Tema 16: Analgésicos opiodes.

(Dr. Francisco Colmenares)

Analgésicos opiodes

El dolor

Es una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con un daño tisular, real o potencial, o descrita en
términos de dicho daño. “Generalmente es expresión de inflamación”

Dolor: síntoma que lleva a la atención médica. Experiencia subjetiva, no siempre asociado a:

- Nocicepción: proceso de detectar y transmitir al SNC la señal de un estímulo perjudicial.

- Nociceptores: son los receptores específicos de dolor.
- Analgesia: suprimir o disminuir la sensación de dolor.
- Percepción del dolor:
o a. Activación nociceptores
o b. Transmisión de la información del dolor
o c. Pasaje información a centros superior

Vía del dolor

Ocurre un estimulo doloroso, un pinchazo por ejemplo; llegando el estimulo a

nivel del asta dorsal, llega el estimulo pasado por los diferentes sitios a nivel del
bulbo y lleva entonces a la zona del dolor a nivel central, y generalmente
cuando tenemos un estimulo lo que hacemos es retirar.

µ1
mu Receptores opiodes
µ2
Tenemos diferentes receptores: miu, delta y kappa. Estos son los tipos de
receptores opiodes que tenemos en el organismo y de acuerdo al receptor que se
δ1
estimule vamos a tener diferentes respuestas que son responsables de los efectos
Delta terapéuticos de los opiodes pero también son responsables de los efectos
δ2
adversos.

κ1 Y algo muy importante que ocurre con los opiodes es la dependencia y se usa
como sustancias de abuso por eso deben ser vendidos bajo récipes especiales
κ1 (récipe morado).
Kappa
κ2

Mu Analgesia, depresión respiratoria, miosis, euforia, retraso del peristaltismo.

Kappa Analgesia, disforia, efectos psicomimeticos, miosis, depresión respiratoria.

Delta Analgesia.
“El efecto de miosis y depresión respiratoria es muy importante porque la sobredosificación puede producir la muerte.
Tiene un efecto analgésico potente por eso se usan para aliviar el dolor y son los medicamentos que se usan asociados a
los relajantes musculares cuando el paciente va para pabellón; porque el paciente puede estar dormido pero puede
estar teniendo dolor, y el anestesiólogo sabe que hay dolor porque comienza el aumento de la frecuencia cardiaca y
tensión arterial”

Definición de opiodes

Los fármacos sintéticos y los compuestos endógenos que producen efectos semejantes a la morfina. Son naturales
derivados del opio y sintéticos, que tiene en común un efecto analgésico muy potente al actuar selectivamente sobre
SNC, induciendo al mismo sueño, sensación de bienestar y en forma crónica produce tolerancia y dependencia.

Mecanismo de acción

Depende de la interacción con los receptores específicos en el SNC y en los tejidos periféricos. Estos están ampliamente
distribuidos en el sistema límbico (corteza frontal y temporal, amígdala e hipocampo).

1. Aumenta conductancia del k+ (postsinaptico) e Inhibe conductancia del Ca++ (presináptico) (hiperpolarización
celular).

2. Inhiben liberación de neurotransmisor: Glutamato, así como Ach, Na, 5ht (serotonina), sustancia p.

3. Incremento del sistema inhibitorio descendente Aminérgico.

Todos los receptores opiodes parecen Unirse a la proteína g.

Derivados opiodes

Obtención:

- Morfina 10%
- Codeína 0.5%
Jugo de la amapola (papaver somniferum) - Tebaina 0.2%
- Papaverina 1.0%
- Noscapina 6.0%

Terminología: opioide, opiáceo, endorfina, narcótico

Opiodes
Endógenos:
Encefalina
Endorfina
Dinorfina Exógeno:
Otros Naturales
Semisintéticos
Sintéticos
 Clasificación de los opiodes:

