Genética y medio ambiente
capítulo 3
B. Cárdaba
Asma y atopia son enfermedades comunes que involucran
reacciones adversas del sistema inmunitario. Ya en 1819, John
Bostock describió “el catarro estival” o fiebre del heno y en 1873,
Charles Blackley reconoció que los granos de polen eran la causa
de la fiebre del heno(1). Posteriormente, en 1923, Coca y Cooke(2)
acuñaron el término atopia para referirse a la “ocurrencia de
asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica asociada con pruebas
cutáneas positivas inmediatas frente a antígenos ambientales”.
Desde entonces, la atopia se ha definido como una predis-
posición genética a responder frente a antígenos ambientales
comunes (alérgenos) con la producción de cantidades significa-
tivamente altas de anticuerpos IgE específicos. Recientemente,
Jackola y cols.(3) han demostrado que todos los individuos tie-
nen una respuesta inmunitaria frente a alérgenos extraños pero,
en los sujetos atópicos, hay una incrementada producción de
anticuerpos IgE de alta afinidad, mientras que en los sujetos
no atópicos se produce igualmente una respuesta de anticuer-
pos IgG1 de alta afinidad.
Esta patología está asociada con diferentes tipos de sinto-
matología que cubren un amplio espectro: desde individuos asin-
tomáticos a los que muestran asma bronquial, rinitis alérgica o
dermatitis atópica.
La gran variabilidad en los fenotipos atópicos muestra la com-
plejidad de este tipo de enfermedades, pudiendo ser un reflejo
de su carácter multifactorial, es decir, de la implicación, tanto de
factores genéticos, como ambientales.
Sin embargo, la existencia de una predisposición familiar o base
genética para el desarrollo de asma, fiebre del heno y dermatitis
atópica, está bien documentada(4-7), avalada, además, por la demos-
tración de la mayor concordancia de afección de enfermedades
atópicas entre los gemelos homocigotos que los dicigotos(8-10).
La alergia clínica parece ser el resultado de una interacción
entre la exposición de un individuo genéticamente susceptible
a un alérgeno y varios factores ambientales modificadores. En
los últimos 10 años, los esfuerzos se han centrado fundamen-
talmente en identificar factores protectores que puedan incre-
mentar el desarrollo de la tolerancia a los alérgenos. De hecho,
el objetivo de múltiples investigaciones se ha centrado en tratar
de identificar factores de riesgo potenciales en el ambiente e
identificar “genes de la alergia”.
Hasta el momento, aunque hay muchos hallazgos relevan-
tes que demuestran la existencia de regiones cromosómicas y
genes de susceptibilidad, asociados a distintos fenotipos alérgi-
cos, no se han conseguido identificar factores principales de
riesgo, por lo que no se dispone aún de métodos efectivos que,
con certeza, puedan discriminar a los individuos que desarrolla-
rán alergia.
Sin embargo, hay una serie de puntos clave que sí son admi-
tidos por la comunidad científica, como son el destacar la impor-
tancia de ambos tipos de factores en el desarrollo y expresión
de las enfermedades atópicas, así como considerar que la pato-
génesis de este tipo de enfermedades, aunque tiene una base
genética, no sigue un modelo mendeliano y se trata de enfer-
medades poligénicas complejas, que seguirían un modelo tri-
dimensional en el que, como ha señalado Hershey(11), los genes,
el ambiente y el momento de la exposición, podrían ser los tres
ejes clave de estudio. Según su explicación, los genes potencial-
mente relevantes para originar trastornos alérgicos pueden no
serlo (es decir, ser modulados) dependiendo de la exposición
ambiental a la que una población determinada esté sometida,
así como las exposiciones ambientales potencialmente rele-
vantes para el desarrollo de una sintomatología alérgica, serán
más o menos influyentes dependiendo del contexto genético.
Por otro lado, el momento de la exposición también es muy
importante, ya que el contexto inmunológico en un momento
determinado está influenciado por las exposiciones ambienta-
les a las que ha sido sometido de forma individual y, a su vez, su
respuesta frente a estas exposiciones estará determinada gené-
ticamente. Además, las influencias ambientales y genéticas son
múltiples y ocurren de forma simultánea, así, las contribuciones
colectivas pueden ser bastante diferentes de lo que se podría
anticipar de los efectos individuales aislados. Por tanto, la iden-
tificación de estos tipos de factores es fundamental para preve-
nir la enfermedad y podría cambiar la clasificación, así como el
tratamiento de las mismas.
En este capítulo se revisarán los avances más recientes en el
conocimiento de la interacción genética-ambiente, en relación
con las enfermedades alérgicas, a la luz de los resultados deri-
vados de los estudios epidemiológicos y genéticos de los últimos
años.
40 Genética y medio ambiente
Los progresos en el conocimiento de cómo se desarrolla la
inmunidad tras el nacimiento también han influido en el cam-
bio de planteamiento en el estudio de este tipo de enfermeda-
des. Björkstén B(12) resume este concepto argumentando que,
actualmente, en lugar de plantearse la búsqueda de factores de
riesgo ambientales o de susceptibilidad genética, muchos tra-
bajos se preguntan más bien: ¿por qué hay gente que se hace
alérgica y por qué no todos lo somos? Las enfermedades alér-
gicas se plantearían como el resultado de un prolongado periodo
tras el nacimiento con un sistema inmunitario inmaduro y como
consecuencia de una estimulación inmunitaria disminuida. Este
concepto enfatiza la idea de que la sociedad moderna promueve
la ausencia de factores que estimulen al sistema inmunitario para
que pueda desarrollar una respuesta protectora y establecer
de ese modo un control apropiado de este tipo de respuestas.
El término coloquial de factor de riesgo, que ha sido amplia-
mente utilizado para ilustrar asociaciones potenciales entre expo-
sición y afección, implica el concepto de un ambiente adverso
que afecta a la salud humana. La disciplina epidemiológica fue
fundada basándose en esta idea; sin embargo, según resume von
Mutius(13), las aproximaciones epidemiológicas modernas para
enfermedades crónicas requieren de otro concepto. A pesar de
que es concebible que los rápidos cambios en nuestro estilo de
vida afectan a la incidencia de las enfermedades emergentes,
lo contrario también es plausible, la pérdida de la protección
ambiental por falta de exposición puede favorecer la incidencia
de enfermedades. Lo que es un hecho constatado y alarmante
es el incremento en la prevalencia de las enfermedades alérgicas
observado en los últimos años(14), siendo consideradas como una
de las principales causas de baja laboral en los países desarro-
llados. Este incremento se ha asociado con el cambio de estilo de
vida, lo que se denomina, “estilo de vida de los países del Este”.
De hecho, mientras que en el siglo XIX las enfermedades alér-
gicas estaban restringidas a las clases privilegiadas, actualmente
alrededor de un cuarto de la población de algunos países del Este
tienen sensibilización a uno o más de los alérgenos comunes. En
países como Gran Bretaña o Australia, un cuarto de los niños
menores de 14 años tienen asma y un quinto, eccema(15). La causa
de este incremento pueden ser los cambios ambientales, tales
como un incremento en la exposición de alérgeno del interior de
casa (p. ej., ácaros) debido al aislamiento en casa o la menor
alimentación con leche materna(16), un incremento en la polución
ambiental(17) y cambios en la dieta y la flora intestinal(18). Muchos
estudios, sin embargo, llegaron a la conclusión de que un cam-
bio en el nivel y el tipo de infecciones infantiles podrían ser el
principal factor de desarrollo de enfermedades alérgicas. Ya en
1976, Gerrard y cols.(19) demostraron menores niveles de IgE en
los indios Metis que vivían en un ambiente rural en Canadá,
cuando se comparaban con la comunidad blanca local. Ellos dije-
ron que el “estado atópico era el precio que pagaba la comuni-
dad blanca por estar relativamente libre de virus, bacterias y hel-
mintos”. En 1989, Strachan(20) explicó la relación entre higiene y
alergia, con la denominada “hipótesis de la higiene”, que es y
ha sido una de las hipótesis más admitidas y estudiada en los últi-
mos años, con acepciones que están siendo revisadas.
HIPÓTESIS DE LA HIGIENE
La hipótesis de la higiene es la más aceptada por la comuni-
dad científica para explicar la compleja relación entre genes y
ambiente. En su planteamiento inicial, básicamente afirmaba
que “en los niños pequeños, la infección, transmitida por el con-
tacto ‘no higiénico’ con sus hermanos mayores, o adquirida pre-
natalmente de su madre infectada por el contacto de sus hijos
mayores, puede prevenir el desarrollo de las enfermedades alér-
gicas”. Además, esta hipótesis establece que la mejora en la
higiene observada en la sociedad industrializada, junto con las
mejoras en las medidas de salud pública y el uso de vacunas y
antibióticos, han reducido la incidencia de infecciones que nor-
malmente estimulan el sistema inmunitario para protegerle con-
tra el desarrollo de las enfermedades alérgicas(21).
Inicialmente, estos datos fueron (y aún lo son ocasionalmente)
interpretados en el contexto de la tradicional dicotomía Th1/Th2
y proponían que el ambiente protege frente a la respuesta Th2.
Las células Th2, al secretar mediadores tales como la IL-4 e IL-5,
son importantes iniciando y sosteniendo las respuestas alér-
gica y asmática por la regulación de la producción de IgE y el
crecimiento, diferenciación y reclutamiento de eosinófilos(22). Las
células Th1, secretoras de IFN-γ e involucradas en la respuesta
inmunitaria frente a un gran número de patógenos intracelu-
lares, disminuyen la actividad de las células Th2(23).
Holt y cols.(24) propusieron que el primer contacto de las célu-
las T frente a los antígenos ambientales se produce en el útero
de la madre o justo nada más nacer, en un ambiente inmunoló-
gico polarizado hacia un fenotipo Th2. La desviación hacia Th1
se origina tras el parto, por un efecto inmunológico originado
por la estimulación microbiana; por esta razón, una falta de
infecciones facilitaría el desarrollo de una respuesta Th2(25,26).
Los datos epidemiológicos posteriores subrayan que, aun-
que la hipótesis de la higiene puede ser extensiva, no deja de
ser controvertida en muchos aspectos, motivo por el que ha sido
causa de múltiples estudios y debates.
Múltiples datos epidemiológicos iniciales avalan esta hipó-
tesis (resumidos en la Figura 1):
1. La incidencia de enfermedades alérgicas es menor en los
niños con hermanos mayores (niños > niñas). El pertenecer
a una familia numerosa o el acudir muy pronto a una guar-
dería, situaciones, por tanto, presumiblemente de alta expo-
sición a agentes infecciosos, protegen contra el desarrollo
de enfermedades alérgicas(27-30).
2. Se ha sugerido que la infección en la infancia por Mycobac-
terium tuberculosis(31), la hepatitis A(32) o el sarampión(33), y
otras previenen del desarrollo posterior de enfermedades
alérgicas. Sin embargo, la relación inversa no ha sido demos-
trada.
3. El cambio en la flora microbiana (derivado del cambio en el
estilo de vida) ha sido asociado con diferencias en las condi-
ciones atópicas. Algunos artículos publican un desequilibrio
en la flora intestinal de los niños alérgicos(34). Por ejemplo, la
composición de la flora intestinal de los niños de un año
sanos de Estonia, los cuales presentan una prevalencia menor
 Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 41

