ALERGIA ELEMENTAL

Alergia elemental
Editor: Javier Fernndez Profesor Titular de Alergia Dpto. de Medicina Clnica Facultad de Medicina Universidad Miguel Hernndez

Colaboradores
Adolfo Campos. Profesor Asociado de Inmunologa. Inmunlogo. Universidad Miguel Hernndez. Jos Vicente Castell. Alerglogo Hospital General de Castelln. Jos Luis Corrales. Alerglogo. Alicante. Pablo Gorostiza. Alerglogo. Hospital General Universitario de Alicante. Carlos Hernndo de Larramendi. Alerglogo. Hospital de la Marina Baixa. Alicante. Vicente Jover. Alerglogo. Hospital Asociado Universitario de Elda. Carmen Morales. Alergloga. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Carlos Muoz. Profesor Asociado de Inmunologa. Inmunlogo. Universidad Miguel Hernndez Fernando Parra. Alerglogo. Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy. Alicante. Purificacin Gonzalez. Alergloga. Hospital General Universitario de Alicante. Gonzalo Rubio. Profesor Asociado de Inmunologa. Inmunlogo. Universidad Miguel Hernndez. Jos Miguel Sempere Ortells. Profesor Titular de Biologa Celular. Dpto. Biotecnologa. Universidad de Alicante. Vctor Soriano. Alerglogo. Hospital General Universitario de Alicante.

Dedicatoria: A mi hija Ana

Con la colaboracin de

IPI

International Pharmaceutical Immunology, S.A. C/. Azcona, 25 28028 Madrid Telfs. 91 725 98 05/04 Fax 91 361 14 37

La velocidad en el desarrollo de la Medicina y sus diversos tratamientos, hacen que las pautas de tratamiento y las dosis de los frmacos referidas en este libro, que se ajustan a las comnmente utilizadas en la actualidad, representan la opinin y la experiencia de los autores de los diferentes captulos, que cuando lo han credo conveniente, citan productos comerciales de uso generalizado. Las dosis de estos preparados, sus indicaciones y efectos secundarios, pueden variar con el tiempo, por lo que se aconseja consultarlas en textos especializados y siguiendo las indicaciones de los fabricantes.

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Porque el aprendizaje del arte de la medicina es como la eclosin de los frutos de la tierra. A saber, nuestra capacidad natural es comparable a la tierra; las enseanzas de los maestros, a las simientes; la instruccin en la infancia, a la siembra de stas en su momento oportuno; el lugar en el que se recibe el aprendizaje, al alimento que procedente del medioambiente, llega a los frutos; el trabajo constante, al laboreo de la tierra; finalmente, el tiempo va fortaleciendo todas estas cosas para hacerlas madurar completamente....

Hipcrates, Nomos (Ley).

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Prlogo
La Alergia ayer y hoy. Siempre me ha parecido difcil de entender porqu una especialidad mdica de tanta trascendencia como la Alergologa tiene tan limitada su presencia en el mundo universitario. No es una asignatura troncal en el currculo de las Facultades de Medicina espaolas y en muchas de ellas no se ensea ni como optativa. Es difcil de entender ya que naci en Espaa de la mano de un ilustre profesor, el Dr. D. Carlos Jimnez Daz, y hoy da, muchos de sus profesionales son excelentes docentes; su aportacin al conocimiento cientfico mdico ha sido inmenso; es muy elevado el nmero de enfermos que se benefician diariamente de la atencin de los especialistas en alergia; y los recursos que la sociedad consume en el tratamiento de estas enfermedades son muchos y van en crecimiento continuo. Adems, fue reconocida como especialidad hace ms de 20 aos, y cada ao se forman docenas de especialistas en unidades docentes acreditadas. Para mi que el hecho de que sus races cientficas, mtodos de diagnstico e incluso patologas a atender hayan sido territorio frontera de otras especialidades como la Inmunologa, Microbiologa, Neumologa, Dermatologa, etc., ha propiciado su falta de desarrollo en la Universidad. Tal vez por todo lo antedicho he vivido con autentica satisfaccin el que la joven Facultad de Medicina nacida en Alicante, con un claustro reducido, contara con un profesor numerario de esa disciplina, y que sta se ensee de forma regular a los alumnos. Hoy la satisfaccin es mayor ya que me invita a prologar un libro que el responsable de esa docencia, el Profesor J. Fernndez ha editado pensando en facilitar las tareas al alumno. Se da adems la dichosa circunstancia de que se celebra en estos aos el centenario de la Alergia, de la que podemos situar su origen en 1901, de la mano de Richet y Portier. Algo ms de 100 aos es un periodo suficiente para asomarnos a lo que se ha sido su contribucin a la ciencia, para revisar cul han sido sus aportaciones. Quizs la contribucin ms trascendente es la de su propia esencia: el concepto de alergia (de allos reaccin y ergon cambiada), que supone una revolucin en el conocimiento de lo que se ha entendido por la enfermedad. Hemos sabido que la enfermedad tiene causas, que se manifiestan con seales, que stas permiten definir una enfermedad concreta y diferenciarla de otra... Pero en todos los casos, creamos que el enfermo padeca la situacin de forma pasiva. La idea de la reaccin cambiada ofrece la comprensin de que en determinadas circunstancias lo importante, lo trascendente, es la respuesta del enfermo a travs de su sistema inmunitario. La enfermedad surge porque en una determinada persona la exposicin al agente causal, que parece ser banal para la mayor parte de los humanos (un polvo, un polen) provoca en ella una repuesta explosiva, grande, y la expresin de esta respuesta cambiada es la enfermedad alrgica. El organismo es el protagonista de la enfermedad. No solo porque la sufre, sino porque con su respuesta la provoca. Posteriormente nuevos conceptos como las teoras de la Homeostasis del medio interno de Canon y el Sndrome general de adaptacin de Selye, vendran a completar estos enfoques. Los conceptos de reagina (anticuerpo), los de atopia, anafilaxia, seleccin clonal, terapias hiposensibilizantes e inmunoterapia, y el descubrimiento de la IgE marcan hitos en la historia de la medicina. En el terreno de la metodologa diagnstica, la alergologa comparte honores con la inmunologa, con la que naci y ha crecido a su albur con el desarrollo de numerosas tcnicas diagnsticas, desde la electroforesis hasta el radioinmunoensayo, desde las rosetas hasta las de hibridacin. Ello ha permitido la purificacin y clonacin de diversos antgenos y alergenos, y su estandarizacin. Con todo, ese desarrollo tecnolgico ha permitido un mejor diagnstico y un ms eficaz tratamiento de las enfermedades alrgicas. Asomarse, despus del centenario, a lo que ha sido el desarrollo de la alergia produce asombro. Lo produce por la riqueza, variedad e importancia de lo conseguido, y que, como he sealado, no se limita al mundo del saber sino que se adentra en el terreno de la prctica clnica, en lo que supone de beneficio para el diagnstico y tratamiento de muchos enfermos. De todo esto, actualizado y bien jerarquizado se ofrece hoy informacin clara y amena para que el alumno lo

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aprenda. El autor nos ofrece nuevos ladrillos con los que levantar una pared ms en el edificio de los conocimientos. El profesor D. Carlos Jimnez Daz escribi el primer libro de alergia en espaol en los aos 70. Desde entonces mucho ha cambiado la alergologa. Tuve el privilegio de ser alumno interno suyo durante 3 aos y les aseguro que la esencia de aquel libro es idntica a la del que ahora tiene en su manos: facilitar al mximo el aprendizaje de este conjunto de conocimientos. Ojal que en la misma medida que aquel libro sirvi a los mdicos de aquellas generaciones, ste le sea til al lector ahora.

Prof. J. Merino Dpto. de Medicina Clnica

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Prefacio
La enseanza de la medicina se sigue sustentando en los libros de texto, pero la recopilacin de todos los avances y logros consolidados de una especialidad como la Alergia, requiere que estos textos sean muy grandes y extensos. Lo cual les convierte ms en libros de consulta que en libros donde estudiar. Este libro pretende resumir las nociones necesarias para entender la patologa de las enfermedades alrgicas y casi sustituir a los apuntes, que tan tiles nos han sido a todos en nuestros estudios. El libro recoge todos los captulos del programa de la asignatura de alergia de la Universidad Miguel Hernndez, donde se dan repaso en 20 captulos a las enfermedades alrgicas ms importantes, como la rinoconjuntivitis, asma bronquial, urticaria, eczema, reacciones por medicamentos, etc., y otras afines, como las vasculitis. Se hace mencin del asma ocupacional y de aeropalinologa, adems de incluir los mtodos de diagnstico y tratamiento, as como una breve pero intensa introduccin en 4 captulos de inmunologa. Este libro no pretende ser dogmtico, sino prctico y sencillo a la hora de enfocar las enfermedades alrgicas, su clnica y tratamiento. Est abierto a sugerencias y modificaciones, especialmente de los alumnos de alergia a quien va dirigido. Es verdad que el texto no va referenciado de forma deliberada, porque pretende ser un libro de estudio, ms que un libro de consulta. No obstante, todos los captulos tienen unas referencias de consulta y ampliacin, que nos han servido de gua en la elaboracin del libro. En este libro han participado varios colaboradores, que con su ilusin y conocimiento, han sabido completar diferentes captulos con claridad y brevedad. A todos ellos deseo expresarles mi agradecimiento y respeto. Y espero contar con ellos en futuras ediciones, como es mi intencin realizar. Tambin quiero agradecer la ayuda prestada por el laboratorio IPI en la edicin del mismo.

Javier Fernndez

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INDICE PRLOGO..................................................................................................................................................... XI

1. RESPUESTA INMUNE. LINFOCITOS Y SUS PRODUCTOS. .................................................. 1 Adolfo Campos. 2. RESPUESTA INMUNE. INMUNOGLOBULINAS. REGULACIN SINTESIS DE IGE......... 11 Gonzalo Rubio. 3. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD........................................................................................ 21 Jos Miguel Sempere.. 4. HIPERSENSIBILIDAD Y AUTOINMUNIDAD............................................................................... 31 Carlos Muoz. 5. DIAGNOSTICO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS: MTODOS IN VIVO............ 39 Javier Fernndez. 6. DIAGNOSTICO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS: MTODOS IN VITRO........ 45 Jos Vicente Castell. 7. RINITIS ALERGICA.............................................................................................................................. 53 Vicente Jover y Javier Fernndez. 8. ASMA BRONQUIAL: EPIDEMIOLOGIA Y ETIOPATOGNIA................................................ 63 Javier Fernndez. 9. ASMA BRONQUIAL: CLINICA Y DIAGNOSTICO.................................................................... 69 Javier Fernndez. 10. ASMA BRONQUIAL: TRATAMIENTO........................................................................................... 75 Carmen Morales.. 11. URTICARIA Y ANGIOEDEMA.......................................................................................................... 81 Javier Fernndez. 12. DERMATITIS ATPICA Y ALERGIA A ALIMENTOS................................................................. 87 Pablo Gorostiza y Jos Luis Corrales. 13. SHOCK ANAFILACTICO................................................................................................................... 95 Vctor Soriano. 14. VASCULITIS Y OTRAS ENFERMEDADES INMUNOPATOLGICAS................................... 103 Fernando Parra. 15. DERMATITIS ALERGICAS DE CONTACTO................................................................................ 111 Jos Luis Corrales. 16. ALERGIA A MEDICAMENTOS......................................................................................................... 123 Carlos Hernndo de Larramendi.. 17. INTRODUCCIN A LA PALINOLOGIA...................................................................................... 133 Javier Fernndez. 18. ALERGIA POR PICADURAS DE HIMENOPTEROS.................................................................... 137 Vctor Soriano. 19. ASMA PROFESIONAL......................................................................................................................... 145 Javier Fernndez. 20. TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS. INMUNOTERAPIA................... 149 Purificacin Gonzlez ANEXO 1....................................................................................................................................................... INDICE ANALTICO................................................................................................................................... 159 163

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Captulo 1. Linfocitos T. 1 RESPUESTA INMUNE: LINFOCITOS T Y SUS PRODUCTOS. OTRAS CLULAS LEUCOCITARIAS. Adolfo Campos Inmunidad Inmunidad Innata adquirida: Complemento y Citocinas. Principales clulas implicadas en la respuesta Inmune Macrfagos Neutrfilos Eosinfilos Basfilos y mastocitos Clulas NK Linfocitos T

INMUNIDAD El concepto de inmunidad clsicamente se ha entendido como defensa contra las enfermedades infecciosas. Hoy por inmunidad entendemos el reconocimiento de lo propio y, la defensa contra lo no propio y contra aquello que siendo propio est alterado. Los individuos se defienden de los microorganismos y sustancias extraas mediante determinados factores como son las barreras fsico-qumicas, clulas fagocticas, eosinfilos, clulas lticas naturales (NK), y una amplia serie de factores solubles, que en parte depende del propio husped. Tabla1. A estas defensas, que no son especficas para cada uno de los microorganismos o sustancias extraas (llamados antgenos), se les denomina Inmunidad Natural o Innata. Otras formas de defensa estn constituidas por clulas especiales, llamadas linfocitos T y B, y factores solubles (en especial las inmunoglobulinas/anticuerpos) que aumentan con cada una de las exposiciones a cada uno de los antgenos. Estas respuestas son especficas para cada antgeno y a estos mecanismos de defensa se les denomina Inmunidad Adquirida o Especfica. La respuesta inmune innata amplifica la respuesta inmune adquirida, una vez que se ha entrado en contacto con el antgeno. Si bien en la respuesta inmune que se produce en un organismo, actan todos los mecanismos de defensa de forma coordinada, acadmicamente se pueden distinguir dos tipos de respuesta especfica: a) La Inmunidad humoral mediada por los anticuerpos. Estos son producidos por clones de linfocitos B especficos para cada antgeno. b) La Inmunidad celular mediada por linfocitos T. Cada clon de linfocitos es tambin especfico de antgeno. La respuesta inmune tiene varias caractersticas importantes, como son especificidad, diversidad, memoria y tolerancia. A) ESPECIFICIDAD Cada clon de linfocitos B es capaz de responder y producir anticuerpos contra un antgeno determinado, pero no frente a otros no relacionados. Por esta razn se dice que el sistema inmune es especfico. La parte ms pequea de un antgeno a la que se une un anticuerpo se denomina determinante antignico. Un anticuerpo producido en respuesta a un estmulo en particular, por ejemplo un virus, no reconoce toda la partcula viral, sino un determinante antignico, por ejemplo una parte de una de sus protenas.

Captulo 1. Linfocitos T. 2 B) DIVERSIDAD Se calcula que el sistema inmune es capaz de producir ms de 109 tipos distintos de anticuerpos. Cada tipo es producido por un clon de linfocitos B. Este "repertorio" de anticuerpos, que se genera por un mecanismo gentico complejo, servir para reconocer y responder a la mayora de los determinantes antignicos a los que un individuo puede exponerse. C) MEMORIA La primera vez que el sistema inmune especfico responde contra un antgeno lo hace lentamente y con poca intensidad, quedando el Sistema Inmune preparado para exposiciones posteriores del mismo antgeno y entonces la respuesta inmune es ms rpida, ms intensa y ms duradera, es decir es ms eficiente. La memoria inmunolgica explica porqu un individuo queda protegido frente a una enfermedad, por ejemplo el sarampin, despus de haber superado una primera infeccin o haber sido vacunado. D) TOLERANCIA Por el mismo mecanismo por el que el sistema inmune se hace capaz de responder frente a una gran variedad de antgenos, se generan algunos linfocitos B y T que pueden reconocer componentes del propio organismo. Durante su maduracin en la mdula sea o en el timo, sin embargo, estas clulas son eliminadas o inactivadas. ste proceso se denomina Tolerancia: el sistema inmune "aprende" a reconocer lo que es propio y a no responder agresivamente contra ello. Como consecuencia, todo lo que no sea propio lo considerar, por definicin, extrao. El mecanismo natural de la tolerancia tiene una contrapartida: los trasplantes de rganos pueden ser rechazados por el sistema inmune actuando de manera similar a como actuara frente a agentes patgenos.

INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA Tabla 1 Factores de la inmunidad innata Especficos de husped Especies y razas Factores genticos individuales Edad Hormonas COMPLEMENTO El complemento constituye el principal elemento de defensa en la llamada Inmunidad Innata (Tabla 1). Est constituido por un conjunto de ms de 30 protenas plasmticas, que se activan o por estmulos especficos como son los inmunocomplejos, o por estmulos inespecficos como son los productos bacterianos (Figura l). Algunas de las protenas del complemento (C3, C4) son capaces de fijarse sobre las membranas de los microorganismos facilitando su posterior fagocitosis. Otras protenas (C3a, C4a, Fsicos Factores antimicrobianos Piel y mucosas como barreras, Secreciones antibacterianas y superficies hmedas antifngicas de la piel y secrecin sebcea Cavidades anatmicas y Secreciones antibacterianas y dispositivos de limpieza como los antivricas de las mucosas cilios Sustancias antibacterianas de lquidos tisulares Fagocitosis

Captulo 1. Linfocitos T. 3 C5a) tienen actividad quimiotctica atrayendo a las clulas del sistema fagoctico para que eliminen a los microorganismos indeseados. Por ltimo los componentes C5, C6, C7, C8 y C9 forman un complejo multimolecular, el cual penetra en la membrana de los microorganismos, o de clulas infectadas por stos, causando la muerte de los mismos.

Va clsica Cl C4 C2 C3 C3a Quimiotxis Anafilotoxinas C5 C5a C5b C3b

Va alternativa Factor B, Properdina, Factor D

Opsonizacin

C6 C7 C8 C9

Lisis celular

Figura 1. Sistema del complemento

El complemento adems participa en la aclaracin de los inmunocomplejos circulantes, en la regulacin de la respuesta inmune celular y de la produccin de anticuerpos. CITOCINAS El sistema inmune est constituido por una serie de elementos celulares puestos unos a continuacin de otros y comunicados directamente entre s por contacto celular y de forma indirecta a travs de molculas, factores solubles, que funcionan como hormonas intercelulares. Estos factores solubles reciben el nombre de linfocinas, interleucinas o citocinas, y son los que producen la expansin y la diferenciacin de las clulas estimuladas por el antgeno (Anexo l), constituyendo uno de los principales factores de la Inmunidad adquirida, junto con las inmunoglobulinas. Se entiende por citocina a cualquier mensajero hormonal intercelular, linfocina es una citocina producida por una clula del sistema inmune. Tanto stas como las anteriores reciben el nombre en funcin de la actividad que desarrollan. El trmino interleucina se reserva a aquellas linfocinas cuya secuencia de aminocidos es conocida.

Captulo 1. Linfocitos T. 4 Las citocinas son protenas o glicoprotenas secretadas por linfocitos (linfocinas) o monocitos (monocinas) y que tienen su influencia en la divisin celular, diferenciacin, metabolismo, motilidad y en la expresin de funciones efectoras del sistema inmune: a. Estimulacin del crecimiento y diferenciacin de clulas sanguneas: IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, eritropoyetina b. Intervencin en las respuestas inflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL16, TNF- c. Regulacin de la respuesta inmune: IL-2, IL-4, IL-5, IL- 10, IL-13, INF- Al igual que las hormonas, las citocinas ejercen sus funciones biolgicas a travs de receptores especficos. Las citocinas ejercen sus funciones a muy corta distancia del lugar de la secrecin. Muchas citocinas ejercen un efecto paracrino sobre las clulas vecinas de la clula secretora, al mismo tiempo muchas veces ejercen un efecto autocrino sobre la propia clula secretora. Sin embargo tambin se ha observado que algunas citocinas ejercen funciones de retrocontrol (feed back) sobre su propia produccin. La funcin de las citocinas es muy pleiotrpica ya que sus receptores presentes en una amplia gama de clulas. Cada clula puede interpretar la seal de la citocina de forma diferente, dando lugar a la gran variedad de funciones. Ver anexo 1. La actividad biolgica de las citocinas reside en el componente proteico de la misma, si bien el grado de glicosilacin va a ser importante en las propiedades farmococinticas. Genticamente se observan dos grandes patrones en los genes que codifican las citocinas: 4 exones y 3 intrones: IL-2, IL-4, IL-5, IIL-8, GM-CSF, INF 5 exones y 4 intrones: IL-3, IL-6, IL-9 G-CSF La localizacin cromosmica se centra en 3 cromosomas: Cromosoma 2: IL-1, IL- 1 0 Cromosoma 5: IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, GM-CSF Cromosoma 6: TNF- y TNF- CELULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA INMUNE

MACRFAGOS
Son clulas importantes en la respuesta inmune natural y puesto que son clulas presentadoras de antgeno tienen un papel fundamental en la respuesta inmune adquirida. Tienen un ncleo redondo, oval o dentado y normalmente se observa uno o dos nuclelos. Su citoplasma contiene gran cantidad de lisosomas y mitocondrias. Despus de salir de mdula sea los monocitos se asocian a diversos tejidos realizando funciones especficas y recibiendo una amplia variedad de nombres dependiendo del lugar donde se localizan. Las diversas clulas derivadas de los monocitos reciben el nombre de Sistema Mononuclear Fagoctico o Sistema Reticuloendotelial. (Tabla 2). Los macrfagos fagocitan sustancias extraas, las digieren enzimticamente y cuando son proteicas presentan fragmentos peptdicos, resultantes de la degradacin parcial de las protenas, asociados a las molculas de HLA de clase II. Adems producen un amplio abanico de sustancias y citocinas inflamatorias amplificando la respuesta inmune especfica. (Tabla 3). NEUTRFILOS Los neutrfilos o clulas polimorfonucleares constituyen el 60-70 % de los leucocitos de sangre perifrica. Tienen un citoplasma basoflico con dos grandes grupos de grnulos (Tabla 4) y el ncleo contiene heterocromatina.

Captulo 1. Linfocitos T. 5 Tabla 2. Clulas del Sistema Mononuclear Fagoctico Nombre Clulas de Kupffer Clulas de Langerhans Clulas endoteliales Clulas gigantes multinucleadas Clulas mesangiales Condroclastos Histiocitos Macrfagos alveolares Macrfagos Microglia Monocitos Osteoclastos Localizacin Hgado Piel Sangre y vasos linfticos Granulomas Glomrulo renal Cartlago Tejido conectivo Pulmn Tejido linfoide, pleural, peritoneal, placenta, cavidad pericardial, leche materna Cerebro Sangre Hueso

Tabla 3. Productos de secrecin de los macrfagos Citocinas: IL-1, IL-6, TNF, INF, PDGF, TGF, CSF, Eritropoyetina Fibronectina, Trombospondina, Condroitin sulfato Prostaglandinas, Leucotrienos, Tromboxanos Proteasas, Ribo- y Deoxyribonucleasas, Lipasas, Mieloperoxidasa, Lisozima Radicales hidroxilo, Radicales superxido, Perxido de hidrgeno, xido ntrico Transferrina, Avidina, Apolipoprotena E Vitamina D3 Tabla 4. Contenido de los grnulos de los neutrfilos Molcula Grnulos primarios -Glucuronidasa -Manosidasa -Glicerofosfatasas Catepsinas Colagenasa Elastasa Lisozima Mieloperoxidasas N-acetil--glucosaminidasa Proteinasas Grnulos secundarios Citocromo b Colagenasa Lactoferrina Lisozima Funcin Degradar glucurnidos Degradar manosa Romper el c. fosfrico de steres glicerol-fosfato Degradar protenas Degradar colgeno Degradar elastina Degradar las paredes bacterianas Romper N-acetil--glucosamina de las membranas Degradar protenas Para generar radicales ODegradar colgeno Quelantes de hierro Degradar las paredes bacterianas

Captulo 1. Linfocitos T. 6 Los neutrfilos son la primera barrera defensiva del organismo que acta rpidamente fagocitando microorganismos antes que la respuesta de anticuerpos especficos tenga lugar. Adems participan en las respuestas efectoras del Sistema Inmune respondiendo a estmulos quimiotcticos y aumentando su capacidad fagoctica al ser activados por citocinas. Los neutrfilos son las clulas predominantes en las reacciones de infamacin aguda. EOSINFILOS Los eosinfilos representan el 3% de todos los leucocitos. Son clulas con el ncleo bilobulado o dentado. El citoplasma de estas clulas contiene grnulos especficos (Tabla 5). Su membrana se caracteriza por tener receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas IgG, IgA e IgE as como receptores para los fragmentos C1q, C3b y C5a del complemento. Los eosinfilos tienen un papel importante en la defensa contra clulas eucariotas parsitas, como los helmintos. As mismo, intervienen en una amplia variedad de mecanismos inflamatorios a travs del contenido de los grnulos citoplsmicos y del reclutamiento de otras clulas inflamatorias mediante la liberacin de factores solubles. Tabla 5. Contenido de los grnulos de los eosinfilos Molcula Funcin

Hidrolasas lisosomales Degradar molculas Lisofosfolipasas Degradar fosfolpidos de membrana Neurotoxinas Ribonucleasas Protena bsica principal Toxicidad para clulas eucariotas Protenas catinicas Ribonucleasas Toxicidad para clulas eucariotas y procariotas

BASFILOS Y MASTOCITOS Los basfilos constituyen el 1% de los leucocitos de sangre perifrica. Suelen verse obscurecidos por el acumulo de grnulos. En tejidos como la lmina propia, tracto respiratorio, mucosa gastrointestinal y cavidad peritoneal, entre otros, hay clulas muy similares a los basfilos cuyas diferencias esenciales residen en el contenido de los grnulos (Tabla 6). Ambas clulas expresan en su membrana receptores para el fragmento Fc de la IgE. Tabla 6. Contenido de los grnulos de los basfilos y de los mastocitos. Basfilos -glucuronidasa Carboxipeptidasas Catepsina Condroitin sulfato Elastasa Hidrolasas cidas Histamina Lisofosfolipasas Proteasas neutras Protena bsica principal Mastocitos si no si si si no si si si si no si si si no si si no si no

Captulo 1. Linfocitos T. 7 CLULAS NK Las clulas NK derivan de mdula sea, al parecer del mismo precursor que los linfocitos T pero sufren maduracin extratmica. Morfolgicamente son Linfocitos Grandes Granulares. La denominacin NK (Natural Killer) o clulas lticas naturales, hace referencia a que estas clulas muestran actividad citotxica frente a algunas clulas tumorales y clulas infectadas por virus. A diferencia de los linfocitos T citotxicos, no requieren una exposicin previa a la clula a lisar ni expresar molculas HLA de clase I. Unas clulas requieren la presencia de anticuerpos unidos a la clula diana y otras no. Las clulas NK que expresan receptores para el fragmento Fc de la IgG, utilizan a sta como puente entre ellas y la clula diana para ejercer su actividad citotxica. Por el momento se desconoce si las clulas NK tienen receptor especfico distribuido clonalmente. LINFOCITOS T Aquellos linfocitos inmaduros que tras salir de la mdula sea entran en el timo (timocitos), o bien mueren, o bien maduran hacia linfocitos T y migran hacia la sangre y los rganos linfoides perifricos. Los timocitos que maduran a linfocitos T sern aquellos que por una parte, son capaces de interaccionar con molculas del sistema HLA de clase I o II, y que por otra, no reconocen pptidos propios ya que en ste caso seran autorreactivos. Los timocitos que no cumplen estos dos criterios, que en la prctica son la mayora, morirn sin llegar a madurar. (Figura 2). De manera anloga a como los linfocitos B tienen inmunoglobulinas de membrana que funcionan como receptor de antgeno, los linfocitos T expresan un receptor antignico caracterstico. Cada clon celular expresa un receptor antignico exclusivo. El receptor antignico de los linfocitos T (TCR) tiene la peculiaridad de reconocer antgenos extraos no en forma libre, sino como pequeos pptidos fsicamente asociados a molculas del HLA presentes en la membrana de otras clulas. Al tener lugar el reconocimiento TCR-pptido/HLA, el linfocito T inicia su activacin y lleva a cabo su funcin efectora. Adems del TCR, los linfocitos T tienen dos importantes molculas accesorias que se expresan de manera excluyente: CD4 y CD8. Los linfocitos T CD4+ reconoce pptidos antignicos asociados a las molculas de HLA de clase II, que se expresan en linfocitos B, macrfagos y otras clulas que se denominan presentadoras de antgeno. Las clulas presentadoras se especializan en presentar los antgenos, que captan del medio extracelular, a los linfocitos T CD4+ que decidirn finalmente si los pptidos son propios o proceden de protenas extraas (toxinas, microorganismos,...). En este ltimo caso los linfocitos T CD4+ se activarn y secretarn citocinas que sirven para regular la funcin de otros linfocitos y de diversos tipos de clulas. Al mismo tiempo expresan en membrana receptores para citocinas, incluso para las mismas que secretan, y molculas para interaccionar con linfocitos B e inducir su diferenciacin a clulas plasmticas, entre las que destaca CD40L, que interacciona especficamente con CD40. Por todas estas razones, los linfocitos T CD4+ se denominan linfocitos T cooperadores. Los linfocitos T CD8+ reconoce pptidos antignicos en asociacin con las molculas de HLA de clase I, que se expresan en todas las clulas del organismo exceptuando los eritrocitos. La funcin de las molculas HLA de clase I es presentar pptidos procedentes de protenas intracelulares. Las clulas infectadas por virus o que han sufrido transformacin tumoral, presentarn pptidos que sern reconocidos como extraos por los linfocitos T CD8+. Al activarse, estos linfocitos adquieren la capacidad de lisar a la clula que presenta los pptidos extraos. Por esta razn los linfocitos T CD8+ se denominan linfocitos T citotxicos. Los linfocitos T citotxicos constituyen un arma relativamente eficaz para proteger al organismo de la diseminacin de infecciones virales y para eliminar clulas tumorales, situaciones en las que los anticuerpos son mucho menos eficaces. Los linfocitos T expresan tambin otras molculas, que se denominan accesorias o coestimuladoras, y que sirven para interaccionar con mayor firmeza con linfocitos B, macrfagos u otras clulas y para contribuir a la activacin de los propios linfocitos T.

Captulo 1. Linfocitos T. 8

Extratmica

Linaje T

Linaje T

Pretimocito CD7, CD34, CD3 citoplasma

TIMO

T 0 T

Reordenamiento

Reordenamiento

C O R T E Z A

Timocito temprano CD7, CD2, CD3 citoplasma Reordenamiento CD4, CD8, CD3 Reordenamiento Si falla unin al propio HLA Apoptosis (seleccin positiva) T CD4, CD8, CD3 Si reconocen al propio HLA Apoptosis (seleccin negativa)

T 0 T

Si falla unin al propio HLA Apoptosis (seleccin positiva) T Si reconocen M al propio HLA E Apoptosis D (seleccin negativa) U L A

SANGRE PERIFRICA T T 0 CD4- CD8T a veces CD82 T CD4 T CD8

Figura 2. Diferenciacin de los linfocitos T

Para que un linfocito T se active mediante la unin de su TCR al antgeno unido al MHC, es necesario la presencia de estmulos adicionales. Por una parte se requiere que las protenas coestimuladoras, interaccionen con sus ligandos respectivos en las clulas presentadoras de antgeno. Entre estas molculas estn: CD2, CD5 y especialmente CD28, cuyo ligando es la molcula CD80

Captulo 1. Linfocitos T. 9 anteriormente nombrada. Adems, se requiere que la clula presentadora de antgeno libere IL-I. Los linfocitos T al activarse liberan IL-2 y expresan el antgeno de diferenciacin CD25. La IL-2 acta como factor autocrino induciendo la proliferacin de los linfocitos T activados. Los linfocitos T cooperadores tras activarse y diferenciarse se dividen en dos subpoblaciones en funcin de las citocinas que producen. Los linfocitos Th1 se caracterizan por sintetizar INF- e IL-2 y los linfocitos Th2 por sintetizar IL-4 e IL-13 entre otras citocinas (Figura 3). Existe una alta proporcin de linfocitos T no clasificables ya que producen un patrn mixto de produccin de citocinas. El que un linfocito se diferencie a Th1 o Th2 depende de los estmulos que recibe de la clula presentadora de antgeno y de otros linfocitos. Un linfocito T que reconoce al antgeno unido al MHC libera IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, INF- y GMCSF denominndose Th0. La presencia de INF- y/o IL-12 hace que se diferencie en Th1, en cambio la presencia de IL-4 hace que se diferencie en Th2. La funcin ms importante de los linfocitos Th1 es la activacin de los macrfagos. La funcin de los linfocitos Th2 es activar a los linfocitos B.

IFN- IL-12 TNF IL-2 IIL-4 IL-5 Th0 IL-10 IL-13 IFN- GM-CSF IL-3 IL-4 IL-4

Thl

IL-2 IL-3 IFN- GM-CSF

IFN- --

---

IL-10

Th2

IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 GM- CSF

Figura 3. Produccin de citocinas por diversas poblaciones de linfocitos T

REFERENCIAS Abbas A.K., Lichtman AH., Pober J.S. Inmunologa Celular y Molecular. Segunda Edicin. Interamericana, Mc Graw-Hill, Madrid 1995. Mygind N, Dahl R, Pedersen S & Thestrup-Pedersen K. Essential allergy. Second edition. Backwell Science Ltd., Oxford, 1996.

Captulo 2. Linfocitos B. 11 LINFOCITOS B. REGULACIN DE LA SNTESIS DE INMUNOGLOBULINAS.

Gonzalo Rubio
Linfocitos B Inmunoglobulinas Interaccin antgeno-anticuerpo Funciones de los anticuerpos Generacin de la diversidad de anticuerpos Receptor antignico del linfocito B y seleccin del repertorio Respuesta primaria y secundaria. Cambio de isotipo Regulacin de la sntesis de inmunoglobulinas. Regulacin de la sntesis de IgE en atpicos. Activacin de linfocitos T. Subpoblaciones TH1 y TH2

LINFOCITOS B Los linfocitos B son clulas que se originan y maduran en la mdula sea y que se caracterizan por sintetizar inmunoglobulinas (anticuerpos). Para llevar a cabo su funcin en el sistema inmune, reconocen especficamente antgenos por medio de un receptor de membrana constituido precisamente por inmunoglobulinas. Los linfocitos B expresan MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad) de clase II y son, por tanto, APC (Clulas presentadoras de antgeno) eficaces. Despus de procesar el antgeno, lo presentan a linfocitos T CD4 y reciben de stos varias seales activadoras. El resultado final es su diferenciacin en clulas plasmticas, que secretan anticuerpos al medio de la misma especificidad por antgeno que los que inicialmente expresaba el linfocito B en su receptor. INMUNOGLOBULINAS Desde un punto de vista bioqumico, las inmunoglobulinas son glucoprotenas que migran en las fracciones beta y gamma del suero. Estn formadas por la unin de cuatro cadenas polipeptdicas: dos cadenas pesadas (H) y dos ligeras (L), idnticas entre s (Figura 1). Las cadenas estn compuestas por dominios repetidos (4 5 las pesadas y 2 las ligeras) de 110 aminocidos cada uno, de estructura globular, conteniendo un puente disulfuro intracatenario. Este tipo de estructura se denomina dominio inmunoglobulina y se encuentra tambin en otras molculas de gran importancia inmunolgica como son las del MHC, el TCR(Receptor clulas T) y molculas implicadas en adhesin celular. Cada inmunoglobulina tiene dos lugares idnticos de unin de antgeno, formado cada uno por el dominio N-terminal de una cadena H y el de una L. Al comparar las secuencias de aminocidos de inmunoglobulinas distintas se observa una gran variabilidad concentrada precisamente en esta zona, por ello se denominan dominios variables (VH y VL de la Fig. 1). El conjunto de regiones variables de una inmunoglobulina recibe el nombre de idiotipo. Las diferencias aminoacdicas entre distintos idiotipos son la base molecular del reconocimiento de antgenos distintos. En los restantes dominios de cadenas pesadas y ligeras se observan nicamente diferencias de secuencia puntuales, por ello se denominan dominios constantes. Estas pequeas diferencias determinan el isotipo o lo que es lo mismo, las clases y subclases de cadenas pesadas y ligeras. Hay dos isotipos de cadenas ligeras ( y ) y nueve de cadenas pesadas (1,...4, 1, 2, , , ). El hecho de que la cadena ligera sea o no confiere diferencias funcionales conocidas, pero el isotipo de cadena pesada es lo que determina el isotipo final de la inmunoglobulina, dando lugar a IgG1-4, IgM etc. (Tabla I).

Captulo 2. Linfocitos B. 12

Figura 1. Estructura general de las inmunoglobulinas. Se indican los dominios variables (VH y VL) y constantes (CH y CL) de las cadenas pesadas y ligeras y la posicin de los puentes disulfuro. El isotipo no afecta a la unin del antgeno, sino que es responsable de las propiedades efectoras del anticuerpo, concretamente la "mitad" C-terminal, tambin llamada Fc, como fijar complemento y unirse a receptores que diversas clulas tienen en su membrana, como neutrfilos o mastocitos (RFc). 1. Unin antgeno-anticuerpo La capacidad de un antgeno para inducir la produccin de inmunoglobulinas se denomina inmunogenicidad. Las protenas son, en general, las sustancias ms inmunognicas. Por el contrario, los lpidos puros, los cidos nucleicos puros y los mono- oligo- y muchos polisacridos son inmungenos muy pobres, aunque pueden inducir anticuerpos al unirse de manera natural o artificial a protenas. La zona de un antgeno a la que se une un anticuerpo se denomina eptopo o determinante antignico. Un antgeno normalmente contiene varios eptopos distintos entre s y, por tanto, puede unir varios anticuerpos distintos. La unin antgeno-anticuerpo est mediada por interacciones hidrofbicas, de Van der Waals y otras interacciones dbiles de tipo no covalente, aunque debido a su efecto cooperativo, la energa total de la unin es fuerte. Las molculas de IgA e IgM pueden unirse formando dmeros y pentmeros respectivamente con lo que se multiplica su capacidad para unir eptopos y aumentan sus capacidades efectoras.

Captulo 2. Linfocitos B. 13

2. Funciones de los anticuerpos Las inmunoglobulinas secretadas por las clulas plasmticas pueden unirse a antgenos libres y cumplir varias funciones protectoras para el organismo. En el caso de que el antgeno sea una toxina o que se trate de virus o bacterias intracelulares, pueden neutralizar su capacidad txica o infectiva impidiendo su interaccin con receptores celulares. Cuando se trate de microorganismos extracelulares pueden inducir la fijacin de complemento y favorecer su fagocitosis por neutrfilos o macrfagos. En algunas ocasiones, la respuesta de anticuerpos puede producir reacciones de hipersensibilidad que daan los tejidos. Por ejemplo, un 10% de los individuos producen cantidades altas de IgE al exponerse a algunas protenas comunes en el ambiente que son inocuas para los dems, es el caso de protenas de caros o de plenes. Por distintos mecanismos, los niveles altos de IgE especfica se asocian a una serie de enfermedades denominadas atpicas. La IgE se fija por su extremo Fc a receptores de mastocitos y basfilos, donde permanece capaz de unir antgeno. Al tener lugar una nueva exposicin, los mastocitos y basfilos liberan mediadores vasoactivos que desencadenan reacciones de hipersensibilidad inmediata o alrgicas (Captulo III). Los antgenos que se relacionan con enfermedades alrgicas se denominan alergenos. Tambin la IgE puede unirse a clulas de Langerhans epidrmicas y captar alergenos que posteriormente sern presentados a linfocitos T. Las citocinas liberadas por estos linfocitos T pueden ser importantes en la patognia de la dermatitis atpica. 3. Generacin de la diversidad de anticuerpos El sistema inmune dispone de un repertorio de inmunoglobulinas capaces de interaccionar con un gran nmero de estructuras qumicas diferentes. Se calcula que existen ms de 1010 clones de linfocitos B de especificidad distinta. La base de tanta diversidad (se dispone de Ac. capaces de reconocer incluso compuestos sintticos que son inexistentes en la naturaleza) reside en que la secuencia aminoacdica de las cadenas pesadas y ligeras est codificada por varios segmentos gnicos que

Captulo 2. Linfocitos B. 14 se ensamblan secuencialmente, y para cada uno de ellos hay varias alternativas posibles. En la Figura 2 se representa el mecanismo de reordenamiento que se produce para la sntesis de las cadenas pesadas (las cadenas ligeras sufren un proceso muy similar). El dominio variable de las cadenas pesadas est codificado por tres segmentos -V, D y J (V y J las ligeras). En el DNA que codifica las cadenas pesadas se dispone de ms de 50 segmentos V distintos, 30 D y 6 J, colocados unos a continuacin de otros, separados por DNA no codificante. A continuacin de stos se disponen los segmentos que codifican para el resto de la cadena, es decir, toda la parte constante. Se dispone de 9 segmentos constantes -C, C,...C2- uno por cada isotipo. Durante la ontogenia de los linfocitos B, el DNA que codifica los distintos segmentos, situado en el cromosoma 14, sufre un reordenamiento de modo que aleatoriamente unos segmentos se colocan a continuacin de otros, constituyendo genes funcionales. En este proceso de reordenacin, un segmento D al azar se yuxtapone a un J al azar y el conjunto DJ a uno al azar de los V. Los segmentos V, D y J restantes se cortan y se degradan, quedando una secuencia VDJ que se transcribe junto con los segmentos C. El RNA primario transcrito sufre splicing -escisin intrnica- perdindose todos los segmentos C excepto C en unos casos y C en otros, con lo que quedan mRNAs que se traducirn para dar lugar a las cadenas peptdicas y . Un punto importante es el hecho de que las uniones D-J y V-J son imprecisas, en el sentido en que durante el reordenamiento se pueden quitar y poner un nmero corto pero variable de nucletidos al azar. Esto supone una variabilidad adicional, de modo que incluso cadenas pesadas que han reordenado el mismo juego VDJ pueden servir para reconocer eptopos distintos.