1. Agonistas opiodes: derivados directamente del opio.

1.1. Alcaloides del opio

1.1.1.Alcaloides fenantrenicos
- Morfina (Ms contin℗)
- Codeína (Codebromil℗)
- Tebaína
1.1.2.Alcaloides bencil-isoquinolinicos
- Papaverina (Tropaverin℗)
- Narceína

1.2. Semisintéticos del opio

1.2.1. Derivados de la morfina
- Heroína
- Nalbufina (Bufidol℗)
1.2.2. Derivados de la codeína
- Dihidrocodeina
- Oxicodona (Oxycontin℗)
1.2.3. Derivados de la tebaína
- Bupremorfina

1.3. Sintéticos opioides

1.3.1. Serie de la difenilpiperidina:

- Meperidina (demerol®)
- Difenoxilato (lomotil®)
- Loperamida (loperam®)
- Fentanilo (durogesic®) parches, ampollas.
- Alfentanil (rapifen®)
- Ramifentanil (ultiva®)

1.3.2. Serie del difenilheptano:

- Metadona (agonista de receptor μ utilizada para tto de la tolerancia y dependencia de opioides

induce endocitosis del receptor).
- Dextropropoxifeno.

1.4. Otros
- Tramadol (Tramal®)
- Tramadol + acetaminofen (Zaldiar, Ultracet®)
- Codeina + diclofenac sódico (Combaren®)

2. Antagonistas opiodes
- Naloxona (Narcan℗)
- Natrexona

3. Antagonistas de acción mixta

- Pentazocina
- Nalorfina
 Opioides: Propiedades farmacológicas del SNC

- Analgesia: estimula receptores μ y К

- Somnolencia
- Cambios en el humor: euforia (> con la heroína)
- Excitación
- Temperatura:
o Altera los mecanismos hipotalámicos reguladores de calor.
o Vasodilatación.
o Disminuye producción de calor.

- Miosis (μ, K)

o Acción excitatoria de núcleo de Edinger Westphal

o Incrementa poder de acomodación
o Disminuye PIO (presión intraocular)

- Convulsiones:

o Excitan las células piramidales del hipocampo e inhiben la liberación del GABA.
o La naloxona antagoniza las convulsiones de morfina, metadona y dextropropoxifeno.

- Depresor respiratorio (causa de muerte)

o Disminuye: FR (frecuencia respiratoria), VM (volumen minuto), intercambio de ventilación pulmonar

“produciendo hipoxia en el paciente”
o Respiración irregular
 Mecanismo:
 Disminuye la sensibilidad del centro respiratorio al PaCo2
 Deprime centros reguladores del ritmo respiratorio

 Estimulo respiratorio es la hipoxemia

- Tos (μ, K):

o Deprime el centro de la tos “es importante porque se usa como antitusígeno como la codeína”
o No hay relación entre supresión de la tos y depresión respiratoria.

- Náuseas y vómitos (μ): origen central ZQR (zona quimiorreceptora del gatillo) área postrema bulbar

o Efecto emético por estimulación directa de la zona quimiorreceptora

o Desencadenante de la emesis ambulatorias > hospitalizado
o A dosis altas de morfina inhibe centros del vómito

- Neuroendocrino
o Supresión del factor liberador de la corticotropina y de la hormona liberadora de gonadotropina.
o Disminuye: LH, FSH, ACTH, Cortisol, B-endorfinas, testosterona.

 Aumenta concentración de prolactina (μ1) y hormona de crecimiento (μ2, D)

 Inhibe liberación de ADH (K)
  Efecto antidiurético (μ)

Opioides: Propiedades farmacológicas CV

Cardiovascular:

- Hipotensión postural:
o Vasodilatación periférica (histamina)
o Supresión central del tono adrenérgico.
o Tratamiento: bloqueador H1- naloxona.

- Embota la vasoconstricción refleja causada por incremento de PaCo2.

- Cardiopatía isquémica: disminuye consumo O2 y trabajo miocárdico. “Por lo tanto, cuando un paciente llega con
angina de pecho podemos usar morfina, aliviamos el dolor evitando el estimulo simpático”

- Aumenta FSC: aumento de PaCo2.