Modulación de la respuesta alérgica
Países “en vías de desarrollo”
Familias de gran tamaño
Casas y estilo de vida rural
Microflora intestinal variable
Escaso uso de antibióticos
Alta carga de infecciones
Mala sanidad
No alérgico
(Th1)
Países “desarrollados”
Familias pequeñas
Estilo de vida urbano
Microflora intestinal estable
Alto uso de antibióticos
Baja o ausente presencia de helmintos
Buena sanidad, pocas infecciones
Enfermedades alérgicas
(asma, eccema, rinitis)
(Th2)
gicas se ha relacionado con el hecho de que cuantos más niños
hay en la familia, más infecciones padecen. Esto llevó a la hipó-
tesis de que un mayor número de infecciones en la infancia puede
ayudar a prevenir las enfermedades alérgicas y, por tanto, que
los niños de familias numerosas padecen menos enfermeda-
des atópicas. Sin embargo, una publicación reciente demuestra
que los sucesivos embarazos pueden disminuir la reactividad
cutánea materna(38). Los autores argumentan que esta aparente
reducción en la atopia materna puede afectar el estatus atópico
de los niños sucesivos, proporcionando así una explicación adi-
cional para la observación de la reducción en la prevalencia de
atopia en familias grandes.

T reguladoras??
Genes
FIGURA 1. Resumen de los factores más importantes rela-
cionados con la regulación alérgica, según la teoría de la hipó-
tesis de la higiene.
de alergias, y de Suecia (con una prevalencia tres veces mayor
de reactividad por pruebas cutáneas), es diferente: Lactoba-
cilli (asociada con la respuesta Th1) es la predominante en
los niños de Estonia, mientras que Clostridium difficile lo es
en los niños de Suecia.
4. La exposición a animales de granja en edades tempranas de
la vida (al igual que tener perros u otros animales domésti-
cos) previene la sensibilización alérgica, como ha sido demos-
trado por Braun-Fahrländer y cols.(35) analizando la exposi-
ción ambiental a productos microbianos, tales como la
cuantificación de niveles de endotoxinas en los ácaros del
colchón.
5. La exposición a las endotoxinas ha sido descrita como pro-
tectora, incluso en condiciones de baja exposición, como
ocurre en casas que no tienen granjas anexas.
A pesar de los resultados anteriores, algunos estudios demues-
tran que estas asociaciones no son tan evidentes ni sencillas.
Aunque habitualmente se ha asociado el tener hermanos
mayores e ir a la guardería con la protección frente a la disnea
y el asma(27,36), los estudios recientes sugieren que los mecanis-
mos protectores implicados son complejos y no tan definitivos
como en principio se pensaba. Parece que la influencia protec-
tora de la guardería frente al desarrollo de eccema y asma puede
estar restringida a los individuos sin una historia familiar de asma.
Por el contrario, en aquellos con una historia materna de asma,
la asistencia a la guardería se encontró asociada con el incre-
mento de asma a la edad de 6 años(37). Es decir, la relación entre
asistencia a guardería y asma parece estar influida por la histo-
ria familiar, un ejemplo más de la importancia de interacción
gen-ambiente.
La influencia protectora del tamaño familiar ha sido inter-
pretada tradicionalmente como una prueba a favor de la hipó-
tesis de la higiene. La observación de que los niños de familias
numerosas tienen una frecuencia menor de enfermedades alér-
ALERGIA E INFECCIONES
La relación entre infección y el desarrollo de alergia y asma
en humanos es altamente controvertida. Hay autores que apo-
yan la noción de que las infecciones, particularmente víricas, dis-
paran y exacerban el asma(39). Recientemente, de Marco y cols.(40)
publicaron que las infecciones respiratorias tempranas están aso-
ciadas con un incremento en el riesgo de padecer asma, mien-
tras que el contacto temprano con niños mayores estaba aso-
ciado a una protección permanente frente al asma y a un
incremento en la remisión del asma en niños. Estos patrones de
asociación fueron independientes de la presencia o ausencia de
IgE específica de alérgeno, sugiriendo que la exposición a las
infecciones microbianas puede, parcialmente, interferir con una
predisposición adquirida al asma. Similarmente, la otitis media
y otras infecciones en la infancia pueden proteger contra la sen-
sibilización alérgica en niños mayores y quinceañeros(41,42).
Esta afirmación estaría en concordancia con la patogenia de
las infecciones virales más frecuentes (habituales en niños con
hermanos mayores): las producidas por el virus del sarampión,
de la hepatitis A y otros enterovirus que, al ser grandes induc-
tores de INF-γ, equilibrarían el sistema inmunitario hacia un patrón
Th1; por el contrario, el virus respiratorio sincitial (VRS) puede
estimular el desarrollo de enfermedades alérgicas y de asma. En
conjunto, los resultados de los estudios sobre las infecciones vira-
les sugieren que, aunque algunos virus pueden estimular el desa-
rrollo de atopia, la mayoría de las infecciones virales parecen
ejercer un efecto protector.
Si el incremento de enfermedades por un fallo de la regu-
lación inmunitaria es debido a un descenso en la exposición a
ciertos microorganismos, se puede especular que ciertas espe-
cies bacterianas comensales pueden ser usadas como protec-
toras o vacunas terapéuticas contra enfermedades como el
asma alérgica. A este respecto, las infecciones con micobacte-
rias o vacunas han sido sujeto de estudio. Las micobacterias
son, en general, saprofitos presentes en el suelo, agua y áca-
ros en un ambiente natural. Ya que la exposición a estas bac-
terias está regulada por el estilo de vida, la exposición a las
micobacterias puede estar altamente reducida en las socieda-
des del Este. Hay trabajos que apoyan esta hipótesis. Los estu-
dios realizados con niños suecos criados en un ambiente antro-
42 Genética y medio ambiente
posófico demostraron en éstos una prevalencia significativa-
mente más baja de enfermedades alérgicas que los niños cria-
dos en otros ambientes.
Las infecciones con micobacterias normalmente dan lugar a
una fuerte respuesta Th1, por lo que fueron muy interesantes
desde el principio de la hipótesis de la higiene. Además, expre-
san un gran rango de ligandos que disparan la señalización a
través de un patrón de receptores de reconocimiento sobre los
fagocitos huéspedes y otras células inmunitarias, tales como el
receptor de manosa y “los receptores de tipo Toll 2 y 4” (TLR2
y 4). Esta interacción da lugar a una activación de estas células
y una liberación de mediadores pro y antiinflamatorios, impor-
tantes en la regulación del sistema inmunitario durante la infla-
mación(43). Los modelos animales han demostrado que la vacu-
nación con micobacterias puede suprimir la respuesta alérgica,
aunque con una implicación, no sólo de las células Th1/Th2, sino
también de las células T reguladoras (cuyo papel será discutido
más adelante).
La atopia también se ha correlacionado positivamente con
la vacunación triple vírica y el uso temprano de antibióticos. Otros
estudios son contradictorios con estos resultados, ya que demues-
tran el efecto inmunomodulador Th1 de algunas vacunas como
Pertussis y BCG, pero no en el caso de otras. El primer estudio
epidemiológico publicado demostró que, dentro de una pobla-
ción de niños japoneses vacunados con BCG, una reacción de
tuberculina positiva a los 6-12 años se asociaba con una redu-
cida incidencia de manifestaciones alérgicas comparada con
niños con una reacción negativa(44). En contra, algunos trabajos
retrospectivos no consiguieron demostrar esta relación. Estos
resultados podrían explicarse por diferencias en la edad, la fre-
cuencia en la vacunación con micobacterias, la cepa usada o
alérgenos(45). Además, la tuberculina puede no ser un buen pará-
metro de inmunización(46). Incluso, más importante, puede ser
la relación genética en la posible correlación inversa entre
infección y desarrollo de alergia y asma.
En definitiva, aunque hay datos controvertidos, en general
se considera que las infecciones tempranas producen un efecto
de protección en el desarrollo de la atopia.
MICROBIOTA Y FUNCIÓN INMUNITARIA
La flora intestinal es, cuantitativamente hablando, la fuente
más importante de estimulación microbiana y puede proporcio-
nar una señal primaria para dirigir la maduración postnatal del
sistema inmunitario y la inducción de una inmunidad balan-
ceada(47). Existen pruebas de que los microorganismos comen-
sales adquiridos durante el periodo postnatal son necesarios para
el desarrollo de la tolerancia, no sólo frente a lo propio, sino tam-
bién frente a otros antígenos. Por ejemplo, las respuestas inmu-
nitarias mediadas por células Th2 no son susceptibles de indu-
cir tolerancia oral en ratones libres de gérmenes y sólo se induce
tras la introducción de la microflora normal(48).
Como ya se ha reseñado antes, los recién nacidos tienen
una respuesta inmunológica orientada hacia el fenotipo Th2 y
será posteriormente cuando la mayoría de niños tenderán a
modificar este fenotipo hacia el definitivo Th1. El porqué de
este desequilibrio hacia el modelo Th1 no está todavía bien
esclarecido, sin embargo parece ser que es consecuencia de la
maduración en el tiempo de las células presentadoras de antí-
geno, las cuales son capaces de producir citocinas tipo IL-12,
que estimulan la respuesta Th1 directamente a partir de cé-
lulas Th o bien a partir de las células NK, estimulando la pro-
ducción de IFN-γ. En la maduración de estas células presenta-
doras de antígeno parece que juegan un papel muy importante
los distintos agentes microbianos, y es aquí donde la micro-
flora intestinal juega un papel básico, puesto que representa
cuantitativamente la fuente más importante de estimulación
antigénica. El recién nacido posee un tracto digestivo estéril,
y su colonización tiene lugar a partir de la primera semana
de vida, no siendo hasta los 3 meses cuando alcanza su defi-
nitiva colonización. Las poblaciones con altas tasas de coloni-
zación intestinal presentan menor incidencia de alergia que
aquellas menos colonizadas. Así, los niños que han precisado
tratamientos antibióticos que modifican la flora intestinal pare-
cen estar más expuestos a colonizaciones posteriores. La “hipó-
tesis de la higiene” sugiere que los niños con flora intestinal
insuficiente, ya sea por tratamientos antibióticos o por la ali-
mentación, poseen una mayor predisposición a padecer enfer-
medades alérgicas. En la actualidad, no sólo existe una menor
tasa de colonización intestinal, sino que hay trabajos que
demuestran que ésta ha cambiado. En épocas no lejanas, los
recién nacidos eran colonizados rápidamente en los primeros
días de vida por E. coli y otras enterobacterias, sin embargo,
la “occidentalización” ha dado lugar a que esta colonización
sea mucho más lenta y que aparezcan bacterias como Staphy-
lococcus aureus, grampositivo y, en general, bacterias con
menor capacidad de estimular respuestas Th1. Los Lactobaci-
lli se observan con más frecuencia en los niños no alérgicos
que en los alérgicos, donde Clostridium es más habitual, por
lo que se han propuesto como beneficiosos sobre todo en el
tratamiento de la dermatitis atópica.
En este contexto, la administración de probióticos abre un
campo interesante, ya que son potentes inductores de IL-12,
citocina básica en la inmunidad Th1. Los últimos resultados
de la administración de probióticos como medida de preven-
ción primaria en este tipo de enfermedades ha sido resumido
recientemente por Upham y cols.(49). La administración perina-
tal de probióticos reduce la incidencia de eccema atópico en
niños de 2 años(50) y hasta los 4 años(51). Los efectos beneficio-
sos de los probióticos pueden extenderse en el grupo de edad
preescolar, con una continuada reducción del número de niños
con eccema. Sin embargo, no se observaron diferencias en la
reactividad por pruebas cutáneas, lo que sugiere que los meca-
nismos por los que los probióticos previenen el eccema son inde-
pendientes de otras influencias en la sensibilización alérgica(51).
Los efectos beneficiosos de los probióticos proporcionan prue-
bas circunstanciales de apoyo a esta hipótesis, por lo que su
estudio puede aportar nuevas ideas sobre los mecanismos de
acción.

