismo completo.

Este proceso celular está constituido por una red de varios organelos los cuales difieren en su
composición proteica y propiedades bioquímicas (Figura 1).
 Existen diferentes rutas de endocitosis que son usadas por la célula para llevar a cabo distintas
funciones (Figura 1). Sin embargo, dados los avances metodológicos recientes, así como la complejidad
de este proceso, se siguen encontrando nuevas rutas cuya caracterización es aún incompleta.

Existen varios criterios para clasificar los diferentes tipos de endocitosis, éstos son: el tipo de molécula
que se internaliza (toxina, virus, ligando, receptor), el componente que cubre la vesícula (clatrina, caveolina,
flotilina, etc.), la participación de GTPasas en el proceso, el mecanismo de escisión de la vesícula de la
membrana y la participación del citoesqueleto de actina, entre otros.

La presencia de las GTPasas de la familia Rab contribuye a la diferenciación entre los distintos tipos de
endosomas. Estas GTPasas son importantes en la regulación del tráfico intracelular porque regulan la fusión
de las vesículas a los endosomas. De manera general, la unión del ligando al receptor favorece la formación
de la vesícula endocítica. Esta vesícula entrega su cargo a los endosomas tempranos (o endosomas de
distribución), organelos con un pH alrededor de 6 donde se localizan las Rab GTPasas 4 y 5. En los casos
donde la molécula endocitada es un receptor unido a su ligando, el pH ácido puede promover la disociación
del ligando de su receptor. Usualmente, el ligando, el cual permanece en la vía, es degradado, mientras que
el receptor entra a los endosomas de reciclamiento (donde está localizada Rab11) para regresar a la
membrana celular. Las moléculas que son destinadas a su degradación o que requieren llegar al interior
celular, cerca del núcleo, entran a los endosomas tardíos (también conocidos como cuerpos multivesiculares
-MVBs-). En estos organelos, con un pH menor a 6, se localiza la GTPasa Rab 7. Finalmente, la molécula
endocitada llega a los lisosomas donde puede ser degradada por enzimas que están activas en un ambiente
 ácido. En el transcurso de toda la ruta endocítica, existen posibles rutas de escape para evitar la degradación
en los lisosomas (Figura 1).
A continuación se da una breve descripción de las rutas más conocidas hasta el momento que han sido
clasificadas de acuerdo a las proteínas que recubren las vesículas endocíticas.

Endocitosis mediada por Clatrina

La endocitosis mediada por clatrina es el mecanismo mejor caracterizado para la entrada de moléculas a
la célula. Este tipo de endocitosis requiere una serie de componentes estructurales para poder formar la
vesícula de manera que pueda ser internalizada. Uno de estos componentes, y por el cual esta vía recibe su
nombre, es la clatrina.

La clatrina es un complejo proteico formado por tres cadenas ligeras y tres cadenas pesadas que
constituyen una unidad llamada “el triesqueleto” (triskelion) de clatrina. Este complejo es reclutado a la
membrana plasmática por proteínas adaptadoras. Una de estas proteínas adaptadoras, es el complejo AP-2,
formado por cuatro subunidades (α, β2, μ2 y σ2). El complejo AP-2 interactúa con clatrina, a través de la
subunidad β2, y estimula su polimerización generando una malla de clatrina que cubre la vesícula (Figura
2).

Durante el ensamblaje progresivo de clatrina en la membrana, ésta va adquiriendo curvatura hasta que
se forma la vesícula endocítica. La fisión de la vesícula cubierta con clatrina es controlada por la GTPasa
dinamina. Se ha propuesto que la dinamina actúa como una mecano-enzima la cual usa la hidrólisis de GTP
para generar la fuerza necesaria para estrangular el cuello y escindir las vesículas de la membrana (Figura
2). Existen diferentes maneras de inhibir esta vía de endocitosis. Desde agentes químicos como sacarosa o
clorpromazina hasta siRNAs o mutantes dominantes negativas de los componentes estructurales de la vía
(Tabla I).

Endocitosis mediada por Caveolas

La segunda vía de endocitosis mejor caracterizada es la mediada por caveolas. En esta ruta, las
caveolinas son el principal componente estructural. A diferencia de clatrina que requiere proteínas
accesorias para ser reclutada a la membrana, las caveolinas son proteínas integrales que están asociadas
a microdominios en la membrana plasmática ricos en colesterol y esfingolípidos también llamados Balsas
Lipídicas. La formación de la caveola depende de la expresión de caveolina-1 en células no musculares y de
caveolina-3 en células musculares. Estas proteínas forman oligómeros que cubren las vesículas, las cuales
son liberadas de la membrana plasmática, a través de la acción de dinamina, a estructuras llamadas
caveosomas presentes en el interior de la célula (Figura 1). La ausencia de marcadores para endosomas
tempranos, tardíos y de reciclaje indica que estas estructuras representan un nuevo tipo de organelos. A
diferencia de los endosomas, estos organelos tienen pH neutro.
 El tratamiento de las células con genisteína, un inhibidor de tirosín cinasas extraído de la soya, bloquea
la invaginación de las caveolas. Se sabe que la cinasa Src fosforila a la caveolina-1 en la tirosina 14 y esto
incrementa la dinámica de las caveolas. En la Tabla I se muestran otras maneras diferentes para inhibir
esta vía.

Macropinocitosis

A diferencia de las otras vías de endocitosis, la macropinocitosis involucra la remodelación de grandes

extensiones de la membrana plasmática a través de cambios en el citoesqueleto de actina lo que culmina
con la internalización de fluido en grandes vacuolas llamadas macropinosomas (Figura 1). Éste es un
proceso transitorio comúnmente inducido por factores de crecimiento que activan receptores de tirosín
cinasas promoviendo cascadas de señalización que inducen cambios en el citoesqueleto de actina y en la
membrana plasmática.

Entre las proteínas involucradas en el proceso de regulación de la macropinocitosis se encuentran las

GTPasas Rac y Cdc42 las cuales activan a la cinasa PAK1 encargada de regular la dinámica del citoesqueleto
de actina. Además, PAK1, cinasa que fosforila serinas y treoninas, activa a la proteína CtBP1 que es
necesaria para que se cierre el macropinosoma. La inhibición de los intercambiadores Na+/H+ por amilorida
o derivados de ésta, bloquean esta vía. Además, agentes que alteran la polimerización del citoesqueleto de
actina y mutantes dominantes negativas de Rac, Cdc42 o PAK1, también afectan este mecanismo de
endocitosis. Es importante mencionar que estas proteínas tienen otras funciones en la célula y es necesario
combinar estrategias experimentales para asegurar que el cargo en particular que se está estudiando utiliza
esta vía de entrada (Tabla I).

Endocitosis independiente de Clatrina y Caveolina

Algunas vías de endocitosis han sido parcialmente caracterizadas recientemente y se han observado que
son independientes tanto de clatrina como de caveolina y, sin embargo, pueden o no depender de
dinamina.

Por ejemplo, la internalización del receptor de la interleucina 2 (IL-2) se caracteriza por su

independencia a clatrina y caveolina, su dependencia a dinamina y a colesterol. Además, el uso de mutantes
dominantes negativas de la GTPasa RhoA, encargada de la remodelación del citoesqueleto de actina,
demostró que esta vía está regulada por esta enzima. La endocitosis del receptor de citocinas γc, que
requiere de la polimerización de actina, también se lleva a cabo de esta manera.

Un ejemplo de cargos que entran por una vía independiente de dinamina son las proteínas ancladas a
glicosil-inositol-fosfato (GPI). En general, las proteínas ancladas a GPI entran a la célula por esta vía y son
dirigidas a compartimentos endosomales tempranos enriquecidos en proteínas ancladas a GPI, GEECs (por
sus siglas en inglés de GPI-AP enriched early endosomal compartments). Los GEECs son compartimentos
endosomales distintos, que no colocalizan con caveolina. La inhibición de la endocitosis mediada por
clatrina, y el uso de mutantes de dinamina, no inhiben la internalización de estas proteínas. La expresión de
una dominante negativa de la GTPasa cdc42 sí inhibe esta vía.

A principios del 2006, Glebov et al., encontraron que flotilina-1, una proteína marcadora de balsas
lipídicas, participa en una nueva vía de endocitosis (Figura 1). Esta novedosa ruta fue caracterizada por
la internalización de proteínas asociadas a glicosilfosfatidilinositol (específicamente, CD59-GPI). Estos
investigadores encontraron que estas proteínas entran a la célula a través de una vía que es dependiente de
flotilina pero independiente de clatrina, caveolina y dinamina. Por otro lado, Payne et al., mediante el uso
de drogas, RNAi y la expresión transitoria de proteínas descubrieron que la entrada de los proteoglicanos es
independiente de clatrina y caveolina pero dependiente de flotilina y dinamina. Además, encontraron que
estas moléculas y sus ligandos entran directamente a los endosomas tardíos dado que los complejos
(proteoglicanos y sus ligandos catiónicos) colocalizan con Rab9 pero no con Rab5.

Endocitosis como Vía de Entrada de Virus

Los virus son parásitos intracelulares obligatorios formados por una cubierta proteica (cápside) que
rodea el material genético. Algunos virus tienen además, una envoltura lipídica proveniente de la célula que
infectó previamente rodeando su cápside. El ciclo replicativo de cualquier virus comienza con la unión de
éste a sus receptores (entre ellos integrinas, gangliósidos, glicoproteínas, etc.) lo cual provoca cambios en la
partícula viral que favorecen las siguiente etapas. Una vez que el virus ha reconocido a sus receptores, el
siguiente paso es la penetración de la membrana celular. Este paso puede darse a nivel de la membrana
plasmática o en membranas intracelulares de diferentes organelos dependiendo de los requerimientos de
cada virus. Muchos virus utilizan las vías de endocitosis para entrar a la célula, mientras que pocos
atraviesan directamente la membrana celular por un mecanismo llamado penetración directa (Figura
3).

Cabe señalar que la jornada de un virus no termina cuando llega al interior de la célula, a partir de ese
momento, la partícula viral requiere desnudarse, es decir, liberar el genoma viral para que pueda ser
replicado o traducido. Finalmente, las proteínas virales se ensamblan para generar nuevas partículas virales
que salen de la célula y son capaces de infectar a otras células.
 En esta revisión nos enfocaremos a la entrada viral que es la primera etapa del ciclo replicativo de un
virus. Específicamente, nos referiremos a las distintas rutas endocíticas que utilizan los virus para ingresar a
la célula. Esta fase inicia desde que el virus se une a sus receptores celulares hasta que llega a su sitio de
replicación, el cual puede ser desde el citoplasma hasta el núcleo. Este proceso involucra varios pasos
(unión, penetración y desnudamiento de la partícula viral) y en el que es necesaria una cápside metaestable
que, por un lado, sea resistente para sobrevivir en ambientes extracelulares y que, por otro lado, sea fácil de
desensamblarse una vez llegado al sitio apropiado de replicación para liberar su material genético.

La entrada de un virus utilizando el proceso endocítico de la célula le da varias ventajas. Primero, evita
la barrera del citoesqueleto de actina cortical que se encuentra inmediatamente debajo de la membrana
plasmática y forma una malla difícil de atravesar. Y por otra parte, le da acceso a los organelos endocíticos
los cuales proveen de micro-ambientes que favorecen la penetración viral. Las proteasas endosomales o el
bajo pH de estos organelos son algunos de los recursos más usados por los virus para facilitar procesos
tales como el desnudamiento de la partícula.

¿Cómo se puede estudiar la entrada de los virus?

Es posible ver directamente a los virus mediante el microscopio electrónico o a través de microscopía de
fluorescencia y se puede evaluar el papel de la inhibición de alguna vía de endocitosis en particular sobre la
entrada del virus. Es factible marcar la envoltura, las proteínas o el genoma viral con compuestos
fluorescentes lo que permite seguir a los virus así marcados durante su entrada en células vivas. Sin
embargo, uno de los problemas que hay con este tipo de enfoque es que no es posible distinguir cuáles de
las partículas virales que entran a la célula son infecciosas y, por lo tanto, dan una infección productiva y
cuáles no son infecciosas, por lo que no llevan a cabo una infección productiva. Éste no es un problema
menor, ya que normalmente hay un gran número de partículas virales que no son “funcionales”, este
número puede llegar a ser como de 1:100 ó 1:10,000 donde hay una partícula infecciosa por cada cien o
hasta diez mil partículas que son defectuosas. Al observar estas partículas por microscopía no es posible
distinguirlas y, por consiguiente, no es posible determinar sólo con este método la vía de entrada productiva
que utiliza un determinado virus.

Otra manera que permite evitar este problema es evaluar el efecto que tienen los inhibidores de
endocitosis sobre la producción de proteína viral o sobre la replicación del genoma viral. Éste es el enfoque
más usado en virus cuya proporción de partículas físicas versus infecciosas es alta, ya que permite estar más
seguro de que se está determinando la vía de endocitosis que usan las partículas infecciosas.

Existen varios ejemplos de virus que utilizan las diferentes rutas de endocitosis para ingresar a la célula y
a continuación daremos una breve descripción de los ejemplos más conocidos.

Endocitosis mediada por Clatrina: Mecanismo muy socorrido por los virus

La endocitosis mediada por clatrina es uno de los mecanismos más utilizados entre los virus, como lo
habíamos mencionado anteriormente (Figura 3). Esta vía es utilizada por virus de diferentes familias
como son el virus de la estomatitis vesicular, papilomavirus y el virus del Nilo, entre otros. Virus de gran
impacto médico como son el de la influenza o el del dengue también entran a la célula por este mecanismo.
En general, las moléculas -incluidos los virus- que entran a la célula por endocitosis mediada por clatrina
están expuestas al ambiente ácido de los endosomas y pueden responder al bajo pH sufriendo cambios
conformacionales. En el caso de los virus, estos cambios conformacionales permiten la exposición de
péptidos de fusión los cuales a su vez interactúan con la membrana del endosoma facilitando su liberación
al citosol. Dependiendo del pH que se requiera para provocar el cambio conformacional, el sitio de
penetración de los virus puede ser los endosomas tempranos (que tienen un pH 6.5 a 6.0), tardíos (pH 6.0 a
5.5) e inclusive los lisosomas (pH 5.5 a 4). Un ejemplo de un virus que sufre una fusión catalizada por un
ambiente ácido es el virus de influenza. En la superficie celular, el virus se une a receptores que tienen ácido
siálico a través de las cabezas globulares de la glicoproteína viral hemaglutinina (HA). El virus es entonces
internalizado vía la endocitosis mediada por clatrina y el bajo pH de los endosomas tardíos provoca cambios
conformacionales en las cabezas globulares de la proteína HA. Esto expone al péptido de fusión el cual es
una región altamente hidrofóbica de la proteína. Además, estos cambios lo acercan a la membrana del
endosoma con lo cual la fusión de la membrana viral con la endosomal se puede llevar a cabo y el genoma
viral es liberado al citoplasma. Si los cambios conformacionales se inducen antes de que el virus sea
internalizado, mediante un tratamiento de las partículas virales con pH ácido, por ejemplo, el virus se
inactiva y pierde su infectividad.

Por otro lado, en algunos casos el pH ácido no es suficiente para inducir algún cambio conformacional
necesario para facilitar la fusión de la partícula viral con el endosoma. Se ha reportado que algunos virus son
activados a través de cortes proteolíticos que son llevados a cabo por proteasas endosomales, como las
catepsinas (que son proteasas cuya actividad depende de pH). En este caso el pH endosomal es necesario
para activar a la proteasa endosomal que al cortar alguna proteína viral promueve el cambio conformacional
de la partícula viral, lo que favorece a su vez la penetración al citoplasma celular.

Endocitosis mediada por Caveolas

Existen varios virus que pueden entrar por la ruta dependiente de caveolina como son el virus de la
leucemia murina, ecovirus y SV40, entre otros (Figura 3 ).
En el caso de SV40, un virus de DNA que tiene el potencial de causar tumores, su infectividad se ve
disminuida cuando se trata a las células con drogas como la nistatina, que inhiben esta vía. Asimismo, la
expresión de una mutante dominante negativa de dinamina (defectuosa en su actividad de GTPasa) inhibe
la entrada de este virus, lo que sugiere que SV40 entra a la célula por una vía dependiente de caveolina y
dinamina. Continuando la caracterización de la vía de entrada, Pelkmans et al., demostraron que
inhibidores de tirosín cinasas como la genisteína bloquean la internalización de este virus. Además, SV40
requiere un citoesqueleto de actina dinámico dado que inhibidores de la polimerización de actina afectan su
infectividad. La ruta de entrada de SV40 es bastante inusual, este virus después de ser internalizado por la
vía dependiente de las caveolas es llevado a organelos celulares neutros llamados caveosomas (Figura 1)
y de ahí es transportado al retículo endoplasmático donde la partícula viral es desensamblada por enzimas
de la maquinaria del plegamiento de proteínas. Al ser un virus de DNA, el sitio de replicación de este virus es
el núcleo de la célula. Aún se desconoce el mecanismo que utiliza este virus para llegar hasta este organelo.

Macropinocitosis

Recientemente, Mercer et al., encontraron que vaccinia, un virus de DNA envuelto que es responsable
de la viruela en las vacas y que se replica en el citosol, entra por macropinocitosis (Figura 3). En este
trabajo, siguieron la entrada de vaccinia usando tanto partículas virales como proteínas celulares marcadas
con fluorófloros y mostraron que este virus se asocia a filopodios, estructuras tipo dedo formadas por el
citoesqueleto de actina que se proyectan del cuerpo de la célula. Siguiendo el paso de vaccinia, los autores
vieron que este virus utiliza este tipo de estructuras para acercarse al cuerpo de la célula y una vez en la
membrana plasmática, el virus es literalmente engullido. Inhibidores del citoesqueleto de actina,
tratamientos con amilorida que es un inhibidor de los intercambiadores Na+/H+ y mutantes dominantes
negativas de Rac1 y PAK1 reducen la infección.

Otros virus como adenovirus, virus de DNA no envueltos que infectan principalmente las vías
respiratorias, también utilizan la macropinocitosis para entrar a la célula. La unión de estos virus a su
receptor activa Rac1, además, microscopías electrónicas muestran que el virus se asocia a vacuolas grandes
y sin cubierta. Inhibidores del citoesqueleto de actina y de los intercambiadores Na+/H+ bloquean la
infección; el virus también activa CtBP1 para cerrar los macropinosomas con adenovirus en ellos. En el caso
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un virus envuelto con genoma de RNA, se ha reportado que
entra por diferentes vías dependiendo del tipo de célula. Sin embargo, la macropinocitosis ha sido sugerida
como su mecanismo de entrada en los macrófagos humanos. Esta observación se sustenta en la presencia
del virus detectada por microscopía electrónica en macropinosomas y la inhibición de su entrada por drogas
que evitan la formación de ruffles (extensiones de membrana generadas por la remodelación del
citoesqueleto de actina), tales como amilorida.

Endocitosis independiente de Clatrina y Caveolina

En el caso de virus internalizados por un mecanismo independiente de clatrina y caveolina pero

dependiente de dinamina se encuentran los rotavirus, un virus causante de diarrea severa en niños menores
de 2 años. Este virus no envuelto está formado por tres capas concéntricas de proteína. La capa más externa
tiene un papel muy importante en la infectividad viral, ya que está involucrada tanto en la unión como en la
entrada de rotavirus. Para entrar a la célula, los rotavirus requieren de varios pasos. El primero, es su
activación por tripsina. Una vez activado, el virus se une a la célula blanco a través del reconocimiento de
receptores presentes en la superficie celular. La presencia de dichos receptores determina en gran medida
qué tipo celular puede infectar un virus. Se sabe que para los rotavirus, el ácido siálico, las integrinas α2β1,
αvß3, αxß2 y α4ß1y la proteína de choque térmico Hsc70 están involucradas como sus receptores. En la
entrada de rotavirus a la célula se ha sugerido la participación de los microdominios lipídicos (también
conocidos como balsas lipídicas), ya que hay una severa disminución en la infectividad al remover el
colesterol de la membrana (lo que resulta en la desestabilización de las balsas lipídicas). La presencia de
las subunidades de integrina α2 y ß3, de la proteína Hsc70, así como de las partículas virales infecciosas en
balsas lipídicas, apoyan la idea de que éstas son importantes en la entrada de rotavirus. Con respecto al
mecanismo de entrada, se ha demostrado mediante el uso de drogas y de dominantes negativas (de eps15,
caveolina-1 y dinamina-2), que la entrada de la cepa de rotavirus RRV es independiente tanto de la
endocitosis mediada por clatrina como la de caveolina y, sin embargo, depende de dinamina, una proteína
involucrada en la liberación de la vesícula de la membrana plasmática. Estudios recientes sugieren que esta
cepa de rotavirus pudiera estar utilizando una vía dependiente de flotilina y dinamina para entrar
(Gutiérrez, M. et al., resultados sin publicar). A inicios de este año, se reportó que el norovirus murino 1, un
virus causante de gastroenteritis, entra por una vía independiente de clatrina, caveolina y flotilina pero
dependiente de colesterol y dinamina (Figura 3). Mediante el uso de agentes químicos y mutantes
dominantes negativas también fue excluida la macropinocitosis como mecanismo de entrada para este
virus.

Los virus pueden entrar a la célula utilizando diferentes rutas

Insistimos en que inicialmente se pensó que cada familia de virus utilizaba una sola vía de entrada para
infectar diferentes tipos celulares. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que un mismo tipo de virus
puede entrar por diferentes mecanismos dependiendo del tipo celular. Como se mencionó anteriormente,
el representante típico de la endocitosis mediada por clatrina es el virus de influenza. Sin embargo, se ha
encontrado que en células HeLa este virus no es afectado por drogas o mutantes dominantes negativas que
inhiben tanto las vías de endocitosis mediadas por clatrina, como las mediadas por caveolina, sugiriendo
que el virus de la influenza puede entrar también por una vía independiente de clatrina y dinamina
(Figura 3). Virus que entran por endocitosis mediada por caveolas como SV40 también pueden tener
otras vías de entrada. En el 2005, Damm et al., demostraron que este virus puede entrar en células sin
caveolina y utilizar una vía que es independiente tanto de caveolina como de clatrina y de dinamina
(Figura 3). A pesar de utilizar diferentes mecanismos de endocitosis para ser internalizado, SV40
mantiene su dependencia por el colesterol y el requerimiento por las cinasas de tirosina en ambas vías de
entrada.

Por otro lado, se ha encontrado que cepas de rotavirus que presentan diferentes requerimientos por los
receptores de membrana podrían entrar por distintas vías endocíticas (Gutiérrez, M. et al., resultados sin
publicar). En este trabajo, se evaluó el papel de las vías de endocitosis mejor caracterizadas (la dependiente
de clatrina, de caveolina y la macropinocitosis) en la entrada de varias cepas mediante el uso de agentes
químicos, siRNAs y mutantes dominantes negativas. Además, se determinó la dependencia del proceso de
entrada por el pH endosomal. Los resultados obtenidos muestran que sin importar las interacciones con los
receptores, las cepas pueden entrar por vías distintas entre ellas la endocitosis mediada por clatrina y/o la
dependiente de flotilina (Gutiérrez, M. et al., resultados sin publicar).

Conclusiones

Debido a su tamaño (que puede ser 100,000 veces más pequeño que una célula), los virus dependen de
toda la maquinaria celular para su replicación y, por lo tanto, han desarrollado estrategias para aprovechar
al máximo los recursos de su huésped. Es por esto que la caracterización del ciclo replicativo de los virus
representa una fuente de conocimiento sin precedentes. A través de la caracterización de las rutas de
entrada de los virus, éstos han contribuido enormemente a la comprensión del funcionamiento de la célula.
Varias de las vías de endocitosis aquí descritas se descubrieron gracias al estudio de los mecanismos de
entrada utilizados por los virus. Detalles de la formación de las vesículas cubiertas por clatrina han sido
descubiertos usando virus como reovirus, influenza y dengue. En sí mismos, estos agentes infecciosos son
fascinantes pero a la vez su alta adaptabilidad y especificidad por el tipo celular que infectan, los hacen una
herramienta molecular muy útil.

Mecanismo de Acción de Ingreso del Virus COVID-19 a las Células Humanas

Estructura 3D de la Glicoproteína Espicular del Coronavirus SARS-CoV-2. [33]

 Desde que se publicó el genoma del betacoronavirus SARS-CoV-2 se puede observar la imagen
tridimensional de su glicoproteína espicular S. Como no podía ser de otra forma, su imagen con
criomicroscopia electrónica se ha logrado en un tiempo récord. El equipo liderado por Jason S. McLellan,
Univ. Texas en Austin (EEUU), la ha publicado en la revista Science. Gracias a esta imagen con una resolución
de 3.5 Å se confirma que esta proteína S se acopla a la proteína ACE-2 de las células humanas con mayor
afinidad que la del coronavirus SARS-CoV. La proteína S es la diana de los anticuerpos que nos inmunizan. Su
estructura 3D permite entender por qué los anticuerpos monoclonales publicados contra el SARS-CoV no
son efectivos contra SARS-CoV-2. Sin lugar a dudas, ayudará a acelerar el desarrollo de vacunas y terapias
contra la infección por COVID-19.

La proteína S es un trímero formado por tres péptidos, cada uno con dos subunidades S1 y S2. La
subunidad S1 actúa como una bisagra con dos conformaciones llamadas «abajo» (RBD down) y «arriba»
(RBD up). La imagen por criomicroscopia electrónica muestra que solo uno de los péptidos está en estado

«arriba», estando los otros dos en estado «abajo». La unión al receptor celular se realiza en la configuración
«arriba». Tras la unión se escinden los tres péptidos de la proteína S por el punto S1/S2; luego se produce
una segunda escisión por el punto S2′, que despliega el péptido de fusión (FP) clave en la unión entre las
membranas. La conformación tridimensional observada indica que la fusión entre el virus y el huésped es
muy similar a la documentada en otros coronavirus (sobre todo para el coronavirus de la hepatitis murina,
M-CoV, y para el SARS-CoV).
Fuente: Spike Protein / S Protein (Sino Biological).
La proteína S (espicular) es una proteína trimérica transmembrana de tipo I con entre 1160 y 1400
aminoácidos, según el tipo de coronavirus. Esta proteína que forma la «corona» de los coronavirus está
constituida por tres péptidos repetidos (es un trímero) y está muy glicosilada (contiene entre 21 y 35 sitios
donde se adicionan carbohidratos), lo que facilita su unión a azúcares y proteínas. Cada péptido está
formado por dos dominios llamados S1 y S2. En los gammacoronavirus y en algunos betacoronavirus se
produce una escisión de las subunidades S1 y S2 durante la fusión entre las membranas, mientras que en los
alfacoronavirus y en algunos betacoronavirus no se produce dicha escisión. SARS-CoV-2 es un
betacoronavirus en el que se produce la escisión.

El dominio S1 tiene a su vez dos subdominios, uno N-terminal (NTD), que finaliza con un aminoácido que
posee un grupo amino libre (-NH2), y otro C-terminal (CTD), que termina en un grupo carboxilo (-COOH);
ambos se acoplan al receptor ACE-2 de la célula huésped, luego son dominios de unión al receptor (RBD). El
dominio S2 es de tipo C-terminal y está muy conservado entre todos los coronavirus, que se diferencian
mucho más en la subunidad S1. El dominio S2 contiene dos regiones, HR1 y HR2, en las que se repiten
grupos de siete aminoácidos (llamados heptads), en la forma abcdefg, conteniendo a y d residuos
hidrófugos que participan en la fusión entre las membranas. Los dominios HR1 y HR2 son dianas
terapéuticas, pues se conocen fármacos que inhiben su acción, evitando o dificultando la fusión.

La infección de células epiteliales de las vías respiratorias está orquestada por la proteína S del virus. La
figura ilustra los pasos generales del proceso de fusión. Primero, el dominio S1 reconoce y se acopla al
receptor de la célula huésped. Segundo, se produce una primera escisión de los dominios S1 y S2, y una
segunda escisión en el punto S2′; esta última permite que se active el péptido de fusión (FP) que conecta las
membranas del huésped y el virus (esta fase se llama etapa intermedia de fusión, o fusion-intermediate
stage). Y tercero, la región entre HR1 y HR2 se reconforma (se dobla) dando lugar a un heptámero (6-HB)
que une ambas membranas permitiendo la entrada del virus.
 La proteína S de los coronavirus es clave en el desarrollo de vacunas (antígenos que induzcan una
respuesta inmune a la presencia del dominio S1) y para el desarrollo de antivirales (inhibidores de algunas
de las etapas de la fusión entre membranas, normalmente atacando regiones concretas del dominio S2).
Conocer la estructura tridimensional de la proteína S es fundamental para combatir la epidemia de COVID-
19.

ROL DE LA FURINA Y DE LA TMPRSS2

Smriti Mallapaty

La envoltura del coronavirus está dotada de una proteína S específica que le ayuda a fijarse a las células
humanas y a infectarlas. Se están estudiando estrategias para inactivarla y evitar así la propagación de la
enfermedad.

El nuevo virus se propaga mucho más fácilmente que el que causó el síndrome respiratorio agudo grave
responsable de la epidemia de 2002, SARS-CoV (también un coronavirus), y ha infectado diez veces más a las
personas que por entonces contrajeron el SARS.

PUERTA DE ENTRADA POR ENDOCITOSIS DEL COVID-19

Para infectar una célula, los coronavirus utilizan una proteína, denominada S, la cual se une a la
membrana celular a través de un proceso que es activado por enzimas específicas de la célula. Los análisis
genómicos han revelado que la proteína S del nuevo coronavirus difiere de las de sus parientes cercanos, y
sugieren que la proteína presenta un sitio, o dominio, que es activado por una enzima de la célula
huésped llamada furina.

Este dato es importante, porque la furina se halla en numerosos tejidos humanos, incluidos los
pulmones, el hígado y el intestino delgado, lo que significa que el virus tiene el potencial de atacar
múltiples órganos, explica Li Hua, biólogo estructural de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong
en Wuhan, donde comenzó el brote. El hallazgo podría explicar algunos de los síntomas observados en
personas con el coronavirus, como la insuficiencia hepática, explica Li, coautor de un análisis genético del
virus que se publicó en el repositorio ChinaXiv el 23 de Febrero del 2020. El SARS-CoV y otros
coronavirus del mismo género que el nuevo virus no tienen lugares que pueden ser activados por la furina,
apunta.

El sitio de activación de la furina «prepara al virus de manera muy diferente al SARS-CoV para que pueda
entrar en las células, y posiblemente ello contribuye a la estabilidad del virus y, por lo tanto, a su
transmisión», opina Gary Whittaker, virólogo de la Universidad Cornell, en Ithaca, Nueva York. Su equipo
publicó otro análisis estructural de la proteína S del coronavirus en bioRxiv el 18 de Febrero del 2020.
Otros grupos también han identificado el sitio de activación como el posible mecanismo que le permite
al virus propagarse con eficacia entre los humanos. Han destacado que estos sitios también los presentan
otros virus que se transmiten fácilmente entre las personas, incluidas algunas cepas graves del virus de la
gripe. En ellos, el sitio de activación se encuentra en una proteína llamada hemaglutinina, no en la proteína
S.

La puerta de entrada del virus en el ser humano se sabe que es a través de la unión de una de las
proteínas de su envoltura, la proteína “spike” (proteína S) con la unión en un receptor de membrana celular,
la enzima convertidora de la angiotensina tipo 2 (ACE2) en el humano, y que esa proteína S por mediación
de una enzima proteolítica (la furina) se escinde en dos proteínas S1 y S2, siendo la S1 la que realiza la
unión al receptor humano en la proteína ACE-2, y siendo la S2 escindida por una serina proteasa de la
superficie celular humana la TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2) siendo la que ayuda a la
fusión del virus con la célula humana infectada. Este es el mecanismo que también utiliza el coronavirus
causante del Síndrome Respiratorio Agudo Severo, el SARS-Cov-1.

Además, este nuevo coronavirus se puede unir a las células humanas, a través de otra proteína la
CD147, presente en células epiteliales y endoteliales y en los leucocitos, proteína muy conocida ya que el
protozoo causante de la enfermedad de la malaria la utiliza para infectar al ser humano. Esta proteína es
una inmunoglobulina que estimula las células “estromales” (células madre mesenquimales multipotenciales
primitivas) facilitando la degradación de proteínas de la matriz extracelular y de las células y tejidos
humanos. Es a través del bloqueo de esta proteína CD147 como actúa la hidroxicloroquina, medicamento
qué asociado con un antibiótico, la azitromicina, al parecer como tratamiento combinado, es eficaz y capaz
de reducir la propagación del virus, cuando la carga viral aún no es muy importante (de ahí la importancia
de un diagnóstico precoz mediante test específicos masivos como viene realizando en Alemania con una
mortalidad muy reducida comparativamente con España).

Dianas Terapéuticas

El equipo de Li también está buscando moléculas que puedan anular la acción de la furina, las cuales
podrían investigarse como posibles tratamientos. Pero su progreso es lento debido al brote. Li vive en el
campus y actualmente es el único miembro capaz de acceder al laboratorio de su equipo.

El grupo de McLellan en Texas ha identificado otra característica que explicaría por qué el nuevo
coronavirus infecta con tanta eficacia las células humanas. Sus experimentos han demostrado que la
proteína S se une al receptor ACE-2, con una fuerza al menos diez veces mayor que lo hace la proteína S del
virus SARS-CoV.

El equipo de Veesler también observó que la proteína S se une con una elevada afinidad al receptor
ACE-2, lo que sugiere que este puede constituir otra posible diana terapéutica en el desarrollo de vacunas o
terapias. Por ejemplo, un medicamento que bloquee el receptor podría dificultar la entrada del coronavirus
en las células.
 PUERTA DE ENTRADA DEL COVID-19 A TRAVES DE UN PORO NUCLEAR : Mecanismo de Acción
Antiviral de la Ivermectina : Rol de la Importina Alfa/Beta 1 evitando el Ingreso del Virus a través de un
Poro Nuclear

La Ivermectina desestabiliza al heterodímero Importina alfa/beta 1, que actúa como un portero,

permitiendo el ingreso del virus a través de un poro nuclear e ingresando al nucléolo, donde se iniciaría la
replicación viral. La palabra dímero es una especie química que consiste en dos subunidades
estructuralmente similares denominadas monómeros, unidas por enlaces que pueden ser fuertes o débiles.
La palabra heterodímero significa que las dos subunidades son estructuralmente diferentes.

Este fármaco tiene un efecto antiviral contra un gran rango de virus de RNA de cadena única (como el
Dengue o Fiebre Amarilla), al inhibir su replicación en modelos in-vitro. El virus SARS-CoV-2, agente causante
del COVID-19, es un virus RNA de cadena única de sentido positivo, en cuyas proteínas se ha revelado un rol
potencial de la Importina α/β1 durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático, dependiente de la
señal de la proteína nucleocápside SARS- CoV, y ello afecta la división celular del huésped. Adicionalmente,
la proteína accesoria ORF6 del SARS-CoV antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1
al secuestrar IMPα/β1 en la membrana rugosa ER/Golgi. En un estudio in-vitro la Ivermectina fue adicionada
a células Vero-hSLAM infectadas por 2 horas con SARS- CoV-2. Se observó una acción antiviral que produjo
la reducción en 5000 veces el ARN viral a las 48 horas de adicionado. Por lo tanto, este fármaco debido a su
acción inmunomoduladora controla la respuesta inmunológica desordenada ante el virus SARS CoV-2,
evitando de esta manera su replicación viral dentro de las 24 a 48 horas.
 Ataque del COVID-19 a la Cadena Beta-1 de la Hemoglobina y Captura de la Porfirina para inhibir el
Metabolismo Heme Humano

En este Estudio Clínico se realizaron análisis de dominio conservado, modelado de homología y

acoplamiento molecular para comparar las funciones biológicas de proteínas específicas que pertenecen al
nuevo coronavirus. El análisis de dominio conservado mostró que la proteína de envoltura (E), la
fosfoproteína de nucleocápside (N) y ORF3a tenían sitios unidos a hemo, que Arg134 de ORF3a, Cys44 de E,
IIe304 de N eran el sitio unido a hierro hemo, respectivamente. ORF3a también poseía los dominios
conservados de las reductasas del citocromo C humano y la proteína bacteriana EFeB. Estos tres dominios se
superponían mucho para que ORF3a pudiera disociar el hierro del hemo para formar porfirina. Los sitios
unidos a hemo de proteína E pueden ser relevantes para la alta infectividad, y el papel de los sitios unidos a
hemo de proteína N puede estar relacionado con la replicación del virus. Los resultados del acoplamiento
mostraron que las proteínas orf1ab, ORF10 y ORF3a se coordinaron para atacar la cadena beta-1 de la
hemoglobina, y algunas proteínas virales estructurales y no estructurales podrían unirse a la porfirina. La
desoxihemoglobina fue más vulnerable a los ataques del virus que la hemoglobina oxidada. Pero ORF3a era
específico y no atacaría la proteína de sangre azul, el citocromo C normal y la peroxidasa. En cuanto al
ataque, causaría cada vez menos hemoglobina que podría transportar oxígeno y dióxido de carbono,
produciendo así síntomas de dificultad respiratoria y reacción de coagulación, dañando muchos órganos y
tejidos.

El mecanismo también interfirió con la vía anabólica heme normal del cuerpo humano, esperando
causar enfermedades humanas. En base a la biblioteca de fármacos de molécula pequeña, se buscaron
fármacos unidos a proteínas virales por acoplamiento molecular. Los resultados mostraron que algunos
medicamentos contra el cáncer podrían unirse al sitio de ORF3a y N unido a hierro hemo. Remdesivir fue
relativamente más obvio que la hidroxicloroquina y la cloroquina en términos de la capacidad de unión de
ORF3a, pero el papel combinado de tres medicamentos para ORF3a fue menor. Desafortunadamente,
ningún fármaco podría unirse al sitio E de hemo-hierro. Además, estas energías de unión más altas pueden
evitar que todos los fármacos seleccionados se unan firmemente a las proteínas virales. Como no había
datos clínicos, los efectos inhibitorios sobre ORF3a y N todavía no estaban claros.

Metahemoglobinemia

La metahemoglobinemia es una enfermedad caracterizada por la presencia de un nivel anormalmente

alto de metahemoglobina (Met-Hb) en la sangre. La metahemoglobina es una forma
de hemoglobina que contiene la forma férrica del hierro [Fe3+]. La afinidad del hierro férrico por
el oxígeno está alterada. La unión del oxígeno a la metahemoglobina resulta en una afinidad
incrementada en el resto de los sitios hemo que están en estado ferroso dentro de la misma unidad
tetramérica de la hemoglobina. Esto genera una reducción en la capacidad de los glóbulos rojos para liberar
oxígeno en los tejidos y provoca que la curva de disociación de la oxihemoglobina (forma R) se
desplace hacia la izquierda. Cuando la concentración de metahemoglobina en los glóbulos rojos es
elevada, puede surgir hipoxia tisular.
 Normalmente, los niveles de metahemoglobina son inferiores al 1%,
medido con la prueba de cooximetría. Los niveles elevados de
metahemoglobina en la sangre se producen cuando los mecanismos que
defienden contra el estrés oxidativo dentro de los glóbulos rojos se
desbordan y el ion ferroso (Fe2+) del grupo hemo de la hemoglobina se
oxida al estado férrico (Fe3+). Esto convierte la hemoglobina en
metahemoglobina que causa una disminución de la capacidad de liberar
oxígeno a los tejidos y, por tanto, la hipoxia. Este hecho puede dar un color
azulado o marrón en la sangre. La formación espontánea de
metahemoglobina se reduce normalmente a través de la donación de
electrones de los sistemas enzimáticos de protección como, por ejemplo, la
metahemoglobinareductasa NADH (citocromo b5 reductasa) que es la vía
principal o, en menor medida, el ácido ascórbico y los sistemas de
enzimas glutatión. Las interrupciones de estos sistemas enzimáticos pueden
conducir a la enfermedad.
Metahemoglobinemia adquirida

La metahemoglobinemia también puede ser adquirida. Los sistemas enzimáticos de protección,

normalmente presentes en los glóbulos rojos, mantienen los niveles de metahemoglobina a menos del 1%
del total de la hemoglobina en personas sanas. La exposición a drogas exógenas oxidantes y sus metabolitos
(como la benzocaína, la dapsona, y los nitratos) pueden acelerar la velocidad de formación de la
metahemoglobina hasta mil veces, superando el sistema protector de enzimas y aumentando los niveles de
metahemoglobina.

Otras sustancias que pueden provocar metahemoglobinemia son algunos

antibióticos (trimetoprim, sulfamidas y dapsona),[2] algún tipo de
anestésico local (especialmente articaína y prilocaína), y otros como tintes
de anilina, metoclopramida, clorados y bromados. La ingestión de
componentes que contengan nitratos (como por ejemplo nitrato de
bismuto para patina química) también pueden causar metahemoglobinemia.
Una sobredosis de nitroglicerina, usada para cardiopatías, puede
provocar metahemoglobinemia.
 Sintomatología

Los signos y los síntomas de la metahemoglobinemia (metahemoglobina> 1%) incluyen dificultades para
respirar, cianosis, alteraciones del estado mental, dolor de cabeza, fatiga, dificultad para hacer ejercicio,
mareos y pérdidas del conocimiento. La sangre arterial con niveles de metahemoglobina elevados tiene un
característico color marrón chocolate comparado con el color rojo brillante que tiene la sangre arterial
normal.

Los pacientes con metahemoglobinemia grave (metahemoglobina> 50%) sufren arritmias, convulsiones,
coma y la muerte (> 70%). La población sana no debería tener muchos síntomas con niveles de
metahemoglobina <15%, sin embargo, pacientes con otras enfermedades como anemia, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades pulmonares, septicemia, o la presencia de otras especies de hemoglobina
anormales (por ejemplo, carboxihemoglobina, sulfahemoglobina o hemoglobina falciforme) podrían
experimentar síntomas desde moderados hasta graves a niveles mucho más bajos (tan bajos como 5-8%).

Tratamiento

La metahemoglobinemia puede ser tratada con suplementos de oxígeno y azul de metileno en

solución al 1% (10 mg/ml) que se administra de 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa. El azul de metileno
restaura el hierro de la hemoglobina a su estado transportador de oxígeno normal (reducido).

Esto se consigue proporcionando un receptor artificial de electrones (como azul de metileno o flavina)
por la NADPH metahemoglobina reductasa. Los glóbulos rojos normalmente no tienen ningún receptor de
electrones y la presencia del azul de metileno permite a la enzima funcionar a un nivel cinco veces superior
al normal. El NADPH es generado a través de la vía de derivación de la hexosa monofosfato.

La diaforasa II normalmente sólo afecta en un pequeño porcentaje reduciendo la capacidad de los

glóbulos rojos, pero farmacológicamente puede ser activada por cofactores exógenos, como el azul de
metileno, aumentando en cinco veces el nivel normal de actividad. El bajo nivel crónico de
metahemoglobina, inducido genéticamente, puede ser tratado con la administración diaria por vía oral de
azul de metileno. También la vitamina C puede reducir la cianosis asociada con la
metahemoglobinemia crónica, pero no tiene ningún papel en el tratamiento de la metahemoglobinemia
aguda adquirida.

El Factor Hematológico: Por qué las autopsias en muertos por coronavirus muestran coágulos de
sangre en sus pulmones?

En los últimos días comenzó a tomar fuerza la teoría acerca de una alteración a nivel sanguíneo en el
intercambio de dióxido de carbono y oxígeno como la causa del daño pulmonar que manifiestan los
pacientes con COVID-19. De qué manera la inflamación generalizada que genera el virus favorece la
formación de trombos.