- Vasodilatación cerebral y aumento de presión LCR.

Opioides: Propiedades farmacológicas GI

Tracto gastrointestinal (μ, D):

- Disminuye la secreción de acido Clorhídrico.

- Disminuye la motilidad GI:
o Prolonga el tiempo de vaciamiento gástrico incrementa el tono de la porción antral del estómago, 1º
porción duodenal y tracto biliar.
- Retrasa la absorción de los fármacos administrados por vía oral.
- Disminuye competencia del cardias
o Riesgo de regurgitación y bronco-aspiración
- Disminuye las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales.
- Retrasa la digestión de alimentos.
- Disminuye las contracciones propulsivas.
- Disminuye secreción intestinal y aumenta la absorción de agua.
- Inhibe efectos estimulantes de la ACh, PGE2 estreñimiento.
- Aumenta tono de esfínteres.
“En forma general decimos que cuando usamos opioides la actividad gastrointestinal esta disminuida”

Opioides: propiedades farmacológicas

- Tracto biliar (µ)
o Aumenta tono del esfínter de Oddi
 o Aumenta presión intrabiliar (10 veces) “En pacientes con cálculos biliares, pues teóricamente no
deberíamos usar los opiodes para aliviar el dolor”
o Aumenta amilasa y lipasa (>24H)

- Tracto genito-urinario (µ/D)

o Retención urinaria
o Aumenta tono y amplitud de contracciones uretrales.
o Aumenta tono del esfínter vesical
o Disminuye reflejo de micción

- Útero
o Prolonga trabajo de parto (pródromos) (morfina) y la meperidina (produce hipermobilidad)
o Neonato gran sensibilidad de depresión respiratoria

- Piel (M, D)
o Vasodilatación cutánea
o Urticaria
o Prurito (μ)

- Sistema inmunitario
o Inhibe formación de rosetas de linfocitos humanos.
o Supresión de actividad citotóxica de los leucocitos destructores naturales.

Acciones farmacológicas: agudas

1. Analgesia: son los medicamentos más potentes para aliviar el dolor. Los agonistas más potentes son la morfina,
meperidina, metadona y fentanil. Los agonistas leves a moderados la codeina, la hidrocodona y la
hidroxicodona.
2. Sedación y euforia.
3. Depresión respiratoria: inhiben centro respiratorio, disminuyendo respuesta al estimulo del bióxido de carbono.
4. Acciones antitusígenas “bloquea el centro de la tos (codeína)”
5. Nauseas y vomito
6. Efectos gastrointestinales:
- Disminuye motilidad.
- Disminuye secreciones
- Aumenta el tono del músculo:
- Disminución el vaciamiento
- Constipante
- Esfínter rectal y Oddi

7. Miosis: excita segmento autonómico del III par. “Generalmente no tiene nada que ver con el grado de depresión
respiratoria, aunque es un parámetro que tomamos en cuenta para saber que el paciente está bajo los efectos
del opioide”
8. Reducción del tono uterino
9. Broncoconstricción
10. Aumenta el tono del uréter, detrusor y vesical.
11. Vasodilatación e hipotensión.

Acciones farmacológicas: crónicas

1. Tolerancia: (pérdida de eficacia) se desarrolla tolerancia a los efectos farmacológicos con excepción de miosis y
estreñimiento, tolerancia cruzada. “El paciente necesita consumir más dosis del medicamento para conseguir el
efecto, pudiendo alcanzar efectos adversos como depresión respiratoria”

2. Dependencia: la dependencia física se aprecia con el retiro abrupto del fármaco como un síndrome de
abstinencia, que comprende rinorrea, lagrimeo, escalofríos, carne de gallina, dolores musculares, diarrea,
ansiedad, hostilidad y un estado de supresión precipitada.