Figura 2. Organizacin gentica de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y mecanismo de generacin de diversidad. Se dispone de mltiples genes V, D y J, que se reordenan al azar dando lugar a la secuencia que codifica la regin variable . Las cadenas ligeras se localizan en cromosomas distintos pero se organizan y reordenan de manera similar. Una vez que en los linfocitos B inmaduros estn sintetizando las cadenas pesadas , se reordena una de las ligeras al azar, y , por un mecanismo de reordenamiento muy similar. Las cadenas ligeras sintetizadas se unirn covalentemente a las pesadas, formando el tetrmero 2H idnticas - 2L idnticas y el conjunto se expresa en la membrana dando lugar al receptor antignico del linfocito B. Puesto que todas las clulas B descendientes de una clula que ha reordenado, es decir, el clon, tendrn la misma reordenacin VDJ, ya que se pierden los restantes V D y J, estas clulas tendr toda su vida la misma especificidad a la hora de reconocer un determinante antignico. Esta monoespecificidad est tambin preservada por el hecho de que slo uno de los dos cromosomas del par reordena de manera

Captulo 2. Linfocitos B. 15 productiva uno de los dos cromosomas 14 para la cadena H y uno de los cromosomas 2 22 para la L. La parte constante, sin embargo, puede cambiar posteriormente, pasndose por ejemplo de a s se recibe la estimulacin adecuada de los LT. Las cadenas H que sintetizan los linfocitos B contienen una secuencia, denominada transmembranar, en su extremo C terminal que permite que las inmunoglobulinas ensambladas se anclen en la membrana. Cuando los linfocitos B se diferencian en clulas plasmticas el RNA que codifica las cadenas pesadas es en esta ocasin procesado de manera distinta, de modo que en lugar de la secuencia transmembranar se incluye una cola hidroflica. De esta manera las inmunoglobulinas sintetizadas por las clulas plasmticas se secretan. RECEPTOR ANTIGNICO DEL LINFOCITO B Y SELECCIN DEL REPERTORIO Los linfocitos B que circulan en sangre portan IgM e IgD en su membrana formando la parte fundamental de un receptor antignico exclusivo denominado BCR (B Cell Receptor). A diferencia de los linfocitos T el BCR puede unir antgenos solubles, sin necesidad de que vayan asociados a molculas presentadoras MHC. El BCR est formado por un grupo de molculas de las cuales las inmunoglobulinas sirven para reconocer especficamente el antgeno mientras que las molculas asociadas, CD79a y CD79b y otras molculas accesorias, sirven para transducir la seal de ese reconocimiento al interior celular. El proceso desencadena la formacin de segundos mensajeros y la activacin final de factores de transcripcin que actuarn sobre los genes que regulan la entrada en mitosis, la proliferacin celular y la sntesis de inmunoglobulinas. El hecho de que todos los BCR que expresa un linfocito B sean idnticos hace que cada clon de linfocitos B sea monoespecfico, es decir, capaz de reconocer slo antgenos que presenten un determinante antignico concreto o de estructura muy similar. Como consecuencia, frente a un antgeno -por ejemplo una protena de caros D. pteronyssinus- se producir la activacin de un grupo de clones B, tan amplio y diverso como complejo sea el antgeno desencadenante, y finalmente la secrecin de una mezcla de anticuerpos reactivos frente a los distintos determinantes del antgeno. Algunos de estos anticuerpos pueden unirse tambin a antgenos relacionados, por ejemplo a protenas del caro D. farinae, por el hecho de que muestren determinantes antignicos similares o idnticos a D. pteronyssinus. Este ltimo fenmeno se denomina reactividad cruzada y es frecuente en las respuestas inmunes. Las consecuencias para el linfocito B de la interaccin del BCR con antgeno dependen fundamentalmente del estado de madurez y de las seales recibidas de los linfocitos T. Para una clula B inmadura que an no ha abandonado la mdula sea, la interaccin con antgeno supone su eliminacin delecin clonal- con la finalidad de eliminar clones autorreactivos (que reconozcan molculas normales propias del organismo). Los linfocitos B ya maduros que interaccionan en periferia con el antgeno y reciben la cooperacin de los linfocitos T podrn proliferar y diferenciarse en clulas plasmticas o en linfocitos B de memoria. En este ltimo caso su BCR puede contener inmunoglobulinas de isotipos distintos de IgM e IgD. En general, los linfocitos B que interaccionen con antgeno pero no reciban la colaboracin de los linfocitos T sufrirn anergia (quedarn incapacitados para responder). Todo ello tiene la finalidad de evitar en lo posible la produccin de autoanticuerpos (ver captulo IV) o de anticuerpos de manera no regulada. Por otro lado, la intervencin de los linfocitos T supone un seguro adicional y una adaptacin para dificultar el escape por la frecuente mutacin antignica de los microorganismos. RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA. CAMBIO DE ISOTIPO Los linfocitos B (LB) vrgenes sintetizan nicamente IgM e IgD. Despus de interaccionar con antgeno y recibir la colaboracin de los linfocitos T, dan lugar por una parte a clulas plasmticas secretoras de IgM, que se localizan mayoritariamente en la mdula sea, y por otra a clulas B que permanecern en los folculos de ganglios y bazo formando centros germinales. Estos linfocitos B sufren

Captulo 2. Linfocitos B. 16 un nuevo reordenamiento gnico que esta vez afecta a los segmentos C. El complejo VDJ se yuxtapone a un C distinto de C y C, por ejemplo 1 o , cortndose y degradndose los segmentos intermedios. Esto supone perder la capacidad de producir IgM e IgD y adquirir la de producir en este caso IgG1 o IgE, manteniendo siempre la misma reordenacin VDJ inicial. Este proceso recibe el nombre de cambio de isotipo (switch). Inmunoglobulinas con la misma regin variable pero distinto isotipo reconocern los mismos determinantes antignicos pero tendrn distintas propiedades y desempearn funciones distintas en el sistema inmune. Mientras los LB estn en los centros germinales tiene lugar un proceso de hipermutacin aleatoria de los segmentos V que ya haban sido reordenados. Los mutantes de mayor afinidad por el antgeno son seleccionados gracias a que las clulas foliculares dendrticas de los centros germinales retienen antgeno y lo muestran a los LB. De esta manera, al proliferar las clulas de mayor afinidad, las inmunoglobulinas que se producen tras una nueva exposicin a antgeno tendrn mayor afinidad que la IgM que se produjo inicialmente, adems de distinto isotipo. Este proceso se denomina maduracin de la afinidad. Los LB que sufren maduracin de la afinidad y cambio de isotipo darn lugar a clulas plasmticas, que migran a mdula sea, o clulas B de memoria que tienen una vida media ms larga (meses-aos) y podrn diferenciarse en clulas plasmticas en futuras exposiciones al antgeno.

Figura 3. Respuestas primaria y secundaria de anticuerpos a un antgeno T-dependiente convencional. Las inmunizaciones primera (i1) y segunda (i2) se indican con flechas.
La respuesta de anticuerpos que tiene lugar tras una primera exposicin al antgeno se caracteriza por ser mayoritariamente de IgM y tener una duracin corta. sta se llama respuesta primaria (Figura 3). La respuesta que tiene lugar tras una segunda o sucesivas exposiciones respuesta secundaria- se caracteriza por ser llevada a cabo por clulas B que han sufrido los procesos de maduracin antes descritos. sta es la base celular de la memoria inmunolgica. La respuesta secundaria se caracteriza en consecuencia por el predominio de isotipos distintos de IgM,

Captulo 2. Linfocitos B. 17 fundamentalmente IgG, adems de ser ms rpida, potente, duradera y tener los anticuerpos una afinidad mayor por antgeno. Ciertos antgenos pueden inducir la diferenciacin de linfocitos B sin participacin de los T. Estos antgenos, que se denominan T-independientes, suelen ser lipopolisacridos o polisacridos bacterianos, en general conteniendo eptopos muy repetitivos. Se caracterizan por inducir exclusivamente respuestas de tipo primario, aunque los niveles de IgM se mantienen altos ms tiempo, y por no conferir memoria inmunolgica, . Un buen ejemplo son los polisacridos del meningococo tipo C que se emplean como vacuna. REGULACIN DE LA SNTESIS DE INMUNOGLOBULINAS Para elaborar una respuesta de anticuerpos, se necesita que los linfocitos B interaccionen con el antgeno, pero adems que reciban varios tipos de seales procedentes de los linfocitos T. Estos linfocitos T, que han de ser especficos para el mismo antgeno, han de ser previamente activados por clulas presentadoras. El proceso se detalla a continuacin. Tras penetrar en el organismo, los antgenos (microorganismos, productos bacterianos...) son transportados a travs de los vasos linfticos o la sangre hasta los ganglios o el bazo respectivamente. Una vez en el tejido linfoide, son capturados por clulas presentadoras de antgeno (APC) que se encargarn de procesarlo y presentarlo a los linfocitos T CD4. En la piel y mucosas tambin se localizan abundantes APC que captan y transportan los antgenos a los tejidos linfoides. Adems de presentar antgeno a los linfocitos T especficos, las APC dan seales coestimuladoras para que el linfocito T se active. La ms importante es la interaccin de CD80 de la APC con CD28 de los linfocitos T. Los linfocitos B, que unen antgeno a travs de su BCR, actan tambin como APC, aunque es ms frecuente que la activacin inicial de los linfocitos T la lleven a cabo otras como las clulas de Langerhans o los macrfagos. En todo caso, el resultado es la activacin y proliferacin de los linfocitos T especficos, que se diseminan por el organismo para ejercer su accin efectora. Los linfocitos T activados expresan caractersticamente en membrana CD154 (antes denominado CD40L), que tendr una especial importancia en su interaccin con los linfocitos B. En paralelo, los linfocitos B, a travs de su receptor de membrana, reconocen al antgeno. La interaccin con antgeno da al linfocito B la primera seal de activacin y le induce a expresar en su membrana receptores para citocinas. Al comportarse como APCs procesan el antgeno y presentan sus pptidos unidos a MHC-II. Aquellos linfocitos T CD4 que tengan un TCR capaz de interaccionar con suficiente afinidad con alguno de los complejos pptido-MHC II en particular, establecern un contacto ntimo con los linfocitos B facilitado por molculas de adhesin de ambas clulas. En esta interaccin el linfocito B recibe dos tipos de estmulos complementarios: a) La molcula CD154 que se est expresando en la membrana del linfocito T activado interacciona con CD40 del linfocito B. b) Los linfocitos T activados liberan citocinas que alcanzan concentraciones altas en la interfase T-B. Entre las citocinas secretadas destaca la IL4 (producida por los TH2), que es en gran parte responsable de la proliferacin de los linfocitos B. El resultado final es la diferenciacin del linfocito B en clulas especializadas -clulas plasmticas-, que migrarn a mdula sea y tras interaccionar con distintos componentes del estroma secretarn activamente anticuerpos. Las inmunoglobulinas secretadas que aparecen libres en plasma tienen lgicamente la misma especificidad antignica que inicialmente reconoci al antgeno formando parte del BCR. Otras citocinas producidas por los TH1 y TH2 inducirn el cambio de isotipo. Aunque no est totalmente aclarado, se admite que: la presencia de IL-4 o IL-13 (TH2) induce cambio de isotipo y secrecin de IgE, IL-10 (TH2) induce por su parte IgG1, IgG3 e IgA1, y TGF- (TH1, TH2) induce la de IgA2. Todo este proceso requiere un cierto tiempo, de modo que hasta transcurridos 4-6 das desde la primera exposicin al antgeno no se pueden detectar anticuerpos en plasma.

Captulo 2. Linfocitos B. 18 Regulacin de la sntesis de IgE en atpicos La regulacin de la sntesis de IgE es por sus implicaciones la ms estudiada. Los datos disponibles sugieren que, en general, los mecanismos de regulacin inmunitarios son idnticos en individuos atpicos y no atpicos. Sin embargo, frente a un nmero limitado de protenas inocuas alergenos-, en atpicos tendra lugar un tipo de respuesta distinto.

Figura 4 a Regulacin de la sntesis de IgE. APC, clula presentadora de antgeno; TH (p, 0, 1,2), subpoblaciones de linfocitos T cooperadores; B, linfocitos B; CP, clulas plasmticas; MF, macrfagos; TCD8, linfocitos T CD8+; Tgd, linfocitos T con cadenas gamma-delta en su receptor antignico; NK, clulas natural killer; Ms, mastocitos; Eo, eosinfilos. Un hecho importante es que linfocitos T especficos frente a alergenos comunes existen tanto en atpicos como en individuos sanos. Sin embargo, los linfocitos T alergeno especficos obtenidos de sanos son preferentemente de tipo TH1, mientras que los de atpicos son del tipo TH2. Las citocinas que producen estos linfocitos T pueden ser responsables de las alteraciones inmunolgicas que acompaan a la sintomatologa de estos pacientes. As, IL-4 e IL-13 son inductoras de cambio de isotipo a IgE por lo que aumentarn la sntesis de esta inmunoglobulina. Otra citocina TH2, la IL-5, es un factor de diferenciacin de eosinfilos y puede ser responsable de la eosinoflia y de la liberacin de productos responsables de las reacciones tardas (ver Captulo III).

Captulo 2. Linfocitos B. 19

Activacin de linfocitos T. Subpoblaciones TH1 y TH2 Se ha descrito que clulas de fenotipo TH2 son las que predomina en las lesiones de pacientes con dermatitis atpica, as como en la mucosa nasal de rinitis alrgica y en el lavado broncoalveolar de asmticos. Las razones de su reclutamiento o expansin selectiva, o de su prdida de tolerancia, estn en estudio. En el proceso de presentacin antignica y de activacin inicial de linfocitos T se condiciona el perfil TH1 o TH2 de la respuesta. En estas etapas, la presencia de niveles altos de IL-4, que induce respuesta TH2, o la ausencia de unos niveles adecuados de IL-12 y/o IFN-, que inducen TH1, podran tener un papel importante (Figura 4 a y b).

Figura 4 b Regulacin de la sntesis de IgE. TH (0,1,2), subpoblaciones de linfocitos T cooperadores; B, linfocitos B; CP, clulas plasmticas; MF, macrfagos; TCD8, linfocitos T CD8+; Tgd, linfocitos T con cadenas gamma-delta en su receptor antignico; NK, clulas natural killer; Ms, mastocitos; Eo, eosinfilos. Para que un linfocito T se active al reconocer mediante su TCR el complejo pptido-MHC se necesitan estmulos adicionales. Por un lado se necesita que una serie de molculas de membrana del linfocito T, denominadas molculas coestimuladoras, interaccionen con sus ligandos respectivos en la APC. El coestmulo ms importante de stos es la interaccin entre CD28 del linfocito T con CD80 en la APC. Por otra parte se requiere que la APC libere citocinas, entre ellas IL-1. Los linfocitos T al activarse sintetizan IL-2 y expresan en membrana un receptor para esta citocina

Captulo 2. Linfocitos B. 20 (CD25). De esta manera IL-2 funciona como factor autocrino induciendo la proliferacin de los linfocitos T activados. Los linfocitos T cooperadores tras activarse y diferenciarse se pueden clasificar en subpoblaciones atendiendo a las citocinas que producen. Los TH1 se caracterizan por sintetizar IFNg e IL-2 y las TH2 por sintetizar IL-4, IL-13 y otras citocinas, pero muy poco o nada IL-2 o IFN- (Figura 3 b). Existe un nmero apreciable de linfocitos T que producen un patrn mixto y no son clasificables. El que una clula T se diferencie en clulas TH1 o TH2 depender de los estmulos que reciba de la APC y de otros linfocitos T durante su activacin. En primera instancia, tras reconocer Ag/MHC-II, los linfocitos T cooperadores son capaces de secretar varios tipos de citocinas -IL2,4,5,10,13,IFN-- y se denominan TH0. La presencia en el medio de IFN- y/o IL-12 hace que los TH0 se diferencien a clulas TH1, por otro lado, la presencia de IL-4 hace que se diferencien en TH2. Adems, estas citocinas pueden inhibir la diferenciacin hacia la subpoblacin opuesta . La funcin ms importante de los TH1 es la activacin de macrfagos. Aunque no existe unanimidad, los estmulos iniciales que haran derivar una repuesta hacia el tipo TH1 seran los virus y bacterias intracelulares. La funcin de las TH2 es activar linfocitos B. Los estmulos que dirigiran la respuesta hacia este tipo seran los microorganismos extracelulares y los alergenos sin que se conozcan en profundidad las razones. REFERENCIAS Parker, D.C. T cell-dependent B cell activation. Ann. Rev. Immunol. 1993; 11:331. Brodsky, F.M., Guagliardy, L. The cell biology of antigen processing and presentation. Ann. Rev. Immunol. 1994; 367:425 Van Neerven, R.J.J., Ebner, C., Yssel, H., Kapsenberg, M., Lamb, J.R. T-cell responses to allergens: epitope-specificity and clinical relevance. Immunol. Today. 1996; 17:526.

Captulo 3. Hipersensibilidad. 21 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Jos Miguel Sempere

Hipersensibilidad tipo I Caractersticas y fase de la hipersensibilidad tipo I Hipersensibilidad tipo II tipo III tipo IV HIPERSENSIBILIDAD Cuando una respuesta inmunitaria adaptativa se produce de forma exagerada o inapropiada, causando lesiones en los tejidos, se aplica el trmino de hipersensibilidad (HS). La clasificacin de enfermedades inmunitarias ms utilizada, se basa en el principal mecanismo patognico responsable de la lesin celular y tisular. La HS es una caracterstica del individuo, que se manifiesta siempre despus del segundo contacto con un antgeno determinado. Coombs y Gell, describieron cuatro tipos de reacciones de HS (I, II, III y IV). Los tres primeros tipos estn mediados por anticuerpos, y el cuarto, sobre todo por clulas T y macrfagos (Tabla 1). HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I O INMEDIATA Uno de los mecanismos efectores ms poderosos del sistema inmunitario es la reaccin iniciada por la estimulacin de la IgE unida a la superficie de mastocitos y basfilos. Cuando el antgeno se une a estas molculas de IgE, se produce una rpida liberacin de varios mediadores existentes en el interior de dichas clulas, que en conjunto, van a dar lugar a un aumento de permeabilidad vascular, vasodilatacin, contraccin del msculo liso bronquial y visceral e inflamacin local. Esta reaccin, dado que comienza a los pocos minutos de la provocacin con el antgeno, recibe el nombre de hipersensibilidad inmediata (HSI). Los individuos que tienden a desarrollar reacciones de HSI potentes se llaman "atpicos", y se dice que sufren "enfermedades alrgicas". Segn el individuo, la atopia puede manifestarse de forma diferente; as, el asma bronquial, la fiebre del heno (rinitis alrgica), la urticaria o el eccema crnico (dermatitis atpica), se corresponden con distintas formas de HSI. En su forma sistmica ms extrema, llamada anafilaxia, puede producirse contraccin de la va area y colapso vascular que lleven a la muerte por asfixia. FASES DE LA REACCIN DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (HSI): La secuencia tpica de acontecimientos es como sigue: Produccin de IgE especfica por los linfocitos B tras la primera exposicin a un antgeno concreto, "sensibilizacin". Como ya se ha mencionado, el anticuerpo IgE es el que reconoce al antgeno durante las reacciones de HSI. La IgE se encuentra en forma libre en la sangre y otros lquidos biolgicos (<1g/ml), y unida a basfilos y clulas cebadas; su vida media es de 24-48 horas. En la atopia grave o en infecciones helmnticas, su concentracin puede incrementarse hasta valores superiores a los 1000 g/ml. Se comporta como un anticuerpo bivalente, capaz de reaccionar frente a determinados antgenos a los que se denomina alergenos. Estos alergenos no son ms que protenas o sustancias qumicas unidas a protenas, que pueden penetrar en el organismo a travs de la piel o de las mucosas respiratorias, ocular, del aparato digestivo, etc., as como por va parenteral (como es el caso de la penicilina u otros medicamentos) y que a diferencia de otros antgenos son capaces de dar

Captulo 3. Hipersensibilidad. 22 lugar a reacciones de hipersensibilidad de tipo I. En general, se necesita una exposicin repetida a un alergeno concreto para desarrollar una reaccin atpica frente a dicho alergeno. Un claro ejemplo de ello se ve en las picaduras de insectos. As en el primer encuentro con el insecto no suele suceder nada grave, dado que el individuo no tiene anticuerpos IgE especficos preexistentes frente a las toxinas del mismo; sin embargo, una segunda picadura puede resultar en una anafilaxia mortal. De todo lo expuesto hasta ahora, se deduce que los factores principales que intervienen en la regulacin de la sntesis de la IgE son la herencia, la historia natural de exposicin al antgeno, la naturaleza del antgeno y de un modo muy importante los linfocitos T helper (TH) y sus citocinas (Ver capitulo 2). (203,210,227). Los factores medioambientales y genticos determinan la diferenciacin TH1/TH2; as, la presencia temprana de IL-4 en el microambiente que rodea a la clula TH respondedora, constituye el estmulo ms potente hacia la diferenciacin TH2, mientras que el INF- o la IL-12 favorecen el desarrollo TH1. Tabla 1. Principales caractersticas de los diferentes tipos de reacciones de Hipersensibilidad.
TIPO DE HS Mecanismos inmunitarios patolgicos Mecanismo de lesin tisular y enfermedad TIPO I Inmediata Mediadores qumicos de mastocitos y basfilos TIPO II Mediada por anticuerpos Complemento Reclutamiento y activacin leucocitos Alteracin funcin receptores Entre 2 y 6 horas TIPO III Mediada por inmunocomplejos Complemento Reclutamiento y activacin de leucocitos TIPO IV Mediada por clulas T 1.

Inicio tras contacto con el antgeno Lesin anatomopatolgica

Minutos

Edema Vasodilatacin Contraccin msculo liso Transferencia entre Suero animales Anticuerpo IgE implicado Clulas efectoras Mastocitos y basfilos con IgE unida

DTH. Macrofagos activados 2. Lisis celular directa: Linfocitos T y citoquinas Entre 2 y 6 horas Entre 24-48 horas. Mximo 48-72 o ms en la forma granulomatosa Vasculitis necrotizante Vasculitis necrotizante Infiltrados celulares perivasculares Edema Suero Suero Linfocitos sensibilizados IgG, IgM IgG, IgM ----------------Neutrfilos y Monocitos Neutrfilos y Monocitos 1. DTH: Linfocito T CD4+* y Macrofagos 2. Citotoxicidad: Linfocitos T CD8+ Citoquinas, especialmente INT- y TNF

Mediadores Aminas vasoactivas Secretados Mediadores lipdicos Molculas efectoras Citoquinas

Productos de Productos de activacin del activacin del complemento complemento Citoquinas proCitoquinas proinflamatorias inflamatorias * Los linfocitos CD4+ ms que efectoras son clulas iniciadoras. HS: Hipersensibilidad; INF: Interfern; TNF: factor de necrosis tumoral.

En los lugares de reacciones de HSI en la piel y en los bronquios, se ha demostrado la acumulacin de linfocitos TH2. La IL-4 secretada en la zona favorece el "switching" de isotipo a la IgE y promueve el reclutamiento de eosinfilos y el crecimiento de mastocitos, y la IL-5 activa a los eosinfilos. Los individuos atpicos, aparte de contener un mayor nmero de clulas T secretoras de IL4 en su circulacin que los individuos normales, producen ms IL-4 por clula que las personas no

Captulo 3. Hipersensibilidad. 23 atpicas. Todos estos factores contribuyen a la produccin aumentada de IgE que suele asociarse a la atpia. Unin de dicha IgE a los receptores para el Fc especficos de las cadenas pesadas , presentes en la superficie de mastocitos y basfilos. Se han identificado dos clases de FcR, el FcRI y el FcRII. Mastocitos y basfilos expresan el FcRI (receptor de alta afinidad), formado por una cadena , una cadena y dos cadenas idnticas . La cadena media la unin a la IgE, y las cadenas y estn implicadas en la transduccin de la seal. El FcRII (receptor de baja afinidad), vara en su estructura segn los diferentes tipos de clulas en los que se expresa; as, segn los ltimos estudios cabe distinguir entre FcRIIa, que se expresa espontneamente en los linfocitos B, y FcRIIb que se expresa en linfocitos B, monocitos y eosinfilos y que es inducido por la IL-4. Interaccin de dicho antgeno en una segunda exposicin, con la IgE unida a la superficie de estas clulas: activacin de mastocitos y basfilos. El resultado es un entrecruzamiento de las molculas de FcRI, que produce una activacin de segundos mensajeros intracelulares que a su vez conduce a la activacin de basfilos y mastocitos. El proceso es ms o menos como sigue: el entrecruzamiento de las IgE unidas por el antgeno activan a una proten cinasa (PTK), a una protena G (ligadora de GTP) o a ambas. Estas a su vez activan a una fosfolipasa C, que cataliza la liberacin de diacilglicerol (DG) y de inositol trifosfato (IP3) a partir del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) de la membrana. El IP3 favorece la liberacin de calcio del retculo endoplsmico, el cual activa a otras enzimas citoplasmticas como la fosfolipasa A2 que a su vez forma un complejo con la calmodulina para activar a otras enzimas (cinasas) que conducen a la fosforilacin de la cadena ligera de la miosina. El calcio junto con el DG, se combinan con fosfolpidos de membrana para activar a otro enzima, la proteincinasa C (PKC), que tambin fosforila la cadena ligera de la miosina. El resultado de todos estos acontecimientos bioqumicos, es el desensamblaje de los complejos actinamiosina situados debajo de la membrana plasmtica, que permite a los grnulos intracitoplsmicos el acceso a la misma, su posterior fusin con sta y finalmente la exocitosis de su contenido al exterior. Liberacin de los mediadores qumicos contenidos en los grnulos intracitoplsmicos de dichas clulas. La activacin de mastocitos y basfilos produce 3 tipos de respuestas: 1.- Secrecin de mediadores pre-formados, como las aminas bigenas (histamina) y determinadas proteasas y proteoglicanos (proteasa serina, condrotn-sulfato, heparina...) de los grnulos. 2.- Sntesis de novo de mediadores lipdicos derivados de precursores almacenados en las membranas lipdicas, y posterior secrecin de los mismos. Es el caso de la prostaglandina D2 (PGD2) sintetizada a partir del cido araquidnico mediante la enzima ciclooxigenasa, de los leucotrienos C4, D4, E4, derivados del cido araquidnico a partir de la 5-lipooxigesasa y otras enzimas, o del factor de activacin plaquetaria (PAF). 3.- Transcripcin y posterior liberacin de citocinas, especialmente TH2. Las manifestaciones clnicas y patolgicas de la HSI se deben a las acciones de los mediadores liberados. Las aminas bigenas y los mediadores lipdicos producen las manifestaciones rpidas de la HSI, como son la vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular y la broncoconstriccin. Las citocinas por el contrario, median en la reaccin de fase tarda. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II O MEDIADA POR ANTICUERPOS Otros anticuerpos distintos a la IgE tambin pueden ocasionar lesin tisular, reclutando y activando clulas inflamatorias al foco de lesin y a travs del sistema del complemento. Estos anticuerpos productores de enfermedad pueden ir dirigidos especficamente contra antgenos celulares o

Captulo 3. Hipersensibilidad. 24 tisulares fijos. En la mayor parte de los casos estos anticuerpos son autoanticuerpos dirigidos contra antgenos propios. En ocasiones tambin pueden producirse contra antgenos extraos que se depositan sobre los antgenos celulares y/o tisulares propios alterando su estructura normal, o que presentan reactividad cruzada con estos antgenos normales. Algunos de estos anticuerpos pueden encontrarse en las clulas, tejidos u rganos, unidos a sus respectivos antgenos, o bien libres en la circulacin, y las enfermedades a las que dan lugar reciben el nombre de HS de tipo II o mediada por anticuerpos. Estos anticuerpos suelen ser de la clase IgM o IgG y los mecanismos que utilizan para provocar enfermedad, son bsicamente los mismos que emplean en la respuesta inmunitaria normal para proteger; el que protejan u ocasionen enfermedad, depender en su caso del isotipo de inmunoglobulina y de la naturaleza del antgeno. A continuacin se exponen dichos mecanismos: Mecanismos de lesin tipo II: 1. La lisis de clulas mediada por el sistema del complemento: la activacin del complemento tiene lugar tras la unin de determinados isotipos de inmunoglobulinas (IgM y algunas clases de IgG) a sus antgenos especficos presentes en una clula, tejido u rgano. Ello provoca la formacin del complejo de ataque a la membrana, que acaba lisando la clula por smosis. 2. Reclutamiento y activacin de clulas inflamatorias en aquellos sitios de depsito de anticuerpos, sobre todo de neutrfilos y en menor grado de monocitos. Ello se produce sobre todo como respuesta a la generacin local de derivados del sistema del complemento, sobre todo del C5a, que es quimiotctico para neutrfilos, as como de determinadas citocinas proinflamatorias como la IL-1 o el TNF- secretadas por los macrfagos activados. Los neutrfilos y macrfagos pueden tambin activarse mediante la unin del receptor especfico para la porcin Fc de las cadenas pesadas , a la IgG unida al antgeno. Los neutrfilos y macrfagos activados producen enzimas hidrolticas, radicales libres de oxgeno, mediadores lipdicos y otras sustancias capaces de contribuir a la lesin celular y tisular. 3. Fagocitosis de las clulas cubiertas de anticuerpos. Por ejemplo, en la prpura trombocitopnica idioptica se producen autoanticuerpos frente a las plaquetas. Las plaquetas opsonizadas por los anticuerpos, al pasar por el sistema reticuloendotelial se unen al receptor para el Fc de las inmunoglobulinas presentes en la superficie de los macrfagos, y acaban siendo fagocitadas. El resultado final es la destruccin plaquetaria y como consecuencia las manifestaciones clnicas de la prpura. 4. Citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC), llevada a cabo por clulas NK y una pequea subpoblacin de linfocitos T que expresan el marcador de membrana CD16, un receptor para el Fc que une preferentemente IgG1 e IgG3. De esta forma la ADCC constituye un mecanismo presente en dichas clulas, que les permite aprovechar la especificidad de unin al antgeno que tienen los anticuerpos, para dirigir su actividad citotxica. 5. Los anticuerpos tambin pueden producir efectos patolgicos al unirse a molculas con funciones importantes, sin llegar a producir lesin tisular. Es el caso de anticuerpos especficos frente a determinadas estructuras celulares como pueden ser los receptores hormonales, tan importantes para la funcin normal de la clula Las enfermedades mediadas por anticuerpos contra antgenos celulares y tisulares fijos, en su mayor parte autoanticuerpos como ya mencionamos previamente, van a ser pues enfermedades especficas de rgano o de tejido. Hablaremos por tanto de "enfermedades autoinmunes organoespecficas", si bien algunas de ellas pueden adoptar un carcter sistmico. Adems, a menudo no est claro si un autoanticuerpo concreto es la causa de la enfermedad, o por el contrario es una consecuencia de la misma como resultado de una lesin celular o tisular previa por otros mecanismos. La Tabla II ilustra algunas de las principales enfermedades autoinmunes organoespecficas en humanos. El sndrome de Goodpasture, se caracteriza por la existencia de glomerulonefritis grave y hemorragias pulmonares, y constituye el clsico ejemplo de enfermedad autoinmune mediada por HS de tipo II. Varias enfermedades cutneas como el pnfigo vulgar o el pnfigo bulloso, se asocian a la existencia de autoanticuerpos contra las clulas epidrmicas o antgenos de la membrana basal.

Captulo 3. Hipersensibilidad. 25 Tabla II. Ejemplos de enfermedades humanas organo-especficas autoinmunes

Enfermedad Sndrome de Goodpasture Pnfigo vulgar Penfigo bulloso Anemia Hemoltica Autoinmune Prpura Trombopnica Autoinmune Vasculitis: Granulomatosis de Wegener Enfermedad de Graves Miastenia Gravis Mtodo de deteccin Inmunofluorescencia Mecanismos efectores Especificidad de los anticuerpos Complemento. Neutrfilos Dominio no colgenos Nterminal (NC1) de la cadena 3 del colgeno tipo IV. Glomrulos renales y alvolos pulmonares Los Acs. Estimulan las proteasas Uniones intercelulares de la epiteliales que rompen la epidermis. adhesiones intecelulares Ruptura de Unin Protenas de membrana basal dermoepidermca epidrmica Fagocitosis y lisis dependiente Protenas de membrana de del complemento eritrocitos Fagocitosis y lisis dependiente del complemento Estimulacin y degranulacin de neutrofilos Degranulacin Protenas de membrana de las plaquetas Patrn C-ANCA: Proteinasa 3 de los neutrfilos

Inmunofluorescencia Inmunofluorescencia Hemaglutinacin Inmunofluorescencia Inmunofluorescencia Bioqumico

Estimulacin del receptor de la Receptor de TSH en Clulas TSH epiteliales foliculares tiroideas Inmunoprecipitacin Reduccin y bloqueo del Receptor de la acetilcolina receptor de la Acetilcolina Anemia perniciosa Inmunofluorescencia Neutralizacin del factor Clulas parietales gstricas. intrnseco Factor intrnseco C-ANCA: Patrn citoplsmico de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos TSH: Hormona estimulante del tiroides.

La clnica de la anemia hemoltica autoinmune y la prpura trombocitopnica autoinmune, se debe a la existencia de autoanticuerpos contra los hemates y las plaquetas respectivamente; estos anticuerpos, con la ayuda del complemento lisan directamente las clulas y al mismo tiempo las opsonizan, facilitando de este modo su fagocitosis por las clulas mononucleares del sistema reticuloendotelial. Ambas patologas suelen ser idiopticas o asociarse en ocasiones a otras patologas inmunitarias, como el lupus eritematoso sistmico. Reacciones similares pueden tener lugar en la idiosincrasia a algunos frmacos; la unin del frmaco a las superficies celulares puede originar la formacin de neoantgenos que sean reconocidos como extraos por el sistema inmune, activando respuestas de anticuerpos especficos. Los autoanticuerpos contra los receptores de superficie celular, tambin pueden provocar alteraciones funcionales sin la participacin de ningn otro mecanismo efector. Por ejemplo, algunos anticuerpos contra receptores hormonales se unen a ellos alterando la fisiologa celular sin provocar inflamacin ni lesin tisular. Estas alteraciones funcionales pueden ser el resultado de la estimulacin del receptor de las clulas diana, o de la inhibicin del mismo. Un ejemplo de estimulacin lo constituye la enfermedad de Graves; el autoanticuerpo especfico para el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) presente en las clulas epiteliales del mismo, imitando a la TSH, se une al receptor originando una produccin excesiva de hormonas tiroideas que clnicamente se traduce en un hipertiroidismo. Un ejemplo de inhibicin funcional del receptor lo constituye la miastenia gravis; los autoanticuerpos reactivos con los receptores de la acetilcolina presentes en la placa motora de las uniones neuromusculares, interfieren con la transmisin neuromuscular mediada por la acetilcolina. El resultado de ello es la debilidad muscular progresiva caracterstica de esta enfermedad. El mismo mecanismo de inhibicin del receptor parece actuar en los pacientes con diabetes mellitus insulnresistente. Los autoanticuerpos dirigidos contra hormonas u otras molculas circulantes, tambin pueden actuar del mismo modo. Por ejemplo, la existencia de autoanticuerpos contra el factor intrnseco presentes en algunos casos de anemia perniciosa, al unirse a dicho factor inhiben su funcin; el resultado es una hematopoyesis anormal como consecuencia del dficit de absorcin de la vitamina B12, que se traduce en una anemia megaloblstica.

Captulo 3. Hipersensibilidad. 26 Aparte de los autoanticuerpos, algunas enfermedades mediadas por HS de tipo II se deben como ya mencionamos a anticuerpos producidos contra antgenos extraos que presentan reactividad cruzada con protenas propias. El mejor ejemplo de ello lo constituira la fiebre reumtica aguda, caracterizada por artritis, endocarditis con lesin valvular, miocarditis y afectacin del sistema nervioso central. Al parecer, la reactivada cruzada entre antgenos propios y extraos, sera la causa de que un anticuerpo frente a la protena M del estreptococo del grupo A, pudiera tener que ver con la afectacin articular; lo mismo ocurrira en la afectacin cardaca, donde otro anticuerpo detectado en estos enfermos y dirigido frente a un antgeno de la pared celular del estreptococo A, presenta eptopos comunes con la miosina de la fibra muscular cardaca. HIPERSENSIBILIDAD CIRCULANTES DE TIPO III O MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS

Las enfermedades inmunitarias tambin pueden ser producidas por complejos inmunes compuestos por un antgeno soluble y un anticuerpo especfico frente al mismo; estos complejos se forman en la circulacin y pueden depositarse en las paredes vasculares de prcticamente cualquier tejido u rgano del cuerpo. El resultado de ello es una afectacin sistmica con poca o ninguna especificidad por un antgeno localizado en un tejido u rgano concreto, y que no es ms que el reflejo de los lugares donde se han depositado estos complejos inmunes. Los anticuerpos de los complejos suelen ser IgG o IgM y los antgenos que inducen este tipo de respuesta, al igual que en la HS tipo II pueden ser propios o extraos. Los complejos muy pequeos no se depositan y los muy grandes son fagocitados rpidamente por los fagocitos mononucleares y se eliminan; los complejos inmunitarios que habitualmente se depositan son los de tamao pequeo e intermedio. Lgicamente el grado de depsito tambin viene determinado por la capacidad del husped para aclarar los complejos de la circulacin, as como por las propiedades fisicoqumicas de los antgenos y los anticuerpos; por ejemplo, los complejos con antgenos catinicos (como las histonas) se unen con alta afinidad a componentes con carga negativa presentes en determinadas membranas basales ricas en heparn sulfato, como es el caso de los propios capilares glomerulares, produciendo de forma tpica una lesin tisular intensa y duradera en el tiempo. En el lugar de depsito de los inmunocomplejos, la lesin tisular se va a producir bsicamente por la activacin local del sistema del complemento y por el reclutamiento y activacin de leucocitos con la consiguiente liberacin de mediadores (citocinas y mediadores vasoactivos), fagocitosis y ADCC, todo ello por mecanismos similares a los descritos en la HS de tipo II. Un modelo caracterstico lo constituye la enfermedad del suero, que puede ser aguda o crnica. En la forma aguda, si administramos a un animal, por ejemplo un conejo, una dosis nica elevada de un antgeno proteico extrao como puede ser la albmina srica bovina (BSA) por va intravenosa, a los pocos das de la inyeccin el conejo empieza a sintetizar anticuerpos especficos anti-BSA. Estos anticuerpos se unen a la BSA circulante formando complejos inmunes, que suelen ser de gran tamao. Inicialmente estos complejos de gran tamao se detectan en la circulacin, pero poco a poco van siendo fagocitados y aclarados del plasma por los macrfagos del bazo y del hgado. Parte de los complejos de menor tamao pueden depositarse en los tejidos y activar al sistema del complemento, lo cual se va a traducir en un descenso en los niveles sricos del mismo, tpico de todas aquellas enfermedades en las que hay un consumo importante de estas protenas. La activacin del complemento atrae al foco de lesin clulas inflamatorias (sobre todo neutrfilos) y otros leucocitos, que agravan el dao en la zona. Como los complejos se depositan sobre todo en los glomerulos renales, en las arterias y en la membrana sinovial, las manifestaciones anatomopatolgicas y clnicas van a venir determinadas por la nefritis, la vasculitis y la artritis. Los sntomas suelen ser de corta duracin y no suelen dejar secuelas. La forma crnica de enfermedad del suero se produce con inyecciones repetidas del antgeno extrao, y se caracteriza por la formacin de complejos inmunes de menor tamao que se depositan sobre todo en los riones, en las arterias y en los pulmones; los sntomas son ms duraderos y pueden dejar secuelas. Tambin hay un modelo animal de vasculitis localizada (no sistmica) producida por inmunocomplejos y que recibe el nombre de fenmeno o reaccin de Arthus. Se produce tras la inyeccin de un antgeno extrao por va subcutnea, a un animal que previamente ha sido inmunizado con ese antgeno. Los anticuerpos circulantes van a unirse rpidamente al antgeno que se administra localmente,

Captulo 3. Hipersensibilidad. 27 formando complejos inmunitarios que se van depositar en las paredes de las arterias pequeas en el lugar de la inyeccin, dando lugar a una vasculitis cutnea local con necrosis. Tabla II. Ejemplos tpicos de enfermedades humanas mediadas por inmunocomplejos
Enfermedad Lupus eritematoso sitmico Poliartritis nodosa Glomerulonefritis post-estreptoccica* Manifestaciones anatopopatolgicas y clnicas Nefritis, Artritis, Vasculitis diseminada. Arteritis diseminada Lesiones glomerulares Nefritis Antgeno DNA Nucleoproteinas y otros HbsAg Antgeno de la pared celular del estreptococo Anticuerpo Autoanticuerpos Anticuerpo Anti-HbsAg Anticuerpos antiestreptococo

* Anteriormente se pensaba que el 95% de las glomerulonefritis se deban al depsito de inmunocomplejos circulantes, en la actualidad se acepta que en la patognia de algunas de ellas, incluida la post-estreptoccica, es debida a anticuerpos dirigidos contra antgenos propios o extraos pero depositados sobre antgenos propios. Abreviaturas: HbsAg : Antigenos de superficie del virus de la hepatitis B.

