BASES MOLECULARES DEL CANCER DEL ENDOMETRIO

 Complementan la parte patológica

 2 tipos
o tipo 1: pre y perimenopausa
 endometriode
 mujeres jóvenes
 obesas
 hiperestrogenicas
 menos agresivo
 80 % de los canceres endometrio 80 % son menos agresivos, y 20 %-->
van mal
o tipo 2: post – menopausa
 non-endometriode
 20 % del total
 son peor
 morfológicas
o tipo 1 : parecido al endometrio , no hay diferencia celular
o tipo 2: si hay diferencia
 análisis – herarchical clustering rojo: alta expresión , verde baja expresión – esta dieferencia
se debe es por fisiología entre cada tipo
o tipo 1: perfil ESTEROIDEO
o tipo 2: PERFIL ANEUPLOIDE- genes alteración que tiene que ver con la diviion celular y
mas problemas a nivel de cromosomas. Pueda ser porque tiene expresión alterada o
falta de algunos genes.
 Two pathogeneic tupes of endometrial carcinoma GENETIC ALTERASION

Frecuencia de los tumores de la frecuencias

TIPO 1
 Microsateliite instability 20-30 %
o Incapacidad de reparar ano
o prob en los genes de MMR – miss match repair
 MLH 1 MSH 2
o Frameshift mutations in target genes
o Inestabilidad no solo afecta a genes importantes si no tmabien a los microsateliltes
zonas no codificantes  variabilidad. Es un reflejo del verdadero daño que es la
incapcidad para repara . no tenemos que ver la mutacion – ya sabemos que hay un
problema en MMR
 o Puede ser hereditario – síndrome de LYNCH – tmabien asociado a cancer de colon no
poliposo
o Mutacion esporádicas – colon, estomago, páncreas, ovario, endometrio
o Suelte estar asociado en TUMORES DE ALTO GRADO y pobre prognostico – en
algunos
o La familia BAT- no codificantes
o Teoría de los 2 hits
 En caso de los síndromes uno hereda uno malo y otro bueno :
predisposición – hit 1,  hit 2 : cuando los dos alelos son malos 
TUMOR
 Esta teoría solo es aplicable para los genes supresores del tumor
 Por mutaciones o alteraciones epigeneticas-
o Casos esporádicos: muy significativo por metilación MLH -> MSI ( BAX :
proapoptotico) mas que todo – activo no metilado inactivo METILADO
o Puede haber tumores que no tiene apoptosis – que hay una clona  puede hacer
metástasis probablmente muerte
o Hay un grupo que uno sabe que SI ES MAL PRONOSTICO:
 Carcinoma endometrial – indiferenciado : evolución de uno
diferenciadoindiferenciado ( perdida de morfología) – mas
posibilidades de metástasis
 MLH1 Y PMS2 alterados
 PTEN – muy importante 30-60 % y PI3KCA 30 %
o PI3KCA: fosforilizar pi 3 alteración AKT-> proliferación y supervivencia y PTEN
inactiva la vida. Puede haber una sobre activación o falta de inactivar
o Hay un grupo que los dos estan alterados ( lo cual es raro – porque normalmente no
se gasta energía en hacer 2 alteraciones)
o PTEN :
 Supresor normalmente
 Muchos tienen MSI + TUMOR
 Jóvenes , bajo grado, y pronostico bueno
 alteraciones: metilaciones, mutaciones, perdida de alelo
 inhibidora de la polimerasa – PARP ( brca +) – estrategia para tx-
 PTEN por si solo puede causar cáncer directamente pero puede estar
asociado con alteraciones hormonales .
 Se ha encontraron que de forma esporádica  50 % mujeres en el ciclo
mutual tiene una mutación PTEN  acumulación de PTEN  y si no hay
efecto estrogenico - NO HAY PROBLEMAS, pero en mujeres que si
tienen hiperandrogenismo entonces si hay problemas
o Pi3k :
 VIA DE AKT – esta desregulada donde hay enzimas importante como
mTOR- que tiene que ver con proliferación