Por Valeria Chavez

24 de Abril de 2020

Lo que se vio en un estudio que llevó a cabo un grupo de universidades chinas es que en pacientes con
COVID-19 la hemoglobina se altera (Shutterstock)

“En China le decían ‘neumonías que caminan’ a los pacientes cuya placa de tórax denotaba que no
deberían poder estar de pie y sin embargo tardaban varios días en requerir oxígeno”. La descripción del
médico cardiólogo Jorge Tartaglione (MN 67.502) es gráfica. Ante la consulta de Infobae sobre cuál sería la
causa de los coágulos sanguíneos que mostraban las autopsias realizadas a pacientes muertos
por coronavirus en los EEUU, el presidente de la Fundación Cardiológica Argentina (FCA) fundamentó: “Las
últimas investigaciones reflejan que en algunos pacientes graves el sistema inmune responde con una
‘tormenta de citoquinas’, lo que agrava su estado”.

“De repente el organismo empieza a defenderse de manera infernal de este patógeno, los glóbulos
blancos liberan grandes cantidades de citoquinas, lo que genera una inflamación que impacta en todo el
organismo”, comenzó a explicar Tartaglione.

Es que los últimos estudios dejan ver que en los pacientes que alcanzan
cuadros graves de coronavirus la mecánica respiratoria está intacta, por eso
las personas no responden al respirador artificial: porque la dificultad
respiratoria no es por falta de oxígeno sino por incapacidad de las
células para transportarlo.
“Lo que se vio en un estudio que llevó a cabo un grupo de universidades chinas es que en pacientes con
COVID-19 la hemoglobina se altera, no puede transportar oxígeno: se altera liberando hierro que hay en el
glóbulo rojo, y éste hierro intoxica al pulmón inflamándolo”, detalló el médico neurólogo Conrado Estol a
este medio sobre esta hipótesis acerca de qué es lo que haría colapsar los pulmones de las personas
infectadas con el nuevo virus.

Y continuó: “También se ha propuesto otro mecanismo en que el virus ataca células de los pequeños
sacos pulmonares (alvéolos) causando su colapso lo que impide que pase oxígeno a la sangre. La neumonía
que se observa en imágenes no es la típica con pus en el pulmón sino que es una neumonía inflamatoria que
por alguno de los mecanismos descritos causa la hipoxia (falta de oxígeno)”.

“Se dan dos fenómenos -retomó Tartaglione-. Una alteración en el transporte de oxígeno y por otro lado
la formación de micro coágulos que impactan a nivel pulmonar”. Y puntualizó: “Cuando el virus entra al
organismo ingresa en el receptor de la enzima convertidora ACE2 y rompe la célula pulmonar, se multiplica,
hace carga viral y el sistema inmune empieza una respuesta que produce un estado hiperinflamatorio, que
se exagera en pacientes obesos, hipertensos, diabéticos, en los que predominantemente se genera un
estado protrombótico (que favorece la formación de trombos)”.

La neumonía que se observa en imágenes no es la típica con pus en el pulmón sino que es una
neumonía inflamatoria que por alguno de los mecanismos descritos causa la hipoxia (Shutterstock).

Para el Biólogo y Doctor en Ciencias Federico Prada “una de las características a nivel biológico más
importantes que tiene este coronavirus es que está utilizando como puerta de entrada una molécula que
está muy distribuida en el organismo, que se llama enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2), que al
tener una cantidad muy grande por célula de esa molécula el virus encuentra múltiples sitios por donde
entrar a las células y al organismo”. Para el director de la licenciatura Bioinformática y la licenciatura en
Biotecnología de la Universidad Argentina de la Empresa (UADE) “eso también explica un poco la
sintomatología que no solamente está restringida al área respiratoria, sino que también hay otros efectos
colaterales por tener infección en otros órganos”.

Entonces, “el SARS-CoV-2 entra a la célula, y a partir de ese momento comienza a duplicar su material
genético con el objetivo de dividirse, de amplificarse y generar nuevas partículas”. “Una vez que se terminó
de replicar, tiene que salir, romper la célula donde está y es ahí donde se prende una alarma en el sistema
inmune -si es que no fue detectado previamente-. En ese momento, numerosas células del sistema inmune
comienzan a llegar al sitio y esto genera una inflamación y la inflamación trae aparejada aumento de la
temperatura, irrigación de sangre al área y en muchos casos un arribo de muchas células desde el torrente
sanguíneo hasta el tejido afectado”, ahondó el especialista, quien describió lo que ocurre a continuación
como “una verdadera batalla a nivel inmunológico entre las células de defensa y el virus que se está
propagando”.

¿Qué pasa en la sangre?

Lo que los especialistas observan son microtrombos en pequeños vasos a nivel del pulmón
(Shutterstock).

“Lo que está pasando con las trombosis que se están viendo en autopsias es que el virus genera un
cambio en el endotelio de los vasos sanguíneos y esos cambios lo alteran y lo vuelven procoagulante, lo cual
lleva a que se formen microtrombos en los pequeños vasos del pulmón”. El médico hematólogo del Hospital
Británico José Ceresetto (MN 74596) explicó a Infobae que “en lugar de dar origen a una coagulación
intravascular diseminada (CID), pareciera que este trastorno se genera localizadamente a nivel del pulmón”.

En la CID se activan las dos enzimas centrales en la coagulación -trombina y fibrina- pero en pacientes
con coronavirus ésto ocurriría de manera localizada en los pulmones.

En concreto, lo que los especialistas observan son microtrombos en pequeños vasos a nivel del pulmón
y esto es lo que provoca falta de oxígeno en el paciente, en consonancia con un aumento del dímero D, “un
marcador de que en el organismo está ocurriendo formación de coágulos”. “No se entendía por qué estaba
alto este valor en pacientes con COVID-19 y ahora con estas autopsias se vieron estos microtrombos que
explican un poco más la situación”, señaló el especialista miembro de la Sociedad Argentina de
Hematología, quien precisó que “el marcador aumentado aparece antes de que el paciente se descompense
tanto; señala que algo está pasando y que ese paciente va a tener una complicación peor”.

Lo cierto es que en la práctica “cada vez se ven más eventos clínicos de trombosis en pacientes con
coronavirus” y según el experto “tiene que ver con este desbalance en la coagulación de la sangre
específicamente ‘gatillado’ a nivel del pulmón”.

En la Argentina, la Sociedad Argentina de Hematología emitió guías de

recomendaciones sobre qué hacer con pacientes con COVID-19 desde el punto de vista
 hematológico. “Está especificado que todos los que se internan, no importa qué grado de la enfermedad
presenten, tienen que recibir antitrombóticos en dosis de prevención -puntualizó Ceresetto-. Por trabajos
realizados en China se sabe que hay menos mortalidad en pacientes que siguieron este protocolo de
prevención”.

“Se usa heparina de bajo peso molecular, que ayuda a prevenir microtrombos para evitar esta
complicación, pero no lo evita por completo”, explicó el hematólogo, quien reconoció que “no se sabe
cuánto escalar ese tratamiento, que en dosis de prevención es casi inofensivo, pero en el caso de subir la
dosis en estos pacientes que están sépticos y con plaquetas bajas podría ser peligroso”.

Deficiencia y Sobrecarga de Hierro : Implicaciones en el Estado Oxidativo y la Salud Cardiovascular [32]

Departamento de Metabolismo y Nutrición. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos y Nutrición (ICTAN).
Instituto del Frío. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Madrid. España.
Departamento de Nutrición. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense. Madrid. España.

RESUMEN

1. El hierro es un metal esencial para la vida, pero en cantidades

elevadas resulta tóxico. La regulación del metabolismo del hierro es
actualmente un tema de intensa investigación al haberse descrito el
papel clave de la hepcidina, hormona cuyo gen HAMP está muy
conservado. Las alteraciones del metabolismo del hierro dan lugar a
sobrecarga, destacando la hemocromatosis hereditaria clasificada
como enfermedad rara, o en el otro extremo deficiencia de hierro y
anemia ferropénica que constituyen un problema de Salud Pública de
proporciones mundiales. Las variantes genéticas implicadas en
 sobrecarga y deficiencia de hierro se han centrado en los genes HFE,
TFR2, HAMP, HJV, Tf y TMPRSS6.

El hierro tiene la capacidad de ceder o donar electrones con facilidad y puede catalizar reacciones vía
radicales libres e incrementar el estrés oxidativo. Así, la peroxidación lipídica y riesgo cardiovascular son
consecuencias de la sobrecarga de hierro. Recientemente, se ha descrito también una relación entre el
metabolismo del hierro y la resistencia a la insulina y la obesidad. Por el contrario, aún existe gran
controversia en cuanto a la relación anemia ferropénica-enfermedad cardiovascular.
Esta Revisión presenta de forma breve los conocimientos actuales sobre la regulación del metabolismo del
hierro, su biodisponibilidad y los trastornos por sobrecarga y deficiencia de hierro, para posteriormente
examinar las relaciones existentes entre el hierro y el riesgo cardiovascular, tanto en la deficiencia como en
la sobrecarga. Finalmente presenta propuestas para desde la nutrición utilizar estrategias para paliar la
sobrecarga o prevenir la anemia por falta de hierro.
Palabras clave: Metabolismo del hierro. Anemia ferropénica. Sobrecarga de hierro. Enfermedad
cardiovascular. Nutrigenómica.

ABSTRACT

Although iron is an essential mineral for maintaining good health, excessive amounts are toxic. Nowadays, much
interest is focused on the mechanisms and regulation of iron metabolism by down-regulation of the hormone
hepcidin. The HAMP gene encodes for hepcidin appears to be exceptionally preserved. Disorders of iron
metabolism could lead to iron overload, mainly causing the rare disease hereditary hemochromatosis, or on the
other hand, iron deficiency and iron deficiency anaemia. Currently, these alterations constitute an important
problem of public health. The genetic variation implicated in iron overload and iron deficiency anaemia, involves
mutations in several genes such as HFE, TFR2, HAMP, HJV, Tf and TMPRSS6.
Iron has the capacity to accept and donate electrons easily and can catalyze reactions of free radicals
production. Therefore, iron overload causes lipid peroxidation and increases cardiovascular risk. Recently, a
relationship between iron metabolism and insulin resistance and obesity has been described. In contrast,
regarding a possible relationship between iron deficiency anaemia and cardiovascular disease, many aspects
remain controversial.
This review presents an overview of the most recent information concerning iron metabolism, iron
bioavailability and iron overload/deficiency related diseases. The relation between iron and cardiovascular risk,
in iron overload and in iron deficiency situations, is also examined. Finally, strategies to modify dietary iron
bioavailability in order to prevent iron deficiency or alleviate iron overload are suggested.
Key words: Iron metabolism. Iron deficiency anemia. Iron overload. Cardiovascular disease.
Nutrigenomics.

Función, Necesidades, Almacenamiento e Ingestas Recomendadas de Hierro

El hierro es un mineral vital para el ser humano. Participa en múltiples procesos metabólicos, ya que se
encuentra como componente de enzimas y otros complejos moleculares. Dentro de sus funciones
principales se pueden mencionar: transporte de oxígeno a través de la hemoglobina; síntesis de ADN, al
formar parte de la enzima ribonucleotido reductasa; y transporte de electrones, por tener la capacidad de
aceptar los y donarlos.

El papel del hierro en la función del sistema nervioso es muy importante. El hierro parece intervenir en
la síntesis, degradación y almacenamiento de neurotransmisores, serotonina, dopamina y ácido
gammaaminobutírico (GABA). La distribución del GABA y la dopamina coincide aproximadamente con la de
este metal, y se ha sugerido que debe existir alguna participación del hierro en las funciones dopaminérgicas
y gabaminérgicas.

El recambio cerebral del hierro es muy lento; por lo tanto, las deficiencias producidas en etapas
tempranas de la vida son muy difíciles de corregir y tienden a persistir. Además, el hierro es imprescindible
para la mielinización. El oligodendrito, responsable de la producción de mielina, es el tipo de célula que
predominantemente contiene hierro en el cerebro. También se ha relacionado la influencia de este mineral
en el hipocampo y áreas de memoria. De hecho muchas enfermedades degenerativas cerebrales como
Parkinson o demencia, parecen tener su origen en alteraciones del metabolismo del hierro.

Otros aspectos menos estudiados relacionan la falta de hierro con alteraciones hepáticas como las
colelitiasis. Muy posiblemente en estas alteraciones está implicada la 7-alfa-hidroxilasa de colesterol,
enzima dependiente de hierro y ligada al sistema de los citocromos, que interviene en la transformación de
colesterol a ácido cólico.

Así mismo, se ha correlacionado la falta de hierro con la Pica, trastorno de la conducta alimentaria del
que aún se conoce muy poco. Ésta se define como el consumo constante e inadecuado de sustancias no
nutritivas durante un período de por lo menos un mes. Aunque la causa de la Pica aún sea desconocida,
algunos estudios epidemiológicos y clínicos la relacionan con la falta de hierro y zinc. Se dice que su origen
radica en que la carencia de dichos minerales, tiene como respuesta una conducta secundaria del organismo
a dichas necesidades. Se ha descrito Pica y déficit de hierro en mujeres embarazadas, niños y personas con
pérdidas sanguíneas digestivas, entre otros. Se ha visto que la administración de hierro resuelve la Pica en
muchos casos, incluso antes de verse corregida la anemia. El poco conocimiento de dicho trastorno hace
que actualmente sea objeto de estudio por parte de antropólogos, geógrafos, pediatras, ginecólogos,
hematólogos, psiquiatras, psicólogos y nutricionistas.

Todos estos datos, demuestran la importancia del hierro en numerosas funciones orgánicas, siendo
imprescindible para la función cognitiva y el rendimiento físico, lo que explica el reciente interés en las
posibles repercusiones de la deficiencia de hierro en el rendimiento académico de adolescentes y en la
productividad laboral de las mujeres.

Un adulto promedio sano contiene un total de 3-4 mg de hierro corporal (40-50 mg por kg de peso
corporal), del cual aproximadamente un 50% se encuentra en forma de hemoglobina, 25% como reserva
hepática (ferritina), y el resto está constituido por las mioglobinas y proteínas que contienen hierro en su
estructura.

El hierro absorbido se almacena en forma de ferritina o se utiliza para formar hemoproteinas

(hemoglobina, mioglobina, citocromos, etc). El exceso de hierro se deposita intracelularmente como
ferritina y hemosiderina en el sistema retículo endotelial del hígado, bazo y medula ósea. Cada día, se
movilizan de 20 a 30 mg de hierro que proviene de la destrucción de los eritrocitos por el sistema retículo
endotelial. El hierro se reutiliza, predominando cuantitativamente su incorporación a los precursores de
eritrocitos de la medula ósea. Una pequeña cantidad se pierde por la orina y el sudor. Un promedio de 0,5 a
2 mg diarios se eliminan a través de pérdidas sanguíneas, secreciones intestinales y de la continua
exfoliación de células epiteliales, por lo que la ingesta dietética debe ser la adecuada para mantener la
homeostasis del micronutriente. La Tabla I muestra las ingestas recomendadas de hierro.
En humanos, no existe un mecanismo eficiente para la eliminación de este micronutriente, una vez
absorbido se reutiliza de forma bastante eficaz, de forma que la absorción está regulada por las demandas
metabólicas. Así, cuando las reservas de hierro están disminuidas o cuando hay un incremento en la
demanda de eritropoyesis, hay una mayor absorción.

Factores dietéticos determinantes de la absorción intestinal

Forma del hierro ingerido

El hierro de los alimentos se encuentra básicamente en dos formas: hemo y no hemo. El hierro hemo
está presente en los productos de origen animal y está compuesto por una molécula de protoporfirina IX y
un ion de Fe2+16. El hierro no-hemo (Fe2+ yFe3+) se encuentra en alimentos de origen animal y vegetal
(cereales, verduras, legumbres, frutas). Éste constituye el 90-95% de la ingesta total del micronutriente.

La mayor reserva de hierro en plantas y animales es la ferritina. Muchos textos nutricionales consideran
únicamente el hierro hémico y no hémico (o inorgánico), ignorando la posibilidad de la ferritina como
posible fuente dietética del metal. Aunque su biodisponibilidad aun está en controversia, varios estudios
muestran que la ferritina tanto de animales y plantas se absorbe de manera similar al sulfato ferroso. Por
otro lado, recientemente se ha destacado el potencial de la lactoferrina añadida a los alimentos como
antiinflamatorio y a la vez su capacidad para mejorar el estado de hierro.
 El hierro no-hemo presenta una absorción muy baja, que está influenciada por otros componentes de la
dieta. Por su parte, el hierro hemo presenta una absorción del 20-35%, al no verse influida prácticamente
por otras sustancias. La absorción de ambas formas de hierro tiene lugar fundamentalmente en el duodeno.
No obstante, únicamente en torno a un 10% de hierro que se ingiere es absorbido en este tramo del
intestino, lo que implica que el 90% llega al colon y es excretado en heces. Sin embargo, hay evidencia que
sugiere que el colon proximal tiene capacidad transportadora de hierro a través de mecanismos que pueden
ser similares a los del duodeno. Se ha demostrado que la expresión de los transportadores de hierro en el
colon puede estimularse, pero la capacidad de transporte en este segmento del intestino es muy limitada,
incluso en situación de anemia. Así, un estudio en el que se emplearon isótopos estables para conocer si la
suplementación con prebióticos incrementaba la absorción de hierro en cerdos, mostró que el hierro
absorbido en el colon no contribuye significativamente a la absorción total del mineral. No obstante, la
evaluación del papel fisiológico de la absorción de hierro en el intestino grueso requiere una investigación
más profunda.

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad de un nutriente o componente de un alimento se entiende como la proporción del

mismo que es digerida, absorbida y finalmente se utiliza para funciones metabólicas normales. Es
importante tener en cuenta que dicho nutriente debe ser también disponible para ser transportado a los
lugares de acción o a sus reservorios corporales según el metabolismo normal del mismo. Los factores
individuales y exógenos que intervienen en la biodisponibilidad mineral se han revisado anteriormente.

Dado que el proceso digestivo constituye el principal regulador fisiológico del hierro corporal y que una
vez absorbido los mecanismos para excretarlo son ineficaces, los componentes de los alimentos que afectan
su solubilidad y transporte intestinal, modificarán su biodisponibilidad. El conocimiento de dichos factores,
estimuladores o inhibidores, puede ser muy útil para los pacientes que sufren trastornos del metabolismo
del hierro, bien por deficiencia o por sobrecarga, como se comentará al final de ésta revisión.

A continuación se presentan de forma breve los principales estimuladores e inhibidores de la absorción

de hierro, y por tanto de su biodisponibilidad.

Estimuladores

El medio ácido en el intestino favorece la absorción de los minerales en general, debido a que a pH bajo
se mantienen en solución. Así, el hierro en la forma Fe2+, al ser más soluble, es más disponible que en la
forma oxidada Fe3+.

Los alimentos de origen animal (carne, pescado, pollo) contienen el denominado “factor carne” que
incrementa la absorción de hierro. Dicho factor parece estar constituido por una serie de péptidos que se
liberan durante la digestión de estos alimentos proteicos. Dichos péptidos se combinarían con el hierro
formando complejos solubles y lo protegerían de otros componentes inhibitorios de la dieta permitiendo su
absorción más eficazmente. Más recientemente se ha descrito que puede tratarse de fracciones de hidratos
de carbono (glucosaminoglucanos) o fosfolípidos, presentes de forma natural en estos alimentos.

Se ha documentado muy bien el papel estimulante de la absorción de hierro que ejerce la vitamina C o
ácido ascórbico. Este nutriente actúa de varias maneras: reduce el hierro a la forma Fe2+, más soluble; y
forma en el medio ácido del estómago un complejo ascorbato férrico muy estable, que permanece soluble
al pH más alto del duodeno. Constituye por tanto el mejor potenciador de la biodisponibilidad del hierro no-
hemo que se conoce. Para que esta activación de la absorción sea efectiva, deben ingerirse en la misma
comida los alimentos ricos en hierro y los que aportan vitamina C (por ejemplo, carne y naranja), requisito
de simultaneidad que a menudo se ignora. Así, es habitual que aunque las personas con deficiencia de
hierro conozcan que los cítricos aumentan la absorción de hierro, suelen tomarlos en ayunas o separarlos de
las comidas principales que generalmente son las que aportan una proporción mayor del hierro de la dieta.

Respecto a la grasa, los ácidos grasos saturados y el aceite de oliva, también favorecen la absorción de
hierro, mientras que la grasa más insaturada, particularmente el ácido linoleico y los omega-3
(eicosapentaenoico y docosahexaenoico), en exceso, pueden reducir la biodisponibilidad de éste.

Inhibidores

Tradicionalmente se ha considerado que la fibra dietética es un inhibidor de la absorción de minerales.

Sin embargo, junto con la fibra dietética se consumen una serie de componentes, como polifenoles y fitatos,
cuya acción sobre la absorción del hierro es mucho más importante que la de la fibra en sí misma. Por otro
lado, muchos alimentos que aportan una cantidad apreciable de minerales son a su vez ricos en fibra y otros
compuestos, con lo que la biodisponibilidad del hierro de estos alimentos puede estar disminuida, pero en
valor absoluto la cantidad absorbida puede ser suficiente. El ácido fítico (inositol hexafosfato) es un potente
inhibidor de la absorción del hierro no-hemo. No obstante, por determinados tratamientos culinarios o
industriales (fermentación, germinación), este ácido pierde grupos fosfatos reduciéndose en consecuencia
su capacidad de secuestrar hierro. Respecto a los polifenoles (ácidos fenólicos, flavonoides, polifenoles
condensados), aun siendo solubles, como en el caso de los del té, pueden tener la capacidad de secuestrar
fuertemente el hierro impidiendo su absorción.

Es importante resaltar que el consumo de bebidas antioxidantes ricas en polifenoles, goza de gran
popularidad, y las personas con predisposición a anemia ferropénica, desconocen la importancia de separar
su consumo de las comidas principales.

Así mismo, se han descrito las capacidades de diferentes fuentes de fibra dietética para quelar varios
metales, entre ellos, el hierro. Sin embargo en un estudio realizado por Vaquero y cols., se observó que la
influencia del consumo de una fibra insoluble hipocolesterolemiante rica en taninos condensados
procedente de algarroba, como única fibra dietética o en combinación con celulosa o con pectina, no
modificaba la biodisponibilidad de hierro.

Sin embargo, la fibra presente en algunas algas parece inhibir la absorción de hierro. Bocanegra et
al. estudiaron la biodisponibilidad de hierro en dietas que contenían algas con poder hipocolesterolemiante.
Se observó que la absorción aparente de hierro disminuía por la presencia del alga Nori, pero no por la del
alga Konbu, en la dieta.

Otros minerales (Ca, Zn, Cu, Cd, etc.) interaccionan con el hierro en el tracto gastrointestinal. Así,
ingestas excesivas de calcio y zinc pueden reducir la biodisponibilidad del hierro, interaccionando en la
propia mucosa. Además, el calcio, es el único componente de los alimentos que en condiciones particulares
puede inhibir el hierro tipo hemo ingerido. No obstante, la repercusión del consumo de suplementos de
calcio o alimentos enriquecidos con él en personas susceptibles de padecer anemia no está suficientemente
documentada.

Mecanismos de Absorción del Hierro hemo y no-hemo

 En las células del epitelio intestinal o enterocitos duodenales, tiene lugar la mayor parte de la absorción
del hierro (fig.1). Para la absorción del hierro no-hemo, es preciso que éste se encuentre en una forma
soluble, siendo el Fe2+ más soluble que el Fe3+, como hemos comentado. El hierro ferroso se absorbe
utilizando el transportador de metales divalente (Dimetal Transporter 1, DMT1), que se encuentra en el
borde de cepillo de la membrana apical del enterocito y es el encargado de transportarlo a su interior. El
hierro férrico, puede transformarse a ferroso, por acción de una serie de componentes reductores de los
alimentos (ácido ascórbico, aminoácidos, etc.) o bien a través la acción de una proteína que se expresa en la
membrana apical, llamada citocromo B duodenal (DcytB), cuya función es reducir el metal.

Algunos autores proponen que el hierro férrico se absorbe en el enterocito por un mecanismo distinto a
la reducción previa y transporte vía DMT1. En este modelo, el hierro férrico, sería liberado del alimento en
el ambiente ácido del estómago y quelado por mucinas en la superficie del borde de cepillo, manteniendo el
hierro en su forma férrica. El Fe3+ atravesaría la membrana apical del enterocito al interactuar con la β3-
integrina y la mobilferrina. Una vez en el citosol, este complejo se combinaría con una reductasa, la flavina
monooxigenasa, y la β2-microglobulina para formar un gran conglomerado conocido como paraferritina,
resultando la reducción del hierro absorbido de la forma férrica a la forma ferrosa. Hay evidencia que
sugiere que el complejo de paraferritina contiene DMT1, que permite la entrada del hierro Fe 2+ a los
orgánulos intracelulares. El hierro en forma ferrosa podría almacenarse en forma de ferritina (fig. 1).
Por su parte, el hierro hemo se absorbe por un sistema diferente (fig. 1). Se ha identificado una
proteína de la membrana apical de la célula del epitelio intestinal, denominada proteína transportadora de
hemo (Heme Carrier Protein 1, HCP1) como posible transportador del hierro hemo. Una vez dentro del
enterocito, la hemo-oxigenasa 1 (HO-1) y sus homólogos HO-2 y HO-3 son las encargadas de romper la
molécula de hierro para liberar Fe2+. La reacción también genera monóxido de carbono (CO), que está
involucrado en vías de señalización, y biliverdina, que se convertirá enzimáticamente en el antioxidante
bilirrubina.
 Una vez dentro del enterocito, el hierro puede almacenarse en forma de gránulos de ferritina (como
Fe3+) que se eliminan por descamación, o bien ser exportado a la circulación por la acción combinada de una
reductasa denominada hepaestina (Hp) y una proteína transportadora de la membrana basolateral
denominada ferroportina (FPN). El hierro ferroso debe ser oxidado a férrico, mediante la ceruloplasmina, y
así se une a la transferrina (Tf), la cual distribuye el metal por todo el cuerpo para su utilización y
almacenamiento.

Hepcidina

La hepcidina es una proteína plasmática de 20-25 aminoácidos, considerada actualmente una hormona
del hierro, proveniente de un precursor de mayor tamaño, que reduce la absorción intestinal de hierro al
tiempo que impide su liberación excesiva de los macrófagos.

El gen que codifica la hepcidina (HAMP), se expresa y secreta en el hepatocito, aunque hay evidencia de
que también se expresa en corazón, riñón, tejido adiposo, páncreas, células hematopoyéticas, monocitos y
macrófagos. Sin embargo, la relevancia biológica de la hepcidina extrahepática aún es objeto de intensa
investigación.

Mutaciones en el gen HAMP en humanos generan enfermedad por sobrecarga severa de hierro. Una
completa deficiencia de hepcidina causa hemocromatosis juvenil, teniendo lugar una excesiva absorción de
hierro dietético a pesar de las reservas excesivas del metal34. Por el contrario, una expresión incrementada
induce una anemia por deficiencia en la absorción de hierro a pesar de una dieta normal o rica en hierro.

El mecanismo de acción de la hepcidina en la absorción se ejerce mediante la unión al transportador

ferroportina, causando su internalización y degradación lisosomal, lo que impide el transporte basolateral
del hierro.

La síntesis de hepcidina es estimulada por las reservas y los niveles plasmáticos de hierro ( fig.2), así
como por la inflamación a través de citoquinas (TNFα, IL-6). Por el contrario, la expresión de la hepcidina es
inhibida por la actividad eritropoyética, para asegurar que las concentraciones de hierro plasmático
extracelular y las reservas se mantienen estables, a la vez que la demanda eritropoyética de hierro está
cubierta.

Alteraciones en el Metabolismo del Hierro

 Sobrecarga de Hierro

Como se mencionó anteriormente, aunque el hierro es un nutriente esencial para el ser humano un
exceso en el organismo implica una amenaza para células y tejidos.

En condiciones fisiológicas, la cantidad total de hierro en el organismo es dependiente de la absorción

de dicho elemento y en ella intervienen mecanismos genéticamente regulados. En numerosas
enfermedades, genéticas o adquiridas, se puede producir acumulación del micronutriente.

Hemocromatosis

La hemocromatosis se puede definir como una enfermedad donde hay un incremento de almacenes de
hierro, causando cambios patológicos. Hay dos tipos de hemocromatosis: idiopática primaria (o hereditaria)
y secundaria. En base a las alteraciones clínicas y genéticas, según la Online Mendelian Inheritance in Man
Database (OMIN), se han identificado 4 tipos de hemocromatosis hereditarias (HH), siendo la tipo I la más
frecuente y la tipo II la más grave, tal como se observa en la Tabla II.
 Según Wolff y cols. (sic), a medida que transcurre el tiempo y aumenta la sobrecarga férrica, los
pacientes con hemocromatosis pasan por las siguientes fases:

1. “Fase genética”, con predisposición a la enfermedad, pero sin anormalidad bioquímica, ni histológica, ni
manifestaciones clínicas.
2. “Fases de sobrecarga férrica asintomática”, con acumulación de hierro (depósito férrico 2-5 g) y sin
síntomas.
3. “Fases de sobrecarga férrica con síntomas precoces”, con acumulación de hierro y síntomas como astenia,
letargia, artralgia.
4. “Fases de sobrecarga férrica con lesión orgánica”, en que destaca especialmente la cirrosis hepática.

En etapas avanzadas es posible observar la tríada clásica descrita desde sus primeras definiciones que
contempla cirrosis hepática, hiperpigmentación cutánea y diabetes. También se pueden observar síntomas
menos frecuentes e inespecíficos como dolor abdominal, debilidad, letargia y pérdida de peso. El cuadro
clínico puede incluir, además, manifestaciones dependientes de diversos órganos y sistemas, según el grado
de daño producido por el depósito de hierro.
 El Doctor Hu
Weifeng,
luchador en
primera línea y
desde los
primeros
momentos
contra
el coronavirus,
falleció en el
Hospital Central de Wuhan tras más de cuatro meses de lucha contra la enfermedad. Fue uno de los dos
médicos que se hicieron famosos tras volverse negra su piel después de contraer la enfermedad. Es
la primera víctima mortal en China tras varias semanas sin ellas. Si bien es cierto que los medios de
comunicación consideraron a la cloroquina como posible causa del cambio de color su piel a color negro,
consideramos más bien que es un caso de hemocromatosis adquirida por daño hepático causado por la
intoxicación y sobrecarga por hierro. Hay que tener en cuenta que el Dr. Hu Weifeng estuvo cuatro meses
enfermo, tiempo más que suficiente para que se produzca daño hepático por hemocromatosis adquirida.
Cuando Hu Weifeng y su compañero Yi Fan experimentaron el cambio de pigmentación, el mismo se
atribuyó al uso de la cloroquina. La cloroquina habría contribuído al daño hepático por sinergia junto con la
intoxicación por hierro, a su vez causa del oscurecimiento de la piel. Yi Fan fue dado de alta posteriormente.
Quizás la muerte del Dr. Hu Weifeng no fue en vano. El cambio de color en su piel nos dejó un mensaje :
”Investiguen el daño oxidativo por sobrecarga de hierro”. China ha condecorado a título
póstumo a 34 miembros del personal sanitario por su lucha contra el coronavirus, de los
que 23 eran médicos, y seis de ellos del Hospital Central de Wuhan.

En general, en estos casos el contenido total de hierro en el organismo llega a ser superior a 5 g. La
frecuencia de portadores (heterocigotos para hemocromatosis hereditaria) es de 8-10%, con una proporción
de homocigotos de 0,3-0,8%. Estas patologías se clasifican como enfermedades raras, al afectar a menos de
5 casos por cada 10.000 habitantes en la comunidad, según la definición de la Unión Europea.

La HH es 5 veces más frecuente y de aparición más temprana en los hombres que en las mujeres. Las
primeras manifestaciones clínicas en hombres se producen entre los 30 y los 50 años, mientras que en
mujeres después de los 50 años. Algunas personas pueden presentar síntomas a edades más tempranas en
la hemocromatosis juvenil.

Causas de Sobrecarga de Hierro no asociadas a Hemocromatosis

Existe sobrecarga de hierro por otras causas diferentes a hemocromatosis. Entre las principales causas
se pueden mencionar.
• Anemia sideroblástica y ciertas anemias hemolíticas.
• Talasemia mayor.
• Transfusiones sanguíneas frecuentes.
• Causas “médicas” (iatrogénicas) como administración de dextrano ferroso para el tratamiento de
algunas anemias.
• Hepatopatías crónicas: alcohólica, asociada al virus de la Hepatitis C.
• Esteatohepatitis no alcohólica.
• Porfiria cutánea tarda.
• Aceruloplasminemia.
• Atransferremia congénita: rara anemia hipocrómica microcitica.
• Tirosinemia hereditaria.
• Síndrome cerebrohepatorrenal (síndrome de Zellweber).
• Hemodiálisis crónica.
• Sobrecarga dietética.
• Sobrecarga parenteral.
• Cortocircuito portocava.
• Siderosis en algunos subsaharianos y afroamericanos.

Sobrecarga de Hierro y Factores Genéticos

Años atrás, se han identificado las llamadas “Nuevas proteínas del metabolismo del hierro”, tales como:
hepcidina, hemojuvelina, transportador de metales divalentes (DMT1), ferroportina, proteína
transportadora de hemo (HCP); las cuales se han estudiado para relacionar la posibles mutaciones de los
genes que las codifican con la sobrecarga de hierro. Más recientemente, se están describiendo otras
proteínas que desempeñan distintos papeles, receptores de membrana y factores de transcripción.

La mejor representación de exceso de hierro es la HH clásica, que se diagnostica por la existencia de las
mutaciones del gen HFE, C282Y y/o H63D. La mutación C282Y es más frecuente en el norte de Europa,
mientras que la H63D abunda más en los países mediterráneos como España y ocasiona trastornos más
leves. Además de la HH, existen situaciones patológicas en las que se da una sobrecarga férrica secundaria
(hemocromatosis secundaria) que constituye una complicación severa de la enfermedad con
manifestaciones clínicas superponibles a la HH. Algunas de estas patologías son las talasemias severas o los
síndromes mielodisplásicos.

Un déficit de hepcidina conduce a elevados niveles de hierro plasmático y a una sobrecarga de hierro.
Los pacientes con HH no producen hepcidina o la producen en cantidad insuficiente. Por otro lado, las
mutaciones en el gen de la hemojuvelina (HJV), que codifica el receptor de membrana HJV, modulador de la
expresión de la hepcidina, produce una elevación en los niveles de hierro. A este respecto, la variabilidad
genética de hepcidina y hemojuvelina está siendo objeto de estudios, si bien restringidos a casos clínicos
concretos o en poblaciones distintas a la española.

Dado que ha podido demostrarse la importancia del receptor de transferrina en la homeostasis del
hierro, otros factores genéticos en el metabolismo del hierro pueden ser las mutaciones en el gen del
receptor de transferrina (TFR2). Así, algunos autores han descrito que la homocigosis para la mutación
Y250X en TFR2 dentro de familias de origen siciliano produce HH tipo 3. Otros autores, sin embargo, han
concluido que las mutaciones del gen TFR2 no son relevantes para explicar las alteraciones del metabolismo
del hierro, por lo que todavía no resulta claro su papel en estados patológicos relacionados con el
metabolismo del metal.
 Recientemente, se ha descrito una hemocromatosis juvenil que no está relacionada con el gen HFE, el
del TFR2 o el de la ferroportina. Esta sobrecarga temprana de hierro se relaciona con mutaciones del
gen HJV, concretamente se ha señalado la mutación G320V.

Hierro y Riesgo Cardiovascular

Sobrecarga de Hierro y Riesgo Cardiovascular

La eficiencia del hierro Fe2+ para ceder electrones y la del hierro Fe3+ para aceptarlos, es una
característica fundamental para muchas reacciones bioquímicas del organismo. Sin embargo, ésta
característica lo convierte también en un peligro potencial, ya que bajo condiciones aerobias, fácilmente
puede catalizar la formación de radicales libres nocivos, especies reactivas de oxígeno o más coloquialmente
radicales libres.

La toxicidad del hierro se basa en la química de Fenton y de Haber-Weiss, donde pequeñas cantidades
del mineral son suficientes para formar radicales hidroxilo (OH·) a partir de superoxido (O2·-) y peróxido de
hidrógeno (H2O2), conocidos como intermediarios reactivos de oxígeno (ROS).

Cabe mencionar que los ROS se producen inevitablemente por la respiración aerobia y se forman a
través de la reducción incompleta de oxígeno molecular en la mitocondria. Así mismo, se pueden generar
durante reacciones enzimáticas en otros subcompartimentos de la célula, tales como peroxisomas, retículo
endoplásmico o en el citoplasma. También se producen en el borde de la membrana celular a través del
complejo NADPH oxidasa, una enzima que se expresa principalmente en neutrofilos y macrófagos, pero
también es expresada en otros tipos celulares. La NADPH oxidasa es una herramienta importante para la
defensa del organismo.

El potencial redox del hierro no sólo cataliza la formación de radicales hidroxilo; también cataliza la
formación de especies reactivas orgánicas, tales como ROOs, ROs, RS o RSOOs. Del mismo modo, el hierro
hemo (contenga o no hemoproteínas) cataliza la formación de radicales libres, vía formación de
intermediarios de oxoferrilo.

Finalmente, el hierro ferroso también puede contribuir como reactivo más que como catalizador, para la
generación de radicales libres a través de una interacción directa con el oxígeno.

Los radicales libres son especies muy reactivas y promueven la oxidación de proteínas, peroxidación de
lípidos de membrana y modificación de ácidos nucleicos.

Un incremento en los niveles de especies reactivas de oxígeno, que va más allá de la capacidad
antioxidante del organismo, ocasionando estrés oxidativo, se puede encontrar en ciertas situaciones
patológicas como inflamación crónica, reperfusión isquémica causada por una lesión o neurodegeneración,
y en general las enfermedades cardiovasculares.

Un exceso de hierro con actividad redox agrava el estrés oxidativo y acelera la degeneración tisular. Esto
se hace evidente en desórdenes hereditarios o sobrecargas secundarias de hierro.

En condiciones fisiológicas, el hierro extracelular se encuentra ligado a la transferrina, que además de

transportar el hierro a través del plasma, lo mantiene soluble y “prácticamente” no-tóxico, por no ser capaz
de llevar a cabo las reacciones de Fenton y Haber-Weiss. En situaciones de sobrecarga de hierro, se satura la
capacidad de unión con la transferrina. Así, el hierro no ligado a transferrina, se internaliza en tejidos, a
través de mecanismos poco definidos que originan daño celular.
 Diversos estudios han investigado el efecto del hierro en la peroxidación lipídica. El hierro podría estar
involucrado en la patología aterosclerótica mediante la promoción de la modificación oxidativa de LDL,
aumentando así su potencial aterogénico. La peroxidación lipídica, puede incluso dañar las membranas de
otras células; con lo cual se incrementa LDL-colesterol (LDL-C), disminuye HDL-colesterol (HDLC) y se altera
la presión sistólica sanguínea; por lo que se define como factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedad
cardiovascular.

Hipótesis de Hierro

Diversos factores de riesgo se asocian claramente con aterosclerosis: edad, género, dislipidemias,
tabaquismo, hipertensión, diabetes mellitus, obesidad y estilo de vida sedentario. Sin embargo, se sugiere
que la causa de casi la mitad de los casos de aterosclerosis no se define por dichos factores. De ahí que la
investigación de los posibles factores de riesgo o protección de enfermedades cardiovasculares sigue siendo
motivo de estudio.

En 1981, Jerome Sullivan propuso que la deficiencia de hierro era un posible factor protector contra
enfermedades cardiovasculares. Inicialmente, la “hipótesis de hierro” fue formulada para explicar las
diferencias entre sexo y riesgo cardiovascular, de modo que la menstruación en las mujeres constituiría un
factor que condicionaría un escaso reservorio corporal de hierro y por tanto menor riesgo cardiovascular.
Sin embargo, este razonamiento es aún motivo de discusión.

En 1992, Salonen y cols., publicaron un estudio prospectivo acerca de la hipótesis del hierro y las
enfermedades cardiovasculares. Se encontró que una asociación positiva entre las concentraciones de
ferritina sérica, indicador de almacenes de hierro, y determinados factores de riesgo de enfermedades
cardiovasculares. La asociación fue fuerte en hombres con altos niveles de LDL-colesterol sérico, sugiriendo
un papel sinérgico de altos depósitos de hierro y altos niveles de LDL-colesterol. Estos hallazgos fueron
confirmados por otros investigadores, que muestran que el exceso de hierro estimula la formación de
lesiones ateroscleróticas en conejos hipercolesterolémicos. Kiechl y cols., comprobaron en un estudio
asintomático de aterosclerosis carotídea evaluado por ecografía dúplex, la existencia de una fuerte
correlación entre la aterosclerosis y los depósitos de hierro en hombres y mujeres, los cuales fueron más
prominentes cuando se asociaron con hipercolesterolemia.

Por lo tanto, aunque hay pruebas de que la cantidad total de hierro en el cuerpo está relacionada con la
enfermedad aterosclerótica, no está claro si es una relación gradual ni la existencia de una relación causa-
efecto. Además, los procesos inflamatorios que cursan con ferritina elevada constituirían un factor
contundente. No obstante, sí se conoce una clara relación entre sobrecarga de hierro, peroxidación lipídica
elevada y cirrosis hepática en enfermos de hemocromatosis hereditaria.

Por otro lado, en un estudio epidemiológico de envejecimiento, se ha observado una interesante

asociación positiva entre resistencia a la insulina e hiperlipemia y número de eritrocitos. La hiperinsulinemia
es en sí misma un factor de riesgo independiente de enfermedades cardiovasculares, debido a la capacidad
de la insulina de promover el crecimiento de células vasculares y aterosclerosis. Además, se ha visto in
vitro que el efecto de la insulina sobre el crecimiento celular ocurre también en las células eritropoyéticas.
Un incremento de la masa eritrocitaria se asocia con enfermedad cardiovascular. Barberi y cols.,
demostraron in vivo que en la resistencia a la insulina hay un incremento en el número de glóbulos rojos, lo
cual contribuye a que las personas con síndrome de resistencia a la insulina, tengan un alto riesgo de
desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Un exceso de grasa, particularmente de distribución visceral, se ha asociado al incremento de citoquinas

proinflamatorias e inflamación leve, pero de índole crónica. En este sentido, se sabe que las citoquinas
incrementan la expresión de la hepcidina, lo que ocasiona un bloqueo en la absorción del hierro y tendencia
a deficiencia. No obstante, es preciso profundizar en estos mecanismos y su implicación en la deficiencia de
hierro en obesos.

Un estudio realizado en adultos obesos, demostró que las demandas celulares de hierro pueden ser
medidas a través del receptor de transferrina y la inflamación a través de la proteína C reactiva.

Modificación de la Biodisponibilidad del Hierro en Sobrecarga

Sobrecarga

La quelación es el tratamiento por el cual se elimina suficiente cantidad de hierro para prevenir daño a
órganos endocrinos, hígado y corazón por una sobrecarga de hierro. Los quelantes se dan principalmente
por vía parenteral.

En relación a posibles quelantes de los alimentos, se ha observado que el poder inhibitorio del té en la
absorción del hierro puede ser útil para disminuir el acumulo de hierro en pacientes con hemocromatosis, y
reducir las secuelas de esta enfermedad. La recomendación a estos pacientes deberá ser consumir té en las
comidas principales para que la interacción se produzca con el hierro de los alimentos. Además se evitará
ingerir en las mismas componentes que aumenten la absorción del metal. Kaltwasser y cols., demostraron
que el consumo de té negro con las comidas, reducía las frecuencias de flebotomías requeridas en el manejo
de pacientes con hemocromatosis.

Lo mismo ocurre con el consumo de té verde y otros alimentos que contienen compuestos fenólicos,
tales como el vino tinto y el café que condicionan una inhibición en la absorción del hierro no-hemo. Por lo
tanto, se podrían utilizar combinados de inhibidores de la absorción, para paliar los efectos de la sobrecarga
de hierro.

Las acciones benéficas del té verde van más allá del secuestro de hierro como complemento en la
terapia médica de hemocromatosis. Esto es debido a que dentro de su composición química se encuentran
un tipo de polifenoles, las catequinas, que tienen acciones benéficas en la prevención de enfermedades
cardiovasculares.