Hay diversas enfermedades en los humanos, que se piensa son homlogas a los modelos animales de enfermedad del suero aguda, crnica y reaccin de Arthus que acabamos de describir como el lupus eritematoso sistmico (LES). Entre sus muchas manifestaciones clnicas destacan por su importancia la glomerulonefritis y la artritis, que se piensa se originan precisamente como consecuencia del dao originado por el depsito de inmunocomplejos compuestos de antgenos propios (ADN, histonas) y de sus anticuerpos especficos, sobre estas estructuras. Tambin contribuye a la patognia de determinados casos de poliarteritis nodosa (PAN), una forma de vasculitis sistmica que aparece en ocasiones como una secuela tarda de una infeccin por el virus de la hepatitis B y que se debe al depsito arterial de inmunocomplejos compuestos por el antgeno de superficie del virus y sus anticuerpos especficos. En general, las caractersticas morfolgicas de la lesin tisular mediada por inmunocomplejos, son la necrosis fibrinoide y los infiltrados celulares compuestos predominantemente de neutrfilos, que se identifican por tcnicas de inmunofluorescencia. La Tabla III ilustra algunos ejemplos de enfermedades sistmicas en humanos, mediadas por inmunocomplejos. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV O MEDIADA POR CELULAS T Al igual que ocurre con los anticuerpos, las clulas T que lesionan los tejidos pueden ser autorreactivas (frente a antgenos autlogos) o ir dirigidas frente a antgenos proteicos extraos presentes en las propias clulas o tejidos, o unidos a ellos. La lesin tisular mediada por linfocitos T puede tambin acompaar a fuertes respuestas inmunitarias protectoras frente a infecciones por grmenes resistentes, especialmente de crecimiento intracelular, que son difcilmente erradicables por las clulas fagocticas y por los anticuerpos. Los mecanismos que van a emplear las clulas T para originar el dao tisular, van a ser los mismos que emplean en la defensa contra los microorganismos: 1.- Reacciones de hipersensibilidad retardada (DTH): Para que tenga lugar la DTH, se necesita un requerimiento dual; por un lado clulas T especficas de antgeno que inicien la reaccin y por otro clulas accesorias macrofgicas no especficas, que acten como clulas efectoras de la respuesta. Se trata pues de una forma de reaccin inmunitaria mediada por clulas, en la que la ltima clula efectora es el fagocito mononuclear. Constituye parte del mecanismo bsico de defensa frente a parsitos intracelulares, como son las micobacterias o la Listeria monocytogenes. Los fagocitos inactivados normales no son capaces de matar a estos microorganismos, y de hecho, incluso viven mejor dentro de los fagolisosomas o del citoplasma de los monocitos. Para su erradicacin, es necesario que determinadas citocinas derivadas de los linfocitos T aumenten la funcin microbicida de dichos fagocitos. En este sentido, podemos distinguir tres fases en una DTH: la fase de reconocimiento, en las que las clulas T CD4+ y a veces CD8+ reconocen antgenos proteicos extraos presentados en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno (APC); la fase de activacin, en la que las clulas T cooperadoras (especialmente TH1) y las clulas T CD8+, proliferan y secretan diversas citocinas entre las que se encuentran INF-, TNF-, linfotoxina e IL-2; y la fase efectora, que puede a su vez

Captulo 3. Hipersensibilidad. 28 subdividirse en dos pasos, que son la inflamacin, en la que las clulas endoteliales vasculares activadas por citocinas como el TNF- y la linfotoxina, atraen leucocitos circulantes a los tejidos en los que se introdujo el antgeno, y la resolucin, en la que los macrfagos activados por citocinas como el INF- eliminan el antgeno extrao. El INF- tiene, entre otras muchas funciones, la de aumentar la expresin de receptores de alta afinidad para la IL-2 y el nmero de molculas MHC de clase II y de receptores de alta afinidad para Fc de la IgG y Complemento en la membrana de macrfagos. Todo ello se traduce en un incremento final en la actividad de las funciones principales de las clulas del sistema monocito macrfago (fagoctica-bactericida, presentadora de antgeno, tumoricida); estas clulas macrofgicas, reclutadas y potenciadas enormemente en sus funciones por la activacin inicial de los linfocitos T Helper, sern como ya hemos dicho, las principales clulas efectoras que medien las respuestas DTH. Tabla IV. Ejemplos de patologas mediadas por hipersensibilidad retardada.
Enfermedad Eczema atpico Transferencia de la enfermedad en modelos animales Si Especificidad del clon de clulas T autoreactivas Neo-antgenos creados por la unin de sustancias qumicas (Nquel. Cromo, etc.) a las protenas de superficie celular de queratinocitos o clulas de langerhans. Antgeno de clulas del islote de langerhans del pncreas (Clulas productoras de insulina) Protena bsica de la mielina

Diabetes Mellitus tipo I Si (Insulino-dependiente) Encefalomielitis alrgica Si experimental Neuritis alrgica Si Protena P2 de la mielina de nervios perifricos experimental Algunos casos de Si Clulas epiteliales foliculares del tiroides Enfermedad de Graves* Miocarditis autoinmune Si Miosina experimental Algunos caso de Si Receptor de la acetilcolina Miastenia Gravis * Las clulas T en estos casos pueden cooperar estimulando la produccin local de autoanticuerpos, que son los autnticos responsables de las lesiones.

Los productos de los macrfagos activados, como los derivados del oxgeno reactivo, las enzimas hidrolticas y las citocinas proinflamatorias como la IL-1 y el TNF-, modifican de forma progresiva el ambiente tisular local, produciendo inicialmente la destruccin del tejido (fase aguda) y despus, es decir en las reacciones DTH crnicas, el reemplazamiento por tejido conectivo o fibrosis; el factor transformador del crecimiento (TGF-) secretado por los macrfagos activados juega un papel fundamental en la fibrosis, al estimular la sntesis de colgeno. Un ejemplo clsico de reaccin DTH lo constituye el eccema o dermatitis de contacto. Las muestras de biopsia cutnea muestran infiltrados perivasculares drmicos de linfocitos y macrfagos, y edema y depsito de fibrina. Las reacciones DTH son diferentes tanto en su mecanismo como en su morfologa, de otros dos tipos de lesiones cutneas inmunitarias ya descritas, como son la HSI mediada por IgE y la reaccin de Arthus mediada por inmunocomplejos (ver Tabla I) En la Tabla IV, se ilustran otros ejemplos de patologas mediadas por hipersensibilidad retardada. 2.- Reacciones mediadas por linfocitos T citotxicos CD8+: Los linfocitos T citotxicos (LTC) intervienen en la eliminacin de microorganismos intracelulares, especialmente los virus. Como a priori no pueden distinguir los virus que son citopticos de los que no lo son, lisan todas las clulas infectadas por el virus, de manera que una respuesta normal de LTC frente a virus, puede acabar lesionando los tejidos infectados. Ejemplo de infecciones virales en las que las lesiones se deban a la respuesta de los LTC del husped y no al virus, son la coriomeningitis linfocitaria de los ratones y ciertas formas de hepatitis viral en humanos.

Captulo 3. Hipersensibilidad. 29 REFERENCIAS Galli, S.J. New concepts about the mast cell. New England Journal of Medicine 328: 257-265, 1993 Abbas, A.K., Litchman, A.H., and Pober J.S. (1995). Mecanismos efectores de las reacciones inmunitarias iniciadas por la inmunoglobulina E. Lesin tisular y enfermedad por mecanismos inmunitarios. Autotolerancia y Autoinmunidad. Mecanismos efectores de las reacciones inmunitarias mediadas por las clulas T. En Inmunologa celular y molecular (Ed. Mc Graw-Hill). Segunda Edicin. pp. 312-443. Interamericana de Espaa, Madrid. Bradley, J. and McCluskey, J. (1997). Allergic Diseases. Immunological diseases of Organs. Sistemic Immunological Disease. In Clinical Immunology (Ed. John Bradley and James McCluskey). pp. 73-412. Oxford University Press Inc., New York.

Captulo 4. Autoinmunidad. 31 HIPERSENSIBILIDAD Y AUTOINMUNIDAD Carlos Muoz Introduccin Hipersensibilidad Autoinmunidad

INTRODUCCION Trminos como hipersensibilidad y autoinmunidad van siendo cada vez ms utilizados en la prctica mdica diaria para explicar algunos cuadros morbosos que tienen su origen ltimo en una reaccin del Sistema Inmune (S.I.) contra un antgeno (Ag) determinado. Sin embargo, no es infrecuente observar cmo dichos trminos se emplean equvocamente en situaciones clnicas concretas, usndose autoinmunidad cuando en realidad se quiere decir hipersensibilidad o viceversa. Por ello no est de ms que intentemos una breve aproximacin al significado ltimo de esos trminos que resumen procesos tpicos de reaccin inmunolgica, acotndolos frente a otra de las formas reactivas elementales del S.I.: nos referimos al concepto de inmunidad. Si partiramos de una situacin ideal en la que un organismo inmunocompetente, virgen frente a las formas moleculares del medio circundante, elaborase en un momento concreto una respuesta eficaz contra alguno de los antgenos (Ags) que le rodean, diramos que ha pasado de un estado de reactividad cero (0) a otro que denominamos A (ver fig. 1). Est claro que entre ambas situaciones media un proceso de reconocimiento antignico y activacin del S.I. que sufre, sin duda, una alteracin en su nivel de reactividad cuando pasa del estado 0 al estado A.

Figura 1. La respuesta inmune supone un estado de reactividad alterado contra un antgeno determinado. Las consecuencias de esa alteracin en el Sistema Inmunolgico pueden ser beneficiosas (inmunidad) o perjudiciales (hipersensibilidad, autoinmunidad).

Captulo 4. Autoinmunidad. 32 Al reaccionar el S.I. con los Ags del medio exterior se produce, generalmente, un efecto beneficioso para el sujeto que sufre el proceso inmunolgico. Pues bien, a ese estado de reactividad alterada de un organismo inmunocompetente frente a un antgeno externo, del que se deriva un efecto beneficioso para el husped lo llamamos inmunidad. De la definicin esbozada podemos deducir que el concepto de inmunidad queda acotado por dos elementos esenciales: a) Reaccin frente a un Ag extrao. b) Esa reaccin supone un beneficio para en sujeto en el que se desarrolla. No obstante, en ocasiones, la reaccin del S.I. con Ags extraos no se conduce por vas adecuadas: los mecanismos normales se disregulan o bien se produce una respuesta excesiva, de forma que el cambio en el estado de reactividad se traduce en un efecto perjudicial para el sujeto que sufre la reaccin, siendo el propio sistema inmune el que lesiona los tejidos del husped. En estas circunstancias a ese estado de reactividad alterada del sistema inmunolgico frente a antgenos extraos del que se deriva un efecto perjudicial para el paciente lo llamamos hipersensibilidad. Al igual que en el caso anterior, existen dos elementos clave en el concepto de hipersensibilidad: a) Reaccin frente a un Ag extrao (como en la inmunidad). b) Efecto deletreo o perjudicial para el husped (diferente a la inmunidad). Tambin sucede a veces que el S.I. es capaz de reconocer y reaccionar (alterar su estado de reactividad) contra antgenos internos, es decir, estructuras moleculares del propietario de ese sistema inmune denominadas autoantgenos. A este estado de reactividad alterada del sistema inmune frente a autoantgenos, del que se deriva generalmente un efecto perjudicial para el paciente lo denominamos autoinmunidad. Como en los casos de la inmunidad y la hipersensibilidad, el concepto de autoinmunidad conlleva dos presupuestos bsicos: a) Reaccin frente a un antgeno propio. (Vase tabla I). b) Efecto deletreo para el husped (como la hipersensibilidad).

Tabla 1.- Caracteres bsicos de las tres formas elementales de reaccin del sistema inmune.
Tipo de reaccin Inmunidad Antgeno Extrao Elemento del S.I Efecto final implicado Linfocitos, Acs Beneficioso Linfocitos, Acs Linfocitos, Acs Perjudicial Perjudicial Mecanismos de produccin Intensidad de la respuesta adecuada. Ajuste tmporo-espacial de la liberacin de mediadores. Secrecin excesiva de mediadores. Desajuste tmporo-espacial de la respuesta. Liberacin de mediadores en lugares inadecuados de forma persistente.

Hipersensibilidad Extrao Autoinmunidad Propio

HIPERSENSIBILIDAD Las reacciones de hipersensibilidad y autoinmunidad forman la base de la inmunopatologa. La hipersensibilidad surge, ya lo hemos dicho, como un epifenmeno no deseado en el curso de la respuesta inmunolgica frente a Ags extraos, generalmente grmenes patgenos o antgenos inorgnicos de escasa entidad que normalmente no provocan respuesta inmune (alergenos). Es bien conocida la capacidad del sistema inmunolgico para reconocer y mantener a raya a la mayora de los patgenos residentes en el ecosistema donde habita el husped. Pero no es menos notorio que en el curso de esa lucha se produce una reaccin inmuno-inflamatoria que siempre conduce a algn tipo de lesin orgnica en los tejidos de aqul. Si esa alteracin es mnima o no produce secuelas decimos que el ataque inmunolgico ha sido beneficioso, previniendo seguramente el desarrollo de una enfermedad infecciosa. En otras ocasiones, la lucha contra los microorganismos supone una destruccin

Captulo 4. Autoinmunidad. 33 tisular importante, de manera que el posible beneficio es sobrepasado por los efectos nocivos de la agresin del S.I. Ejemplos bien ilustrativos de la situacin anterior son la coriomeningitis linfocitaria murina, donde la encefalitis que se desarrolla en el curso de la infeccin es debida a la respuesta inmunolgica excesiva y descontrolada, desencadenada contra el virus; la lesin inflamatoria pulmonar en el curso de la neumona aguda o la destruccin masiva del parnquima por la reaccin antimicobacteriana en la tuberculosis pulmonar postprimaria. Quiz en ninguna enfermedad como en la lepra (especialmente en la variante lepromatosa) sean tan visibles las consecuencias indeseables para el husped de un ataque inmunolgico frente a un microorganismo. Igualmente, la mayor parte de las lesiones que se observan en la sfilis secundaria o terciaria estn mediadas inmunolgicamente, del mismo modo que la severidad de la hepatitis viral aguda viene determinada por la intensidad de la respuesta inmune antiviral o la infeccin del anillo farngeo por algunas cepas de estreptoco beta-hemoltico puede ir seguida de inflamacin cardiaca o articular as como de los ganglios basales del sistema nervioso, cuyo origen ltimo es inmunolgico. Reacciones del tipo de las reseadas hasta aqu solemos decir que estn mediadas por mecanismos de hipersensibilidad, los mismos que operan en algunas reacciones adversas a las vacunas (virus respiratorio sincitial, cepas inactivas de sarampin). Sin embargo, para los mecanismos de hipersensibilidad que se generan en el curso de reacciones contra antgenos de pequeo tamao, inorgnicos u orgnicos pero no patgenos (p.e. caros), reservamos la denominacin de alergia, debido a que estas reacciones poseen caractersticas individualizadas: estn mediadas por una inmunoglobulina especial, la IgE, que tiene la capacidad de unirse fcilmente a la membrana de los mastocitos y basfilos provocando su degranulacin cuando, as fijada, contacta con uno de esos antgenos "especiales" (alergenos). La mayora de las respuestas alrgicas suelen afectar a la piel (eczema/dermatitis), a los pulmones (asma/alveolitis) o al intestino (enfermedad celaca/malabsorcin). La mayor o menos susceptibilidad a desarrollar respuestas alrgicas est fuertemente influida por las caractersticas genticas del husped. A esta predisposicin, condicionada genticamente, para elaborar reacciones de hipersensibilidad frente a antgenos inocuos para el resto de las personas se la denomina atopia. Existen otros tipos de alteraciones que inicialmente se les atribuyeron orgenes alrgicos y cuyos mecanismos no presentan las caractersticas cardinales de las respuestas inmunes: especificidad, memoria, amplificacin, discriminacin de lo propio; y por tanto no deben categorizarse como reacciones de hipersensibilidad, sino como fenmenos de idiosincrsia. Tal como sucede en el favismo, una condicin derivada de la falta de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, o las respuestas adversas a la aspirina, a otros medicamentos o a compuestos qumicos por los mismos motivos. Independientemente de la causa que provoque la reaccin de hipersensibilidad, se considera que el dao ocasionado por el ataque inmunolgico se desarrolla bsicamente a travs de alguno de los cuatro mecanismos siguientes (Vase Fig. 2 y capitulo 3): I) Reagnico o alrgico (mediado por IgE y mastocitos). II) Citotxico mediado por anticuerpos de tipo IgG o IgM. III) Inmunocomplejos. IV) Mediado directamente por clulas del Sistema Inmune. En resumen: I) Ya hemos explicado que la hipersensibilidad alrgica o de tipo I tiene lugar cuando un alergeno contacta con la IgE fijada a un receptor Fcpsilon en la membrana del mastocito, producindose la liberacin de los mediadores moleculares de la clula que provocan los sntomas caractersticos de la reaccin. II) En la hipersensibilidad citotxica de tipo II o mediada por anticuerpos, sucede que una inmunoglobulina de la clase IgG o IgM se fija a un antgeno especfico localizado en una membrana celular y una vez ah, bien activa la cascada del Complemento, bien fija una clula citotxica con receptores Fc apropiados a travs del fragmento Fc del anticuerpo, lo que da lugar en ambos casos a la lesin de la clula diana (la que lleva el antgeno fijado en la membrana).

Captulo 4. Autoinmunidad. 34

Figura 2. Mecanismos de dao tisular mediados por el Sistema Inmune. PCE: Protena Catinica del Eosinfilo. HLA clase I, II: Molculas del Sistema Principal de Histocompatibilidad de clase I (A,B,C) o de clase II (DR,DQ,DP). III) La reaccin de hipersensibilidad tipo III inducida por la formacin de inmunocomplejos (compuestos moleculares formados por la unin de antgenos con sus anticuerpos especficos en la fase soluble del torrente circulatorio) se desarrolla debido a la deposicin de aquellos en los endotelios vasculares, sobre todo en los lugares donde existen membranas filtrantes. Una vez sobre el endotelio, los inmunocomplejos activan las plaquetas, los sistemas de la coagulacin, fibrinoltico y del Complemento, dando lugar a una vasculitis local o generalizada. IV) En la hipersensibilidad tipo IV no intervienen anticuerpos como en los tres casos anteriores: los linfocitos T, directamente, se combinan con antgenos de la superficie celular y se activan, secretando citoquinas que atraen monocitos y otros linfocitos al sitio de reaccin. Las clulas recin llegadas liberan, a su vez, otras citoquinas que provocan la migracin de ms clulas hacia el foco inflamatorio que acaban por lesionar el tejido que sufre la reaccin. Se distinguen tres tipos de hipersensibilidad mediada por clulas: a) De contacto. b) Tuberculnica. c) Granulomatosa. Las dos primeras son autolimitadas, la ltima traduce la incapacidad del Sistema Inmune para manejar un antgeno y como no puede eliminarlo, lo cubre con una serie de acmulos celulares (granuloma).

Captulo 4. Autoinmunidad. 35 AUTOINMUNIDAD Aunque desconocemos, en ltimo trmino, como se las ingenia el S.I. para discriminar entre los propio y lo extrao, los datos que el trabajo experimental ha reunido hasta ahora apuntan a tres mecanismos bsicos: 1) Eliminacin clonal: Eliminacin de los clones linfocitarios autorreactivos durante el desarrollo celular (Ontogenia). 2) Anergia clonal: Bloqueo o eliminacin de molculas que en la superficie celular llevan a cabo el reconocimiento antignico de lo propio. 3) Inhibicin clonal: Inhibicin o regulacin de las clulas autorreactivas residuales por otras clulas o molculas que suprimen a aquellas especfica o inespecficamente. Estos tres tipos de procesos, eliminacin clonal, anergia clonal e inhibicin clonal, afectan fundamentalmente a los linfocitos T. Las clulas o linfocitos B no necesitan, a priori, ser reguladas directamente ya que la sntesis de anticuerpos depende, en el 95% de los casos, de la ayuda que les prestan los linfocitos T, de manera que mientras funcionen los mecanismos de control de stos, las respuestas autoinmunes humorales estarn tambin bloqueadas. Los mecanismos de tolerancia inmunolgica funcionan generalmente bien en los vertebrados; sin embargo, el sistema inmune de algunos de sus individuos promueve fenmenos autoagresivos que a menudo se asocian con "lesiones autoinmunes". La presencia de una enfermedad autoinmune supone, bien la existencia de un sistema de mecanismos que puentea la falta de ayuda de las clulas T hacia las clulas B secretoras de autoanticuerpos o bien la de otro que provoca la activacin de las propias clulas T autorreactivas residuales y que acta independiente o concomitantemente con el anterior (Ver tabla II). Tabla II.- Mecanismos posibles generadores o mediadores de fenmenos autoinmunes. Puenteo de clulas T autorreactivas Estimulacin de clulas T autorreactivas Activadores policlonales de clulas B. Efecto portador (carrier). Mimetismo o similitud molecular. Anticuerpos antiidiotipo. Disregulacin de la actividad supresora. Expresin errnea de Ag. HLA de clase II. Secuestro antignico.

La falta de ayuda de las clulas T para los linfocitos B autorreactivos puede sortearse si en el curso de un proceso inflamatorio intervienen activadores policlonales autnomos de clulas B p.e. endotoxina o virus de Epstein Barr (VEB) -. Este tipo de activacin de los linfocitos B, sin que se necesite la intervencin de los linfocitos T, quiz explique la presencia transitoria de autoAc en el curso de una Mononucleosis ( inf. por EBV) u otras infecciones virales o bacterianas. La sntesis de autoAc, puenteando los mecanismos de ayuda de las clulas T, puede inducirse, igualmente, por medio del llamado "efecto carrier" o efecto portador, que permite a las clulas B autorreactivas recibir ayuda de otras clulas T cuando un determinante antignico extrao se une covalentemente a un hapteno propio sobre la superficie celular: Las clulas T cooperadoras que reconocen el determinante extrao pueden, entonces, ayudar a los linfocitos B a sintetizar autoAc. (Vase fig. 3). Fenmenos de este tipo parecen estar en la base de la Anemia Hemoltica Autoinmune que se desarrolla tras la administracin de Alfa-Metildopa o en la infeccin por Mycoplasma Pneumoniae. La estimulacin de clulas T autorreactivas, normalmente en reposo, podra llevarse a cabo de diversas maneras: 1) El mimetismo o similitud molecular entre haptenos de microorganismos y determinantes antignicos de los tejidos del husped podra generar una reaccin cruzada contra stos por parte de los linfocitos activados frente al microorganismo. Este mecanismo que ha sido invocado para explicar el

Captulo 4. Autoinmunidad. 36 ataque inmunolgico a los tejidos cardiacos tras varios episodios de fiebre reumtica, seguramente precisa condiciones adicionales para ser operativo, puesto que la similitud molecular entre los haptenos del patgeno y el husped es un hecho relativamente frecuente sin que por ello se deriven, necesariamente, efectos deletreos.

ANTICUERPO

Extrao

Ayuda

Propio Clulas T no reactivas Propio Extrao

Sin respuesta

AUTOANTICUERPO

Ayuda

Figura 3. Efecto carrier o portador mediante el cual la clula T reactiva con determinantes extraos puede proporcionar ayuda a linfocitos B autoagresivos cuando se unen antgenos propios con haptenos extraos. 2) En el curso de una respuesta inmune, la presencia de los Acs liberados en primer lugar incita la sntesis de una segunda oleada de stos que reconocen el idiotipo de los Acs iniciales. El idiotipo presenta una forma complementaria a la del determinante antignico con el que reacciona y por tanto se espera que la forma del antiidiotipo se parezca a la del determinante perteneciente al antgeno que origin la respuesta inmune. (Vase fig.4). As pues, al menos una parte de los Acs antiidiotipo, portadores de estructuras moleculares similares a las de los patgenos, podrn combinarse con componentes de la superficie celular (p.e. receptores, inmunoglobulinas de membrana) con afinidad para las estructuras moleculares de dichos patgenos. En definitiva, algunos Acs antiidiotipo pueden actuar como autoanticuerpos. Lgicamente este mecanismo es tambin aplicable al receptor antignico de la clula T. Los anticuerpos antirreceptor que aparecen en enfermedades como la Miastenia Gravis, la Tiroiditis o la Diabetes Mellitus podran tener este origen y, de paso, este mecanismo nos ayudara a explicar por qu muchos autoAcs reaccionan con estructuras que se unen a virus (DNA, RNP, fragmentos de RNA, Enzimas). 3) La propensin que algunos individuos y sus familiares tienen a padecer determinadas procesos de carcter autoinmune sugiere la presencia de una alteracin de sus mecanismos inmunorreguladores (disregulacin inmunolgica). Diversos estudios apuntan a que en la base de algunas enfermedades autoinmunes de carcter familiar podra existir un defecto en la generacin de actividad o clulas supresoras encargadas, normalmente, de mantener inactivos determinados clones de clulas T cooperadoras autorreactivas. 4) En el curso de algunas enfermedades humanas tales como la Diabetes Mellitus Juvenil, la Tiroiditis o la Cirrosis, las clulas beta, los tirocitos o los hepatocitos expresan en su membrana

Captulo 4. Autoinmunidad. 37 antgenos HLA de clase II, hecho que no sucede en condiciones normales. Esta expresin "inadecuada" o "inapropiada" de Ags HLA clase II ha sido vista como un posible mecanismo

Figura 4. Esquema de cmo la reactividad antiidiotpica puede manifestarse al mismo tiempo como un fenmeno autoinmune. estimulador de linfocitos T cooperadores autorreactivos que induciran la sntesis de autoAcs o la activacin de linfocitos T citotxicos autoagresivos. Sin embargo, la expresin de molculas HLA de clase II es un fenmeno que acompaa comnmente al proceso inflamatorio durante el decurso de la enfermedad y seguramente sea un fenmeno secundario que podra tener un significado incluso contrario al que se ha querido ver, pues algunos trabajos apuntan la posibilidad de que la expresin de estas molculas en la respuesta inflamatoria sirva para inducir fenmenos supresores sobre el propio sistema inmune y evitar que ste se active ms all de lo deseable. 5) Determinados procesos autoinmunes parecen originarse cuando los linfocitos reconocen autoantgenos con los que hasta ese momento no ha entrado en contacto. En efecto, algunas formaciones tisulares contienen reas a las que el S.I. no accede durante el desarrollo ontognico, de forma que si, por cualquier motivo, los antgenos secuestrados encerrados en esos "santuarios" son liberados, sern reconocidos como extraos por las clulas T del propio husped, ya que en su momento no se desarrollaron mecanismos de tolerancia frente a ellos. La oftalmia simptica o la orquitis que acompaa a la inflamacin de las partidas se produciran por el ataque inmunolgico contra las protenas de las lentes oculares o las de los espermatozoides liberadas durante el proceso inflamatorio. Seguramente, la mayor parte de las veces, la enfermedad autoinmune surgir cuando se combinen varios de los procesos o mecanismos mencionados o otros an por descubrir, pues algunos pacientes con enfermedades severas etiquetadas como autoinmunes no presentan mejora alguna, o sta es muy leve, a pesar de recibir tratamientos inmunosupresores pesados para los componentes del Sistema Inmune considerados como operativos en este tipo de agresiones. Es cierto tambin que en los ltimos aos se han aislado linfocitos T autorreactivos en pacientes recuperados de procesos o enfermedades autoinmunes; esto sugiere que la supresin activa debe ejercer un papel esencial en cualquier momento de la vida de los vertebrados.

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REFERENCIAS
Abbas A.K., Lichtman AH., Pober J.S. Inmunologa Celular y Molecular. Segunda Edicin. Interamericana, Mc Graw-Hill, Madrid 1995. Mygind N, Dahl R, Pedersen S & Thestrup-Pedersen K. Essential allergy. Second edition. Backwell Science Ltd., Oxford, 1996.

Captulo 5. Mtodos diagnsticos in vivo. 39 METODOS DIAGNSTICOS IN VIVO Javier Fernndez Introduccin Pruebas cutneas Inmediatas Tardas Pruebas de provocacin INTRODUCCIN Las pruebas cutneas son el mtodo por excelencia de estudio de las enfermedades alrgicas. Fueron introducidas primitivamente por Blackley en 1865, y aunque posteriormente Mantoux introdujera las pruebas intradrmicas, fueron Lewis y Grant los que introdujeron el prick test, tal como lo conocemos ahora, a principios del siglo XX. Los cambios introducidos en los ltimos aos han hecho que las pruebas cutneas hoy en da se utilicen, adems de como mtodo diagnstico, para comprender mejor la patofisiologa de la reaccin alrgica y el mecanismo de accin de los medicamentos antialrgicos, utilizndose adems en estudios epidemiolgicos, estandarizacin de alergenos, estudios farmacolgicos, etc.. No obstante en alergia la historia clnica todava representa la pieza fundamental del diagnstico, tanto para definir la enfermedad o patologa que afecta al individuo, como para relacionar los diferentes alergenos que pueden intervenir en dicha patologa. La realizacin de estudios complementarios no dirigidos por la historia clnica nos puede llevar a equivocar los agentes o alergenos causales, o a plantear mprobos estudios con resultados negativos. Por ello es muy til la realizacin de un cuestionario alergolgico, mediante el cual se intenten relacionar los sntomas de los pacientes con los posibles agentes causales, con por ejemplo los gatos, los agentes desencadenantes, como por ejemplo los irritantes, el viento, la exposicin, etc., y adems conocer los hbitos, el lugar de residencia, su trabajo, e incluso otros aspectos como los psicolgicos que puedan influir en su patologa. PRUEBAS CUTNEAS INMEDIATAS Tcnicas de las pruebas cutneas Hoy en da los dos mtodos ms empleados son el Prick test, donde el alergeno o antgeno se deposita sobre la piel y por medio de una lanceta se introduce en la epidermis, o bien las Pruebas Intradrmicas, donde el alergeno se inyecta en la dermis. Ya no se usan los mtodos de escarificacin, en donde se realizaba una araazo lineal, donde despus se depositaba el alrgeno, porque era muy difcil estandarizar el tamao y la profundidad del araazo. Antes de realizar unas pruebas cutneas se deben tener en cuenta las precauciones que se describen en la tabla 1. Tabla 1. Precauciones para hacer pruebas cutneas 1. Las pruebas cutneas no se deben realizar sin la presencia de mdico que pueda tratar de inmediato las reacciones sistmicas. 2. Debe de haber un kit de emergencia, especialmente con adrenalina. 3. Se debe tener cuidado cuando el paciente presente sntomas 4. Se deben utilizar extractos conocidos y con experiencia y a la dilucin adecuada 5. No se deben realizar pruebas sobre piel en mal estado o con dermografismo 6. Se debe haber retirado la medicacin que afecta las pruebas cutneas 7. Se debe incluir siempre los controles positivos y negativos.

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Tcnica del Prick

El primer paso antes de proceder a realizar el Prick test se limpia la piel con antisptico incoloro, como el alcohol, y se marcan los puntos donde se realizan las punciones con rotulador y luego se coloca la gota de alergeno y con una lanceta a travs de la gota se inserta o atraviesa la epidermis directamente con las lancetas de 1 mm o en ngulo, elevando la lanceta despus de entrar en epdermis para elevar una pequea parte de la misma evitando el sangrado. Despus de realizar la misma operacin con los alergenos elegidos, se secan las gotas 1 minuto despus. Esta tcnica es la que se conoce como Prick directo, necesitando una lanceta por alergeno para evitar contaminaciones o mezclas de alergenos. (Ver figura 1 y 2). Una variante, consiste en primero hacer la puncin y luego colocar la gota para que penetre el alergeno en la epidermis, lo que sera Prick indirecto. Actualmente las lancetas que se utilizan especialmente para estudios se han estandarizado y miden 1 mm de punta, como la Morrow Brown, que se inserta perpendicular sobre la gota en lugar de en ngulo, y permite una realizacin ms reproducible, siendo ms independiente del que realiza la tcnica. Los errores ms comunes durante la realizacin prctica son, poner muy juntas las gotas, inducir sangrado, no penetrar suficiente en la piel, especialmente con las lancetas antiguas, y extender los alergenos al ponerlos o secarlos. Su lectura se realiza a los 10-15 min. y bien se compara con el tamao producido por la Histamina o bien se mide el dimetro o el rea de la ppula.

Figura 1. Prick

Figura 2. Resultados

Captulo 5. Mtodos diagnsticos in vivo. 41 En las Pruebas Intradrmicas (ID), con las jeringuillas de insulina y con una aguja fina se introduce una cantidad de 0.01 a 0.03 ml en la dermis con la cara abierta de la aguja hacia arriba y en un ngulo de 45. Antes debe hacerse los mismo preparativos que para el Prick, deben extraerse todas las burbujas para que no se produzca una falsa ppula o despegamiento por el aire introducido. Su lectura inmediata se realiza a los 20 min., pero se puede realizar una lectura tarda, a las 6h. y/o a las 24-48 h. Los errores ms comunes son la inyeccin de cantidades excesivas o muy juntas, la alta concentracin de los alergenos o antgenos que den falsos positivos, o su inyeccin en vasos sanguneos. Esta tcnica tiene ms riesgo de producir reacciones generales severas que el Prick, de tal forma que el alergeno debe utilizarse a una concentracin 100 o 1000 veces inferior a la utilizada en Prick. Aunque como el Prick se puede utilizar para todo, en la practica se ha reducido su uso a medicamentos, venenos de himenpteros y hongos, siendo el Prick tests el screening inicial. En todos los casos se utiliza un control negativo (suero fisiolgico) y un control positivo (histamina), de tal forma que si el control negativo es de ms de 3 mm o el positivo es de menos de 3 mm, las pruebas cutneas no son muy valorables. Las pruebas cutneas constituyen la primera herramienta en el estudio de las enfermedades alrgicas IgE mediadas, pero dependen de los extractos utilizados. Se recomienda que se utilicen siempre que se pueda extractos estandarizados. No se debe olvidar que algunos extractos pueden inducir reacciones positivas por mecanismos no inmunolgicos, al liberar inespecficamente histamina de los mastocitos, como la codeina, opiaceos, vancomicina, ciprofloxacino y relajantes musculares de tipo amonio cuaternario. Graduacin de las pruebas cutneas El Prick test se lee a los 10-15 minutos, y las ID en lectura inmediata a los 20 minutos. Se debe leer el tamao de la ppula, que se puede recoger, marcando primero el permetro, con cinta adhesiva transparente y luego medir a bien los dimetros transversales o bien el rea. Pero a efectos prcticos se estima de 1+ a 4+, siendo 4+ de un tamao similar a la ppula producida por la histamina a una concentracin de 1 mg/ml de histamina base. La respuesta tarda de la respuesta inmediata IgE, no tiene un significado preciso por el momento y no se recoge con los neumoalergenos , pero si con los medicamentos cuando aparece. Como se ha indicado anteriormente se consideran positivos los Prick que producen una ppula de >3mm y hasta 10 mm. El Prick test se utiliza para estandarizar biolgicamente los extractos de alergenos, teniendo como referencia a la histamina, o para estudios epidemiolgicos. Aunque existen otros mtodos de pruebas cutneas, como la transferencia pasiva o la tcnica de ventana, estas apenas se utilizan por sus complicaciones infecciosas o tcnicas respectivamente. Factores que afectan a las pruebas cutneas Edad: Solo en nios muy pequeos, se aprecia una mayor reaccin refleja de la piel y por tanto mayor eritema que ppula, y en general la respuesta no declina hasta muy avanzada edad. No hay diferencias en genero o color de la piel aunque el eritema es ms difcil distinguirlo en la piel ms pigmentada. Tampoco se ven afectadas por los ritmos circadianos, pero si por la primavera en caso de escasa sensibilidad a plenes, aumentando esta la final de la primavera. En ciertas enfermedades como hemodilisis, o estados de inmunodeficiencias, adquirida o medicamentosos suele estar disminuida la reactividad cutnea y es ms difcil de interpretar. Realmente los que ms afectan las pruebas cutneas son los medicamentos, y entre ellos destacan los antihistamnicos, en general hay que suspenderlos entre 7 y 10 das, con algunos casos como el astemizol, que debe ser ms de 1 mes. Los antidepresivos tricclicos, fenotiazina y tranquilizantes deben suspenderse al menos una semana antes. Tambin los B-adrenrgicos inhalados, deben suspenderse 24 horas o las teofilinas.

Captulo 5. Mtodos diagnsticos in vivo. 42 Interpretacin de los resultados La aparicin de un test positivo no implica necesariamente que la clnica del paciente se deba a los alergenos, porque hay veces que las sensibilizaciones preceden a los sntomas o bien estas son pasajeras como en el caso de las producidas por picaduras de abejas y avispas. Tambin puede haber falsos positivos y sobretodo falsos negativos. Estos ltimos son ms frecuentes, por el uso de extractos de baja potencia, uso de medicamentos que inhiben la respuesta cutnea, enfermedades concomitantes o mala tcnica. Esto ltimo es lo que ms frecuentemente genera falsos positivos. Utilizando extractos estandarizados biolgicamente, existe un grado alto de concordancia entre las pruebas cutneas y los mtodos in vitro (entre el 85% y 95%), siendo ms sensibles pero algo menos especficos. Tambin con los tests de provocacin son muy concordantes, especialmente cuando la historia es muy sugestiva y las pruebas cutneas son muy positivas. En conclusin las pruebas cutneas son el mtodo de eleccin en el diagnstico de las enfermedades alrgicas o IgE mediadas. Y a pesar de ser relativamente fcil de hacer requieren una gran experiencia para su optimizacin. PRUEBAS CUTNEAS TARDAS Pruebas Epicutneas y de Fotoparche. Las pruebas epicutneas o de contacto se utilizan para el diagnstico de la dermatitis de contacto, es decir para buscar el agente causal del eczema de contacto. Representan el mejor mtodo para el estudio de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV, es decir mediada por clulas (linfocitos). Se utilizan unos parches donde se impregna el alergeno, habitualmente en un medio untuoso como la vaselina, para que se adhiera bien y penetre en la piel, generalmente se aplican en la espalda, tapando todo ello con esparadrapo y realizando su lectura a las 48 horas, aunque en algunos casos se utilizan 72 o 96 horas. ltimamente con ciertos medicamentos se estn utilizando de forma experimental, solas o con escarificacin como si fueran inmediatas o retardadas, quitando los parches a los 20 min. y a las 24 horas respectivamente. En la practica se utiliza un panel de alergenos ya preparados como el "true-test", donde estn los contactantes ms importantes y habituales (estndares europeos o espaoles), y su interpretacin se realiza no por medicin de la ppula, sino del eritema, solo o con edema o vesculas o incluso necrosis que se produce en la piel. Estas pruebas aunque se utilizan tambin para el diagnstico de las reacciones tardas producidas por los medicamentos, se explican ms detenidamente en el captulo de Eczema de contacto. El fotoparche est basado en la misma tcnica pero a las 48 se destapa uno de los duplicados del contactante sospechoso, se irradia con luz UVA, se vuelve a tapar y a las 96 horas se destapan y se compara con el control no irradiado. PRUEBAS DE PROVOCACIN Con estas pruebas se intenta reproducir de forma controlada la reaccin inducida por los alergenos, bien en el rgano diana, bien por similitud en una mucosa semejante, como la conjuntiva, respecto a la mucosa bronquial, que nos d la clave del diagnstico, cuando los mtodos in vivo e in vitro han resultado negativos. No obstante la mayora de las veces solo se utilizan en estudios o bien con medicamentos para valorar ms la tolerancia que la respuesta al medicamento. Tests de provocacin conjuntival y nasal En los tests de provocacin conjuntival y nasal se introduce el alergeno en una dilucin adecuada, y siempre en relacin con la dosis positiva o que tendra que dar positiva en pruebas cutneas y se espera que aparezca una respuesta, bien de hiperemia, prurito y lagrimeo a nivel

Captulo 5. Mtodos diagnsticos in vivo. 43 conjuntival, o de estornudos, prurito y rinorrea a nivel nasal, y adems en este ltimo caso se puede estudiar el grado de obstruccin nasal a travs del rinomanometro que mide la resistencia producida al paso del aire despus de la instilacin del alergeno en la mucosa nasal. En los estudios ms recientes se estn determinando en las secreciones producidas por la provocacin ocular o nasal ciertos mediadores, como kininas, histamina, prostaglandinas o tryptasa, como respuesta al alergeno. Test de provocacin bronquial Se estudiar ms en detalle en el capitulo sobre Asma bronquial, pero conviene saber que se puede estudiar la respuesta bronquial inespecfica con medicamentos como la histamina, metacolina, ejercicio o fro, y la respuesta bronquial especfica directamente con los alergenos en dilucin e inhalados. En ambos casos despus de la inhalacin de los desencadenantes inespecficos o de los alergenos se mide la cada de los parmetros espiromtricos simples como el FEV1 o el pico flujo espiratorio mximo PEFR, a intervalos de tiempo y con incrementos del frmaco o del alrgeno hasta conseguir una cada del FEV1 del 20% o alcanzar una dilucin que producira dicha cada en una persona normal. En general solo se realizan para estudios o en el caso de alergia ocupacional. No suelen entraar muchos riesgos, pero a veces hay que dar broncodilatadores para las cadas del FEV1 inmediatas y monitorizar la respuesta tarda a las 6 horas y al da siguiente con los alergenos, por si hubiera que dar corticoides adems de broncodilatadores. Test de provocacin oral Especialmente utilizado en el diagnstico de la alergia a alimentos, tambin se utilizan en alergia a medicamentos, debido al escaso valor tanto de las pruebas cutneas como de los mtodos in vitro. Consiste en la administracin de dosis progresivas del alimento o medicamento hasta la aparicin de sntomas, test abierto que en el caso de alimentos pueden ser inespecficos y que requieren el estudio ciego o doble ciego para evitar la aparicin de sntomas que los enfermos relacionan con el olor, sabor, aspecto de los alimentos o incluso los factores psicolgicos de la relacin medico-paciente. Los sntomas de reaccin inmediata suelen aparecer en las primeras 2 horas, pero no debemos olvidar la posibilidad de reacciones tardas. Se explicar ms en detalle en los captulos correspondientes. Esta tipo de test tambin se utiliza en el diagnstico de la alergia a medicamentos, en la mayora de los caso para probar la tolerancia al medicamentos sospechosos o a otros afines o relacionados bien por estructura o por efecto teraputico como los AINES. REFERENCIAS Dreborg S, Frew A. Position paper: Allergen standardization and skin test. Allergy 1993; 48(suppl 14): 49-82. Mygind N, Dahl R, Pedersen S & Thestrup-Pedersen K. Essential allergy. Second edition. Backwell Science Ltd., Oxford, 1996. Middleton E. Jr., Reed Ch., Ellis EF., Adkinson F., Yunginger JW. & Busse W.. Allergy: Principles and Practice. Fifth edition. Mosby Year-book, Inc., St. Louis Missouri, USA 1998.