ENDOTOXINAS Y EXPOSICIÓN AMBIENTAL
Las exposiciones microbianas también ocurren en ausencia
de infección. Gérmenes viables y partes no viables de organis-
mos microbianos son ubicuos de la naturaleza y se encuentran
en concentraciones variables en ambientes, tanto externos, como
dentro del hogar. Estas substancias microbianas son reconoci-
das por el sistema inmunitario innato en ausencia de infección
e inducen una potente respuesta inflamatoria(35). En este con-
texto, es particularmente interesante la exposición a las endo-
toxinas, fragmentos de LPS (lipopolisacáridos) que rodean la
membrana externa de las bacterias gramnegativas.
Las endotoxinas están en el ambiente y producen un gran
espectro de manifestaciones agudas y crónicas de las vías respi-
ratorias. Sin embargo, existen pruebas de que la exposición
durante épocas precoces de la vida a las endotoxinas ambienta-
les puede proteger del desarrollo de alergia o asma. Esta hete-
rogeneidad en la respuesta a la endotoxina ha desarrollado impor-
tantes retos en el estudio de la interacción huésped-ambiente,
como ha sido recientemente revisado por Singh J y cols.(52).
Estos productos microbianos son especialmente abundantes
en los ambientes donde existen animales como, por ejemplo, en
las granjas. En los ácaros y en el aire de ambientes domésticos
y ocupacionales, como los almacenes de grano o textiles, se han
descubierto cantidades altamente variables y significativas de
endotoxinas, si bien también existen concentraciones significa-
tivas en las casas que tienen animales domésticos, alfombras,
sistemas de aire acondicionado(53). Algunos investigadores tam-
bién han encontrado endotoxinas en el humo del tabaco(54) y
partículas aerocontaminantes(55). En los establos se encuentra
una gran variedad de gérmenes grampositivos y gramnegativos,
al igual que esporas y hongos. Además, en el interior de las casas
de granja, se encuentran también de forma abundante partes
no viables de microbios, tales como endotoxinas y ácido murá-
mico (un componente de peptidoglucanos). Se ha demostrado
que los niños que crecen en estos ambientes tienen una preva-
lencia menor de sensibilización atópica, fiebre del heno y asma,
comparados con los niños del mismo ambiente rural que no con-
viven con animales. El contacto con granjas, aves de corral y
“leche de granja” explicó la relación entre este tipo de vida y
atopia(30). El tiempo de exposición, como destaca von Mutius(13),
fue crucial para el efecto protector observado. Únicamente los
niños expuestos a animales de establo o leche no pasteurizada
en el primer año de vida, comparados con los que tienen una
exposición posterior, mostraban una reducida prevalencia de
asma. Cuando, adicionalmente, se valoraba la exposición materna
a los animales de granja durante el embarazo y la lactancia la
protección era aún mayor(30). Recientes artículos han publicado
que la exposición a las endotoxinas, determinada como niveles
de ácaros, disminuye de forma significativa el riesgo de padecer
fiebre del heno, sensibilización atópica y asma atópica en los
niños(35,56). Por otro lado, los niveles altos de endotoxinas se corre-
lacionan con bajos niveles de sensibilización en los niños alema-
nes(57) y mayores niveles de endotoxinas en el ambiente materno
están asociados con una menor incidencia de fiebre del heno y
Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 43
sensibilización atópica(35). Todos estos resultados sostienen la
posibilidad de que la exposición temprana puede ser protectora
del eventual desarrollo de asma y atopia.
Sin embargo, otros estudios epidemiológicos no mantienen
estas asociaciones. De hecho, hay estudios epidemiológicos que
describen lo contrario, que la mayor exposición a las endotoxi-
nas en edades tempranas de la vida puede incrementar el riesgo
de desarrollar asma. Un estudio reciente ha mostrado que los
niveles elevados de endotoxinas domésticas pueden constituir
un riesgo para el desarrollo del asma en los niños(58). Además,
en modelos animales, la exposición a las endotoxinas inhala-
das origina una respuesta similar al asma aguda, tanto fisiológi-
camente como a nivel celular: obstrucción de las vías respira-
torias, aumento de la hiperreactividad bronquial, reclutamiento
en los lavados broncoalveolares de macrófagos y neutrófilos, así
como incremento de las citocinas IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. ¿Cómo
desempeña la endotoxina todos estos papeles? Los elementos
clave parecen ser la dosis y el tiempo de exposición, así como la
influencia genética en un sistema inmunitario(52).
Los niveles de endotoxinas en los hogares parecen estar inver-
samente asociados con un diagnóstico de eccema, incluso tras
ajustarlo con la estación de nacimiento y sexo(59).
El efecto de tener animales de compañía en el desarrollo
de las enfermedades atópicas también sigue siendo controver-
tido. Mientras que muy pocos recomiendan que los pacientes
sensibilizados deberían minimizar la exposición a gatos y perros,
cada vez parece más claro que esta precaución es inefectiva para
la prevención en niños pequeños, y puede incluso ser contrapro-
ducente(60). Al contrario de lo que ocurre con otros alérgenos,
no existe una correlación lineal entre la exposición a los alérge-
nos del gato (Fel d 1) y la sensibilización que originan. Por el
contrario, la exposición temprana a los gatos ha sido descrita
como protectora para desarrollar alergia al gato y el subsiguiente
asma(61-63), además de reducir la sensibilización a otros alérge-
nos, mientras que otros investigadores describen resultados opues-
tos(36). Interesantemente, Polo y cols.(64) publicaron que, mientras
los niveles de Fel d 1 en los ácaros de casa dentro de los cinco
primeros años de vida protegía de sibilancias tempranas, los nive-
les elevados de Fel d 1 estaban asociados con un incremento de
las sibilancias a la edad de 4 años, pero sólo si la madre pade-
cía asma. El contacto con perros en edades tempranas de la vida
también parece asociarse con una reducción de la sensibilización
alérgica y de la dermatitis atópica(62,65). Si los niveles de alérge-
nos de perro y gato constituyen el reflejo de otra exposición bio-
lógicamente relevante como, por ejemplo, la endotoxina, o si
están relacionados de forma casual, es una cuestión difícil de
determinar. Sin embargo, Gern y cols.(65) mostraron pruebas de
una importante interacción gen-ambiente que involucra CD14,
parte del complejo receptor de la endotoxina bacteriana. El geno-
tipo CD14-159TT parece proteger de la dermatitis atópica sólo
en los niños que tienen un perro en el domicilio, sugiriendo que
estos efectos beneficiosos pueden estar mediados, al menos