Se han identificado ocho catequinas diferentes al extraer los polifenoles del té. Principalmente se
pueden mencionar: galato epigalocatequina y galocatequina, que constituyen el 51,8% de las catequinas
totales del té. Dichas catequinas pueden disminuir el daño celular causado por estrés oxidativo. Así mismo,
se ha visto que su consumo puede ser útil en el tratamiento de control de peso1, al incrementar la
termogénesis y la oxidación de la grasa y en el tratamiento de la hipercolesterolemia, pues disminuye la
absorción intestinal del colesterol al reducir su solubilidad en las micelas. Además los polifenoles del té
presentan una fuerte actividad protectora contra la oxidación de las LDL ayudando así en la prevención
enfermedades cardiovasculares.

Futuras Investigaciones

Teniendo en cuenta la literatura revisada creemos que es necesaria la realización de más investigaciones
sobre la relación de la deficiencia o exceso de hierro sobre diversos factores de riesgo cardiovascular. En
particular deben programarse estudios donde se analice la influencia de diferentes grados de
deficiencia/exceso de hierro sobre los niveles de lipoproteínas aterogénicas (LDL, VLDL, Lp(a)),
antiaterogénicas (HDL) y sobre el grado de peroxidación de las mismas.

Dada la falta de información bibliográfica existente, también deben analizarse los efectos de los grados
de ferropenia o sobrecarga de hierro sobre trombogénesis, agregación plaquetaria, factores de la
coagulación sanguínea y fibrinolisis.
 Teniendo en cuenta la relación entre hepcidina, estatus del hierro y procesos inflamatorios, desde esta
revisión se insta a investigar sobre las posibles implicaciones del hierro tisular sobre citoquinas y/o
adipoquinas. Además, dado que la enfermedad cardiovascular y el síndrome metabólico tienen una base
inflamatoria, los estudios futuros deben incidir en las implicaciones que suplementos de hierro o consumo
de alimentos enriquecidos en dicho mineral puedan tener en personas anémicas o con deficiencia de hierro
sobre los niveles de insulina y/o citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias.

ROL DE LAS ESTATINAS EN LA ENFERMEDAD

CARDIOVASCULAR Y EL COVID-19 [13]

Las estatinas son uno de los fármacos más utilizados en el mundo y

tienen un rol fundamental en el tratamiento de los pacientes con
enfermedad cardiovascular establecida. Las evidencias del papel de las
mismas en pacientes con COVID19 son escasas. Es importante
conocer como interactúan lípidos, estatinas e infecciones virales para
decidir continuar, iniciar o suspender el tratamiento en un paciente con
COVID-19.
La enfermedad cardiovascular está asociada a mayor riesgo de
mortalidad por COVID-19. Algunos de los mecanismos postulados en
este incremento del riesgo son: el daño miocárdico directo mediado
por receptores ACE-2, la excesiva respuesta inflamatoria, la hipoxia,
la presencia de daño microvascular y la microtrombosis. La tasa de
mortalidad global por COVID-19 (2.3-4%) aumenta a 10-15% en
los pacientes con enfermedad cardiovascular previa. A su vez,
muchas drogas involucradas en el tratamiento (algunas aprobadas y
otras en investigación) pueden provocar alteraciones cardiovasculares.
Asimismo, la postergación en la atención de las enfermedades crónicas
podría resultar en una sobrecarga del sistema de salud a mediano
plazo.

Lipoproteínas Séricas e Infecciones Virales

Las lipoproteínas tienen un rol relevante en el sistema inmunitario durante las infecciones y sufren
variaciones durante las reacciones inflamatorias.
 El HDL podría disminuir la expresión de citoquinas pro- inflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6 en
monocitos y macrófagos, así como también niveles elevados de HDL se relacionan con múltiples
mecanismos protectores durante cuadros de sepsis. En este sentido, la apoA es considerada como un factor
antivírico en las infecciones del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El rol del LDL en infecciones virales no está bien establecido. Se ha observado que algunos virus
requieren un receptor funcional de lipoproteínas de baja densidad (LDL-R) para la entrada a la célula
huésped. Asimismo, podría existir una relación entre el virus, la membrana y el LDL el cual funcionaria como
facilitador de la entrada del virus a la célula.

En relación con el SARS-CoV2 se observó que el colesterol de la membrana de la célula huésped es

necesario para la etapa inicial de la replicación del virus, promoviendo su entrada a las células. En el único
estudio que mostró datos del perfil lipídico comparado con controles sanos, los pacientes con COVID19
presentaron una disminución drástica del colesterol total (media de 66mg/dl), del LDL (media 32mg/dl) y
HDL (media 21 mg/dl), con un incremento en la relación monocitos/HDL similar a lo que ocurre en las
infecciones por el VIH, sin embargo, no está claro si estos cambios están relacionados con la fusión del virus
con las células huésped y su internalización, o si el bajo nivel lipoproteínas podría predisponer a infecciones
por SARS-CoV2.

Estatinas e Infecciones

Las estatinas son el grupo terapéutico más usado en el tratamiento de las hipercolesterolemias y han
demostrado reducir el riesgo de eventos y mortalidad en los pacientes con enfermedad cardiovascular
previa.

Existen estudios controvertidos del rol de éstas en infecciones virales y bacterianas. Sus mecanismos
pleiotrópicos y antinflamatorios podrían jugar un rol protector en infecciones bacterianas y en neumonías
por influenza. Asimismo, podrían ser beneficiosas en el tratamiento de pacientes con afecciones graves
asociadas con desregulación de las citoquinas. En este sentido, se observó un potencial beneficio en
infecciones por coronavirus tanto en MERS como COVID-19. Se postulan como mecanismos que las
estatinas mantienen el nivel normal de expresión del gen MyD88 (sobre expresado en infecciones severas
por SARS-CoV2) y disminuyen la activación del NF-κB.

Otra hipótesis plantea que el tratamiento con estatinas podría resultar en una producción muy baja de
colesterol endógeno, con un consecuente incremento de los receptores de LDL, una mayor incorporación de
colesterol a la membrana y un mayor número de balsas lipídicas. Las balsas lipídicas son zonas de baja
densidad y alto contenido en lípidos en donde se localizan los receptores ACE2IX.

Los hipotéticos beneficios de las estatinas han impulsado su uso en ensayos clínicos aleatorizados en
pacientes con infecciones respiratorias agudas. En este sentido, no se halló beneficios en pacientes con
neumonías asociadas a respirador ni en sepsis asociada a cuadros respiratorios agudos.

En una guía recientemente publicada por el Massachusetts General Hospital se propone mantener el
uso de estos hipolipemiantes en infecciones por SARS-CoV2 e iniciar tratamiento en pacientes con
enfermedad cardiovascular previa.

Estatinas y Síndrome de Distres Respiratorio del Adulto (SDRA)

El SDRA es una de las manifestaciones de las infecciones por SARS-CoV2. Las estatinas podrían ser
beneficiosas en los pacientes con SDRA mediante sus efectos pleiotrópicos. En este sentido han sido
evaluadas en diferentes estudios, sin demostrar beneficios clínicos.

Seguridad del Uso de Estatinas

 Las estatinas son una de las drogas más utilizadas en todo el mundo y tienen un amplio margen de
seguridad. La elevación de las enzimas hepáticas es uno de sus eventos adversos, aunque solamente 0.001%
de los pacientes presentan hepatoxicidad severa. En las infecciones por SARS-Cov2 se han reportado
elevación de enzimas hepáticas en 15-53% de los casos. Hay reportado un solo caso de daño hepático
severo el cual no parece estar relacionado con el uso de estatinas. El protocolo del Massachusetts General
Hospital propone un monitoreo de enzimas hepáticas diariamente mientras se administra terapia con
estatinas, y discontinur su tratamiento si dichas enzimas exceden 5 veces el límite superior normal, o bien la
fosfatasa alcalina y bilirrubina total aumentan 3 veces sobre el límite superior normal. La terapia de
estatinas se debe interrumpir hasta que las enzimas hepáticas regresen por debajo de estos valores.

Hay extensa evidencia de la seguridad de estos hipolipemiantes, aunque la seguridad de su

administración en pacientes con COVID19 no se ha establecido aún.

Interacciones Farmacológicas de las Estatinas con drogas para el Tratamiento de COVID-19

Las estatinas son metabolizadas por isoenzimas del CYP450, con excepción de la pravastatina que es
metabolizada en el citosol celular. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina sufren metabolismo de primer
paso por la CYP3A4.

El Lopinavir/Ritnoavir y el Atazonavir son fármacos inhibidores de la proteasa, que se utilizan en el

tratamiento del VIH y están en fase de investigación en casos de COVID-19. Los inhibidores de la proteasa
son también inhibidores de la CYP3A4 y sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 (transportadores de membrana
que permiten la entrada de las estatinas al hepatocito). El uso concomitante de estas drogas con estatinas
disminuye su efecto y aumenta el riesgo de rabdomiólisis y hepatoxicidad por un aumento de las
concentraciones plasmáticas de las mismas. La Lovastatina y Simvastatina están contraindicadas en
asociación con cualquiera de estas drogas con lo cual deben suspenderse inmediatamente. Durante el
tratamiento con Atazonavir no está recomendado el uso de atorvastatina, en caso de utilizarla, no superar
los 10 mg/día bajo monitoreo estricto. Asimismo, la dosis máxima recomendada de rosuvastatina es de 10
mg/día. En pacientes tratados con Lopinavir/Ritonavir, la dosis máxima recomendada de atorvastatina es de
20 mg/día y de rosuvastatina 10 mg/día. Como alternativa en caso de Lopinavir/Ritonavir se podría utilizar
Pravastatina o Pitavastatina con estricto monitoreo y valorando el riesgo/beneficio en cada caso clínico en
particular.

Conclusiones

Las estatinas han demostrado reducir eventos y mortalidad en los pacientes con enfermedad
cardiovascular. Con las evidencias actuales, la recomendación es continuar la terapia con estatinas en los
pacientes con COVID-19 y enfermedad cardiovascular establecida.

Es importante el monitoreo de las enzimas hepáticas en los pacientes internados por COVID-19.

Asimismo, en los casos de utilización de inhibidores de la proteasa, valorar el tipo de estatinas

(simvastatina y lovastatina están contraindicadas y deben suspenderse), el riesgo del paciente y la condición
clínica para decidir continuar, disminuir la dosis o suspender el tratamiento.
FASES PATOGENICAS DEL COVID-19
ADAPTADO DE LA ESTADIFICACION CLINICO-TERAPEUTICA DE SIDDIQI Y MEHRA

Cuadro Evolutivo de la Enfermedad por Coronavirus SARS-

CoV-2, ó COVID-19.

Presentado por los Drs. Siddiqi y Mehra

 La Estadificación Clínico-Terapéutica de Siddiqi y Mehra permite establecer una nomenclatura
estandarizada para una evaluación uniforme de esta enfermedad, a fin de facilitar la aplicación terapéutica y
evaluar la respuesta. Siddiqi y Mehra proponen el uso de un sistema de clasificación de 3 etapas,
reconociendo que la enfermedad COVID-19 exhibe tres grados de severidad creciente que se corresponden
con hallazgos clínicos distintos, respuesta a la terapia y resultados clínicos.

FASE I VIRAL INFECCIOSA : FASE SINTOMATICA LEVE

En esta Fase el virus ya se reprodujo millones de veces, sobretodo dos días antes del inicio de la
sintomatología. En esta Fase la sintomatología inicia generalmente en forma brusca con tres síntomas
principales: fiebre de alrededor de 38.5° C ó más, intenso malestar general y tos seca, dolor de garganta o
garraspera. En esta fase la Saturación de Oxígeno está por encima del 95%.

FASE II : FASE SINTOMATICA MODERADA CON AFECTACION DE LA VIA AEREA SUPERIOR.

Esta Fase es muy importante de establecer y conocerla, pues determina en qué momento el paciente es
de Atención Pre-Hospitalaria o Atención Hospitalaria. Consta a su vez de la Fase II-A y la Fase II-B. Los
pacientes presentan fiebre, malestar general, tos seca, garraspera, dolor de garganta, congestión nasal,
dolor de espalda, dolor articular, dolor muscular o abdominal, disnea, dificultad u opresión respiratoria,
síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), hipogeusia, anosmia y confusión mental. Para ello
es indispensable contar con un pulsioxímetro portátil, a fin de determinar la Saturación de Oxígeno del
paciente.

Fase II-A : La Neumonía Viral es Leve. La Saturación de Oxígeno está situada entre 90 a 95%. Esta Fase se
puede manejar en Atención Pre-Hospitalaria.

Fase II-B : La Neumonía Viral es Moderada. La Saturación de Oxígeno es menor al 90%. En esta Fase ya
se requiere Oxigenoterapia y Atención Hospitalaria. Eventualmente se podría manejar en Atención Pre-
Hospitalaria, bajo la supervisión diaria y estricta de un médico tratante, teniendo como recursos
primordiales un balón de oxígeno, un pulsioxímetro, un termómetro y acceso a los medicamentos por vía
oral.

FASE III : FASE INMUNOTROMBOTICA GRAVE O CRITICA CON HIPOXIA Y SINDROME DE DIFICULTAD
RESPIRATORIA AGUDA. ASOCIADO CON SINDROME HIPERINFLAMATORIO AGUDO O TORMENTA DE
CITOQUINAS.

La Fase III Inmunotrombótica constituye una enfermedad grave, potencialmente letal con hipoxia
severa, infiltrados de “vidrio esmerilado” a nivel pulmonar bilateral y progresión al síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA) con alta carga viral. Es de Atención exclusivamente Hospitalaria.
 El SDRA es la principal causa de muerte en la enfermedad COVID-19, y tiene características
inmunopatógenicas similares en las infecciones por SARS-CoV y MERS-CoV. Una de las características
principales del SDRA es la “Tormenta de Citoquinas”, una respuesta inflamatoria sistémica no controlada
que resulta de la liberación de citoquinas y quimiocinas pro-inflamatorias por las células efectoras inmunes.
Se han detectado altos niveles de citoquinas y quimiocinas en sangre en pacientes con Infección por COVID-
19, que incluye: IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2 básico, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β,
PDGFB, TNFα y VEGFA. La tormenta de citoquinas resultante desencadena una respuesta inmune
inflamatoria violenta que contribuye al SDRA, insuficiencia orgánica múltiple y finalmente la muerte en
casos graves de infección por SARS-CoV-2, similar a las infecciones por SARS-CoV y MERS-CoV. Los pacientes
infectados con COVID-19 mostraron un mayor número de leucocitos, hallazgos respiratorios anormales y
mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en plasma. La causa directa de muerte por COVID-19 agudo
implica el daño de la tormenta de citoquinas a los pulmones y múltiples órganos del cuerpo: corazón, riñón
e hígado, lo que conduce a una falla multisistémica de los órganos.

El informe más grande de COVID-19 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de
China resumió los hallazgos de 72.314 casos y señaló que si bien el 81% eran de naturaleza leve con una tasa
de letalidad general del 2,3%, un pequeño subgrupo del 5% presentó insuficiencia respiratoria, shock
séptico y disfunción multiorgánica que resultó en la muerte en la mitad de estos casos, un hallazgo que
sugiere que es dentro de este grupo que la oportunidad de tomar medidas para salvar vidas puede ser más
pertinente.

Una vez que la enfermedad es manifiesta las medidas de apoyo se inician con cuarentenas; sin embargo,
un enfoque terapéutico sistemático que modifica la enfermedad sigue siendo empírico.

La farmacoterapia dirigida contra el virus es muy prometedora cuando se aplica temprano en el curso
de la enfermedad, pero su utilidad en etapas avanzadas puede ser dudosa.

De manera similar, el uso de terapia antiinflamatoria aplicada demasiado temprano puede no ser
necesaria e incluso podría provocar la replicación viral, como es el caso de los corticoides.

Parece que hay dos subconjuntos patológicos distintos pero superpuestos:

1. El primero desencadenado por el virus.

2. El segundo, la respuesta del huésped.

Ya sea en estado nativo, en estado inmunoquiescente como en los ancianos o en estado

inmunosuprimido, la enfermedad tiende a presentarse y seguir estas dos fases, aunque en diferentes
niveles de gravedad.

El SARS-CoV-2 se une a su objetivo utilizando el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2

(ACE2) en las células humanas. Estos receptores están abundantemente presentes en el epitelio del pulmón
humano y el intestino delgado, así como en el endotelio vascular, páncreas y testículos. Como resultado del
método de transmisión en el aire, así como la afinidad por los receptores pulmonares ACE2, la infección
generalmente se presenta con síntomas respiratorios y sistémicos leves.

El diagnóstico en esta etapa incluye PCR de hisopado

nasofaríngeo, pruebas de suero para IgG e IgM de SARS-CoV-2,
junto con Radiografías o Tomografías de Tórax. El hemograma
 puede revelar linfopenia y neutrofilia sin otras anormalidades
significativas.
Las imágenes con radiografía de tórax o tomografía computarizada revelan infiltrados bilaterales u
opacidades en vidrio esmerilado. Los análisis de sangre revelan un aumento de la linfopenia, junto con
elevación de las transaminasas. Los marcadores de inflamación sistémica pueden estar elevados, pero no
notablemente.

Cabe señalar que la procalcitonina sérica es baja a normal en la mayoría de los casos de neumonía por
COVID-19.

Una minoría de pacientes con COVID-19 pasará a la tercera y más grave etapa de la enfermedad, que se
manifiesta como un síndrome de hiperinflamación sistémica extrapulmonar. En esta etapa, los marcadores
de inflamación sistémica están elevados. La infección por COVID-19 produce una disminución en los
recuentos de células T auxiliares, supresoras y reguladoras.

Los estudios han demostrado que las citocinas inflamatorias y los biomarcadores como la interleucina
IL-2, IL-6, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, la proteína inflamatoria de macrófagos 1-α, el
Factor de Necrosis Tumoral-α, la Proteína C reactiva, la Ferritina y el Dímero-D están significativamente
elevados en aquellos pacientes con enfermedad más grave. La troponina y el péptido natriurético de tipo B
N-terminal pro (NT-proBNP ) también se puede elevar.

Una forma similar a la linfohistiocitosis hemofagocítica (SHLH) puede presentarse en pacientes en esta
etapa avanzada de la enfermedad.

En esta etapa, se pueden detectar shock, vasoplegia, insuficiencia

respiratoria e incluso colapso cardiopulmonar. La afectación de los
órganos sistémicos, incluso la miocarditis, se manifestaría durante
esta etapa.

TROMBOSIS Y COVID-19
 COVID-19 y trombosis: ¿Qué sabemos sobre los riesgos y el tratamiento? Los médicos están
observando altas tasas de coágulos sanguíneos en pacientes que están gravemente enfermos con COVID-19,
pero las preguntas continúan sobre las mejores prácticas.

¿Qué tan común es la trombosis en pacientes críticos con COVID-19? Un estudio holandés reciente de
184 pacientes con neumonía por COVID-19 ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) encontró
una incidencia acumulada del 49% de complicaciones trombóticas, principalmente cambios observados en
los angiogramas pulmonares por tomografía computarizada (TAC).

Los autores dijeron que este nivel era “notablemente alto”, dado que todos los pacientes recibieron al
menos dosis estándar de tromboprofilaxis. Otros estudios de Francia y los Países Bajos también han
sugerido que se produce trombosis en el 20-30% de los pacientes con COVID-19 en estado crítico, incluso
con profilaxis.

“El grado de trombosis que estamos viendo con COVID-19 es extraordinario”, manifestó a The BMJ
Roopen Arya, Director Clínico de Hematología del Hospital King’s College. “Diría que un tercio de las
personas gravemente afectadas con COVID-19 en cuidados críticos es una estimación conservadora”.

¿Por qué los pacientes con COVID-19 tienen un riesgo particular de trombosis? El COVID-19 causa
incremento de citoquinas que aumentan la inflamación masiva, lo que aumenta la producción de factores
de coagulación en el hígado, explica Beverley Hunt, Director Médico de Thrombosis UK. Por ejemplo, los
niveles de fibrinógeno en una paciente gravemente enferma de COVID-19 son de 10-14 g / L, en
comparación con 2-4 g / L normalmente y 5-6 g / L en una mujer embarazada.

¿Es la tasa de trombosis en pacientes con COVID-19 más alta que en pacientes sin la enfermedad en
cuidados críticos?

“Todos los pacientes en cuidados críticos tienen un mayor riesgo de coágulos porque están inmóviles”,
manifestó Hunt. Los estudios de las tasas de tromboembolismo venoso en pacientes sin COVID-19 en
cuidados críticos muestran que las tasas de trombosis pueden llegar al 28% si los pacientes no reciben
ninguna profilaxis. Entre los pacientes que reciben profilaxis, las tasas se reducen a la mitad. Por lo tanto,
parece que estamos viendo tasas significativamente más altas de trombosis en pacientes con COVID-19.

¿La trombosis está contribuyendo a la tasa de mortalidad por COVID-19? “La trombosis
definitivamente está contribuyendo a la alta tasa de mortalidad por COVID-19”, dice Hunt. “No solo puede
conducir a una embolia pulmonar, que puede ser fatal, sino que también hay tasas más altas de accidentes
cerebrovasculares y ataques cardíacos”.

¿Los coágulos en pacientes con COVID-19 son diferentes de los observados en otros pacientes
críticos? Los estudios post mortem están encontrando coágulos en los capilares de los pulmones en
pacientes con COVID-19, lo que impide que la sangre oxigenada se desplace a través de los pulmones. Hunt
dice: “No solo estamos viendo altas tasas de trombosis venosa profunda y embolias pulmonares en estos
pacientes, sino que también estamos viendo inmunotrombosis con destrucción pulmonar debido a la
inflamación”.

Definitivamente se debe usar una dosis de tratamiento en pacientes que han tenido una embolia
pulmonar, aconseja Hunt. Pero también favorece las dosis intermedias para otros pacientes debido al riesgo
aún desconocido de sangrado con dosis más altas. Sin embargo, ella dice que la coagulación está en la
cadena de eventos del COVID-19. “Si tiene menos carga viral, tendría menos inflamación, menos sangre
trombogénica y menos TEV [tromboembolismo venoso] e inmunotrombosis”.
 ¿Qué investigación se necesita? Otra pregunta que necesita respuesta urgente, dice Hunt, es si los
anticoagulantes deben administrarse a pacientes con COVID-19 cuando salen del hospital y durante cuánto
tiempo. Ella le dijo a The BMJ: “Los pacientes de COVID-19 seguirán teniendo sangre trombogénica cuando
vuelvan a casa, y sabemos que el 60% de los pacientes tendrán coágulos en los 90 días posteriores al
alta”.

En la actualidad, casi todos los países notifican tasas de mortalidad relacionadas con COVID-19
significativamente más altas en los hombres que en las mujeres.

• Los países de todo el mundo están comunicando que la tasa de mortalidad de COVID-19 es
significativamente mayor en los hombres que en las mujeres.
• Las investigaciones sugieren que los mastocitos de las mujeres son capaces de iniciar una respuesta
inmunológica más activa, lo que puede ayudarlas a combatir las enfermedades infecciosas mejor que los
hombres.

Cuando se trata de sobrevivir a casos críticos de COVID-19, parece

que los hombres sacan la paja más corta.
Los informes iniciales de China revelaron las primeras pruebas de un
aumento de la mortalidad masculina asociada a COVID. Según la
iniciativa de investigación Global Health 50/50, casi todos los países
están notificando actualmente tasas de mortalidad relacionadas con
COVID-19 considerablemente más altas en los hombres que en las
mujeres al 4 de junio. Sin embargo, los datos actuales indican que las
tasas de infección son similares para hombres y mujeres. En otras
palabras, mientras que los hombres y las mujeres se infectan con
COVID-19 a tasas similares, una proporción significativamente mayor
de hombres sucumben a la enfermedad que de mujeres, en grupos de
edad similar. ¿Por qué es entonces que más hombres están muriendo
por COVID-19? O más bien, ¿deberíamos preguntarnos por qué
sobreviven más mujeres?
Soy inmunólogo y exploro cómo el estrés y el sexo biológico pueden
afectar la vulnerabilidad de una persona a las enfermedades
inmunológicas. Estudio una célula inmune específica llamada
mastocito. Los mastocitos juegan un papel fundamental en nuestro
sistema inmunológico ya que actúan como los primeros en responder a
los patógenos y orquestan respuestas inmunológicas que ayudan a
eliminar los patógenos invasores.
 Los mastocitos de las mujeres son capaces de iniciar una respuesta inmunológica más activa, según la
investigación.

Imagen: BMC

Nuestra investigación muestra que los mastocitos de las mujeres son

capaces de iniciar una respuesta inmunológica más activa, lo que puede
ayudar a las mujeres a combatir las enfermedades infecciosas mejor
que los hombres. Pero la contrapartida puede ser que las mujeres tienen
un mayor riesgo de enfermedades alérgicas e inflamatorias. Pruebas
recientes indican que los mastocitos se activan por el SARS-CoV-2 que
causa el COVID-19.
Algunas pistas de por qué las mujeres tienen mayores tasas de
supervivencia pueden encontrarse en nuestra comprensión actual de las
diferencias en los sistemas inmunológicos de los hombres frente a las
mujeres.
¿Podrían las diferencias de sexo en el sistema inmunológico jugar un
papel?
En general, las mujeres tienen una respuesta inmunológica más robusta
que los hombres, lo que puede ayudar a las mujeres a combatir las
infecciones mejor que los hombres. Esto podría ser el resultado de
factores genéticos u hormonas sexuales como el estrógeno y la
testosterona.
Las hembras biológicas tienen dos copias del cromosoma X, que
contiene más genes inmunes. Si bien los genes de un cromosoma X
están mayormente inactivos, algunos genes inmunes pueden escapar a
esta inactivación, lo que lleva a duplicar el número de genes
relacionados con la inmunidad y, por lo tanto, a duplicar la cantidad de
ciertas proteínas inmunes en comparación con los hombres biológicos
que sólo tienen un cromosoma X.
Las hormonas sexuales como el estrógeno y la testosterona también
pueden afectar la respuesta inmunológica. En un estudio, los
investigadores demostraron que la activación del receptor de estrógeno
en ratones hembra les proporcionaba protección contra el SARS-CoV.
Y hay un ensayo clínico aprobado que examinará los efectos de los
parches de estrógeno en la gravedad de los síntomas de la COVID-19.
Sin embargo, es interesante que los datos actuales que muestran que
las mujeres tienen mejores tasas de supervivencia que los hombres se
aplican incluso a hombres y mujeres del grupo de edad de 80 años o
más, cuando los niveles hormonales de ambos sexos se igualan. Esto
sugiere que otros factores distintos a los niveles de hormonas sexuales
de los adultos están contribuyendo a las diferencias entre los sexos en
la mortalidad por COVID-19.
Los andrógenos, un grupo de hormonas -incluyendo la testosterona-
que se sabe que estimulan el desarrollo de las características
masculinas y pueden causar la caída del cabello, también han recibido
recientemente atención como un factor de riesgo para la COVID-19 en
los hombres. En un estudio realizado en Italia, el diagnóstico de cáncer
de próstata aumentó el riesgo de COVID-19. Sin embargo, los
pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia de privación de
andrógenos (ADT), un tratamiento que suprime la producción de
andrógenos que alimenta el crecimiento de las células del cáncer de
próstata, tenían un riesgo significativamente menor de infección por
SARS-CoV-2. Esto sugiere que el bloqueo de los andrógenos en los
hombres protegía contra la infección del SARS-CoV-2.
Se desconoce cómo funciona el ADT para reducir las tasas de infección
en los hombres y aún no se ha determinado si esto se ha demostrado en
otros países. La testosterona, que es una hormona andrógena, tiene
efectos inmunosupresores, por lo que una explicación podría ser que el
ADT podría potenciar el sistema inmunológico para combatir la
infección por SARS-CoV-2.
También hay pruebas de que los hombres y las mujeres tienen
cantidades diferentes de ciertos receptores que reconocen los
patógenos o que sirven de punto de invasión para virus como el SARS-
CoV-2. Un ejemplo es la cantidad de receptores de la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2), a la que se une el SARS-CoV-
2 para infectar las células. Aunque actualmente no hay pruebas
concluyentes de que el papel de los receptores de ACE2 influya en las
diferencias entre los sexos y en la gravedad de la enfermedad de
COVID-19, sigue siendo un posible factor contribuyente.
Género, sexo y riesgo de COVID-19
Varios factores pueden interactuar con el sexo biológico para aumentar
o disminuir la susceptibilidad a la COVID-19. Otro factor importante
es el género, que se refiere a las conductas sociales o normas culturales
que la sociedad considera apropiadas. Los hombres pueden correr un
mayor riesgo de padecer enfermedades graves porque, en general,
tienden a fumar y a beber más, se lavan las manos con menos
frecuencia y a menudo retrasan la búsqueda de atención médica. Todas
estas conductas específicas del género pueden poner a los hombres en
un mayor riesgo. Aunque todavía no hay datos actuales sobre el papel
que desempeña el género en COVID-19, será un factor de importancia
crítica que habrá que tener en cuenta para comprender las diferencias
de mortalidad entre los sexos.
La edad, el nivel de estrés psicológico, las condiciones coexistentes
como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares
también pueden interactuar con el sexo biológico para aumentar la
enfermedad.
Mientras que COVID-19 destaca la importancia del sexo biológico en
el riesgo de enfermedades, los sesgos sexuales en las enfermedades en
general no es un concepto nuevo. COVID-19 es sólo otro ejemplo de
una enfermedad que se añadirá a la creciente lista de enfermedades para
las que los hombres o las mujeres tienen un mayor riesgo.
Una historia de la investigación con sesgo masculino
Tal vez se pregunte que si el sexo biológico es tan importante, ¿por qué
no sabemos qué está causando las disparidades en la prevalencia de la
enfermedad entre los sexos y por qué no hay terapias específicas para
cada sexo?
Una de las razones principales es que cuando se trata de ser incluido en
la investigación científica, son sobre todo los hombres los que han sido
estudiados.
Esta disparidad entre las diferencias biológicas de los sexos en la
investigación sólo se ha subsanado recientemente. Sólo en los últimos
cinco años los Institutos Nacionales de Salud han exigido que se
recopilen datos sobre la diferencia de sexo para todas las subvenciones
de investigación preclínica recientemente financiadas.
Si bien puede haber varias razones para elegir un sexo en lugar de otro
en la investigación, la enorme disparidad que existe ahora es
probablemente una de las principales razones por las que todavía
sabemos relativamente poco sobre las diferencias de sexo en la
inmunidad, incluida la actual pandemia COVID-19.
Esto ha obstaculizado claramente el avance de la salud de la mujer,
pero también tiene consecuencias negativas para la salud del hombre.
Por ejemplo, dadas las diferencias biológicas entre los sexos, es muy
posible que los medicamentos y las terapias tengan efectos diferentes
en las mujeres que en los hombres.
El sexo biológico es claramente un factor importante que determina los
resultados de las enfermedades en COVID-19. Queda por dilucidar
exactamente cómo su sexo biológico le hace más o menos resistente a
enfermedades como la COVID-19. Las futuras investigaciones básicas
con animales y los ensayos clínicos en personas deben considerar el
sexo biológico, así como las interacciones con el género, como una
variable importante.
 CAPITULO IV : EPIDEMIOLOGIA

Tasa de Letalidad y Tasa de Mortalidad del COVID-19 en el Perú

y a nivel mundial.

Inmunidad de Rebaño
El Viernes 13 de Marzo del 2020 el Primer Ministro del Reino Unido
mencionó la noción de “inmunidad colectiva” como una solución a los
episodios futuros de epidemias de coronavirus. El tratamiento de
choque es aceptar que el 60% de la población contraerá el virus,
desarrollando de esta manera una inmunidad colectiva y evitando
futuras epidemias de coronavirus. Las cifras son nefastas. Con un poco
de más de 66 millones de habitantes, unas 40 millones de personas se
infectarían, 4 a 6 millones se enfermarían gravemente y 02 millones
requerirían cuidados intensivos.. Alrededor de 400,000 británicos
morirían. El Primer Ministro prevee que “muchas familias más van a
perder seres queridos antes de tiempo”. Es eso justo o tiene alguna
lógica? Pues ninguna. Es prácticamente absurdo y va en contra de todas
las medidas de cuarentena y de control epidemiológico de las
enfermedades. Imaginemos que apliquemos esta política sanitaria en el
Perú. Según el Instituto Nacional de Estadística e Informatica (INEI),
actualmente en el año 2020 somos aproximadamente 32’131,400
millones de peruanos. Esto representaría que morirían 214,210
peruanos, lo cual es totalmente inaceptable desde todo punto de
vista.

Mecanismos de Contagio del COVID-19

Según el Estudio del Profesor Erin Bromage, Inmunólogo y Profesor
de Biología de la Universidad Dartmouth de Massachusetts, se
necesitan solamente 1000 partículas virales para contagiarse.
a) Fómites : Es todo material carente de vida o superficies de contacto
donde el virus se deposita y que puede ser el vehículo de un patógeno,
en este caso el COVID-19, penetrando en nuestro organismo y
pudiendo causar la enfermedad. Entre los fómites más comunes están
los materiales que utilizamos y tocamos con relativa frecuencia. Así
como por ejemplo los plásticos, los metales o manijas a los cuales nos
sujetamos, barandillas, asientos, las monedas y billetes, envases de
cartón y papel, el asfalto. El tiempo de vida del virus depositado en un
fómite depende del tipo de superficie, puede variar de horas a días. No
hay viabilidad del virus sobre el cobre después de cuatro horas, el virus
fue viable hasta 72 horas en plástico y acero inoxidable. Las superficies
más pulidas transmiten más enfermedades que las porosas, ya que estas
últimas absorben los microorganismos, disminuyendo así su
transmisión. Un caso singular es al pasar el agua del baño o W.C.,
normalmente se debe cerrar la tapa del baño antes de pasar el agua, ya
que existen microgotas en aerosol que se dispersan hacia afuera.
b) Contagio de Persona a Persona :

Tos y Estornudos : En un acceso de tos se emiten 3000 microgotas

que viajan a 50 millas por hora. La mayoría caen rápidamente al piso
por efecto de la gravedad, pero muchas otras permanecen en el aire y
pueden atravesar una habitación en pocos segundos. Un estornudo
libera cerca de 30,000 microgotas, que viajan a 200 millas por hora.
La mayoría de estas gotas son microscópicas y viajan a grandes
distancias, y con mayor facilidad a través de una habitación. Si una
persona está infectada, las microgotas en una sola tos o estornudo
pueden contener hasta 200 mil millones de partículas virales, que
se dispersan alrededor.
Si una persona tose o estornuda, esas 200 mil millones de partículas
virales van por todos lados. Algunas partículas virales flotan en el aire,
otras caen sobre las superficies, la mayoría cae al piso. Por lo tanto, es
fácil comprender que si uno está conversando frente a frente con una
persona infectada, y esa persona tose o estornuda se infiere que es muy
probable que inhale 1000 partículas virales y se infecte. Sin embargo,
si la tos o el estornudo no fue lanzado directamente hacia usted, algunas
microgotas pueden permanecer en el aire durante unos cuantos
minutos, depositándose sobre las superficies de una habitación. Si uno
ingresa a esa habitación durante pocos minutos luego de que el paciente
haya tosido o estornudado, puede potencialmente inhalar suficiente
carga viral para infectarse.
Respiración : En una respiración se eliminan entre 50 a 5000
microgotas. La mayoría de estas gotas tienen velocidad lenta y caen al
piso rápidamente. Una persona infectada emite entre 20 a 33 partículas
virales por minuto al respirar. Suponiendo que la persona infectada
emita 20 partículas virales por minuto, si dividimos la cantidad de
partículas virales que requiere uno para infectarse : 1000 entre 20 = 50
minutos. Eso significa que bastan 50 minutos en un ambiente
confinado al lado de un paciente COVID-19 para contagiarse.
Hablar : Al hablar se emiten 200 partículas virales por minuto.
Asumiendo que cada virus sea inhalado se necesitarían alrededor de 05
minutos para contagiarse hablando frente a frente.
Aerosoles : El Aire Interior es la Próxima Línea de frente del
Coronavirus [34]

Un creciente cuerpo de investigación ha dejado en claro que es posible

la transmisión aérea del coronavirus. Por qué es importante: ese hecho
significa que los espacios interiores pueden convertirse en puntos
calientes. Esos espacios también son el lugar donde se realizan la
mayoría de los negocios y la educación, por lo que cualquier esperanza
de volver a la normalidad requerirá mejores formas de filtrar el aire
interior. Qué está sucediendo: Después de una campaña concertada de
científicos, la OMS actualizó el mes pasado sus pautas sobre COVID-
19 para incluir la posibilidad de que el coronavirus pudiera
transmitirse por el aire.

Eso marcó un cambio con respecto a las suposiciones iniciales de que

el virus se transmitía principalmente a través de superficies
contaminadas y gotitas respiratorias emitidas a corta distancia, como
una persona infectada que tose cerca de alguien susceptible.
Se agregó más evidencia a la hipótesis de la transmisión aérea la
semana pasada, cuando investigadores del Centro Médico de la
Universidad de Nebraska informaron en un artículo publicado en
Nature que habían encontrado aerosoles llenos de coronavirus
(pequeñas partículas de líquido en el aire) en el aire de pacientes con
COVID-19.

Habitaciones de Hospital : Todavía no está claro cuánto o con qué

frecuencia ocurre la transmisión aérea, una pregunta que Anthony
Fauci ha dicho que examinará el grupo de trabajo sobre el coronavirus
de la Casa Blanca.
Contexto: Si los aerosoles contaminados con coronavirus pueden
flotar en el aire, quizás durante horas, entonces “mitigar la transmisión
aérea debería estar al frente de nuestras estrategias de control de
enfermedades para COVID-19”, escribió Joseph Allen del programa
Healthy Building de Harvard en el Washington Post .

Las escuelas en particular “definitivamente presentan un desafío”, dice

Barry Po, Presidente de soluciones conectadas para mCloud
Technologies, un proveedor de administración remota de HVAC
basada en la nube. Muchos edificios escolares en los EE. UU. Son
viejos y están mal ventilados, lo que los convierte en lugares
privilegiados para la transmisión en interiores.

La buena noticia es que existen tecnologías que pueden filtrar o

destruir el coronavirus atrapado en el aire interior.

La forma más fácil es simplemente abrir las ventanas siempre que sea
posible, lo que diluye la cantidad de virus en el aire. En Japón ventanas
se mantienen abiertas en los trenes subterráneos, lo que ha ayudado a
prevenir brotes en el abarrotado sistema de tránsito del país.
Los filtros HEPA portátiles, que pueden costar tan solo unos pocos
cientos de dólares, son capaces de capturar partículas tan pequeñas
como el nuevo coronavirus y podrían usarse para limpiar aulas
individuales.

Los sistemas comerciales de HVAC se pueden ajustar para aumentar

la cantidad de veces que intercambian aire por hora, dijeron analistas
de McKinsey en un informe el mes pasado.
El truco: aumentar la ventilación disminuye la eficiencia energética, y
Po estima que los costos netos de energía para los edificios podrían
aumentar al menos un 10% en la era COVID-19.

Una solución de más alta tecnología implica el uso de luz ultravioleta

especializada para desactivar el coronavirus en el aire o en las
superficies.

Fred Maxik, el fundador de Healthe Lighting , desarrolló Far UVC

222, un espectro de luz ultravioleta de onda corta que, según informa
la compañía, puede neutralizar el 99,9% del coronavirus en un espacio.
La luz ultravioleta rompe los enlaces químicos en el virus, dice Maxik,
haciéndolo incapaz de replicarse. A diferencia de los rayos UVB de la
luz solar que pueden dañar el ADN y causar cáncer de piel, Far UVC
222 no penetra en el cuerpo humano.
El sistema Healthe se ha instalado en la reapertura Space Needle de
Seattle, así como en las instalaciones de práctica de los Miami
Dolphins . “Esta es una de las únicas metodologías en las que podemos
limpiar continuamente un espacio en tiempo real”, dice Maxik.
En resumen: a pesar de los avances en las toallitas Clorox al comienzo
de la pandemia, es posible que sea el aire que respiramos más que las
superficies que tocamos lo que deban mantenerse limpias.

c) Rol del Contagio de los Pacientes COVID-19 Positivos

Asintomáticos

Este Gráfico demuestra que antes del inicio de la sintomatología el

Virus COVID-19 ya empezó en millones de veces su replicación viral.
EL 44% DE TODOS LOS CONTAGIOS ES PRODUCIDO POR
LOS PACIENTES COVID-19 POSITIVOS ASINTOMATICOS
!!! . ES UNA CIFRA ENORME Y MOTIVO DE REFLEXION, a
tener en cuenta a fin de establecer Estrategias Epidemiológicas y
Sanitarias que permitan erradicar o frenar la Pandemia. Desde
aproximadamente 05 días antes del inicio de los síntomas los Pacientes
COVID-19 Asintomáticos ya están emitiendo partículas virales.

d) Ambientes Confinados

Todo ambiente confinado es susceptible de contagiar, habiendo estado

presente un paciente COVID-19 positivo sintomático o asintomático.
El nivel del contagio depende de la carga viral en el ambiente y el
tiempo de exposición en dicho ambiente confinado.
Ejemplos de Ambientes Confinados :
Desgraciadamente, vivimos la mayor parte de nuestro tiempo en
Ambientes Confinados, pero vale la pena mencionarlos :
Casas, oficinas, centros de trabajo, supermercados cerrados, fábricas,
iglesias (cuando cantan los coros en las iglesias se contaminan más
personas), tiendas de todo tipo, gimnasios, bares, ceremonias
religiosas, bodas, funerales, prisiones, fiestas de cumpleaños,
restaurantes, bares, deportes en ambientes cerrados (volley, rings de
boxeo, basketball, por ejemplo), aglomeraciones, transportes públicos
: taxis, taxi colectivo, combis, micros, ómnibus, metropolitano, trenes,
aviones.
Queremos señalar un comentario : Siendo todo medio de Transporte
Público en general un potencial foco de contaminación, qué sentido
tiene prohibir el transporte en vehículo particular? Las posibilidades de
contagio en un Ambiente Confinado como es un Transporte Público
son mucho mayores que si la persona se desplazara en su propio
vehículo particular. Cada persona se haría responsable de la
desinfección de su propio vehículo, y de las personas que ingresan al
mismo.
 Con respecto al Transporte Público ya se ha disminuido el aforo al
50% y el uso obligatorio de mascarillas. Sin embargo consideramos
que se podrían implementar medidas suplementarias :
Para el ingreso de pasajeros : El uso obligatorio de guantes,
mascarillas y además un visor facial, que evita el ingreso de partículas
virales por los costados del rostro hacia la vía naso-faríngea y por la
vía trans-conjuntival de los ojos. Los pasajeros al llegar a sus casas
desechan los guantes o sino los lavan con agua y jabón y los
desinfectan con alcohol. Por otro lado vale la pena recalcar que al llegar
el pasajero a su domicilio particular, debe colocar a la entrada de su
casa un trapo con lejía y pisar encima con los zapatos. Dejar los zapatos
en la entrada de la casa, colocar un canasto de ropa a la entrada de la
casa y dejar las vestimentas que se utilizaron en la calle en dicho
canasto. Luego al ingresar a su domicilio la persona se lava las manos,
se las desinfecta con alcohol y procede a ducharse y cambiarse de ropa
para su uso en el interior de su domicilio.
Para el Sistema de Transporte Público: Sería recomendable
implementar un sistema de pago electrónico con tarjeta y escáner para
evitar el uso de billetes o monedas e implementar un sistema de
desinfección con alcohol en gel al ingreso del vehículo público.
Mantener un sistema de aireación adecuado, es decir las ventanas
abiertas o semi-abiertas, para que en el caso de que ingrese al vehículo
de transporte público algún Paciente COVID-19 Positivo Asintomático
o Sintomático, si es que está emitiendo partículas virales, el sistema de
aireación disperse dichas partículas y evitaría que se acumulen al
interior del vehículo provocando una mayor carga viral dentro de dicho
transporte público. Por lo general en la mayoría de los transportes
públicos casi siempre todas las ventanas están cerradas. Existen
también filtros especiales de aire que se utilizan en salas de
operaciones, que eliminan bacterias, virus y hongos, pero son muy
caros y probablemente a precios inaccesibles a los propietarios de los
transportes públicos. En tal sentido, sería recomendable realizar una
investigación por parte del Gremio de Transportistas y el Ministerio de
Transportes para evaluar si esa propuesta es viable, efectiva y pudiera
ser subvencionada por el Estado Peruano. Los vehículos de transporte
público deberían de ser fumigados todos los días después de su horario
laboral. Por último, se podrían implementar Centros de Fumigación o
Desinfección de vehículos de transporte público, autorizados y
supervisados por el Gremio de Transportistas o el Ministerio de
Transportes, para evitar que el transportista no eluda su
responsabilidad de fumigar o desinfectar diariamente su vehículo,
debido a las fómites. Para los vehículos particulares : Se podría sugerir
un sistema de transporte semi-privado entre personas que laboran
dentro de una misma oficina o centro de labores. Algo así como un
programa : “Te jalo a tu chamba”, lo cual sería menos riesgoso que
subirse a un vehículo de transporte público con gente desconocida.
Entre dicho grupo de personas se podrían exigir que tengan pruebas
rápidas negativas, si lo consideran necesario.
En el siguiente Gráfico queremos demostrar que aparentemente
estamos abocando nuestros esfuerzos a atacar la punta del iceberg, es
decir los Casos Críticos que llevan a la Mortalidad, cuando es probable
que al no cortar la base de la pirámide, es decir tratar a los Pacientes
COVID-19 Asintomáticos Positivos, no logramos erradicar o al menos
frenar la Pandemia.
En este Segundo Gráfico queremos demostrar en forma figurativa que
estamos atacando la enfermedad por tres frentes o flancos de batalla
diferentes : Las Medidas de Cuarentena y Aislamiento Social, la
Atención Hospitalaria y la Atención Pre-Hospitalaria. En los dos
primeros frentes estamos progresando, sin embargo no debemos
descuidar la Atención Pre-Hospitalaria, ya que al descuidar ese flanco
el enemigo nos puede derrotar.
Casos Asintomáticos COVID-19 Positivos
El tratamiento de este tipo de pacientes es fundamental, ya que según
el Estudio del Dr. Erin Bromage el 44% de los contagios se debe a este
tipo de pacientes. Es una cifra enorme!!!. Aquí reside quizás el punto
más importante para erradicar la Pandemia, ya que no se está frenando
la cadena de contagios en este nivel de Atención Pre-Hospitalaria. Nos
parece absurdo que cuando un paciente es detectado como COVID-19
Positivo Asintomático se le envíe a su casa a tomar paracetamol, que
llame al 113 (que casi nunca contesta), y que cumpla una cuarentena
de 14 días, sin haberle dado un tratamiento específico, únicamente
sintomático. Es tan absurdo como enviar a un paciente que tiene un
infarto de miocardio o una meningitis aguda a su domicilio, y que tome
paracetamol para el dolor precordial o para la fiebre causada por
meningitis. Eso no es verdadera Medicina Humana. Según la OMS, el
80% de los pacientes desarrollarán inmunidad propia, y el otro 20%
desarrollarán la enfermedad. Es decir, uno de cada cinco pacientes
desarrollará la enfermedad. Tenemos derecho a jugar a la ruleta rusa
con esos pacientes? Por ningún motivo. No estamos hablando de
estadísticas, sino de seres humanos, de nuestros familiares, amigos,
compatriotas y de nosotros mismos.