Opioides: mecanismo de tolerancia

- Aumento de la nocicepción:
o Progresión del daño tisular. “Cuando ocurre la tolerancia se habla de un aumento de la nocicepción, y
progresión del daño tisular, entonces el paciente se siente mal”

- Sensibilidad central:
o Hay menor efecto opioideo “es decir que comienza ocurrir una cierta resistencia al uso del opioide a
nivel central y por lo tanto el paciente tiene que consumir mayor cantidad de opioide”

- Procesos farmacocinéticos con producción de metabolitos antianalgésico “lo que hace entonces una vez que el
paciente tiene mucho tiempo consumiendo el opioide tiene mayor estimulo al dolor, el paciente se siente con
más dolor”

Usos clínicos:
1. Analgesia (dolor moderado a grave). “Por lo tanto en dolores de leve a moderado usamos analgésicos normales
como los AINES”
2. Supresión de la tos (codeína y dextrometorfano).
3. Tratamiento de la diarrea (defenoxilato y loperamida) “Siempre y cuando sea una diarrea de tipo neurológica
como un colon irritable, si es una diarrea de tipo infecciosa no la podemos quitar, porque retenemos el agente
causal de la toxicidad”

4. Anestesia (fentanil) (efectos sedantes, ansiolíticos y anestésicos).

5. Dependencia de opioides (metadona). “En pacientes con dependencia se usa la metadona como droga antídoto
y para el manejo de la intoxicación por opioides”
6. Tratamiento de edema pulmonar agudo por disminución de la ansiedad, precarga cardiaca (disminución del
tono venoso) y la postcarga (disminución de la resistencia periférica).

Toxicidad
- Sobredosificación: coma, depresión respiratoria e hipotensión.
 - Interacción farmacológica: depresión aditiva del SNC con etanol, sedantes hipnóticos, anestésicos,
antipsicóticos, antidepresivos triciclicos y antihistamínicos.

Morfina (Ms contin®)

- Opiáceo más utilizado en el tratamiento del dolor agudo y crónico. Agonista completo de receptores μ.
- Es la droga prototipo.
- Potencia relativa 1.
- Analgesia
- Efecto eufórico-sedante
- Histaminoliberación
- Depresión respiratoria.
- Rigidez muscular.
- Náuseas y vómitos.
- Prurito (más frecuente vía espinal que sistémica).
- Miosis (correlación con el grado de depresión respiratoria).

Farmacocinética

- Menos liposoluble que otros opioides y captación pulmonar de menor cuantía.

- Una pequeña fracción se encuentra no ionizada.
- Entrada y salida del cerebro más lenta.
- Un 36% se une a las proteínas (albúmina).
- El 90% se metaboliza en el hígado (morfina-6-glucurónido) eliminación renal en un 70%.
“Desde el punto de vista de la farmacocinética es importante saber que tiene menor Liposolubilidad eso quiere decir
que el efecto y las acciones en el SNC no es tan marcada inicialmente, pero tiene una vida media más prolongada.”

Vías de administración:
- V.O tab 30mgrs y ampollas 10 mgrs
- Oral: absorción 50% de dosis. Jarabe, comprimidos de acción corta y retardada. (Efecto de primer paso)
- Subcutánea: ½ de dosis que vía oral. Cada 4 horas bomba de infusión continúa.
- Endovenosa: 1/3 de la dosis oral (1º paso). En perfusión continua o en bolus.

Indicaciones:
- Premedicación anestésica
- IAM
- Analgesia y/o anestesia
- EAP (edema agudo de pulmón), ICC (insuficiencia cardiaca congestiva)
 Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad
- Shock
- Asma o depresión respiratoria

Meperidina (Demerol®)

- Fue el primer opioide sintético potencia analgésica diez veces inferior a la morfina.

- Efectos:

o Efecto anticolinérgico por lo que está indicada en el dolor de tipo cólico.

o En obstetricia es útil para aliviar el dolor del parto (50-100 mg).
o Coadyuvante de los anestésicos locales en la anestesia regional intravenosa por aumentar la tolerancia
al dolor isquémico del torniquete y prolongar la analgesia postanestésica.
o Estimulación del SNC y convulsiones a dosis elevadas.