en parte, por incremento de la exposición a endotoxina.
Por otro lado, la exposición a niveles elevados de alérgeno
de gato está asociada con una respuesta Th2 modificada(60). Se
44 Genética y medio ambiente
observan respuestas de anticuerpos IgG en suero (IgG4, depen-
diente de la síntesis de IL-4) en ausencia de anticuerpos IgE, en
sujetos no alérgicos. Esta respuesta se ha interpretado como una
respuesta Th2 modificada en un modelo en el que la alta y baja
exposición a Fel d 1 inducen una respuesta de células “Th” con
un fenotipo diferente, y postulan que la IL-10 (secretada por Tr1)
puede jugar un papel regulador en la producción de los distin-
tos isotipos de anticuerpos IgE e IgG4 (respuesta Th2 modifi-
cada).
Este tipo de respuesta ha sido también constatada en los cui-
dadores de animalarios que trabajan con ratas(66), así como en
los apicultores, individuos expuestos a niveles elevados del alér-
geno mayoritario del veneno de abeja, la fosfolipasa A2(67). La
información disponible sobre la exposición a otros alérgenos de
animales sugiere una relación directa entre la sensibilización y la
exposición a niveles elevados de alérgenos de cucarachas y algu-
nos roedores, incluso cuando se ajustan por el estatus socio-
económico(68-70).
La relación entre sensibilización y exposición a los ácaros
de polvo no está muy clara. Las investigaciones previas notifica-
ron que la exposición a niveles domésticos de Der p 1 superio-
res a 10 mg/g de ácaros durante la infancia es un factor de riesgo
para padecer asma en los niños mayores(71) pero sólo en aque-
llos que tienen una historia familiar de enfermedades alérgi-
cas. Una mayor exposición a los ácaros se asocia con un mayor
riesgo de sensibilización en los niños con una historia familiar
positiva, pero con un menor riesgo de sensibilización en los niños
sin una historia atópica paterna(72). Cullinan y cols.(73) publicaron
que no existía una relación entre la exposición temprana a los
alérgenos de ácaros y la sensibilización por IgE o el asma ató-
pica a la edad de 5 años. Sin embargo, exámenes más detalla-
dos de la relación exposición-respuesta mostraron un incremento
de la sensibilización y de la disnea en situaciones de bajos nive-
les de exposición de alérgeno, y una reducción de ambos en
situaciones de niveles elevados de exposición alergénica(73). Estas
relaciones fueron modificadas por el orden de nacimiento y la
atopia paterna. Nuestro grupo también ha constatado que existe
una protección frente a la sensibilización al polen del olivo en
una población que está expuesta a altas dosis de este alérgeno
desde el nacimiento(74). Aún no está claro si los aparentes efec-
tos protectores de la exposición a altas dosis del alérgeno pue-
den ser atribuidos a la tolerancia inmunológica con las dosis ele-
vadas(60,75), a la exposición simultánea a endotoxinas, a la
implicación de factores genéticos o a la combinación de varios
mecanismos. El clarificar estos puntos es muy importante para
el desarrollo de futuras estrategias de acción.
Las bases biológicas para el efecto potencialmente protec-
tor de la exposición temprana a bajas dosis de endotoxinas es
el cambio en el balance Th1/Th2(76). Sin embargo, los hallazgos
recientes indican que, tanto la inmunidad mediada por células
Th1, como por células Th2, puede producir obstrucción del flujo
respiratorio y de las vías respiratorias(77). Las endotoxinas y, pre-
sumiblemente, otros estímulos del sistema inmunitario innato
pueden afectar de forma importante a la función de las células
T reguladoras, que controlan la actividad biológica de los linfo-
citos Th1 y Th2. De este modo, bajo ciertas circunstancias (depen-
dientes de la dosis y del desarrollo), los estímulos de la respuesta
inmunitaria innata, a través de sus efectos sobre las células den-
dríticas y T reguladoras, pueden participar profundamente en el
desarrollo de alergia, asma y otras enfermedades mediadas por
el sistema inmunitario. Teniendo en cuenta los efectos de las
endotoxinas y otros estímulos de la respuesta inmunitaria innata
sobre el desarrollo de las enfermedades alérgicas, es concebible
considerar que el sistema inmunitario innato controla o regula
la inmunidad adaptativa. Esta idea está siendo analizada por
varios inmunólogos y puede representar una nueva aproxima-
ción para controlar el asma y otras formas de enfermedades res-
piratorias.
UN MECANISMO PARA LA HIPÓTESIS DE LA HIGIENE:
Th1, Th2 Y CÉLULAS T REGULADORAS
El primer mecanismo propuesto para la hipótesis de la higiene
estaba basado en la dicotomía Th1 y Th2. Actualmente, la visión
de esta hipótesis está cambiando ya que el desequilibrio Th1
frente Th2 no está claro. En primer lugar, la respuesta Th1 puede
no siempre regular una respuesta Th2 establecida. Además,
los sitios inflamatorios donde existe una respuesta mixta Th1/Th2
son propensos a originar daño inmunológico particularmente
intenso y son típicos de muchos estados de infección crónica
grave.
En contra de este mecanismo aceptado mayoritariamente,
además está la observación en las infecciones con helmintos de
una respuesta protectora, masivamente Th2. Por otro lado, la
incidencia de enfermedades autoinmunitarias de tipo Th1 como,
por ejemplo, la diabetes 1 o la esclerosis múltiple, también se
están incrementando(78,79). Es importante destacar que ambos
tipos de enfermedades, alérgicas y autoinmunitarias, compar-
ten el hecho de ser enfermedades exacerbadas del sistema inmu-
nitario y pobremente reguladas. Por estas razones, la hipótesis
de la higiene ha cambiado su planteamiento inicial de la dico-
tomía Th1/Th2 para enfatizar el potencial papel de las células
T reguladoras como dianas y mediadoras de los cambios ambien-
tales debidos al descenso en las infecciones, la disminución de
flora microbiana y, de forma más general, el estilo de vida del
Este(80-82).
Las características de las células T reguladoras han sido amplia-
mente revisadas(83-87), considerándose que la mayoría de la regu-
lación del sistema inmunitario está realizada por varios tipos
de células T reguladoras(88). Estas células, constitutivamente,
suponen sólo de un 5 a un 10% de la población total de los lin-
focitos CD4+, aunque se incrementan espontáneamente en el
timo. Aún no está claro si las células T reguladoras son una única
población o incluyen subclases (p. ej., CD4+CD25+, Th3, Tr1)
con diferente especialización. Expresan a menudo el marcador
de activación CD25, pero no invariablemente, de manera que
la demostración de que estas células expresan selectivamente el
factor de transcripción Foxp3 ha supuesto una nueva y útil herra-
mienta de identificación de este tipo de células. Esta molécula