Existiría algún Tratamiento Profiláctico o Preventivo contra el

COVID-19?
Debemos primeramente establecer una diferencia entre el término
profiláctico y el término preventivo.
El término profiláctico significa que aún estando expuesto a una
carga viral no te vas a contagiar. Para poder lograr este resultado uno
debería tomar dicho medicamento profiláctico en forma permanente.
El término preventivo significa que has estado expuesto a una carga
viral y te puedes contagiar, pero tomando un medicamento virucida vas
a evitar de desarrollar la enfermedad.
Sobre este tema podemos comentar lo siguiente. En cuanto a un
medicamento profiláctico no existe a la fecha ningún estudio clínico
concluyente que avale que esto exista. Sin embargo, no podemos hacer
oídos sordos ni satanizar a médicos o médicos veterinarios que intentan
salvar vidas, mediante el Uso Compasivo de Medicamentos, en medio
de esta Pandemia, y de acuerdo al Protocolo de Helsinski.
En cuanto a un tratamiento profiláctico se está dando el siguiente hecho
en nuestro país: el uso de Ivermectina inyectable oleosa administrada
por vía subcutánea o por vía oral. Se está informando al público en
general que la Ivermectina podría ser un tratamiento profiláctico para
evitar el contagio por COVID-19.
Sobre este punto debemos señalar lo siguiente : La Ivermectina en
solución inyectable la están aplicando en forma subcutánea a nivel del
tejido adiposo en la región deltoidea o en la región peri-umbilical, o
también están administrando la Ivermectina oleosa inyectable por vía
oral. Es claramente una Terapia de Uso Compasivo en Epoca de
Pandemia. Sin embargo consideramos que no existen aún Estudios
Clínicos concluyentes para utilizarla de esa forma como uso virucida.
Por qué? Porque la Ivermectina bajo su presentación en forma
inyectable está especialmente preparada en forma oleosa, de absorción
lenta, y para uso exclusivamente anti-parasitario. Qué significa ello?
Que al ser oleosa y administrada en el tejido adiposo, se absorbe
lentamente durante un periodo de 28 días. Tendríamos que conocer el
nivel plasmático de ivermectina administrada en forma oleosa por vía
oral, y compararlo con el nivel plasmático de ivermectina administrada
en tabletas y en solución oral. Y comparar el efecto virucida según la
forma de administración.
Por otro lado, la presentación oleosa al ser administrada por vía
subcutánea en grandes volúmenes, puede producir en algunos casos
una isquemia a nivel de la piel y el tejido adiposo. Ello ya ha llevado a
casos de necrosis cutánea y tejidos blandos en el punto de inyección.
En conclusión, no sabemos a ciencia cierta si la Ivermectina inyectable
aplicada en forma subcutánea o administrada en solución oleosa por
vía oral es realmente un tratamiento profiláctico para el COVID-19.
Quizás posteriormente sabremos la verdad. Podría ser un
descubrimiento científico? Quizás. Ante una Pandemia y un virus tan
letal, el Uso Compasivo de Medicamentos y de acuerdo al Protocolo
de Helsinski, no debería ser descartado, sino más bien investigado.
Por otro lado, insistimos en que la presentación de Ivermectina en
forma inyectable se absorbe muy lentamente en un periodo de 28 días.
Para que la Ivermectina sea eficaz como virucida, se tiene que dar en
dosis altas desde el inicio de los síntomas en la Fase I Viral Infecciosa,
para eliminar la replicación viral en un PERIODO MÁXIMO DE 72
HORAS, lo cual solamente se obtiene si se administra ivermectina en
solución oral o en tabletas. Es probable que la farmacodinamia sea
diferente y la absorción intestinal muy lenta, y que los niveles
plasmáticos de ivermectina administrada de esa forma sean
probablemente insuficientes para impedir la replicación viral. Para ser
más explícito, el virus te puede ganar por jaque y mate en una a dos
semanas, y la ivermectina oleosa de absorción lenta de 28 días nos hizo
perder la batalla. Si algún médico pretende administrar la ivermectina
oleosa de esa forma, previamente debería realizar un estudio clínico
que demuestre la eficacia virucida, antes de difundir una información
aún no comprobada a ciencia cierta, y que podría desprestigiar el uso
de la Ivermectina.
Por otro lado la Ivermectina consideramos a la fecha actual que NO ES
UN MEDICAMENTO PROFILACTICO para evitar la enfermedad
por COVID-19, salvo que alguien demuestre lo contrario. Se puede
utilizar como TRATAMIENTO PREVENTIVO para Personas que han
tenido contacto con un Paciente COVID-19 Positivo Asintomático o
Sintomático, y como TRATAMIENTO CURATIVO para Pacientes
COVID-19 Positivos Asintomáticos o Sintomáticos.
Un punto importante a señalar es el límite que imponen las marcas
comerciales tienen una presentación comercial de 0.6% o 6
miligramos/mililitro, en presentación de frascos de 05 mililitros. En el
inserto especifica dar un máximo de 50 gotas/dia. Eso es cierto para
uso anti-parasitario, pero para uso antiviral se deberían utilizar la dosis
de 01 gota/kilo de peso en la concentración al 0.6%, es decir 200
microgramos por kilo de peso, lo cual equivale a una gota por
kilogramo de peso. Si el paciente pesa 80 kilos son 80 gotas, si pesa
100 kilos son 100 gotas por día. Por un lado, se debería modificar en
los insertos de las marcas comerciales que la Ivermectina al 0.6% como
uso virucida se puede administrar a la dosis de 01 gota/kilo de peso,
sin tener en cuenta el máximo de 50 gotas por día.
Por otro lado, es urgente que los laboratorios y farmacias autorizadas
a preparar fórmulas magistrales elaboren una presentación de
Ivermectina al 1% en solución oral, en la concentración de 10
miligramos por mililitro, y que el frasco contenga 30 mililitros. De esa
manera, podremos los médicos manejar más fácilmente dosis planas de
60 miligramos por día o dosis menores, en las cuales 500 microgramos
equivalen a 01 gota, utilizando dicha presentación farmacológica. El
costo beneficio sería impactante, y el ahorro económico tremendo; en
estos difíciles momentos en que nuestra economía ha sido vulnerada
por la pandemia.

CAPITULO V
Pruebas Rápidas y Pruebas Moleculares. Interpretación
¿Qué son las Pruebas Rápidas?

Las pruebas rápidas marcan la presencia de antígenos virales. Siempre

que un virus entra en nuestro cuerpo, cuando nos genera una infección,
desencadena la formación de anticuerpos, y puede causar una
respuesta inmunitaria. Dichos antígenos virales son proteínas que tiene
el virus alrededor, llamadas ‘espículas’, que usan para adherirse a las
células: “son como las llaves que usan para entrar en las células” .
PRUEBA INMUNOCROMATOGRAFICA
Principio de la Prueba.- El casette de prueba rápida para COVID-19
IgG/IgM (sangre total/suero/plasma) es un ensayo
inmunocromatográfico cualitativo basado en membrana para la
detección de anticuerpos IgG e IgM contra SARS-CoV-2 en muestras
de sangre, suero o plasma. Esta prueba consta de dos componentes, un
componente IgG y un componente IgM. En el componente IgG, la IgG
antihumana está recubierta en la región de la línea de prueba de IgG.
Durante la prueba, la muestra reacciona con partículas recubiertas de
antígeno 2019-nCoV en el casette de prueba.
Sensibilidad y Especificidad : Para el Kit COVID-19 IgG/IgM
(sangre/suero/Plasma). Sensibilidad : 91.8% (Proporción de casos
positivos que están bien detectadas por la prueba). Especificidad:
96.4% (proporción de casos negativos que son bien detectadas por la
prueba).

Interpretación de las Pruebas Rápidas

En este cuadro presentamos la Interpretación Actual de los Resultados

de una Prueba Rápida, en la cual se valora la positividad de la Ig M
como signo probable de la Infección por COVID-19. En este caso, lo
 más recomendable es realizarse una Prueba Molecular, a fin de
determinar si tiene carga viral y el paciente está infectado.
Por otro lado, un resultado negativo de la Ig M no descarta del todo
que el paciente se encuentre en periodo de incubación, que dura
aproximadamente entre 9 a 10 días, hasta que el paciente presente
positividad a dicho anticuerpo. La Ig G es una inmunoglobulina de
memoria, o sea que el paciente quizás tuvo la infección y se curó solo,
pero si va acompañada de una Ig M positiva es probable que esté en la
fase activa o en recuperación de la infección.
¿Que son las Pruebas Moleculares?

Las pruebas moleculares detectan el material genético y la carga viral del virus, usando una técnica de
laboratorio llamada Reacción en Cadena de la Polimerasa. También conocida como RCP, un trabajador del
cuidado de la salud recolecta fluido nasal o de la garganta con un hisopo, o saliva. Los resultados se dan en
minutos si se analiza en el mismo lugar, o uno o dos días si se envía a un laboratorio externo. Las pruebas
moleculares se consideran muy exactas cuando se realizan de manera adecuada por un profesional de
atención médica. La FDA también aprobó ciertas pruebas para hacer en casa para la COVID-19, que solo se
pueden adquirir con aprobación del médico: un kit con hisopo nasal y uno para saliva. La muestra se envía a
un laboratorio para analizarla. La FDA advierte a los consumidores que no compren análisis para hacer en
casa que no estén aprobados, porque pueden ser imprecisos e inseguros.
CAPITULO VI : FARMACOLOGIA PARA EL COVID-19

Según la Resolución Ministerial 270-2020 del Ministerio de Salud

publicada en el Diario Oficial El Peruano en el Artículo 1, numeral 7.9 ,
menciona lo siguiente: “No hay evidencia actual a partir de Ensayos
Clínicos aleatorizados para recomendar tratamientos específicos en
Pacientes con sospecha o confirmación de infección por COVID-19. A
pesar de ello el Instituto Nacional de Salud a través de la Unidad de
Generación de Evidencias en Salud Pública, ha realizado la Revisión
Sistemática : “Intervenciones Farmacológicas para el Tratamiento de la
Enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19). También menciona :
“En base a la discusión del documento, aún cuando el nivel de evidencia
es bajo, se pone a consideración de los médicos tratantes las siguientes
pautas del tratamiento”. Bajo estas dos premisas anteriormente
mencionadas, y respetando los Criterios Clínicos y Terapéuticos del
Grupo de Trabajo creado por la Resolución Ministerial N° 087-
2020/MINSA, creemos conveniente y necesario a raíz del avance médico
y de los Estudios Clínicos que se están dando día a día sobre el
conocimiento de la enfermedad por el COVID-19, proponer una
Modificación del Protocolo Terapéutico propuesto en esta Resolución
270-2020 del MINSA. Sin embargo, esta modificación del Protocolo
Terapéutico es de carácter temporal, pudiendo estar sujeta a variaciones
posteriores, ya que actualmente aún no se ha establecido a nivel mundial
la dosis virucida para cada estadío de la enfermedad. Sin embargo, nuestro
Grupo de Investigadores considera necesaria dicha modificación A
NIVEL DE LA ATENCION PRE-HOSPITALARIA, la cual ya hemos
fundamentado en el presente documento.
IVERMECTINA
Informar sobre la Historia y el Descubrimiento de la Ivermectina,
Química. Farmacocinética: Absorción, Distribución, Eliminación.
Mecanismo de Acción Anti-Parasitario. Precauciones pediátricas.
Precauciones geriátricas. Dosis. Indicaciones terapéuticas.
Espectro de Acción. Efectos Adversos. Homenaje al Dr. Satoshi
Omura y al Dr. William Campbell. Acción Antiviral de la
Ivermectina. Mecanismo de Acción Antiviral.

La Ivermectina, con más de 40 años de uso en seres humanos, es una

droga que aún sigue siendo investigada en otras indicaciones. Su
seguridad es alta; se han dado casi 3000 millones de dosis en seres
humanos con efectos colaterales mínimos. La Ivermectina es
metabolizada en el hígado, y la droga y sus metabolitos son práctica y
exclusivamente excretada por las heces, en un periodo estimado de
12 días, con menos del 1% de la dosis oral excretada por la orina.
La vida media plasmática de la Ivermectina en humanos es de
aproximadamente 18 horas luego de su administración por vía oral. La
Ivermectina es primariamente metabolizada por la CYP3A4, y no
provoca hepatotoxicidad ni nefrotoxicidad. Es el tratamiento de
elección en pacientes con SIDA, recibiendo terapia HAART para
estrongiloidiasis sistémica y sarna noruega.
Es empleada en niños mayores de dos años de edad o con más de 15
kilogramos de peso. La dosis usual es de 200 microgramos/kg/día en
forma oral, al 0.6% en gotas (01 gota/kg de peso) y de 400
microgramos/kg en forma tópica al 0.1% (0.4 cc/kg de peso).
Logró erradicar la Oncocercosis que produce la “Ceguera del Río”, y
fue considerada como el triunfo de la humanidad sobre la adversidad
por la OMS en 2009. Cuando la Organización Mundial de la Salud
(OMS) certificó en 1981 la erradicación de la viruela, se tuvo la
impresión de que la lucha contra las enfermedades infecciosas llevaría
a la extinción de males como la Enfermedad de Chagas,
Dracunculiasis, Tétanos Neonatal, Lepra, Poliomielitis, etc. Sin
embargo, hoy en día las enfermedades infecciosas son una causa
importante de mortalidad y morbilidad, aparte de que han aparecido
enfermedades como el SIDA y se dio el brote de enfermedades
emergentes y reemergentes como la Lúes y la Tuberculosis.
Esta situación puede ser explicada por el deterioro de los sistemas de
cuidado de la salud, por los cambios en la industria farmacéutica, que
desde 1980 han tenido políticas de fármaco-economía y de desarrollo
de nuevos medicamentos, al punto de que de 1061 nuevas drogas
desarrolladas en el periodo de 20 años de 1975 a 1994, menos del 2.7%
de ellas fueron para el manejo de enfermedades tropicales. El poco
interés en investigar medicamentos para enfermedades tropicales
radica en el pobre mercadeo que tendrían en los países más
desarrollados. Al igual que muchas otras drogas catalogadas como
“indigentes” o “ignoradas”, la Ivermectina iba a tener igual destino, de
no ser por el Programa de Donación para el control de la Oncocercosis
que produce la “Ceguera del Río”, en el Cinturón Ecuatorial de Africa,
en Yemen y países de América como Guatemala, México, Venezuela
y Colombia. La aparición de esta maravillosa droga en el firmamento
de la terapéutica de muchas enfermedades tropicales parasitarias ha
marcado un hito en el mundo médico, puesto que en el 2009 la OMS,
la Fundación Bill Gates y la Fundación Carter la declararon como “la
historia del triunfo de la humanidad sobre la adversidad”, por haber
sido capaz de erradicar la Oncocercosis, por encima de enfermedades
tan importantes como el SIDA, la Lepra, la Malaria y el Dengue.
Esta Revisión sobre la Historia de la Ivermectina pretende exponer sus
diferentes usos, su seguridad, su toxicidad y por sobre todo crear la
conciencia de que esta vieja droga es una pieza fundamental en el
manejo de casi todas las enfermedades parasitarias dermatológicas e
intestinales desde hace 40 años, y ha demostrado su actividad antiviral
desde hace diez años. La Ivermectina es una de las más exitosas drogas
antiparasitarias del mundo en Medicina Veterinaria y Humana. Fue
descubierta y desarrollada a través de una única colaboración
internacional entre los sectores públicos y privados. El Bioquímico
Satoshi Omura y su equipo de trabajo fueron el motor y el alma de este
proceso, y aún continúan dedicados a la investigación de más
compuestos de microorganismos que puedan traer inmensos
beneficios a la salud pública del mundo entero.
La Historia de la Ivermectina es el primer y más grande Programa de
Donación del Mundo y hoy está siendo usada –sin ningún costo- en
los programas globales que están beneficiando a miles de millones de
personas más pobres del mundo. En 1973 se establece una asociación
de investigación entre el Profesor Satoshi Omura, Bioquímico del
Instituto Kitasato en Japón, y los Laboratorios de Investigación de
Merck Sharp & Dohme (MSD) en América, con el fin de producir
nuevas drogas para la salud animal. El convenio combina el
expertismo del Profesor Omura en detectar compuestos producidos
por microorganismos, con el expertismo de MSD de probar
compuestos promisorios en modelos animales, para luego impulsarlos
a través del desarrollo confidencial de la droga.
En 1974 el equipo del Profesor Omura aisló un organismo del suelo
de un campo de golf en Japón cerca de la ciudad de Ito, y envió las
muestras a los laboratorios de MSD, en colaboración con el Dr.
William Campbell, Médico Veterinario Investigador de la División de
Sanidad Animal de Merck & Co, al evaluar en 1975 diferentes
muestras de tierra enviadas por el Instituto Kitasato de Japón, en busca
de posibles agentes de valor terapéutico en animales, aisló de una
muestra de tierra proveniente de un campo de golf de Japón las
avermectinas, que resultaron ser sorprendentemente poderosas contra
los parásitos. Las cepas de la bacteria Streptomyces avermectinius de
las muestras recolectadas demostraron tener una fuerte actividad
contra varios parásitos intestinales en modelos de ratones. El
compuesto responsable de esa actividad es llamado avermectina.
Cuando se pudo comprobar que la Ivermectina era segura y eficaz,
Merck & Co en conjunto con la OMS en 1982 empezaron un programa
para utilizar la medicación en humanos. En 1987, cuando finalizó la
etapa de experimentación clínica, la Ivermectina fue indicada para uso
humano vía oral en forma de tabletas ranuradas de 6 miligramos (6,000
microgramos), comenzando así el Programa de Control de la
Oncocercosis en países africanos, prescribiéndose a las personas
afectadas la Ivermectina, una vez al año durante 12 años, que es el
promedio del ciclo de vida de las microfilarias.
Un Programa de Eliminación de la Oncocercosis de las Américas,
similar al programa en Africa, se inició en 1993 dirigido a las áreas
endémicas, como son las zonas fronterizas entre México y Guatemala,
Venezuela y entre Colombia y Ecuador. Es así como en 1997, después
de la primera década del programa, más de 18 millones de personas
estaban siendo tratadas anualmente con Ivermectina, a través de los
esfuerzos combinados de la OMS, el Banco Mundial, más de una
docena de organizaciones de desarrollo no gubernamentales y
numerosos Ministerios de Salud. Lo anteriormente expuesto confirma
la seguridad del uso de la Ivermectina en seres humanos a las dosis
indicadas, sin que hasta el momento se hayan reportado muertes
atribuibles a ella, al punto que los intentos suicidas con altas dosis
(megadosis de Ivermectina) han resultado fallidos.
En 1975 otros estudios demostraron que la avermectina tenía actividad
contra grupos de gusanos parásitos, insectos y arácnidos. En 1979 los
primeros artículos sobre la avermectina y sus derivados –incluyendo a
la Ivermectina- son publicados. En 1981 la Ivermectina es
comercializada como una droga antiparasitaria para uso veterinario.
Llega a ser la droga antiparasitaria más efectiva y la de más amplio
espectro jamás desarrollada. En 1982 los investigadores de MSD
reportan que la Ivermectina tiene actividad contra el parásito
responsable de la “Ceguera del Río” en humanos (Oncocercosis). Se
abre la posibilidad de emplear la Ivermectina en humanos para
prevenir la ceguera y la enfermedad cutánea. MSD une sus esfuerzos
con la OMS, el Programa Especial para la Investigación y
Entrenamiento en Enfermedades Tropicales (TDR) y el Programa de
Control de la Oncocercosis en Africa Occidental (OCP), para
investigar el impacto de la Ivermectina sobre la Oncocercosis humana.
Entre 1982 y 1986 comienzan los ensayos clínicos con Ivermectina,
seguidos de ensayos de campo a gran escala en varios países africanos.
Es demostrado que la Ivermectina mata las larvas del parásito, pero no
las formas adultas. También puede prevenir la enfermedad si es
tomada anualmente por varios años.
En 1987 el gobierno francés aprueba la Ivermectina para uso humano
bajo el nombre de la marca Mectizan. El Instituto Kitasato renuncia a
la patente y MSD dona sin ningún costo la Ivermectina para ayudar a
erradicar la Ceguera del Río. La droga es usada en el Programa de
Control de la Oncocercosis en Africa Occidental (OCP). Se realizan
aplicaciones aéreas de insecticidas en las riberas de los ríos donde
están los criaderos de las moscas negras, el vector de la enfermedad,
para eliminar más rápidamente la Oncocercosis. En 1988 se establece
el Programa de Donación de Mectizan con MSD (más tarde Merck &
Co, Inc), exclusivamente para producir todo el Mectizan y pagar los
costos del transporte. En 1992 se inicia el Programa de Erradicación
de Oncocercosis en las Américas (OEPA), con administración masiva
de Ivermectina. En 1995 se inicia el Programa Africano para el Control
de la Oncocercosis (APOC), con distribución de Ivermectina en la
comunidad como base única para el control de la Oncocercosis en los
19 países africanos donde persiste la enfermedad.
La Ivermectina empieza a ser usada en combinación con otras drogas
en una campaña global para erradicar la filariasis linfática
(elefantiasis) en humanos. En el 2003 el equipo de Kitasato secuencia
el genoma del Streptomyces avermectinius y empieza explorar las vías
para generar compuestos más potentes por manipulación genética. El
gobierno japonés aprueba el uso de Ivermectina para otras infecciones
parasitarias en humanos –estrongiloidiasis- y escabiosis. En el año
2007 se visualiza que el uso de Ivermectina llevará a la erradicación
de la Oncocercosis como un problema de Salud Pública en
Latinoamérica a fines del 2007.
En el 2008, 60 millones de africanos están tomando una dosis única
anual de Ivermectina. La meta es establecer sistemas de entrega
controlada de la droga a las comunidades en el 2010 para cubrir a
90 millones de personas anualmente y llegar a la erradicación
eventual de la Oncocercosis en Africa.
En conclusión, la Ivermectina fue descubierta a finales de los años 70
y desde los 80 ha sido parte fundamental en la erradicación de la
Oncocercosis, filariosis que produce la “Ceguera del Río” y que es
endémica en Africa Subsahariana, Yeme y algunos países americanos
como México, Guatemala, Venezuela, Colombia y Ecuador. El uso de
Ivermectina en humanos data desde comienzos de los años 80, ya casi
completa 40 años de su uso y aún se siguen descubriendo indicaciones
para su uso en múltiples enfermedades en humanos, incluyendo, por
supuesto las parasitosis cutáneas y como tratamiento antiviral. Al año
2008 se habían administrado más de 1800 millones de tabletas de
Mectizan en más de 530 millones de tratamientos para Oncocercosis,
dados a más de 68 millones de personas en Africa, Latinoamérica y
Yemen en los diferentes programas que se realizan cada año en
125,000 comunidades de 33 países endémicos.
Química .- La Ivermectina es un agente semisintético derivado de las
avermectinas con actividad contra helmintos, ectoparásitos y virus.
Las avermectinas son lactonas macrocíclicas aisladas de los productos
de fermentación del actinomiceto Streptomyces avermectinius y son
similares a los de los anti-microbianos macrólidos, pero no poseen
actividad antibacteriana. Inicialmente varios derivados de las
avermectinas fueron analizados : Abamectina, Ivermectina y
Doramectina. Después de evaluarlos, teniendo en cuenta su seguridad
y eficacia, fue seleccionada la Ivermectina. La Ivermectina es un
análogo semisintético de la Avermectina B1a (Abamectina). Está
compuesta de una mezcla que contiene como mínimo 80%-90% de
22,23-dihidroavermectina B1a y 10%-20% de 22,23-
dihidroavermectinaB1b. Los dos homólogos (B1a y B1b) difieren
únicamente por un grupo metilo (CH2). La Ivermectina es 22,23-
dihidroavermectinaB1. Hoy en día se conocen varias avermectinas:
• Ivermectina
• Abamectina
• Doramectina
• Moxidectina
• Emamectina
• Nemadectina
• Eprinomectina
• Selamectina

De todas ellas, la única indicada y probada en humanos es la

Ivermectina. La Ivermectina es un polvo cristalino blanco a blanco
amarillento insoluble en agua, pero soluble en metanol y etanol al
95%.
FARMACOCINETICA
Absorción.- El peak de las concentraciones plasmáticas de la
Ivermectina, que son proporcionales a la dosis, se alcanza después de
cuatro horas de su administración oral, pues es rápidamente absorbida
por el tracto gastrointestinal.
Distribución.- El 93% de la Ivermectina se une a las proteínas del
plasma, principalmente albúmina. La Ivermectina se concentra en el
hígado y en el tejido adiposo. El sistema de transporte de la
glicoproteína-P parece limitar el ingreso de la Ivermectina al cerebro
de los humanos. La Ivermectina no atraviesa rápidamente la barrera
hematoencefálica. La Ivermectina es distribuída en la leche en bajas
concentraciones.
Eliminación.- Después de su administración por vía oral, la
ivermectina tiene una vida media de eliminación de 18 horas. La
Ivermectina es extensamente metabolizada por los microsomas
hepáticos humanos en al menos 10 metabolitos, la mayoría de ellos
hidroxilados y demetilados. Ha sido determinado por Merck Research
Laboratories Merck& Co., Inc., Rahway, NJ 070065, USA, que el
citocromo P450 isoenzima 3ª4 es el responsable del metabolismo de
la Ivermectina, que actúa como substrato sin tener efectos inhibidores
ni inductores del citocromo P450 que puedan producir
hepatotoxicidad.
La Ivermectina parece ser un sustrato del sistema de transporte de la
glicoproteína-P. La seguridad de la Ivermectina es tal que es
recomendada como el mejor de los tratamientos de la escabiosis
costrosa o “sarna noruega” en pacientes inmunocomprometidos con
SIDA y en tratamiento con terapia HAART. La Ivermectina es
eliminada de forma inalterada y casi totalmente por las heces,
proveniente de la bilis en 12 días. La eliminación urinaria es inferior
al 1% en forma conjugada o inalterada. La mayor concentración tisular
es encontrada en el tejido adiposo. Niveles extremadamene bajos son
encontrados en el cerebro, a pesar de la liposolubilidad de la droga. Se
sugiere que una bomba de flujo de glicoproteína-P en la barrera
hematoencefálica evita que la ivermectina penetre al sistema nervioso
central. Estos datos, sumados a la limitada afinidad por los receptores
del SNC, garantizan la escasez de efectos colaterales y la seguridad de
la Ivermectina en seres humanos.

Mecanismo de Acción Antiparasitario.- El Mecanismo de Acción

de la Ivermectina contra los nematodos susceptibles depende de su
efecto sobre los canales de iones en la membrana celular. La
Ivermectina se une selectivamente y con gran afinidad por los canales
regulados por glutamato del ion cloro en las células nerviosas y
musculares de invertebrados, produciendo un aumento de iones cloro
con hiperpolarización de la célula, causando parálisis y muerte del
parásito. Se cree también que la Ivermectina interfiere con la función
gastrointestinal de los parásitos susceptibles, produciendo inanición
del parásito. Adicionalmente la Ivermectina interactúa con otros
canales de cloro regulados por el ácido gama amino butírico (GABA).
La Ivermectina se une a los canales aniónicos glutamados del calcio
del ácido gama amino butírico (GABA) que están presentes en los
nervios y en las células musculares de los invertebrados, causando
parálisis muscular y de la faringe, y muerte de los parásitos por asfixia
e inanición. La Ivermectina tiene actividad selectiva contra parásitos
sin efectos sistémicos en mamíferos, puesto que no interfiere con la
acetilcolina, norepinefrina ni con la serotonina. La Ivermectina al ser
GABAérgica estimula la conductancia del GABA, es decir, estimula
el sistema inhibitorio de actividades funcionales no vitales, teniendo
amplio espectro endo y ectoparasiticida, paralizando nematodos y
artrópodos. La falta de receptores con alta afinidad para las
avermectinas en céstodos y tremátodos puede explicar por qué estos
helmintos no son sensibles a la Ivermectina. La actividad selectiva de
los compuestos de esta clase puede ser atribuída a que en los
mamíferos los canales iónicos mediados por el GABA solo están
presentes en el cerebro y la Ivermectina no atraviesa la barrera
hematoencefálica en situaciones normales; además, los nervios y las
células musculares de los mamíferos no presentan canales de cloro y
calcio controlados por glutamato.

SEGURIDAD Y TOXICIDAD

Precauciones y Reacciones Adversas.- La Ivermectina por lo general

es bien tolerada y las reacciones adversas son generalmente menores
y raras. La mayoría de las reacciones adversas han sido asociadas al
tratamiento de la filariasis que podrían ser relacionadas a una reacción
inmunológica debida a la muerte de los parásitos, como sucede con la
Reacción de Mazzotti en Oncocercosis. El parásito Onchocerca
volvulus convive en simbiosis con la bacteria Wolbachia. Tras la
muerte del parásito, la bacteria muere y libera endotoxinas, que pueden
provocar la Reacción de Mazzotti. Por lo tanto, es imposible que se
produzca la Reacción de Mazzotti en la enfermedad por COVID-19,
ya que el virus no convive con ninguna bacteria ni libera endotoxinas.
La Reacción de Mazzotti se produce como consecuencia de la
destrucción rápida de las filarias. A las pocas horas de la primera dosis
pueden aparecer fiebre, mareos, anorexia, taquicardia, hipotensión,
edemas, ganglios linfáticos hinchados exantema, prurito, cefalea,
crisis asmáticas, artralgias, dolor abdominal que por lo general
desaparecen entre el quinto a séptimo día del tratamiento.
En un estudio doble ciego, aleatorizado y placebo-controlado en
68 adultos, se probaron dosis de 30 a 60 mg de Ivermectina tres
veces en una semana en un grupo y en otro grupo, dosis de 90 a
120 mg en una sola dosis, sin que se observaran efectos colaterales
significativos, demostrándose la tolerancia y seguridad de la
medicación. O en niños de más de 10 kilos de pesos sin tener efectos
colaterales significativos.
Precauciones Pediátricas.- La mayoría de los estudios recomiendan
no usar Ivermectina en niños que pesen menos de 15 kilos o que sean
menores de dos años de edad, dado que la barrera hematoencefálica
puede estar menos desarrollada que en niños de más edad. Sin
embargo, en otros estudios la Ivermectina ha sido usada desde el año
de edad o en niños de más de 10 kilos de peso sin tener efectos
colaterales significativos. Muchos estudios han demostrado que la
seguridad y eficacia de la administración de Ivermectina en niños son
similares a las observadas en adultos.
Precauciones Geriátricas.- No hay muchos estudios que incluyan
pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, cuando se tratan pacientes
con escabiosis en asilos de ancianos que fueron tratados con terapias
tópicas convencionales sin mejoría, se pudo usar Ivermectina oral con
éxito y con mínimos efectos colaterales que pudieran adjudicarse al
uso de la medicación. No ha sido demostrado aumento de la
mortalidad en pacientes geriátricos que estén recibiendo tratamiento
con Ivermectina oral.
Dosis.- La dosis validada por innumerable cantidad de estudios es de
200 microgramos/kg. La Ivermectina viene en varias presentaciones:
en tabletas, en solución oral o en solución inyectable, dependiendo del
país en que se comercializa y a diferentes concentraciones.

Indicaciones Terapéuticas Antiparasitarias

Endoparásitos : Onchocerca volvulus, Ascaris lumbricoides,
Strongiloides stercoralis, Trichuris trichuria, Enterobius vermicularis,
Necator o Ancylostoma.
Ectoparásitos : Escabiosis, Pediculosis, (capitis, corporis y púbica),
Miasis troncular y múltiple. Larva migrans cutánea. Demodicidosis.
Gnatostomiasis. Neurocisticercosis. Tungiasis. Toxocariosis.
Otras Posibles Indicaciones : Repelente de insectos, Malaria,
Leishmaniasis, Tranquilizante.

William Satoshi Tu You

Campbell Omura You

Homenaje al Profesor Satoshi Omura y al Dr. William Campbell,

Descubridores e Investigadores de la Ivermectina. Premio Nobel
de la Medicina en el 2015.

Satoshi Omura nació en Nirasaki, Yamanashi, Japón, en 1935, el

segundo hijo de la familia Omura. Después de graduarse en la
Universidad de Yamanashi en 1958, fue nombrado Profesor de
Ciencias en la Escuela Secundaria Metropolitana Sumida Tech de
Tokio. En 1960, se convirtió en Auditor del curso de Koji Nakanishi
en la Universidad de Educación de Tokio. Un año después se matriculó
en la Universidad de Ciencias de Tokio (TUS) y estudió ciencias.
Omura recibió su M.S. Grado de TUS y su Ph. D. en Ciencias
Farmacéuticas de la Universidad de Tokio (1968) y un Ph. D. en
Química en TUS (1970). Desde la década de 1970, Omura descubre
más de 480 nuevos compuestos, hay 25 tipos de medicamentos y
reactivos en uso. Además, los compuestos que tienen una estructura
única y actividad biológica descubierta por Omura están llamando la
atención como compuestos principales en la investigación del
descubrimiento de fármacos, y se han creado nuevos fármacos contra
el cáncer y similares.
El Dr. William Cecil Campbell nació en Ramelton, condado de
Donegal, en Irlanda, en 1930. Es un Bioquímico, Investigador
Científico, Biólogo y Parasitólogo irlandés, Egresado de la
Universidad de Dublín y Doctor en Ciencias, conocido por ser uno de
los descubridores de la Ivermectina. Actualmente es Profesor Emérito
de la Universidad Drew y Miembro de la Academia Nacional de
Ciencias de Irlanda.
En el año 2015, el Profesor Satoshi Omura y el Dr.William Campbell
recibieron el Premio Nobel de Medicina compartido junto con la
Farmacóloga Tu You You. Cabe señalar que la Dra. Tu You You (en
chino el apellido va primero que el nombre), nacida en 1930, se formó
como Farmacóloga en la Universidad Médica de Pekín y desarrolló
casi toda su carrera en la Academia de Medicina Tradicional China. A
finales de los años 60, mientras trabajaba en un proyecto militar para
buscar nuevos tratamientos contra la Malaria, recurrió a plantas
utilizadas en la Medicina Tradicional China e identificó a una
candidata prometedora a partir de un extracto de la planta Artemisia
annua por el descubrimiento de la Artemisina, medicamento eficaz
contra la Malaria. El 50% del Premio Nobel de ocho millones de
coronas suecas (unos 850,000 euros) fue recibido por Tu You You, y
el otro 50% fue compartido en partes iguales por el Profesor Satoshi
Omura y el Dr. William Campbell.
 CAPITULO VII
HIDROXICLOROQUINA

Mecanismo de Acción

La Cloroquina y su derivado Hidroxicloroquina son drogas utilizadas como agentes antimaláricos y como
terapias inmunomoduladoras para enfermedades reumáticas. Hoy consideradas como un posible
tratamiento para el COVID-19 debido a su actividad antiviral in vitro bien conocida en un amplio espectro
de especies virales, tales como el VIH , el virus de la Hepatitis A, Hepatitis C, Influenza y otros, desde el año
2005. Hay estudios recientes que pueden inhibir el SARS-Cov-2 in vitro. Ello sugiere que son potencialmente
aplicables a Pacientes con COVID-19.

Los efectos terapéuticos y los mecanismos celulares siguen siendo aún desconocidos. Se han propuesto
varios modos de acción: se postula que estos medicamentos crean un ambiente intracelular no propicio
para el virus al incrementar el pH endosómico, y prevenir la fusión del virus a las células. El virus para
desligarse de la cubierta que ha sido resultado de la fusión del mismo virus con la membrana celular,
requiere de un medio ácido. Sino existe ese medio ácido no se produce la transcripción y la subsiguiente
síntesis de proteínas víricas.
 La Hidroxicloroquina tiene un efecto alcalinizador y neutralizador del medio ácido de la célula. Interfiere
en la glucosilación del receptor ACE-2 que representa el receptor celular del virus y por lo tanto bloquea la
unión de la proteína S del SARS-Cov-2 al receptor ACE-2.

Se ha propuesto que la fuerte capacidad antiinflamatoria de CQ e HCQ previenen los brotes

autoinmunes y el daño orgánico, además juegan un rol aún más importante en el control de la infección por
SARS-Cov-2.

Los posibles mecanismos de los efectos antiinflamatorios de CQ e HCQ están principalmente

relacionados con la prevención del procesamiento de antígenos y la interrupción de las vías moleculares
involucradas en la activación inmune, lo que posteriormente resulta en la reducción de la secreción de las
citocinas proinflamatorias.

Varios estudios han demostrado que la HCQ aumenta el pH intracelular e inhibe la actividad lisosómica
en las células presentadoras de antígeno (APC), incluidas las células dendríticas plasmacitoides (pDC) y las
células B. También bloquea el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) clase II, el cual interviene en la
mediación de la presentación de antígeno a las células T CD4 +, y por lo tanto evita la diferenciación de estas
células T (como las células T foliculares auxiliares). Ello también conduce a una reducción en la producción
de citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), factor estimulante de
colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) e IL-1β. HCQ puede reducir eficazmente los síntomas en
pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) al suprimir los pDC a las citocinas proinflamatorias
secretadas inducidas por los complejos inmunes asociados con el anti-dsDNA. Se ha informado igualmente
que la CQ bloquea la activación de la vía de señal TLR7 mediada por el ARN.

Dichos mecanismos de la Cloroquina e Hidroxicloroquina en la prevención del procesamiento de

antígenos y la supresión de las vías de señalización inflamatoria redujeron notablemente la producción de
citocinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-6 e IFN-γ por las células mononucleares e IFN-α y CCL4, por pDC
tratados con complejos inmunes que contienen ARN.

Un grupo de investigadores reporta que la Cloroquina e Hidroxicloroquina antes y durante la infección

reduce la carga viral sugiriendo que su uso en profilaxis y en tratamiento temprano está su máxima eficacia.

La infección por SARS-Cov-2 generalmente se puede dividir en 3 etapas: asintomática, leve y grave.
Durante las etapas sintomáticas tempranas y asintomáticas se cree que si se desarrollan respuestas inmunes
adaptativas específicas, el virus puede eliminarse y la enfermedad no progresará a la etapa severa para
desarrollar el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA).

Por lo tanto aumentar las respuestas inmunitarias en pacientes en la etapa temprana o leve de la
infección es sin duda la clave para prevenir la progresión a una enfermedad grave. En la etapa grave de la
infección por SARS-Cov-2 la inflamación es crítica y conduce al daño tisular, especialmente en los pulmones.
En esta etapa es muy probable que suprimir la inflamación tenga beneficios terapéuticos, al reducir la
liberación masiva de citocinas por parte de varias células inmunes e interferir en el procesamiento de
antígenos. El efecto de la Cloroquina e Hidroxicloroquina puede ocurrir también en la presentación cruzada
del antígeno, en el que una célula dendrítica presenta el antígeno a las células TCD8. La activación de las
células TCD8 a través del reconocimiento del antígeno, resulta en la inducción de la muerte selectiva de las
células infectadas, por lo tanto puede acelerar la eliminación viral del COVID-19.

Dichos mecanismos apoyan la hipótesis de que es probable que la Hidroxicloroquina tenga la capacidad
de controlar el SRC (Síndrome de Liberación de Citocinas o “Tormenta de Citoquinas”) al suprimir las
respuestas inmunes hiperactivas y posteriormente promover la reparación en tejidos, como la protección
del endotelio contra la lesión mediada por el SARS-CoV-2.
 Diversos Investigadores sugieren diferentes combinaciones de drogas para el tratamiento del COVID-19,
que incluyen la Hidroxicloroquina a fin de potenciar su acción antiviral y regular la actividad
inmunomoduladora de estos agentes que limitan la actividad sistémica inmune asociada a COVID-19. La
Hidroxicloroquina tiene un alto nivel de seguridad, indicado en niños y gestantes y mujeres en periodo de
lactancia, durante periodos largos, debido a que su acción inmunomoduladora no conlleva riesgos de
complicaciones infecciosas, a diferencia del Metotrexate y la Leflunomida.

Las dosis utilizadas para pacientes con COVID-19 varían según los protocolos de estudio y fases de la
enfermedad. Se consideran dosis de 400 mg,qd o bid por 5 o 7 días y/o asociado a otras drogas
inmunomoduladoras. Algunos proponen más días de tratamiento por su actividad antiinflamatoria y
antitrombótica. Actualmente lo que queda claro es que HCQ debe usarse precozmente en la fase inicial de la
infección, como en toda infección debe iniciarse tratamiento precozmente antes de que se convierta en una
superinfección con sus consecuencias sistémicas y como profilaxis al ganarle en el tiempo al virus debido a
su efecto inmunomodulador, y antes de que se desarrolle la fase inflamatoria de la enfermedad y la
subsecuente fase trombótica.