Captulo 6. Mtodos diagnsticos in vitro. 45 METODOS DIAGNOSTICOS "IN VITRO" EN ALERGOLOGIA Jos Vicente Castell Introduccin Determinacin de IgE total. Determinacin de IgE especfica. Test de liberacion de histaminay otros mediadores Test de degranulacin y activacin de basfilos. Test de transformacin linfoblstica (TTL). INTRODUCCIN El objetivo de los mtodos diagnsticos en alergologa consiste en determinar el alergeno/s causantes de la reaccin o enfermedad alrgica a travs de la determinacin de su anticuerpo especfico o clula especfica. En definitiva se tratara de determinar la presencia o ausencia de una sensibilizacin especfica, para lo cual nos basaramos en los siguientes puntos (los dos primeros ya comentados en el captulo anterior): 1. - Historia clnica. 2. - Tests "in vivo". 3. - Tests " in vitro". a) Determinacin de IgE total. b) Determinacin de IgE especfica. c) Test de liberacin de histamina y de otros mediadores. d) Test de degranulacin o de activacin de basfilos. e) Test de transformacin linfoblstica (TTL). DETERMINACIN DE IgE TOTAL El desarrollo de tcnicas extremadamente sensibles, con capacidad para detectar molculas cuya concentracin en sangre se encuentra en orden de nanogramos/ml. ha permitido poder llegar a cuantificar los niveles de IgE total e IgE especfica. Dichas tcnicas se pueden clasificar en dos grupos: -Radioimunoanalisis (RIA). -Enzimoinmunoanalisis (EIA) o ELISA (Enzyme-Linked Inmuno Sorbent Assay). Se basan en dos fenmenos biolgicos: a) La elevada especificidad de los anticuerpos. b) La capacidad de generar una seal detectable por medios externos y cuya intensidad ser proporcional a la cantidad de molculas que existen en la muestra. En el RIA la seal es producida por un istopo radiactivo (p.e. I125) y en el ELISA por un cambio en la coloracin, debido a la degradacin de un sustrato cromognico por una enzima. Los pasos bsicos a seguir para la realizacin de estos ensayos en fase slida son los siguientes (Figura1): 1. - Inmovilizacin del antgeno o anticuerpo en la fase slida. 2. - Incubacin con la muestra (habitualmente suero) de modo que se produzca la reaccin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac).

Captulo 6. Mtodos diagnsticos in vitro. 46 3.- Proceso de amplificacin o modulacin. Este ltimo paso tratara poner de manifiesto la unin Ag-Ac a travs de un anticuerpo monoclonal o policlonal anti-IgE humana unido a un marcador isotpico (RIA) o enzimtico (ELISA) capaz de generar una seal cuantificable.

Fase solida Pocillo o tubo Antigeno IgE

+
Suero

+
Anti-IgE Anti-IgE marcada
Figura.1. Pasos para la realizacin de ensayos en fase slida. Actualmente Las tcnicas ms utilizadas para la determinacin de IgE total (Fig.2) y especfica debido a su sencillez, alta sensibilidad e inocuidad, (no se manipula material radiactivo como en el radioinmunoanalisis) son: los enzimoinmunoanalisis.

PUNTOS CLAVE INDICACIONES CLNICAS PARA LA DETERMINACIN DE IGE TOTAL: Diagnstico del Sndrome de HIPER IgE. La IgE seriada solo estar indicado en el seguimiento de la Aspergillosis broncopulmonar alrgica, ya que durante las reagudizaciones se produce un importante incremento. Estudio de familias atpicas. No resulta til utilizar estos tests de forma rutinaria para discernir procesos alrgicos de los no alrgicos. Habitualmente la propia historia clnica nos debe aportar mayor informacin.

Captulo 6. Mtodos diagnsticos in vitro. 47

Cromogeno

Anti-IgE marcada IgE

Fase slida

Anti-IgE

Figura 2. EIA doble o sandwich-EIA para la cuantificacin de IgE total DETERMINACION DE IgE ESPECIFICA: El mtodo se basa en un ELISA tipo SANDWICH donde en la fase slida se encuentran unidos los alergenos (antgenos), a los que se fijar la IgE especfica del suero del paciente (Fig.3). Entre los Kits diagnsticos existentes en el mercado hay grandes diferencias, dependiendo del tipo de fase slida a la que est unida el antgeno, del anticuerpo (policlonal o monoclonal), del marcador que genera la seal, unidades en las que se expresa el resultado y los sistemas de referencia utilizados (Tabla I). Todas estas diferencias hacen que en ocasiones, los resultados obtenidos de diferentes kits diagnsticos no sean comparables entre s. Tabla I. Diferentes mtodos comerciales de ELISA FASE ANTICUERPO MARCADOR Ala-STAT Liquida Monoclonal Peroxidasa Inmuno Celulosa Policlonal Bgalactosidasa CAP Flexible RAST Celulosa Policlonal Bgalactosidasa Phadebast EAST Papel Policlonal Fosfatasas alcalinas

UNIDADES U/ml Ku/l PRU/ml AU/ml

REFERENCIA Lolium Mieloma IgE Abedul Policlonal centeno de

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Fase solida Pocillo o tubo Antigeno IgE Cromogeno

+
Suero

+
Anti-IgE con enzima Anti-IgE con enzima

Figura 3. EIA para la cuantificacin de IgE especfica. PUNTOS CLAVE INDICACIONES CLNICAS DE LA DETERMINACIN DE IGE ESPECFICA: Nunca ser una alternativa a la historia clnica y las pruebas cutneas. Nunca se utilizar como mtodo de screening de las enfermedades alrgicas. Pacientes con dermografismo o dermatitis severa. Pacientes que han tomado antihistamnicos. Niveles de sensibilizacin extremos (las pruebas cutneas podran desencadenar un episodio de shock anafilctico). Valoracin de alergenos txicos. Ayuda para la interpretacin de las pruebas cutneas dudosas.

TEST DE LIBERACION DE HISTAMINA Y DEGRANULACIN DE BASFILOS: El test de liberacin de histamina tratara de demostrar la existencia de IgE especfica unida al basfilo, y por lo tanto, evaluara mejor la situacin del paciente alrgico, a diferencia de aquellos tests que determinan solo la IgE circulante. El basfilo tiene aproximadamente una media de 500 a 500000 molculas de IgE por clula. La cantidad de IgE presente en la superficie del basfilo parece ser un reflejo de la IgE srica, no obstante no existe una correlacin entre el nmero total de molculas de IgE y la respuesta de los basfilos al contacto con los alergenos, es decir lo que estaramos midiendo en estos casos no es

Captulo 6. Mtodos diagnsticos in vitro. 49 solo la deteccin de IgE especfica unida al basfilo sino tambin la capacidad que tiene ste para liberar mediadores. Mtodos: La primera etapa es comn en todos los ensayos, difiriendo unos de otros en las tcnicas de cuantificacin de la histamina. Durante esta etapa utilizaremos leucocitos preenriquecidos (leucocitos separados de los hemates por sedimentacin con dextrano) o bien sangre total, para incubarla con el antgeno. Tras producirse la reaccin del antgeno con la IgE unida al basfilo dar lugar a la liberacin de mediadores (histamina) al medio que podremos cuantificar. Mtodos para la deteccin de histamina: 1)FLUORIMETRICOS: Los mtodos fluorimtricos son los ms utilizados actualmente y se basan en la unin del O-Ptalaldehido con la histamina para formar un producto fluorescente cuya seal medir un espectrofotmetro.

Actualmente el mtodo fluorimtrico se ha modificado utilizando filtros de vidrio, debido a que la histamina se une selectivamente a ellos tras su liberacin. Este mtodo en fibra de vidrio utiliza pocillos de microtitulacin que se recubre con estndares, antiIgE y alergenos en diferentes titulaciones, permitiendo de esta manera analizar un gran nmero de muestras (400 determinaciones/hora) sin precisar gran volumen de sangre. 2)ENZIMOINMUNOENSAYO: Consiste en la metilacin del hidrxilo aromtico de la histamina por la enzima Nmetiltransferasa, siendo la S-Adenosil metionina la que cede los grupos metilo marcados con C14 tritio. La histamina la transformamos en un metabolito marcado radiactivamente capaz de ser detectada por un contador beta. El inconveniente de esta tcnica es su elevada complejidad y la necesidad de medios muy sofisticados (contador beta); no obstante su sensibilidad y especificidad son superiores a los mtodos bioqumicos. 3)R.I.A.: La histamina que contiene el suero compite en la fase lquida con un complejo histamina-albmina marcado con I125 en su unin a un Ac. monoclonal antihistamina pegado a una fase slida de poliestireno. La tcnica es sencilla de manejo, posee una sensibilidad muy alta, pero su coste resulta muy alto. 4)E.L.I.S.A.: En este caso el I125 de la tcnica anterior es sustituido por un marcador enzimtico (fosfatasa alcalina). El uso clnico del test de liberacin de histamina esta limitado por factores que influyen sobre la viabilidad celular y tambin por la falta de reactividad de los basfilos. Aproximadamente entre el 8-20% de los sujetos, no liberan sus basfilos histamina tras la exposicin a anti-IgE, por lo que en estos grupos de pacientes el test no tiene valor. Aplicaciones: 1)Dentro de la investigacin clnica es donde actualmente pude tener mayor difusin. Valoracin de extractos alergnicos. Estudios de los mecanismos por los que se produce la liberacin de mediadores.

Este mtodo fue automatizado por Siriganiam permitiendo evaluar 30 muestras en una hora, siendo su sensibilidad cercana a 1 nanogramo, no obstante sus limitaciones vienen establecidas por su complejidad tcnica, la existencia de aminas diferentes a la histamina que puedan dar lugar a fluorescencia y la necesidad de utilizar un gran volumen de sangre.

Captulo 6. Mtodos diagnsticos in vitro. 50 Como mtodo para la evaluacin de la actividad biolgica de los alergenos durante los pasos de purificacin de los mismos.

2)Mtodo para evaluar el estatus alrgico de un enfermo. Actualmente algunos grupos de investigacin han constatado una disminucin en la capacidad de liberacin de histamina por los basfilos, tras exposicin a alergenos en pacientes sometidos a inmunoterapia especfica. 3) Diagnstico. Para el diagnstico de alergia a inhalantes puede tener la misma utilidad que las determinaciones de IgE especfica, para llegar al diagnstico definitivo. Existe una buena concordancia entre el test de liberacin de histamina, las pruebas cutneas (Prick test), la determinacin de IgE especfica y los tests de provocacin alergeno especfico. No obstante para el estudio de la hipersensibilidad alimentaria y las reacciones alrgicas a frmacos debe reservarse al mbito de la investigacin.

Tambin se pueden estudiar otros mediadores como la Triptasa, que se libera en cantidades apreciables en suero, por los mastocitos y basfilos en caso de reaccin anafilctica, y su determinacin durante la fase aguda, nos permite conocer si en una reaccin determinada, especialmente atribuida a medicamentos, se ha producido una liberacin de mediadores alrgicos y por tanto puede ser IgE-mediada.
TEST DE DEGRANULACION Y ACTIVACIN DE BASOFILOS: La incubacin de sangre completa con el antgeno producir la reaccin del antgeno con el anticuerpo que se encuentra pegado a la membrana del basfilo, dando lugar a una degranulacin. Tras la degranulacin, el basfilo pierde la coloracin rojo-violcea que tenan sus grnulos (prdida de la capacidad metacromtica), siendo indistinguible del resto de los leucocitos. La tcnica se realiza de forma manual, y por lo tanto sujeta a errores, contando el nmero de basfilos que existen en los pocillos testigos (sin antgeno) y los pocillos con antgeno. Los resultados se expresan en porcentaje. Se considerar el test positivo si el ndice de degranulacin es superior al 35%. Esta tcnica no supera al test de liberacin de histamina, presentando adems mltiples inconvenientes: tcnica laboriosa, imposibilidad de almacenar las muestras de sangre y la subjetividad en cuanto a la lectura e interpretacin de los datos. Existe ahora una variante en la que en lugar de degranulacin se observa activacin de basofilos a travs de Citometra de flujo, que se denomina BASOTEST o FLOWCAST. Al igual que la determinacin de Histamina, se recogen los leucocitos y se preincuban con los alergenos o con las diluciones adecuadas de los alergenos o de los medicamentos, antes de proceder a valorar su activacin mediante anticuerpos anti-IgE y anti-CD63, que reconocen el receptor de alta afinidad de la IgE y la activacin de basfilos respectivamente. Estos mtodos estn todava en fase de experimentacin, pero son prometedores en un futuro inmediato. TEST DE TRANSFORMACION LINFOBLASTICA (TTL): Test in vitro aplicable al diagnstico de reacciones en las que se sospeche un mecanismo celular (tipo IV). Las reacciones alrgicas a frmacos son el mbito donde con mayor frecuencia utilizamos estas tcnicas. La tcnica consiste en cultivar linfocitos de sangre perifrica con mitgenos o antgenos especficos durante un perodo prolongado, dando lugar a unos cambios morfolgicos (transformacin blstica) y un aumento de la sntesis de DNA. Los mtodos de lectura de los resultados son de dos tipos: observando directamente las variaciones morfolgicas de los cultivos de linfocitos, poco especfico, o bien, cuantificando la incorporacin de Timidina tritiada por los linfocitos estimulados.

Captulo 6. Mtodos diagnsticos in vitro. 51 Esta tcnica no tiene una amplia difusin en la prctica clnica diaria, no obstante ha demostrado ser til en el diagnstico de las reacciones adversas por frmacos donde se hallan implicados mecanismos de inmunidad celular (tipo IV) como las producidas por: antiepilpticos (Carbamazepina), sales de oro, Penicilina y Quinidina. Actualmente existen variaciones de esta tcnica que estn en fase de estudio, y que siguen el principio bsico de exposicin de los linfocitos o basfilos al alergeno y se valora por citometa de flujo desde marcadores de superficie de activacin hasta produccin de interleuquinas intracelulares.

En la tabla siguiente se puede observar las diferencias de efectividad diagnstica entre las distintas tcnicas empleadas.
Tabla 2. Efectividad diagnstica de las tcnicas empleadas en alergia Tipo Sensibilidad Especificidad Alterado por medicamentos Alterado por sntomas Costo Realizacin Correlacin con provocacin REFERENCIAS RMR Barnes. Diagnostic methods and the assessment of allergic diseases. In Allergy and allergic diseases. A. B. Kay. Blackwell science. 1997. Norverto W. Zwirner. E.L.I.S.A. En fundamentos de Inmunologa e Inmunoqumica. Margni. Editorial Panamericana. 1996. C. Morales, A. Sastre, A. Pelaez. Mtodos diagnsticos (II). Pruebas in vitro. Alergologa e Inmunologia Clnica. SEAIC. Editorial Luzan. 1995. Tratado de PRICK Alta Alta Si Si Pequeo En el da Buena RAST-ELISA Alta Alta No No Caro Demoable Buena LIBERACIN MEDIADORES Variable-Alta Alta Si No Muy caro No demorable Buena TTL Media-baja Media No No Muy caro No demorable Regular

Perelmutter LL. In vitro allergy testing. Past, Present and Future. Clinical Reviews in Allergy. 1994; 12:151-165.

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 53 RINITIS Y CONJUNTIVITIS ALRGICAS Vicente Jover y Javier Fernndez Rinitis: Introduccin y aspectos epidemiolgicos Definicin y clasificacin de la rinitis Rinitis alrgica (RA) Concepto Fisiopatologa Tipos de RA Complicaciones Diagnstico Diagnstico diferencial Tratamiento Conjuntivitis alrgica RINITIS INTRODUCCION Y ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS La rinitis es un sndrome producido por la inflamacin de la mucosa de las fosas nasales, que se caracteriza clnicamente por sntomas de obstruccin nasal y congestin de las reas adyacentes, en general con secrecin de tipo mucoso, purulenta o acuosa. Puede acompaarse segn los casos, de prurito nasal y estornudos, fiebre, afectacin ocular, prdida de olfato y grados diversos de afectacin del estado general. Es significativa su alta morbilidad, especialmente las rinitis crnicas, por resultar sumamente invalidantes para el paciente, ya que empeoran su capacidad de concentracin, dificultan el rendimiento cotidiano e incluso entorpecen las relaciones sociales, incidiendo muy negativamente en su vida emocional. Los estudios epidemiolgicos revelan una gran demanda asistencial por molestias nasales en las consultas mdicas, ya que este es el primer sntoma y el ms prominente en los pacientes aquejados de infecciones virales de las vas respiratorias, alergia a antgenos inhalados y episodios de irritacin por contaminacin o productos qumicos, problemas todos ellos muy frecuentes. En un estudio sueco de JENSSEN M et al en 1989, se estim que el 20% de casi 1.100 personas que rellenaron un cuestionario referan sntomas nasales. En nuestro pas, el estudio Alergolgica 92, en el que participaron 265 alerglogos y ms de 4.000 pacientes que acudan por primera vez a consulta, puso de manifiesto que los motivos de consulta ms frecuentes eran precisamente los nasales (58,1%), de los cuales el 47% correspondan a una rinitis aislada y el 50% a una rinoconjuntivitis. Aunque las cifras de prevalencia encontradas en la literatura se sitan entre un 5 y un 20%, slo de un 2 a un 4% de la poblacin demanda asistencia mdica y tratamiento por este motivo. Diversos estudios indican que el pico mximo de prevalencia tiene lugar alrededor de la adolescencia (entre 15 y 24 aos), con ligero predominio de hombres en la infancia, pero con tendencia a equilibrarse en la edad adulta, y residentes en zonas urbanas. Tambin se ha visto que la polinosis es ms comn en no blancos que en la raza blanca y ms en clases sociales altas que en bajas, aunque puede haber factores de confusin por los niveles de poder adquisitivo. Sin embargo, los hallazgos ms importantes conciernen a la progresin de la rinitis alrgica, especialmente de las estacionales, en los 20-30 ltimos aos como se puede ver en la tabla 1. Algunos autores lo atribuyen a una mayor carga gentica , otros a un aumento de la prevalencia de atopia (entre un 39-50% de pruebas cutneas positivas), a un estatus socioeconmico elevado, o a la contaminacin atmosfrica. Es probable que la explicacin principal sea el entorno al que estn expuestos los individuos a una edad temprana, posiblemente con una combinacin de exposicin a

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 54 infecciones (cambios en el tamao de las familias), polucin del aire y cambios dietticos, aunque el papel de stos y otros factores requieren ms investigaciones. Tabla 1. Aumento de prevalencia de Rinitis Alrgica Autor Aberg, N. 1989 Hagy GW. 1969 Wthrich B. 1986 Campos A. 1994 Pais Suecia USA Suiza Espaa Aos 1971 a 1981 1924 a 1969 1926 a 1985 1983-93 Prevalencia inicial 4,4% 3,3% 0,82% 2,3% Prevalencia final 8,4% 25% 11% 16%

Por lo general, se considera que aproximadamente un 30% de los pacientes con rinitis alrgica, no tratada con hiposensibilizacin especfica, puede desarrollar asma alrgico. DEFINICION Y CLASIFICACION DE LA RINITIS Conceptualmente se denomina rinitis a la inflamacin de la mucosa nasal de cualquier etiologa (infecciosa o no infecciosa), cuya expresin clnica es la congestin nasal, estornudos e hipersecrecin serosa o mucosa. Estos sntomas pueden constituir parte de una respuesta fisiolgica de la nariz ante estmulos irritantes (humos, polvos, olores fuertes, etc.), por lo que para ser considerados patolgicos, siguiendo a Mygind, deben aparecer ms de una hora al da durante la mayor parte de los das del ao, o ser de suficiente intensidad como para precisar tratamiento. La duracin de las molestias clasifica las rinitis en agudas, si duran slo unos das (lmite establecido arbitrariamente en 14), o crnicas si su duracin es mayor. A partir de este momento, nos referiremos en general a las formas crnicas, que son las que plantean matices diagnsticos y teraputicos ms complicados, ya que las agudas son en general infecciones o secundarias a irritacin.

A pesar de la bibliografa revisada, no hemos hallado una clasificacin uniforme aceptada por la mayora de los autores. La causa est en la dificultad de agrupar y ordenar entidades nosolgicas de etiologas muy diferentes, a menudo desconocidas, que incluso, en ocasiones, se entrecruzan, siendo habitual encontrarse en la prctica cotidiana, casos en los que algn tipo de alteracin anatmica coexiste con un problema alrgico, y ambos factores han favorecido la infeccin.

En la tabla 2 se expone una clasificacin general de las rinitis, que nos servir como gua en el desarrollo posterior de este captulo. RINITIS ALERGICA Concepto y fisiopatologa La rinitis alrgica es la inflamacin de la mucosa nasal como consecuencia de la exposicin a partculas alergnicas, habitualmente neumoalergenos (plenes, caros, epitelio de animales, etc.), en pacientes previamente sensibilizados, lo cual hace que sea excepcional en el primer ao de vida. Es ms frecuente en nios y adultos jvenes, siendo la incidencia en este grupo de hasta el 15%, disminuyendo segn aumenta la edad. No obstante, puede aparecer por primera vez en edades medias o avanzadas de la vida, con tendencia a persistir, siendo raro que remitan espontneamente sin tratamiento especfico, especialmente las formas graves.

Fisiopatolgicamente, la rinitis alrgica es la mejor conocida. Se debe a un mecanismo inmunolgico tipo I de Gell y Coombs o de hipersensibilidad inmediata, ver captulo 3. Por otra parte, la histamina y otros irritantes inespecficos pueden estimular las terminaciones nerviosas epiteliales, inicindose la puesta en marcha de un reflejo parasimptico a travs del nervio trigmino que, activando los centros del sistema nervioso central, provocan el estornudo. Posteriormente, ste activa al arco reflejo y se generan impulsos en las fibras

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 55

parasimpticas eferentes a las glndulas y vasos sanguneos, con la consiguiente liberacin de acetilcolina en las terminaciones nerviosas; la subsiguiente activacin de los receptores celulares colinrgicos provoca una intensa hipersecrecin y una discreta vasodilatacin, lo que explica por qu gran parte de los pacientes afectos de rinitis alrgica, tambin aquejan exacerbaciones de sus sntomas con una serie de irritantes inespecficos (insecticidas, perfumes, humo del tabaco, etc.).
Tabla 2. Clasificacin de las rinitis
RINITIS INFLAMATORIAS RINITIS ALERGICA Estacional Perenne Ocupacional RINITIS INFLAMATORIAS, NO ALERGICAS RINITIS EOSINOFLICA NO ALRGICA O INTRINSECA (NARES) POLIPOSIS NASAL (Eosinoflica 80% y Neutroflica 20%) RINITIS INFECCIOSAS Aguda Crnicas: especficas o no especficas, hongos, inmunodeficiencias y alteraciones del aclaramiento mucociliar (Sindromes de Kartagener) RINITIS GRANULOMATOSAS MASTOCITOSIS NASAL RINITIS ATRFICA RINITIS VASOMOTORA RINITIS MEDICAMENTOSA O YATROGNICA RINITIS HORMONAL

RINITIS NO INFLAMATORIAS

RINITIS DE CAUSA ANATMICA

Traumatismos Desviacin tabique Atrsia de coanas Tumores Hipertrofia de adenoides Rinorrea del liquido Cefalorraqudeo Rinitis por cuerpo extrao

OTRAS RINITIS

Tipos de rinitis alrgica La rinitis alrgica puede ser estacional si el antgeno causante es el polen, de distribucin perenne a lo largo del ao si es por sensibilizacin a caros del polvo domstico, epitelio de animales y otros alergenos y ocupacional cuando est causada por la sensibilizacin a partculas inhalantes presentes en el lugar de trabajo. 1. Rinitis alrgica estacional (RAE) La rinitis alrgica estacional o polinosis es la enfermedad alrgica ms frecuente y responsable del 75% de las rinitis alrgicas. Sus sntomas ocurren peridicamente cada ao durante la primavera, verano e incluso el otoo, coincidiendo con la polinizacin de plantas anemfilas (polinizadas por el viento), manifestndose con intensidad variable, dependiendo de la cantidad de polen existente, de la exposicin del paciente y de su grado de sensibilizacin.

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 56 En nuestro pas, los plenes causales se distribuyen de forma diferente en funcin de la procedencia geogrfica. As la sensibilizacin a plenes de gramneas, incide ms en la zona centro-sur y la de olivo en el sur-sureste de la pennsula, destacando en la costa mediterrnea oriental las sensibilizaciones a polen de malezas, especialmente parietaria, artemisia y sobre todo, de chenopodiaceas a lo largo del ro Vinalop. Los sntomas tpicos de la rinitis polnica son similares a los de otras rinitis: intenso prurito nasal con salvas de estornudos (a veces ms de 20 seguidos), hidrorrea profusa y obstruccin nasal intermitente al principio de la estacin primaveral, ms acusada por la tarde o al anochecer, pero progresivamente ms persistente a lo largo de la estacin polnica. Con frecuencia se acompaa de prurito y enrojecimiento ocular con lagrimeo y discreto edema palpebral. Tambin son tpicos el prurito tico, del velo del paladar y de la piel del mentn. En los nios es muy frecuente que aparezca el denominado saludo alrgico, que consiste en frotar la nariz hacia arriba con la palma de la mano, originando el pliegue nasal transverso. Algunos pacientes refieren sensacin de irritabilidad, malestar, depresin y anorexia. Estos sntomas empeoran los das de viento y con las salidas al campo, y pueden acentuarse con la exposicin a irritantes (humos y olores fuertes), sin embargo, mejoran en das lluviosos. El 30% de los pacientes no tratados, evolucionan a un asma bronquial. 2. Rinitis alrgica perenne (RAP) La sintomatologa en las rinitis alrgicas perennes aparece de forma intermitente o continua durante todo el ao, sin estacionalidad, y en general, es menos severa que la rinitis polnica. Es habitual que los estornudos aparezcan al levantarse y en el domicilio, mejorando fuera del mismo y a lo largo del da. En cambio, la obstruccin nasal es ms intensa por la noche. En ocasiones, presentan una rinitis colinrgica sobreaadida y los pacientes empeoran claramente con cambios de temperatura, corrientes de aire, etc. A veces, se acompaa de anosmia. Tambin las infecciones locales pueden acentuar la sintomatologa. Los alergenos que causan con ms frecuencia RAP son los caros parsitos del polvo domstico, epitelios de animales y hongos de ambiente. Entre los caros domsticos, los ms frecuentes son el Dermatophagoides pteronyssinus y el D. farinae. Estos, se alimentan, fundamentalmente, de escamas drmicas humanas, de ah que sean abundantes en la superficie de los colchones. Requieren una temperatura mayor de 20C y una humedad relativa mayor del 50% (ptima 60-80%). En nuestro pas, son ms abundantes en zonas costeras del Cantbrico y Mediterrneo, que en la zona centro donde existe un clima seco y grandes oscilaciones de temperatura a lo largo del ao que hacen que su supervivencia sea ms dificultosa Respecto a los epitelios de animales, especialmente los domsticos, destaca las sensibilizaciones a pelos y caspas de gato y perro sin menospreciar los de hmster, conejo y caballo, y no slo por exposicin directa con el animal, sino que tambin por exposiciones desapercibidas (presencia de los alergenos en ropas, muebles, cepillos, etc.). La sensibilizacin a estos alergenos potentes ocupa el tercer lugar como causa de rinitis alrgica, despus de plenes y caros. Por ltimo, los hongos ambientales, cuyo tamao oscila entre 2-5 m, representan solo un 15% de las sensibilizaciones. Destacan las especies Alternaria, Cladosporium, Penicillium y Aspergillus, sobre todo en lugares de elevada humedad. Es ms que dudoso que los alimentos sean capaces de producir, de forma aislada RAP. 3. Rinitis ocupacional La rinitis ocupacional est causada por la sensibilizacin a partculas inhalantes presentes en el lugar de trabajo, como ocurre por ejemplo, con las harinas de cereales y concretamente la de trigo que afecta a los panaderos, o por partculas de ltex que afectan, fundamentalmente, al personal sanitario, pudiendo estar asociadas o no a la presencia de asma bronquial. Obviamente, la sintomatologa nasal es similar a las rinitis alrgica, mejorado considerablemente si el paciente se aparta del ambiente laboral concreto.

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 57 Complicaciones Las complicaciones principales de la rinitis alrgica son la sinusitis crnica (SC), la otitis media serosa (OMS) y en nios con obstruccin nasal significativa, anormalidades faciales o dentales. Es materia de controversia si los plipos nasosinusales guardan relacin con la rinitis alrgica, pero hasta ahora no se ha encontrado evidencia que lo sustente. La congestin nasal persistente acompaada de hiposmia y secrecin nasal purulenta intermintente, y en ocasiones, tos, dolor de garganta o el aliento ftido, debe hacernos pensar que estamos ante una sinusitis crnica, por lo que es necesario el empleo de tratamiento antibitico. Diagnstico

El diagnstico se basa en demostrar objetivamente que el cuadro clnico es el resultado de una sensibilizacin a uno o varios alergenos. La metodologa diagnstica que podemos seguir ante cualquier rinitis supuestamente alrgica ha sido ya expuesta en los captulos 5 y 6.
Pero existe una metodologa propia de exploracin ORL, como sigue: 1. RINOSCOPIA. La rinoscopia anterior, simple y con espculo, permite explorar el vestbulo nasal y el tercio externo de las fosas, apreciando las caractersticas de la secrecin, la existencia de plipos, hipertrofia de cornetes, etc. La tonalidad plido-gris de la mucosa suele asociarse con rinitis alrgica, la roja con abuso de vasoconstrictores y la blanquecina con la rinitis eosinoflica no alrgica.

2. ESTUDIO RADIOLOGICO. En general la radiologa nasal no aporta datos de inters para el diagnstico de rinitis alrgica. En ocasiones, se pueden objetivar engrosamientos de la mucosa de los senos paranasales o imgenes de mucocele (mediante Rx de senos), o bien veladura u opacidad de los mismos, si se ha complicado con sinusitis. Asimismo, puede ser necesario recurrir a radiologa especfica, tipo TAC, para descartar la presencia de plipos intrasinusales, aunque stos son ms frecuentes en la rinitis intrnseca.
3. RINOMANOMETRIA. Permite medir o cuantificar objetivamente el grado de obstruccin nasal. Existen dos mtodos: la rinomanometra anterior y posterior. En ambos se mide el flujo existente a travs de la nariz mediante un neumotacgrafo. Mediante la rinomanometra anterior se registra la presin existente en un orificio nasal externo y el flujo en el otro orificio. En la posterior se registra la diferencia de presin existente entre el aire ambiental y la boca. Esta tcnica tiene escasa utilidad en el diagnstico clnico diario, siendo su indicacin ms clara, los tests de provocacin nasal en investigacin. 4. RECUENTO DE EOSINOFILOS EN EL EXUDADO NASAL. Deben tomarse al menos tres muestras, a ser posible en fase sintomtica y asegurndose de que el paciente no padece en el momento ningn infeccin local ni est recibiendo medicacin que interfiera los resultados (esteroides tpicos o sistmicos), limpiando la nariz con un papel encerado o celofn, o bien frotando con una torunda suavemente en mucosa nasal. La presencia de ms del 10% de eosinfilos sugiere enfermedad alrgica, alcanzando hasta un 80% en poca de polinizacin, pero tambin pueden aparecer eosinofilias muy elevadas en casos de rinitis intrnsecas, idiopticas, en las que no podemos demostrar que exista una base alrgica. Desde un punto de vista prctico, la inmensa mayora de las rinitis alrgicas se diagnostican con una historia clnica bien realizada, una rinoscopia anterior y unas pruebas cutneas coherentes.

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 58

Diagnostico diferencial
El diagnstico es sencillo en casi todos los pacientes afectos de polinosis, y slo hay que diferenciarla de la rinitis infecciosa, generalmente vrica, pero en sta no hay antecedentes familiares o personales de atopia, la mucosa nasal se encuentra eritematosa y la secrecin es amarillenta, incluso purulenta, con predominio de neutrfilos, siendo recortada en el tiempo. Las rinitis alrgicas perennes son ms insidiosas y requieren un diagnstico diferencial ms amplio. Deber hacerse con: Rinitis infecciosa. Las infecciones de la mucosa nasal pueden ser producidas por virus (especialmente rinovirus), y ms raramente por bacterias (neumococo y H. influenzae) y hongos. Su curso puede ser agudo o crnico, pero en general, se trata de procesos autolimitados. Su complicacin ms frecuente en el adulto es la propagacin de la infeccin a las vas respiratorias inferiores o a los senos paranasales (sinusitis) y en el nio al odo medio (OMS). Cuando se producen, frecuentemente, estas formas de rinitis, debe descartarse alguna causa anatmica que lo facilite, o bien alguna forma de inmunodeficiencia (comn variable, dficit de IgA y los dficit selectivos de subclases de IgG) o anomalas en el aclaramiento mucociliar. La persona alrgica con infeccin sobreaadida suele aquejar sntomas ms intensos y ms difciles de controlar que los sujetos no alrgicos. Rinitis anatmicas. Son rinitis secundarias a diversas alteraciones anatmicas congnitas (atresia de coanas, desviaciones del tabique nasal, etc.) o por traumatismos que pueden derivar tambin en desviaciones del tabique, aplastamiento de pirmide, o por tumores. El sntoma fundamental es la obstruccin nasal, habitualmente unilateral. En los nios la causa ms frecuente de obstruccin crnica es la hipertrofia de adenoides, y si es unilateral, habr que considerar la posibilidad de un cuerpo extrao. Rinitis medicamentosa. Se debe, casi siempre, al abuso de vasoconstrictores tpicos nasales. Estos agentes deben prescribirse nicamente durante periodos cortos (3-5 das), ya que su empleo crnico conduce a la destruccin de la actividad ciliar, a cambios en el ph del moco y a la transformacin de la mucosa nasal en un epitelio plano estratificado, derivando en una rinitis qumica, con escozor y anosmia incapacitante. Por otro lado, la administracin sistmica de ciertos frmacos antihipertensivos (hidralacina, metil-dopa, reserpina), psicofrmacos (haloperidol), agonistas beta-adrenrgicos (salbutamol y terbutalina), as como el consumo de alcohol y cocana, pueden provocar congestin nasal. No obstante, los sntomas desaparecen al abandonar la medicacin. Rinitis hormonal o endocrina. Como es bien sabido, durante el embarazo se produce con frecuencia obstruccin nasal por edema de la mucosa. Por la misma causa, algunas mujeres presentan estas molestias en los das premenstruales, en la menopausia (al ser tratadas con estrgenos), o cuando ingieren anticonceptivos (por retencin hdrica). La obstruccin nasal que se asocia con el hipotiroidismo, sobre todo en nios pequeos, es de patogenia desconocida. Otras rinitis, ms raras como: Mastocitosis nasal.. Rinitis granulomatosas Rinitis atrfica Rinitis por irritantes.. Rinorrea de liquido cefalorraqudeo. Poliposis nasal.

De mayor inters nos parece el establecer el diagnstico diferencial entre una rinitis alrgica perenne, una rinitis eosinoflica no alrgica o rinitis intrnseca, y una rinitis vasomotora o colinrgica.

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 59 Rinitis eosinoflica no alrgica (NARES). Se trata de una rinitis perenne, de mecanismo desconocido, que suele cursar con una marcada eosinofilia (muy por encima del 10%) en la secrecin nasal y anosmia persistente. Las molestias suelen comenzar en la edad media de la vida y el paciente no suele contar con antecedentes personales ni familiares de enfermedad atpica. En general, la obstruccin nasal es muy intensa y bilateral, y la hidrorrea profusa, siendo los estornudos, prurito y sntomas conjuntivales poco llamativos. En ms de una tercera parte se acompaan de hiperplasia de la mucosa nasosinusal y de la aparicin secundaria de plipos eosinoflicos, localizados, frecuentemente, alrededor del meato medio, aunque pueden ocupar tambin los senos etmoidales y maxilares. Cuando la presencia de poliposis ocurre en pacientes asmticos (fundamentalmente intrnsecos) y adems se acompaa de intolerancia a los AINES, se dice que padecen un sndrome de ASA-Triada. La respuesta al tratamiento con esteroides tpicos y/o sistmicos, es marcadamente mejor que la respuesta a los antihistamnicos o al cromoglicato. Rinitis vasomotora o colinrgica. Es una enfermedad de origen desconocido, asociada a una alteracin del control vasomotor en la membrana nasal. Clnicamente, se caracteriza por una respuesta nasal excesiva a una serie de estmulos inespecficos, perfectamente tolerados por los individuos normales. Los estmulos ms significativos son: olores intensos, cambios de temperatura corporal, estados emotivos, corrientes de aire, humedad o alteracin de la presin atmosfrica, aire acondicionado, cambios posicionales, etc. Todos estos factores pueden desencadenar, principalmente a primeras horas de la maana, sntomas de obstruccin nasal alternante o en bscula con frecuentes episodios de brusca e intensa hidrorrea. Tratamiento Tratamiento profilctico 1.- Medidas de desalergenizacin o de control ambiental.( Se comenta en el capitulo de tratamiento de las enfermedades alrgicas). 2.- Frmacos estabilizadores de los mastocitos y, por tanto, inhibidores de la liberacin de mediadores, que se pueden utilizarse en las rinitis alrgicas que no se controlen bien con la desalergenizacin y antihistamnicos y hasta que comience a mostrarse eficaz la inmunoterapia especfica. Los principales frmacos empleados son: Cromoglicato disdico (CGDS), derivado de la cromona natural Khellin (extrada de la planta ammi visnaga). Se suministra va tpica nasal y tambin oftlmica, de forma continuada (1 nebulizacin o 1 cpsula inhalada, s es en polvo seco, en cada fosa nasal 4-6 veces por da). Se pueden utilizar conjuntamente con los descongestionantes nasales. Su mayor ventaja es la atoxicidad, pero su efecto suele ser moderado, quedando el mercado espaol Rinofrenal como nico tratamiento. Tratamiento etiolgico (INMUNOTERAPIA) Se explica ampliamente en el capitulo de tratamiento de enfermedades alrgicas). Tratamiento sintomtico y antinflamatorio. 1.- Vasoconstrictores o descongestionantes nasales. Su empleo local, fundamentalmente derivados imidazlicos (oximetazolina, nafazolina) debe reducirse a menos de 7 das, ya que su uso prolongado conlleva una rinitis medicamentosa. Si se programan por periodos superiores a una semana, es preferible su uso oral, en general asociado a antihistamnicos, aunque pueden producir otros efectos secundarios como nauseas, insomnio, cefalea, hipertensin, etc.