 FFGFR2 10-20 % y K- RAS 10-30 %
 o Ambos tienen que ver con vías que similares o se cruzan
o K-RAS—
o Alteración en sprouty
o SIEMPRE SE MUTA EN LOS CORDONES: 12, 13, 61  para causar un problema
o Transición  cel con características  se pueden ir a otro tejido
o Mas CARACTERISTICAS LES DA PARA HACER METASTASIS
o Por hipermetilacion o disminución de expresión
 B-CATENINA 28-35 %
o Supresor
o Solo puede estar esta alterada para causar un tumor
o Normal: se activa y se desactiva
o Si no hay Wnt  la b-catenina se acompleja con otras cosas ( anexina, ) desturye la
b catenina y no puede ir al nucleo –
o Si esta wnt bien  pero no tiene fosforilacion por CTNNB1 por una mutacion aqui
esta activada más de la cuenta la B-catenina

Tipo 2
 c- erb B2 26 %
o GENES QUE ESTA ALTERADO que hay tumores – que se caracrwrizanpor el pero tiene
su tx hacia diana a este dos
o HER 2 + -> se puede tratar con un medicamento especifico – traztusumab
 p 16 40 %
 ciclinas: 26-42 %
o alteración por prolfieracion
 E-cadherina
 P 53

- Hay un pequeño % que tambien pueden estar afectadas las mutacioens del tipo 1 y
viceversa
- Estas alteraciones genéticas son para tumor Tipo seroso – mientras que la células claras NO
COMPARTEN ESTAS CARACTERISTICAS MOLECULARES

- Cuando hay terogencidades en el tumor el que va decir que como le va ir es el tipo seroso-
 para el pronostico

- Personalización

PORQUE SON MALOS ESTOS TUMORES Y CARACTERISTICAS METASTASICAS LAS DE TIPO 2

 la heterogeneidad también se ve a nivel funcional
 hay una parte interna ( dentro de las laminas del utero  capas de pasar a la lamina propia
 metástasis ( tienen capacidad de transición – se ven marcadores EMT: SNAIL, TWIST,
HMGA2, ZEB1/2, vimentina, N-cadherina SMA ) y otra parte externa ( sin menos
posibilidad de metástasis)
 cuando este tipo de transiciones epitelio- mesénquima y no se revierte mesénquima
epitelio, estas celuals se quedan en el meqnquima  SON LOS PEORES TUMORES – cuando
una cel adquiere estas características tipo características
o transición permanente  tumor mulleriano mixto – sarcomatoid carcinoma
( mediada por una serie de genes )

tumor progresión
 tenemos un tumor tipo 2-- gana P53  tipo 2 - características MESENQUIMALES 
MMMT ( mixto – EL PEOR)
 un tumor muy benigno  adquiere características como los genes de transición epitelial
tumor agresivo
 todo tiene que ver con los genes que se activen y desactiven.

La anoiquis : TIPOS DE MUERTE CELULAR QUE EXISTEN – una célula normal  biopsia se
ponen en el hígado y estan solas se mueren, pero cuando las células son capaces de sobrevivir
es porque han sobrevivido a apoptosis y también anoiquis porque son capaces de sobrevivir.
Para poder superar esto:
 condiciones de apoptosis, y hipoxia y ambientes diferentes donde los nutrientes son difícil
de conseguir
 en el caso del endometrio, la apoptosis tiene 2 formas de actuar ( intrínseca y extrínseca) ,
la vía extrínseca es la que más está afectada.
ANGIOGENESIS
 hay medicamentos para regular esto pero no tienen muchos resultados positivos