Al cabo de seis meses de la Pandemia se han visto publicaciones e informaciones repetitivas de que la
Hidroxicloroquina presenta algún tipo de riesgo cardiaco severo. Esto podría ocurrir si se han utilizado dosis
muy altas ó porque estaba asociada a otras drogas con reconocido riesgo cardiovascular.

POSOLOGIA PEDIATRICA : Hidroxicloroquina Se planteará en los supuestos recogidos anteriormente. En

este momento su eficacia en adultos está cuestionada y en evaluación, si bien no existen estudios en niños.
Se recomienda mantener su uso dentro de ensayos clínicos. No está establecida dosis en el caso de
infección por SARS-CoV-2. Inicialmente tratar durante 5 días, en casos graves 7 días (máxima duración 10
días). Para alcanzar lo antes posible concentraciones terapéuticas se aconseja administrar una dosis de
carga en todos los casos. Por ello, y para no aumentar toxicidad se considera adecuado emplear la misma
dosis por kg de peso en todos los tramos de edad. Si se mantiene más de 5 días, monitorizar ECG. Dosis de
hidroxicloroquina sulfato: - Dosis de carga: 6,5 mg/kg/dosis cada 12 horas (max. 400 mg/dosis) -
Mantenimiento: 6,5 mg/kg/día dividido cada 12 horas (máx. 400 mg/día), 4 días más. Para ajustar la dosis,
se recomienda solicitar a farmacia como fórmula magistral (suspensión oral). Esto es especialmente
importante para garantizar la seguridad y evitar errores en la dosificación. * NOTA: 200 mg de sulfato de
hidroxicloroquina equivalen a 155 mg de hidroxicloroquina base. Vigilar hipoglucemia, toxicidad
hematológica, musculoesquelética y ocular. Vigilar ECG si combinación con otros fármacos que produzcan
prolongación QT (macrólidos, tacrólimus, ondansetrón, etc.). En menores de 30 kg por la complejidad de
posología se puede valorar cloroquina, si bien parece menos eficaz y la primera elección sería
hidroxicloroquina. Sugerencia: inicialmente tratar durante 5 días según la gravedad del paciente (duración
máxima de 10 días). Debido al elevado volumen de distribución de hidroxicloroquina, se plantea la
necesidad de administrar una dosis de carga en todos los casos para lograr niveles efectivos rápidamente.
Por ello, y para no aumentar la toxicidad, se considera adecuado emplear la misma dosis por kg de peso en
todos los rangos de edad. Si se mantiene más de 5 días, monitorizar electrocardiograma. Dosis de carga:
hidroxicloroquina sulfato 6,5 mg/kg/cada 12 horas (máximo 400 mg/); mantenimiento: hidroxicloroquina
sulfato 6,5 mg/kg/día dividido cada 12 horas (máximo 400 mg/día) 4 días más. Las dosis están referidas a
hidroxicloroquina sulfato. Según la ficha técnica: 200 mg de hidroxicloroquina fosfato equivalen a 155 mg de
hidroxicloroquina base.
 CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Hipersensibilidad a la hidroxicloroquina. No administrar en casos de retinopatía o maculopatía. Antes de iniciar

el tratamiento deberá evaluarse la función hepática y renal, interrogar sobre la presencia de problemas visuales
y evaluar agudeza visual, fondo de ojo y prueba del campo visual. Vigilar cada 3-6 meses. Si se presentan
anomalías visuales: interrumpir tratamiento; los problemas retinianos generalmente son reversibles, en algunos
casos la retinopatía es irreversible. Todo niño con artritis juvenil en tratamiento deberá someterse a exploración
sistemática con lámpara de hendidura para descartar uveítis. Evitar la exposición a la luz solar y fuentes
luminosas artificiales, ya que es posible que cause reacciones de fotosensibilidad. Se recomienda el uso de
protección solar y/o ropa protectora. En pacientes en tratamiento prolongado se ha descrito miopatía,
neuromiopatía y debilidad muscular (especialmente de los músculos proximales). La miopatía puede ser
reversible tras la interrupción del tratamiento, pero la recuperación puede tardar varios meses. Por tanto, estos
pacientes deben someterse a exploraciones periódicas de la fuerza muscular (incluyendo exploración de los
reflejos tendinosos). Si se produce debilidad muscular se debe suspender el tratamiento. Insuficiencia
hepática: Utilizar con precaución. Ajustar dosis y monitorizar niveles séricos. Déficit de G6PD: Posible riesgo de
hemólisis. Otras patologías: Puede empeorar el cuadro en la psoriasis o exacerbar en porfiria y miastenia gravis.
Debe administrarse con precaución en trastornos neurológicos (especialmente epilepsia) y trastornos
gastrointestinales graves.

EFECTOS SECUNDARIOS : No hay datos específicos en niños. Se describen los muy frecuentes (> 10%),
frecuentes (1-10%), y/o de relevancia clínica, el resto consultar ficha técnica. Las reacciones adversas más
frecuentes (1-10% pacientes) son los trastornos gastrointestinales que desaparecen al interrumpir el
tratamiento. Pueden reducirse disminuyendo la dosis al inicio del tratamiento e incrementándola
paulatinamente.
Los trastornos oculares, tales como disminución de la agudeza visual, fotofobia, etc. son frecuentes y excepto
cuando se deben a retinopatía suelen ser reversibles al interrumpir el tratamiento. La retinopatía es rara pero es
una reacción adversa grave ya que puede causar ceguera. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos,
diarrea, dolor epigástrico, anorexia. Trastornos Sistema nervioso central: Cefalea. Trastornos Oculares
Alteraciones en la córnea que incluyen edema y opacidad, con o sin síntomas (visión borrosa, halo visual o
fotofobia), alteración de la acomodación con síntomas de visión borrosa, agudeza visual disminuida.
Trastornos generales: Pérdida de peso.

INTOXICACION : Fármaco de alta toxicidad en sobredosificación. Dosis superiores a 0’75-1g en niños

pueden resultar fatales. Tras la ingesta, los primeros síntomas pueden aparecer a los 30 minutos. Estos pueden
incluir somnolencia, alteraciones visuales, convulsiones, pudiendo aparecer asimismo alteraciones en la
conducción cardiaca, hipotensión, coma y parada cardio-respiratoria. El tratamiento deberá ser de soporte y
sintomático, ya que no existe antídoto. Se deberá realizar lavado gástrico y carbón activado (dosis 5-10 veces
superior a la dosis estimada de ingesta). Otras medidas deberán ser acidificación urinaria y diuresis forzada. La
monitorización del potasio en plasma es obligada.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS : El uso simultáneo con mefloquina puede incrementar el riesgo de

convulsiones y prolongación del intervalo QT. Si el uso simultáneo no pudiera evitarse, se recomienda
retrasar la administración de mefloquina al menos 12 horas después de la última dosis de hidroxicloroquina.
Vacunas de virus vivos atenuados. Puede disminuir la respuesta inmunológica e incrementar el riesgo de
infección por los virus vacunales. Por tanto, se recomienda evitar la vacunación con vacunas de virus vivos
hasta al menos 3 meses después de la finalización del tratamiento con hidroxicloroquina. Pimecrolimús y
tacrolimús (tópico): pueden potenciar los efectos adversos de hidroxicloroquina. Evitar el uso concomitante.
Moxifloxacino: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de arritmia ventricular. Evitar el uso
concomitante. Antiácidos : pueden reducir la absorción de hidroxicloroquina por lo que su administración
debe hacerse con un intervalo de al menos 4 horas. Insulina y otros antidiabéticos: puede ser necesaria
una reducción en sus dosis ya que se puede potenciar su efecto hipoglucemiante. Glucósidos cardiotónicos
(p.ej. digoxina): hidroxicloroquina puede incrementar la concentración sérica de digoxina, por lo que se
recomienda monitorización de sus niveles séricos.

DATOS FARMACÉUTICOS La hidroxicloroquina se diferencia de la cloroquina por la presencia de un

grupo hidroxilo en el extremo de la cadena lateral. Tiene una farmacocinética muy similar a la cloroquina,
con rápida absorción gastrointestinal, niveles pico entre las 2 y las 3’5 horas tras la administración y
excreción lenta, tanto de la hidroxicloroquina como de sus metabolitos, a través de la vía renal.
Equivalencia: 200 mg de sulfato de hidroxicloroquina equivalen a 155 mg de hidroxicloroquina base. Datos
sobre conservación: Deberá conservarse en envase resistente a la exposición solar y a una temperatura
inferior a 30ºC, sin estar recomendada su conservación en frío

CAPITULO VIII
Uso de Anticoagulantes Orales en la Fase I, II-A, II-B y
Posterior a la Fase III Inmunotrombótica
La Sociedad Española de Cardiología apoya el Uso de
Anticoagulantes de Acción Directa (ACOD) como tratamiento de
elección para la Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETEV),
siguiendo la línea de las guías de Práctica Clínica para el diagnóstico y
manejo del embolismo pulmonar agudo, publicadas en 2019 por la
Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de
Respiratorio (ERS).
La ETEV se posiciona como la tercera causa de síndrome
cardiovascular agudo, tras el infarto de miocardio y el ictus. Esta
enfermedad incluye la trombosis venosa profunda (un coágulo
sanguíneo que se forma en una vena profunda del cuerpo,
habitualmente en piernas o muslos) y el tromboembolismo pulmonar
(causado por un coágulo que ocluye o tapona una parte del territorio
arterial que va del corazón a los pulmones). La incidencia anual de la
primera, según los registros europeos de 2019, es de 39 a 115 casos
por cada 100,000 habitantes, y la de la segunda se sitúa entre 53 y
162 casos por cada 100,000 habitantes.
En los últimos años se había observado una tendencia al aumento
progresivo de la incidencia de enfermedad tromboembólica venosa.
Esta tendencia va a sufrir, con toda probabilidad, un incremento
brusco en relación con la pandemia del COVID-19, ya que se ha
objetivado una asociación clara con un aumento de los eventos
trombóticos, señala la Dra. María Lázaro Salvador, Coordinadora del
Grupo de Circulación Pulmonar de la SEC. Por ello es todavía más
importante y urgente ofrecer a los pacientes el tratamiento óptimo en
cada caso, concluye la especialista.
Las alternativas terapéuticas disponibles actualmente son :
• Los Antagonistas de la Vitamina K (AVK) : acenocumarol o
warfarina, los cuales requieren controles periódicos para ajustar
las dosis, lo que obliga a los pacientes a desplazarse a los Centros
de Atención Primaria al menos una vez al mes.
• Las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) se inyectan
por vía subcutánea. El costo es de aproximadamente 300 euros al
mes, dependiendo del peso del paciente.
• Los Anticoagulantes de Acción Directa (ACODs) (Dabigatrán,
Rivaroxabán, Apixabán y Edoxabán) se administran vía oral, no
requieren monitorización para el ajuste de dosis, presentan menos
interacciones farmacológicas que los AVK y su precio es de unos
85 euros al mes.
En el contexto actual de la Pandemia por COVID-19, a fin de evitar los
desplazamientos para realizar los controles de los AVK, en el sistema
público de salud se ha priorizado el tratamiento con HBPM sobre los
AVK. Es importante resaltar que las heparinas suponen un gasto tres
veces mayor que los anticoagulantes de acción directa, el paciente debe
pincharse diariamente y puede aumentar el riesgo hemorrágico con
comorbilidades, explica el Dr. Antonio Castro, Coordinador del Grupo
de Circulación Pulmonar de la SEC.
En comparación con las HBPM, los ACODs son más económicos,
más seguros y pueden reducir la necesidad de hospitalización, ya
que permiten el manejo domiciliario de los pacientes con riesgo bajo a
intermedio. Además, no requieren monitorización con lo que se
permite evitar los desplazamientos a los Centros de Salud inherentes al
tratamiento con AVK, con el potencial riesgo de contagio que conlleva
durante la pandemia, concluyen ambos expertos, una opinión con la
que coinciden la Dra. Inmaculada Roldán y el Dr. José Luis Ferreiro,
Coordinadores del Grupo de Trabajo de trombosis Cardiovascular de
la SEC. Nuestro Grupo de Investigación concuerda plenamente con
todos estos argumentos, y hemos basado nuestro Protocolo
Terapéutico en base a los Anticoagulantes de Acción Directa, a
nivel de la Atención Pre-Hospitalaria en Pacientes COVID-19
Positivos Sintomáticos en Fase I, Fase II-A y II-B, y en aquellos
pacientes que superaron la Fase III Inmunotrombótica. Describiremos
a continuación el uso del Dabigatrán y el Rivaroxabán.

DABIGATRAN

El dabigatrán es un anticoagulante de la clase de los inhibidores

directos de la trombina que se está estudiando para diversas
indicaciones clínicas y que en muchos casos puede sustituir a la
warfarina como anticoagulante preferente. Se administra por vía oral
en forma del profármaco dabigatrán etexilato. El dabigatrán es un
anticoagulante de la clase de los inhibidores directos de la trombina,
que puede sustituir a la warfarina como anticoagulante preferente. Se
administra por vía oral en forma del profármaco dabigatrán etexilato.
Contraindicaciones : Alergia al dabigatrán etexilato o sus
componentes, insuficiencia renal, antecedentes de hemorragias, por
ejemplo úlcera duodenal lesión o hemorragia cerebral intervención
quirúrgica reciente o de los ojos.
¿Para cuáles condiciones o enfermedades se prescribe este
medicamento? El dabigatrán se usa para tratar trombosis venosa
profunda (un coágulo de sangre, usualmente en la pierna) y embolia
pulmonar (un coágulo de sangre en el pulmón) en personas tratados
con un anticoagulante (‘diluyente de la sangre’) inyectable. También
se utiliza para reducir el riesgo de una DVT y PE ocurrir de nuevo
después de haber terminado el tratamiento inicial. El dabigatrán se
utiliza para ayudar a prevenir DVT y PE en las personas que han tenido
una cirugía de reemplazo de cadera. También el dabigatrán se usa para
ayudar a prevenir accidentes cerebrovasculares o coágulos de sangre
graves en personas que tienen fibrilación auricular (afección en la que
el corazón late en forma irregular, lo que aumenta las probabilidades
de que se formen coágulos en el cuerpo y, posiblemente, provocaría
accidentes cerebrovasculares) sin enfermedad de las válvulas del
corazón. El dabigatrán pertenece a una clase de medicamentos
anticoagulantes llamados inhibidores directos de la trombina. Actúa
evitando la formación de coágulos de sangre en el cuerpo.
¿Cómo se debe usar este medicamento? La presentación del
dabigatrán es en una cápsula para administrarse por vía oral. Cuando
se usa dabigatrán para tratar o prevenir DVT o PE o para prevenir los
accidentes cerebrovasculares o coágulos sanguíneos graves en las
personas que tienen fibrilación auricular, usualmente se toma dos veces
al día. Cuando se usa dabigatrán para prevenir DVT o PE después de
una cirugía de reemplazo de cadera, usualmente se toma 1 a 4 horas
después de la cirugía y luego una vez al día durante otros 28 a 35 días.
El dabigatrán puede tomarse con o sin alimentos. Tome dabigatrán
aproximadamente a la misma hora todos los días. Siga atentamente las
instrucciones del medicamento recetado y pídales a su médico o a su
farmacéutico que le expliquen cualquier cosa que no entienda. Tome
dabigatrán según lo indicado. No aumente ni disminuya la dosis, ni la
tome con más frecuencia que la indicada por su médico.Trague las
cápsulas enteras con un vaso completo de agua; no las parta, ni
mastique ni triture. No abra las cápsulas ni espolvoree el contenido en
alimentos o bebidas. El dabigatrán ayudará a prevenir accidentes
cerebrovasculares y coágulos de sangre solo mientras continúe
tomándolo. Continúe tomando dabigatrán aunque se sienta bien.
Cerciórese de volver a surtir su receta antes de que se quede sin
medicamento y, de esta manera, no saltará dosis de dabigatrán. No deje
de tomar dabigatrán sin consultar a su médico. Si deja de tomar
dabigatrán repentinamente, es posible que aumente el riesgo de que
tenga un coágulo sanguíneo o accidente cerebrovascular.
¿Qué otro uso se le da a este medicamento? Este medicamento puede
recetarse para otros usos; pídales más información a su médico o a su
farmacéutico.
¿Cuáles son las precauciones especiales que debo seguir? Antes de
tomar Dabigatrán : Informe a su médico y a su farmacéutico si es
alérgico al dabigatrán, a algún otro medicamento o a alguno de los
ingredientes de las cápsulas de dabigatrán. Pregúntele a su
farmacéutico o consulte la Guía del medicamento a fin de obtener una
lista de los ingredientes. Dígales a su médico y a su farmacéutico qué
medicamentos con y sin receta, vitaminas, suplementos nutricionales y
productos herbarios está tomando o planea tomar. No olvide mencionar
ninguno de los siguientes: dronedarona (Multaq), ketoconazol
(Nizoral), y rifampina (Rifadin, Rimactane, en Rifamate, en Rifater).
Es posible que su médico deba cambiar las dosis de sus medicamentos
o vigilarlo de cerca por si presentara efectos secundarios. Informe a su
médico si usted ha tenido una válvula en su corazón reemplazado o si
recientemente ha tenido moretones o ha experimentado sangrados
inusuales. Es probablemente que su médico le indique que no tome
dabigatrán. Informe a su médico si tiene o alguna vez ha tenido un
problema de sangrado, sangrado o una úlcera en el estómago o en el
intestino, o enfermedad de los riñones. Informe a su médico si está
embarazada, si planea quedar embarazada o si está dando el pecho. Si
queda embarazada mientras toma dabigatrán, llame a su médico.
Tomar dabigatrán puede aumentar el riesgo de que tenga sangrado
intenso durante el trabajo de parto y el parto. Consulte a su médico
sobre los riesgos y los beneficios de tomar el dabigatrán si usted tiene
75 años o más. Si se va a realizar una cirugía, incluso una cirugía
dental, informe al médico o al dentista que está tomando dabigatrán.
¿Qué dieta especial debo seguir mientras tomo este medicamento? A
menos que su médico le indique lo contrario, continúe con su dieta
normal.
¿Qué tengo que hacer si me olvido de tomar una dosis? Si olvida
tomar una dosis, tómela en cuanto se acuerde. No obstante, si recuerda
tomar la dosis que olvidó menos de 6 horas antes de su próxima dosis
programada, deje pasar la dosis que olvidó y continúe con su horario
de medicación normal. No tome una dosis doble para compensar la que
olvidó.
¿Cuáles son los efectos secundarios que podría provocar este
medicamento? El dabigatrán puede provocar efectos secundarios.
Informe a su médico si alguno de estos síntomas ocurren: dolor de
estómago, malestar estomacal, acidez estomacal, náuseas. Algunos
efectos secundarios pueden ser graves. Si tiene alguno de estos
síntomas llame a su médico de inmediato : moretones o sangrado
inusuales, orina de color rosado o marrón, heces rojizas o negras y con
aspecto de alquitrán, tos con sangre, vómitos sanguinolentos u oscuros,
sangrado de las encías, hemorragias nasales frecuentes, periodo
menstrual abundante, sangrado a causa de un corte, que dura más
tiempo que lo normal, dolor o inflamación en las articulaciones, dolor
de cabeza, mareos o sensación de desmayo, debilidad, urticaria,
sarpullido, comezón, dificultad para respirar o tragar, dolor en el pecho
u opresión, inflamación de la cara, garganta, lengua, labios, ojos,
brazos, las manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas. El dabigatrán
puede provocar otros efectos secundarios. Llame a su médico si tiene
algún problema inusual mientras toma este medicamento.
¿Cómo debo almacenar o desechar este medicamento? Mantenga este
medicamento en su envase original, bien cerrado y fuera del alcance de
los niños. No coloque el dabigatrán en envases de pastillas u
organizadores. Almacénelo a temperatura ambiente y en un lugar
alejado del exceso de calor y humedad. Abra solo una botella de
dabigatrán a la vez. Termina su botella abierta de dabigatrán antes de
abrir una nueva botella. Deseche todos todo medicamento que quede
en el envase 30 días después de abrirlo.
Es importante que mantenga todos los medicamentos fuera de la vista
y el alcance de los niños, debido a que muchos envases (tales como los
pastilleros de uso semanal, y aquellos que contienen gotas oftálmicas,
cremas, parches e inhaladores) no son a prueba de niños pequeños,
quienes pueden abrirlos fácilmente. Con el fin de protegerlos de una
intoxicación, siempre use tapaderas de seguridad e inmediatamente
coloque los medicamentos en un lugar seguro, uno que se encuentre
arriba y lejos de su vista y alcance. Los medicamentos que ya no son
necesarios se deben desechar de una manera apropiada para asegurarse
de que las mascotas, los niños y otras personas no puedan consumirlos.
Sin embargo, no debe desechar estos medicamentos por el inodoro. En
su lugar, la mejor manera de deshacerse de sus medicamentos es a
través de un programa de devolución de medicamentos. Hable con su
farmacéutico o póngase en contacto con su departamento de
basura/reciclaje local para conocer acerca de los programas de
devolución de medicamentos de su comunidad. Consulte el sitio web
de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA),
(https://goo.gl/xRXbPn) para obtener más información de cómo
desechar de forma segura los medicamentos, si no tiene acceso al
programa de devolución de medicamentos.
¿Qué debo hacer en caso de una sobredosis? En caso de sobredosis,
llame a su Médico Tratante o acuda a un Servicio de Emergencias. Si
la víctima se ha derrumbado, ha tenido una convulsión, tiene dificultad
para respirar, o no puede despertarse, llame inmediatamente a los
Servicios de Emergencia. Los síntomas de sobredosis son, entre otros,
los siguientes: moretones o sangrado inusuales, orina de color rosado
o marrón, heces rojizas o negras y con aspecto de alquitrán, vómitos
sanguinolentos o parecidos al café, tos con sangre.
¿Qué otra información de importancia debería saber? No deje que
ninguna otra persona tome sus medicamentos. Pregúntele a su
farmacéutico cómo puede volver a surtir su receta. Es importante que
Ud. mantenga una lista escrita de todas las medicinas que Ud. está
tomando, incluyendo las que recibió con receta médica y las que Ud.
compró sin receta, incluyendo vitaminas y suplementos de dieta. Ud.
debe tener la lista cada vez que visita su médico o cuando es admitido
a un hospital. También es una información importante en casos de
emergencia.

RIVAROXABAN

El Rivaroxabán es un anticoagulante oral que actúa inhibiendo la forma

activa del factor de la coagulación X.
Mecanismo de Acción .- Rivaroxabán es un inhibidor directo del
factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La inhibición
del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada
de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de
trombina como la formación de trombos. Rivaroxabán no inhibe la
trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las
plaquetas.
Indicaciones Terapéuticas.- Prevención del tromboembolismo
venoso (TEV) en adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de
cadera o rodilla. Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y
de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la
TVP y de la EP en adultos. Prevención de ictus y embolia sistémica en
adultos con fibrilación auricular no valvular y con uno o + factores de
riesgo (ICC, HTA, edad ≥ 75 años, diabetes, ictus o ataque isquémico
transitorio previos).
Modo de Administración.- Vía oral. Puede tomarse con o sin
alimentos. Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido
entero, puede triturarse y mezclarse con agua o con puré de manzana
inmediatamente antes de su uso. El comprimido triturado también se
puede administrar a través de sonda gástrica una vez se haya
confirmado la colocación correcta de la sonda. Se administrará diluido
con una pequeña cantidad de agua a través de la sonda gástrica,
procediendo seguidamente a un lavado adicional de la sonda con agua.
Contraindicaciones.- Hipersensibilidad; hemorragia activa
clínicamente significativa; lesión o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor como úlcera gastrointestinal activa
o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de
sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral,
espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente,
conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones
arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares
intraespinales o intracerebrales mayores; tratamiento concomitante con
cualquier otro anticoagulante (HNF, heparinas de bajo peso molecular,
derivados de heparinas, anticoagulantes orales) excepto en
circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante o
cuando las HNF se administren a las dosis necesarias para mantener
abierto un catéter central venoso o arterial central abierto; hepatopatía
asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente significativo de
hemorragia (incluidos cirróticos con Child Pugh B y C); embarazo y
lactancia.
Advertencias y Precauciones.- Ancianos; riesgo de hemorragias;
utilizar con precaución en enfermedades que conlleven un riesgo
incrementado de hemorragia; interrumpir el tratamiento si aparece una
hemorragia grave; estrecha monitorización clínica si hay riesgo de
sangrado; I.R.: no recomendado si Clcr < 15 ml/min, precaución si
Clcr=15 -29 ml/min o Clrc= 30-49 ml/ml junto con otros
medicamentos que aumenten las concentraciones de rivaroxabán;
datos limitados en pacientes con FANV sometidos a ICP con
colocación de stent y sin datos disponibles para estos pacientes con
antecedentes de ictus/AIT. No está establecida la seguridad y eficacia
en pacientes con EP hemodinámicamente inestables o que requieran
trombólisis o embolectomía pulmonar ni en cirugía por fractura de
cadera; anestesia neuraxial (epidural/espinal) o punción lumbar:
colocación o extracción de catéter epidural o punción lumbar realizar
cuando efecto anticoagulante de rivaroxabán es bajo según su perfil
farmacocinético para reducir el riesgo de sangrado. No se deberá retirar
el catéter epidural antes de 18 horas en pacientes jóvenes y 26 horas en
ancianos desde la última administración. Administrar la siguiente dosis
mínimo 6 horas después de retirado el catéter epidural o 24 horas
después de una punción traumática. Si es necesario realizar un
procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, se interrumpirá el
tratamiento al menos 24 horas antes, y se reiniciará el tratamiento lo
antes posible siempre que la situación clínica lo permita. No se
recomienda su utilización en pacientes con prótesis valvulares
cardiacas, tratamiento concomitante con antimicóticos azólicos (por
ejemplo ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o IP del
VIH (p. ej., ritonavir), trastornos hemorrágicos congénitos o
adquiridos, HTA grave no controlada, otra enfermedad gastrointestinal
sin úlcera activa que pueda producir complicaciones hemorrágicas
(enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o reflujo
gastroesofágico), retinopatía vascular, bronquiectasia o antecedentes
de hemorragia pulmonar. Deberán tomarse precauciones en
tratamiento concomitantes con AINS, AAS, inhibidores de la
agregación plaquetaria, ISRS, IRSN. No utilizar para tromboprofilaxis
en pacientes que se hayan sometido recientemente a un reemplazo de
la válvula aórtica transcatéter (TAVR). No se recomienda su
administración en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se
les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico, particularmente en
pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos
anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I). Han sido
notificadas reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de
Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS
(mayor riesgo al inicio del tratamiento). Se deberá suspender el
tratamiento a la 1ª aparición de erupción cutánea grave (p.ej., extensa,
intensa y/o con ampollas), o cualquier otro signo de hipersensibilidad
junto con lesiones en las mucosas. Insuficiencia Hepática:
Contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía
y con riesgo de hemorragia. Insuficiencia Renal :No se recomienda en
pacientes con Clearance de creatinina < 15 ml/min. Precaución en
pacientes con Clearance de creatinina situado entre 15-29 ml/min.
Interacciones Medicamentosas.- Riesgo de hemorragia aumentado
con medicamentos que de por sí aumentan el riesgo de hemorragia
(AINS, AAS, inhibidores de la agregación plaquetaria,
antitrombóticos, anticoagulantes). Concentración plasmática
aumentada y riesgo de hemorragia con: inhibidores potentes de
CYP3A4: antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol,
voriconazol y posaconazol), IP del VIH (ritonavir). Concentración
plasmática disminuida por inductores potentes de CYP3A4
(rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de S.
Juan). Evitar concomitancia con: dronedarona. Precaución con: ISRS
e IRSN por aumento del riesgo de hemorragia; eritromicina,
claritromicina y fluconazol (potencialmente significativa en pacientes
de alto riesgo). Pruebas de Laboratorio: Se afectan los parámetros de
coagulación (TP, TTPa, HepTest). Embarazo: Contraindicado,
atraviesa la barrera placentaria. Mujeres en edad fértil deben evitar
quedarse embarazadas durante el tratamiento. Lactancia : No se ha
evaluado la seguridad y eficacia de rivaroxabán en mujeres en período
de lactancia. Los datos en animales indican que se excreta en la leche
materna. Por lo tanto, rivaroxabán está contraindicado durante la
lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o bien
interrumpir/suspender el tratamiento. Efectos sobre la capacidad de
conducir : Rivaroxabán puede influir ligeramente en la capacidad para
conducir y utilizar máquinas. Se han descrito reacciones adversas
como síncope (frecuencia: poco frecuente) y mareos (frecuentes). Los
pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni
utilizar máquinas.
Reacciones Adversas.- Anemia; mareos, cefalea; hemorragia ocular;
hipotensión, hematoma; epistaxis, hemoptisis; sangrado gingival,
hemorragia del tracto gastrointestinal, dolor gastrointestinal y
abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos;
transaminasas elevadas; prurito, exantema, equimosis, hemorragia
cutánea y subcutánea; dolor en las extremidades; hemorragia del tracto
urogenital, I.R.; fiebre, edema periférico, disminución general de la
fuerza y la energía; hemorragia tras una intervención quirúrgica,
contusión, secreción de la herida.
CAPITULO IX

Acción Inotrópico Negativa y Prolongación del Intervalo

QT por Azitromicina

A continuación presentaremos un Resumen del Estudio Clínico

presentado por la Dra. Loipa Galán Martínez, el Dr. Alberto Daniel
Calderín Pulido y la Dra. Alicia Fleites Vázquez del Instituto de
Cardiología y Cirugía Cardiovascular, publicado en la Revista Cubana
de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Órgano Oficial de la
Sociedad Cubana de Cardiología. Volumen 23, No 4 (2017).
La azitromicina es uno de los antibióticos macrólidos más utilizados
en el mundo. En la práctica clínica se han reportado varios casos de
arritmias cardiacas y prolongación del intervalo QT asociadas al uso
de azitromicina. Sin embargo, existen pocas evidencias sobre otros
posibles efectos adversos cardiacos de este antibiótico. El objetivo fue
evaluar las acciones de la azitromicina sobre las actividades eléctrica y
contráctil en corazones aislados de rata.
Método: Se registraron las actividades eléctrica y contráctil en
corazones aislados de rata perfundidos con la Técnica de Langendorff.
Se midieron los efectos de azitromicina (1 . 300 µmol/L, n = 6) sobre
la fuerza de contracción cardiaca y sobre los parámetros RR, QRS y
QTc del electrocardiograma.
Resultados: Este antibiótico prolongó el intervalo QTc de manera
significativa, aunque no presentó efectos sobre los parámetros RR y
QRS. La azitromicina disminuyó la amplitud de la fuerza de
contracción de todos los corazones estudiados, de una manera
dependiente de la concentración. La IC50 estimada resultó 51,9 ± 14
µmol/L para la azitromicina.
Existen evidencias preclínicas de acciones cardiovasculares
provocadas por antibióticos macrólidos, como la prolongación del
intervalo QT del electrocardiograma, el aumento en la duración del
potencial de acción monofásico cardiaco y la triangulación del mismo,
el aumento en la dispersión de la repolarización cardiaca y las
posdespolarizaciones tempranas. Se presume que todos estos
fenómenos pueden provocar en mayor o menor medida la ocurrencia
de taquiarritmias ventriculares polimórficas o torsión de puntas (TdP),
la cual puede devenir en un síncope, o en el peor de los casos, en una
fibrilación ventricular altamente asociada a la muerte súbita cardiaca.
En la práctica clínica se han reportado varios casos de arritmias
cardiacas y prolongación del intervalo QT asociadas al uso de
azitromicina. Además, Kim y colaboradores en el 2005 y Yang y
colaboradores en 2017, reportaron casos de taquicardia ventricular
polimórfica en ausencia de prolongación del intervalo QT con
azitromicina.
Ray y colaboradores en 2012 reportaron que el antimicrobiano
azitromicina, puede causar un ritmo cardíaco irregular potencialmente
fatal en algunos pacientes, refiriendo en su estudio un pequeño
aumento de la mortalidad y el riesgo de muerte súbita cardiaca en
personas tratadas durante 5 días con azitromicina en comparación con
las personas tratadas con amoxicilina.
Por otra parte, el Centro Colaborador de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) para la Vigilancia Farmacéutica Internacional radicado
en Uppsala, Suecia (World Health Organization Collaborating Centre,
The Uppsala Monitoring Centre for International Drug Monitoring),
posee un registro de 100 casos con prolongación del segmento QT y
unos 65 casos con TdP asociados al uso de azitromicina.
El Sistema Cubano de Farmacovigilancia, durante los años 2003 al
2012, no recibió notificaciones espontáneas de reacciones adversas
cardiovasculares con desenlace fatal, ni de prolongación del segmento
QT, ni casos con TdP. Sin embargo, se notificaron reacciones adversas
cardiovasculares asociadas a la azitromicina, principalmente
moderadas, que obligaron suspender el tratamiento. Las palpitaciones
y las taquicardias referidas en este estudio como reacciones adversas
cardiovasculares asociadas al uso de azitromicina, pueden estar
determinadas por algún tipo de arritmia en particular, incluso son
signos clínicos típicos de una prolongación del intervalo QT o de una
arritmia del tipo TdP y son signos frecuentes e inespecíficos.
La inhibición de la corriente de calcio tipo L y la corriente de sodio
rápida, pudiese explicar en parte el efecto inotrópico negativo de la
azitromicina, debido a la importancia que presentan estas dos
corrientes en el potencial de acción cardiaco y en el acoplamiento
excitación contracción. Las perturbaciones de los mecanismos del
acoplamiento excitación contracción cardiaco pueden provocar
disminución de la fuerza de contracción. Por lo cual es importante
tener precaución en la prescripción de azitromicina en pacientes con
disfunción ventricular.
El síndrome QT largo adquirido es provocado principalmente por el
uso de fármacos que prolongan la repolarización ventricular. Si bien es
conocido que la mayoría de los antiarrítmicos presentan esta
propiedad, también es compartida por alrededor de 100 fármacos no
antiarrítmicos. Pese a que el riesgo de proarritmia con la mayoría de
estos fármacos es bajo, la incidencia de esta reacción adversa es
importante debido a su amplio uso, como es el caso de la azitromicina.
Por otro lado, existen numerosos factores predisponentes que
incrementan el riesgo de TdP, como la predisposición genética, el sexo
femenino, la hipopotasemia y la disfunción cardíaca. Además, la
mayoría de los casos de TdP inducido por fármacos se han detectado
en pacientes tratados con más de un fármaco que presenta esta
propiedad o bajo tratamiento con un inhibidor enzimático. Por lo cual,
es importante tener en cuenta algunas interacciones medicamentosas
entre la azitromicina y otros fármacos. Granowitz y colaboradores
(2000) reportaron un caso de taquicardia ventricular asociado a
azitromicina con disopiramidasa. Así mismo, Samarendra y
colaboradores (2001) presentaron un caso con prolongación marcada
del QT y dispersión incrementada del QT asociado con azitromicina y
amiodarona. De acuerdo con esto, la mayoría de los casos de síndrome
QT largo adquirido se podrían evitar mediante una selección correcta
del paciente, así como con un control adecuado de la terapia
farmacológica. Por lo tanto, es de interés que los distintos profesionales
de la salud estén actualizados en esta problemática y puedan aplicar
Biolmedidas para evitar o reducir la incidencia de esta proarritmia.
Por otra parte, el alargamiento del período QT del electrocardiograma
se utiliza como marcador no sesgado de la capacidad de un fármaco de
inducir TdP. Sin embargo, la relación entre la prolongación del
intervalo QT y la incidencia de esta arritmia es imperfecta. Existen
fármacos, como la amiodarona y el verapamilo, que prolongan de
manera notable el intervalo y, sin embargo, presentan una incidencia
llamativamente baja de taquicardia polimórfica ventricular. Esto se
explica porque estos fármacos presentan otras propiedades
farmacológicas, como el bloqueo de canales de calcio de tipo L, que
disminuyen la capacidad de provocar posdespolarizaciones tempranas
resultantes del incremento de la duración del potencial de acción
ventricular. Estos antecedentes sugieren que no sólo es importante
tener en cuenta la capacidad de un fármaco de provocar un incremento
del intervalo QT, sino también posibles propiedades farmacológicas
que disminuyan las alteraciones electrofisiológicas resultantes del
incremento de la duración del potencial de acción. Actualmente se
acepta que la dispersión del intervalo QT originada por un fármaco
sería un parámetro más fidedigno de la potencialidad de un fármaco de
generar TdP, ya que una dispersión mayor del intervalo QT facilita el
mantenimiento de esta arritmia por un mecanismo de reentrada.
Conclusiones: Los efectos de la azitromicina sobre el intervalo QT
explican los reportes arritmogénicos de este antibiótico en la clínica.
El efecto inotrópico negativo producido por la azitromicina se puede
explicar mediante su acción inhibitoria sobre canales de calcio
cardiacos.
 CAPITULO X

Primer Nuevo Esquema Terapéutico de Atención Pre-

Hospitalaria propuesto por nuestro Grupo de
Investigación para los siguientes Casos :
1. Casos COVID-19 Asintomáticos.
2. Personas que han tenido Contacto con un COVID-19
Positivo Sintomático o Asintomático en un Ambiente
Confinado por más de 50 minutos.
3. Pacientes COVID-19 Positivos Sintomáticos en Fase I
Infecciosa Viral, Fase II-A de Neumonía Leve, y
eventualmente en Fase II-B de Neumonía Moderada en
Atención Pre-Hospitalaria.
4. Fundamentación del Protocolo Terapéutico.

• Uso de Ivermectina en Altas Dosis en Fase I y II.

• Uso de Anticoagulantes Preventivos en Fase I y II y posterior a
la Fase III. Heparinas de bajo peso molecular por vía oral.
Mecanismo de acción.
• Uso de la Hidroxicloroquina desde el inicio de la Fase I y II
para evitar de llegar a la Fase III. Mecanismo de Acción.
• Tratamientos Coadyuvantes. Inicio de Corticoterapia oral y
Cobertura Antibiótica desde el Quinto Día de la
Sintomatología.
• Refuerzo Inmunológico con Vitamina C, Zinc y Vitamina D3.

El día 08 de Mayo del 2020 el Ministerio de Salud del Perú aprobó mediante Resolución Ministerial Nro.
270-2020, la utilización de la Ivermectina y la Hidroxicloroquina como parte del Protocolo Terapéutico para
los Pacientes COVID-19, entre otros medicamentos. Nosotros consideramos en base a la Evidencia Científica
que hemos presentado en la presente Revisión Clínica el siguiente Protocolo Terapéutico:

Casos Asintomáticos COVID-19 Positivos o Personas que hayan tenido contacto con un COVID-19
Positivo Asintomático o Sintomático dentro de un Núcleo Familiar o un Ambiente Confinado
 En primer lugar : No sabemos si el paciente está en periodo de incubación o va a vencer la enfermedad
mediante su propio sistema inmunológico. Según la OMS, el 80% genera su propia inmunidad al virus, pero
el 20% desarrollará la enfermedad.

En segundo lugar : El 44% de los contagios se producen por los pacientes COVID-19 Asintomáticos
Positivos (Estudio del Dr. Erin Bromage)[4], por lo tanto deben ser tratados para frenar la pandemia.

En tercer lugar : No podemos jugar a la ruleta rusa con estos pacientes. Tienen una probabilidad de 1 en
5 de desarrollar una enfermedad potencialmente mortal y rápidamente letal. Debemos hacer verdadera
medicina y dar tratamiento a estos pacientes de todas maneras.

En cuarto lugar : Dentro de los núcleos familiares o familias que viven dentro de una misma casa, lo
cual implica en general todo ambiente confinado, dichas personas, sean niños, adolescentes, adultos
jóvenes, adultos mayores o de la tercera edad deben recibir un tratamiento preventivo, cuando uno de los
miembros de su familia o de aquellos que laboran en un ambiente confinado hayan mantenido contacto con
un Paciente COVID-19 Positivo Asintomático o Sintomático COVID-19 por un periodo de cincuenta minutos
o más.

El Protocolo Terapéutico es el siguiente :

En el Periodo de la Infancia desde los 02 años hasta los 05 años

Ivermectina : 200 microgramos/kilo de peso por día por 02 días. Repetir una tercera dosis de refuerzo
de 200 microgramos/kg de peso una semana después de la primera dosis. Está contraindicado dar
ivermectina a niños menores de dos años o con menos de 15 kilos de peso. En los niños menores de dos
años aún no se ha desarrollado completamente la barrera hematoencefálica del cerebro, por lo que puede
producir toxicidad clínica.

En el Periodo de la Niñez de 06 a 10 años y en la Pre-Adolescencia de 10 a 14 años

Ivermectina : 200 microgramos/kilo de peso por día por 02 días. Repetir una tercera dosis de refuerzo
de 200 microgramos/Kilo de peso una semana después de la primera dosis.

En el Periodo de Adolescencia de 14 a 18 años, Adultos Jóvenes, Adultos Mayores y de la Tercera Edad

Mayores de 65 años.

Ivermectina : 200 microgramos/kilo de peso por día por tres días seguidos. Repetir una cuarta dosis de
refuerzo de 200 microgramos/kilo de peso una semana después de la primera dosis.

En Personas que hayan tenido Contacto en un Ambiente Confinado con un Paciente COVID-19 Positivo
Asintomático o Sintomático, por un Periodo de 01 hora o más.

Se aplicará el mismo Protocolo Terapéutico anteriormente mencionado de acuerdo al grupo etario.

 Casos COVID-19 Positivos Sintomáticos en Fase I Infecciosa Viral y en Fase II-A de Neumonía Leve y
eventualmente en Fase II-B de Neumonía Moderada

Desde el momento en que se detecta a un paciente COVID-19 Positivo Sintomático sea en la Fase I Viral
Infecciosa o Fase II de Neumonía Viral Leve (Fase II-A) y Neumonía Viral Moderada (Fase II-B) su vida está en
riesgo. El Protocolo Terapéutico es el siguiente:

Desde el Primer Día del Inicio de los Síntomas: !!!!!

Se debe iniciar desde el Primer Día de aparición de los síntomas un TRATAMIENTO TRIPLE, para
erradicar la Fase I Infecciosa Viral, y evitar que el paciente llegue a la Fase II con Neumonía Viral Leve (II-A), a
una Neumonía Viral Moderada (II-B), o avance a la Fase III Grave o Crítica Inmunotrombótica, con Síndrome
de Dificultad Respiratoria Aguda y Síndrome de Hiperinflamación Aguda (Tormenta de Citoquinas), con Falla
Multisistémica.

FUNDAMENTACION DEL PROTOCOLO TERAPEUTICO

De acuerdo a la Clasificación Clínica de Siddiqi y Mehra, que indica que la replicación viral es máxima en
los tres primeros días de la sintomatología, y luego desciende en los dos últimos días de la sintomatología, y
de acuerdo al Protocolo Terapéutico del Estudio Clínico realizado por Aránzuzu González Canga et.al.
(mencionado en el Estudio Clínico del Dr. Antonio Camargo), consideramos administrar en Pacientes COVID-
19 Positivos Sintomáticos a partir de los 18 años dosis planas de Ivermectina de 60 miligramos por día
(independientemente del peso) durante los tres primeros días del inicio de los síntomas (Fase I Viral
Infecciosa), seguido de dosis planas de 30 miligramos por día en los dos días subsiguientes, cuando termina
la Fase Infecciosa. En total, se administran cinco días seguidos de Ivermectina.

Tanto la Clasificación Clínica de Siddiqi y Mehra complementándola con el Protocolo Terapéutico de

Aranzazú González Canga coinciden prácticamente a la perfección, como se puede observar en la curva de
descenso viral de la Fase I Infecciosa Viral.

La Ivermectina debido a su acción antiviral rápida puede negativizar la carga viral in vitro dentro de las
primeras 48 horas, y en 72 horas in vivo tal como lo demostró mediante Pruebas Moleculares el Dr. Antonio
Camargo, en un Estudio Clínico realizado en base a su propia persona, ya que contrajo el COVID-19
Sintomático Positivo en Fase I Infecciosa Viral, como lo mencionaremos más adelante. Dichas dosis
terapéuticas altas de Ivermectina al inicio ya han sido probadas con toda seguridad en seres humanos desde
hace muchos años, sin efectos tóxicos ni adversos mayores.