Inducción de IgG4, IgA
Supresión de IgE
Cel B
Supresión
de células
efectoras IL-10 Disminución de
Th0/Th1 citocinas Th2
TGFβ
Th0
TReg Th2
Th1
IL-10
TGFβ
Cel
mast
Apoptosis Basófilos Eosinófilos Secreción
epitelial de mucus
Efectos supresores directos e indirectos sobre
mastocitos, basófilos, eosinófilos y secreción de mucus
FIGURA 2. Células T reguladoras en la inflamación alér-
gica. Línea oscura: supresión; línea clara: inducción. Múlti-
ples efectos supresores de las células T reguladoras (a tra-
vés de la secreción de IL-10 y TGF-β, influyen directamente
sobre las células efectoras de la respuesta alérgica)(93).
parece ser más que un marcador, ya que la expresión ectópica
de Foxp3 se mostró como suficiente para conferir propiedades
reguladoras a las células CD4+CD25+(89,90).
Las características cardinales de las células T reguladoras sub-
yacen en su posibilidad de inducir tolerancia y prevenir enferme-
dades inmunitarias dañinas (particularmente, respuestas T diri-
gidas contra antígenos propios), como ocurre en la autoinmunidad
y en los trasplantes. La especificidad de las células T reguladoras
es aún una cuestión abierta. Los mecanismos que subyacen en
la supresión de las T reguladoras no están claros, pero se piensa
que requieren un contacto célula-célula, y dan lugar a la inhibi-
ción de la transcripción de la IL-2 en la respuesta de las células
T. La secreción de IL-10 y TGF-β y, posiblemente, la expresión en
la membrana del TGF-β(91), son el punto débil de la actividad de
las células T reguladoras. Estas células previenen la actividad de
las células T efectoras y otras células inflamatorias mediante la
secreción de estas citocinas, pero también por contacto con las
células T efectoras o presentadoras de antígeno(92).
Como se resume en la Figura 2(93), los mecanismos de regu-
lación alérgica pueden utilizar múltiples efectos supresores para
regular las acciones indeseadas de las células efectoras. Por un
lado, la producción de IgE sería suprimida, induciéndose los iso-
tipos no inflamatorios IgG4 e IgA por la IL-10 y el TGF-β, respec-
tivamente. Estas dos citocinas podrían suprimir directamente las
células efectoras de la inflamación alérgica (mastocitos, basófi-
los y eosinófilos). También las células Th2 pueden ser suprimi-
Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 45
das, eliminando de este modo la producción de citocinas Th2
(IL-3, IL-4, IL-5 e IL-9), las cuales son requeridas para la diferen-
ciación, supervivencia y actividad de mastocitos, basófilos, eosi-
nófilos y células productoras de moco. Por otro lado, la supre-
sión en la inducción Th0/Th1 puede eliminar los mecanismos de
daño tisular, tales como la apoptosis de los queratinocitos y célu-
las del epitelio bronquial a través del TNF-α, IFN-γ y ligando de
Fas (FasL).
Estas células T reguladoras han sido postuladas como las
posibles responsables de los mecanismos de tolerancia observa-
dos frente a algunos alérgenos inhalados como, por ejemplo, es
el caso de la sensibilización al gato.
A pesar de que la mayoría de las investigaciones sobre célu-
las T reguladoras se han enfocado en su habilidad para regular
las células T efectoras, la cuestión que surge es, ¿quién regula
a los reguladores?(94). Más específicamente, ¿cómo se controla
la actividad de las células T reguladoras, de manera que sean
efectivas contra los patógenos pero la reactividad contra lo pro-
pio se vea suprimida? Parece que células del sistema inmunita-
rio y sus receptores juegan un papel central en estos procesos.
Las respuestas inmunitarias dependen de la integración fun-
cional de 2 componentes: uno innato, no específico del antí-
geno y otro adaptativo, específico del antígeno. La compleja
interacción entre los dos es quizá la característica más distintiva
de los procesos inmunitarios. La inmunidad innata usa una fami-
lia de receptores de reconocimiento de patrón no clonal (los TLRs)
para actuar como un mediador entre el medio externo y el
interno. Por otro lado, las células del sistema inmunitario innato
reciben las señales proporcionadas por los patógenos ambien-
tales, que alertan al sistema de la presencia de intrusos poten-
cialmente peligrosos. A través de la liberación de citocinas infla-
matorias y la expresión de moléculas coestimuladoras, las células
inmunitarias innatas (típicamente, células dendríticas, DC) inte-
raccionan con las células T-CD4, instruyéndolas a diferenciarse
dependiendo de la naturaleza del agente microbiano(95-97). Por
otro lado, y quizá más importante, resultados recientes demues-
tran que la activación eficiente de las células T efectoras en el
momento de la agresión microbiana requiere la regulación domi-
nante negativa por las células T(94).
En los últimos años, nuestro entendimiento sobre las vías de
transmisión de señales de los TLRs ha aumentado mucho, gra-
cias al descubrimiento y caracterización de nuevos componen-
tes. Entre éstos, TIRAP/Mal(4) median la transmisión de señales a
través de TLR2/4 pero no TLR9, 5 ó 7 proporcionando, de este
modo, especificidad(98,99). El tradicional salto entre respuesta
inmunitaria adaptativa e innata ha sido más evidente por el des-
cubrimiento de SOCS-1, una molécula conocida como que actúa
inhibiendo la transmisión de señales a través de STAT, regulando
también negativamente la respuesta a los lipopolisacáridos(100,101).
Un trabajo reciente(102) describe, además, la posibilidad, al
menos en ratones, de que las células T reguladoras puedan direc-
tamente responder a los productos de patógenos gracias a su
habilidad para expresar TLRs. Se encontró que los receptores TLR4,
TLR5, TLR7 y TLR8 se expresaban selectivamente en las células
CD4 que contenían células T reguladoras. La exposición de célu-
46 Genética y medio ambiente