Farmacocinética:

- Unión a las proteínas en un 60%.

- Liposoluble
- Duración del efecto analgésico de 2 a 4 h
- Se metaboliza en el hígado produciendo un metabolito activo, la normeperidina, que se acumula y tiene
capacidad neurotóxica (convulsiones) eliminación renal inferior al 25%.
- Atraviesa la barrera uteroplacentaria “por lo tanto puede producir depresión en el recién nacido”

Indicaciones:
- Premedicación
- Analgesia
- tratamiento de los escalofríos postoperatorios (subtipos de adrenoreceptores α)

Fentanilo (durogesic®)

Potencia analgésica 50-100 + que morfina gracias a la alta afinidad por los r m. Derivado sintético de la fenilpiperidina
que actúa como un agonista μ analgésico-narcótico potente inicio rápido duración acción corta efectos:

- Gran cardioestabilidad y bloqueo de la respuesta endocrino-metabólica a la agresión quirúrgica.

- Depresión respiratoria.
- Rigidez muscular (troncal)
- Prurito facial.
- Efecto tusígeno.
- No histamino liberación.
- Disminución de la CAM (concentracion alveolar minima) dosis-dep.
 Indicación:
- Dolor controlado con otros opioides
- Pacientes con dificultad para la ingesta
- Pacientes con dificultades para el control de administración de fármacos
- Pacientes con pluritratamientos
- Como suplemento analgésico en la anestesia general o regional. Dosis: iniciar con 25μg/h o 12.5 μg/h pautar
dosis de rescate con citrato de fentanilo o morfina de liberación rápida.
Remifentanyl (ultiva®)

- Agonista m sintético de acción ultracorta y elevada potencia.

- Efectos:

o Analgesia intensa y sedación

o Depresión respiratoria
o Náuseas y vómitos
o Bradicardia e hipotensión arterial.
o Rigidez muscular (sobre todo si a dosis altas y aislado) y prurito
o Disminución de la cam de los agentes inhalatorios
o Disminución de la dosis de los anestésicos iv
o No histaminoliberación
o Sinergia leve con los hipnóticos para pérdida de conciencia
o Sinergia importante con los hipnóticos para la disminución de movimientos y la respuesta frente a
estímulos nocivos.

Utilidad clínica:

Adultos:
- Analgésico narcótico auxiliar de la anestesia general.
- Para administrar como neuroléptico para inducir anestesia y como droga auxiliar para mantenimiento de la
anestesia.
- Para la continuación de la analgesia en período posoperatorio.
- Para proveer analgesia y sedación en pacientes de cuidados intensivos ventilados mecánicamente.

Niños de 2 a 12 años: para mantenimiento de la anestesia

Naloxona (narcan®)

- Antagonista opioide puro.

- Muy liposoluble, atraviesa la BFP (síndrome de abstinencia del RN) permite la antagonización completa, es decir,
también del componente analgésico, por lo que se asocia a un riesgo de taquicardia y de una crisis hipertensiva
si ocupa todos los receptores; por ello, debe graduarse su adm, empezando con dosis bajas que pueden
repetirse en función del efecto observado.
- Por la escasa duración del efecto de la naloxona (aproximadamente 30 min) puede reaparecer la depresión
respiratoria inducida por el agonista inicial (efecto rebote).

- El uso de la naloxona estará contraindicado en pacientes coronarios y se debe ser cuidadoso en el hipertenso y
en el feocromocitoma.

Aplicaciones
- Sobredosificación morfínica
- Diagnóstico de ingesta de mórficos
- Diagnóstico de dependencia física a opioides
- Shock séptico, aumenta la TA y disminuye los requerimientos de vasopresores.

Dosificación

- 0,04 mg- 0,08 mg iv fraccionados (máximo 0,4 mg)

- Inicio del efecto en 1-2 min
- Duración del efecto 30 min.