Debemos aplicar un poco el sentido común: Ante un virus tan agresivo y letal, nosotros como
profesionales de la salud debemos actuar igualmente en forma agresiva contra este virus, y evitar a toda
costa que el paciente se descompense y llegue a la Fase III Crítica Inmunotrombótica.

A continuación, presentamos un extracto de la Publicación Científica del Dr. Antonio Camargo, por ser
relevante desde el punto de vista clínico y terapéutico. Consideramos que el Protocolo Terapéutico que el
Dr. Camargo utilizó en su propia persona es bastante interesante y queda a criterio de la comunidad
científica y del médico tratante si lo aplica o no. Sin embargo, nuestro Grupo de Investigadores considera
que el Protocolo Terapéutico de Uso de Altas Dosis de Ivermectina propuesto por Aránzazu González Canga
se ajusta mejor a la curva de la Fase I Infecciosa Viral de la Estadificación Clínica de Siddiqi y Mehra.

LA IVERMECTINA : ALTAS DOSIS EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIÓN POR SARS COV2 (COVID-19): UN

CASO DE RESOLUCIÓN MOLECULAR.[7]

Dr. Antonio Camargo Acosta . Médico Oncólogo Clínico.

Director Científico del Instituto ONKOS. Asesor del Laboratorio de Biología
Molecular y Genomics “XECUENXIA”
El 03 de Abril del 2020 fue publicado un Estudio por el Equipo de León Caly et. Al, del Laboratorio de
Referencia de la Universidad de Enfermedades Infecciosas de Australia, el artículo se titula:

En este estudio los científicos australianos descubrieron un hecho impresionante: El SARS COV-2 era
inhibido potentemente por concentraciones micromolares de 2 a 5 “umols” a la presencia del fármaco
llamado IVERMECTINA en lapsos de tiempo muy cortos. Así, a las 23 horas de la primera exposición de la las
células infectadas, se había logrado una reducción del 93% en la solución sobrenadante del total de virus, y
a las 48 horas de exposición, prácticamente el 99.8% del virus había sido erradicado completamente de las
célula infectadas. Es decir, dentro de las 48 horas de iniciado todo el proceso, se cuantificó una reducción
dramática, con una disminución de 5000 mil veces la presencia de ARN viral, algo realmente impresionante.
 Estos datos interesantes fueron además presentados por Caly y su Equipo, ya que la Ivermectina es un
fármaco ampliamente utilizado en el mundo por millones de dosis para el tratamiento de la Filariasis y la
Oncocercosis principalmente en humanos, amén de otros usos, habiendo sido inclusive motivo de un
Premio Nobel en Medicina. Si bien el equipo Australiano había desarrollado ya numerosos estudios en
diferentes tipos de virus, el último de ellos, el Dengue, donde lograron reducir la carga viral notablemente
con el uso de la IVERMECTINA, lo cierto es que plantearon interrogantes, principalmente en lo relativo a la
dosis del fármaco. Normalmente la dosis convencional de la IVERMECTINA, es bastante baja y única,
indicándose en promedio 200ug/kg. de peso (unos 12 miligramos por persona de 60 kg), esto para filariasis.
Pero la pregunta surge cuando se trata de eliminar un virus tan letal como el SARS-CoV-2.

Es de resaltar que Estudios realizados por Aránzazu González Canga et.al., han demostrado una
seguridad notable con dosis más altas que las sugeridas, así, usando dosis de 1000ug/kg. por 3 días por
ejemplo, no se notaron efectos adversos algunos, incluso con dosis adicionales de 200ug/sc, no hubo
problema alguno, resaltando que el metabolismo del fármaco es de amplia distribución, principalmente en
los peroxisomas hepáticos. Se han probado diversas dosis que oscilan entre 30 y 120 miligramos y no se han
reportado efectos adversos.

En otro artículo recientemente publicado por Virginia D. Schmith, PhD et al. de Nuventra Pharma
Sciencies, se plantea que las dosis únicas aprobadas por la FDA son insuficientes para el control del SARS-
COV2, ya que para alcanzar la dosis necesaria que permita eliminar este virus, debe de estar en el orden de
35x, superiores a las usadas en las dosis convencionales; por ejemplo, la concentración a una dosis de 150 a
200 ug/kg sólo alcanzan 46,6ng/ml, mientras que para alcanzar el IC 50 de 2 umol suficiente para eliminar la
mitad del virus, se requiere una concentración de 1750ng/ml (37 veces más la dosis convencional), es decir,
 necesitaríamos para una persona de 60 kg. en promedio utilizar no solo 12 mg, sino aproximadamente
400mg por dosis.

En vista a los Estudios Clínicos de tolerancia excelentes que señala Guzzo et. al, con dosis de hasta 120 y
200mg., se plantea que es posible alcanzar (administrando diariamente el producto por unos pocos días),
concentraciones equivalentes al ¼ del IC 50 a dosis convencionales, y mucho más altas si utilizamos las
dosis que hoy planteo, a propósito de haberme infectado, y luego combatido personalmente a este terrible
patógeno.

La presente experiencia clínica demuestra por vez primera, tomando data de estudios y registros de
pruebas moleculares que determinan objetivamente la carga viral del infectado, acerca del uso de la
IVERMECTINA administrada en dosis planas de 60mgs por día, por 3 días seguidos en un primer caso, y otras
más altas como las que ha experimentado en carne propia el autor del presente artículo.

En efecto, el día Sábado 09 de Mayo del 2020, a raíz de un eventual contacto de alto riesgo en días
anteriores, decidí realizarme un Hisopado Nasofaríngeo para la realización de una Prueba Molecular en las
instalaciones del Laboratorio de Genómica y Biología Molecular “XECUENXIA”. El resultado del PCR en TR,
obtenido a las pocas horas, se expresa en el gráfico que incluyo a continuación:

Quantitation Report

Experiment Information

Run Name Run 2020-05-09 (2)

Run Start 9/05/2020 14:29:38

Run Finish 9/05/2020 16:28:25

Operator Isaac

Notes

Run On Software Rotor-Gene Q

Version Software 2.3.1.49

Run Signature The Run Signature is

valid.

Gain Green 2.67

Gain Yellow 10.

Machine Serial 1114111

No.
Quantitation data for Cycling A.Green
N C Name Type Ct Ct Given Conc Calc C
o. ol Comm (copies/reaction) (copies/reactio
or ent

1 Antonio Camargo Unkno 25.

wn 69

1 Control positivo Kit Positive 34.

0 Control 15

Legend:
NEG (NTC) - Sample cancelled due to NTC Threshold.
NEG (R. Eff) - Sample cancelled as efficiency less than reaction efficiency threshold.

This report was generated by

Rotor-Gene Q Series Software
2.3.4 (Build 3)
Copyright 2013 QIAGEN
GmbH. All Rights Reserved.

FIGURA 01

Ante este diagnóstico, inmediatamente inicié el tratamiento basado en la información recopilada en los
estudios previamente citados y en varios casos con diagnóstico de COVID-19 moderado a los que días antes
y con mucha dedicación y cuidado había tratado con dosis más bajas de IVERMECTINA, obteniendo
resultados satisfactorios, pero lentos. Esta vez, en mi caso, el protocolo de tratamiento, considerando la alta
carga viral que presentaba en el Test Molecular, auguraba un pronóstico bastante reservado.

El protocolo fue el siguiente: Debía alcanzar un teórico del 50% del IC 50 de 2 umol. calculado por L.
Caly, así que decidí utilizar dosis planas de IVERMECTINA de 60MG (2 Frascos de QUANOX) en ayunas, en
medio vaso de agua diariamente por 4 días., y luego 30 miligramos en dosis planas por 3 días más.

FIGURA 02

Como se puede observar en la Fig.2, este resultado corresponde a un nuevo control luego de 3 días de
iniciado el tratamiento con dosis de 60 mg. de IVERMECTINA diariamente, resultando impresionante el
hecho de que no se encuentra positividad al virus, se observa que la carga viral es completamente negativa
a la presencia de virus, graficada por la línea verde debajo de la roja, indicando la desaparición completa del
patógeno luego de 3 días de tratamiento con este medicamento.

Como se puede apreciar, esta es la primera evidencia absolutamente objetiva, en el sentido de que
luego de un tratamiento exitoso con dosis relativamente altas de IVERMECTINA, se logra alcanzar al menos
un nivel calculado de 50% del IC50 para eliminar el virus según lo expuesto en el Estudio de León Caly et al. ,
y hoy plenamente corroborado in vivo por el suscrito.
 En tal sentido, no debe utilizarse sub-dosis de IVERMECTINA, ya que esta puede causar la falsa
impresión de lograr algún efecto, aunque esto no se descarta. Merece en todo caso apostar por las dosis
máximas toleradas y sugeridas con la finalidad de erradicar eficazmente el virus, y lograr tasas rápidas de
curación de la enfermedad.

Con este Estudio propio (Caso Reporte), me queda la evidencia, que la IVERMECTINA representa hasta el
momento el agente “coronicida” más potente y eficaz que existe para el rápido tratamiento y ataque del
patógeno, por lo tanto sostengo que su aplicación merece ser masiva ante la convulsión de la pandemia,
pues su uso es de aplicación sencilla y muy superior en cuanto al perfil de seguridad y toxicidad frente a
otros fármacos.

Lima, 20 de Mayo de 2020.

Terapia Virucida de Altas Dosis de Ivermectina en Pacientes COVID-19 Sintomáticos

En el Periodo de la Infancia desde los 02 años hasta los 05 años

Ivermectina : 200 microgramos/kilo de peso por día por 03 días.

Está contraindicado dar ivermectina a niños menores de dos años o con menos de 15 kilos de peso. En
los niños menores de dos años aún no se ha desarrollado completamente la barrera hematoencefálica del
cerebro, por lo que puede producir toxicidad clínica.

En el Periodo de la Niñez de 06 a 10 años

Ivermectina : 200 microgramos/kilo de peso por día por 05 días.

En el Periodo de la Pre-Adolescencia de 10 a 14 años

Ivermectina : 300 microgramos/kilo de peso por día por 03 días. Luego 200 microgramos/kilo de peso
por dos días más.

En el Periodo de Adolescencia de 14 a 18 años.

Ivermectina : 400 microgramos/kilo de peso por tres días. 200 microgramos/kilo de peso por 02 días
más.

Adultos Jóvenes, Adultos Mayores y de la Tercera Edad Mayores de 65 años.

Ivermectina : Dosis planas de 60 miligramos/día (independientemente del peso) por tres días seguidos.
Luego se ajusta a dosis planas de 30 miligramos por dos días más. En total se dan cinco días seguidos de
Ivermectina.

PROTOCOLO TERAPEUTICO DE ADMINISTRACION DE IVERMECTINA AL 1% EN SOLUCION ORAL

Para poder llevar a cabo este Protocolo Terapéutico, sería recomendable utilizar Formulaciones
Magistrales preparadas por Farmacias o Laboratorios debidamente acreditados por el MINSA y supervisados
por SUSALUD, para poder utilizar concentraciones más altas de Ivermectina y realizar un manejo más
simple, utilizando menor cantidad de gotas. Tendría la ventaja de ser más económico, ya que la
concentración es más alta y el volumen podría ser seis veces mayor que las presentaciones comerciales.

PRESENTACION IDEAL DEL MEDICAMENTO

 Frasco de Ivermectina al 1% en Solución Oral. 10 miligramos/mililitro. Frasco de 30 mililitros. Ventajas
: Con un solo frasco un paciente COVID-19 Positivo Sintomático puede hacer un tratamiento completo,
logrando un costo beneficio importante. Igualmente, con un solo frasco alcanzaría un tratamiento
preventivo para tres a cuatro personas.

TABLA DE EQUIVALENCIAS Y FORMA DE PRESCRIPCION

Para simplificar la prescripción, hacemos una pequeña Tabla de Equivalencias :

10 miligramos = 01 mililitro
10,000 microgramos = 01 mililitro
10,0000 microgramos = 20 gotas
1000 microgramos = 02 gotas
500 microgramos = 01 gota

FORMA DE PRESCRIPCION

Cuando se utilizan dosis planas de 60 miligramos por día en mayores de 18 años durante los tres
primeros días y 30 miligramos por día en los dos días subsiguientes en pacientes COVID-19 Positivos
Sintomáticos, ya no tomamos en cuenta el peso del paciente. La cantidad a administrar de Ivermectina al 1%
en solución oral sería de 06 mililitros/día por tres días, ó 120 gotas por día. Esta dosis de 60 mg por día sólo
se va a utilizar durante los tres primeros días, y luego se disminuirá la dosis a 30 miligramos por día ó 60
gotas por día por dos días más, de acuerdo a nuestro Protocolo Terapéutico.

Además, esta misma presentación farmacológica se puede utilizar igualmente para los otros tipos de
pacientes, es decir como Medida Preventiva en Personas que han tenido contacto con un paciente COVID-
19, o en pacientes COVID-19 Asintomáticos, simplemente disminuyendo la dosis a 200 microgramos/kg de
peso. Para ello, presentamos tres ejemplos de prescripción.

TRES EJEMPLOS DE PRESCRIPCION DE LA PRESENTACION FARMACOLOGICA DE IVERMECTINA AL 1%

EN SOLUCION ORAL, PARA LA DOSIS DE 200 MICROGRAMOS POR KILO DE PESO

Para un paciente de 50 kgs :

0.2 miligramos (ó 200 microgramos) x 50 kgs = 10 miligramos

10 miligramos = 10,000 microgramos
10,000 microgramos dividido entre 500 microgramos (01 gota) = 20 gotas

La dosis para ese paciente es de 20 gotas/día. Se toma dos horas antes o dos horas después de los
alimentos, con medio vaso con agua (no usar jugos) con el estómago vacío.

Para un paciente de 60 kgs :

0.2 miligramos (ó 200 microgramos) x 60 kgs = 12 miligramos
12 miligramos = 12,000 microgramos
12,000 microgramos dividido entre 500 microgramos (01 gota) = 24 gotas
La dosis para ese paciente es de 24 gotas/día.

Para un paciente de 70 kgs :

0.2 miligramos (ó 200 microgramos) x 70 kgs = 14 miligramos
14 miligramos = 14,000 microgramos
14,000 microgramos dividido entre 500 microgramos (01 gota) = 28 gotas
La dosis para ese paciente es de 28 gotas/día.

PROTOCOLO TERAPEUTICO DE ADMINISTRACION DE IVERMECTINA AL 0.6% EN SOLUCION ORAL

Las soluciones orales de Ivermectina al 0.6% vienen en dos presentaciones comerciales : Quanox y
Polcem. Los frascos tienen una concentración de 6 mg/ mililitro, frasco de 5 ml. En total, cada frasco traería
30 miligramos.

En dichas concentraciones 200 microgramos/kilo de peso equivale a una gota. Sin embargo, hemos
encontrado en la presentación de Quanox que la presentación dice “30 gotas por mililitro”, lo cual
contradice el principio universal de que 20 gotas equivalen a 01 mililitro. Serán gotas más pequeñas? Esta
forma de presentación ha generado mucha confusión dentro de la comunidad científica. Valdría la pena una
aclaración por parte de dicha empresa.

Hemos encontrado además que en las presentaciones comerciales dice en el inserto : Administrar como
máximo 50 gotas. Eso puede ser absolutamente válido como uso antiparasitario, pero no como uso antiviral.

Como uso antiviral debemos trabajar en dosis planas de 60 miligramos los tres primeros días en
pacientes COVID-19 Positivos Sintomáticos (independientemente del peso), y dosis de 200 microgramos/kilo
de peso en los dos días restantes.

Suponiendo que el paciente pesa 100 kilos y es un COVID-19 asintomático, debería tomar 100 gotas por
día según el protocolo establecido en nuestro Grupo de Investigación. Si tomara solamente 50 gotas, como
lo precisa el inserto de las marcas comerciales, se estaría trabajando en sub-dosis con ese tipo de pacientes.
En todo caso, el inserto debe especificar que para las dosis virucidas la prescripción es diferente.

TERAPIA INMUNOMODULADORA CON HIDROXICLOROQUINA

Iniciar desde el primer día la Hidroxicoroquina es necesario, ya que los Estudios Clínicos han demostrado
que la Hidroxicloroquina reduce la carga viral a partir del cuarto día de su prescripción. Se debe continuar
hasta el décimo o catorceavo día debido a su efecto inmunomodulador, y para frenar o evitar el Síndrome
de Hiperinflamación Aguda o Tormenta de Citoquinas. Es recomendable antes de iniciar el tratamiento o en
caso de que el paciente presente antecedentes cardiacos de arritmias que se le realice un ECG basal antes
de iniciar el tratamiento con hidroxicloroquina, a fin de determinar sino existe una prolongación del
segmento QT, y un segundo ECG una semana después de iniciado el tratamiento para evaluar que no haya
alteraciones en el segmento QT.

En el primer día se da una dosis de ataque de 400 mg cada 12 horas (02 tabletas de 200 mgs cada 12
horas). A partir del segundo día hasta el décimo día se prescribe una tableta de 200 mgs cada 12 horas. La
duración del tratamiento es de diez días a catorce días, dependiendo de la evolución clínica del paciente.
 TERAPIA ANTICOAGULANTE O ANTITROMBOTICA

Alternativa Terapéutica N° 01 : Dabigatrán, presentación en tabletas de 110 y 150 mg.

Alternativa Terapéutica N° 02 : Rivaroxabán. Presentación en tabletas de 15 y 20 mg.

Hasta 75 kgs. se prescribe la dosis menor. Y más de 75 kgs se prescribe la dosis mayor. En adultos
mayores de 75 años se prescribe la dosis menor. La duración del tratamiento para ambos anticoagulantes es
de 14 días.

Alternativa Terapéutica N° 03 : Acido acetilsalicílico : 200 mg/día por 10 días. No la recomendamos

generalmente porque los pacientes COVID-19 tienen plaquetopenia.

DERMATOLOGÍA PRÁCTICA
Doxycycline, an Antibiotic or an Anti-Inflammatory Agent? The Most Common Uses in Dermatology.

Resumen

La doxiciclina es una tetraciclina sintética aprobada por primera vez en 1967. Además de las
propiedades antibacterianas de amplio espectro que posee esta molécula, se han ido descubriendo
propiedades antiinflamatorias interesantes que la han convertido en una posible opción terapéutica en
múltiples enfermedades no infecciosas. En el campo de la dermatología, las tetraciclinas son probablemente
el antibiótico oral más prescrito, con dosis, en general, inferiores a las indicadas para procesos infecciosos,
con un perfil de eficacia y seguridad óptimo. Enfermedades relacionadas con la unidad foliculosebácea,
procesos granulomatosos y proliferaciones vasculares, entre otros, pueden ser tratados con doxiciclina
gracias a la inhibición de las vías moleculares relacionadas con estos procesos. Las principales características
de la doxiciclina, y su amplio uso en dermatología, obligan al dermatólogo a estar familiarizado con este
fármaco.

Abstract

Doxycycline is a synthetic tetracycline that was approved in 1967. This wide-spectrum antibiotic has
been shown to also have useful anti-inflammatory properties that make it suitable for the treatment of a
number of noninfectious conditions. Tetracyclines are probably the most commonly prescribed antibiotics in
dermatology, where they are usually used at doses lower than those effective against infections. They also
have an excellent efficacy and safety profile. Because of doxycycline’s ability to inhibit the molecular
pathways associated with certain processes, this antibiotic can be used to treat hair follicle diseases,
granulomatous diseases, and vascular proliferation, among other conditions. The main properties of
doxycycline and its many applications in dermatology make this drug one that specialists should become
familiar with.

Palabras clave

Doxiciclina
 Enfermedades de la unidad foliculosebácea

Pemfigoide ampolloso

Dermatitis perioral

Dermatosis neutrofílicas

Sarcoidosis

Angiomatosis bacilar

Sarcoma de Kaposi

Prurigo pigmentoso

Urticaria a frigore

Keywords

Doxycycline

Hair follicle diseases

Bullous pemphigoid

Perioral dermatitis

Neutrophilic dermatoses

Sarcoidosis

Bacillary angiomatosis

Kaposi sarcoma

Prurigo pigmentosa

Cold urticaria

Introducción

Benjamin Duggar, fisiólogo vegetal y micólogo estadounidense, descubrió la clortetraciclina al observar

un producto natural obtenido tras el proceso de fermentación de la bacteria Streptomyces aureofaciens. La
primera tetraciclina fue desarrollada en 1953 y sus propiedades antimicrobianas iniciaron la era antibiótica
de esta familia de antibióticos. Posteriormente, la modificación estructural dio lugar al nacimiento de
2 tetraciclinas sintéticas, la doxiciclina en 1967 y la minociclina en 1972. Ambas demostraron que, además
de mantener las propiedades antimicrobianas, también asociaban propiedades antiinflamatorias, motivo
por el cual su uso se extendió en algunas especialidades, como la dermatología, en cuyo ámbito
probablemente sea el antibiótico oral más prescrito.

Propiedades químicas

Las tetraciclinas contienen un anillo de naftaleno de 4 átomos, cuyo núcleo tetracíclico, derivado
químicamente de la naftalenocarboxamida policíclica, define el nombre de este grupo de antibióticos. El
comportamiento anfotérico de la molécula le permite formar sales tanto con ácidos como con bases. Son
capaces de quelar metales divalentes o trivalentes, como el calcio, el manganeso o el magnesio.
 La modificación sintética de la tetraciclina, que produce doxiciclina y minociclina, ha mejorado la
funcionalidad biológica de estas moléculas, conservando el papel antimicrobiano del grupo dimetilamino y
añadiendo mayor capacidad lipofílica, que se traduce en una mejor penetración tisular, lo que permite
concentraciones mayores del fármaco en múltiples órganos, como la piel. El hecho de que las tetraciclinas
circulen como ionóforos (unidos a hierro ferroso o calcio) permite funciones intracelulares, que actúan
sobre la división celular, entre otros.

Farmacocinética

La doxiciclina se absorbe hasta en un 95% en el duodeno. El 82-93% viaja unida a proteínas. La vida
media es de 12-25 h. La distribución en el organismo se centra principalmente en los órganos con actividad
excretora, como el hígado, el riñón o el tracto digestivo. No se han descrito metabolitos secundarios tras el
paso por dichos órganos. La excreción se realiza fundamentalmente a través de la orina (33-60%) y las heces
(40-65%).

Propiedades no antibióticas de la doxiciclina

Metaloproteinasas de la matriz

Las metaloproteinasas (MMP) participan en múltiples procesos biológicos a través de endopeptidasas

multidominio ligadas a cinc. En condiciones normales no se detectan MMP en la piel; sin embargo, esta
molécula aumenta considerablemente en situaciones inflamatorias u oncológicas.

La doxiciclina puede actuar como un inhibidor de las MMP-2, 3, 8, 9 y 13. Cultivos de células del cáncer
de mama expresan MMP-2, o gelatinasa A, y actúan en la división celular, que puede ser inhibida de manera
no competitiva con doxiciclina. La MMP-3 se expresa en fibroblastos, neuronas y células endoteliales, donde
la doxiciclina actúa inhibiendo la síntesis de esta molécula. Esto podría justificar el papel de la doxiciclina en
algunas enfermedades que cursan con prurito o fibrosis dérmica. La MMP-8, o colagenasa de neutrófilos,
también es inhibida por la doxiciclina, sobre todo en las células endoteliales o en pacientes con
periodontitis. La MMP-9 participa en la degradación de componentes de la membrana basal para favorecer
la migración de células inmunes a través de la membrana basal durante un proceso inflamatorio. La
doxiciclina ha demostrado reducir la síntesis de MMP-9 en estudios in vitro.

Receptor 2 de proteasa activada

El receptor 2 de proteasa activada (PAR2) se expresa en los queratinocitos basales epidérmicos, así
como en células inflamatorias, estimulando la síntesis de interleucina (IL) 1β y el factor de necrosis tumoral
α (TNF-α). Es activado por serina proteasas endógenas y exógenas (productos bacterianos, alérgenos, etc.).
Recientemente se ha descrito la relación del PAR2 en la diferenciación queratinocítica y la hidratación de la
piel, inflamación neurogénica y la sensación de prurito. La estimulación del PAR2 induce una pérdida de la
permeabilidad de la barrera cutánea. La doxiciclina inhibe la activación de PAR2 in vitro mediante la acción
del SLIGKV-NH27. Otros estudios han demostrado la inhibición de la serina proteasa de tipo tripsina en la
piel mediante la inhibición de la calicreína 5, que también participa en la inflamación cutánea.

Quimiotaxis de Leucocitos y Citocinas Inflamatorias

La Doxiciclina es capaz de inhibir la MCP-1, de modo que puede disminuir la migración de neutrófilos
en el epitelio pulmonar y aórtico. Muestra un efecto sinérgico, dado que disminuye los niveles de IL-8,
que participa en la quimiotaxis de neutrófilos en la epidermis.

La Doxiciclina disminuye los niveles de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8 mediante la supresión de la activación
de la vía NF-kB y de la enzima convertidora de TNF-α (TACE).
 Óxido nítrico sintasa

En modelos de osteoartritis, la doxiciclina ha demostrado que inhibe los niveles de óxido nítrico sintasa
(NOS) mediante la desestabilización de la enzima y la modificación postranscripcional de la NOS inducible,
aumentando la degradación de la molécula.

Otros

Estudios in vitro han demostrado que la doxiciclina disminuye los niveles de la inmunoglobulina E (IgE)
en pacientes asmáticos. En conjuntivitis alérgica inducida en ratones, la doxiciclina mostró una disminución
en la liberación de IgE así como una reducción en la liberación de histamina por los mastocitos, mediante la
modulación de la vía PI3k/Akt. También ha demostrado, en ratones con periodontitis inducida, capacidad
para eliminar radicales libres y reducir el estrés oxidativo mediante una acción protectora frente a la
peroxinitrito antiproteinasa A1. Otros modelos in vitro han demostrado que la doxiciclina es capaz de inhibir
la proteína cinasa C, importante en la formación de granulomas. También se ha observado la inhibición de la
fosfolipasa A2, molécula con papel clave en procesos inflamatorios, mediante la liberación de ácido
araquidónico y la producción de eicosanoides.

Indicaciones de Doxiciclina en Dermatología

En la tabla 1 quedan recogidas las principales enfermedades dermatológicas en las que el uso de
doxiciclina ha demostrado eficacia. En la tabla 2 queda reflejada la posología recomendada para cada una
de las enfermedades descritas.

Tabla 1. Principales indicaciones de doxiciclina en dermatología según grado de recomendación y nivel

de evidencia

Grado de Nivel de
Enfermedad
recomendación evidencia

Acné A I

Rosácea A I

Hidrosadenitis
B II
supurativa

Penfigoide
A I
ampolloso

Dermatitis
C III
perioral
 Grado de Nivel de
Enfermedad
recomendación evidencia

Dermatosis
C III
neutrofílicas

Sarcoidosis A II

Síndrome
A II
SAPHO

Angiomatosis
C IV
bacilar

Sarcoma de
C IV
Kaposi

Prurigo
B III
pigmentoso

Urticaria a
C IV
frigore

Dermatosis
perforante C IV
adquirida
Tabla 2. Principales indicaciones de doxiciclina en dermatología y la posología recomendada

Enfermedad Posología

Acné 100 mg/24 h

Rosácea 50-100 mg/24 h

Hidrosadenitis supurativa 100 mg/24 h

Penfigoide ampolloso 200-300 mg/24 h

 Enfermedad Posología

Dermatitis perioral 50-100 mg/24 h

Dermatosis neutrofílicas 100 mg/12 h

Sarcoidosis 100 mg/12 h

Síndrome SAPHO 100 mg/12 h

Angiomatosis bacilar 100 mg/12 h

Sarcoma de Kaposi 100 mg/12 h

Prurigo pigmentoso 100 mg/12 h

Urticaria a frigore 100 mg/12 h

Dermatosis perforante adquirida 100 mg/12-24 h

Acné y Rosácea

La doxiciclina se emplea en ambas, con dosis de 100 mg/24 h en el acné y dosis comprendidas entre los
50 y los 100 mg/24 h en la rosácea. Las guías más recientes indican que los ciclos deben limitarse a 3-6
meses. Su uso está recogido en la ficha técnica con un nivel IA de evidencia. En las erupciones acneiformes
la doxicilina también ha demostrado su utilidad.

Hidrosadenitis supurativa

Los tratamientos antibióticos más empleados en la hidrosadenitis moderada-grave son en régimen de

combinación para lograr la remisión de la enfermedad. Las tetraciclinas se emplean con más frecuencia
como profilaxis secundaria para evitar recaídas. El grado de evidencia es IIb con dosis de 100 mg/24 h. Este
uso no está incluido en la ficha técnica.

Enfermedades ampollosas autoinmunes. Penfigoide ampolloso

La doxiciclina se emplea en este grupo de pacientes, con frecuencia, en combinación con la

nicotinamida, que actúa en puntos diferentes de la cascada inflamatoria. Suele usarse cuando los
corticoides están contraindicados o no se toleran. Con un grado de evidencia IA se emplea a dosis de 200-
300 mg/24 h. No está incluido en la ficha técnica.

Dermatitis perioral

Se ha empleado a dosis iniciales de 100 mg cada 24 h durante las primeras semanas, con reducción
posterior a 50 mg cada 24 h. Algunos autores defienden que, al no intervenir ninguna bacteria en la
patogenia, una dosis de 40-50 mg al día es suficiente. No está incluido en la ficha técnica; con una evidencia
IIIC.

Enfermedades neutrofílicas: síndrome de Sweet y foliculitis decalvante

En este grupo de enfermedades también se ha empleado la doxicilina por su efecto inmunomodulador,

a dosis de 200 mg/24 h. Es un tratamiento de segunda línea con un grado de evidencia IIIC. Las remisiones
en caso de la foliculitis decalvante suelen ser menos prolongadas que las conseguidas con la combinación
clindamicina y rifampicina. No incluido en la ficha técnica.

Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, granulomas por materiales de relleno y granuloma anular

La doxiciclina también ha demostrado ser eficaz a dosis de 200 mg/24 h. Especialmente útil en casos en
los que haya que mantener el tratamiento a largo plazo. Queda por determinar si la eficacia es por su acción
antimicrobiana o por el efecto antiinflamatorio, aunque cada vez hay más datos que respaldan esta última
hipótesis. Es un fármaco de segunda línea con un grado de evidencia IIA.

Síndrome SAPHO

El síndrome SAPHO recibe su nombre del acrónimo basado en la presencia de sinovitis, acné, pustulosis,
hiperostosis y osteítis. Es un trastorno inflamatorio escasamente prevalente que afecta a huesos,
articulaciones y piel. Como en el acné vulgar aislado, las tetraciclinas son el tratamiento de primera línea.
Los regímenes comunes incluyen doxiciclina (100 mg 2 veces al día) y minociclina (100 mg 2 veces al día). La
mejoría en el acné se da desde las primeras semanas de tratamiento y los síntomas osteoarticulares
también pueden mejorar. Esta dosis completa se utiliza entre 1 y 3 meses, dependiendo de la respuesta, y
se reduce a una vez al día en pacientes que han respondido. La doxicilina presenta nivel de evidencia IV, no
incluido en ficha técnica.

Angiomatosis bacilar

La angiomatosis bacilar es una infección multisistémica que provoca un desorden vascular proliferativo
causado por Bartonella Henselae y Bartonella quintana. Principalmente ha sido descrito en personas con
infección por VIH con recuento de CD4 inferior a 200 linfocitos/ml. Afecta a cualquier órgano, si bien la piel
es una localización electiva. Su manifestación clínica se caracteriza por pápulas eritematosas y nódulos con
collarete descamativo que sangran profusamente ante mínimos traumatismos. El tratamiento se basa en la
administración de 100 mg/12 h de doxiciclina entre 8 y 12 semanas, con reevaluación al terminar este
periodo. La doxicilina muestra un nivel de evidencia III, indicado en la ficha técnica.

Sarcoma de Kaposi

El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular con 4 subtipos, de los cuales destaca el asociado a la
infección por VIH. Su etiopatogenia se ha relacionado con el HHV-8. La inhibición del metabolismo de las
MMP parece desempeñar un papel importante en su progresión y, por ello, se ha considerado la doxiciclina
como una opción terapéutica posible. Dezube et al. realizaron un ensayo de fase II de CMT-3 (fosfolipasa
secretora de inhibición A2 y algunas MMP) con resultados prometedores y análogos a otros tratamientos
convencionales. La doxiciclina muestra un nivel de evidencia IV, no incluido en la ficha técnica.

Prurigo pigmentoso

El prurigo pigmentoso es una rara entidad descrita en Japón en 1971 que se caracteriza por la aparición
clínica de pápulas eritematosas de afectación cervical y troncular que coalescen formando placas y parches
de aspecto reticulado y moteado. Se han descrito lesiones ampollosas, que se resuelven en el curso de
varias semanas y dejan una clara hiperpigmentación residual. Con frecuencia cursa en brotes. La mayoría de
las series de casos publicadas optan por aplicar una dosis de 200 mg/24 h en un periodo de entre 1 y 5
semanas, con buena respuesta. La doxiciclina muestra un nivel de evidencia IV, no incluido en la ficha
técnica.

Urticaria a frigore

La urticaria crónica por frío es una forma rara pero grave y potencialmente mortal de urticaria crónica
inducible, caracterizada por el desarrollo de habones o angioedema tras la exposición de la piel al frío. La
fisiopatología es desconocida, si bien el concurso de la histamina está bastante consolidado. Según
Gorczyza, desde el punto de vista terapéutico, los efectos de la doxiciclina en esta enfermedad podrían
explicarse por su actividad en infecciones bacterianas subclínicas crónicas subyacentes que causan y
mantienen el frío. Sin embargo, hay muy poca evidencia en la literatura de que las infecciones bacterianas
sean una causa relevante de la urticaria a frigore. Los efectos de la doxiciclina también podrían deberse a
su inmunorregulación y a la actividad y su impacto en la producción de citocinas. Las tetraciclinas, y
particularmente la doxiciclina, suprimen el TNF-α, IL-1β y la IL-6, involucradas en diferentes trastornos
inflamatorios de la piel. Además, la doxiciclina inhibe la degranulación mediada por IgE y la permeabilidad
vascular inducida por histamina. El estudio más consistente establece su uso a dosis de 200 mg/día durante
4 semanas en monoterapia o combinada con anti-H1, con resultados prometedores. La doxiciclina muestra
un nivel de evidencia IV, no incluido en la ficha técnica.

Dermatosis perforante adquirida

La dermatosis perforante adquirida es una entidad poco frecuente asociada a otras enfermedades
sistémicas, especialmente diabetes mellitus e insuficiencia renal, o incluso ambas. Su tratamiento es
realmente un desafío terapéutico y tan solo hay 2 casos publicados, con moderada respuesta a la doxiciclina
(100 mg/12 h o 24 h durante 14-28 días). La doxiciclina muestra un nivel de evidencia IV, no incluido en la
ficha técnica.

Aftosis oral

El uso de doxiciclina tópica puede ser una opción terapéutica en este grupo de pacientes. El efecto
antibiótico junto con sus propiedades antiinflamatorias son responsables del efecto beneficioso. La
doxicilina se ha usado de forma triturada o formulada en hidrogel al 0,15%, aplicada hasta la resolución de
las úlceras, unos 10-14 días. Nivel de evidencia I.

Interacciones farmacológicas

A continuación se detallan las principales interacciones farmacológicas de la doxiciclina.

Disminuyen la absorción: antiácidos que contengan aluminio, calcio o magnesio.

Disminuyen su efecto: administración conjunta con antibióticos bactericidas derivados de la penicilina.

Aumenta el efecto nefrotóxico: metoxiflurano y fármacos diuréticos.

Riesgo de hipertensión intracraneal benigna: administración conjunta con retinoides sistémicos.

Aumento de la concentración plasmática de litio, digoxina y teofilina.

Aumento del metabolismo de antiepilépticos y rifampicina.

Reduce la eficacia de los anticonceptivos orales.

Disminución del metabolismo de warfarina.

Modo de Administración
 La doxiciclina es un antibiótico oral cuya administración se recomienda en el transcurso de una comida,
con la ingesta acompañada de un vaso grande de agua y evitando alimentos lácteos, que disminuyen su
absorción. La recomendación más importante la constituye el hecho de dejar transcurrir al menos una hora
antes de tumbarse o acostarse para dormir, con el objeto de evitar reflujo gastroesofágico y prevenir úlceras
en el tracto digestivo superior.

Precauciones y contraindicaciones

No se recomienda su uso en el período de dentición (2.a mitad del embarazo, lactancia y niños menores
de 8 años), puesto que puede causar coloración permanente de los dientes, así como retraso en el
desarrollo de los huesos. Según la Food and Drug Administration, la doxiciclina presenta una
contraindicación absoluta en pacientes con lupus eritematoso y miastenia gravis, y una contraindicación
relativa durante el embarazo y la lactancia.

Conclusiones

El uso de las tetraciclinas ha evolucionado gracias a la síntesis de moléculas como la doxiciclina. Su uso
en dermatología la ha coronado como el principal antibiótico oral prescrito en esta especialidad, gracias
principalmente a sus propiedades antiinflamatorias. El espectro de enfermedades que cursan con afectación
de la unidad foliculosebácea, lod procesos granulomatosos o las proliferaciones vasculares conforman un
amplio abanico de posibilidades para este fármaco. Son necesarios más estudios para mejorar la evidencia
de enfermedades distintas al acné, como se ha ido desarrollando a lo largo del artículo.

Anexo. Grado de Recomendación (significado) y Nivel de Evidencia Científica (Tipo de Estudio)

Grado de Recomendación (Significado)

A Extremadamente recomendable.

B Recomendación favorable.

C Recomendación favorable pero no concluyente.

D Ni se recomienda ni se desaprueba.

Nivel de Evidencia (Tipo de Estudio)

Al menos un ensayo clínico controlado y

I
aleatorizado diseñado de forma apropiada.

II- Ensayos clínicos controlados bien diseñados,

1 pero no aleatorizados.
II- Estudios de cohortes o de casos y controles bien
2 diseñados, preferentemente multicéntrico.

Múltiples series comparadas en el tiempo, con o

II-
sin intervención, y resultados sorprendentes en
3
experiencias no controladas.

Opiniones basadas en experiencias clínicas,

III estudios descriptivos, observaciones clínicas o
informes de comités de expertos.
 TERAPIAS INTRA-HOSPITALARIAS PARA EL MANEJO DE LOS PACIENTES CRITICOS CON COVID-19

NAFAMOSTAT

El mesilato de nafamostat ( INN ), un inhibidor sintético de la serina

proteasa, es un anticoagulante de acción corta , y también se usa para el
tratamiento de la pancreatitis. También tiene algunas
posibles propiedades antivirales y anticancerígenas. Nafamostat es un
inhibidor proteolítico de acción rápida y se usa durante la hemodiálisis para
prevenir la proteólisis del fibrinógeno en fibrina .
Inhibe una gran cantidad de serina proteinasas específicas de Lys / Arg,
y también es un inhibidor de la triptasa , que está implicado en la fuga de
vasos sanguíneos que es sintomático de la fiebre hemorrágica del dengue y
del síndrome de shock por dengue en etapa terminal. Está disponible en
una forma genérica ya utilizada para el tratamiento de ciertas
complicaciones hemorrágicas en algunos países, existen riesgos de
complicaciones graves
como: agranulocitosis , hipercalemia y anafilaxia que deben sopesarse en la
atención que no es de emergencia. En algunos países, se usaba como
tratamiento para la pancreatitis y el cáncer de páncreas.
 Este medicamento ha sido identificado como una terapia potencial
para COVID-19 , con ensayos clínicos en Japón posiblemente programados
para comenzar en marzo de 2020. Con evidencia de que Nafamostat es un
potente inhibidor antiviral en las células pulmonares. La ronda de ensayos
clínicos en Corea comenzó con la participación de 10 hospitales.

Tratamiento con Mesilato de Nafamostat en combinación con Favipiravir para Pacientes Críticos con
COVID-19: Una Serie de Casos [9]

Se requiere urgentemente el desarrollo de una terapia específica contra el coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Se están investigando varios medicamentos, como los antipalúdicos
y antirretrovirales, para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La proteasa transmembrana serina
2 (TMPRSS2) juega un papel crucial para la entrada de SARS-CoV-2 en el citoplasma. Se supone que la
inhibición de la actividad de la proteasa TMPRSS2 prohíbe la entrada viral de SARS-CoV-2. Mediante el
cribado de alto rendimiento de 1017 fármacos existentes, se identificó un inhibidor de la serina proteasa
mesilato de nafamostat como un inhibidor potente de la entrada del coronavirus del síndrome respiratorio
de Oriente Medio en las células epiteliales humanas. Más recientemente, se demostró que el mesilato de
nafamostat inhibe la entrada de SARS-CoV-2 en las células epiteliales humanas a una CE 50 de ~ 10 nM. El
mesilato de nafamostat se ha utilizado clínicamente para el tratamiento de la pancreatitis aguda y la
coagulación intravascular diseminada en Japón. Mediante administración intravenosa, sus concentraciones
en sangre se mantienen a 30–240 nM, que son suficientes para bloquear la entrada del virus. El favipiravir,
un medicamento contra el virus de la influenza A H1N1, exhibe actividad antiviral contra otros virus de ARN
y, por lo tanto, se espera que tenga una acción antiviral contra el SARS-CoV-2. Este medicamento ha sido
aprobado en Japón para la nueva enfermedad del virus de la influenza.

Once adultos con infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la transcriptasa
inversa fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en el Hospital de la Universidad de
Tokio entre el 6 y el 21 de abril de 2020, y tratados con mesilato de nafamostat en combinación con
favipiravir. Las características demográficas y clínicas y los hallazgos de laboratorio y radiológicos al ingreso
en la UCI se enumeran en la Tabla 1 . Todos los pacientes necesitaban oxigenoterapia. Ocho pacientes
(73%) necesitaron ventilación mecánica invasiva (VM), y 3 pacientes (27%) necesitaron oxigenación de
membrana extracorpórea venovenosa (VV-ECMO).

Los pacientes recibieron tratamiento combinado con mesilato de nafamostat [0.2 mg por kg por hora
por infusión intravenosa continua, mediana de tratamiento 14 días (RIC, 10 a 14 días)] y favipiravir [3600 mg
el día 1 y a 1600 mg por día el día 2 y tratamiento medio posterior 14 días (RIC, 12 a 14 días)]. No hubo
interrupción del tratamiento antiviral debido a reacciones adversas a los medicamentos, excepto en un
paciente que desarrolló hipercalemia el día 9 (por mesilato de nafamostat). Los 11 pacientes tuvieron al
menos 33 días de seguimiento hospitalario. A partir del 22 de mayo, 1 paciente, que tenía una orden de no
reanimar, falleció el día 7 de la UCI. Siete pacientes fueron destetados con éxito de VM [duración media de
MV 16 días (RIC, 10 a 19 días)] y 9 y 7 pacientes fueron dados de alta de la UCI y del hospital,
respectivamente (Fig. 1 ).
 Figura 1

Apoyo respiratorio y resultados de pacientes individuales. Al 22 de mayo de 2020, 1 paciente había

fallecido, mientras que 7 pacientes habían sido extubados. Todos los pacientes que reciben seguimiento
durante al menos 33 días. Unidad de cuidados intensivos; ECMO, oxigenación por membrana
extracorpórea; IMV, ventilación mecánica invasiva; DNR, no resucitar.

Este es el primer informe sobre el tratamiento con mesilato de nafamostat en combinación con
favipiravir contra COVID-19. En comparación con los informes anteriores sobre pacientes críticos con Covid-
19, nuestra serie de casos también demostró un alto número de pacientes (8 [73%]) que requirieron un
requerimiento de VM; sin embargo, la tasa de mortalidad fue baja (1 paciente [9%]). Los pacientes con
COVID-19 grave a menudo sufren de trombosis microvascular y hemorragia con inflamación alveolar e
intersticial extensa en el pulmón. El mesilato de nafamostat podría ser eficaz, ya que inhibe la coagulopatía
intravascular, además de apuntar directamente a la entrada del virus en las células epiteliales del huésped.