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 60

2.- Corticosteroides topicos (antiinflamatorios de eleccin). Tienen la gran ventaja de que, al ser aplicados intranasales a dosis adecuadas, no suelen producir el riesgo de aparicin de los efectos colaterales de los esteroides sistmicos. Actualmente se emplean diversas molculas y como tratamiento a largo plazo:

3.- Corticoides sistmicos. Sobre todo en adultos y de acuerdo con el especialista, podra recurrirse a un tratamiento corticoideo general de corta duracin (no ms de 7-10 das), a das alternos y a ritmo circadiano con un corticoide de accin corta (deflazacort, prednisona). Sera en aquellos casos de rinitis muy severa que le impida el desarrollo de un rgimen de vida normal, o con obstruccin nasal intensa que le impida al paciente una adecuada penetracin y distribucin en las fosas nasales de los corticoides tpicos. Su uso se limita ms a las Rinitis intrnsecas con poliposis nasosinusal, en cuyo caso se pueden utilizar por ms tiempo, y siempre anticipando los efectos secundarios de los corticoides.
4.- Anticolinergicos. El Bromuro de Ipratropio (NARILET) es un anticolinrgico, efectivo slo frente a la hidrorrea. Es por ello, que, a dosis de 2-3 pulverizaciones, por cada fosa nasal (tres veces al da) se utilice ms en las rinitis colinrgicas o bien en las rinitis perennes alrgicas, sino cede la rinorrea. Suele producir sequedad nasal, epistaxis y cefalea. 5.- Antihistaminicos (AH1). Hasta la fecha, constituyen el grupo de frmacos ms importantes para el control sintomtico eficaz de las rinitis alrgicas. (Ver captulo 20). En los ltimos aos, las nuevas molculas de la segunda generacin de antih1, sin efecto depresor del SNC,como: Cetirizina, Ebastina, Loratadina, Mizolastina, Desloratadina o Rupatadina, utilizados por va oral cada 24 h. La Azelastina tpica y Levocabastina tpica nasal y ocular se utiliza ms frecuente a dosis de 3 veces al da. Los primeros AH1 de segunda generacin presentaban menos efectos secundarios, pero algunos muy graves como la terfenadina (ya retirada del mercado) a dosis de 120 mg cada 24 horas poda producir alargamiento del QT del ECG, con el consiguiente riesgo de arritmias ventriculares; y otro como el astemizol podan estimular el apetito e inducir un inapropiado aumento de peso (tambin retirado). En las rinitis alrgicas perennes sintomticas, y hasta que comience a ser eficaz la inmunoterapia especfica, deben administrarse de forma permanente (a diario) un

Dipropionato de Beclometasona (DPB). Disponible en spray nasal acuoso (BECONASE, BECLO-RINO), es eficaz a dosis de 100 g en cada fosa nasal cada 6-8 horas, sobre todo en la obstruccin nasal (incluso puede llegar a disminuir la eosinoflia en exudado nasal) y muy eficaz en las rinitis intrnsecas con plipos eosinoflicos, pudiendo llegar a reducir notablemente su tamao o incluso hacerlos desaparecer. Como efectos secundarios destacan: hemorragias nasales, estornudos transitorios y raramente sobreinfeccin mictica y atrofia mucosa nasal. Budesonida (BUD). Es un corticoide no halogenado, 2-3 veces ms potente que la DPB, disponible en aerosol 50 mcg/puff (OLFEX) y en spray nasal 100 g/puff (RHINOCORT Acqua, NEO-RINACTIVE 100), siendo eficaz en la obstruccin nasal que no responde al tratamiento antihistamnico. La dosis recomendada es de 200 g en cada fosa nasal cada 24 horas. En algunos pacientes puede producir localmente sequedad y epistaxis. Propionato de Fluticasona. Es altamente lipoflico, tres veces ms que la DPB y 300 veces ms que la BUD, con lo que aumenta la retencin en los tejidos. Comparte los mecanismos de accin y efectos colaterales de los dos primeros y su presentacin es en spray dosificador, liberando 100 mcg de suspensin en cada puff. La dosis habitual es de 200 mcg de fluticasona (FLIXONASE) en una dosis diaria. Por si solo, el tratamiento con fluticasona disminuy la obstruccin en un 45%, y los estornudos, rinorrea y prurito en el 80% tras la provocacin nasal alergeno-especfica. Existen otros corticoides tpicos, como el Fuorato de Mometasona (NASONEX), o elAcetonido de Triancinolona (NASACORT), que se utilizan de la misma forma que los anteriores.

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 61 antih1, y en las polinosis durante los meses de exacerbacin de sntomas. Todos ellos tienen un notable efecto sobre los estornudos, prurito e hidrorrea, pero no tanto sobre la obstruccin nasal. De ah, que sea necesario, en ocasiones, la utilizacin de vasoconstrictores sistmicos asociados a los AH1, y la utilizacin conjunta con corticoides tpicos. Constituye un buen rgimen teraputico el uso de AH1 de segunda generacin por la maana, y un AH1, asociado a un vasoconstrictor, por la noche, en los casos de rinitis intensa. 6.- Otros tratamientos. Por otra parte, la inhalacin nasal de aire caliente (42-44C) hmedo, 30 minutos por sesin, dos o tres veces a la semana, reduce el componente obstructivo, pero no el resto de los sntomas. CONJUNTIVITIS ALERGICA La conjuntivitis es un proceso inflamatorio de la mucosa conjuntival, habitualmente bilateral, y que se manifiesta por prurito intenso, lagrimeo, con frecuente edema y congestin conjuntival, y a veces exudado (legaas), fotofobia o visin vidriosa,. En nuestro caso nos referiremos a las conjuntivitis alrgicas, que suelen ser crnicas o recidivantes. La etiologa y patognia es similar en todos los extremos a las rinitis, por lo que lo referido anteriormente es valido. No obstante, en las conjuntivitis adems del mecanismo IgE mediado, pueden producirse por mecanismo tipo IV o celular, especialmente por medicamentos o de contacto. Ver capitulo 3. La mayora de las rinitis, vienen acompaadas de sntomas conjuntivales, por lo que se suelen estudiar juntas y de hecho se denominan Rinoconjuntivitis alrgica, pero puede aparecer como manifestacin nica en el 30% de los pacientes. Todo lo indicado para la rinitis en cuanto a etiologa, patogenia IgE mediada y diagnstico sirven igualmente, como se ha indicado antes. La exploracin ocular de la conjuntiva delata los sntomas clnicos de conjuntivitis, asociados a la rinitis. Ocasionalmente, y en las formas ms agudas suele encontrarse una intensa reaccin papilar. Y el angioedema conjuntival o palpebral se asocia a diferentes tipos de enfermedades alrgicas, como la anafilaxia o la alergia a alimentos.

Lo ms importante de la conjuntivitis es su diagnstico diferencial, que cuando va acompaando a los sntomas de rinitis suele ser fcilmente identificable, pero cuando la conjuntivitis aparece sin rinitis, debe de diferenciarse, en las formas agudas de las enfermedades infecciosas oculares, y en las formas crnicas de:

Queratoconjuntivitis atpica: Es una afectacin alrgica grave, que afecta no solo a conjuntiva, sino tambin corneal, y que se asocia a dermatitis atpica. Se presenta con prurito, eritema, costras y fotofobia, qu indica en la mayora de las ocasiones afectacin corneal. En los casos graves y crnicos se pueden llegar a producir cataratas, o cicatrices cornales o queratoconos. En esto caso el uso de corticoides tpicos es de eleccin para controlar los sntomas, y como tratamiento profilctico el uso continuado de cromoglicato sdico tpico a dosis altas suele reducir la incidencia de complicaciones. Queratoconjuntivitis vernal: Es una enfermedad de causa desconocida, que se produce en la pre-adolescencia, mejorando posteriormente, que afecta principalmente a la conjuntiva palpebral, en forma de empedrado, y que tambin requieren corticoides en las fases agudas, siendo el cromoglicato el tratamiento profilctico adecuado. Queratoconjuntivitis papilar gigante: A veces el aspecto de la conjuntiva palpebral de la Vernal, puede confundirse con esta, en cuya caso las papilas suelen ser ms grandes y afectar fundamentalmente al tarso, y suele darse en portadores de lentillas. La retirada momentnea, el cuidado de las mismas y el tratamiento con corticoides mejora el cuadro y pueden reintroducirse las lentillas. Conjuntivitis alrgica de contacto: El mecanismo patognico es el tipo IV o celular, con una clnica que aparece al cabo de horas del contacto con el alergeno, como por ejemplo

Captulo 7. Rinitis y conjuntivitis. 62 colirios, antisepticos de liquidos de lentillas, cosmticos, etc.. Los sntomas suelen durar bastante a pesar del tratamiento con corticoides. En este caso las pruebas epicutaneas o de parche con los contactantes o medicamentos sospechosos como la fenilefrina, utilizada para dilatar en las exploraciones oculares, son tiles en el diagnstico etiolgico. En el tratamiento tambin se distinguen: el tratamiento profilctico o de evitacin del alergeno o contactante, el tratamiento sintomtico, donde el uso de antihistaminicos y corticoides tpicos, preferentemente fros o del frigorfico, y a veces orales son los medicamentos de eleccin, y la inmunoterapia con neumoalergenos, que tambin es til cuando se establece el mecanismo IgE mediado, como se expone en el captulo 20. REFERENCIAS Naclerio R. & Solomon W. Rhinitis and inhalant allergens. In Primer on allergic and immunologic diseases-Fourth edition. JAMA, 1997; 278(22):1982-54. Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K. Eyes diseases and Rhinitis. In Essential allergy. Second ed. 1996, Blackwell Science Ltd. Oxford. pag.: 187-251. Bielory L. Allergic disorders of the eye. In Clinical Immunology: Principles and Practice. Second ed. 2001. Ed. Robert R Rich et al. Mosby- Elsevier, London, pag: 53.1-53.12.

Captulo 8. Asma bronquial: Etiopatognia. 63 ASMA BROQUIAL: ETIOPATOGNIA. Javier Fernndez Introduccin. Relacin entre Rinitis y Asma broquial. Definicin de Asma broqnuial. Etiologa del Asma bronquial Agentes etiolgicos Agentes sensibilizantes Agentes desencadenantes Asma ocupacional Fisiopatologa INTRODUCCIN Puede chocar que se hable de rinitis y asma de forma conjunta, pero la interrelacin entre rinitis y asma es tan grande que por ejemplo casi el 80% de nuestra poblacin con asma extrnseco, y luego explicaremos esta distincin, tenia sntomas de asma, y al contrario, mas del 35% de los pacientes con rinitis presentan o han presentado sntomas de asma (datos propios del Hospital G.U. de Elche).Y es que tanto el asma como la rinitis puedan estar causados por el mismo proceso bsico RELACIN ENTRE RINITIS ALERGICA Y ASMA EXTRINSECO Sintomatologa conjunta Similitud estructural y proximidad geogrfica Posiblemente comparten la misma causa alrgica. No se entra en la descripcin anatmica de las fosas nasales de sobra conocida, pero conviene tener en cuenta el efecto que tiene la circulacin sangunea sobre los cornetes, a su vez controlado por el sistema nervios autnomo, a travs de la inervacin simptica y parasimptica que llegan a la nariz a travs del nervio vidiano. Las caractersticas anatmicas y funcionales de la nariz estn encaminadas a permitir que las fosas nasales realicen adecuadamente sus funciones: Calentamiento y humidificacin del aire inspirado, filtro y limpieza del aire inspirado y olfativa. Las dos primeras funciones se desarrollan sobre todo en esas grandes reas de superficie que constituyen los cornetes, y por tanto toda la mucosa nasal va estar expuesta al contacto intimo con muchas partculas de aire, especialmente neumoalergenos. La distincin entre rinitis y asma estacional, o rinitis y asma perenne est en el momento de aparicin a lo largo del ao, estacional o perenne, pero esto se debe al tipo de alergeno que se encuentra en su etiologa, as la estacional corresponde a plenes y la perenne a los caros del polvo. Estas diferencias en la practica luego no son tan claras, por ejemplo en nuestra zona donde como dice Wenceslao Fdez Flores "Alicante es la casa de la primavera", y tenemos recuentos de plenes tambin en otoo. La etiopatognia de la rinitis alrgica se estudia conjuntamente con el asma bronquial, pero antes vamos a definir o intentar definir el asma bronquial. DEFINICIN DE ASMA BRONQUIAL. Se describe el asma como enfermedad inflamatoria crnica, con implicacin celular, que no en todos los individuos produce sntomas de asma, considerado como obstruccin reversible ms hiperreactividad bronquial.

Captulo 8. Asma bronquial: Etiopatognia. 64 Las 3 caractersticas principales del asma son pues: a) Obstruccin de vas areas reversible con o sin tto. b) Inflamacin de vas areas. c) Hiperreactividad bronquial a diversos estmulos. Y la forma de medir cada una de las caractersticas anteriores es: OBSTRUCCIN Pruebas de Funcin Respiratoria INFLAMACIN Productos de activacin celular HIPERREACTIVIDAD Tests de Provocacin bronquial El asma se expresa clnicamente por accesos de disnea o dificultad respiratoria, tos y sibilancias de frecuencia, gravedad y duracin variables, y excepto el asma muy evolucionado, con periodos intercrticos sintomticos. Clsicamente se ha aceptado que una mejora del Vems del 1520% tras la administracin de broncodilatador sugiere obstruccin reversible y variable y por tanto Asma. La infiltracin de eosinfilos y la activacin de linfocitos T, mastocitos y macrfagos, incluso en el asma leve, libera una serie de mediadores, que veremos ms adelante producen el cuadro inflamatorio y que son susceptibles de estudiar tanto en esputo como en lavado bronquio-alveolar o incluso en sangre perifrica. La hiperreactividad bronquial se define como la respuesta exagerada de las vas areas ante estmulos fsicos, qumicos o inmunolgicos que se manifiesta por obstruccin al flujo areo, sin relacin con la respuesta inflamatoria de los alergenos, o la contraccin del msculo liso de las vas areas que inducen los agonistas farmacolgicos. Interrelacin de factores en el asma Existe una gran interrelacin entre los diversos elementos que definen el Asma. Son como crculos concntricos que incluyen factores genticos/atopia/ Factores ambientales y en medio de ellos estn el Asma extrnseco y el intrnseco.

Factores genticos
Intrnseco

Extrnseco

Atopia

Factores ambientales

Figura 1. Interrelacin de factores etiolgicos del asma.

Captulo 8. Asma bronquial: Etiopatognia. 65 En la etiologa del Asma se podran distinguir los siguientes agentes: Agentes etiolgicos Agentes facilitadores de la sensibilizacin Agentes desencadenantes Al ser el asma una enfermedad por hipersensibilidad, convendra referirse a la famosa clasificacin de Gell y Coombs, que nos puede ayudar a comprender mejor estos apartados, y se puede ver captulo 4. AGENTES ETIOLGICOS. Los alergenos principales del asma son neumoalergenos, transportados por el aire, aunque determinados frmacos, aditivos o alimentos pueden inducir asma, generalmente en el seno de una reaccin alrgica general o sistmica. 1.-Alergenos: caros, plenes, epitelios etc. 2.-Agentes ocupacionales: Mecanismo inmunolgico: harinas, animales. Mecanismo dudoso: isocianatos. 3.-Otros agentes etiolgicos. De lo anterior se deduce que se requiere un buen conocimiento del hbitat de los pacientes, no solo a nivel particular, sino tambin de la zona geogrfica, para conocer y adecuar los extractos utilizados en pruebas cutneas para el diagnstico (Figura 2).

Figura 2. Polen de Palmera al microscopio electrnico. De la secuencia de acciones de los mediadores liberados en el proceso inflamatorio inducido por los alergenos, se pueden distinguir dos fase de actuacin, inmediata y tarda, que tienen su reflejo clnico en lo que conocemos como fase inmediata y fase tarda en la respuesta a los alergenos en el test de provocacin bronquial especifico, que en muchos caso dual.

Captulo 8. Asma bronquial: Etiopatognia. 66 AGENTES FACILITADORES DE SENSIBILIZACIN 1.-Virus: rinovirus, respiratorio sincitial 2.-Factores genticos: atopia 3.-Contaminantes ambientales: ozono, SO2, tabaco. A pesar de que la atopia es con diferencia el factor de riesgo ms importante para el desarrollo del Asma, queda mucho por dilucidar acerca de la presentacin de esta enfermedad. Realmente aunque el termino atopia designado por Coca, ha cambiado de acepciones, nos vamos a quedar como aquellas caractersticas genticas que predisponen al individuo para desarrollar enfermedades alrgicas. Y en trminos simplistas los atpicos son exagerados productores de IgE frente a diferentes alergenos. Los virus respiratorios especialmente, producen un aumento transitorio de reactividad bronquial. En los nios, las infecciones vricas se asocian frecuentemente a broncoespasmo, sobretodo en menores de 4 aos, conocidas como bronquitis asmtica. Aunque, se ha considerado el antecedente de viriasis, o incluso de tosferina como inductor del Asma, no es suficiente para explicar el desarrollo del Asma como inflamacin. Los contaminantes ambientales, especialmente sustancias de bajo peso molecular, contenidos en humos o emanaciones txicas, pueden estar asociados con un aumento de la sintomatologa asmtica y actuar como facilitadores de la inflamacin, y aunque existen estudios epidemiolgicos contradictorios por la propia definicin del asma, o de la atopia, parece cada da ms evidente que la exposicin al humo del cigarrillo puede inducir procesos inflamatorios en las vas areas y aumento de la permeabilidad del epitelio que facilite la aparicin de HRB (Hiperreactividad bronquial) y las sensibilizacin a neumoalergenos. AGENTES DESENCADENANTES 1.-Farmacos: Aines, Betabloqueantes. 2.-Ejercicio fsico 3.-Irritantes: contaminantes, tabaco, aire fro 4.-Reflujo gastroesofgico 5.-Infecciones vricas 6.-Enfermedades concomitantes: sinusitis, poliposis, etc. 7.-Aditivos 8.-Factores emocionales. 9.-Alergenos Algunos de estos estmulos son nicos en su gnero para ciertos subgrupos de pacientes, por ejemplo alergenos y algunos aditivos o frmacos. Otros estmulos son precipitantes universales del asma, como el ejercicio fsico, enfermedades virales, irritantes inhalados o frmacos como los betabloqueantes. En otros es ms difcil determinar su papel, como los factores emocionales, hormonales o el reflujo gastroesofgico o el drenaje nasofarngeo de moco retrouvular. Conviene destacar dos desencadenantes especficos: 1.- Es conocido que los frmacos betabloqueantes, antihipertensivos y colirios, pueden provocar crisis de broncoespasmo y disminuir la respuesta a los agonistas Beta-adrenrgicos hasta mucho despus de iniciado el tratamiento, persistiendo su efecto mucho tiempo despus de suspenderlo. Y en otros casos los efectos adversos producidos por los inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) pueden plantear problemas de diagnstico diferencial, dado que parece ser que estos frmacos interfiriendo en el metabolismo de las quininas, podran poner de manifiesto una hiperreactividad bronquial previa.

Captulo 8. Asma bronquial: Etiopatognia. 67 2.- Que el ejercicio fsico como desencadenante, en algunos pacientes llega a ser el nico sntoma de su asma, y que generalmente la obstruccin mxima aparece entre los 3 y los 15 minutos despus del ejercicio, siendo proporcional el broncoespasmo al grado de obstruccin observado en los tests de provocacin bronquial inespecficos, que detectan el grado de hiperreactividad bronquial del sujeto, como por ejemplo el test de metacolina. Se ha llegado a individualizar como asma inducido por ejercicio, donde la perdida excesiva de agua para acondicionar grandes volmenes de aire al estado de gas alveolar, junto a una disminucin de la temperatura de la mucosa bronquial y a una hiperosmolaridad del liquido ciliar podra ocasionar el Asma inducido por el ejercicio. Esto explicara por qu el asma inducido por ejercicio es ms severo cuando se realiza en aire fro y seco. ASMA OCUPACIONAL. Se denomina Asma ocupacional a aquellos casos de Asma como tal, pero causados por exposicin a agentes presentes en el lugar de trabajo, y se cree que representa ms de un 5% de todos los casos de Asma del adulto, que se estudia en el captulo 19. Lista breve de agentes y de trabajos afectados: Agente Granos de cereales y harinas Animales de laboratorio Isocianatos Trabajo Panaderos, molineros, granjeros Tcnicos de laboratorio Plsticos, espuma de poliuretano, pintura, etc.

Aunque se conocen ms de 200 substancias productoras de Asma, en nuestro medio cabe citar, isocianatos en industrias de poliuretano, polvos de maderas en carpinteros, resinas epoxi en industrias de plstico y pinturas, y por supuesto no podemos olvidarnos del ltex, que afecta principalmente al sector sanitario. FISIOPATOLOGA Gentica El patrn de herencia es de los llamados complejos, ni autosmico, ni recesivo o ligado al sexo, como en la hipertensin, ateroesclerosis, artritis o diabetes. Uno de los retos para caracterizar la herencia del asma es su heterogeneidad, y aunque las sibilancias, la tos o la disea, pueden ser buenos marcadores, la multitud de factores causales, la variabilidad de los patrones y severidad de la enfermedad, y la forma en que los sntomas cambian con la edad, o intervenciones teraputicas hacen difcil encontrar marcadores genticos especficos. Sin embargo, como el asma se ha asociado a atopia, se han encontrado asociaciones entre el cromosoma 11q13 y el receptor de alta afinidad de la IgE, o entre el cromosoma 5q y el cluster de genes de la citoquinas, y el mismo 5q con la hiperreactividad bronquial, o el cromosoma 14 y el receptor de las clulas T. Obstruccin de las vas areas La obstruccin al flujo areo en el asma es la combinacin de diversos factores: Broncoespasmo: Se ha encontrado una hipertrofia del msculo liso bronquial en el asma, debido a la infiltracin de las clulas inflamatorias (mastocitos, macrofagos alveolares, eosinfilos, neutrfilos, linfocitos, basfilos o plaquetas), que liberan a nivel local sus mediadores, muchos de ellos con capacidad de aumentar el tono del msculo bronquial y producir broncoespasmo (Histamina, PAF, leucotrienos, etc).

Captulo 8. Asma bronquial: Etiopatognia. 68 Edema de la mucosa bronquial: Debido al incremento de la permeabilidad capilar, con el paso de protenas sricas al intersticio. Las mismas clulas anteriores con sus mediadors son capaces de realizar este efecto (histamina, prostaglandina E, leucotrieneos, PAF y bradiquinina), que se ha demostrado en las pruebas de provocacin bronquial con alergenos. Tanto el edema como la inflamacin celular contribuyen a la reduccin de la luz bronquial originando los sntomas clnicos de asma. Adems, el espesamiento del moco bronquial, que puede dar lugar a la impactacin mucoide, o la hiperinsuflacin, es otra caracterstica del asma bronquial. Tambin debido al incremento de la secrecin mucosa debido a los mediadores de la inflamacin en el asma. Inflamacin: Reconocida como el mayor hallazgo histopatolgico, incluye el despegamiento o denudacin del epitelio bronquial, moco espeso en bronquios y bronquolos, deposicin de colgeno en la membrana basal, edema de la submucosa, hipertrofia muscular e infiltracin de eosinfilos y otras clulas. No solo se produce en las situaciones de estatus asmtico, sino en asmas aparentemente controlados con beta-2, por supuesto a menor escala, pero siempre un nmero importante de clulas que constituyen el ncleo de la inflamacin alrgica (mastocitos, clulas epiteliales, macrfagos alveolares, eosinfilos, linfocitos, neutrfilos, basfilos) con sus mediadores, citoquinas y molculas de adhesin explicadas en otros captulos. El reconocimiento de esta inflamacin en todos los asmas, de leves a severos, en diferente grado, ha modificado radicalmente el tratamiento del asma en los ltimos aos. No obstante, esta inflamacin tambinjuega su papel en otras enfermedades pulmonares, por lo que todava estos cambios no son exclusivos del asma bronquial, y deben diferenciarse de otras patologas, como eosinofilias pulmonares, vasculitis, alveolitis, etc. Hiperreactividad bronquial Esta exagerada respuesta del rbol bronquial a diferentes estmulos, se debe a muchos factores como, los genticos, la obstruccin bronquial debida al edema, hipertrofia muscular y deposicin de colgeno, la edad, o la hora del da, entre otros. Aunque la inflamacin contribuye a la HBR, sta puede aparecer independiente de la inflamacin, por ejemplo en sujetos ya asintomticos o incluso acompaando a la rinitis alrgica, que ocasionalmente debe ser tratada con corticoides inhalados o cromonas. REFERENCIAS Sanford A., Weir T., Pare P., The genetic of asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1996; 153: 17491765. Colasurdo GN., Larsn GL. Airway hyperresponsiveness. In: Busse WW., Holgate ST. eds. Asthma and Rhinitis. Boston. Mass: Blackwell Scientific Publications; 1995: 1044-1056. Lemanske RF., Busse WW. Asthma. . In Primer on allergic and immunologic diseases-Fourth edition. JAMA, 1997; 278(22): 1855-73.

Captulo 9. Asma bronquial: Epidemiologa y clnica. 69 ASMA BRONQUIAL: EPIDEMIOLOGA Y CLNICA. Javier Fernndez Prevalencia del asma. Clnica. Exploraciones complementarias.

PREVALENCIA DE ASMA La prevalencia del asma varia de unas zonas geogrficas a otras, as como, con el sexo, edad, e incluso raza. En nuestro medio se puede admitir una prevalencia global de alrededor del 5% en poblacin general, y del 7 al 10% en la poblacin infantil, cifras que podran estar aumentando en los ltimos aos. Tabla 1. Prevalencia en Espaa ___________________________________________ LBA 1982 General 662 7% Enguidanos 1984 Rural 415 2,4% Urbana 1215 4,5% Estas diferencias se pueden deber a ciertos problemas de orden metodolgico, entre ellos, 1.-Ausencia de una definicin clara y uniforme del Asma. 2.- Problemas de recogida y tipo de muestra, estudios realizado sobre cuestionarios, PFR, provocacin bronquial, etc. Factores que influyen en la prevalencia del asma Factores geogrficos Edad Sexo Raza Clase social Existen diferencias importantes en la prevalencia del Asma, como por ejemplo en las Islas Carolinas, donde es muy alta, o en zonas del oeste de frica donde es excepcional. Y aunque no existe una explicacin convincente, se ha visto que por ejemplo en poblacin con alto ndice de endogamia, como las islas de Tristan da Cunha, que el 25% de los habitantes son asmticos. Pero los factores ambientales pueden ser muy relevantes como ocurre en poblacin que emigra de zonas de baja prevalencia como Nueva Guinea a otras de alta como Gran Bretaa, aumentando en esa poblacin su prevalencia. En la 3 y 4 dcada de la vida ocurren las remisiones del asma, por lo que en esta se da las ms bajas tasas de asma. En la infancia hasta los 6 aos, predomina en el hombre, luego se va igualando hasta los 40, donde acaba invirtindose, a favor de la mujer. De los estudios de Smith en Inglaterra, sobre 20.000 nios se deduce que los factores ambientales, actuando en la primera infancia, son ms determinantes que el propio factor genticoracial, en contra de estudios previos, en donde la raza tenia un gran componente social. De ah que los factores socioeconmicos influyan como otro factor ambiental ms, aunque no haya estudios concluyentes sobre este asunto.

Captulo 9. Asma bronquial: Epidemiologa y clnica. 70 Factores relacionados con el desarrollo del asma Ambiente Antecedentes familiares Atopia Infeccin respiratoria Psique

DESARROLLO DEL ASMA

De los estudios de Lebowitz en 344 familias, se desprende que por una parte se heredara la predisposicin a padecer el Asma y por otra la tendencia atpica. Se ha intentado asociar el Asma con determinados grupos de HLA, sin resultados concluyentes. De los estudios de agregacin familiar y de estudio de pares de gemelos, se ha llegado a la conclusin que si los 2 padres no son asmticos, solo el 6,5% de los nios lo sern, pero si uno de ellos lo es, entonces sube hasta el 17,5%, y si lo son los dos padres, entonces alcanza el 63%. Y que si bien parece existir cierto componente gentico, los factores ambientales pueden ser ms importantes en el desarrollo del Asma. Es conveniente aclarar que cualquier asociacin epidemiolgica descrita entre factores ambientales y Asma, se debe de tomar con precaucin. Un ejemplo muy cercano para nosotros, lo constituye el estudio de las epidemias de asma que hubo en Barcelona, donde se observo una asociacin entre la aparicin de la epidemia y la elevacin de los niveles ambientales de xidos de nitrgeno. Mientras que los estudios posteriores demostraron que era la exposicin a los alergenos del polvo de soja, liberado cuando se descargaba en el puerto, el origen real de la epidemia. Las elevaciones ambientales del polvo de soja eran mayores cuando se daban las condiciones atmosfricas en las que se produca un aumento de los niveles de NO2. Las alteraciones psicolgicas no son habitualmente capaces de inducir Asma, aunque influyen de forma importante en la expresin clnica del Asma. Prevalencia de atopia en el asma La prevalencia de atopia en los asmticos oscila entre el 20 y el 90% segn la edad de la poblacin estudiada. Entendiendo por atopia la presencia de pruebas cutneas inmediatas positivas o IgE especfica frente a alergenos ambientales. La curva de atopia aparece como descendente desde la infancia hasta los 70 aos Factores de riesgo en la persistencia del asma Asma severo en la primera infancia Comienzo de los sntomas antes de los 2 aos Asociacin con eczema Sexo femenino Atopia. De los estudios de evolucin natural del Asma en los nios, generalmente retrospectivos, se deduce que los porcentajes de remisiones oscilan entre el 28% y el 70%, lo que refleja la diferente metodologa empleada. Se aceptara que la mitad de los nios con sntomas antes de los 7 aos, estarn libres de estos en su juventud. Y tambin que se observa una evolucin muy favorable entre los 14 y los 21 aos, pero que a los 28 aos, 1/3 vuelve a presentar la enfermedad. Esto se aprecia ms en las consultas de adultos, donde se sigue la evolucin de los sujetos desde los 14 aos en adelante. Y por tanto hay que ser cauto a la hora de considerar curado a un adolescente que haya permanecido asintomtico durante aos. Y la pregunta del milln ha aumentado o est aumentando la prevalencia de asma en la actualidad?, ha aumentado su mortalidad, a pesar de los nuevos y efectivos frmacos?.

Captulo 9. Asma bronquial: Epidemiologa y clnica. 71 Tabla 2. Aumento de la prevalencia de asma segn diversos autores Autor Pas Alberg Suecia Burney Inglaterra Bur Gales Campos Valencia Evans USA Hahtela Finlandia Mitchell N. Zelanda Shaw N.Z.(Rural) Weitzman USA V: Varn y M: Mujer. Edad 18 6-12 12 6-14 6-11 19 12 14 < 17 Periodo 1971-81 1973-86 1973-88 1983-93 1976-80 1966-89 1968-82 1975-89 1981-88 Sexo V V V,M V,M V,M V V,M V,M V,M P. Inicial 1,9 2,4 5,5 7,8 4,8 0,3 7,1 8 3,1 P. Final 2,8 3,6 12 13,4 7,6 1,8 13,5 13,3 4,3

De la tabla anterior se puede concluir que existe un consistente aumento de prevalencia del asma, siendo destacable que aparezca en diferentes reas geogrficas y utilizando distinta metodologa. Pero no solo se ha observado un aumento de la prevalencia, pues si se tienen en cuenta la evolucin de ingresos hospitalarios y las tasas de mortalidad por asma, parece haber aumentado tambin la gravedad o morbi-mortalidad de la enfermedad, incluso ms que la prevalencia. Se han propuesto como hiptesis para explicar el aumento de morbilidad: el aumento y los cambios en exposicin a alergenos inhalados incremento en la exposicin a irritantes bronquiales cambios en los hbitos alimenticios aumento del estrs emocional y uso indiscriminado y abusivo de broncodilatadores. Se ha comprobado que el uso exclusivo de broncodilatadores, sin antinflamatorios en el Asma, no solo no lo mejora sino que lo empeora sensiblemente. CLINICA Bsicamente existen 4 sntomas fundamentales: 1. Opresin torcica.- Es un sntoma frecuente que los pacientes refieren de forma espontnea. No existe correlacin entre la intensidad de la opresin y el grado de obstruccin bronquial. 2. Tos.- Puede aparecer. Precediendo a la crisis de disnea. En la fase de resolucin cuando los tapones de moco que obstruyen la va area se eliminan. Como nica manifestacin clnica (equivalente asmtico). 3. Disnea.- Expresada como dificultad para la entrada de aire. 4. Sibilancias.- Se produce por el paso de una corriente de aire con una velocidad de flujo elevada a travs de una va area obstruida, con disminucin de su calibre. Cuando la crisis de asma es muy intensa pueden no auscultarse dando lugar al llamado trax silencioso. Exploracin fsica Depende del momento en que se realice.

En la intercrisis la exploracin suele ser anodina, con una auscultacin cardio-respiratoria dentro de los limites normales.
Durante la crisis el paciente esta disnico y presenta una espiracin alargada con roncus y sibilancias diseminados.

Captulo 9. Asma bronquial: Epidemiologa y clnica. 72 Si la obstruccin es muy importante aparece el tiraje intercostal, aleteo nasal, inspiracin lenta y profunda, taquipnea, hiperinsuflacin torcica y cianosis. En las crisis muy intensas, la auscultacin respiratoria es silenciosa, no hay ruidos respiratorios debido a la gran dificultad que existe para la entrada del aire.

En todo paciente asmtico hay que realizar una exploracin general que incluya: A nivel general, signos de atopia, signos de insuficiencia cardiaca derecha, signos de corticodependencia, cianosis, pulso paradjico. A nivel ORL, secrecin nasal, edema de cornetes, plipos, amgdalas hipertrficas, mucosidad retrofarngea, etc. A nivel torcico, deformidades torcicas, frecuencia respiratoria y cardiaca, utilizacin de la musculatura accesoria, dificultad para articular frases largas, presencia de sibilancias, estertores roncus, estertores hmedos o crepitantes, simetra e intensidad de la ventilacin, auscultacin en espiracin forzada y ruidos cardiacos. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Analtica general No existen alteraciones bioqumicas definidas. La eosinoflia es mas frecuente en pacientes con asma crnica, pero tambin puede aparecer en pacientes sensibles a alergenos cuando la exposicin a estos es intensa y prolongada. Esputo El esputo suele ser poco abundante, adherente, con aspecto de clara de huevo, seromucoso y filante. Microscpicamente, se observan clulas epiteliales, neutrfilos y eosinfilos. Se ha descrito algunos elementos, que inicialmente se consideraron especficos del asma: Cristales de Charcot-Leyden: Son elementos derivados de eosinfilos, basfilos y mastocitos. Cuerpos de Creola: Son grupos de clulas epiteliales caliciformes modificadas. Su nmero tiende a aumentar durante la crisis agudas y persisten en los pacientes con mala evolucin. Espirales de Curschman: Se presentan como una espiral de material mucinoso que se dispone alrededor de un filamento central. Estn constituidas por glucoprotenas, clulas y detritus celulares. Radiografa de trax. En una crisis aguda la radiografa de trax suele mostrar hipersinsuflacin torcica (aplanamiento diafragmtico, costillas horizontalizadas, aumento del espacio retroesternal, del ngulo esternodiafragmtico y del dimetro antero-posterior del trax). Sin embargo no existe correlacin entre la gravedad de la crisis y el grado de hiperinsuflacin. Ocasionalmente pueden aparecer imgenes de atelectasia secundarias a tapones de moco, que suelen ser fugaces y que desaparecen a eliminar el tapn mucoso. La radiografa nos permite principalmente detectar algunas de las complicaciones del asma bronquial, como neumotrax, neumo-mediastino, neumonas etc. Electrocardiograma Durante las crisis puede detectarse taquicardia sinusal, desviacin del eje a la derecha y bloqueo de rama derecha. Pero habitualmente est normal. Exploracin funcional respiratoria Es fundamental en todo paciente con asma para: A-Diagnstico del Asma: Obstruccin bronquial reversible. Hiperreactividad bronquial.

Captulo 9. Asma bronquial: Epidemiologa y clnica. 73 B-Valoracin de la gravedad de la crisis: Cuantificacin de la obstruccin. La severidad del asma se puede juzgar por los sntomas, la necesidad de medicacin y la medida objetiva de la funcin pulmonar. El FEV1(volumen mximo expirado en un segundo) es la mejor medida para evaluar la severidad de la obstruccin, aunque el PEF (flujo espiratorio mximo) es una medida simple y reproducible de la obstruccin bronquial, que correlaciona muy bien con el FEV1. La razn FEV1/VC se utiliza como medida para el diagnostico porque distingue entre enfermedad pulmonar obstructiva y restrictiva. Si el FEV1 o PEF mejoran mas de 15% tras la administracin de un broncodilatador, (test de Broncodilatacin) es muy sugestivo de que el paciente tenga asma. C- Control evolutivo: Obstruccin residual intercrisis. Labilidad funcional y el ritmo circadiano. Grado de hiperreactividad bronquial. Valoracin de la eficacia teraputica. La monitorizacin de PEF nos permite evaluar la severidad, y el grado de variacin circadiana de la funcin pulmonar que se correlaciona con la hiperreactividad bronquial, monitorizar la respuesta al tratamiento tras una crisis, detectar deterioros asintomticos de la funcin pulmonar y monitorizar la respuesta al tratamiento. D- Diagnstico etiolgico: El test de Provocacin Bronquial (en Ingles BPT) con el antgeno se puede utilizar en el diagnstico etiolgico, pero solo se usa en investigacin. Medida de gases arteriales La medicin de los gases arteriales proporciona una informacin importante para evaluar la severidad de una crisis. Existen anormalidades en el intercambio de gases durante una exacerbacin del asma y es comn la presencia de hipoxemia. El mecanismo principal es una alteracin de la ventilacin-perfusin como base del intercambio anormal de gases. El grado de desequilibrio en la ventilacin-perfusin se correlaciona pobremente con la clnica y con los indicadores de obstruccin de la va area, y con frecuencia, hay un retraso en la mejora de la alteracin de la ventilacin-perfusin en comparacin con los sntomas y los ndices espiromtricos. En el episodio agudo, pueden diferenciarse 3 fases: En un primer momento la hipoxemia estimula el centro respiratorio y el paciente hiperventila y aparece una pO2 normal o aumentada con pCO2 baja y ph alcalino. Si persiste la obstruccin se agota la capacidad para hiperventilar y aparece hipoxemia e hipercapnia. Si la obstruccin persiste finalmente se produce una insuficiencia respiratoria aguda, con descenso de pO2, aumento de pCO2 y ph acidtico. Tests inmunlogicos Para el diagnstico del asma IgE mediado, que corresponde a ms del 80% de casos: In vivo se realizan pruebas cutneas (prick e intradermoreaccin) y pruebas de provocacin bronquial especfica, segn se comenta en el captulo 5. In vitro se realiza determinacin de IgE total e IgE especifica mediante diversos mtodos: CAP-system, ELISA FAST, PRIST/RAST, y otros tetst segn se comenta en el capitulo 6. Complicaciones ms comunes a) Sincope tusgeno. b) Atelectasias por la presencia de tapones de moco. c) Infeccin .-Puede ser el desencadenante de una crisis. d) Neumomediastino.-Ms frecuente en nios y adultos jvenes. Clnicamente puede cursar de forma asintomtica, y debe ser considerado ante un paciente que presenta un

Captulo 9. Asma bronquial: Epidemiologa y clnica. 74 deterioro importante durante una crisis aguda. El diagnostico se confirma mediante Rx. de Trax, y en la exploracin fsica por la presencia de enfisema subcutneo. e) Neumotorax.-Menos frecuente. REFERENCIAS Burney PGJ., Chinn S., Rona RJ. Has the prevalence of asthma changed? Evidence from the national study of health and growth. Br Med J, 1990; 300: 1306-10. Lemanske RF., Busse WW. Asthma. . In Primer on allergic and immunologic diseases-Fourth edition. JAMA, 1997; 278(22): 1855-73. Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K. Asthma in adults. In Essential allergy. Second ed. 1996, Blackwell Science Ltd. Oxfor. Lemanske R. & Green C. Asthma in Infancy and Childhood. In Allergy: Principles and practice. 5th ed. E. Middleton et al. St Louis. Mosby Year book Inc. 1998; pag. 877-900.

Captulo 10. Asma bronquial: Diagnstico y tratamiento. 75 ASMA BRONQUIAL: DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO M. Carmen Morales Introduccin al diagnstico diferencial Clasificacin Tratamiento Pasos prcticos del tratamiento farmacolgico

INTRODUCCIN AL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Aunque el diagnstico del Asma puede ser vago, la historia clnica generalmente proporciona las pistas necesarias. Los sntomas ms comunes, disnea, sibilantes, opresin torcica, tos y expectoracin no son diagnsticos por si mismos. Es importante una historia de exacerbaciones recurrentes frecuentemente provocados por factores exgenos, tales como alergenos, irritantes inespecficos ejercicio e infecciones virales. a) En el nio se debe diferenciar de Obstruccin de las vas areas principales 1. Cuerpo Extrao en la traquea, bronquios o esfago. 2. Anillos vasculares. 3. Traqueomalacia. 4. Adenopatas. 5. Tumores mediastnicos. 6. Estenosis traqueal o bronquial. Obstruccin de grandes y pequeas vas areas 1. Asma. 2. Bronquiolitis vrica. 3. Fibrosis qustica. 4. Infeccin por Chlamidia tracomatis. 5. Bronquilitis Obliterante. 6. Displasia broncopulmonar. 7. Aspiracin por reflujo gastroesofgico. 8. Edema pulmonar. b) En el adulto debe diferenciarse de 1. Obstruccin mecnica de la va area. 2. Disfuncin Larngea. 3. Bronquitis crnica. 4. Enfisema Pulmonar. 5. Insuficiencia cardiaca congestiva. 6. Tromboembolismo pulmonar. 7. Infiltrado pulmonar con eosinoflia. 8. Tos de origen medicamentoso (betabloqueantes y/o inhibidores de la enzima convertidora de angiotesina). CLASIFICACION El asma puede ser descrita segn su etiologa o de acuerdo a un patrn clnico y la severidad de la obstruccin de la va area.