1 2 3 5 6 7 11

GPRA
HLA-G
CCR5 TNF
LTA CC10
DRBI FCERB1

DPP10 IL4
IL13
CD14
ADRB2 NOS3
LTC4S

IL10
CTLA4
12 13 16 17 20
ADAM33

IL4RA RANTES
PHF11
CARD15 SCYA11
STAT6
IFNG

NOS1

FIGURA 3. Localización aproximada sobre los cromosomas humanos de los genes de asma y atopia. Los cinco genes iden-
tificados a través de estudios de ligamiento, seguidos por estudios de clonaje posicional, están marcados en rojo oscuro. Los
22 genes que fueron identificados a través de estudios de asociación y replicados en estudios posteriores, también están indi-
cados (resumido de Hoffjan y cols.(110)). Los 8 genes que han sido replicados en más de 5 estudios se muestran en rojo claro
y los 13 genes que han sido replicados en menos de 5 estudios se muestran en negro(103).

las CD4+CD25+ al ligando del TLR4 hizo que se expresaran algu-
nos marcadores de activación y se incrementara la supervivencia
celular y proliferación, de forma independiente de las células pre-
sentadoras de antígeno. Estos resultados destacan la compleji-
dad de las interacciones entre los mecanismos de activación regu-
ladores y la respuesta innata. Aún no se sabe si la activación
directa, mediada por TLR, por patógenos bacterianos ocurre en
las células T humanas; sin embargo, se han descrito asociaciones
genéticas (que se discutirán más adelante) entre ciertos TLRs y la
regulación de la respuesta alérgica. Indudablemente, el mayor
conocimiento de los mecanismos de actuación y regulación de
este tipo de células será de gran importancia para el futuro del
tratamiento de las enfermedades alérgicas.
FACTORES GENÉTICOS
Gracias a la reciente finalización del Proyecto Genoma
Humano, en la actualidad se dispone de las herramientas nece-
sarias para redefinir la Medicina del siglo XXI. Las últimas ten-
dencias de la Medicina Molecular son, tanto la identificación de
la susceptibilidad genética, como la intervención antes de que
se manifieste la enfermedad y el diseño de fármacos individua-
lizados en función del genotipo.
El mapeo de rasgos complejos tales como el asma y atopia
supone una de las más importantes áreas de la genética humana.
A pesar de su complejidad, se han conseguido múltiples avan-
ces en los últimos diez años, que han sido recientemente revi-
sados(103,104).
A pesar de que, habitualmente, el análisis de la susceptibi-
lidad de padecer asma y enfermedades alérgicas se ha evaluado
estudiando la implicación de muchos genes y muchos factores
ambientales, pero de forma individual, y la realidad es mucho
más compleja, con genes que interaccionan entre sí y con fac-
tores de riesgo ambientales que confieren susceptibilidad, las
aproximaciones simplistas, tanto por ligamiento como por aso-
ciación, han proporcionado importantes descubrimientos. Se
han encontrado muchas regiones del genoma ligadas a fenoti-
pos de asma y atopia. Sobre 70 variantes de genes candidatos
han sido publicados como asociados a estos fenotipos. Las prin-
cipales regiones se han localizado en los cromosomas 2q, 5q,
6p, 11q, 12q, 16q y 17q (Figura 3)(103). En particular, 5 genes han
sido identificados por estudios de ligamiento familiar y, después,
por análisis clonal: ADAM33, DPP10, PHF11 y SETDB2, GPRA y
SPINK5. Estos genes cubren un gran rango de funciones y en
todos los casos eran desconocidos o no habían sido considera-
dos como genes del asma antes de su descubrimiento. Van Eer-
dewegh(105) fue el primero en publicar la asociación de ADAM33,