En conclusión, la terapia con mesilato de nafamostat en combinación con favipiravir puede permitir el
bloqueo de la entrada y replicación del virus, así como la inhibición de la respuesta patógena del huésped,
es decir, la hipercoagulopatía. Aunque el número de pacientes en esta serie de casos fue muy pequeño, esta
baja tasa de mortalidad sugiere que el tratamiento combinado de favipiravir y mesilato de nafamostat
puede ser efectivo para pacientes críticos con COVID-19. Se iniciará en Japón un ensayo clínico para el
tratamiento combinado de mesilato de nafamostat y favipiravir contra COVID-19.

Mesilato de Camostat : Terapia para COVID-19 [35]

La nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19), causada por el grave síndrome respiratorio agudo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2), es una amenaza global. Se deben desarrollar antivirales y vacunas para
controlar la enfermedad. Esto no solo implica un gasto considerable, sino que también llevaría algún tiempo
probar la seguridad de un medicamento recientemente desarrollado y, mientras tanto, serían inevitables
varias muertes más. En estas condiciones exigentes, la administración de las drogas seguras ya desarrolladas
debería ser el atajo más inteligente.

TMPRSS2 es una serina proteasa que prepara la proteína espiga de los coronavirus humanos altamente
patógenos, como el coronavirus grave relacionado con el síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV) y el
coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV), y facilita su entrada en
el célula huésped. El mesilato de Camostat (CM), un inhibidor de TMPRSS2, bloqueó la propagación y la
patogénesis del SARS-CoV en un modelo de ratón patógeno y se esperaría que mostrara un efecto similar en
MERS-CoV. Hoffmann y col. determinó que el SARS-CoV-2 requiere TMPRSS2. Además, utilizando una
muestra de virus SARS-CoV-2 aislada de un paciente, descubrieron que CM bloquea la entrada del virus en
las células pulmonares.

CM se desarrolló en Japón como un inhibidor de la proteasa en la década de 1980 y debido a que la

mayoría de los estudios sobre este compuesto se han publicado en japonés, hay muy poca información
disponible fuera de Japón. En Japón, la terapia CM para los síntomas agudos de la pancreatitis crónica está
cubierta por el seguro de salud desde 1985, y también se ha utilizado para tratar la esofagitis por reflujo
postoperatorio desde 1994; Las dosis orales utilizadas en estos casos son 600 y 300 mg / día,
respectivamente. En un estudio multicéntrico, doble ciego en 189 sujetos, el 3% de los sujetos en el grupo
que administraron 900 mg de CM al día durante 8 semanas mostraron efectos secundarios (edema y
urticaria); sin embargo, no hubo efectos secundarios durante el período de 8 semanas en los grupos que
recibieron una dosis diaria de CM inferior a 600 mg. En los últimos años en Japón, se estima que el número
de personas que toman CM durante 1 año es de aproximadamente 100,000, donde solo se informó un caso
de neumonía eosinofílica aguda por CM en 2016. Este caso fue de un hombre de 75 años, donde apareció
infiltración pulmonar con eosinofilia de sangre periférica después de tomar CM durante 10 días. Se presume
que la causa es una reacción alérgica. Su temperatura disminuyó y la eosinofilia sanguínea y las afecciones
pulmonares mejoraron 2 semanas después con el cese del medicamento. Sin embargo, las opacidades
bilaterales de vidrio esmerilado se detectaron temporalmente en la TC de tórax. Dado que este hallazgo de
TC es similar a la neumonía por COVID-19, se debe tener en cuenta la elevada eosinofilia en sangre
periférica cuando se usa CM para el tratamiento con COVID-19.

En un experimento en un modelo de ratón, CM fue eficaz en la protección de los ratones contra la

muerte, después de una infección mortal por SARS-CoV, con una tasa de supervivencia del 60%. En este
estudio, no se describieron los pesos de los ratones, pero el peso promedio se estimó en aproximadamente
20 g considerando el hecho de que se usaron ratones BALB / c hembra de 6 a 8 semanas de
edad. Suponiendo que el peso de un ratón y un humano adulto sea de 20 gy 60 kg, respectivamente, la dosis
de CM equivalente para humanos sería de aproximadamente 2.14 mg / kg. CM tiene una vida media
plasmática de 100 min y se elimina casi por completo en 4–5 h. Por lo tanto, tomar 600 mg (200 mg, tres
veces) de CM diariamente se espera que reduzca la infección por SARS-CoV-2. La mayor ventaja de usar CM
para el tratamiento de COVID-19 es su bajo costo (una tableta de 100 mg tiene un precio tan bajo como USD
0.10–0.40). Este tratamiento pragmático tiene el potencial de salvar la vida de muchas personas, incluidas
las pertenecientes a los grupos de bajos ingresos. Sin embargo, hasta la fecha, no hay datos clínicos sobre el
uso del medicamento para bloquear o al menos reducir la propagación viral y la patogénesis de los CoV; por
lo tanto, se esperan ensayos clínicos en humanos.

SEGUNDO PROTOCOLO TERAPEUTICO DE BANGLADESH

 Médicos de Bangladesh afirman que la Ivermectina
asociada a Doxiciclina elimina el COVID-19.

Un equipo médico de Bangladesh afirma que su investigación

sobre la combinación de dos medicamentos ampliamente
utilizados y comunes ha arrojado resultados positivos en la
eliminación de pacientes con COVID-19 con síntomas agudos de
la enfermedad.
«Hemos obtenido resultados asombrosos. De 60 pacientes con
COVID-19, todos se recuperaron cuando se aplicaron estos dos
medicamentos combinados» (100% de efectividad), dijo el profesor
Dr. Md Tarek Alam, Jefe del Departamento de Medicina en el Hospital
Privado de Médicos de Bangladesh afirman que la Ivermectina
asociada a Doxiciclina elimina el COVID-19.

Un equipo médico de Bangladesh afirma que su investigación sobre la

combinación de dos medicamentos ampliamente utilizados y comunes
ha arrojado resultados positivos en la eliminación de pacientes con
COVID-19 con síntomas agudos de la enfermedad.

«Hemos obtenido resultados asombrosos. De 60 pacientes con

COVID-19, todos se recuperaron cuando se aplicaron estos dos
medicamentos combinados» (100% de efectividad), dijo el profesor
Dr. Md Tarek Alam, jefe del departamento de medicina en el hospital
privado de Bangladesh Medical College Hospital (BMCH).

Según Alam, un reputado clínico en Bangladesh, el medicamento

antiprotozoario Ivermectina en combinación con una dosis del
antibiótico Doxiciclina arrojó los resultados de que pacientes con
COVID-19 pasaron a ser negativos a la enfermedad. Alam dice que el
equipo ha recetado los medicamentos a pacientes con coronavirus, la
mayoría de los cuales inicialmente informaron problemas respiratorios
junto con otros síntomas que luego dieron positivo.

Alam afirma que la eficacia de los medicamentos combinados fue tal

que los pacientes con COVID-19 se recuperaron en 4 días mientras
experimentaban una reducción del 50% de los síntomas en tres días
sin efectos secundarios después de aplicar los medicamentos.

«La realización de un segundo test de diagnóstico, de acuerdo con el

procedimiento, las confirmaron negativamente a COVID-19 en todos
los casos de la investigación y también encontraron que la
combinación tampoco tuvo efectos secundarios en los pacientes», dijo.

El equipo confía y tiene esperanzas acerca de la efectividad de esta

combinación, y agrega que se han puesto en contacto con las
autoridades regulatorias y funcionarios pertinentes y ahora se están
preparando para agotar los procedimientos internacionales para el
reconocimiento de estas combinaciones de medicamentos en el
tratamiento del COVID-19. Alam también menciona que el equipo
está trabajando para finalizar el informe sobre el desarrollo de esta
combinación que se publicará en una revista internacional como se
requiere para el reconocimiento científico revisado por pares.

«La ivermectina es un medicamento que forma parte del programa de

desparasitación de la Organización Mundial de la Salud y se considera
seguro en la Lista de Seguridad de la OMS. También se usa como una
tableta antiparasitaria y se usa para tratar pacientes con coronavirus.
Muchos hospitales indios en Kerala, Kanpur y Delhi de Uttar Pradesh
también están probando este medicamento en pacientes con COVID-
19 ”, según el Dr. Aarti Lal Chandani, director de Kanpur Medical
College.

Los estudios realizados en la Universidad de Monash de Australia y el

Laboratorio de Referencia de Enfermedades Infecciosas de Victoria
descubrieron que la Ivermectina pudo erradicar este virus en 48 horas,
y que este medicamento también debilitó el ARN del virus en casi un
93%, según el experto en salud Dr. Kaushal Mishra.

Los ensayos clínicos en humanos basados en la prueba de concepto de

ivermectina se están llevando a cabo en las siguientes universidades:
 • Universidad de Tanta, Egipto

• Universidad Mansoura, Egipto

• Universidad de Bagdad, Iraq

• Dirección General de Ciudad Médica, Iraq

• Universidad de Kentucky, EE. UU

• Universidad Johns Hopkins, Estados Unidos

• Clínica Universisad de Navarra, España

• Hospital militar combinado Lahore, Pakistán

• Hospital Max Super Specialty, Saket, India

• Laboratorio Elea Phoenix S.A., Argentina

• José Manuel Arreola Guerra, Aguascalientes, México

• Universidad Médica de Bangladesh

Si bien es demasiado pronto para llegar a una conclusión, esperamos

que se publiquen estudios con resultados positivos continuos de tal
trabajo para eliminar a los pacientes de este virus que está causando
estragos y que cobra la vida de demasiadas personas en todo el mundo.

TERCER PROTOCOLO TERAPEUTICO : COMBINACION DE NUESTRO PROTOCOLO TERAPEUTICO INICIAL

CON EL NUEVO PROTOCOLO DE BANGLADESH PARA PACIENTES COVID-19 POSITIVOS SINTOMATICOS

Fundamentación del Tercer Protocolo Terapéutico

La combinación de los dos Protocolos Terapéuticos anteriormente mencionados nos parece lo más
razonable y seguro para Pacientes COVID-19 Positivos Sintomáticos en Fase I Infecciosa Viral, y en Fase II-A
de Neumonía Leve y Fase II-B de Neumonía Moderada. Lo hemos estado utilizando bajo los conceptos de la
fisiopatología de la enfermedad, los beneficios y efectos secundarios o adversos de los medicamentos, y con
excelentes resultados clínicos. Es MUY IMPORTANTE para que el tratamiento sea eficaz iniciar desde el
primer día de los síntomas. Mientras más tardíamente actuemos el pronóstico será más reservado.
Debemos recordar que el virus ya se ha multiplicado millones de veces en el organismo del paciente y ya ha
comenzado el daño multisistémico.

El Protocolo Terapéutico estaría basado en iniciar en simultáneo todos los medicamentos necesarios
para tratar y prevenir la Fase I Infecciosa I Viral, la Fase de Neumonía Leve II-A y la Fase de Neumonía II-B y
evitar de llegar a la Fase III Inmunotrombótica. El Protocolo Terapéutico es el siguiente, para personas
mayores de 18 años :

1. Inicio de Altas Dosis de Ivermectina : Dosis planas de 60

miligramos al día por tres días seguidos, y luego 30 miligramos al
día por dos días más. Independientemente del peso. Efectos
secundarios pero siempre reversibles : mareos y visión borrosa los
tres primeros días de tratamiento. Por lo tanto recomendamos
tomar la dosis de preferencia en la noche al acostarse (ya que los
mareos y visión borrosa ocurren mientras la persona duerme), con
medio vaso con agua, dos horas antes o dos horas después de los
alimentos, con el estómago vacío. No usar jugos. Es preferible
utilizar la Ivermectina en solución oral que en tabletas, ya que la
calidad y velocidad de absorción es mejor. No recomendamos la
Ivermectina inyectable administrada por vía oral, por ser oleosa y
de absorción lenta.

De acuerdo a la gravedad del cuadro clínico, el tiempo

transcurrido desde el inicio de la enfermedad y a la tolerancia al
tratamiento del paciente, las dosis planas de Ivermectina de 60
miligramos se pueden administrar hasta por cuatro días en lugar de
tres días, y luego disminuir la dosis a 30 miligramos por día hasta
por tres días más, si la gravedad del cuadro clínico lo amerita. Hay
que advertir al paciente que mientras esté tomando dosis planas de
60 miligramos es preferible que guarde en reposo en cama, porque
si se levanta se puede marear y caer (aunque por lo general son
mareos leves a moderados, y a veces no sienten ningún mareo),
que se siente primero al borde de la cama dos minutos antes de ir
al baño, que no se bañe o que se haga un lavado de esponja, que se
lave el cabello hacia atrás como en una peluquería,y que si se
 desea duchar que coloque una silla de plástico en la ducha, no
vaya a ser que se maree y termine con una fractura de muñeca o
cadera. Es preferible ducharse después de haber completado los
tres o cuatro primeros días de dosis planas de 60 miligramos de
Ivermectina, ya que a dosis de 30 miligramos generalmente ya no
presentan mareos. Si hubiera visión borrosa se recomienda no ver
televisión. Estos son efectos secundarios, no efectos adversos, y
son transitorios y pasajeros.
2. Hidroxicloroquina : Dosis de ataque el primer día de 400
miligramos mañana y noche, y luego 01 tableta de 200 miligramos
cada 12 horas del segundo día al catorceavo día.

Con respecto a este protocolo y debido a que se ha descubierto y

publicado recientemente en la literatura científica la CUARTA
FASE o Fase Hiperinflamatoria Tardía (“Late Hyperinflammatory
Phase”), que dura aproximadamente hasta el día 32 de la Fase
Sintomática del COVID-19, consideramos pertinente y
absolutamente necesario continuar con el tratamiento con
Hidroxicloroquina por su efecto inmunomodulador y un
Anticoagulante de Acción Directa por su efecto antitrombótico
hasta el día 32 del inicio de los síntomas.
Esta cuarta Fase Hiperinflamatoria Tardía es absolutamente
real y potencialmente mortal. Hemos tenido un caso de un
paciente de 56 años de edad, sin antecedentes cardiovasculares
previos, que dos semanas después de haber superado la
enfermedad por COVID-19 Sintomático en Fase II-A de
Neumonía Leve y estando absolutamente asintomático, presentó
un cuadro de Taquiarritmia con Fibrilación Auricular Severa, y
tuvo que ser derivado de emergencia a una Unidad de Trauma
Shock, donde le revirtieron la arritmia con amiodarona
endovenosa in extremis. Hemos tomado conocimiento de otro
paciente que trabajaba como agricultor - que no fue nuestro
paciente -, que dos semanas después de haber superado el cuadro
clínico de COVID-19 Positivo Sintomático, tuvo un paro cardiaco
y lamentablemente murió. La gente decía que tuvo un paro
cardiaco por infarto. Nosotros suponemos, tal como en el primer
caso anteriormente descrito, y según nuestro Médico Cardiólogo
 que forma parte de nuestro Grupo de Investigación, que ambos
pacientes tenían una Miocarditis Inflamatoria Residual Post-
COVID-19, con inflamación del sub-endocardio, lo cual ocasionó
una inflamación del nodo sinusal y sus terminaciones nerviosas,
provocando una taquiarritmia. La segunda posibilidad es que el
estado inflamatorio residual del endocardio haya provocado la
formación de coágulos a nivel de las aurículas, lo cual no pudo ser
comprobado porque al primer paciente no se le realizó un
ecocardiograma en el Servicio de Emergencia. Sin embargo, esta
complicación es enteramente plausible, por lo que recomendamos
continuar la hidroxicloroquina y la anticoagulación oral hasta el
día 32 de la enfermedad, cuando termina la Fase Hiperinflamatoria
Tardía.
Con mayor razón, los pacientes que han llegado a la Fase III
Inmunotrombótica y la han superado, y sabiendo que tienen en un
60% sangre trombogénica (de acuerdo a nuestra revisión
bibliográfica) y posibles lesiones inflamatorias residuales de
mayor envergadura, consideramos pertinente e indispensable
administrar hidroxicloroquina y anticoagulantes orales hasta por
90 días después de haber superado la Fase III Inmunotrombótica.
3. Doxiciclina

TERAPIAS COADYUVANTES

A. Inicio de Corticoterapia : A partir del quinto día de aparición

de la sintomatología, por ejemplo prednisona vía oral, cuando la Fase
I Infecciosa Viral ha prácticamente disminuido y se está iniciando la
Fase III Inmunotrombótica. No usar jamás dexametasona u otro tipo
de corticoides al inicio de los síntomas (Fase I Infecciosa Viral), como
se ha venido divulgando en redes sociales u otros medios de
comunicación, debido a que los corticoides producen
inmunodepresión, y por ende aumentarían la carga viral. Se puede usar
un sintomático como paracetamol, metamizol en tabletas y/o medios
físicos para bajar la temperatura y disminuir el malestar general, pero
no se deben utilizar corticoides.
B. Cobertura antibiótica de amplio espectro : Por vía oral
desde el quinto día de la aparición de la sintomatología, a fin de evitar
una neumonía bacteriana sobreagregada. Sugerimos por ejemplo
Amoxicilina de 500 mgs con Acido Clavulánico 125 mgs, 01 tableta
cada 08 horas por vía oral por 05 días, u otro tipo de antibiótico de
amplio espectro según el criterio del médico tratante. Sugerimos evitar
en la medida de lo posible la combinación de hidroxicloroquina y
azitromicina, porque ambas prolongan el segmento QT, con la
consecuencia de arritmias cardiacas y torsade de pointe.
C. Cobertura con un inhibidor de la bomba de protones :
Como Omeprazol : 01 cápsula de 20 mgs al día por 14 días, a fin de
evitar la gastritis medicamentosa, o el riesgo de hemorragias gastro-
duodenales, debido al uso concomitante de Anticoagulantes de Acción
Directa. Si se trata de un paciente que ha superado la Fase III
Inmunotrombótica , se deben continuar los Anticoagulantes de Acción
Directa por vía oral por 90 días más (ya que el 60% de los pacientes
que llegaron a la Fase III y se recuperaron van a desarrollar una
enfermedad inmunotrombótica), y se debe de continuar
complementariamente la cobertura gastro-duodenal con omeprazol o
ranitidina.
D. Vitamina C con Zinc y Vitamina D3 : Según el Estudio
Clínico EVMS MEDICAL GROUP : EVMS Critical Care COVID-19
Management Protocol [12], el Uso Profiláctico o Preventivo de la
Vitamina C, el Zinc, la Vitamina D3 y la Melatonina pueden servir de
Refuerzo Inmunológico y ayudar a mitigar los síntomas. Es un
 tratamiento económico, seguro y ampliamente disponible (esto último
sólo en algunos países).

Para cualquier persona que desee tomarlas no habría ningún

inconveniente, generalmente a partir de los 18 años, o ajustando las
dosis de acuerdo a las indicaciones del Médico Pediatra. Sin embargo
consideramos que debería ser suficiente con la Vitamina C, el Zinc y
la Vitamina D3 por un tema económico y de disponibilidad. La
melatonina en nuestro país no es tan fácilmente accesible y es
relativamente cara, y generalmente está indicada en ancianos que
sufren de insomnio y en pilotos de aviación que padecen del jet-lag
(desfase de horarios por los vuelos comerciales).
El tratamiento profiláctico para personas en general y en Pacientes
COVID-19 Positivos Asintomáticos que desean mantener sus defensas
inmunológicas altas recomendamos Vitamina C de 01 gr en tabletas
efervescentes, combinadas con Zinc (entre 75 a 100 miligramos/día).
Vitamina D3 1000-4000 UI/día. Opcional : Melatonina, empezar con
0.3 miligramos/día e incrementar progresivamente hasta 02
miligramos/noche.
En el tratamiento de refuerzo inmunológico para Pacientes COVID-19
Positivos Sintomáticos preferimos subir las dosis de Vitamina C a 02
gramos/día combinadas con Zinc por 10 días. Vitamina D3: 2000-
4000 UI/día, por 10 días. Opcional: Melatonina, entre 6 a 12
miligramos/noche (la dosis óptima es aún desconocida).
F. Uso de Altas Dosis de Vitamina C por Vía Endovenosa y de
Ozonoterapia
“Dos Terapias Conocidas podrían ser Efectivas como Adyuvantes en el Paciente Crítico Infectado por
COVID-19” [18]

Resumen La neumonía causada por coronavirus, que se originó en Wuhan, China, a finales de 2019, se
ha extendido por todo el mundo convirtiéndose en una pandemia. Desafortunadamente, a día de hoy no
existe ninguna vacuna específica para el virus COVID-19, y el tratamiento está siendo de soporte con
añadido de antivirales y otros fármacos, sin que hasta la fecha se haya evidenciado un beneficio claro.
Muchos de estos pacientes se deterioran rápidamente y requieren ser intubados y ventilados
mecánicamente, lo que está provocando el colapso del sistema sanitario en muchos países debido a la falta
de ventiladores y de camas de críticos.

En este documento revisamos dos terapias adyuvantes sencillas de aplicar, sin efectos deletéreos y de
un coste bajo que podrían ser de utilidad para el tratamiento de la infección por coronavirus agudo severo
asociado al síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV-2). La vitamina C, un potente antioxidante, se ha
convertido en una terapia relevante debido a sus beneficios potenciales cuando se administra por vía
intravenosa. El efecto potencial de la vitamina C en la reducción de la inflamación en los pulmones
podría desempeñar un papel clave en la lesión pulmonar causada por la infección por coronavirus. Otra
posible terapia eficaz es el ozono. Pese a la controversia que siempre le ha acompañado, se ha estudiado y
utilizado ampliamente durante muchos años y su eficacia se ha demostrado en múltiples estudios. Sin
embargo, nuestro objetivo no es hacer una revisión exhaustiva de dichas terapias sino difundir sus efectos
beneficiosos.

KEYWORDS

COVID-19; SARS-CoV-2; Vitamin C; Ozone

Two known therapies could be useful as adjuvant therapy in critical patients infected by COVID-19

Abstract Pneumonia caused by coronavirus, which originated in Wuhan, China, in late 2019, has been
spread around the world already becoming a pandemic. Unfortunately, there is not yet a specific vaccine or
effective antiviral drug for treating COVID-19. Many of these patients deteriorate rapidly and require
intubation and are mechanically ventilated, which is causing the collapse of the health system in many
countries due to lack of ventilators and intensive care beds.

In this document we review two simple adjuvant therapies to administer, without side effects, and low
cost that could be useful for the treatment of acute severe coronavirus infection associated with acute
respiratory syndrome (SARS-CoV-2). Vitamin C, a potent antioxidant, has emerged as a relevant therapy due
to its potential benefits when administered intravenous. The potential effect of vitamin C in reducing
inflammation in the lungs could play a key role in lung injury caused by coronavirus infection. Another
potential effective therapy is ozone: it has been extensively studied and used for many years and its
effectiveness has been demonstrated so far in multiples studies. Nevertheless, our goal is not to make an
exhaustive review of these therapies but spread the beneficial effects themselves.

Obviously clinical trials are necessaries, but due to the potential benefit of these two therapies we
highly recommended to add to the therapeutic arsenal.

© 2020 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published by

Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción

Los coronavirus son virus ARN encapsulados rodeados de glicoproteínas muy características en forma de
espiga, que forman una especie de corona, de ahí su nombre. Contienen los genomas de cadenas ARN de
sentido positivo de una sola hebra más grandes que se conocen en la actualidad. Una vez que se logra la
entrada celular, el virión arroja su envoltura para comenzar su replicación en el citoplasma de la célula
huésped. Se une a los ribosomas celulares y la polimerasa viral liberada comienza el ciclo de replicación del
ARN. Las nucleocápsides recién formadas continúan su ensamblaje con la adquisición de nuevas envolturas
mediante la gemación a través de las membranas del retículo endoplásmico de la célula. Luego, los viriones
se liberan en la circulación sanguínea y linfática general, listos para infectar nuevas células, otros órganos y
nuevos huéspedes. El síndrome progresa a enfermedad grave con dificultad respiratoria y desaturación de
oxígeno que requiere soporte ventilatorio en más de un tercio de los pacientes, aproximadamente 8 días
después del inicio de los síntomas. Se ha observado que la mortalidad varía según los grupos de transmisión,
y va del 3 al 20%. Esto sugiere que la etiología del SARS depende de una población heterogénea de
cuasiespecies virales con grados variables de virulencia.
 Características de las lesiones inflamatorias sistémicas graves

Curso clínico

Los síntomas iniciales suelen ser fiebre, generalmente alta, escalofríos, cefalea, mialgias y tos seca,
pudiendo evolucionar a sensación de falta de aire, apareciendo disnea y dificultad respiratoria. El deterioro
respiratorio es rápido requiriendo en muchos pacientes intubación en las primeras 48 h del inicio de la
sintomatología respiratoria.

Laboratorio

En la etapa temprana de la enfermedad los glóbulos blancos en sangre periférica son normales o están
disminuidos, con un recuento linfocitario reducido. Algunos pacientes pueden tener una función hepática
anormal y los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), creatina cinasa (CK) y mioglobina (Mb) aumentados.
La mayoría de los pacientes tendrán niveles altos de proteína C reactiva (PCR) y de velocidad de
sedimentación globular (VSG) pero con niveles normales de procalcitonina. En casos severos los niveles de
dímero D estarán elevados y otros indicadores de coagulación pueden verse afectados. Los niveles elevados
de citocinas inflamatorias, como IL-2, IL-6, TNFa, pueden ocurrir durante la etapa de progresión de la
enfermedad y la ferritina, una proteína almacenadora de hierro, se incrementa reflejando la respuesta
inflamatoria causada.

Radiología

El examen temprano de TAC suele mostrar múltiples áreas parcheadas pequeñas o un patrón de vidrio
esmerilado. Unos días más tarde las lesiones aumentan y muestran lesiones más extensas, con un patrón de
vidrio esmerilado más establecido y/o lesiones infiltrantes, algunas de las cuales muestran consolidación
establecida; los derrames pleurales son poco frecuentes. El típico «pulmón blanco» del SDRA es raro.

Tratamiento

Se ha utilizado un esquema terapéutico múltiple, pero aún no ha sido exitoso. Las diferentes
combinaciones, como el sulfato de hidroxicloroquina o el fosfato de cloroquina con azitromicina, parecen
mostrar cierta efectividad en el tratamiento. Se está administrando interferón (se prefiere el interferón K) y
se están probando distintos cócteles de antivirales, aunque la eficacia aún no ha podido ser probada en
ensayos clínicos. Por lo tanto, la terapia principal está siendo de soporte, porque lamentablemente al día de
hoy no se ha encontrado un tratamiento curativo.

Dos posibles terapias adyuvantes, la vitamina C intravenosa y la ozonoterapia, podrían tener un papel
importante en el esquema terapéutico en estos pacientes.

Vitamina C intravenosa

Introducción

La vitamina C (ácido ascórbico o ascorbato) es una vitamina hidrosoluble, cofactor esencial en

numerosas reacciones enzimáticas que median una variedad de funciones biológicas esenciales. Se
considera un poderoso antioxidante con propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias. Linus Pauling,
bioquímico galardonado con el premio Nobel, afirmó que la vitamina C tiene efectos beneficiosos sobre la
salud cardiovascular, mejora la función inmune del cuerpo para superar las infecciones e incluso ayuda al
tratamiento contra el cáncer.

La gravedad de la infección por SARS-CoV-2 la estamos encontrando en el deterioro pulmonar. Aunque

aún está por dilucidar el porqué de este deterioro tan rápido, su curso clínico tiene similitudes con el
síndrome de activación macrofágico, una forma secundaria del síndrome linfohistiocitario hemofagocítico
con hipersecreción de citocinas proinflamatorias que dañan los pulmones, de ahí, que la administración
intravenosa de vitamina C pueda ser efectiva dada su potente actividad antiinflamatoria.

Farmacocinética

La vitamina C ejerce la mayoría de sus funciones biológicas intracelularmente y es adquirida por las
células con la participación de transportadores de membrana específicos. La absorción, distribución y
retención de la vitamina C se rigen principalmente por la familia de los transportadores saturables
dependientes de sodio (SVCT). La expresión diversa y la dependencia de la concentración de estos
transportadores en el organismo han derivado en una farmacocinética altamente compleja, compartimental
y no lineal de la vitamina C a niveles fisiológicos. Sin embargo, la farmacocinética de la vitamina C parece
cambiar de cero a primer orden, mostrando una vida media constante e independiente de la dosis cuando
se administra en infusión intravenosa. Después de una dosis, la vitamina C circula en el plasma, se filtra
libremente por el glomérulo renal y se reabsorbe en el túbulo proximal a través del primer transportador de
vitamina C dependiente de sodio (SVCT1). Si bien el SVCT1 regula la homeostasis de la vitamina C en todo el
cuerpo, un transportador de vitamina C dependiente de sodio de alta afinidad y baja capacidad (SVCT2)
protege a las células metabólicamente activas contra el estrés oxidativo, facilitando la acumulación de
vitamina C donde se necesita. Por otro lado, el ácido deshidroascórbico (la forma oxidada de la vitamina C)
se transporta a través de la familia de transportadores de glucosa (GLUT), donde se reduce para evitar la
descomposición irreversible. En situaciones como la sepsis hay una disminución de la absorción en las
células por una mayor liberación de citocinas.

Efectos biológicos

La vitamina C es un dador de electrones y, por lo tanto, un agente reductor, de ahí su acción

antioxidante. Todas las acciones fisiológicas y bioquímicas conocidas de la vitamina C se deben a su acción
como donante de electrones. La vitamina C tiene efectos inmunoestimulantes, propiedades antioxidantes,
antiinflamatorias, antivirales y posibles efectos antimutagénicos. Se ha demostrado que la vitamina C
mejora la quimiotaxis de neutrófilos, la fagocitosis y, por lo tanto, el aclaramiento microbiano. Además,
promueve la proliferación de células T y células natural killer que modulan sus funciones. La vitamina C
también es necesaria para la síntesis de catecolaminas (formación de adrenalina a partir de la dopamina por
la enzima dopamina beta-hidroxilasa) y para la esteroidogénesis suprarrenal; la vitamina C mejora la síntesis
de noradrenalina al reciclar tetrahidrobiopterina, un cofactor crítico en la síntesis de catecolaminas, al
aumentar la expresión de tirosina hidroxilasa. Además, también es un cofactor para la peptidil-glicina
monooxigenasa alfa-amidante que se requiere para la síntesis endógena de vasopresina. Un estudio en
pacientes quirúrgicos cardíacos ha sugerido que la administración de vitamina C en el preoperatorio mitiga
la supresión suprarrenal inducida por el anestésico etomidato. Por lo tanto, ha habido recientemente un
interés significativo en el uso de vitamina C para el tratamiento de pacientes hemodinámicamente
inestables porque la síntesis dependiente de vitamina C de los vasopresores norepinefrina y vasopresina
puede jugar un papel importante en el soporte a la función cardiovascular durante infecciones graves y
shock séptico. Nabzdyk y Bittner, en un artículo reciente, han revisado el uso de vitamina C en el manejo de
cuidados críticos y sus efectos biológicos.
 Experiencia en críticos

Quemaduras

Tradicionalmente, la vitamina C se ha utilizado en el paciente quemado. El aumento de la fuga capilar es

una característica clínica de las lesiones por quemaduras, lo que se asocia con una importante extravasación
de líquidos y proteínas, y la generación de radicales libres, los cuales han surgido como mediadores
importantes a nivel celular debido a las lesiones causadas por quemaduras.

La infusión continua de vitamina C parece ser un complemento útil para minimizar los efectos de la
lesión por radicales libres y reducir los requisitos de reanimación con líquidos en los pacientes con
quemaduras. Altas dosis de vitamina C parecen mejorar la disfunción de la barrera microvascular, sin afectar
a la activación de los leucocitos. En un estudio con perros que sufrieron lesiones por quemaduras, la
administración de vitamina C (14 mg/kg/h) disminuyó la peroxidación lipídica, la fuga de proteínas y la
necesidad de fluidos i.v.. Un estudio aleatorizado y doble ciego en ovejas demostró una reducción
significativa en el equilibrio neto de líquidos y la peroxidación de lípidos plasmáticos entre las ovejas que
sufrieron una quemadura mayor al 40% del área de superficie corporal total que fueron reanimadas con
fluidoterapia junto con altas dosis de ácido ascórbico. Los estudios en pacientes también han sido
prometedores. En un estudio aleatorizado y prospectivo en pacientes con más del 30% de superficie
quemada se demostró que la administración de vitamina C (1,584 mg/kg/día) fue bien tolerada y redujo los
requerimientos de fluidos i.v. junto con una mejora general en la función pulmonar, lo que derivó en una
reducción significativa en los días de ventilación mecánica22.

Sepsis

Recientemente ha habido un aumento en el interés con el uso de vitamina C como tratamiento

adyuvante para la sepsis. Esto se debió a los resultados del estudio de Marik et al.23, en el que administraron
un cóctel de vitamina C (1,5 g i.v. cada 6 h), hidrocortisona (50 mg i.v. cada 6 h) y tiamina (200 mg i.v. cada
12 h) a 47 pacientes con sepsis ingresados en la UCI. Los pacientes tratados con este régimen tuvieron una
reducción absoluta de la mortalidad mayor al 30% a pesar de las comorbilidades y el riesgo de mortalidad
establecido pre-tratamiento. Actualmente hay varios ensayos clínicos controlados aleatorizados en curso,
incluidos los ensayos VICTAS, ACTS e HYVCTTSSS, cuyo objetivo es confirmar los efectos beneficiosos de la
vitamina C y otros suplementos en pacientes críticos con sepsis24--26.

Neumonía y SDRA

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) suele ir acompañado de inflamación descontrolada,

lesión oxidativa y daño a la barrera alveolocapilar. Existen lamentablemente muy pocos estudios en
pacientes críticamente enfermos con SDRA que hayan empleado vitamina C i.v. como terapia adyuvante.

En estudios con animales se ha demostrado que la vitamina C aumenta la resistencia a la infección

causada por el coronavirus y también modifica la susceptibilidad a la infección27. Nathens et al.28
administraron 1 g de ácido ascórbico cada 8 h combinado con vitamina E oral durante 28 días en 594
pacientes quirúrgicamente críticos y encontraron una incidencia significativamente menor de lesión
pulmonar aguda y fallo multiorgánico. En un estudio clínico descrito por Sawyer et al.29 se emplearon
grandes dosis i.v. de ácido ascórbico y otros antioxidantes (tocoferol, N-acetilcisteína y selenio) en pacientes
con SDRA establecido y se mostró una reducción de la mortalidad del 50%. Bharara et al.30 administraron 50
mg/kg cada 6 h durante 96 h para tratar un SDRA recurrente con buen resultado y sin ningún efecto
secundario. Fowler et al.31 describieron el caso de una mujer de 20 años con SDRA viral (rinovirus y
enterovirus D68) que recibió vitamina C i.v. con éxito. En otro estudio en que se administró vitamina C i.v. a
pacientes con neumonía grave, los tratados con vitamina C tuvieron una mortalidad hospitalaria
 significativamente menor32. Investigaciones clínicas realizadas en la Virginia Commonwealth University han
revelado que los altos niveles plasmáticos de vitamina C actúan de forma «pleiotrópica» para atenuar la
inflamación sistémica y corregir las anomalías de la coagulación inducidas por la sepsis, al tiempo que
atenúan la lesión vascular (ensayo clínico CITRISALI; identificador NCT02106975). Estos pacientes críticos a
menudo tienen una concentración reducida de antioxidantes. Por lo tanto, se puede esperar un efecto
positivo de la vitamina C.

Fisiológicamente, el «COVID-19 SDRA» es diferente al típico SDRA; el agua pulmonar extravascular

(EVLWI) es normal o solo se aumenta marginalmente; por tanto, por definición esto no es un distress típico.
Además, la distensibilidad pulmonar es bastante buena, aunque hay hipoxia severa debido a shunt
intrapulmonar. Esto sugiere una enfermedad microvascular y/o macrovascular y de ahí la elevación marcada
del dímero D, o alguna otra explicación alternativa aún no dilucidada. Además, la embolia pulmonar parece
ser común en estos pacientes y en series de autopsias se han encontrado con frecuencia microtrombos en la
circulación pulmonar.

La vitamina C i.v. ya se está empleando en China contra el COVID-19. En Zhongnan Hospital de la Wuhan
University se ha registrado un ensayo clínico en fase 2 para verificar su eficacia (identificador:
NCT04264533): en dicho estudio los pacientes están recibiendo 24 g de vitamina C i.v. al día durante 7 días.
Por otro lado, el grupo de expertos en el tratamiento clínico de la enfermedad por COVID-19 de Shanghái ha
recomendado incluir altas dosis diarias de vitamina C en pacientes críticos afectados por SARS-CoV-2,
debido a que su uso continuo parece lograr además una mejora significativa en el índice de oxigenación33.
Algunos hospitales ya han incorporado al esquema de tratamiento de azitromicina e hidroxicloroquina la
vitamina C i.v. junto con zinc oral (220 mg), incluso en pacientes con afectación no grave. La UCI de North
Shore University Hospital, en Nueva York, está también administrando vitamina C en dosis de 3 g cada 6 h y
Marik 12 g al día.

Tabla 1 Protocolo para la administración de vitamina C iv en la infección por COVID-19

Acceso venoso central es preferible para dosis muy altas (> 50 g)

Chequear: hemograma, función renala, hierro, ferritina, electrolitos, y G6PD (no imprescindible en
población hispana)

IL-6 y ferritina son marcadores de evolución y respuesta al tratamiento. La vitamina C puede aumentar
los niveles de ferritinab

Usar agua estéril, Plasmalyte, Ringer Lactato o Suero fisiológico son otra alternativa

Dosis vitamina C: 0.2-0.5 g/kg/díac. Frecuencia de administración única o repartido en 2 o 4 veces. Si

mejoría administrar a días alternos hasta suspender. Velocidad de infusión: 0.25-0.5 g/min (entre 1 y 4
horas dependiendo de la dosis)

Suplementar con calcio, magnesio si necesariod Añadir por ruta enteral: Sulfato de Zince 220 mg/24h,
tiamina (400 mg/d), vitamina D 5.000-10.000 UI/24 hf, vitamina E 1600 UI/48 h, Melatonina 6 mg/24 horas.

Proteger de la luz el sistema de administración ya que es fotosensible y se oxida con facilidad.

a Precaución con dosis y duración de la infusión si Creatinina > 175 pmol/L (1,98 mg/dL).
b Una tendencia de ferritina decreciente que se torna ascendente debería obligarnos a reducir las dosis de
vitamina C.
c Si paciente en estado muy crítico doblar dosis diaria (0,4-1 g/kg).
d
El efecto quelante de la vitamina C puede causar hipocalcemia e hipomagnesemia.
e 220 mg de sulfato de zinc contiene 50 mg de zinc elemental.
f Objetivo nivel plasmático de 25-OH 80-90 nmol/L.

Protocolo de administración

Para tratar la neumonía y la hiperinflamación causada por COVID-19, la vitamina C se debe administrar
en dosis altas. Varios protocolos han salido a la luz estos días con dosis y frecuencia de administración
distintas. La controversia del efecto pro-oxidante de la vitamina C a dosis altas no ha podido demostrarse
«in vivo», ni se conoce a qué dosis se produce. La tormenta de citocinas genera especies reactivas de
oxígeno que pueden tratarse eficazmente con dosis de 30-60 g de vitamina C. Al mismo tiempo, el nivel
relativamente alto de vitamina C puede promover una quimiotaxis mejorada de glóbulos blancos
(neutrófilos, macrófagos, linfocitos, células B, células NK).

En la tabla 1 se recoge el protocolo de administración que hemos diseñado. Dicho protocolo es flexible y
debe adaptarse a la condición clínica del paciente y a las terapias coadyuvantes que esté recibiendo. Por
ejemplo, la administración de ozono obligará a variar las dosis y frecuencia de administración ya que sus
acciones pueden ser antagónicas, dejando un intervalo libre de 3 horas desde y hasta su aplicación.

La ferritina es un buen marcador de respuesta a la terapia y de pronóstico; sin embargo, la vitamina C

puede aumentar sus niveles y dificultar su interpretación, por lo que si no disponemos de IL-6
necesitaremos basarnos en otros parámetros para el ajuste de dosis.

Conclusión

La vitamina C puede ser una terapia efectiva en el tratamiento del SARS-CoV-2 debido a su capacidad
antioxidante, sus propiedades antivirales, la mejora del sistema inmunológico y sus propiedades
antiinflamatorias. Además, la vitamina C también puede ayudar a eliminar el líquido alveolar acumulado en
el distress al prevenir la activación y la acumulación de neutrófilos al reducir el daño causado a nivel del
epitelio alveolar. Su administración es segura por infusión i.v. a dosis máximas de 100 g, siempre que se
tomen las precauciones descritas.
 Ozonoterapia

Introducción

Pese a que hay suficiente evidencia científica sobre el uso clínico del ozono, la ozonoterapia aún no ha
sido completamente aceptada. No podemos olvidar que el ozono es un gas compuesto por tres átomos de
oxígeno (O3). Los generadores de ozono lo producen a partir de oxígeno puro al pasar a través de un
gradiente de alto voltaje (4-13 KV) de acuerdo con la reacción:

3º2 + 68.400 cal → 2º3.

En consecuencia, siempre se recolecta una mezcla de gases que comprende no menos del 95% de
oxígeno y no más del 5% de ozono, por ejemplo, una concentración de 50 pg representa un 97,5% de
oxígeno y un 2,5% de ozono. Un generador de ozono médico produce concentraciones de ozono de 1 a 100
pg/ml, pero para fines médicos se utilizan concentraciones de 15 a 70 pg/ml. La ozonoterapia se caracteriza
por la simplicidad de su aplicación, su gran efectividad, su buena tolerancia y la ausencia virtual de efectos
secundarios.

Rusia, Cuba y Turquía lo han reconocido en su legislación. En España hay regulaciones específicas en
algunas comunidades autónomas, que también existen en otros países como Italia.

La efectividad del ozono contra los patógenos es bien reconocida: el ozono parece ser el mejor agente
existente para la esterilización del agua34. Debido a sus propiedades biológicas, la ozonoterapia puede
desempeñar un posible papel en la terapia del COVID-19 como complemento de los regímenes de
tratamiento estándar.

Farmacocinética

El ozono es un gas, y se disuelve físicamente en agua pura de acuerdo con la ley de Henry en relación
con la temperatura, la presión y la concentración de ozono. A diferencia del oxígeno, el ozono reacciona de
inmediato tan pronto se disuelve en cualquier fluido biológico. En el organismo tiene una vida media de
milisegundos debido a su alta afinidad por los dobles enlaces covalentes, preferentemente carbono-carbono
localizados en los ácidos grasos poliinsaturados que viajan en las moléculas de albúmina de modo que crea
metabolitos de vida media más prolongada llamados ozónidos -especies reactivas de oxígeno y productos
de oxidación de lípidos, incluidos los peróxidos, hidroperóxidos y aldehidos-. Estas moléculas actúan como
mensajeros de los efectos bioquímicos e inmunomoduladores, clave de la terapia con ozono. El ozono
reacciona rápidamente con las biomoléculas que poseen este doble enlace y causa una rápida reacción de
oxidación, con la consiguiente formación de moléculas secundarias, que son las causantes de su acción
terapéutica. La eficacia terapéutica de la ozonoterapia se debe pues al estrés oxidativo controlado y
moderado producido por las reacciones que genera con varios componentes biológicos35.

Efectos biológicos

Los virus pueden ser susceptibles al ozono, aunque dicha susceptibilidad es variable. Se ha encontrado
que los virus encapsulados con cubierta lipídica son los más sensibles, y el coronavirus es uno de ellos.