Captulo 10. Asma bronquial: Diagnstico y tratamiento. 76 Clasificacin Etiolgica

Desde el punto de vista mecnico y teraputico se deben diferenciar los factores que inducen inflamacin con estrechamiento de la va area e hipersensibilidad (inductores) de los que provocan broncoconstriccin aguda en pacientes sensibles (provocadores).
Segn su etiologa el Asma Bronquial se clasifica en: Extrnseca e intrnseca Tabla 1. Clasificacin combinada del Asma bronquial Asma leve intermitente <1-2/semana Asintomtico al Buena <1-2/mes Asma leve persistente >=2/semana Sntomas leves Disminuida >2/mes Moderado persistente Diarios Sntomas + Beta2 diario Mala >1/semana Severo persistente Continuos No tiene Muy mala Casi diarios Importante del <60 % del terico >30 % Obstruccin importante Incompleta Corticoides inhalados (>8002000g) Beta-2 de larga duracin Frecuentes corticoides sistmicos Ahorradores corticoides

Sntoma Intercrisis Tolerancia ejercicio Sntomas nocturnos Absentismo Peak flow

Variabilidad del Peak Flow < del 20% Espirometra basal Normal Broncodilatacin Medicacin

No Ocasional Valorable >80% del terico >80% del terico 60-80 % terico 20-30 % Normal

>30 % Obstruccin moderada Positiva Positiva Positiva Beta-2 Corticoides Corticoides a demanda inhalados inhalados Anti(200-500g) (800-2000g) leucotrienos Anti Anti Beta-2 o leucotrienos leucotrienos Cromonas Aumentar Beta-2 de antes de Corticoides o larga duracin ejercicio aadir Beta-2 (diarios) de larga duracin en crisis

En todo momento se puede utilizar Beta-2 como tratamiento de rescate. Ha habido muchos intentos de clasificar el Asma de acuerdo con su etiologa, especialmente teniendo en cuenta los agentes causales (Alergenos) y sensibilizantes del medio ambiente. Esta clasificacin esta dificultada por la existencia de un grupo de pacientes en los que la causa medioambiental no ha podido ser identificada, por lo que se denomina Asma Intrnseco. Por el contrario, los pacientes con Asma Extrnseco incluyen aquellos en los que los sntomas se asocian con atopia, una predisposicin gentica para dirigir una respuesta IgE mediada y de eosinfilos a los alergenos ambientales. El asma en la infancia es difcil de clasificar, hasta la edad de 5 aos se reconoce por criterios puramente clnicos. Se deben de evitar el uso de trminos tales como bronquitis disneizante, o bronquiolitis recurrente, el clnico debe de hacer un diagnostico apropiado y debe de usar el trmino asma para alentar la utilizacin adecuada de estrategias teraputicas correctas.

Captulo 10. Asma bronquial: Diagnstico y tratamiento. 77 Otra clasificacin del asma est basada en la combinacin de criterios clnicos, tales como sntomas y necesidades de tratamiento as como medidas objetivas de la obstruccin de la va area monitorizada por PEF, en tabla 1. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es reducir los episodios, reducir al mnimo los sntomas, incluidos los nocturnos, evitar las visitas a urgencias y utilizar la mnima cantidad de Beta-2 de rescate, y se pueden considerar los siguientes puntos: 1-Educacin del paciente para que participe en el control de su asma. 2-Evitacin y control de los activadores o desencadenantes del asma 3-Evaluar y monitorizar la severidad del asma con medidas objetivas de la funcin pulmonar. 4-Establecer tratamiento para el manejo crnico. 5-Establecer un plan para el manejo de las crisis. 6- Realizar un seguimiento regular e Inmunoterapia, cuando sea posible. Que se pueden resumir en 1. EVITACION Y CONTROL DE LOS FACTORES ACTIVADORES DEL ASMA. La evitacin y el control de los factores inductores de inflamacin de la va area y de los provocadores de crisis agudas, son importantes en el manejo del asma. Entre los inductores de inflamacin estn: alergenos, sustancias qumicas irritantes, frmacos e infecciones virales, y entre los provocadores o desencadenantes de crisis aguda estaran el ejercicio, aire fro y factores emocionales. Medidas de control ambiental: Evitacin de alergenos, especialmente polvo de casa, epitelios de animales, hongos, etc. Control de la polucin ambiental Es importante la evitacin de irritantes inespecficos tales como: el humo de tabaco, sprays, compuestos orgnicos voltiles (ej. Humos de aceite y barnices), porque pueden empeorar el asma. Evitacin de frmacos desencadenantes Algunos frmacos pueden agravar el Asma, como la aspirina y los AINES (antinflamatorios no esteroideos) que pueden producir crisis severas de asma en pacientes intolerantes, por lo que deben ser evitados en dichos pacientes. Los beta-bloqueantes tanto orales como en colirios pueden provocar broncoespasmo y deben de ser evitados en general por los pacientes con Asma. 2. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Antiinflamatorios 1- Corticoides . - Son los frmacos antiinflamatorios mas efectivos en el tratamiento del asma. Su mecanismo de accin se explica en el captulo 20. Los corticoides se pueden administrar por va sistmica(oral o parenteral) y por inhalacin. El tratamiento temprano de una exacerbacin del asma con corticoides orales previene su progreso disminuyendo la necesidad de las visitas a urgencias y las hospitalizaciones y reduciendo la morbilidad de la enfermedad. Los corticoides inhalados son seguros y efectivos para el tratamiento crnico del asma, administrados a bajas dosis durante largo tiempo y a altas dosis en periodos cortos, reduciendo la necesidad del uso de corticoides orales, con menor efectos sistmicos.

Captulo 10. Asma bronquial: Diagnstico y tratamiento. 78 2-Cromoglicato sdico y Nedocromil sdico.- Son frmacos antiinflamatorios no esteroideo, que se administra de forma inhalada. Se describen en el captulo 20. Administrados de forma preventiva inhiben las fases tempranas y tardas de la obstruccin producida por la exposicin al alergeno, y la obstruccin aguda producida por el aire fro, ejercicio y aire fro. Se considera eficaz en el asma alrgico de carcter leve y en el asma infantil. Broncodilatadores 1.-Agonistas Beta 2 (betamimticos).

Los betamimticos pueden ser de accin corta, 4-6 horas (salbutamol, terbutalina), y de accin larga,12 horas, salmeterol y formoterol.

El tratamiento con betamimticos inhalados es comparable o mejor que el tratamiento oral, produciendo una buena broncodilatacin con pocos efectos sistmicos. Los beta 2 de accin corta son los frmacos de eleccin en las exacerbaciones agudas del asma y como pre-tratamiento del asma inducido por el ejercicio. Generalmente son usados de forma intermitente para controlar las crisis. Un incremento del uso o el uso diario de estos frmacos indican un deterioro de la enfermedad, indicando la necesidad de instituir o aumentar el tratamiento con corticoides inhalados. La posicin de los Beta2 de accin larga en el tratamiento del asma se empieza a definir ahora con los tratamientos compuestos, asociacin de Beta-2 y corticoides inhalados. No son apropiados como tratamiento de la sintomatologa aguda. Pero estn indicados cuando a pesar del tratamiento con corticoides inhalados solos, a las dosis estndar no se logra el control del asma especialmente de los sntomas nocturnos. 2.-Metilxantinas. La teofilina se recomienda como tratamiento programado porque es un broncodilatador especialmente til para el control del asma nocturno. 3.-Anticolinergicos. Son broncodilatadores menos potentes que los betamimticos, y tienen un comienzo de accin ms lento. Se sugiere que presenta un efecto aditivo cuando son administrado junto con el betamimtico en las exacerbaciones, pero si los Beta-2 se administran a su correcto nivel no hace falta su asociacin de forma habitual. 4.- Antileucotrienos Los antileucotrienos de reciente aparicin estn indicados en el Asma de esfuerzo y en el asma leve-moderado y podran ser muy beneficiosos en pacientes seleccionados en cualquier tipo de asma. Otros medicamentos. 1.- El ketotifeno es un antihistamnico utilizado generalmente en nios, que puede disminuir los sntomas de asma, pero que en realidad su accin es nicamente como antihistamnico. Se usaba antes como tratamiento preventivo, pero hoy da es infrecuente su uso. 2.-Los tratamientos dirigidos a reducir la dependencia de corticoides orales, tales como: troleandomicina, sales de oro, metotrexate y otros tratamiento inmunosupresores solo se utilizan en ocasiones como medicamentos ahorradores de corticoides, en asma muy severo. INMUNOTERAPIA ESPECIFICA (ver capitulo 20) En trminos generales, 1. La inmunoterapia debe ser considerada cuando la evitacin del alergeno no es posible y cuando la medicacin apropiada falla en el control de los sntomas de Asma. 2. La indicacin de inmunoterapia debe ser hecha por un especialista. 3. Los pacientes con alergias mltiples y/o activadores de su asma no alrgicos, no suelen obtener beneficio de inmunoterapia especifica. 4. La inmunoterapia es ms efectiva en nios y adultos jvenes.

Captulo 10. Asma bronquial: Diagnstico y tratamiento. 79 PASOS PRCTICOS DEL TRATAMIENTO FARMACOLGICO (Plan de manejo) El control del asma se define por: Sntomas crnicos mnimos (idealmente ningn sntoma) incluyendo los sntomas nocturnos. Mnimas exacerbaciones. Necesidad mnima de betamimticos, idealmente ninguna. No existencia de limitaciones en las actividades incluyendo el ejercicio. Variacin < del 20% en el PEF circadiano. PEF normal o casi normal Efectos adversos mnimos de la medicacin. Los pasos siguientes son pautas, pero el tratamiento medicamentosa debe ser confeccionado de acuerdo con las caractersticas individuales de cada paciente Fase 1.-Paciente con Asma leve intermitente, requiere solamente betamimticos inhalados, para mejorar su sintomatologa. Si es necesario tomara de manera preventiva betamimticos de corta duracin antes del ejercicio. Tambin puede realizar tratamiento preventivo con antileucotrienos o cromonas (cromoglicato o nedocromil sdico) de forma mantenida o previo a la exposicin de un alergeno conocido. Si el paciente necesita betamimticos mas de 3 veces por semana debe pasar a la fase 2 sin tener en cuenta las medidas de PEF. Fase 2.-El asma leve persistente abarca una escala amplia de severidad del Asma, por lo que se asocian dos pasos de tratamiento. El tratamiento bsico son los antiinflamatorios tomados diariamente, ya sean corticoides a dosis bajas (200-500g), cromoglicato sdico o nedocromil. En los nios se recomienda empezar con antileucotrienos y/o cromoglicato o Nedocromil durante 4-6 semanas y si no se estabilizan pasar a corticoides inhalados. La dosis inicial de corticoides inhalados que se sugiere es de 200 a 500g por das de dipropionato de beclometasona o equivalente. El paciente utilizar betamimticos de accin corta a demanda no mas de 3-4 veces al da para controlar los sntomas agudos. Si los sntomas persisten la dosis de corticoides inhalados podran ser aumentadas de 500g a 800g, pasando al siguiente estado. Fase 3.- La dosis de corticoides inhalados se aumentan de 800-2000 microgramos por da en esta fase de Asma moderado persistente. Si el tratamiento antiinflamatorio se inici con cromoglicato o nedocromil los corticoides inhalados podran ser introducidos en lugar o junto con Nedocromil y Cromoglicato, permitiendo un periodo de solapamiento de ambos tratamientos. Los antileucotrienos estaran indicados en todas las fases, adems de en el asma de esfuerzo slo. Una alternativa al incremento de la dosis de corticoides especialmente en el control de los sntomas nocturnos seria aadir un Beta-3 de larga duracin o utilizar el tratamiento combinado Beta-2 + Corticoides juntos. Si no se consigue controlar se puede aadir teofilina oral de accin prolongada. El paciente utilizara betamimticos de accin corta a demanda, no ms de 3-4 veces al da, en cuyo caso pasaramos a. Fase 4.-En pacientes con Asma Severa se requiere el uso de numerosos frmacos. Por un lado se utilizaran corticoides inhalados a dosis altas >800 a 2000g por da como mantenimiento, junto con betamimticos de accin prolongada sin o con teofilina retardada.

Captulo 10. Asma bronquial: Diagnstico y tratamiento. 80 Los betamimticos de accin corta se utilizaran a demanda cada 4-6 horas. Se puede probar el bromuro de ipratropio en los pacientes que presentan efectos adversos con los betamimticos. Con frecuencia hay que aadir corticoides orales, a veces como tratamiento mantenido a largo plazo. Se intentara mantener la mnima dosis diaria posible, e intentar un rgimen de das alternos, empezando por dosis de 40 mg de prednisona o 60 mg de deflazacort, para reducir paulatinamente. En casos en que no se consiga el control del asma podran intentarse otros tratamientos ahorradores de corticoides tales como: sales de oro, metotrexato, inmunosupresores, etc., o en su caso ingreso hospitalario. REFERENCIAS International Asthma Management Project. Allergy,1992; Supplement 13 Vol.47. Practice Paramenters for the Diagnosis and Treatment of Asthma. J Allergy Clin Immunol,1995; 96 (5, Part 2). Martinez FD., Wright Al., Taussing LM., et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med, 1995; 332:133-38. New Guidelines for Diagnosis and Management of Asthma: Ann. Allergy Asthma Immunol, 1997; 78(5): 427-37

Captulo 11. Urticaria y angioedema. 81 URTICARIA Y ANGIOEDEMA. Javier Fernndez. Introduccin Clasificacin y patogenia. Diagnstico Tratamiento

INTRODUCCIN La Urticaria y el angioedema pueden aparecer juntos o separados, como manifestacin cutnea de edema localizado; de forma similar, puede aparecer en las superficies mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinal. La urticaria que afecta solo la porcin ms superficial de la dermis, se presenta como ppulas pruriginosas bien definidas, con bordes eritematosos y de tamao variable. Pueden confluir en ppulas gigantes, en cualquier parte del cuerpo, apareciendo en oleadas de 24-72 horas de duracin y que no dejan pigmentacin o decoloracin, (Figura 1). El angioedema es un edema localizado, bien delimitado, que envuelve las capas ms profundas de la piel, incluyendo el tejido subcutneo. Aunque tambin limitado en el tiempo, el angioedema del tracto respiratorio superior puede amenazar la vida del paciente debido al edema larngeo. La afectacin gastrointestinal se manifiesta como un dolor de tipo clico con o sin nauseas y vmitos. Aunque la urticaria/angioedema puede ocurrir a cualquier edad, suelen ser ms frecuentes en la tercera dcada de la vida. Entre un 15 y un 20% de las personas, han experimentado alguna vez en su vida un episodio de urticaria. No debemos olvidar que la Urticaria puede ser un sntoma de una enfermedad sistmica.

Figura1. Lesiones urticariales agudas.

Captulo 11. Urticaria y angioedema. 82 CLASIFICACIN DE LA URTICARIA Y PATOGNIA. La urticaria se puede clasificar en base a su duracin, frecuencia y causas segn se puede ver en la tabla 1. Menos de 1% de pacientes con urticaria aguda desarrollan una urticaria crnica. La urticaria crnica se subdivide a su vez en continua y recurrente, al tener intervalos libres de sntomas esta ltima. Esta distincin tiene importancia en la bsqueda del agente desencadenante de la urticaria. En esta clasificacin se han incluido las urticarias especiales o especficas, que se subdivide en varios subgrupos en funcin de su patognesis, agentes desencadenantes y aspectos clnicos. Tambin es til clasificar la urticaria en funcin de su mecanismo patognico debido a las implicaciones teraputicas que tiene. As la clasificacin de la urticaria por su mecanismo patognico puede verse en la tabla 2. Tabla 1. Clasificacin de las Urticarias en base a su duracin, frecuencia y causas. Urticaria aguda Continua Repetida o intermitente Urticaria crnica Continua Recurrente Especficas: Colinrgica Contacto Fsicas: Mecnicas Trmicas Vasculitis Urticarial Pigmentosa( Matocitosis) Asociado a enfermedades Psicgenas o factitias Duracin < 6 semanas Frecuencia Diaria Contacto repetido agente causal. con

> 6 semanas

Diaria Intervalos asintomticos de das a semanas.

Las urticarias producida por alergeno o inmunolgica tiene los mecanismos patognicos de la hipersensibilidad referidos en el captulo 3. En las urticarias producidas por mecanismos no inmunolgicos, son los agentes causales, bien liberadores inespecficos de mediadores, como medicamentos, txicos etc, o bien los dficit enzimticos del individuo, los que propician que la falta de metabolizacin de ciertas sustancias acten como txicos directos o sus metabolitos produciendo la urticaria. Las urticarias mediadas por el complemento se producen bien por activacin de sus factores, especialmente C3a y C5a que actan como anafilotoxinas, liberando a su vez histamina y otros mediadores de los mastocitos y basfilos, o bien por dficit de los factores inhibidores de la cascada del complemento, en este caso la sintomatologa que aparece es el angioedema hereditario o adquirido por dficit de C1inhibidor por ejemplo. El angioedema puede aparecer solo o asociado a la urticaria aguda o crnica, debido a defectos en los inhibidores iniciales de la cascada del complemento, bien adquiridos en diversas enfermedades o por defecto gentico. Ver capitulo 1 sobre activacin del complemento. La Mastocitosis cutnea o Urticaria pigmentosa es un enfermedad autosmica dominante, donde la maculoppulas aparecen pigmentadas, donde existe un aumento del nmero de mastocitos cutneos, con variedad de manifestaciones, desde la asintomtica hasta la severa, que puede ser considerada como una enfermedad neoplsica.

Captulo 11. Urticaria y angioedema. 83 Por ltimo la Urticaria idioptica, que se diagnstica por exclusin y que es de las ms frecuentes, llegando al 70% de los casos en muchas series. El agente causal en este caso es desconocido, pero da a da se van abriendo nuevo mecanismos patognicos como asociaciones con bacterias gstricas como el Helicobacter pylori, o bien mecanismos de autoinmunidad contra el receptor de la IgE. Tabla 2. Clasificacin de las urticarias por su mecanismo patognico 1. Mediada por Alergenos o inmunolgica 1. IgE-mediada (Medicamentos, Plenes, Alimentos, Parsitos, picaduras de insectos, de contacto con alergenos y Latex) 2. Urticaria facttia 3. Urticaria por fro 4. Urticaria colinrgica 2. Urticarias no inmunolgicas 1. Inducida por liberacin inespecfica de mediadores (Histamina) Medicamentos ( Morfina, dextranos, etc) Enzimas (Fosfolipasa A2) Hormonas (ACTH) Pptidos bsicos (Brodiquinina) Estmulos citotxicos ( Fosfolipidos) Otros agentes (Endotoxinas, citoquinas, etc) 2. Reacciones de Intolerancia (Habitualmente dficit enzimticos) 3. Mediadas por el complemento 1. Angioedema hereditario 2. Angioedema adquirido 3. Vasculitis urticarial 4. Urticaria por calor (50%) 5. Enfermedad del suero 6. Reacciones postransfusionales 7. Anafilaxia inducida por ejercicio 4. Mastocitosis 5. Idioptica DIAGNSTICO Los elementos caractersticos de la urticaria son el rpido comienzo y la limitacin en el tiempo de las erupciones urticariales y del angioedema. Por otro lado, aparece en oleadas, con lesiones en diferentes estadios en la urticaria y con distribucin asimtrica en el angioedema. Son datos caractersticos la ausencia de fiebre, leucocitosis (excepto la causada por el proceso primario en algunos casos) o VSG elevada. En la mayora de las ocasiones, es muy difcil determinar la causa de la urticaria/angioedema agudos, y solo un pequeo porcentaje se convierte en crnica (1-10%). Por este motivo, la realizacin de estudios diagnsticos complejos debe reservarse a los que se sospeche un mecanismo IgE o medicamentoso o dure ms de 2 meses, es decir en el momento en que se transforma en crnica. La realizacin de anlisis de sangre generales o de bioqumica, radiografas de trax, anlisis de orina, exmenes de heces en busca de parsitos, serologa de sfilis o de hidatidosis o de hepatitis, as como otras determinaciones como anticuerpos antinucleares, factor reumatoideo o incluso biopsia cutnea, solo tratan de, en ocasiones, encontrar el agente causal (por ejemplo parsito), pero

Captulo 11. Urticaria y angioedema. 84 en la mayora de las ocasiones se intenta descartar otra patologa sistmica que tenga como un sntoma ms la urticaria, por ejemplo vasculitis o conectivopatias. Diagnostico diferencial Las lesiones urticariales son fciles de identificar, pero a veces aparecen problemas cuando se asocian otro tipo de lesiones cutneas a la vez, o aparece angioedema que persiste como en la urticaria retardada de presin. En caso de duda, puede ayudar marcar las lesiones con bolgrafo y ver la evolucin o resolucin en el tiempo(1 a 3 das). Debe diferenciarse de Eritema multiforme, antes de la aparicin de lesiones tpicas en mucosas. Rashs maculo-papulares por medicamentos o virales, cuyas lesiones persisten en el tiempo y dejan un residuo purprico. Tia corporis por sus tpicas escamas. Tambin debe diferenciarse de Dermatitis de contacto por sus vesculas, frecuentemente cronificadas. Dermatitis atpica por sus lesiones tpicas en flexuras. Psoriasis por la falta de prurito y sus lesiones tpicas De otras enfermedades ms raras como Sndrome de Sweet, que aparecen similares lesiones pero con fiebre y leucocitosis. Mastocitosis cutnea, con ppulas pigmentadas de color marrn, y que a veces asocian sntomas de flush o rubor cutneo. El edema angioneurotico es una enfermedad autosmica que se hereda con carcter dominante, y que se presenta como ataques recurrentes de edema / angioedema que afectan a la piel, membranas mucosas, tracto respiratorio y gastrointestinal. Sin embargo la urticaria no es una manifestacin de esta enfermedad. Se debe a una deficiencia funcional del inhibidor del primer componente del complemento (C1 INH), que en 85% de las veces es por falta del inhibidor y en el resto por falta de actividad. Esto origina la activacin del complemento que ocasiona la clnica antes referida, habitualmente desde la infancia. El dficit adquirido de C1 INH, se suele asociar a neoplasias o enfermedades autoinmunes como el Lupus eritematoso sistmico. El diagnstico se sospecha ante unos niveles permanentemente bajos de C4, y se confirma con la determinacin de C1 INH, que habitualmente es indetectable, aunque cuando se encuentran valores normales, se necesita valorar su actividad funcional. TRATAMIENTO A diferencia de la complejidad del estudio diagnstico, el tratamiento de la urticaria es simple y lgico. Evitar el agente causante. Solo es posible en caso de medicamentos o en algunas de las reacciones IgE mediadas, como alimentos, parsitos, ltex, etc.. Tratamiento farmacolgico. Tratamiento farmacolgico de la urticaria aguda A) Casos severos 1. Comenzar con la administracin de corticoides sistmicos, que pueden ayudar en cualquier situacin, desde las ms leves hasta las ms graves, como en el caso de las vasculitis necrotizantes cutneas. Emplear Metilprednisolona (URBASON): 40 mg por va I.V o I.M., seguido de dosis orales repartidas de Prednisona 20-30 mg/da, para proseguir con pauta de reduccin suave(cada 23dias).

Captulo 11. Urticaria y angioedema. 85 2. Seguir con antihistamnicos, que son junto con los simpaticomimticos los que ms alivio sintomtico producen. La asociacin de anti-H1 con antiH2, suele ser beneficiosa en algn caso de urticaria crnica. Empezar por Maleato del Clorofeniramina (POLARAMINE), 1 ampolla va. IV o IM., que se puede continuar cada 6 horas en funcin de la sintomatologa y debe mantenerse el tratamiento con 1 comprimido. de 6 mg (POLARAMINE REPETABS)cada 6 horas. Debe advertirse al paciente que este frmaco puede producir somnolencia y sequedad de boca, pudiendo pasar a los nuevos antihistamnicos en dos o tres das. B) Casos menos graves o insidiosos, de aparicin ms lenta En caso menos graves o intensos y para continuacin del tratamiento inicial se pueden utilizar los nuevos antihistamnicos, que no producen somnolencia, como la Ebastina (EBASTEL), Ceterizina (ZYRTEC), Loratadina (CLARITYNE), Mizolastina (MIZOLEN), Fexofenadina (TELFAST 180), Desloratadina (AERIUS) o Rupatadina (RUPAFIN). Se utilizan a dosis de 1 compr. antes del desayuno. En el caso de los tres primeros puede aumentarse la dosis a 1 comp. cada 12 horas si es necesario. La Cimetidina (TAGAMET) o la Ranitidina (ZANTAC), pueden utilizarse junto a los anteriores por va oral o parenteral, especialmente si se asocian sntomas gastrointestinales. En ocasiones se debe asociarse un segundo antihistamnico, como Hidroxicina (ATARAX) a dosis de 1 comp. cada 12 o 24 horas, especialmente por la noche si se asocia componente de ansiedad o intranquilidad, y siempre que se pueda antes de iniciar el tratamiento con corticoides sistmicos a largo plazo, debido a los numerosos efectos secundarios que estos producen. C) En casos graves o con gran componente de edema, utilizar ADRENALINA al 1/1000: 0,3 a 0,5 cc cada 3-10 minutos, segn la gravedad por va SC. o mejor IM. Tratamiento del Edema angioneurtico En caso de Angioedema por dficit de C1-INH, la utilizacin de Andrgenos atenuados (DANAZOL) corrige el defecto y previene la aparicin de ataques a largo plazo en un porcentaje alto de sujetos. En casos agudos: Acido Tranexmico (AMCHAFIBRIN500) a dosis de 500-1.000 mg., por va IV seguido de Plasma fresco, 2 unidades por va IV. Si se dispone de factor C1-INH, poner 1-2 amp. va IV. (Esto suele estar reservado para casos familiares que acudan a Urgencias repetidamente, dado su elevado precio). REFERENCIAS Henz B.M., Zuberbier T., Grabbe J. & Monroe E. (Eds.). Urticaria: Clinical, diagnstic and Therapeutic Aspects. Springer. New York, 1998. J. Hernandez Garcia. Urticaria y Angioedema.Editorial CEA, Madrid 1988. Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K. Skin diseases. In Essential allergy. Second ed. 1996, Blackwell Science Ltd. Oxford.

Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 87 ALERGIA A ALIMENTOS Pablo Gorostiza y Jos Luis Corrales Introduccin Tipos de reacciones adversas por alimentos Alergia alimentos-IgE mediadas Prevalencia Clnica Diagnstico Tratamiento Profilaxis INTRODUCCIN La alergia alimentos se define como un grupo de enfermedades que se caracterizan por una respuesta inmunolgica anormal o exagerada a protenas especficas de los alimentos. Desde el punto de vista practico se divide en IgE mediadas, que tienen un inicio rpido y las No IgE mediadas que necesitan horas o incluso das para ser aparentes. Los componentes alergnicos de los alimentos son principalmente glicoprotenas con un peso molecular que oscila entre 10 y 60 Kdaltons. La mayora de los alergenos son resistentes a la proteolisis y son estables al calor. Hoy da se conocen la secuencia DNA de muchos alergenos alimentarios. Los alimentos relacionados frecuentemente contienen alergenos con reactividad cruzada inmunolgica, pero rara vez clnica. Sin embargo existe reactividad cruzada entre ciertos alimentos y neumoalergenos o plenes, como la manzana o el kiwi con el polen de artemisa, o entre alimentos como el pltano, kiwi, aguacate o nuez y el ltex. Se han encontrado panalergenos, llamados profilinas en diversos plenes y alimentos, que son protenas homologas conservadas en ellos y que dan lugar a dicha reactividad cruzada. Por otro lado hasta el 98% de los antgenos ingeridos son bloqueados por la barrera gastrointestinal, pero pequeas cantidades de antgenos alimentarios intactos pueden absorberse y entrar en el organismo. La disminucin de la acidez gstrica(anticidos) o el consumo de alcohol incrementan la absorcin. Estas mnimas cantidades de alergenos alimentarios no causan problemas en la mayora de los individuos debido ala tolerancia que se desarrolla en los primeros aos de vida. En general, y como se explica en el capitulo 4, la tolerancia inmune se debe a deleccin clonal, anergia clonal o supresin activa por los linfocitos T. Para ello juegan un papel muy importante laa clulas linfoides del tracto gastrointestinal y las clulas presentadoras de antgeno del sistema retculo-endotelial. El aumento de la susceptibilidad de los nios a la alergia alimentaria se cree que puede deberse a una doble inmadurez de sistema inmunolgico y del tracto digestivo. El retraso en la introduccin de alimentos fuertemente alergnicos tiene un papel protector en el desarrollo de la alergia alimentaria en los nios susceptibles. La falta de desarrollo de la tolerancia oral, provoca una serie de reacciones de hipersensibilidad a los alergenos alimentarios, que aunque tradicionalmente se describen siguiendo la clasificacin de Gell y Coombs, suelen verse implicados ms de un mecanismo, especialmente tipo I y tipo IV (IgE mediado y celular). TIPOS DE REACCIONES ADVERSAS POR ALIMENTOS Los alimentos pueden producir reacciones adversas que se pueden clasificar segn los criterios de la Academia Europea de Alergia e Inmunologa Clnica (EAACI) en :

Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 88

A) REACCIONES TXICAS
Reacciones secundarias a sustancias naturales o contaminantes de los alimentos, y que pueden afectar a cualquier individuo.

INTOXICACIONES Naturales: Producidas por toxinas vegetales, animales o de origen microbiolgico. TOXIINFECCIONES
Contaminantes: Qumicos, txicos, etc. Enterotoxinas Generalizadas o invasivas.

B) REACCIONES NO TXICAS
INMUNOLGICAS Inmediatas o mediadas por anticuerpos IgE. (ALERGIA A ALIMENTOS) No inmediatas o no mediadas por aticuerpos IgE (Enfermedad celiaca, Dermatitis herpetiforme, Sndrome enterocoltico, etc.) NO INMUNOLGICAS (INTOLERANCIA A ALIMENTOS) Son las ms frecuentes y pueden ocurrir por : De causa farmacolgica (alimentos ricos en aminas o liberadores de histamina) Por deficiencias enzimticas (lactasa, sacarasa, isomaltasa etc.) Psicosomticas (aversin a alimentos) Idiosincrasia u otras causas (ejemplo aditivos) ALERGIA A ALIMENTOS IgE-MEDIADAS. Incidencia y prevalencia de la alergia a alimentos. Aunque no hay dato concretos parece haber un aumento de su prevalencia en los ltimos aos, en especial en los pases industrializados. Se puede diferenciar entre dos grupos segn la edad: 1) Desde el recin nacido al cuarto ao de vida: La mayora de los autores sitan la prevalencia en un 4% (oscilando entre un 0,7 a 7,5%). Los alimentos implicados por orden de frecuencia son: la leche de vaca huevo (clara) pescado (protena M) soja (en Estados Unidos) En la segunda dcada de la vida, en la mayora de los pacientes se produce una tolerancia a la leche de vaca y huevo. Con los dems alimentos no suele producirse tolerancia. 2) Del cuarto ao de vida al adulto: La prevalencia se sita en un 1.5%. Los alimentos con ms frecuencia implicados son frutos secos, frutas frescas, pescado, mariscos, huevo y leche. Clnica Puede originar manifestaciones: 1) Agudas (de inicio en segundos o minutos; ms frecuente) y 2) Retardadas (de aparacin entre 1 y 6 horas). Pueden producirse sntomas en la mayora de los rganos siendo los ms frecuentemente afectados (rganos diana) : 1.-Mucosas: dermis: Urticaria, angioedema, eritema, agravamiento de dermatitis atpica etc. 2.-Digestivo (el aparato ms frecuentemente afectado en pediatra): Glositis, estomatitis, gastritis(vmito), enteritis (diarrea), colitis (dolor clico) etc.

Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 89 3.-Respiratorio (poco frecuente): Rinitis, tos irritativa, crisis asmticas (algunos estudios hasta el 14% como desencadenante en pediatra). 4..-Anafilaxia. 5.-Sndrome de tensin - fatiga: cefalea (migraa), vasculitis, neuritis etc. Diagnstico 1-Historia clnica (como en otras reas de la medicina bsico para llegar a un diagnstico de presuncin). Hemos de valorar: - Antecedentes familiares positivos de atopia; edad de inicio de la patologa; relacin temporal de la edad de inicio y las manifestaciones clnicas; rgano diana. 2-Exploracin: Estado de nutricin; otras manifestaciones de atopia, (rinitis, asma etc.). 3-Estudio alergolgico: Tcnicas in vivo: (prick, intradermoreaccin). Se pueden realizar con extractos comerciales o alimentos naturales. (en especial frutas tcnica de prick-prick). Se consideran fiables en un 90% cuando el resultado es negativo y en un 30% en caso de resultado positivo al alimento. Tcnicas in vitro: Ig.E total y especfica a los alimentos sospechosos (CAP Y RAST). 4-Prueba de eliminacin - provocacin: Se puede realizar por va general u oral y valorar los sntomas locales o generales. Puede ser la prueba abierta (adecuada para lactantes o nios pequeos) y prueba simple o doble ciego (en adolescentes y adultos). Esta ltima, doble ciego, se considera la prueba ms segura aunque tiene dos inconvenientes. 1) peligro de reaccin anafilctica por lo que debe realizarse en medio hospitalario 2) no distingue entre alergia e intolerancia. 5-Otros mtodos (menos tiles o ms complejos) Test de estimulacin de los linfocitos, test de liberacin de histamina, test de xilosa, test de hidrgeno espirado, etc. 6-Estudio radiolgico con o sin alimentos sospechosos. 7-Biopsia intestinal: Es necesario realizarla para distinguir : Sndrome celaco, alergia a protena de leche de vaca y sndrome pierde protenas. Tratamiento Lo ideal es la eliminacin de la dieta del alimento responsable si se consigui su deteccin. Pero a veces es imposible en pacientes polisensibilizados o por incurrir en dietas desequilibradas. En este segundo caso valoramos algunos frmacos: 1- Cromoglicato disdico: se administra 30 minutos antes de la ingesta a dosis de 20 a 40 mgs./Kg. y da, en 4 dosis .Se cree que acta como estabilizador de la membrana del mastocito. Hoy en da no disponible en Espaa. 2- Ketotifeno: Puede ser til en pediatra cuando se afectan varios rganos de choque (drmico, respiratorio y digestivo), pero no deja de ser un simple antihistamnico. 3- Los modernos antihistamnicos (H1): Experiencia limitada a largo plazo y por ahora poco tiles. 4- Corticoides va oral o parenteral: Necesarios en casos graves a ser posible durante perodos cortos. 5- Adrenalina, por va subcutnea en los cuadros anafilcticos. 6- Otros (sustitutos): Leches especiales, que se utilizan ante una alergia a leche de vaca que plantea un grave problema nutricional en los primeros meses de vida. Disponemos de los siguientes sustitutos: A- Hidrolizados: Compuestos de leche de vaca donde se han hidrolizado las protenas hasta pptidos de un peso molecular inferior a 1.500 daltons como mnimo. Existen tres grupos: Hidrolizado de casena (Nutramigen,Prestigmil). Hidrolizado de casena y protenas del suero (Damida, Nieda) Hidrolizado de protenas del suero (Alfare, Peptinaud junior). Estos preparados presentan inconvenientes por su mal sabor y elevado precio. Son especialmente recomendables los hidrolizados de casena de bajo riesgo alergnico.

Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 90

B- Frmulas de soja: No guardan relacin con las protenas de la leche de vaca y tienen mejor sabor y

menor precio, pero presentan riesgo de sensibilizacin de un 5 a un 30%. Como ejemplos: Velactn, Isomil. C- Dieta elemental. Las protenas se han hidrolizado a menos de 500 daltons. Se reservan para casos graves y durante periodos cortos por su alto precio y limitaciones nutricionales (Nutri 2.000, Neocate) D- Frmulas hipoalergnicas H.A. Son preparados de hidrolizados parciales de protenas de leche de vaca. No se deben utilizar cundo existe una alergia comprobada. Est en estudio su utilidad como profilcticas. E- Frmulas basadas en las DIETAS DE Rezaa - Businco: Constan de cordero picado y hervido 100 grs., aceite de oliva 40 grs., arroz 70 grs., calcio 300 mgs. Y agua hasta completar un litro. Utilizados por los citados autores en el pasado con xito. Profilaxis Los primeros meses de la vida son bsicos para desarrollar una tolerancia inmunolgica o una respuesta alrgica a los diversos trofo y neumo - alergenos que nos rodean. Consideramos que debera hacerse un esfuerzo para reducir la incidencia de la patologa alrgica durante esa poca de la vida, en especial en los pacientes de alto riesgo atpico (con antecedentes familiares e Ig.E elevada). Se aconseja: Mantener si es posible la lactancia materna en los 6 primeros meses. Valorar leches hipoalergnicas cuando se deba introducir alimentacin complementaria. Retrasar al ao de vida la introduccin de los trofoalergenos ms potentes :clara de huevo, pescado etc. Valorar en la lactancia materna que la madre siga una dieta pobre en los principales trofoalergenos del adulto: frutos secos, cacao, pescado, huevo. Retrasar si es posible la entrada en las guarderas por la mayor incidencia de infecciones. Actuar enrgicamente contra los neumoalergenos conocidos: caros (acaricidas, aspiradores adecuados, fundas especiales), mohos (combatir la humedad del domicilio), caspa de animales (desaconsejar animales domsticos en las familias atpicas), etc. Mentalizar a las madres de la importancia de evitar el tabaco como inductor de sensibilizaciones. Por ltimo remitir precozmente al alerglogo ante la sospecha de una posible alergia. DERMATITIS ATOPICA (D.A.) Pablo Gorostiza Introduccin: concepto de atopia Epidemiologa Etiopatogenia Alteraciones inmunolgicas

Clnica

Tratamiento INTRODUCCIN: CONCEPTO DE ATOPIA Etimolgicamente proviene del griego "atopos" = no comn. Este trmino fue creado por Coca en 1923, queriendo significar y englobar aquellos procesos de respuesta inmediata, explosiva edematosa y reversible con caractersticas hereditarias y que se dan exclusivamente en los humanos (englobando las enfermedades como rinitis, asma y dermatitis). Criep aade al concepto de atopia como "una alergia familiar con la caracterstica comn de presentar "reaginas" (anticuerpos de la

Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 91 alergia). Es un trmino que est perdiendo significado ya que limita el concepto que hoy tenemos de enfermedades de hipersensibilidad. No obstante el trmino "dermatitis atpica" se emple ampliamente despus de introducirlo Coca, por algunos pediatras americanos para definir la patologa especfica de la piel, englobada en el concepto de atopia. La DA es una de las manifestaciones ms frecuentes de la atopia y es la principal causa de consulta en dermatologa peditrica. Su incidencia va en aumento en especial en los pases industrializados. EPIDEMIOLOGA Es una patologa frecuente que se inicia en los primeros aos de la vida, que afecta a todas la razas y el 60% en el primer ao. El 90% de los casos antes de los 5 aos. Del 3 al 5% de la poblacin peditrica est afectada y tan solo un 0,7% de los adultos. La prevalencia se ha incrementado en los ltimos aos si causa clara, aunque achacada a la polucin, exposicin a alergenos, uso excesivo de limpieza corporal y una mejora de la calidad de vida en general. ETIOPATOGENIA Es compleja y multifactorial aunque los avances en biologa molecular, inmunologa y alergologa han permitido profundizar en su patogenia. La influencia gentica est fuera de toda duda. En un estudio con gemelos homocigotos se alcanza una concordancia del 75% y del 30% en heterocigotos. Existe historia positiva de atopia en el 70% de los casos. La herencia es polignica. Si ambos padres padecen DA hay un riesgo de padecerlo el hijo del 70%. Pero si solo lo tiene un progenitor o el "rgano de choque "de los padres es diferente (ejemplo asma, rinitis) el riesgo se reduce al 30%. Alteraciones inmunolgicas: El factor gentico condiciona las siguientes alteraciones principales: 1- Aumento de la IgE total (entre el 80 y el 85% de los casos). 2- Aumento de las IgE especficas a neumo o trofo (alimento) alergenos. 3- Las clulas de Langherans de la epidermis (presentadoras de antgeno, con funcin equivalente a los macrfagos de otros rganos) tienen disminuida su capacidad lo que provoca un trastorno de la sntesis de Ig.E (en exceso). 4- En el 80% de los pacientes hay eosinofilia en sangre perifrica. 5- Los linfocitos T maduros (L-T) estn disminuidos especialmente los T - supresores y los "natural killer", lo que condiciona un aumento de las infecciones cutneas (herpes, moluscum contagiosum, micosis etc.). 6- Las citoquinas presentan las siguientes alteraciones en la DA: Aumento de la interleucina 4 (Il-4) Disminucin del interfern gamma. Lo que provoca a su vez aumento de produccin por parte de los linfocitos B de Ig.E. Hay disminucin de las interleucinas (Il-1 y Il-2) En resumen hay alteraciones de la inmunidad celular y humoral pero no se conoce el nexo comn. CLNICA La DA es "una enfermedad cutnea de carcter inflamatorio, (eczema), intensamente pruriginosa con patrn clnico de distribucin de lesiones tpico, de aparicin precoz (infancia), curso crnicoy recifivante e influida por factores genticos y ambientales". Las manifestaciones clnicas mayores son la base del diagnstico y no existen pruebas de laboratorio o histolgicas especficas (la "espongiosis" es comn a todos los eczemas). Clnicamente la piel est seca, sensible o irritable y con un umbral disminuido para el prurito, con tendencia a la infeccin. Existe una perdida de la funcin barrera de la piel por diversos motivos

Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 92 como la alteracin de los lpidos cutneos, anomalas de la sudoracin y de la perdida transepidrmica de agua. Se concretan en: 1.- Prurito 2.- Es clsica la divisin en tres pocas de la vida, con una distribucin variable de las lesiones: 1) Fase del lactante: del 2 al 5 mes en que se inicia hasta los 2 aos. Las lesiones en forma de placas eritematosa y edematosas se localizan preferentemente en el mentn (respetando el tringulo naso-labial y periorbitario). Con menor frecuencia aparecen en la cara anterior del tronco. El prurito y las frecuentes sobreinfecciones son tpicos. 2) Fase peditrica de los 2 aos a la pubertad. La localizacin ms frecuente es en los pliegues de flexin (codos, rodillas), reas retroauriculares, periorbitarias y peribucal. Las lesiones son ms secas y papulosas. 3) Fase del adulto. Son tpicas placas de liquen simple, crnico o neurodermitis en nuca y caras laterales del cuello, dorso de pies y muecas. 3.- Dermatitis crnica y recidivante 4.- Historia familiar o personal de atopia. Las manifestaciones secundarias ( menores) de la DA: Son muy variadas, y pueden formar parte del cuadro completo de la DA o bien aparecer como nica manifestacin, destacando: pitiriasis alba, acrovesiculosis, dermatitis plantar juvenil, prurigo, queilitis, eczema areolar, eczema numular, xerois, lnea de pliegue de "Dennie - Morgan", etc. Tambin aparece una mayor susceptibilidad a las infecciones. Factores externos moduladores de los sntomas: La sudoracin aumenta el prurito. El clima templado (en especial primavera y otoo) aumenta los sntomas. A nivel de las glndulas sebceas se detecta diminucin de la secrecin por aumento de la lipolisis, debido a la flora bacteriana. Los lpidos epidrmicos protectores de la piel (con "funcin barrera") estn alterados, en especial las cermidas y acetil - cermidas. Factores psicolgicos: Parece que en lneas generales son pacientes con inseguridad, agresividad, frustracin e inteligencia superior a la media. En situaciones de estrs, ansiedad o rechazo puede aumentar los sntomas drmicos. Complicaciones: Hay un aumento de la incidencia y gravedad de las infecciones drmicas: Infecciones bacterianas: el agente suele ser el staphylococus aureus, que aparece en ms del 90% de las lesiones de DA y contribuye a mantener la inflamacin crnica. Infecciones vricas: suelen estar en relacin con el papiloma humano simple 1 o 2, varicela, herpes zoster etc. Infecciones fngicas en especial por trichophiton. Otras complicaciones son mayor tendencia a urticaria, migraa , alergia a alimentos, rinitis (en un 30%, asma bronquial), etc. TRATAMIENTO Es una patologa crnica, que cursa en brotes recurrentes. Si bien no tiene cura disponemos de recursos para aliviar los sntomas. Podemos dividir el tratamiento en los siguiente apartados:

Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 93 1.- Preventivo: Evitar los irritantes conocidos: Bao: Evitar el exceso de baos y duchas y usar jabones especiales (atopic, seba-med, jabones de avena etc.) Ropa: Evitar fibras acrlicas y lana en contacto con la piel. Irritantes inespecficos: Evitar el contacto con detergentes, disolventes, barnices etc. El stress emocional puede desencadenar un brote o agravar el cuadro clnico. Infecciones: Deben ser tratadas con antibiticos adecuados de forma precoz. Alergenos: Aproximadamente en un 20% se detectan por tcnicas alergolgicas sensibilizacin a alimento o a neumoalergenos. Aunque no siempre son los responsables de la dermatitis es necesario realizar pruebas de eliminacin y provocacin. En el caso de neumoalergenos se ha demostrado que pueden provocar patologa drmica, siendo necesario medidas ambientales de "lucha" o proteccin frente a polvo domstico, caros, caspa y epitelios de animales etc. 2.-Hidratacin de la piel: (es bsico en el tratamiento). Utilizar generosamente en nios emulsiones o cremas hidratantes (atopic, seba-med, eucerin etc.) En adultos por la posible liquenificacin se aaden emolientes tipo urea a las cremas habituales, o cido saliclico y preparados de cido lctico. 3.-Corticoesteroides locales: Necesarios en la fase aguda con preferencia los de monos efectos secundarios y de potencia suave. Con un nmero limitado de das. Especial cuidad en reas de piel fina (cara, cuello e ingles). Se aconseja la hidrocortisona y los modernos "corticoides suaves". 4.-Antibiticos: Son necesarios en sobreinfecciones y deben tener actividad anti-estafoloccica: por va oral valorar cloxacilina y cefalexina. Por va parenteral (en casos graves) vancomicina. A nivel local se aconseja muciporina. 5.-Tratamiento sistmico: - Reducir el prurito: De eleccin los modernos antihistamnicos anti H-1 por sus menores efectos secundarios. Se pueden utilizar tambin preparados de hidroxicina por la noche por su efecto sedantes. En un grupo reducido de adultos si no se controla el prurito con anti-H-1, puede se de utilidad la doxepina (antidepresivo triclico) por el mayor poder antihistamnico de estas sustancias. - Fototerapia: En ocasiones es til el tratamiento con luz ultravioleta (UVA - UVB), restringido para adultos. Actualmente se est introduciendo el tratamiento tpico con inmunomoduladores como el tracrolimus (Protopic) com muy buenos resultados en la DA. CONCLUSIONES La dermatitis atpica es una enfermedad crnica con manifestaciones y consecuencias fsicas, psicolgicas y sociales. Demanda atencin prolongada y el cumplimento riguroso de las medidas teraputicas. La buena comunicacin con el mdico de familia y especialistas (dermatlogo, alerglogo y en ocasiones psiclogo), junto con la educacin del paciente son componentes bsicos para que el plan teraputico tenga xito.