BASES MOLECULARES CANCER PROSTATA

 Muy frecuente pero baja mortalidad

 Tumores crónicos – y cuesta mucho al sistema de salud
 Factor de riesgo
o > 40
o 5-10 % son hereditarios
o mas en negros
o dieta ( grasas satiradas, carne roa, pocas frutas et…)
 o obesidad

 diagnostico
o gleason score : determina el pronostico de la enf – y por encima de 8 y 10 son peores
o DRE
o PSA
o IMÁGENES
 Nivel genómico y epigenetico: MUY VARIADO – pueden haber ganancias y perdidas
o Genes importantes como BRAF, MYD ETC…… son oncogenes con actividad
multiplicada y mas copias y mas actividad de lo normal
o Perdidas hay genes que tienen que ver con regulaicon sistema inmune – NKX9

Genes:
 Androgenos : el receptor de andrógenos no es causante el primero—no es un DRIVER –
pero alteración

 ENTRE MAS TESTOSTERONA PEOR –

3 vias importantes:
 retinoblastoma
 supresor

 PI3K
 Oncogenos
 100 % de los tumores de kinasa tienen PI3K mutado
 RAS/RAF
 Oncogen
TMPRSS2-ERG alteración por si sola no causa el tumor tiene que estar asociad con
PTEN TP 53 O otros
- PTEN : 50 % METASTASIS PIERDEN PTEN
- Perdidas de 9p21 y mk3,1 : perdida de NKX 3, 1
- Anancias de 8 q y amplifiacioens de Myc
o MYC 8Q
o Es un modelo
o Displasia epitelial de próstata

Alteraciones epigeneticas
 sobre expresión de EZH 2 -- metilación de lisina 27 histona h 3 alteración muy negativa y
regula el desarrollo corporal

VIAS PARA EL DX
 serologico
 estudio de célula tumorales tripulantes
 GPX1 : esta más expresado en las cel tripulantes que van a tener METASTASIS –

Nivel genómico: alteración en numero de copias –

NUEVAS Terapias de cancer de próstata:

 Inhbidores de andrógenos
 Enzalutamide o XTANDI
 Abiraterone ( inhibidor de CYP 17)
 TAK-700
 Inhibidores de kinasas
o EGFR
o HER 2

BASES MOLECULARES DEL CANCER DE SENO

 Dedodne vengnan y marcadores tienen determinan que tipo es

 Mayoria de los tumores son ductales
 Luminares: Epitelio luminal  secretan
o Maradores epiteliales :
o Ck 8. 18, 19
o cadherina

 Basales- mioepiteliales  alreedor de las luminares

o Ck 5/6, 14, 17
o P-cadherina
o Marcadores mesenquimales
 Actina
 Vimentina
o Son nuevos como concentpo porque se creía que la función era solamente contraer
pero es iportnate porque tambien tiene función como protección y aislamiento.
 Todos los tejidos tienen stem cells  siren para renovar estos tejidos
o Los tumores que vienen de stem cell van a ser peores
Tejido con perdida de 16 q
 Bajo grado  que probablemente se va volver alto grado
 Tumores lubulillares in situ
o E cadherina se pierde aquí específicamente
 tumores ductales in situ

tejidos con + 8q, + 17q, -17p ( p 53) HER2, MYC  high grade carcinoma ductal in situ

CORRELACION FENOTIPO GENOTIPO

 un gen que diagnostica una enfermedad – que seria lo ideal HAY 3 EJEMPLOS QUE SI PASA
ESTO:
1. LA FALTA O AUSENCIA DE CADHERINA – 80 % LOS LOBULILLARES LO TIENEN
o carcinoma lobulillar insitu : Caracteristicas en fila de indias por la falta de cadherina
ya no estan juntas
o carcinoma lobular infiltrante
o cancer gástrico difuso familia tambien tienen riesgo de cancer de seno

2. CARCINOMA SECRETOR – translocación t 12 , 15 en posiciones p 13, q 25

 cancer de seno SECRETOR
 JUVENILES
 Predispociion temprana a diferentes tipos de tumores