El coronavirus en su envoltura es rico en cisteína, y sus residuos deben estar intactos para su actividad
viral. La cisteína contiene un grupo tiol o sulfhidrilo (-SH); muchos virus, entre ellos el coronavirus, requieren
de estos grupos sulfhidrilo reducidos para la fusión y entrada celular36. Los grupos sulfhidrilo son vulnerables
a la oxidación, y por tanto susceptibles al ozono dado su poder oxidante. Los peróxidos creados por la
administración de ozono oxidan cisteínas37,38 y muestran efectos antivirales a largo plazo que pueden servir
 para reducir aún más la carga viral. Eliminada su cápside, los viriones no pueden sostenerse ni replicarse. La
creación de virus disfuncionantes debido al ozono ofrece posibilidades terapéuticas únicas.

Bajo Medio Alto

Concentración (pg/ml) 5-10 15-35 40-70
Dosis (mg) 0,25-1,0 1,12-3,5 4-8,75
Además, el ozono tiene una función de inmunomodulación sobre el sistema inmune a través de la
activación por segundos mensajeros de diversos factores de transcripción en el citoplasma, en concreto: 1)
el factor de hipoxia inducible tipo 1 alfa (FHI-alfa), 2) el factor nuclear Kappa B (NF-KB), 3) el factor de
transcripción Nrf2. Dichos factores pondrán en marcha a través de la liberación de proteínas todos los
mecanismos beneficiosos que se le atribuyen al ozono. Unos se activan o modulan antes que otros y por eso
la ozonoterapia es un tratamiento dosis acumulativo.

Debemos resaltar la mejora de la oxigenación tisular que produce el ozono, ya que eleva la
oxihemoglobina al aumentar el 2-3 DPG, y a su vez se estimula la glucólisis. Esto supondrá un aumento de la
tasa energética, en forma de ATP, que a nivel del eritrocito le permitirá mantener y mejorar la cesión de
oxígeno a los tejidos más hipóxicos. En el paciente afectado por COVID-19 suele haber hipoxia, de modo que
este efecto oxigenante será muy beneficioso. Se ha sugerido que, en los leucocitos, puede mejorar la
actividad fagocítica de los neutrófilos, dentro de los monocitos y linfocitos, el peróxido de hidrógeno es
reconocido como un compuesto señalizador intracelular, capaz de activar una tirosín quinasa que fosforila al
NF-KB con la consecuente síntesis de diferentes proteínas39,40. El NF-KB juega un papel clave en la regulación
de la respuesta inmune debida a la infección y en la respuesta inflamatoria41,42. De gran importancia
también es la capacidad del ozono para inducir la liberación y modulación de interferones y de algunas
citocinas que disminuyen la inflamación (IL-4, IL-6, IL-10, TNFI3)43.

Autohemoterapia mayor

La autohemoterapia mayor (AHTM) consiste en la extracción de sangre procedente del sistema venoso,
normalmente entre 50 y 225 ml, la cual es mezclada con un volumen de oxígeno-ozono a concentraciones
de 15 a 70 pg/ml para luego reinfundirla al organismo por una vía i.v. para que cause sus efectos35.

Las formas de expresar la concentración y la dosis en la ozonoterapia se muestran a continuación:

• Concentración de ozono: pg/mL.

• Dosis: concentración de ozono por volumen de gas (pg/mL × mL = pg de ozono) (pg/ml × ml = pg de O3).

La dosis total, por tanto, se calcula simplemente multiplicando la concentración de ozono por el
volumen de gas. Como ejemplo, si ozonamos un volumen de sangre de 150 ml con 150 ml de gas (ratio 1:1)
con una concentración de ozono de 30 pg/ml, la dosis total es equivalente será de 4,5 mg de ozono.

Las concentraciones de ozono para usos sistémicos van desde 10 a 70 pg/ml. Concentraciones
superiores a 80 pg/ml deben evitarse dado el riesgo de hemólisis, disminución del 2,3 DPG y una
consecuente incapacidad de activación de las células inmunocompetentes.

Los efectos secundarios que pueden observarse son mínimos; la World Federation of Ozone therapy
(WFOT) estima la incidencia de complicaciones en un 0,0007%. Dados sus efectos beneficiosos, en ocasiones
puede requerirse el ajuste de medicación adyuvante, por ejemplo, medicación antidiabética o
antihipertensiva a dosis más bajas.

Existen múltiples artículos sobre la ozonoterapia y su efectividad contra virus, pero no es nuestro
objetivo hacer una revisión completa de la literatura. Cespedes et al.44 trataron a enfermos con hepatitis B
crónica durante un año con AHTM, y los pacientes mostraron negativización del antígeno de superficie,
 positividad de anticuerpos contra el antígeno de superficie, disminución significativa de la carga viral a
valores indetectables y valores normales de las transaminasas, que demostraron la recuperación funcional
de la enfermedad asociada con una respuesta inmunológica favorable. También trataron a pacientes con
VIH-sida durante 2 años y obtuvieron una disminución significativa de la carga viral a valores indetectables y
un aumento de CD4 y CD845. Robert Jay et al.46 trataron a 5 pacientes infectados de Ébola con ozono
obteniendo una curación en todos ellos tras 10 días de tratamiento. Al igual que el COVID-19, el virus del
Ébola también induce una tormenta de citocinas, que el ozono es capaz de contrarrestar por su acción
inmunomoduladora.

Tabla 2 Protocolo de administración de autohemoterapia mayor con ozono en la infección por COVID-19

Acceso venoso periférico preferiblemente con una palomilla 19 G o una cánula periférica ≥ 20 G. Puede
hacerse por vía central

Retirada de sangre: 150-200 mL de sangre

El frasco de vidrio al vacío contiene 12 mL de Citrato de sodio al 3,13% como anticoagulante. Si no

llevara anticoagulante añadir heparina sódica 15-20 UI/mL de sangre recogida

Dosis inicial: 50 pg/mL de ozono. Incrementar a 70 pg/mL si necesario en días sucesivos. Volumen de la
mezcla oxígeno/ozono 200 mLa

Agitar suavemente la botella una vez el ozono se mezcle con la sangre en el frasco y durante la
administración Reinfusión en 10-15 minutos

Frecuencia de aplicación: diariamente, aplicar cada 6 horas si posible hasta mejoríab

Si se administra también vitamina C dejar un intervalo entre ambos de 3 horas.

a El volumen puede incrementarse en días sucesivos hasta 250 mL.
b Ir reduciendo sesiones dependiendo de la respuesta.

Experiencia en críticos

Desgraciadamente, pese a los efectos beneficiosos demostrados, su aplicación en las unidades de

críticos es muy escasa. En los casos en que se administró AHTM se mejoró la oxigenación en órganos vitales
y en áreas isquémicas, además de apoyar las funciones respiratorias, cardíacas y renales. Si las condiciones
metabólicas del paciente no se deterioran excesivamente en 3-4 días de tratamientos con AHTM, el
aumento de la síntesis de enzimas antioxidantes y la inducción de hemooxigenasa-1 pueden reducir el
estrés oxidativo causado simultáneamente por la infección, la inflamación, la necrosis tisular y el
dismetabolismo. Bocci y Brito47 informaron de un paciente que en el período postoperatorio de una
disección aórtica desarrolló SDRA y fue tratado con ECMO, observando mejoría tras la administración de
AHTM durante 3 días, comenzando el tratamiento con una dosis de 40 pg/ml, con concentraciones sucesivas
de 25 pg/ml en los días sucesivos. En Italia, se ha empezado a realizar AHTM en pacientes con COVID-19. Los
estudios aún no han sido publicados, pero se han reportado beneficios muy destacables. En nuestro centro
también hemos iniciado AHTM; la muestra es aún pequeña, pero los resultados clínicos y analíticos con tan
solo 2 sesiones de tratamiento están siendo espectaculares.

Protocolo de administración
 El protocolo descrito aquí (tabla 2) es flexible, ya que depende de la condición clínica del paciente y de
su evolución. Los pacientes a los que les hemos administrado ozonoterapia han mejorado tanto clínica como
analíticamente desde la primera sesión de tratamiento. La terapia con ozono es segura y su frecuencia de
aplicación puede aumentarse según necesidad.

Conclusión

El ozono tiene propiedades biológicas que le convierten en una terapia ideal en los pacientes son SARS-
COV-2. Su capacidad antiinflamatoria e inmunomoduladora contrarrestando la suelta de citocinas y su
acción para estimular la liberación de óxido nítrico, vasodilatador con acción antiagregante plaquetario en la
microcirculación hacen del ozono una terapia ideal para estos pacientes. El ozono además tiene un potencial
efecto viricida al actuar sobre las proteínas de la cápside vírica inutilizando al virus.

Tratamiento Coadyuvante con Inmunoadsorción

Covid-19: ¿Puede ser considerada la Inmunoadsorción un

Tratamiento Coadyuvante?

Actualmente se están intentado utilizar algunos medicamentos

antirretrovirales pertenecientes al grupo de los llamados inhibidores de
la proteasa, y que han mostrado ser eficaces en el tratamiento del VIH,
como el lopinavir-ritonavir, pero según un Estudio publicado en
el New England Journal of Medicine, sus resultados en el tratamiento
en esta nueva enfermedad COVID-19, no son los esperados.
Investigadores de la Universidad de Tokio, en Japón, van a iniciar en
breve, un estudio clínico con el mesilato de nafamostat,
un medicamento utilizado para tratar la pancreatitis aguda, ya que al
parecer puede bloquear eficazmente el proceso de entrada viral de este
nuevo coronavirus SARS-CoV-2, impidiendo la fusión de la envoltura
del virus con las membranas de la superficie de la célula humana.

Asimismo, en las manifestaciones clínicas de los pacientes con Covid-

19 se ha visto que al igual que en la infección producida en el 2002
por el virus SARS -Cov1 como en la producida por el MERS-CoV en
el 2016, y en el actual coronavirus SARS-CoV-2, estos coronavirus
son capaces de inhibir ciertas vías de respuesta de la inmunidad innata
como la producción de interferón de tipo I, y de disminuir la expresión
de moléculas HLA de clase I y clase II en las células, detectándose en
la enfermedad COVID-19 en particular, linfopenia de forma
significativa hasta en más del 80 por ciento de los pacientes,
observándose que tanto la linfopenia elevada como un ratio elevado
N/L (Neutrófilos/Linfocitos) en recuentos absolutos, presentan una
peor evolución y pronóstico. También se ha visto que en los pacientes
más graves, se desarrolla una respuesta a la carga vírica de manera
muy exacerbada, induciendo en el paciente un estado brutal
inflamatorio ocasionado por una “tormenta de citoquinas” provocada
por el interferón gamma (IFN-γ) y el factor de necrosis tubular (TNF-
α ), otra proteína del grupo de las citocinas que interviene en la
apoptosis celular y las interleucinas sobre todo la IL-1 que actúa junto
con el TNF-α en la inmunidad innata y la inflamación, la IL-2,
producida por linfocitos T helper (Th1), la IL-6 segregada por
macrófagos y que participa en las reacciones de fase aguda y la IL-12,
citocina proinflamatoria producida por los macrófagos y los
monocitos, que promueve la proliferación de linfocitos T y células
“natural killer” (NK) activadas, que producen citólisis, siendo dicha
respuesta inflamatoria la responsable final del estado clínico grave del
enfermo y de su muerte. Por todo ello un factor muy importante en el
manejo de esta enfermedad es el poder controlar y mitigar dicha
respuesta inflamatoria tan exacerbada.

En base a esto y a la experiencia en pacientes graves en China, se están

valorando en Europa y en USA mediante ensayos en fase II/III, los
efectos de la administración de una terapia biológica con anticuerpos
monoclonales dirigidos a bloquear la IL-6. También
actualmente existen otras alternativas de utilización de
inmunomoduladores, que ejercen potentes efectos antiinflamatorios y
bloqueantes de estas respuestas inflamatorias producidas en los
pacientes con Covid-19. A la vista de los resultados experimentales y
clínicos, se intuye que eliminar los anticuerpos desencadenantes del
proceso inflamatorio exacerbado, parece ser una opción razonable, y
es el motivo de la “reflexión” del presente Estudio Clínico acerca de
la potencialidad del uso de la Inmunoadsorción como tratamiento
coadyuvante de los pacientes con COVID-19 y respuesta inflamatoria
grave.

En un articulo del Centro de Investigación Virológica de la

Universidad de Wuhan en China, la inmunoadsorción ya fue sugerida
como una herramienta eficaz empleada para eliminar tanto la carga
viral en la hepatitis B así como para eliminar las inmunoglobulinas y
los complejos inmunes en enfermedades autoinmunes, incluida
la miastenia grave, la púrpura trombocitopénica inmune y el lupus
eritematoso diseminado. Nuestro sistema inmunitario es muy
complejo y la respuesta inmunitaria que desarrollamos frente a una
infección tanto vírica como bacteriana puede ser mediante una
respuesta más rápida y habitualmente transitoria, en la que los
anticuerpos específicos juegan un papel esencial, y mediante una
respuesta a más largo plazo y duradera, en la que los linfocitos de
memoria son los protagonistas. Se han analizado datos de personas
infectadas por el coronavirus del SARS del 2012, observando que hay
personas que desarrollan una respuesta inmunitaria, tanto de
anticuerpos como de células de memoria, pero de corta duración,
menos de 12 meses, y que desaparece completamente a los cinco años.

“Se están realizando estudios para determinar qué tipo de respuesta

inmunitaria tenemos frente al coronavirus actual, y cómo se pueden
medir los anticuerpos específicos mediante pruebas serológicas, y ver
si desarrollamos memoria inmunológica frente a él”.
Actualmente se están realizando estudios para determinar qué tipo de
respuesta inmunitaria tenemos frente al coronavirus actual, y cómo se
pueden medir los anticuerpos específicos mediante pruebas
serológicas, y ver si desarrollamos memoria inmunológica frente a él.
Estos resultados pueden ser muy importantes para entender mejor la
epidemiología de la enfermedad, y poder predecir cuál puede ser su
evolución a corto, medio y largo plazo y saber la posibilidad o no de
una potencial reinfección. La respuesta inmunitaria frente al
coronavirus es muy variable, siendo este punto clave para que
logremos desarrollar rápidamente anticuerpos y poder defendernos de
manera rápida, o por el contrario, generar una respuesta exagerada y
descontrolada y una “tormenta de citocinas” como respuesta
antiinflamatoria que acabe incluso matándonos.

Los pacientes infectados por este nuevo coronavirus se ha visto que

producen una patología pulmonar en muchos casos muy grave, con
respuestas inflamatorias muy exageradas, pero desconocemos los
factores que conducen a su desarrollo. En estudios realizados en
la Universidad de Iowa en USA, en el Hospital Universitario
Regensburg de Alemania, y en la Universidad de Guangzhou en
China, se ha comprobado que una carga viral importante acompañada
por una señalización retrasada del interferón tipo I (IFN-I) provoca
estas respuestas inflamatorias y la inmunopatología pulmonar
consecuente y origina la gravedad de los cuadros pulmonares y la
elevada mortalidad. Esta señalización retrasada del IFN-I promueve
una gran acumulación de monocitos y macrófagos inflamatorios
patógenos, lo que resulta en niveles elevados de citocinas y
quimiocinas pulmonares. Los resultados de estos estudios demuestran
que el IFN-I y los monocitos y macrófagos son los que provocan en
definitiva la alta mortalidad del SARS-CoV e identifican el IFN-I y
los monocitos y macrófagos como posibles objetivos terapéuticos.

De acuerdo con los informes de la Organización Mundial de la Salud

(OMS), los coronavirus respiratorios son altamente patógenos, el
SARS-CoV productor del Síndrome Respiratorio Agudo Severo tuvo
una mortalidad del 10 por ciento y el MERS-CoV causante del
Síndrome Respiratorio del Medio Oriente un 36.0 por ciento de
mortalidad, siendo los factores responsables de la alta patogenicidad y
mortalidad la alta carga viral y el aumento de la acumulación de
monocitos, macrófagos y neutrófilos en los pulmones, asociado con

niveles elevados de citocinas proinflamatorias séricas como las

interleucinas, lo que provoca un daño alveolar difuso, una necrosis y
destrucción del epitelio, y una acumulación y un deposito de fibrina
formando una membrana hialina, a nivel pulmonar. En base a todo esto
estarían indicados en el tratamiento de base, además de fármacos
capaces de reducir la carga viral inicial a través de tratamientos
antiretrovirales, otros enfoques terapéuticos adicionales que sean
capaces de moderar la inmunopatología y que puedan ayudar a reducir
las altas tasas de mortalidad asociadas con estos coronavirus que han
demostrado ser altamente patógenos. El empleo de la
inmunoadsorción en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada
produce una mejoría clínica y hemodinámica de los pacientes
afectados. Su aplicación como alternativa al tratamiento convencional
se diseñó de acuerdo con las hipótesis que relacionan la etiología y la
evolución fisiopatológica mediante una reacción autoinmunitaria y
una disfunción sistólica. La infección viral provoca la lesión
miocárdica mediante activación de la respuesta autoinmune con un
daño progresivo miocárdico, dilatación ventricular, y, finalmente,
desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Esta hipótesis ha sido
demostrada por la presencia del ARN viral, detectado en biopsias
endocárdicas de pacientes con miocardiopatía dilatada, asociándose la
persistencia del virus con una progresión de la disfunción cardíaca. En
las biopsias endocárdicas, se observa en estos pacientes, al igual que
en los pulmonares de los pacientes infectados por coronavirus, una
infiltración de linfocitos activados, y de células mononucleares, junto
con una expresión excesiva de las moléculas de adhesión circulantes,
y una hiperactividad de los antígenos humanos leucocitarios (HLA) y
de las células intersticiales y del endotelio vascular, junto con una
liberación de citocinas proinflamatorias (interleucina 1β [IL-1β],
interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoral α [TNF-β]), todos
ellos indicadores de mal pronóstico y que ayudan a modular la
disfunción miocárdica a través de la inducción de un efecto inotrópico
negativo sobre los miocitos y la regulación de la apoptosis.

Estos trastornos de la inmunidad humoral y celular descritos en la

miocardiopatía dilatada, con varios anticuerpos detectados tales como
los anticuerpos frente a proteínas mitocondriales, miosina cardíaca
Na-K-adenosina trifosfatasa (ATPasa) del sarcolema y receptores
cardíacos β1-adrenérgicos apoyaron la hipótesis, posteriormente
comprobada, de que la eliminación de estos anticuerpos mediante
inmunoadsorción puede mejorar la hemodinámica de estos pacientes.

Los efectos beneficiosos obtenidos con la inmunoadsorción en los

pacientes con miocardiopatía dilatada están directamente relacionados
con la extracción y eliminación de los anticuerpos IgG. Esta extracción
de inmunoglobulinas G (IgG) del plasma, y de las citosinas, es lo que
produce un incremento del índice cardíaco y una reducción de las
resistencias vasculares sistémicas, con un incremento consecuente de
la fracción de eyección. Estos resultados sugieren que la
inmunoadsorción puede mejorar la inflamación de los pacientes con
carga exagerada de citocinas circulantes. Esta terapia, sencilla de
realizar, a través de la punción de una vena central o del brazo, realiza
la filtración de la sangre mediante una máquina de circulación
extracorpórea pasando la sangre a través de unas columnas específicas
de aféresis y la devuelve limpia al paciente, eliminando los anticuerpos
desencadenantes del proceso inflamatorio. La inmunoadsorción actúa
directamente sobre el sistema inmunitario, mitigando el proceso
inflamatorio, permitiendo la eliminación de anticuerpos, fibrinógeno,
proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios del plasma
sanguíneo Esta técnica de inmunoadsorción aplicada a pacientes con
alta carga viral e hiperrespuesta inflamatoria por liberación de
citosinas, como sucede a nivel pulmonar en los pacientes con COVID-
19 graves, parece una opción, cuando menos, razonable y valorable.

Actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico específico

disponible para prevenir o para curar la enfermedad desencadenada
por el coronavirus. Estamos en un estado de “vacio real” de
tratamientos específicos y actuamos sin evidencia científica alguna del
funcionamiento de cualquiera de los fármacos o procedimientos
empleados en el COVID-19. Todos los tratamientos tienen bases
empíricas, no científicamente contrastadas, por lo que considero
factible aferrarse a cualquier asomo de “evidencia comparada” para
reflexionar si es viable o no iniciar intervenciones clínicas al menos
mínimamente fundamentadas. Este artículo de opinión, plantea la
posibilidad de un potencial tratamiento que tiene como único objetivo
el desarrollar una hipótesis de trabajo a profesionales, en el campo de
la inmunología y virología, y una vez discutido y valorado, si se
considera una alternativa coadyuvante razonable, que se pueda iniciar
un estudio observacional a ser posible aleatorizado en grupos de
pacientes en los que haya fallado o no haya otra alternativa posible de
tratamiento ya estandarizado, y si los resultados fueran positivos,
diseñar y realizar la puesta en marcha de posteriores protocolos de
estudio y ensayos clínicos adecuadamente diseñados y aprobados por
los comités éticos hospitalarios y la Agencia Española del
Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y valorar si la terapia
de inmunoadsorción, como sucede en la miocardiopatía dilatada y
otras enfermedades con alta carga inmunológica, puede ser efectiva y
segura como tratamiento coadyuvante, en el manejo de aquellos
pacientes con enfermedad pulmonar grave con alta carga viral y
patología severa inflamatoria, y como uso compasivo, en aquellos
casos en los que no sea posible, factible o indicable la intubación y
ventilación mecánica asistida, por insuficiencia respiratoria severa
ocasionada por la infección de coronavirus.
E. Los protocolos pediátricos de hidroxicloroquina y anticoagulantes
en niños con COVID-19 de preferencia deben ser manejados en
Centros Pediátricos Especializados. Si bien existe información al
respecto, no la hemos presentado en la presente Revisión Clínica, ya
que existen Ensayos Clínicos que presentan conflictos de interés.
 Uso del Surfactante Pulmonar Artificial para el SDRA

Primer Estudio : Estudio Clínico Experimental de Surfactante

Pulmonar Espumoso

Investigadores israelíes trabajan en una inyección de espuma para

salvar los pulmones de los pacientes más graves con Coronavirus. El
método, que testearán en cerdos, pretende ayudar a los enfermos que
dependen de respiradores artificiales.

Un equipo de investigación del Instituto Technion de Israel ensaya un

método, basado en una inyección de un líquido que forma espuma, que
podría ‘salvar’ los pulmones de los pacientes con coronavirus que
dependen de respiradores artificiales. La investigación, que cuenta con
el apoyo de la Unión Europea y el Ministerio israelí de Ciencia,
Tecnología y Espacio, ha desarrollado lo que se conoce como terapia
de líquido de espuma (LIFT, por sus siglas en inglés) y se ha
experimentado con éxito en ratas, que se recuperaron de la enfermedad
en un lapso de 15 a 30 minutos.

Así daña el coronavirus los pulmones y otros órganos

L.M. El problema, recoge Europa Press, es que los pulmones de las
ratas son pequeños para poder demostrar una misma distribución de la
sustancia en los pulmones adultos, por ello el equipo ha utilizado
también los pulmones de un cerdo adulto muerto para demostrar que
LIFT se distribuye homogéneamente. Y esperan poder comenzar la
próxima semana los ensayos preclínicos con cerdos vivos. En caso de
éxito, Sznitman espera empezar las pruebas con humanos en
septiembre.
«No proponemos una medicina para curar coronavirus, solo un método
ingenioso para que el propio cuerpo se recupere, para que los
pulmones vuelvan al estado en el que estaban antes de la enfermedad
y empiecen a respirar por sí solos», ha explicado.
No proponemos una medicina para curar coronavirus, solo un método
ingenioso para que el propio cuerpo se recupere»
Los investigadores recuerdan que en la actualidad los sanitarios que se
enfrentan a los casos más agudos de covid-19, aquellos que para
sobrevivir dependen de pulmones artificiales, intentan tan solo
mantenerlos vivos con la esperanza de que sus propias defensas se
rearmen y logren respirar por sí solos.Estos pacientes sufren síndrome
de dificultad respiratoria aguda (ARDS, por sus siglas en inglés), una
enfermedad letal con la que la ciencia lucha hace años en la que fluidos
anegan los pulmones, es una manifestación común en casos de
coronavirus especialmente en pacientes mayores. El ARDS suele
provocar imposibilidad de respirar y muerte.

Ponen por primera vez en Galicia a un enfermo de COVID una

máquina que hace de pulmón
ÁNGEL PANIAGUA El respirador artificial es la única opción
disponible por el momento para tratar pacientes con esa dolencia, con
la esperanza de que los pulmones artificiales les permitan sobrevivir
el suficiente tiempo. Sin embargo, los estudios señalan que entre el 50
y 70 por ciento de los casos de pacientes con covid-19 en respiración
asistida nunca se recuperan.Hace cuatro años el profesor Josué
Sznitman y su equipo del Instituto de Tecnología Technion, de Haifa,
comenzó a desarrollar un tratamiento para una dolencia similar al
ARDS que puede afectar a bebés prematuros cuyos pulmones
inmaduros carecen de suficiente surfactante, el líquido que cubre la
superficie de los alveolos pulmonares. «Desde hace 30 años sabemos
que inyectar líquido surfactante a los neonatos es una gran ayuda para
que sus pulmones funcionen normalmente. Es un método invasivo,
pero salva vidas en un 98%», aseguró Sznitman. Sin embargo, este
método no funciona de igual manera en adultos por la diferencia de
tamaño de los pulmones.
 Un estudio defiende que el COVID ataca los vasos sanguíneos de
múltiples órganos
Al ser más grandes los líquidos sanadores se convierten en piscinas
rápidamente, ahogando ciertas regiones y dejando otras sin tratar. La
solución desarrollada por el laboratorio de Snitman fue convertir el
líquido surfactante en una espuma. «La espuma tiene más volumen
que el líquido y le afecta menos la gravedad, de modo que se puede
extender de manera homogénea en los pulmones y restaurar el aspecto
de las células epiteliales para que funcionen correctamente», ha
señalado.

CAPITULO XI
Informar a la Comunidad Científica y a la Opinión Pública que
YA EXISTE EVIDENCIA CLINICA que la 1Ivermectina
disminuye la Tasa de Letalidad en pacientes Estudio Clínico del
Dr. Patel y del Dr. Walter Mogrovejo.
El Estudio Clínico del Dr. Amit N. Patel et al. : “Usefulness of
Ivermectin in COVID-19 Illness” es un Estudio Observacional
Prospectivo de Casos y Controles en 1408 pacientes COVID-19,
realizado entre el 1° de Enero y el 31 de Marzo del 2020 en 169
hospitales de tres continentes.704 pacientes recibieron Ivermectina y
otros 704 pacientes no la recibieron. Demostró que la asociación con
Ivermectina redujo la tasa de mortalidad de 1.4% versus 8.4%
pacientes que no la recibieron. Además, en aquellos pacientes que
requerían ventilación mecánica la mortalidad fue de 7.3% versus
21.3%. Fue aprobado por la Guía de la FDA de Medicina Basada en
Evidencias, y es estadísticamente significativo.
En el Estudio Clínico del Dr. Walter Mogrovejo Ramos : “Intervención de la Ivermectina Pre-Hospitalaria
para la Modificación de la Evolución del Covid-19. Estudio realizado en Perú.” Presentado en Mayo del
2020. Dicho Estudio Clínico tuvo por objetivo determinar la relación del suministro de Ivermectina en la
modificación de la evolución del virus del COVID-19 en pacientes en situación pre- hospitalaria, con la
finalidad de recomendar un tratamiento de soporte precoz en personas con infección sospechada o
confirmada de SARS-CoV-2 durante la Fase I y II. El marco metodológico consideró un enfoque
cuantitativo, de alcance correlacional, diseño pre-experimental de corte prospectivo. La muestra
estuvo constituída por 63 pacientes altamente sospechosos de SARS-CoV-2. Los resultados obtenidos
en cuanto al suministro de Ivermectina durante 48 horas a los pacientes evidenció una recuperación
favorable. Por lo tanto, se demostró estadísticamente que la intervención farmacológica de la
Ivermectina modifica sustancialmente la evolución del coronavirus COVID-19 durante la Fase I y II de la
enfermedad.

CAPITULO XII

DISCUSION
• No se debe retirar la Hidroxicloroquina del Protocolo Terapéutico,
debido a que actúa como inmunomodulador, disminuye la carga viral
a partir del cuarto día de su prescripción y tiene adicionalmente un
efecto antitrombótico. Se debe realizar un ECG basal antes de iniciar
el tratamiento y a los siete días para evaluar que no exista prolongación
del segmento QT.
•

• Se sugiere reemplazar del Protocolo Terapéutico del MINSA la

Azitromicina por otro antibiótico de amplio espectro, ya que la
Azitromicina por sí sola puede prolongar el segmento QT en el ECG,
y actuar en sinergia junto con la Hidroxicloroquina provocando
arritmias cardiacas y torsades de pointe.
• Reemplazar por lo tanto la Azitromicina por otro antibiótico a partir
del quinto día de aparición de la sintomatología, para evitar la
sobreinfección por una neumonía bacteriana. Sugerimos la
amoxicilina de 500 mg con ácido clavulanico125 mg ; 01 tableta cada
08 horas por 05 días, u otro tipo de cobertura antibiótica según el
criterio del médico tratante.
• Sugerimos la Implementación de Unidades Móviles que se
desplacen a las zonas donde hay mayor probabilidad de contagio : por
ejemplo zonas de aglomeración, mercados, fábricas, grandes oficinas.
Dichas Unidades Móviles, que pueden ser ambulancias u otro tipo de
vehículo, deberán contar con un médico debidamente capacitado, una
enfermera o técnica de enfermería para que elabore una Ficha Clínica
y le tome los datos clínicos del paciente : filiación, domicilio, centro
laboral, DNI, peso, edad, temperatura, presión arterial, antecedentes
médicos. Un técnico de laboratorio se encargará de realizar pruebas
rápidas y eventualmente pruebas moleculares en pacientes
sospechosos. Puede ser necesario un agente del orden para evitar
disturbios. Luego del procesamiento de las pruebas rápidas y/o
moleculares, y al cabo de una o dos horas de obtener los resultados, se
administrarán en forma gratuita los medicamentos a los pacientes
COVID-19 Positivos Asintomáticos y Sintomáticos según la
prescripción del Médico Tratante. Los pacientes que arrojen resultados
positivos a las pruebas deberán ser tratados también dentro de sus
núcleos familiares. Aquellas personas que rechacen someterse a las
pruebas, deberían ser sancionadas con un cierre temporal de sus
negocios. Es recomendable hacer un rastreo epidemiológico a aquellos
pacientes que arrojaron resultados positivos.
• Los ambientes confinados son potenciales focos de contagio, como
por ejemplo los vehículos de transporte público. En tal sentido, el
Ministerio de Transporte debería implementar las medidas que
considere necesarias en dichos medios de transporte para frenar la
cadena de contagio. Sugerimos en este caso, además de la reducción
del aforo que ya se ha establecido y el distanciamiento social, el uso
obligatorio de mascarillas y de visor facial, guantes desechables,
sistemas de aireación y desinfección.
• Sugerimos por la razón anteriormente expuesta el levantamiento de
la cuarentena para el transporte privado. En tal sentido, el conductor
de su propio vehículo particular sería responsable de la desinfección
de su propio vehículo y de las personas que ingresan al mismo. Por lo
tanto, el conductor particular ya es responsable él mismo de si se
contagia ó no. Es parte de una educación cívica responsable.
• Los ambientes confinados son focos de contagio. Mientras menos
tiempo permanezca en un ambiente confinado cerca a un paciente
COVID-19 positivo sintomático o asintomático, su probabilidad de
contagio será menor.
• Sugerimos la implementación de ciclovías en las cuales puedan
circular bicicletas y monopatines. Hay menor riesgo de contagio de
esa forma, ya que la persona no mantiene contacto con otras personas.
Otra forma segura de circular es a pie o en moto, por la misma razón.
Cabe señalar en este sentido, que Holanda es el país con más bicicletas
por personas en el mundo. El 84% de la población posee al menos una
bicicleta y, como dato curioso, existen en ese país 23 millones de
bicicletas para una población de 17 millones de personas. Uno de cada
cuatro viajes se realiza en bicicleta. Holanda tiene actualmente 37,000
kilómetros de ciclovías. Por nuestra parte, Lima tiene
aproximadamente 400 kilómetros de ciclovías, mal interconectadas e
incompletas.
• No recomendamos por el momento el uso de Ivermectina inyectable
en forma oleosa administrada por vía subcutánea o por vía oral en seres
humanos como tratamiento profiláctico contra el COVID-19, lo cual
deberá ser comprobado con estudios clínicos, por ser una Ivermectina
de absorción lenta.
• La Ivermectina en forma de solución oral o en tabletas no se debe
utilizar como un medicamento profiláctico para evitar el contagio por
el COVID-19, ya que se prescribe por un máximo de cinco días, y su
período de excreción en las heces es de doce días. Pero sí puede ser un
medicamento preventivo en personas que han estado expuestas a un
paciente COVID-19 Positivo Asintomático o Sintomático.
• Sugerimos la fabricación de formulaciones magistrales de
Ivermectina al 1% en solución oral, en la concentración de 10
miligramos/mililitro, presentación en frasco de 30 mililitros, por ser
de más fácil manejo y su costo beneficio es mayor.
• Sugerimos se tomen Acciones Legales y Penales contra aquellas
empresas o comerciantes que especulen con el oxígeno medicinal y los
medicamentos para el COVID-19, en esta Epoca de Pandemia y
Emergencia Sanitaria. No es posible y es completamente inhumano
que nuestros compatriotas mueran asfixiados por falta de oxígeno. El
Gobierno Peruano tiene las Facultades Legales en un Estado de
Emergencia Sanitaria y prácticamente de Medicina de Guerra como el
que estamos viviendo, para el congelamiento de los precios de dichos
insumos, sin afectar la Constitución Política del Perú.
• Es importante establecer un Rastreo Epidemiológico para erradicar
los focos de contagio en núcleos familiares o en aglomeraciones de
cualquier tipo.
• Aún se desconoce la dosis virucida exacta para el COVID-19. Se
necesitarán Estudios Clínicos posteriores que requerirán un largo
periodo de tiempo, y quizás más tiempo hasta que se encuentre una
vacuna eficaz. Por lo tanto, consideramos que en este momento crítico
de Pandemia y Emergencia Sanitaria, nuestros Protocolos
Terapéuticos deberán ser adaptados a medida que se realicen nuevos
descubrimientos científicos, de acuerdo a la evolución clínica de cada
paciente y a criterio del Médico Tratante.
• Sugerimos se establezca un Plan Nacional de Distribución Gratuita
de Ivermectina, Hidroxicloroquina, Azitromicina, Doxiciclina,
Dabigatrán o Rivaroxabán, Omeprazol, Ibuprofeno, Paracetamol,
Metamizol, Corticoides tipo Dexametasona (a partir de quinto día de
la sintomatología) o prednisona si fueran necesarios por vía oral, en
forma gratuita a los pacientes COVID-19 Asintomáticos, y
Sintomáticos en Fase I y II en Atención Pre-Hospitalaria.
 CAPITULO XIII
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

1. En la Atención Pre-Hospitalaria se debe aplicar y dar Tratamiento

Preventivo con Ivermectina a la dosis standard de 200
microgramos/kilo de peso por dos o tres días como mínimo en
Personas que hayan tenido Contacto en un Ambiente Confinado con
un Paciente COVID-19 Positivo Asintomático o Sintomático por un
Período de 50 minutos o más. Se puede administrar una cuarta dosis
de refuerzo de 200 microgramos/kilo de peso una semana después de
la primera dosis, por una sola vez.

2. En la Atención Pre-Hospitalaria se debe dar Tratamiento con

Ivermectina a la dosis de 200 microgramos/kilo de peso por cinco días
seguidos y Doxiciclina 100 miligramos 01 tableta cada 12 horas por
07 dias junto con los alimentos, según el Protocolo de Bangladesh, en
Pacientes COVID-19 Positivos Asintomáticos. Atendiendo a estos dos
primeros grupos de personas y pacientes, desde el punto de vista
epidemiológico se podría disminuir la Cadena de Contagio hasta en un
44%.

3. Se dará Atención Pre-Hospitalaria en Pacientes COVID-19

Positivos Sintomáticos en la Fase Viral Infecciosa I, Fase II-A de
Neumonía Leve, y eventualmente en Fase II-B de Neumonía
Moderada. Dichos pacientes serán diagnosticados según la
Estadificación Clínica de Siddiqi y Mehra. Luego se dará inicio desde
el Primer Día de inicio de los Síntomas un Triple Tratamiento
Antiviral, Inmunomodulador y Antitrombótico, utilizando el
Protocolo Terapéutico de Altas Dosis de Ivermectina de Aránzazu
González Canga, corroborado por el Dr. Antonio Camargo, de dosis
planas de 60 miligramos por día por tres a cuatro días seguidos,
seguido de dosis planas de 30 miligramos al día por dos a tres días
más. Esta ligera variación del protocolo de dosis planas de
Ivermectina deberá tener en cuenta el peso, la edad del paciente, la
gravedad del cuadro clínico y el estadío de la enfermedad, el tiempo
de inicio de la sintomatología (mientras el inicio de la terapia sea más
tardía se recomendaría 04 días de 60 miligramos y 03 días de 30
miligramos de dosis planas de Ivermectina). Junto con ello
iniciaríamos el Uso de Hidroxicloroquina 400 miligramos bid el
primer día y 01 tableta de 200 miligramos cada 12 horas por 13 días
más (de acuerdo al protocolo ya establecido), Doxiciclina 100
miligramos al día dos veces al día por 07 días (según el Protocolo de
Bangladesh) junto con los alimentos (lo cual reemplazaría a la
azitromicina para evitar su acción inotrópica negativa y su sinergia con
la hidroxicloroquina que pudieran prolongar el segmento QT) y
Anticoagulantes de Acción Directa 01 tableta al día con o sin
alimentos de acuerdo al peso, por 14 días (dabigatrán o rivaroxabán).
Complementariamente se prescribirán Inhibidores de la bomba de
protones para cobertura gástrica (Omeprazol 20 miligramos 01 cápsula
en la noche a las 10 p.m.), un tratamiento coadyuvante de refuerzo
inmunológico con Vitamina C de 01 gramo, Zinc y Vitamina D3
(Redoxon Total), 02 tabletas efervescentes en la mañana por 10 días y
una dieta blanda durante todo el tratamiento. Como tratamiento
analgésico hemos variado nuestro protocolo de uso de paracetamol al
uso de ibuprofeno, ya que el paracetamol activa cinco sustancias pro-
inflamatorias y desactiva dos sustancias inflamatorias, en cambio el
ibuprofeno desactiva cinco sustancias pro-inflamatorias y activa dos
sustancias pro-inflamatorias, por lo que hay una diferencia notable.
Prescribimos por lo general Ibuprofeno 400 miligramos bid por cinco
días, después de los alimentos. Evitamos utilizar la dosis de 400
miligramos 03 veces al día por el riesgo de una gastritis
medicamentosa o una hemorragia gastroduodenal. Si hay fiebre
superior a 38.5° C, prescribimos Metamizol de 500 miligramos
(Novalgina) máximo una vez al día. Consideramos de acuerdo a
nuestra experiencia clínica a este Protocolo Terapéutico como el
tratamiento más seguro y eficaz, el cual está mencionado en la presente
Guía Terapéutica como el Tercer Protocolo Terapéutico.
4. Para los Pacientes COVID-19 Positivos Sintomáticos en Fase I Viral
Infecciosa, en Fase II-A de Neumonía Leve y en Fase II-B de
Neumonía Moderada se iniciará un tratamiento con Ivermectina en
dosis altas planas de 60 miligramos por día por tres días, y 200
microgramos/kilogramo de peso por día por dos días más. En total
serán cinco días de tratamiento con Ivermectina en altas dosis, a partir
de los 18 años de edad. De acuerdo a la gravedad del cuadro clínico,
el tiempo de inicio de la sintomatología (sobretodo si el tratamiento
empieza tardíamente), el peso y la edad del paciente, se pueden
administrar dosis planas de 60 miligramos por día por cuatro días, y
luego 30 miligramos por día por tres días más.

5. Para los Pacientes COVID-19 Positivos Sintomáticos en Fase I y II

se dará desde el inicio de los síntomas –además de la Ivermectina - ,
tratamiento con Hidroxicloroquina entre 10 a 14 días, y
Anticoagulantes Orales de Acción Directa (ACODs) por 14 días, para
evitar de llegar a la Fase Crítica III Inmunotrombótica. Sin embargo,
habiendo tomado conocimiento de que existe una Fase
Hiperinflamatoria Tardía o Fase IV, recomendamos continuar el
tratamiento con Hidroxicloroquina, ACODs, omeprazol y dieta blanda
hasta completar los 32 días desde el inicio de la sintomatología, para
evitar el riesgo de miocardiopatías inflamatorias residuales, con riesgo
de aparición de taquiarritmias ventriculares, fibrilación auricular y
muerte súbita.
6. Para los pacientes que hayan superado la Fase III
Inmunotrombótica, y debido al gran compromiso multisistémico que
han tenido, recomendamos que sigan utilizando Anticoagulantes
Orales de Acción Directa e Hidroxicloroquina hasta por 90 días más,
junto con un protector gástrico tipo omeprazol y dieta blanda, ya que
el 60% de dichos pacientes desarrollarán una enfermedad trombótica
durante ese lapso de tiempo.
7. Para los pacientes en que sea posible utilizar una vía endovenosa a
domicilio, se sugiere iniciar el Uso de Altas Dosis de Vitamina C desde
la Fase I Infecciosa Viral. Podría iniciarse con 7.5 gramos a 22.5
gramos diariamente por 07 días, debido a su potente acción anti-
inflamatoria, a fin de evitar llegar a la Fase III Inmunotrombótica. Este
Protocolo Terapéutico queda a criterio clínico del médico tratante.
8. El mesilato de Nafamostat es un potente inhibidor de la Proteasa
Transmembrana Serina 2 (TMPRSS2), impidiendo de esa forma la
endocitosis viral, además de inhibir la coagulopatía intravascular. Es
un medicamento antiviral importante a tener en cuenta dentro del
arsenal terapéutico.
9. La asociación de mesilato de nafamostat y fapiravir demostró
disminuir la tasa de mortalidad en pacientes que requerían ventilación
mecánica.
10. Los últimos estudios dejan ver que en los pacientes que
alcanzan cuadros graves de coronavirus la mecánica respiratoria está
intacta, por eso las personas no responden al respirador artificial:
porque la dificultad respiratoria no es por falta de oxígeno sino por
incapacidad de las células para transportarlo. En condiciones
fisiológicas, el hierro extracelular se encuentra ligado a la transferrina,
que además de transportar el hierro a través del plasma, lo mantiene
soluble y “prácticamente” no-tóxico, por no ser capaz de llevar a cabo
las reacciones de Fenton y Haber-Weiss. En situaciones de sobrecarga
de hierro, se satura la capacidad de unión con la transferrina. Así, el
hierro no ligado a transferrina, se internaliza en tejidos, a través de
mecanismos poco definidos que originan daño celular. En esta
alteración fisiopatológica, el azul de metileno por vía endovenosa
podría tener un rol muy importante para tratar la
metahemoglobinemia, la cual puede ser tratada con suplementos de
oxígeno y azul de metileno en solución al 1% (10 mg/ml) que se
administra de 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa. El azul de metileno
restaura el hierro de la hemoglobina a su estado transportador de
oxígeno normal (reducido). Se requieren ensayos clínicos midiendo la
saturación de transferrina, la ferritina sérica y el nivel de hierro en
estado férrico en la sangre, para poder evaluar la posibilidad de iniciar
una terapia quelante con azul de metileno o deferoxamina en pacientes
en UCI, que revierta el daño oxidativo por hierro.
 11. Las estatinas debido a sus mecanismos pleiotrópicos y
antinflamatorios podrían jugar un rol protector en infecciones
bacterianas y en neumonías por influenza. Asimismo, podrían ser
beneficiosas en el tratamiento de pacientes con afecciones graves
asociadas con desregulación de las citoquinas. Se recomienda no
interrumpir dicho tratamiento durante la enfermedad por COVID-19 y
realizar despistajes de dislipidemia en poblaciones de alto riesgo.

CAPITULO XIV
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