REFERENCIAS
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Captulo 12. Alergia alimentos y Dermatitis atpica 94 Sampson H.A. Food allergy and Allergic and Immunologic Skin Disorders. In Primer on allergic and immunologic diseases-Fourth edition. JAMA, 1997; 278(22): 1888-94. Hanifin JM., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venerol, 1980; 92: 44-47. Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K. Gastrontestinal reactions and food sensitivity, and Skin diseases. In Essential allergy. Second ed. 1996, Blackwell Science Ltd. Oxford.

Captulo 13. Anafilaxia. 95 ANAFILAXIA Vctor Soriano Introduccin Riesgos de Anafilaxia

Sntomas y etiologa.
Sndromes anafilcticos asociados Diagnstico diferencial Tratamiento INTRODUCCIN El trmino anafilaxia fue utilizado por primera vez en 1902 por Portier y Richet para describir la reaccin inesperadamente adversa, a veces fatal (opuesta a la reaccin profilctica normal) provocada por la segunda inyeccin de una cantidad mnima de toxina de anmona de mar en experimentos con perros. Esta respuesta posteriormente se interpret como una reaccin alrgica o de hipersensibilidad ms que como una prdida del mecanismo antitoxina protector normal. Por anafilaxia se entiende ahora un sndrome agudo, que pone en peligro la vida del paciente y que es consecuencia de la liberacin precipitada de mediadores qumicos por parte de mastocitos, basfilos y otras clulas inflamatorias. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata a protenas extraas fueron descritas por primera vez por los egipcios hace 4000 aos, en las que se describan reacciones mortales tras sufrir picaduras de himenpteros. Estas reacciones todava se cobran, todos los aos en USA, al menos 50 vidas. En 1966 los esposos Ishizaka identificaron en humanos una inmunoglobulina responsable de estas reacciones, la IgE (ver captulo 4). RIESGO DE ANAFILAXIA Uno de cada 2700 pacientes hospitalizados experimenta anafilaxia secundaria a un tratamiento farmacolgico o a una prueba diagnstica. Un 0,0015-0,002% de las inyecciones de penicilina administradas por va parenteral provocan la muerte del paciente (una muerte por 50.00075.000 inyecciones de penicilina). Sin embargo, slo se han documentado seis muertes por penicilina oral, lo que significa que la administracin oral de una medicacin o agente diagnstico supone un riesgo mucho menor que la administracin parenteral. Las reacciones anafilcticas a antibiticos betalactmicos (penicilinas y cefalosporinas) son responsables de 400 a 800 muertes al ao en Estados Unidos. Los casos de reacciones alrgicas sistmicas a picaduras de himenpteros oscilan entre 0,4 y 4 % en diferentes poblaciones estudiadas; cada ao se registran ms de 40 muertes por anafilaxia como consecuencia de dichas picaduras. Las reacciones graves a medios de contraste radiolgicos convencionales tienen lugar en 1 de cada 1000 de dichos procedimientos. Los medios de contraste de baja osmolaridad, no inicos ms nuevos raramente causan una reaccin anafilactoide o pseudo-alrgica (misma reaccin pero sin IgE especfica conocida). SNTOMAS Y ETIOLOGA DE LA ANAFILAXIA Los signos y sntomas de la anafilaxia comprenden desde prurito y/o urticaria generalizados hasta asma grave y/o shock hipovolmico. Aunque la mayora de las reacciones anafilcticas comienza a los 30 minutos de la exposicin al agente causal, la reaccin puede empezar entre una y dos horas despus de la exposicin. Algunas personas experimentan una segunda reaccin de fase tarda o presentan episodios recidivantes de anafilaxia. Son raros los casos de anafilaxia persistente o prolongada. La gravedad de la reaccin y el tiempo entre la exposicin al agente causal y el inicio de

Captulo 13. Anafilaxia. 96 la reaccin dependen de la forma de exposicin al agente, de la cantidad a la que se ha expuesto el sujeto, de su estado de salud, del grado de sensibilidad inmunolgica o de otra ndole y de las cantidades de mediadores de mastocitos y basfilos liberadas. La mayora de personas que experimentan anafilaxia no tiene una predisposicin gentica y, por lo general, el primer episodio se produce sin un aviso previo. No obstante, ms de un 50 % de los pacientes con anafilaxia idioptica y de esfuerzo son atpicos, mientras que las reacciones anafilactoides graves a un medio de contraste suelen afectar a sujetos alrgicos. La anafilaxia inmunolgicamente inducida requiere la sensibilizacin previa del paciente. Dado que el desarrollo de sensibilidad tras la exposicin a un alergeno como el veneno de himenpteros o la penicilina no se asocia a otros signos o sntomas manifiestos, puede que el paciente y el mdico ignoren la existencia de tal sensibilidad. As, por ejemplo, muchos pacientes corren el riesgo de sufrir una reaccin alrgica a la penicilina o a un derivado, incluso aunque hayan sido tratados con dichos frmacos previamente sin experimentar reaccin adversa alguna. La prevalencia de reacciones positivas en pruebas cutneas a alergenos de penicilina oscila entre un 3 y un 10 % en sujetos sin antecedentes de alergia a la penicilina. Aproximadamente un 2 % de todos los pacientes que no han sufrido una reaccin previa a la penicilina, experimenta una reaccin alrgica mediada por IgE tras una nueva administracin. Por otra parte, cerca de un 1 % de los pacientes en los que se utiliza por primera vez un medio de contraste convencional sufre una reaccin anafilactoide y los ndices de repeticin de la reaccin oscilan de un 10 a un 30 %. Aunque el ndice de recidiva de anafilaxia por penicilina en pacientes alrgicos a este antibitico, que dan positivo en una prueba cutnea y que recientemente han experimentado una reaccin alrgica grave, en teora debera ser de un 100 %, sin embargo el ndice de reaccin observado al someter a dichos pacientes a una prueba de provocacin alcanza un 60% aproximadamente. Los signos y sntomas de anafilaxia pueden concentrarse en un solo sistema orgnico o afectar a varios sistemas. Entre las manifestaciones cutneas se encuentran eritema, enrojecimiento, prurito, urticaria y angioedema; los sntomas gastrointestinales incluyen nuseas, vmitos, dolor clico y diarrea. En algunos casos los pacientes describen tambin contracciones uterinas. Entre las manifestaciones clnicas que suponen una amenaza para la vida del paciente destaca distrs respiratorio secundario a obstruccin de las vas respiratorias superiores por angioedema de la lengua, orofaringe, o faringe o por broncospasmo grave. La hipoxemia resultante puede afectar profundamente al sistema cardiovascular, y en algunos casos colapso cardiovascular y shock hipovolmico son los signos iniciales y nicos de presentacin de la anafilaxia. Los estudios sobre anafilaxia de esfuerzo, urticaria colinrgica sistmica y urticaria al fro sistmica han proporcionado informacin adicional sobre los mediadores de mastocitos. En cada uno de estos casos especiales de anafilaxia, la concentracin de histamina en plasma era mayor en pacientes sintomticos. La infusin de histamina en voluntarios normales causa sntomas clnicos parecidos a anafilaxia. La concentracin de histamina en estos experimentos, por lo general, se correlaciona con la gravedad y persistencia de cambios cardiopulmonares como los asociados a anafilaxia. Las concentraciones superiores a 2 ng/ml provocan enrojecimiento, cefalea e hipotensin. Estos signos y sntomas pueden bloquearse mediante la preadministracin simultnea de antagonistas H1 y H2, mientras que los antagonistas H1 por si solos previenen la taquicardia, el prurito, la rinorrea y el broncospasmo. Haptenos y alergenos completos pueden provocar reacciones mediadas por IgE. La penicilina, un hapteno,(antgeno no completo) se une covalentemente a la albmina del suero humano y enlaza dos molculas IgE, provocando reacciones que activan los mastocitos. Los alergenos de mayor peso molecular o completos, como la insulina, pueden conectar directamente molculas IgE y causar as la liberacin de mediadores. Las anafilatoxinas provocan reacciones mastocitarias al unirse directamente a los receptores de la membrana de los mastocitos. Algunos frmacos, como los opiceos y los agentes diagnsticos (como, por ejemplo, los medios de contraste), activan directamente los mastocitos. Los opiceos estimulan los mastocitos cutneos sin afectar a los mastocitos de los tejidos conectivos gastrointestinales y pulmonares, si bien los mastocitos cutneos contienen suficiente histamina y mediadores como para causar sntomas sistmicos cuando se estimulan de este modo. No se conocen bien los mecanismos por los cuales compuestos como los frmacos antinflamatorios no esteroideos provocan anafilaxia. Probablemente, alteren la va

Captulo 13. Anafilaxia. 97 metablica del cido araquidnico y favorezcan as la produccin de leucotrienos, lo que se traduce en una respuesta de tipo alrgico. TABLA 1. CAUSAS DE ANAFILAXIA Mecanismos inmunolgicos mediados por gE (1) Haptenos (a) Antibiticos Penicilinas y Cefalosporinas Anfotericina Estreptomicina, otros (b) Otros agentes teraputicos xido de etileno en dilisis Algunos anestsicos generales (2) Antgenos completos (a) Protenas humanas o animales Antivenenos de origen equino Anticuerpos monoclonales de origen murino Globulina suero antilinfocitario, factor VIII Vacunas contaminadas con protenas de huevo (antigripal, triple vrica y fiebre amarillo) Caspas de animales inhaladas (caballo) Himenpteros Picaduras de insectos, chinches, garrapatas Quistes hidatdicos rotos Lquido seminal (b) Hormonas Insulina (bovina, porcino, humana obtenida por ingeniera gentica) Sulfato de protamina (componente de la insulina NPH) ACTH - purificado heterlogo, no sinttico (c) Enzimas Estreptocinasa Quimopapaina (d) Pruebas cutneas con alergenos e inmunoterapia Polen, moho, caros del polvo domstico alimentos y extractos de veneno (e) Ltex (guantes y aparatos mdicos) (f) Alimentos (no incluidos los aditivos) Crustceos (gambas , langostas) Pescado (bacalao) y parsitos del pescado (Anisakis) Marisco (almejas, ostras) Leche Huevo (posible reaccin a las protenas de huevo de las vacunas) Frutos secos Semilla de algodn Otros (alubias pintas, manzanilla, goma de mascar) No mediados por IgE (1) Mediados por anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a) Plasma y productos de sangre humano sangre incompatible (grupo sanguneoABO) Receptor con deficiencia de IgA a quien se dona productos de sangre que contienen IgA (sangre entera) (tambin poda ser mediado por IgE) Agregados de inmunoglobulina heterlogos (2) Mecanismos no inmunolgicos Activacin directa de mastocitos (1)Opiceos (2)Tubocurarina (3)Dextrano (polisacrido) (4)Medios de contraste (5)Polimixina B (6)Agentes quimioteraputicos Moduladores del metabolismo del cido araquidnico (Antinflamatorios no esteroideos) (1)Aspirina (2)Indometocina (3)Ibuprofen (4)Otros (3) Mecanismo desconocido (1)Sulfitos (2)Reacciones no IgE mediadas (3)Anticuerpos antilinfocitarios Otros sndromes/trastornos anafilcticos (1)Anafilaxia de esfuerzo (2)Anafilaxia por alimentos, anafilaxia de esfuerzo (3)Urticaria a frigore sistmica (4)Urticaria colinrgica sistmica (5)Mastocitosis sistmica (6)Anafilaxia por progesterona (7)Anafilaxia idioptica

Captulo 13. Anafilaxia. 98 SNDROMES ANAFILCTICOS ASOCIADOS Anafilaxia de esfuerzo Existen ms de 500 casos de anafilaxia de esfuerzo documentados. Se desconoce su patogenia, aunque puede que sean responsables las endorfinas y otros neuropptidos circulantes que causan liberacin excesiva de mediadores mastocitarios. Por lo general la reaccin anafilctica suele comenzar con sensacin de calor cutneo y prurito, seguido de eritema y urticaria, y en algunos casos deriva en colapso vascular y obstruccin de las vas respiratorias superiores. La progresin a sntomas ms graves a menudo puede evitarse si la persona afectada deja de hacer ejercicio al manifestarse los sntomas leves. Algunos tipos de anafilaxia de esfuerzo se asocian a cofactores desencadenantes como, por ejemplo, un mecanismo dependiente de mastocitos-IgE que entra en funcionamiento al hacer un esfuerzo slo despus de que el paciente haya tomado alimentos para los cuales tenga anticuerpos. Este paciente debera evitar tomar tales alimentos antes de someterse a un esfuerzo. La anafilaxia postpandrial inducida por esfuerzo puede producirse tras ingerir cualquier tipo de alimentos, sin que se haya identificado el mecanismo responsable de esta reaccin no mediada por IgE. Durante el proceso digestivo normal se liberan neuropptidos, como pptido vasointestinal y gastrina y estos mediadores, junto con los neuropptidos que se liberan al hacer un esfuerzo, pueden causar activacin y desgranulacin de los mastocitos. Algunos sujetos tambin experimentan reacciones anafilcticas inducidas por esfuerzo tras tomar determinadas medicaciones, como, por ejemplo, frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Los pacientes en los que se sospechan tales asociaciones deberan evitar someterse a un esfuerzo extenuante durante dos a cuatro horas despus de comer o de tomar la medicacin y tampoco deberan hacer ejercicio solos. El pre-tratamiento con antihistamnicos no es fiable. Para reacciones graves, el tratamiento de eleccin es adrenalina autoadministrada (Adreject). En algunos casos, el calor y la humedad pueden ser cofactores importantes, por lo que es preferible hacer ejercicio cuando el da refresca. Un 50% de los pacientes con anafilaxia de esfuerzo tiene antecedentes personales o familiares de atopia. Esta predisposicin gentica puede ser importante en la patogenia de la enfermedad; no obstante, los episodios no se han asociado o correlacionado con sensibilidades a alergenos conocidos. Urticaria colinrgica sistmica La urticaria colinrgica sistmica (inducida por calor) afecta a pocas personas y puede ser provocada por un esfuerzo, el calor (por ejemplo, una ducha caliente, situacin estresante) y un estado febril. La lesin tpica de la urticaria colinrgica (habn) tiene de dos a cuatro milmetros de dimetro y es ms pequea que las lesiones de 10 a 15 mm o ms de tamao que se suelen asociar a otros tipos de urticaria. El habn colinrgico se acompaa, por lo general, de eritema intenso. Estos habones en ocasiones se fusionan y forman lesiones mayores. Las manifestaciones cutneas pueden ir seguidas de otros signos y sntomas de anafilaxia como hipotensin, sibilancias y dolor abdominal intenso. El sistema efector termorregulador de la piel que regula la sudoracin y la vasodilatacin a travs del sistema nervioso autonmo colinrgico, disipa el calor del ncleo del cuerpo. Dicha estimulacin colinrgica parece ser que estimula los mastocitos cutneos a travs de receptores colinrgicos hipersensibles en la membrana de las clulas y causa urticaria sistmica colinrgica. En un 30-50% de los pacientes con esta enfermedad, una inyeccin intradrmica de metacolina, 0,01 mg en 0,1 ml de solucin salina, provoca urticaria colinrgica en la zona del estmulo. En la mayora de casos se observan nicamente manifestaciones cutneas de urticaria colinrgica sin manifestaciones sistmicas. Evitar el calor y mantener una temperatura corporal normal ayuda a prevenir la enfermedad. El tratamiento consiste en Hidroxicina entre 25 mg y 200 mg al da en dosis divididas; dadas las propiedades sedativas de este frmaco, las dosis iniciales son bajas y se aumentan lentamente. Muchos pacientes responden a este tratamiento, a otros antihistamnicos o a combinaciones de antihistamnicos. En ocasiones es necesario administrar adrenalina para controlar los sntomas sistmicos.

Captulo 13. Anafilaxia. 99 Urticaria sistmica (anafilaxia)a frigore Esta enfermedad es ms frecuente en climas fros, aunque puede afectar a personas sensibles que vivan en climas ms clidos durante el invierno, o al entrar en el agua y est a una temperatura inferior a su temperatura corporal. Por lo general, se desconoce la causa de la urticaria y anafilaxia inducidas por el fro, aunque se ha observado el efecto de un mecanismo IgE en un 25-50 % de casos documentados, por el cual la urticaria al fro puede transmitirse con el suero del paciente. La transmisin de la IgE se determina inyectando el suero del paciente subcutneamente a una persona normal y provocando, al cabo de 48 horas, una reaccin en la zona de la inyeccin con hielo durante 5 minutos. Si en la zona de la inyeccin aparece un habn eritematoso, ello significa que se ha transmitido la IgE sensible al fro. Calentando el suero a 56 grados durante cuatro horas, se altera la IgE (se impide su unin a receptores de mastocitos) y se inhibe esta reaccin de transmisin pasiva. Tambin se ha implicado un mecanismo IgM en ciertas formas de urticaria al fro. La urticaria al fro puede asociarse a crioproteinas, crioaglutininas, crioglobulinas y anticuerpos DonathLandsteiner (asociados a sfilis secundaria). Adems de las causas infecciosas, en el diagnstico diferencial de la etiologa de estas protenas anormales deben considerarse enfermedades vasculares del colgeno y tumores. La mayora de antihistamnicos, especialmente la ciproheptadina, y los antidepresivos tricclicos, como la doxepina, suele controlar los signos y sntomas cutneos de urticaria al fro. Los pacientes que han tenido manifestaciones sistmicas deberan evitar la exposicin al fro y disponer de adrenalina para su auto-administracin en casos de emergencia. Anafilaxia inducida por progesterona En cinco mujeres se ha descrito un sndrome recurrente muy raro, parecido a anafilaxia idioptica exacerbado, causado, al parecer, por cambios cclicos en los niveles de progesterona. Cuatro de ellas sufrieron ataques durante el embarazo, que se hicieron ms raros durante la lactancia y que aumentaron al acabar este perodo. En tres de las cinco mujeres, la enfermedad remiti con la administracin de antagonista de hormona liberadora de hormona luteinizante. En dos de estas tres la remisin fue completa tras una ooforectoma bilateral, mientras que la tercera paciente sigui necesitando tratamiento con antihistamnicos durante las exacerbaciones. En otra paciente con anafilaxia cclica relacionada con la menstruacin, la enfermedad remiti tras una histerectoma abdominal y una ooforectoma bilateral. El tratamiento quirrgico debera reservarse a pacientes en los que la anafilaxia por progesterona suponga un peligro para sus vidas y que no hayan respondido a un tratamiento antialrgico convencional y/o a un tratamiento hormonal (pldoras anticonceptivas y andrgenos). Se desconoce la causa de este sndrome. Los estudios in vitro no han logrado demostrar una relacin entre IgE y progesterona o un efecto directo de la progesterona sobre los basfilos en pacientes sintomticos. Anafilaxia idioptica La anafilaxia idioptica se caracteriza por la aparicin espontnea de uno o ms episodios de urticaria generalizada: angioedema de cara, manos, pies y vas respiratorias superiores; broncospasmo; y clico y/o hipotensin. En una serie acumulada de 175 pacientes afectados, un 53% era alrgico a alergenos inhalantes y/o alimentos, tal como demostraba su historia o los resultados de pruebas cutneas, un 30% tena fiebre del heno, un 18% asma y un 13% fiebre del heno y asma. Algunos de estos pacientes haban experimentado anteriormente reacciones a la penicilina, sulfamidas o medios de contraste. El tratamiento de la anafilaxia idioptica depende de su frecuencia y gravedad. Si la enfermedad es recurrente, ser necesaria la administracin a largo plazo de prednisona a dosis altas, 60-100 mg/da, pero, una vez est bajo control, la dosificacin podr reducirse a razn de 5 mg al da cada mes. Se recomienda administrar Hidroxicina 25-50 mg tres veces al da, y Salbutamol, 2 mg tres veces al da. Los pacientes que sufren ataques de forma infrecuente pueden auto-administrarse adrenalina y tomar antihistamnicos cuando los necesiten. No se ha informado de muertes por anafilaxia idioptica y es posible la remisin espontnea o la remisin tras un tratamiento.

Captulo 13. Anafilaxia. 100 DIAGNSTICO DIFERENCIAL En el diagnstico diferencial deben tenerse en cuenta otras enfermedades adems de las que causan anafilaxia, dado que los signos y sntomas asociados a este sndrome no son nicos. El sncope vasovagal o desmayo suele ser secundario a estmulos dolorosos o estresantes como ciruga dentaria, venopuntura o visin de la sangre. Las manifestaciones clnicas tpicas del sincope vasovagal son palidez, diaforesis, bradicardia, hipotensin y la progresin de una sensacin de mareo (aturdimiento) a la prdida de conciencia. Con la administracin de sulfato de atropina, 0,3-1 mg por va intramuscular o intravenosa, suele evitarse o corregirse la reaccin vasovagal. Los pacientes con sindrome carcinoide, por lo general, presentan enrojecimiento facial, retortijones abdominales, diarrea, y/o broncospasmo; este sndrome est causado por tumores de crecimiento lento localizados en los bronquios, estmago, pncreas e intestinos que peridicamente liberan serotonina, bradicinina e histamina. Los pacientes afectados registran una elevada concentracin de cido 5hidroxundolactico en orina de 24 horas. El feocromocitoma, un tumor de la glndula suprarrenal que secreta catecolaminas, causa paroxismos de cefalea, sudoracin, palpitaciones, ansiedad, temor a una muerte inminente, temblores, nuseas, vmitos y dolores abdominales y torcicos. En esta enfermedad, los niveles de concentracin de catecolaminas en orina son altos, y su tratamiento consiste en la reseccin quirrgica del tumor. Un sincope, sin otros signos ni sntomas, puede ser el nico signo de anafilaxia, aunque tambin puede estar causado por arritmias cardacas, infarto de miocardio, embolia pulmonar, asfixia, hipoglucemia, accidente cerebrovascular y epilepsia. El angioedema hereditario se caracteriza por ataques recurrentes de angioedema (provocados a menudo por un traumatismo local) que suelen afectar a las extremidades, el tracto respiratorio superior y el tracto gastrointestinal. Los ataques son autolimitados, aunque pueden durar de 24 a 72 horas. La obstruccin de las vas respiratorias superiores puede poner en peligro la vida del paciente. En el angioedema hereditario, una enfermedad autosmica dominante con penetracin incompleta, la causa es una deficiencia de esterasa inhibidora de la fraccin Cl del complemento (Cl INH), lo que provoca la activacin sin resistencia del primer componente del complemento. La bradicinina se genera en ausencia de Cl INH y causa el edema caracterstico del angioedema hereditario. Se han descrito dos formas de esta enfermedad: la ms habitual es la causada por una concentracin baja o incluso por la ausencia de Cl INH; sin embargo, en un 10-15% de los pacientes afectados, la concentracin de Cl INH es normal, pero la Cl INH es no funcional. En ambas formas, la activacin sin resistencia de Cl reduce los niveles de Cl, C4 y C2, niveles que descienden durante los ataques. La concentracin de Clq y C3 sigue siendo normal. El angioedema hereditario se trata profilcticamente con los andrgenos, stanozolol, 0,5-2,0 mg diarios, o danazol, 50-600 mg diarios, que estimulan la codificacin gentica de la sntesis heptica de Cl INH. Algunos pacientes toleran un tratamiento a das alternos y algunos pueden abandonar gradualmente un tratamiento de mantenimiento. Los pacientes con ataques infrecuentes o sin edema larngeo puede que no necesiten tratamiento. Existe una forma adquirida de angioederna y deficiencia de Cl INH que se asocia al linfoma (en particular, el linfoma de clulas B) y en algunos casos a tumores slidos y enfermedades del tejido conectivo (principalmente lupus sistmico eritematoso). Esta forma adquirida recuerda al angioedema hereditario, pero los niveles de C4 y Clq son bajos o nulos; la sntesis de Cl INH es normal o mayor, si bien el catabolismo o consumo de Cl INH y Clq es tambin mayor. Aunque el tratamiento de la causa de la enfermedad suele ser curativo, los pacientes afectados tambin responden al tratamiento con andrgenos. Se ha documentado otra forma de deficiencia de Cl INH adquirida asociada a la presencia de autoanticuerpos IgG1 a Cl INH. Este anticuerpo bloquea la funcin de la Cl INH y provoca una activacin incontrolada de Cl como ocurre en otras formas de deficiencia de Cl INH. Para intentar reducir el nivel de anticuerpos pueden administrarse corticosteroides. Aproximadamente uno de cada 1.000 pacientes que toman inhbidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) para el tratamiento de la hipertensin o de la insuficiencia cardiaca congestiva describe angioedema en la cara, la lengua o en otros rganos. Estos frmacos

Captulo 13. Anafilaxia. 101 inhiben tambin la cinasa II, una enzima que reduce el nivel de bradicinina. La bradicinina, un potente mediador vasoactivo, parece ser que se acumula y causa angioedema localizado en pacientes susceptibles. Los pacientes con una variante de angioedema episdico asociado a eosinofilia de sangre perifrica presentan un cuadro de fiebre, angioedema grave, urticaria y aumento de peso durante el ataque. Los ataques responden a la administracin de corticosteroides, pero tienden a ser cclicos. Esta enfermedad se diferencia del sndrome hipereosinfilico fundamentalmente por el hecho de que no afecta a ningn rgano interno mayor. Los ataques de pnico y el sndrome de disfuncin de las cuerdas vocales pueden confundirse con un edema larngeo. Para establecer el diagnstico de estas enfermedades son suficientes la historia y la exploracin fsica; no obstante, es necesario realizar una rinolaringoscopia fibrptica para identificar la deformidad en rendija de las cuerdas vocales que se juntan involuntariamente durante un episodio. De existir tal deformidad, las cuerdas vocales autnticas estarn completamente abducidas, la glotis se habr estrechado y tendr el aspecto de un pequeo orificio o rendija posterior en forma de diamante. Las cuerdas falsas a menudo se agrupan y oscurecen los ventrculos larngeos. Estas anormalidades se observan durante la inspiracin y la espiracin. Una disfuncin de las cuerdas vocales puede confundirse con edema larngeo o asma, aunque la obstruccin extratorcica se demuestra con las curvas flujo-volumen. TRATAMIENTO

Las tres reglas fundamentales para el tratamiento de la anafilaxia son: deteccin precoz; tratamiento inmediato, sobre todo con adrenalina (una dosis excesiva puede causar taquicardia, arritmias cardacas, isquemia miocrdica e infarto e hipopotasemia); y una estrecha observacin con mantenimiento de una tensin arterial y oxigenacin adecuadas.
Medidas generales Colocar al paciente en posicin de Trendelenburg. Establecer y mantener las vas respiratorias (posicin de cabeza correcta, va respiratoria oral, intubacin endotraqueal o traqueostomia). Administrar oxgeno mediante cnula nasal, segn sea necesario. Colocar un torniquete venoso por encima de la zona de reaccin (picadura de insecto o inyeccin) para disminuir la absorcin sistmica del antgeno. Iniciar la va intravenosa con solucin salina normal. Si el paciente est hipotenso, infundir rpidamente expansores de volumen (soluciones que contengan coloide o solucin salina). Puede ser necesaria una va central para determinar la presin venosa central (1015cm H2Q) o la presin de enclavamiento capilar (15-18 mmHg). Estas determinaciones servirn de gua para la ulterior reposicin de lquido y establecern lo necesidad de administrar un agente inotrpico (especialmente dopamina para tratar el deterioro de la funcin miocrdco) Medidas especficas Administracin de adrenalina acuosa, 1 :1000, de 0,3 a 0,5 ml, va subcutnea o intramuscular preferentemente, y si se puede en la zona de inyeccin del antgeno, que adems retrasar su absorcin. Dexclorfeniramina (antagonista H1), 5 mg por va intravenosa durante 3 minutos (por va oral, en los casos que no revistan gravedad). La Ranitidina (antagonista H2), 300 mg, administrada por va intravenosa durante 5 minutos, s se combina con Dexclorfeniramina puede acabar con un shock refractario bloqueando los receptores H1 y H2. En los casos que no revistan gravedad, puede administrarse oralmente. La corticoterapia no resulta til para el tratamiento inicial de la anafilaxia aguda, pero en la prctica durante la reaccin inmediata administrar hidrocortisona 200 mg o su equivalente por va intravenosa (prednisona, 20 mg, en casos leves puede administrarse por va oral). El objetivo es reducir la probabilidad de que el sndrome anafilctico se prolongue o recidive. Estas dosis pueden repetirse cada seis horas, si fuera necesario.

Captulo 13. Anafilaxia. 102 Tratamiento del broncospasmo agudo Nebulizacin de dosis estndar de beta2-agonistas (salbutamol 0,5 ml de solucin para nebulizacin en 3 cc de suero fisiolgico) segn sea necesario para tratar un broncospasmo significativo que no remite con adrenalina subcutnea. La aminofilina en dosis de 5,6 mg/kg, se administraba por va intravenosa durante 20 minutos en pacientes que no haban sido tratados con teofilina previamente, pero debido a los efectos secundarios no se utiliza actualmente.

Mezclar adrenalina acuosa 1:1000, entre 0,1 ml y 0,3 ml, en 10 ml de solucin salina normal y administrar por va intravenosa durante varios minutos. Se puede repetir las dosis cada 15-20 minutos si es necesario hasta un mximo de 2 ml o bien pasar a Dopamina, como agente inotrpico y expansores del plasma, como se indica anteriormente para evitar la vasoconstriccin renal que produce la adrenalina.
Betabloqueantes y anafilaxia

Tratamiento de la hipotensin

En pacientes tratados con bloqueadores betadrenrgicos se han dado casos de anafilaxia prolongada. Los betabloqueantes, como el propranolol, suelen utilizarse para tratar la hipertensin, arritmias, enfermedad cardiaca isqumica, migraas, temblores y glaucoma. Dichos frmacos bloquean el receptor beta y, de este modo, reducen la respuesta a los betagonistas, causando una paradoja farmacolgica. Para superar el bloqueo beta son necesarias dosis elevadas de adrenalina. En estas circunstancias, la respuesta clnica farmacolgica a la adrenalina puede dar lugar a una respuesta paradjica, la sobrestimulacin de los receptores alfa en las membranas de las clulas de los mastocitos y los msculos lisos. Una respuesta como sta puede incrementar la desgranulacin de los mastocitos y causar broncoconstriccin, en lugar de los efectos teraputicos deseados. Los pacientes tratados con betabloqueantes presentan a veces bradicardia asociada como consecuencia de la accin colinrgica no contrarrestada sobre el miocardio. Por ello, siempre que sea posible, deben evitarse los betabloqueantes en pacientes con riesgo de anafilaxia.
REFERENCIAS Brochner BS., Lichtenstein LM. Anaphylaxis. N Eng J Med., 1991; 324(25): 1785-90. KempSF., Lockey RF., Wolf BL., Lieberman P. Anaphylaxis: a review of 266 cases. Arch Intern Med. 1995; 155:1749-54. Lieberman Ph. Anaphylaxis and Anaphylactoid Reactions. In Allergy; Principles and Practice. Middleton E., Reed CE., Ellis FE., Adkinson NF., Yunginger JW., Busse WW. Eds.. 5th ed. St Louis, Mosby-Year Book Inc. 1998; pag. 1079-92. Fisher M. Treatment of acute anaphylaxis. BMJ, 1995; 311(7007):731-33.