3. carcinoma adenoide quístico: translocación 6, 9 en q22-23, -23-24

Genómica
 ER +
o Características luminales : A B C
 A: son mejores
 B: peores
 C: ya no estan como nomenclatura
o Mejores
o Pueden tener el tratamiento
o FENOTIPO
 Invasive ductal carcinoma grade 1 2 3
 Invasive lobular carcinoma
 Tubular carcinoma
 Invasive cribiforme carcinoma
 Mucinoso carcinoma
o Fenotipo LUMINAL A Y B
  Grado 1 2 3
 ER levels son distintos
 Profileracion marcadores son distintos
 HER 2 EXPRESION son distintos .
o Luminal A : mejor pronostico
 Ki 67 < 13-15 % : proliferaicon bajita
o Luminal B : mejor pronostico
 Ki 67> 13-15 %
 ER -
o BASAL LIKE :
 De células mioepiteliales
 Características basales: Vimentina, lictina etc
 Poner quimioterapia y si son ERB 2  traztusumab
o ERB B 2+: sobreexpresión de la proteína ERB 2
o Normal like: poco definidos-se parecen a lo normalidad – células de un seno normal –
lo que pasa aquí es hay tumores con menor cantidad y carga de cel tumorales pero lo
que se toma es estroma – puede ser un error al tomar la muestra
o 2 GRANDES GRUPOS
 HER 2 + GRUPO
 HER 2- : TRIPLE NEGATIVOS
 ER – PR – HER 2-
 Características basales:
o CK 5/6, 14, 17
o P-CADHERINA , ACTINA, VIMENTINA
 8-29 % de estos al hacer la expresión – no muestran basal like
type – en array de expression
 18-40 % de los basales por microarreglo que no son triple
negativos
 marcadores basales + triple negativos :
o Microarreglo + basales y vimentina, P cadherina, ECFR, CK
5/6, FASCINA, P 63, CD 1-, OSTEONECTINA, SMA,
CALPONINA, H-CADHENINA , HER 1 . uno de los dos: HER 1
/CK 5/6
o metástasis viscerales – peritoneo, ovario, NUNCA A HUESO
o jóvenes menores de 50
o mas en negros
o se presentan en cancer de intervalo – cancer que aparece
entre un screening y otro screening – canceres MUY
AGRESIVOS
o mas agresivos
o un pico de recurrencia en primer y 3er ano
o muertes en los 5 anos
o paradoja del triple negativo:
  tumores que responden bien a quimitoerapia
porque esta es inespecífica porque termina
afectando a las células que estan mas activas es la
piel – efecto de rebote ,

 Dentro de los basales : pueden haber carcinoma medular, carcinoma ductales infiltrante
grado III, carcinoma metaplasico ( bajos en claudinas) – peor pronostico

CANCER DE SENO HEREDITARIOS

 BRCA 1 +
o Caracteristicas basales : citokeratina, vimentina, fascina, lamina, vaceolina
o Promoter hipermetilacion of BRCA 1 ( medullary metaplastica carcinomas)
o ID4 overexpression
o Responde PARP1 inhibidores
o

 BRCA 2
o
 HER 2
o HER 2 + PATOLOGO: her 2 +
o Her 2 molecular: tmabien tiene que ser ER-
CONSEJO GENETICO
 Esperoradicos
o Somáticos 90 %
o Aquí no se da consejo
 Familiar
o Si se hereda una mutacion – se hereda la predisposición –
 Consejo dirigido hacia la predisposición y el nivel de este

A quien se le hacen los estudios?

 Se empeieza a la ya tiene un tumor y se hace un pedigreee
 prevenir la enfermedad es el objetivo.

Riesgo
Riesgo absoluto: prob de que un eventro suceda en un periodo de tiempo definido
Riesgo por intervalos: riesgo total diviido entre intervalos de edad concretos
Riesgo relativo: prob de incidencia par aun grupo de riesgo frente a un grupo de control