en el cromosoma 20p13 con el fenotipo asma y su expresión en
los tejidos bronquial y muscular, considerándose que este gen
podría influir en la hiperrespuesta bronquial y la inflamación
de las vías respiratorias. Posteriormente, Allen y cols.(106) descri-
bieron un gen para la dipeptidilpeptidasa 10 (DPP10) en el cro-
mosoma 2q14 como un gen de susceptibilidad de asma. Codi-
fica por una peptidasa que actúa sobre los dos péptidos
terminales de quimiocinas. Zhang y cols.(107) definieron el gen
PHF11 (PDH finger protein 11) en el cromosoma 13q14 que
influye en la IgE y el asma. Latinen y cols.(108) publicaron un gen
asociado con el asma en el cromosoma 7q (GPRA). SPINK5, ubi-
cado en el cromosoma 5q32, se ha publicado como un gen de
la atopia. Codifica un multidominio serín proteasa inhibidor que,
probablemente, tiene actividad frente a múltiples substratos(109).
La función exacta de todos estos genes no está clara. Los
mecanismos bioquímicos que unen estos genes con los fenoti-
pos asmáticos son aún bastante poco claros. Pueden existir
muchos otros genes con efectos más moderados. La extensión
de qué genes y polimorfismos predecirán el tipo de asma a un
tratamiento aún no se conoce.
De los más de 100 genes que han sido analizados por estu-
dios de asociación(110), 8 genes han sido replicados en más de 5
estudios y otros 13 han sido replicados pero en menos de 5 estu-
dios. Estos 21 genes son, probablemente, verdaderos genes de
susceptibilidad, pero representan la punta del iceberg, ya que, en
breve, más genes localizados mediante clonación posicional serán
publicados y muchos otros genes candidatos serán identificados
y clonados. Se puede concluir que el campo de la genética del
asma ha sido bastante útil y muchos genes han sido identificados
como implicados en el riesgo de desarrollar la enfermedad.
Los análisis de ligamiento (posicional) o los factores biológi-
cos que influyen en los fenotipos (funcionales) son las bases usa-
das para la selección de genes candidatos en los estudios de aso-
ciación. Las investigaciones de las variantes genéticas candidatas
más comunes han sido revisadas por regiones cromosómicas(104).
Cromosoma 2q
La región 2q, identificada como asociada al fenotipo de asma,
contiene los genes del antagonista del receptor de la IL-1 (IL1RN)
y del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA4). Las varian-
tes en IL1RN se han asociado con asma y alergia(111-113). El CTLA4
sólo se expresa en células T activadas y es un potente inhibidor
de la activación de células T. Además, un polimorfismo de este gen
está asociado con niveles elevados de IgE total y rinitis alérgica en
las mujeres(114) y varios polimorfismos se han asociado con asma,
IgE sérica, gravedad del asma y respuesta de las vías respiratorias(110).
Cromosomas 5q y 16q
Está demostrado que la activación del gen del receptor de
la IL-4 (IL4RA) estimula la producción de los niveles de IgE sérica
total. El gen que codifica la IL-4 está localizado en el cromosoma
5q31 y el del IL4RA, en el cromosoma 16q12, ambos descritos
mediante estudios de ligamiento genético como asociados al
fenotipo de asma. Muchos estudios han demostrado que los
polimorfismos funcionales del promotor de la IL-4 y del IL4RA
Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 47
están asociados con fenotipos de asma(110). Recientemente, se
ha publicado(115) que un polimorfismo en estos genes confiere
susceptibilidad para asma y atopia en individuos de raza blanca
y un nuevo polimorfismo en la IL-4(116) se ha asociado con asma
e IgE en niños. Un artículo reciente(117) sugiere que la variante
3017G/T o los haplotipos identifican la influencia de la IL-4 en
la modulación los niveles de IgE total y justifican la inconsis-
tencia de resultados de distintos artículos sobre IL-4 con diferen-
cia en las frecuencias alélicas, un desequilibrio de ligamiento de
estos polimorfismos o con los haplotipos.
Otros genes estudiados en el cromosoma 5 incluyen IL-13,
CD14, SPINK5 (inhibidor de serín proteasa kazal del tipo 5) y
LTC4S (leucotrieno C4 sintasa). Las variantes polimórficas en el
promotor y regiones codificantes de estos genes se han asociado
con asma y fenotipos de la respuesta inmunitaria(110). Heinzmann
y cols.(118) confirmaron la asociación de la variante Arg110Gln
de la IL-13 con las enfermedades atópicas.
El CD14 es quizá el más claro ejemplo de un gen mediador
de la respuesta gen-ambiente y por eso ha sido estudiado en
gran detalle desde distintos puntos de vista: epidemiológico, de
la genética molecular y de la funcionalidad (revisado por Ver-
celli)(119). El interés del CD14 como elemento clave en las inte-
racciones gen-ambiente en relación con el asma, la alergia o
ambos procede de análisis genéticos de ligamiento, que demos-
traron que algunos loci del cromosoma 5q podían controlar
los niveles de IgE, la expresión del asma y la hiperrespuesta bron-
quial a estímulos no específicos(119-124). Uno de estos genes era
CD14, un componente de los complejos receptores que recono-
cen patógenos. A pesar de que no contribuye directamente en
la especificidad de interacción receptor-ligando ni a la señal, el
CD14 es crítico para el desarrollo de respuestas óptimas a bajas
concentraciones de productos de patógenos, al menos a tra-
vés de los receptores de tipo Toll TLR4 y 2(125). No se conocen
muy bien los mecanismos moleculares de cómo el CD14 está
implicado en la respuesta a patógenos, pero esta proteína (tanto
anclada en la membrana como soluble) contribuye al incremento
de afinidad o la avidez o ambas de la interacción entre pro-
ductos de patógenos y TLR. Además, los polimorfismos de los
genes que codifican estos receptores pueden modular los efec-
tos protectores observados en las poblaciones de granjeros y
modificar los efectos de la exposición. Recientemente ha sido
publicado que un polimorfismo en el gen que codifica el TLR2
interactúa con un ambiente de granja . Sólo los niños con un
alelo T TLR2/–16934 fueron susceptibles de protección por los
factores de la granja, mientras que los niños homocigotos AA
presentaban la misma prevalencia de asma y atopia que los niños
no expuestos a este ambiente. Por otro lado, entre los niños
no expuestos al ambiente de granja, el TLR2 no tenía ningún
efecto, lo que sugiere una fuerte interacción gen-ambiente.
Baldini y cols.(126) demostraron una asociación entre un poli-
morfismo de un único nucleótido (SNP) en el promotor del CD14
(CD14*C-159T), un aumento de los niveles de CD14 soluble y
una reducción de los niveles de IgE sérica en niños de Tucson.
Estos resultados fueron consistentes con la implicación del CD14
en la respuesta inmunitaria innata, incrementando la genera-
48 Genética y medio ambiente
ción de una respuesta T protectora frente el desarrollo de aler-
gia(80). Esta demostración, asociación entre una variante gené-
tica del promotor de CD14 y una reducción de los niveles de IgE
en suero, fue crítica para definir la noción de que los genes de
la inmunidad innata pueden ser elementos clave en el proceso
de una enfermedad, como en la alergia, en la que los procesos
efectores están típicamente originados por células de la inmu-
nidad adquirida(80). Guerra y cols.(127) publicaron que el CD14 es
un receptor de componentes celulares de la pared celular bac-
teriana que puede influir en la respuesta inmunitaria. Ellos publi-
caron que una producción reducida de IFN-γ y CD14 soluble
en épocas tempranas de la vida predice la aparición de proble-
mas respiratorios recurrentes a edades tempranas. Un polimor-
fismo funcional de este gen se ha asociado con la atopia y los
niveles de IgE(128-131). Sin embargo, otros grupos describen una
falta de asociación entre genotipos del CD14 e IgE, al igual que
con atopia, en la población alemana. Sus hallazgos parecen indi-
car que los genotipos del CD14 pueden no estar directamente
implicados en el desarrollo de alergia durante la infancia(132).
Moffatt(133) resume los datos relativos a SPINK5, un gen para
dermatitis atópica y el asma. El LTC4 se ha asociado con el asma
y la eosinofilia(110).
Además, en la literatura se han descrito otros muchos genes,
como el factor 2 estimulador de colonias (CSF2), IL-12B, glutatión-
S-transferasa (GSTP1), todos ellos localizados en el cromosoma 5q.
Cromosoma 6p21
Los genes de antígenos leucocitarios humanos, HLA-DRB1,
del TNF (TNFA) y de la linfotoxina (LTA), se han asociado con
fenotipos de asma.
Desde hace años se sabe que las moléculas HLA de clase II
están involucradas en el control de la respuesta inmunitaria frente
a los alérgenos(134). Múltiples trabajos han publicado asociacio-
nes entre estos genes y las respuestas alérgicas IgE específicas.
Recientemente, Moffatt y cols.(135) publicaron una asociación
entre atopia, función respiratoria y HLA-DR en aborígenes aus-
tralianos. Varios grupos han publicado la asociación de una
variante funcional (TNFA-308) en el promotor de este gen con
el asma y los niveles de IgE sérica(136-138).
Cromosoma 11q13
El gen de la cadena beta del receptor de alta afinidad para la
IgE (FCERIB), localizado en la región 11q13 del cromosoma, se
ha ligado con la atopia. Los polimorfismos o haplotipos en este
gen se han asociado con el asma y sus fenotipos asociados(110,134).
Cromosoma 12q
Los polimorfismos del gen transductor de señales y activador
de la transcripción 6 (STAT6) y del óxido nítrico sintasa 1 (NOS1)
también se han descrito asociados con el asma y la atopia(110).
El STAT6 se ha implicado en la iniciación de la transmisión de
señales en las células Th2, particularmente a través de los recep-
tores de IL-4 e IL-13 en una población india. Otros grupos tam-
bién han publicado que las variantes de STAT6 se asocian con
asma, enfermedades alérgicas y niveles de IgE total(110,139-141).
Los polimorfismos del NOS1 se han asociado con el asma, el
número de eosinófilos y los niveles de IgE sérica total(110,142).
Cromosoma 17q
El gen de la eotaxina (SCYA11), principal quimoatrayente de
eosinófilos, está localizado en la región cromosómica 17q. Los
polimorfismos en su región promotora se han asociado con asma,
eosinofilia, función pulmonar y niveles de IgE total(110,138).
A pesar de que hay estudios que no han confirmado estas
asociaciones, otros estudios han demostrado la replicación de
asociación entre los polimorfismos funcionales de estos genes y
los fenotipos de asma.
Uno de los mayores problemas de los estudios de asociación
genética es el de la replicación. Incluso entre las asociaciones
génicas más replicadas, hay muchos estudios con resultados
negativos. Incluso cuando la asociación de un gen es replicada,
a menudo es con un fenotipo diferente. Este nivel de compleji-
dad fue inesperado y se ha sugerido que los modelos de suscep-
tibilidad que consideran un locus cada vez, como es el paradigma
de enfermedades mendelianas, no son adecuados para descu-
brir y caracterizar loci de susceptibilidad de asma y enfermeda-
des alérgicas. Más bien, para elucidar la arquitectura genética
de asma y atopia pueden ser necesarios los modelos que inclu-
yan interacciones entre genes y factores ambientales de riesgo(103).
INTERACCIÓN GENES-AMBIENTE Y ASMA
Muchos autores han empezado a investigar las interacciones
entre genotipos individuales y exposición ambiental como un pri-
mer paso en el desarrollo de modelos más complejos de suscep-
tibilidad. Estos modelos consideran que los genotipos específicos
pueden dar lugar a fenotipos específicos sólo en ciertos ambien-
tes o que un genotipo específico puede originar diferentes feno-
tipos, dependiendo de exposiciones ambientales. Tales interaccio-
nes pueden enmascarar asociaciones si el estudio de la muestra
es heterogéneo con respecto a la exposición o ser la explicación
de resultados discrepantes entre muestras recogidas de poblacio-
nes que difieren con respecto a la exposición. Recientemente, se
han publicado varios ejemplos de interacciones genes-ambiente
en cuanto al riesgo de asma y atopia(143-150) y estos datos sugieren
que tales efectos pueden ser más la regla que la excepción. Estos
ejemplos están resumidos en la Tabla I, en la que los efectos espe-
cíficos de un genotipo son modificados por exposiciones ambien-
tales. A pesar de que no todas estas interacciones han sido repli-
cadas, proporcionan las bases para futuros estudios y para
caracterizar el rango de efectos de exposición ambiental impor-
tantes como modificadores del riesgo de la enfermedad.
Otros factores ambientales de riesgo
La madre, no sólo transfiere el 50% de sus genes al niño sino
que, además, es la responsable exclusiva del ambiente del bebé
durante los primeros nueve meses y tras el nacimiento, si le da
de mamar, es un elemento clave de su entorno. Parece que el
nacer por cesárea produce un incremento en la posibilidad de
 Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 49

TABLA I. Ejemplos de interacción gen-medio ambiente sobre enfermedades atópicas y asma(103)

Exposición

Gen ambiental Fenotipo Asociación Referencia

LTC4S Exposición a aspirina Asma Incremento del Alelo -444C en sujetos con asma Sanak y cols.(144)
inducida por aspirina vs asmáticos tolerantes a aspirina
ADRB2 Fumadores Asma Arg16 asociado con un incremento en el riesgo de tener Wang y cols.(145)
asma los fumadores
ADRB2 Actividad física Asma Gly16 aumenta el riesgo de asma en mujeres sedentarias Barr y cols.(146)
pero no en activas
TIM1 HAV Atopia HAV protege de la atopia sólo a sujetos con la inserción McIntire y cols.(147)
de 6 aminoácidos en el residuo 157
TLR4 Niveles de endotoxina Asma A altos niveles de exposición de endotoxina portadores Werner y cols.(148)
de Gly299 e Ile399 tienen un menor riesgo de asma
que portadores de otros genotipos
CD14 Convivir con un perro Dermatitis atópica El genotipo -159TT es protector de dermatitis atópica en Gern y cols.(65)
desde el nacimiento el primer año de vida de niños que conviven con un perro
GSTM1 Partículas de diésel IgE y respuesta Incrementada respuesta en sujetos GSTM1-nulo, pero Gilliland y cols.(149)
histamínica no con otros genotipos
GSTP1 Partículas de diésel IgE y respuesta Incrementada respuesta en sujetos con el alelo Ile150, Gilliland y cols.(149)
histamínica pero no asociado con otros genotipos
NOS3 Asistencia a guarderías Cambio en la Homocigosidad para Asp298 asociada con pequeños Hofjan y cols.(150)
los primeros 6 meses respuesta Th2 en cambios en respuestas Th2 en niños que van a guardería
de vida el 1er año de vida y mayores en niños que no van
FCERB1 Asistencia a guarderías Respuesta de IL-5 Alelo Gly237 asociado con descenso de Il-5 en niños que Hofjan y cols.(150)
los primeros 6 meses el 1er año de vida van a guarderías e incremento en niños que no van
de vida
IL4RA Asistencia a guarderías Respuesta de IFN-γ Homocigosidad de Val50 asociada con menor respuesta Hofjan y cols.(150)
los primeros 6 meses el 1er año de vida en niños que van a la guardería y mayor respuesta en
de vida niños que no van
HLAG Hiperreactividad Asma e HRB Alelo -964G asociado con asma en niños con madres Nicolae y cols.(143)
bronquial materna en niños con HRB, -964A asociado con atopia y asma en niños
(HRB) de madres sin HRB

padecer alergia (no se sabe por qué, pero la flora intestinal parece
ser distinta en los niños nacidos por cesárea) además de la edad
de la madre, que también parece influir. Las madres mayores de
30 años tienen más posibilidad de tener niños alérgicos. Ade-
más, en un estudio de cohortes prospectivo realizado a lo largo
de 20 años, asociaron los partos prolongados con el desarrollo
de atopia, mientras que la exposición a animales domésticos dis-
minuía el riesgo a padecer atopia(151); el tabaquismo pasivo
durante o después del embarazo es un factor de riesgo para el
desarrollo de atopia. Igualmente, los niños expuestos a un
ambiente con humo de tabaco presentan eosinofilia e incre-
mento de los niveles de IgE e IL-4. La administración de un suple-
mento de aceite de pescado materno durante el embarazo redujo
la gravedad de la dermatitis atópica, asociada con una reducida
sensibilización al huevo a la edad de un año y con alteraciones
en la respuesta de citocinas neonatales in vitro(152). El suplemento
de aceite de pescado en niños de 6 meses redujo la aparición de
sibilancias en los niños atópicos de 3 años, pero no cambió el
asma, el eccema o la sensibilización alérgica(153). El porqué los
cambios de prevalencia de las enfermedades atópicas pueden
ser atribuidos a alteraciones en la dieta sigue siendo un tema de
investigación no aclarado, pero está avalado por los resultados
que describen que niños que mantienen una dieta rica en pes-
cados azules tienen un riesgo menor de padecer enfermedades
alérgicas. En los países occidentales ha crecido considerable-
mente el consumo de alimentos que contienen ácido linoleico
(omega 6), como los aceites vegetales, mientras que ha dismi-
nuido el consumo de ácidos grasos poliinsaturados omega 3,
como es el caso del aceite de pescado.
Todos estos datos sugieren que algunos eventos que se pro-
ducen durante el embarazo o en el nacimiento pueden tener un
efecto sobre la atopia muchos años después.
50 Genética y medio ambiente
La exposición al tráfico urbano y a ambientes de tabaco puede
estar asociada a la sensibilización alérgica, de modo que tales aso-
ciaciones pueden estar confundidas por el status socioeconómico.
El estrés psicológico está asociado con una mayor respuesta de las
células T frente a los alérgenos y mayores niveles de IgE total en
los dos primeros años de vida(154), mientras que un elevado índice
de masa corporal y la pubertad precoz pueden estar asociados a
la persistencia del asma de niños a adolescentes(155). El uso de
cremas que contienen aceite de cacahuete y la ingestión de leche
de soja o una fórmula basada en la soja, están asociados con el
desarrollo de alergia a cacahuete(156). Los autores sugieren que la
exposición a bajas dosis de aceite de cacahuete a través de la piel
inflamada puede ser una causa importante de sensibilización.
CONCLUSIÓN
De esta revisión se deduce la enorme complejidad de las
enfermedades alérgicas. La implicación de múltiples genes inte-
raccionando con diferentes factores ambientales es un concepto
que requiere estudios con un planteamiento diferente en el
futuro. Analizando conjuntamente temporalidad e interaccio-
nes genes-ambiente, al igual que los efectos epigenéticos, se
comprenderán mejor las causas de enfermedades complejas
como asma y enfermedades atópicas.
Si la adaptación a los estímulos por el sistema inmunitario
innato es una indicación, está claro que existe una interacción
dinámica entre el genoma, el ambiente y el riesgo de desarro-
llar enfermedades clínicas. El análisis genómico sugiere que hay
muchos genes con efectos moderados. Probablemente se pro-
bará que muchos de estos genes, que influyen en la respuesta
inmunitaria, son polimórficos, y esta relevancia clínica deberá
ser analizada en estudios de casos y controles, implicando a
pacientes con diferentes manifestaciones y severidad de la enfer-
medad, obtenidos de poblaciones representativas con factores
ambientales bien definidos.
El siguiente paso en la investigación genética debería conti-
nuar analizando la naturaleza e importancia de interacciones
genes-ambiente e intergénicas (genes-genes) en el desarrollo de
los fenotipos alérgicos sobre la progresión de la enfermedad y
su gravedad y sobre la respuesta a las intervenciones terapéu-
ticas. El objetivo es conseguir que los conocimientos obtenidos
en los próximos años derivados de investigaciones en gené-
tica-ambiente de las enfermedades alérgicas, den paso al cono-
cimiento de la nueva medicina molecular.
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