Captulo 14. Vasculitis. 103 VASCULITIS Fernando Parra Introduccin. Patognia. Clasificacin de los sndromes vasculticos. Vasculitis necrotizante sistmica. Angeitis alrgica granulomatosa o sndrome de Churg Strauss. Sndrome de poliangitis de superposicin. Vasculitis por hipersensibilidad. Granulomatosis de Wegener. Arteritis de clulas gigantes Otros sndromes vasculticos Tratamiento de las vasculitis INTRODUCCION La vasculitis es un proceso clnico patolgico que se caracteriza por inflamacin y lesin de los vasos sanguneos. La luz del vaso suele estar comprometida, lo que se asocia con isquemia de los tejidos irrigados por el vaso afecto. Este proceso puede originar un grupo amplio y heterogneo de sndromes debido a que se pueden afectar vasos de cualquier tipo, tamao y localizacin. La vasculitis y sus consecuencias pueden ser la manifestacin principal o nica de una enfermedad; de forma alternativa, la vasculitis puede constituir un componente secundario de otra enfermedad primaria. La vasculitis puede afectar a un nico rgano, o a varios rganos y sistemas. A pesar de las manifestaciones clnicas heterogneas de la enfermedad inflamatoria de los vasos sanguineos, se han descrito mltiples sndromes vasculticos bien caracterizados (ver clasificacin en tabla 1.). El tipo de inflamacin de los vasos sanguneos vara desde la necrosis con infiltrado predominante polimorfonuclear neutrfilo, a cambios granulomatosos de la pared de los vasos y del tejido perivascular. Las lesiones pueden manifestarse en idntica o diferente fase evolutiva, pudiendo afectarse los vasos de forma segmentaria o completa. PATOGENIA Generalmente, se supone que la mayor parte de los sndromes vasculticos, estn mediados por mecanismos inmunopatolgicos, aunque los datos que se poseen son en su mayor parte de tipo indirecto. Se acepta en general que el mecanismo primario en la patognesis de los sndromes vasculticos es el deposito de inmunocomplejos (reaccin de hipersensibilidad tipo III de la clasificacin de Gell y Coombs, ver captulo 4) en la pared de los vasos sanguneos, aunque todava no se ha establecido claramente su papel causal. El antgeno contenido en el inmunocomplejo (Ic) solo se ha identificado de forma infrecuente en los sndromes vasculticos. A este respecto, el antgeno de superficie de la hepatitis B se ha identificado en los Ic de la poliarteritis nodosa, as como ciertas inmunoglobulinas sricas alteradas se han detectado en la artritis reumatoide y en la crioglobulinemia mixta esencial, o antgenos nucleares y citoplsmicos en las enfermedades del tejido conectivo. Los anticuerpos mas frecuentemente implicados son de las clases Ig G e Ig M, aunque el depsito de Ic que contienen Ig A es caracterstico de la prpura de Schnlein Henoch. Los mecanismos de lesin tisular en la vasculitis mediada por Ic son similares a los descritos en la enfermedad del suero. En este modelo, los complejos antgeno-anticuerpo de tamao intermedio (coeficiente de sedimentacin de 19S) formados en ligero exceso de antgeno, tienden a depositarse en la pared de los vasos cuya permeabilidad se ha incrementado debido a la accin de aminas vasoactivas liberadas a partir de las plaquetas o a partir de basfilos por mecanismos Ig E

Captulo 14. Vasculitis. 104 dependientes. El depsito de los Ic produce la activacin del sistema del complemento, generando factores quimiotcticos para los polimorfonucleares neutrfilos como el C5a. Los neutrfilos infiltran la pared vascular y liberan enzimas lisosomiales como la elastasa y la colagenasa que produce necrosis de la pared vascular. A medida que el proceso evoluciona hacia la fase subaguda o crnica, la pared del vaso se infiltra por celulas mononucleares. Existen otros mecanismos inmunopatolgicos que pueden estar implicados en la lesin de los vasos, como son los mecanismos de hipersensibilidad retardada, citotoxicidad celular directa y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos dirigidos contra los vasos sanguneos. En las vasculitis granulomatosas, la formacin de granulomas parece que obedece a una participacin de la clsica reaccin tipo IV de Gell y Coombs, en donde los linfocitos sensibilizados reaccionan con el antgeno liberando mediadores que provocan un acumulo de macrofagos activados, que a su vez liberan enzimas que producen dao tisular. La reaccin granulomatosa se produce cuando los monocitos se transforman en macrfagos activados y estos en clulas epiteloides y multinucleadas gigantes. No obstante, los Ic por s mismos pueden inducir respuestas granulomatosas, mediante la activacin directa de los macrfagos por su interaccin con los receptores Fc presentes en el macrfago. Finalmente, se han descrito anticuerpos contra los componentes del citoplasma de los neutrfilos (ANCAs) en algunos sndromes vasculticos como la granulomatosis de Wegener, cuyo significado patognico se desconoce en el momento actual. Tabla 1. CLASIFICACION DE LOS SINDROMES VASCULITICOS: - Vasculitis necrotizante sistmica: - Panarteritis nodosa clsica - Angeitis alergica granulomatosa o enfermedad de Churg Strauss - Sndrome de la poliangitis de superposicin - Vasculitis por Hipersensibilidad o Leucocitoclsticas: - Con estmulo exgeno demostrado o sospechado: - Prpura de Schnlein Henoch - Reacciones similares a la Enfermedad del suero - Otras vasculitis inducidas por frmacos - Vasculitis asociadas a enfermedades infecciosas - Antgenos endgenos probablemente implicados: - Vasculitis asociada a la crioglobulinemia mixta esencial. - Vasculitis asociadas a otras enfermedades primarias, incluyendo enfermedades del colgeno, autoinmunes, y neoplasias - Granulomatosis de Wegener - Arteritis de clulas gigantes: - Arteritis de la temporal - Arteritis de Takayasu - Otros sndromes vasculticos: - Enfermedad de Behcet - Enfermedad de Kawasaki - Tromboangeitis obliterante o enfermedad de Buerger - Angeitis aislada del SNC - Otras vasculitis _____________________________________________________________________

Captulo 14. Vasculitis. 105 VASCULITIS NECROTIZANTE SISTEMICA 1. PANARTERITIS NODOSA CLASICA (PAN): La PAN es una vasculitis necrotizante multisistmica que afecta a arterias musculares de pequeo y mediano calibre, en la que es caracterstica la afectacin renal y de arterias viscerales. La PAN clsica no afecta a las arterias pulmonares, aunque si se pueden alterar los vasos bronquiales. A diferencia de la enfermedad de Churg-Strauss, no forman parte del sndrome clsico los granulomas, la eosinoflia importante ni la ditesis alrgica. Las lesiones son segmentarias y suelen afectar a las reas de bifurcacin produciendo la formacin de microaneurismas que son caractersticos de la enfermedad. Se afectan mltiples rganos y sistemas, siendo muy frecuente la afectacin vascular y renal que cursa clnicamente con hipertensin arterial, as como alteraciones gastrointestinales, cardiacas, cutneas, articulares y del sistema nervioso; siendo muy poco frecuente la afectacin pulmonar. La presencia de antigenemia por virus de la hepatitis B en aproximadamente el 30% de los casos, junto con la deteccin de inmunocomplejos circulantes formados por antgeno de la hepatitis B e inmunoglobulinas, as como la demostracin mediante inmunofluorescencia de la presencia de antgeno de la hepatitis B, Ig M y complemento en la pared de los vasos sanguneos, sugieren que los fenmenos inmunolgicos desempean un papel importante en la patogenia de esta enfermedad. 2. ANGEITIS ALERGICA GRANULOMATOSA O SINDROME DE CHURG STRAUSS: Es una vasculitis granulomatosa de mltiples rganos y sistemas. Tiene muchas similitudes con la PAN clsica, sin embargo existen una serie de caractersticas que distinguen a este sndrome como entidad propia: - Existe una afectacin pulmonar en prcticamente todos los casos - Presencia de lesiones granulomatosas vasculares y extravasculares - Cursa con eosinofilia perifrica e infiltrados eosinfilos pulmonares - El asma bronquial como manifestacin clnica es muy frecuente - Aunque puede cursar con glomerulonefritis, esta no es frecuente y usualmente no evoluciona a insuficiencia renal terminal. La participacin pulmonar, a menudo se manifiesta como infiltrados radiolgicos pulmonares que pueden ser transitorios y con una morfologa difusa, parcheada o nodular, y que pueden cursar con un derrame pleural asociado. La afectacin pulmonar puede ser radiolgicamente similar a la granulomatosis de Wegener, sin embargo los infiltrados excepcionalmente evolucionan a la cavitacin. La mayora de los pacientes tienen antecedentes de asma bronquial y de atpia. No existe correlacin entre la severidad del asma bronquial y la actividad de la vasculitis. En algunos pacientes el asma bronquial debuta junto con la vasculitis, sin embargo en otros el asma precede temporalmente a la aparicin de la vasculitis. Los tres hechos anatomopatolgicos que caracterizan esta entidad son: la presencia de vasculitis necrotizante, la infiltracin tisular por eosinofilos y los granulomas extravasculares; sin embargo, es difcil que estos tres hallazgos coincidan temporalmente en un mismo enfermo. Adems del pulmn, la vasculitis de Churg-Strauss puede afectar otros rganos como la va area superior, el aparato cardio-circulatorio, el rin, la piel, el aparato digestivo, las articulaciones y el sistema nervioso central y perifrico. 3. SINDROME DE POLIANGITIS DE SUPERPOSICION: Comprende a un grupo de vasculitis sistmicas que presentan caractersticas clinicopatolgicas que no se ajustan claramente a ninguno de los sindromes vasculticos caracterizados, aunque tienen puntos en comn con la PAN clsica, enfermedad de Churg Strauss, la granulomatosis de Wegener, la arteritis de Takayasu y el grupo de las vasculitis por hipersensibilidad. Esta entidad encuadrada en el grupo de las vasculitis necrotizantes sistmicas, ha sido considerada como un grupo aparte con objeto de evitar confusiones al intentar clasificar estos sndromes de

Captulo 14. Vasculitis. 106 superposicin dentro los sndromes vasculticos clsicos. Este subgrupo tiene la misma potencialidad de disfuncin orgnica irreversible que tienen las dems vasculitis necrotizantes sistmicas. VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD: La vasculitis por hipersensibilidad comprende un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por una vasculitis de los vasos de pequeo dimetro. Existe la conviccin clnica y experimental de que la formacin de inmunocomplejos es fundamental en la patogenia de este tipo de vasculitis. Las vasculitis por hipersensibilidad frecuentemente ocurren despus de infecciones estreptococicas de las vas areas superiores o tras la administracin de ciertos medicamentos. En la mayora de los casos el afectacin cutnea domina el cuadro clnico, aunque cualquier sistema orgnico puede afectarse. La tpica lesin cutnea es la "prpura palpable", pero las lesiones pueden ser papulares, urticariales, nodulares, vesiculares, bullosas o ulceradas. Los hallazgos histopatolgicos tpicos, son la presencia de una vasculitis leucocitoclstica de las vnulas postcapilares con infiltrado de la pared vascular por leucocitos, la presencia de detritus nuclear (polvo nuclear) y necrosis fibrinoide. Otros hallazgos clnicos de las vasculitis por hipersensibilidad incluyen la afectacin renal, articular, gastrointestinal, pulmonar y neurolgica. 1. PURPURA DE SCHNLEIN-HENOCH (SH): Es un sndrome con caractersticas distintivas dentro del grupo de las vasculitis por hipersensibilidad. Afecta fundamentalmente a nios. Se caracteriza por la presencia de una prpura palpable localizada con mayor frecuencia en nalgas y miembros inferiores, artralgias, sntomas gastrointestinales y glomerulonefritis. En la inmunopatogenia de esta enfermedad se han identificado diferentes antgenos, como agentes infecciosos, frmacos, ciertos alimentos, picaduras de insectos y vacunaciones. Se piensa que la Ig A tiene un papel importante en la patognesis de la prpura de SH, y un hallazgo caracterstico de la enfermedad es el depsito de Ic que contienen IgA en el rin y en las lesiones vasculares. La enfermedad es habitualmente autolimitada, aunque en los casos severos es necesario el tratamiento con corticosteroides. La plasmafresis y los agentes citotxicos se han utilizado en los casos severos progresivos. 2. ENFERMEDAD DEL SUERO: En la actualidad, las reacciones de hipersensibilidad a frmacos constituyen la causa ms frecuente de reacciones similares a la enfermedad del suero. Los sntomas y signos que aparecen con mayor frecuencia son fiebre, malestar general, erupciones cutneas (morbiliformes o urticariales), artralgias, linfadenopata y albuminuria. Otras manifestaciones menos frecuentes son artritis, nefritis, neuropata y vasculitis. El tiempo necesario para la sensibilizacin primaria frente a un agente desencadenante es de 1 a 3 semanas. No obstante, las manifestaciones clnicas pueden aparecer durante las primeras 12 a 36 horas cuando existen antecedentes de exposicin inmunizadora previa. La enfermedad del suero inducida por frmacos suele desaparecer al cabo de varios das tras la interrupcin en la administracin del agente causal. Los frmacos que con mayor frecuencia se han implicado en reacciones similares a la enfermedad del suero son la penicilina, sulfamidas, tiouracilos, hidantoinas, fenilbutazona, cido paraaminosaliclico, tiazidas y la estreptomicina. Los antisueros heterlogos y los hemoderivados tambin pueden dar lugar a reacciones tipo "enfermedad del suero". 3. VASCULITIS SUBYACENTES: ASOCIADAS CON OTRAS ENFERMEDADES PRIMARIAS

Algunas enfermedades sistmicas como el lupus eritematoso sistmico, la artritis reumatoide y el sndrome de Sjgren, presentan una vasculitis como manifestacin secundaria del proceso patolgico primario subyacente. La vasculitis suele afectar a vasos de pequeo calibre con afectacin cutnea predominante, aunque ciertos pacientes pueden desarrollar una vasculitis sistmica

Captulo 14. Vasculitis. 107 necrotizante fulminante. En algunos de estos sndromes vasculticos se puede observar crioglobulinemia. La crioglobulinemia mixta esencial puede evolucionar como una tpica vasculitis de hipersensibilidad localizada en la piel, aunque suele asociarse a glomerulonefritis, artralgias, hepatoesplenomegalia y linfadenopata. Habitualmente, las crioglobulinas estn formadas por factor reumatoide Ig M crioprecipitable dirigido contra Ig G endgena normal. La vasculitis se puede asociar con cierto tipo de tumores, sobre todo neoplasias del sistema linfoide y reticuloendotelial. Otras enfermedades como la endocarditis bacteriana subaguda, la infeccin por virus Epstein Barr, la hepatitis crnica activa, la colitis ulcerosa, las deficiencias congnitas del sistema del complemento, la fibrosis retroperitoneal y la cirrosis biliar primaria, pueden cursar como una vasculitis leucocitoclstica con afectacin fundamentalmente cutnea o como una vasculitis sistmica generalizada. GRANULOMATOSIS DE WEGENER (GW): La GW es un sindrome vascultico bien definido caracterizado por hallazgos clnicopatolgicos de vasculitis granulomatosa necrotizante del tracto respiratorio superior e inferior, glomerulonefritis y vasculitis de los vasos de pequeo dimetro. Se ha descrito una variante limitada de GW que cursa sin afectacin renal. La edad media de presentacin son los 40 aos. La afectacin pulmonar aparece tpicamente como infiltrados cavitados mltiples, bilaterales y nodulares que en la biopsia revelan casi de forma invariable la tpica vasculitis granulomatosa necrotizante. La afectacin endobronquial en la forma activa de la enfermedad, o como resultado de la cicatrizacin fibrosa, puede producir obstruccin bronquial con atelectasia. Las lesiones de las vas respiratorias superiores, sobre todo de los senos paranasales y nasofaringeos, muestran tpicamente inflamacin, necrosis y formacin de granulomas, con vasculitis o sin ella. En su forma ms precoz, la afectacin renal se caracteriza por glomerulonefritis focal y segmentaria que puede evolucionar hacia una glomerulonefritis rpidamente progresiva con formacin de semilunas. Adems de la trada clsica de afectacin de la va area superior, inferior y del rin, cualquier otro rgano puede aparecer afectado con vasculitis, granulomas o ambos. Un elevado porcentaje de enfermos con GW desarrollan anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo (c-ANCAs) detectados por inmunofluorescencia indirecta, los cuales constituyen un marcador sensible (88%) y especfico (95%) de la GW y cuya titulacin vara en relacin a la actividad de la enfermedad. El diagnstico de certeza es anatomo-patolgico. El parnquima pulmonar, obtenido preferiblemente mediante toracotoma abierta, ofrece el mayor rendimiento diagnstico debido a que casi de forma invariable presenta una vasculitis granulomatosa. La supervivencia de los pacientes afectos de GW sin tratamiento es muy limitada, sin embargo con el tratamiento combinado con corticosteroides y ciclofosfamida, se han conseguido remisiones completas hasta en un 93% de los casos, con una duracin media de la remisin de 4 aos. ARTERITIS DE CELULAS GIGANTES 1. ARTERITIS DE LA TEMPORAL: Es un cuadro que consiste en la inflamacin de arterias de mediano y gran calibre, especialmente de una o ms ramas de la arteria cartida y sobre todo a la arteria temporal, aunque puede afectar arterias de diversas localizaciones. Suele afectar a pacientes mayores de 55 aos. Es una panarteritis que cursa con infiltrados inflamatorios de clulas mononucleares en el interior de la pared vascular, con presencia frecuente de clulas gigantes, proliferacin de la ntima y fragmentacin de la lmina elstica interna. Los mecanismos inmunopatognicos y en especial la inmunidad mediada por clulas parecen estar implicados en esta enfermedad. La enfermedad se caracteriza clnicamente por el complejo clsico de fiebre, anemia, elevacin marcada de la VSG y cefaleas en un paciente de edad avanzada, siendo muy frecuente la asociacin con la polimialgia reumtica. La arteria temporal se suele encontrar engrosada y ocasionalmente es pulstil. el diagnstico se confirma mediante biopsia de la arteria temporal. Responde bien al tratamiento con corticosteroides.

Captulo 14. Vasculitis. 108 2. ARTERITIS DE TAKAYASU: Es un proceso inflamatorio y estenosante que afecta a las arterias de pequeo y gran calibre, con predileccin por el cayado artico y sus ramas. Suele afectar a mujeres jvenes. Las arterias que aparecen alteradas con mayor frecuencia en la angiografa son las subclavias, seguidas del cayado artico, la aorta ascendente, las cartidas y las femorales. A menudo, se observa cardiomegalia e insuficiencia cardiaca secundaria, hipertensin artica o pulmonar y accidentes cerebrovasculares. OTROS SINDROMES VASCULITICOS 1. ENFERMEDAD DE KAWASAKI: El sindrome linfomucocutneo, es un proceso agudo febril y multisistmico que afecta a nios, caracterizado por la presencia de una adenitis cervical no supurativa, y aparicin de alteraciones en piel y mucosas como edema, congestin conjuntival, eritema en cavidad bucal, labios y palmas de las manos con descamacin de las yemas de los dedos. Aunque suele ser una enfermedad benigna y autolimitada, se asocia con la aparicin de aneurismas en arterias coronarias en un 25% de los casos. Otras manifestaciones son pericarditis, miocarditis, isquemia miocrdica y cardiomegalia. Se ha demostrado que la administracin de gammaglobulinas junto con cido acetil salicilico es eficaz para disminuir la incidencia de alteraciones en las arterias coronarias. 2. VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVISO CENTRAL: Es un sndrome muy poco frecuente caracterizado por la aparicin de una vasculitis con afectacin exclusiva de los vasos del SNC. Suele afectar a las arteriolas y el proceso inflamatorio suele estar compuesto por clulas mononucleares con o sin formacin de granulomas. Se han observado casos asociados a infeccin por citomegalovirus, sfilis, bacterias pigenas y herpes varicela-zoster, y tambin a enfermedad de Hodgkin y adiccin a anfetaminas. Los pacientes pueden presentar cefaleas intensas, alteraciones mentales y defectos neurolgicos focales. No suele cursar con sntomas generales. 3. TROMBOANGEITIS OBLITERANTE O ENFERMEDAD DE BUERGER: Es un proceso vascular perifrico de carcter inflamatorio y oclusivo de etiologa desconocida que afecta a arterias y venas. La trombosis de los vasos es probablemente el trastorno primario, de forma que esta enfermedad no es una vasculitis clsica, aunque se incluye dentro de las vasculitis, debido a la intensa respuesta inflamatoria que se produce en el interior del trombo y a la respuesta inflamatoria de los vasa vasorum de la pared arterial. 4. SINDROME DE BEHCET: Es un transtorno multisistmico que se caracteriza por episodios recidivantes de lceras bucales y genitales, lesiones oculares y cutneas. El sustrato anatomopatolgico consiste en una venulitis leucocitoclstica, aunque se pueden afectar vasos de cualquier calibre y localizacin. Se considera una enfermedad autoinmunitaria, ya que la principal lesin patolgica consiste en una vasculitis y se han detectado autoanticuerpos circulantes contra la mucosa bucal en aproximadamente la mitad de los enfermos. La gravedad suele ser autolimitada y exceptuando los casos que presentan complicaciones neurolgicas, la nica complicacin importante es la ceguera. TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS: El tratamiento de eleccin de las vasculitis sistmicas severas como la granulomatosis de Wegener, el sndrome de Churg-Strauss y el sindrome de superposicin, es el tratamiento

Captulo 14. Vasculitis. 109 combinado con corticosteroides y ciclofosfamida. En las vasculitis que cursan sin afectacin de ningn rgano vital, como la mayora de las vasculitis por hipersensibilidad, el tratamiento de eleccin son los antinflamatorios no esteroideos y ciclos cortos de corticosteroides. Los corticosteroides se han utilizado en prcticamente todos los sndromes vasculticos debido a sus efectos antinflamatorios e inmunosupresores. Estos efectos son inmediatos y particularmente importantes en el tratamiento inicial de las vasculitis, debido a que los agentes citotxicos no inducen una inmunosupresin hasta varias semanas despus de iniciar el tratamiento. La prednisona es el corticosteroide de eleccin debido a que tiene una vida media corta y produce menor supresin del eje hipotlamo-hipofisario. La dosis inicial suele ser de 1 mg/kg/da en una nica dosis matutina, reduciendo la dosis progresivamente e intentando alcanzar un rgimen de das alternos con la mayor brevedad posible. Tambin se han utilizado bolos intravenosos de metilprednisolona con dosis de hasta 1 gr/da, en el tratamiento inicial de determinadas vasculitis fulminantes. La ciclofosfamida es un agente alquilante que produce inmunosupresin mediante la inhibicin de la funcin de los linfocitos T y B. Las dosis habituales suelen ser de 2 mg/kg/da. Entre sus mltiples efectos secundarios, destaca la neutropenia y el consiguiente riesgo de infecciones por microorganismos oportunistas. La Azatioprina se ha utilizado como tratamiento de las vasculitis, y aunque no es tan efectiva como la ciclofosfamida en inducir la remisin, si es til como tratamiento de mantenimiento. La plasmafresis aunque se ha utilizado para eliminar los Ic circulantes, siempre se ha utilizado en combinacin con otros frmacos. REFERENCIAS Fauci AS et al. The spectrum of vasculitis: Clinical, pathologic, immunologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1978; 89: 660. Leavitt RY, Fauci AS. Wegeners granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 1991; 3: 8 Gross WL et al. ANCA and associated diseases: Immunodiagnostic and pathogenetic aspects. Clin Exp Immunol 1993; 91:1. Frank MM. & Lawley TJ,. Immune complexes and allergic disease. En Allergy: Principles and Practice. Fifth ed. E. Middleton et al. St Louis. Mosby Year book Inc, 1998; pag. 702-12.

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 111 DERMATITIS ALERGICA DE CONTACTO Jos Luis Corrales Introduccin: Eczema. Mecanismos de proteccin y de agresin de la piel. Dermatitis irritativa. Dermatitis alrgica de contacto: Clnica, Etiopatogenia y Diagnstico. Alergenos de contacto. Pruebas epicutneas. Diagnstico diferencial. Tratamiento. Fotoalergia. Fototoxia.

INTRODUCCIN: ECZEMA
La dermatitis alrgica de contacto (DAC) a la que denominaremos de forma ms simple dermatitis de contacto (DC), es equiparable al trmino eczema alrgico de contacto y se incluye en el grupo de eczemas de causa exgena. (Tabla 1). Pero el trmino eczema fue motivo de controversia y hoy da prevalece el trmino dermatitis. En su conjunto los eczemas son una patologa frecuente que supone aproximadamente el 20% de las consultas externas de Dermatologa. Tabla 1. Clasificacin de los eczemas. EXGENOS Dermatitis de contacto irritativa. Dermatitis de contacto mixta. Dermatitis alrgica de contacto o eczema alrgico de contacto Dermatitis de contacto fotoalrgica Dermatitis infectiva : por bacterias o sus productos ENDGENOS (pero con posible asociacin de factores exgenos) Dermatitis atpica. Dermatitis seborreica :Factores constitucionales. Eczema numular: Factores constitucionales. Dermatitis exudativa discoide y liquenoide Ponpholix (Dishidrosis). Pitiriasis alba: Modelo superficial origen desconocido. Erupciones eczematosas medicamentosas Eczema de manos y otros. Hay dos tipos de dermatitis causadas por sustancias que entran en contacto con la piel: las dermatitis irritativas (aproximadamente el 70%) y las dermatitis alrgicas por contacto. En 1903 Pirquet establece el concepto de alergia y durante un tiempo se pens en una posible patogenia alrgica de los eczemas. Sin embargo posteriormente esta patogenia se atribuye exclusivamente a las dermatitis y fotodermatitis alrgicas por contacto.

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 112 MECANISMOS DE DEFENSA DE LA PIEL (Funcin barrera). La piel dispone de varios mecanismos que la protegen de las agresiones del exterior. Cuando el equilibrio entre las defensas y los agentes irritantes externos se rompe a favor de estos ltimos se produce la dermatitis por contacto, irritativa o alrgica. La proteccin de la piel se logra por la accin de los siguientes elementos: 1. Estrato crneo. 2. Manto hidro- lipidico: suero, sudor, secrecin sebcea. 3. Manto cido : secrecin sudorpara. (mantiene la humedad de la capa crnea) La capacidad defensiva de la piel permite evitar, casi siempre, la penetracin de los irritantes y su neutralizacin. Es muy variable de un individuo a otro y en las diversas partes de la misma persona. La principal lnea de defensa de la piel se halla en la capa crnea, compuesta entre otras sustancias de queratina y sustancias que mantienen el agua. La excesiva humedad de la piel, trabajos hmedos, aumentan la permeabilidad cutnea (especialmente con la oclusin). Tabla 2. Agentes cutneos irritativos: (irritantes primarios)

QUMICOS :

lcalis cidos aceites disolventes reductores sales metlicas ORGNICOS: plantas sustancias animales productos hidrocarbonados MECNICOS TRMICOS (CALOR, FRO) RADIACIONES -LUMNICOS POLVOS Y GASES MECANISMOS DE AGRESION CUTANEA Prcticamente todas las sustancias pueden actuar como irritantes. Algunos agentes pueden actuar a la vez como irritantes y como sensibilizantes (ejemplo el cromo). Las ms habituales son el agua (si est alterada la capa crnea) que puede disolver paradjicamente las sustancias que mantienen el contenido acuosos de la capa crnea. El Ca, Mg., y el Fe. de las aguas duras; limpiadores cutneos; disolventes y; detergentes; lcalis (jabn, sosa, amonaco, hidrxido de sodio), cidos, (disuelven las grasas, y pueden desnaturalizar las protenas), etc. (Tabla2). DERMATITIS (O ECZEMA) IRRITATIVA Este tipo de lesiones se pueden provocar en cualquier persona a partir del primer contacto (no precisan exposicin previa) Se establecen por accin lesiva directa sobre las clulas sin intervencin de la inmunidad. El efecto se manifiesta en pocos segundos o en horas.

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 113 En muchos casos la accin irritativa prolongada en el tiempo provoca las denominadas dermatitis irritativas, de desgaste. Frecuentes en las personas que usan productos de uso domstico como jabones, detergentes etc., por efecto acumulativo. Cuando la sustancia irritante es muy txica, puede originar un cuadro especial llamado dermatitis txicas por contacto, de rpida aparicin y carcter muy agudo. Clinica : Polimorfa y difcil de diferenciar de la D.C. El sntoma ms caracterstico es la quemazn, dolor y/o escozor (no prurito). Observaremos mculas, ppulas, placas eritematosas a veces escamosas, casi exclusivamente localizadas en la zona de contacto. La dermatitis mixta es a la vez irritativa y alrgica por contacto, que se superponen en un 3% de los casos aproximadamente. Como ejemplo tpico de dermatitis mixta podemos considerar el eczema del ama de casa. La maceracin, humedad, detergentes, zumos, desengrasantes y otros muchos actan en primer lugar, facilitando la sensibilizacin posterior a alergenos como cromo, nquel, (detergentes y utensilios), ajo, frutas, especias, colofonia (abrillantadores, betunes), gomas (guantes) y perfumes entre otros. DERMATITIS (O ECZEMA) ALRGICA DE CONTACTO Concepto. Es una reaccin de la piel, de tipo inflamatorio, (edema) ante noxas externas diversas, en un sujeto previamente sensibilizado; es decir que ha sufrido un cambio en su reactividad cutnea frente a esa sustancia. Interviene la inmunidad celular, o retardada (tipo IV de la clasificacin de Gell y Coombs). Estas noxas actan generalmente por va tpica, pero en ocasiones por ingestin (como con las sulfamidas, antihistamnicos y mercurio). Epidemiologa. La incidencia vara del 1 al 3% de las consultas dermatolgicas, pero en dermatosis profesionales la DC ocupa el tercer puesto, con un elevado coste socio-econmico. Vara en funcin de la frecuencia de exposicin a los alergenos entre diferentes poblaciones. As en EE.UU. la hiedra venenosa (rhus), es una causa muy frecuente de DC, no en Europa. La prevalencia vara segn los estudios dependiendo de mltiples factores: Edad, (menos frecuente en jvenes y ancianos), sexo (el nquel predomina en las mujeres), profesin, exposicin, desarrollo industrial, medicamentos tpicos utilizados etc. En Holanda en un estudio con 6.000 personas observadas durante nueve aos encontraron una prevalencia aproximada del 6% de la poblacin. Cifra similar a la publicada por Prytowsky y colaboradores en USA, (con un 5,8% para el nquel, 1,1% para la neomicina etc.). Factores predisponentes. A) Dependientes del organismo : Genticos: En el hombre no hay ningn antgeno HLA demostrado. Epidrmicos: Estaran determinados por la integridad de la barrera cutnea. Su alteracin, por los mecanismos expuestos en la tabla II, facilitara la sensibilizacin y especialmente por enfermedades previas de la piel como quemaduras, xtasis venosas o lceras. Por el contrario, enfermedades que alteran la inmunidad celular, como determinados linfomas o tratamientos (con corticoides y citostticos), disminuiran la capacidad de sensibilizacin. Otros importante factores son la extensin de la superficie expuesta y la duracin o repeticin del contacto con el alergeno sensibilizante de contacto. B) Dependientes del antgeno: El peso molecular como el factor ms importante. La mayora de los antgenos son compuestos de bajo peso molecular. Tambin influyen la capacidad de combinarse con

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 114 protenas de la piel y formar complejos estables; la liposolubilidad; el vehculo y la capacidad de penetracin. Los compuestos con gran capacidad de penetracin son habitualmente potentes sensibilizantes, como el DNCB (Dinotroclorobenceno). Histopatologa. Similar al eczema en general, siendo imposible diferenciar las dermatitis irritativas de las alrgicas. Adems la maceracin y sobreinfeccin hacen difcil el estudio. Es un proceso dinmico y observamos diversas formas segn la fase clnica en que se encuentren. El signo caracterstico del eczema es la espongiosis (edema esponjoso entre las clulas de la epidermis) y la vesiculacin. Junto a ello se observa dilatacin vascular e infiltrado celular con predominio de histiocitos y linfocitos. En las fases crnicas y liquenificadas podemos encontrar espongiosis, paraqueratosis e incluso hiperqueratosis. Etiopatogenia. La sensibilidad al agente de contacto se establece despus de un tiempo variable de das a aos de contacto de la piel con el agente: es la fase de induccin. El antgeno, en contacto con la piel, se combina con protenas (carrier) epidrmicas, formando un antgeno completo (hapteno-carrier) que es captado por las clulas de Langerhans (CLs), (Paul Langerhans, 1968) de la epidermis, cuya funcin inmune se conoce desde 1976. Estas clulas, con receptores propios de las clulas inmunes ejercen las funciones del macrfago a nivel de otros rganos, presentando el antgeno a los linfocitos T (Th-1), responsables de la inmunidad celular. Esto provoca su activacin y consiguiente secrecin de linfoquinas. La presentacin puede llevarse a cabo in situ o en los ganglios linfticos regionales, a donde llegan por va linftica. A continuacin se produce la expansin clonal de las clulas T, especficas, que migran a la piel a travs de los linfticos eferentes. Las CLs extienden la sensibilizacin a toda la superficie cutnea. En los ganglios quedan , linfocitos sensibilizados (de memoria) que ante una nueva entrada de antgeno inician la cascada de acontecimientos, va liberacin de linfoquinas de forma mucho ms rpida: fase de desencadenamiento (unos dos das). Intervienen adems otras sustancias como el interfern gama, leucotrienos ,molculas de adhesin ICAM-1 y 2 etc.. Control de la reaccin: La desaparicin del Ag. va a atenuar esta reaccin bioqumica en cadena. Tambin intervienen en el control de la reaccin los linfocitos T supresores.(CD8+).

Figura 1. Eczema agudo de contacto por botn de nquel

(Imagen amablemente cedida por Dr. Matarredona)

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 115 Clnica. La morfologa (e histologa) de las lesiones no las distingue de otras formas de eczema, aunque como rasgos destacables se pueden considerar el polimorfismo, dependiente de la localizacin y del estadio evolutivo y el prurito. Dependido de la fase evolutiva se habla de dermatitis agudas, con predominio de eritema, vesculas y exudacin y de dermatitis crnicas, cuando predomina la liquenificacin. El eritema por lo general est mal delimitado, puede haber edema y forma una placa en la que enseguida se desarrollan vesculas de pequeo tamao, por lo general puntiformes (pero a veces bullas o ampollas), de aspecto transparente y con contenido seroso, ver figura 1. Muy prximas entre s se rompen precozmente (pozos eczemticos de Davergie): fase exudativa del eczema. La exudacin, paulatinamente se deseca, formando costras adherentes: fase de costrificacin. Si se perpetan, formarn placas liquenificadas, es decir piel engrosada y con marcado pronunciamiento de los surcos y fisuracn, el eczema crnico. El prurito puede ser muy intenso en los casos agudos y en las fases liquenificadas. Las mucosas se afectan con menos frecuencia. La mucosa oral a causa de prtesis (mercurio, bismuto, cromo o nquel) ; o colutorios y dentfricos (hexilresorcinol o timol). A nivel facial y ocular se afectan prpados y conjuntivas por cosmticos y colirios, o el resto de la cara por cremas o pomadas antiherpticas, ver figura 2. La ingestin oral de un alergeno puede desencadenar un cuadro generalizado (reaccin anamnsica).

Figura 2. Eczema agudo por pomada antiherptica. (Imagen amablemente cedida por Dr. Matarredona) Diagnstico etiolgico y topogrfico En ocasiones el diagnostico no presenta dificultad ya que el propio paciente trae la causa de sus lesiones. La localizacin inicial puede orientar hacia un alergeno determinado y constituye habitualmente el factor diagnstico ms importante. La localizacin en los campos cutneos suele ser til para el diagnostico como se observa en la tabla 3. En las manos se localizan alrededor de los 2/3 de los eczemas, generalmente de origen profesional (ama de casa, albailes etc.) y el 90% de los ocupacionales. Esta localizacin hace pensar en primer lugar en una DC, tendiendo a liquenificarse por el mayor espesor de la capa crnea. La localizacin en prpados tiende a edematizarse. En ocasiones el diagnstico se complica por la posible manipulacin simultnea de varios posible contactantes. Se considerarn los antecedentes de atopia (controvertido), enfermedades dermatolgicas, y lgicamente el tipo de trabajo, materiales que utiliza y como hace la limpieza de las manos. Se investigarn aficiones, tratamientos utilizados tpicos o generales, localizacin y duracin de las lesiones. Efecto de las vacaciones, productos empleados en el hogar, sobretodo si es mujer, cosmticos, plantas etc.

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 116 Diagnstico diferencial Las formas agudas del eczema tanto vesiculoso como ampolloso no suelen plantear problemas de diagnostico diferencial, sobretodo cuando aparecen en localizaciones caractersticas. En la dermatitis irritativa, que en algunos casos es difcil diferenciar de la dermatitis por contacto predomina el dolor y escozor sobre el prurito. A nivel de las manos es donde suele plantar ms problemas especialmente con los siguiente procesos: Tabla 3. Diagnstico diferencia con el eczema alrgico de contacto. 1-Dermatitis irritativas 2-Dermatitis atpica 3-Eczema numular 4-Dishidrosis Formas no eczematosas Aunque en menor frecuencia hay manifestacines de la DC de variado tipo como lesiones foliculares, purpricas, urticariales, eritema exudativo multiforme, liquenoides, granulomas, acrmicas y melanodermias,acneiformes y dishidrticas. AGENTES ETIOLOGICOS Se conocen cerca de tres mil, apareciendo cada ao nuevas sustancias con capacidad alergnica. En el cuadro siguiente se sealan los mejor conocidos. Predominan los de origen ambiental, sobre el profesional.. En la tabla 4 se indican las caractersticas de los ms conocidos. Tabla 4. Alergenos de contacto habituales MEDICAMENTOS Benzocana Neomicina Sulfamidas Cloruro de benzalconio Breas de madera RESINAS Epoxi Colofonia COLORANTES: Parafenilendiamina Anilina METALES: Dicromato potsico Cobalto sulfato VEHICULOS Y CONSERVANTES Timerosal Quaternium Imidazilidin-urea Formaldehido Alcohol de cera (lanolina) FRAGANCIAS Blsamo del Per QUIMICA DE LA GOMA Mercaptobenzotiazol Carba mix Tiuram mix Mercapto mix Goma negra mix 5-Psoriasis 6-Liquen ruber plano (pulpitis seca) 7-P. infecciosos (sfilis palmo-plantar) 8-Micosis

En resumen los alergenos ms frecuentes son acelerantes y antioxidantes de la goma, perfumes y cosmticos, esmalte de uas, algunas plantas, metales, tintes y medicamentos. Entre los cosmticos y perfumes: lanolina, conservantes de cremas, desodorantes (formaldehdo), esmalte de uas, tintes capilares y filtros solares.

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 117 PRUEBAS ALERGICAS DE CONTACTO O PRUEBAS EPICUTNEAS Se denominan pruebas epicutneas, pruebas del parche o patch-test. Son el mtodo fundamental para confirmar o averiguar la causa de una DC. Reproducen de forma experimental la reaccin de la piel. Pero solamente confirman el diagnstico en el contexto de una historia y unas exploraciones compatibles. Aunque hay variantes como la prueba abierta, prueba por escarificacin, prueba por abrasin o strippy-test y pruebas de provocacin, nos limitaremos a comentar la prueba epicutnea que es la ms empleada. El mtodo es por oclusin, aplicando el alergeno sospechoso a la diluccin apropiada sobre la piel por medio de dispositivos como discos de celulosa (CURATEST), cazoletas de aluminio (FINN-CHAMBERS) o ya preparado y listo para uso con vehculo incluido (TRUE-TEST, ver figura 3)..El lugar de aplicacin es por lo general en la espalda (en caso de solo una o dos tiras en el brazo), durante 48 horas. Cada parche debe estar numerado y seguir un orden establecido que permita su posterior lectura La espalda estar limpia, normal, sin eritema solar o eczema. No debe tomar corticoides los das precedentes. Las sustancias van en vehculos diversos dependiendo de su solubilidad (vaselina, agua, acetona y aceite de oliva etc.). Bateras standard: En Espaa es habitual la preconizada por la ICDRG (1) de 23 alergenos, a la concentracin establecida internacionalmente, expuesta en la tabla 5. (1) (ICDRG ( Internacional Contact Dermatitis Research Group creado en 1963 por dermatlogos, inmunlogos y qumicos para sentar criterios. Con igual finalidad se crearon los grupos europeo y americano y desde 1976 el grupo espaol (GEIDC). (2) Hay bateras especficas por oficios o profesiones (peluquera, plsticos, fotografa etc.) y bateras formadas por mezclas de sustancias del mismo tipo (gomas, metales y otras muchas: las denominadas bateras mix). Tabla 5. Batera estndar europea 01 Bicromato Potsico 0,5% 02 Neomicina Sulfato 20% 03 Thiuram Mezcla 20% 04 Para-diamine 1% 05 Cobalto Cloruro 1% 06 Benzocana 5% 07 Formaldehdo (en agua) 1% 08 Colofonia 20% 09 Quinolina Mezcla 6% 10 Blsamo del Per 25% 11 P.P.D. Mezcla 0,6% 12 Alcoholes de lana 30% 13 Mercapto Mezcla 2% 14 Resina epoxi 1% 15 Parabenos Mezcla 15% 16 Paraterciario Butyl Fenol Formaldehdo resina 1% 17 Mezcla Perfumes 8% 18 Etilendiamina 1% 19 Quaternium 15 1% 20 Nquel Sulfato 5% 21 Kathon CG (en agua) 0,07% 22 Mercaptobenzotiazol 2% 23 Primina 0,01% Vehculo vaselina excepto 7 y 21

Lecturas: Se realizan a las 48 y 72 horas . A veces a las 96 horas o al cabo de semanas como con la neomicina . Se debe esperar media hora como mnimo, una vez destapado, antes de la lectura.

El efecto alrgico se caracteriza por vesculas con o sin eritema o edema y suele ser pruriginoso. Los criterios de valoracin se exponen a continuacin:
+/-: dudosa, solo ligero eritema. +: positiva dbil, eritema. ++: positiva moderada, eritema, edema y/o vesculas. +++: positiva fuerte, eritema, infiltracin, vesculas y ampollas.

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 118

Figura 3. True-test colocado en la espalda.

Falsos positivos: reacciones irritativas. Estarn limitadas a la zona testada, con ardor y dolor ms que prurito. Algunas reacciones menos intensas son el denominado efecto jabn (eritema); el efecto champ y el sndrome de la espalda enfadada. Provocados por defectos tcnicos: elevada concentracin del antgeno; dermatitis en la zona de prueba; eczema en fase aguda, contaminacin de otros alergenos etc. Falsos negativos: Por causas diversas como baja concentracin, vehculo inapropiado, lectura temprana, extractos caducados, fotoalergia, corticoides etc. Reacciones adversas: Alteraciones en la pigmentacin, hipercromas o acromias, reacciones anafilcticas, raras (mercurio por ejemplo), fenmeno de Koebner en psoriasis etc. Sensibilizaciones cruzadas: Son las que se producen por similitud qumica entre sustancias diferentes, distinguiendo un alergeno primario, y las sustancias qumicamente relacionadas o alergenos secundarios. Ejemplo tpico el grupo para (grupo "amino" en posicin para del anillo benzoico), compuesto por sulfamidas ,antidiabticos orales, anestsicos del grupo benzocana y novocana, colorantes como el PPD y las anilinas, aditivos y PAS. En caso de positividad de alguna de ellas se evitarn todas las del grupo. TRATAMIENTO DE LAS DERMATITIS DE CONTACTO Preventivo: Mejorar la higiene laboral y las medidas de proteccin Sustituir por otros ms dbiles los contactantes de gran poder sensibilizante. Limpieza de manos preferible con agua y jabn. Empleo de guantes (goma, plstico PVC algodn, tela y metlicos). Evitar los detergentes fuertes y disolventes, y la neomicina y sulfamidas por va tpica. Etiolgico: Lgicamente lo fundamental es evitar el alergeno responsable informando al paciente donde se encuentra de forma amplia . Pero en ocasiones resulta imposible por las numerosas fuentes de exposicin a que puede verse expuesto (gran ubicuidad del contactante). Evitar alimentos o inhalantes que puedan ejercer alguna influencia negativa. Sintomtico tpico: Fase aguda: (congestin, exudacin): Curas hmedas mediante fomentos antispticos y secantes suaves, (permanganato K., sulfato de cobre y de zinc).En casos generalizados baos con sulfato de zinc (unos 25 gramos en la baera) ), o de avena o salvado. Los reductores (breas vegetales de haya, pino etc. o ictiol, nafataln o derivados del alquitrn de hulla desde la aparicin de los corticoides tpicos estn en desuso).

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 119 Corticoesteroides, de eleccin.(Tabla 6). De diversa potencia segn gravedad con o sin oclusin. Mxima precaucin en grandes superficies, lactantes, flexuras, genitales y cara, en los que por su marcada produccin de efectos secundarios, especialmente la atrofia cutnea son preferibles los de potencia leve o moderada, y los de reciente aparicin o "soft-steroids", por metabolizarse pronto, con menos efectos secundarios especialmente sobre la atrofia cutnea.. En fase aguda son preferibles cremas y espumas; en fase subaguda tambin, pero son preferibles ungentos. Si hay hiperqueratosis asociar cido. saliclico o urea. Tabla 6. Corticoides tpicos GRAN POTENCIA: Fluocinolona acetnido Clobetasol propionato POTENCIA MODERADA-FUERTE: Betametasona valerato Dexosimetasona Halcinido Fluocinolona acetnido ("soft-steroids": los 4 siguientes) Fuorato de mometasona (fluorado) Prednicarbato Metilprednisolona aceponato Budesonida (fluorado) POCA POTENCIA. SEGURIDAD: Clobetasona butirato Hidrocortisona acetato Ejemplos Synalar forte crema 0,2% Clovate crema 0,05% Flubasn pomada 0,25% Halog crema 0,1% Synalar aerosol 0,025% Gelidina gel 0,025% Elocom crema y ungento 1mg./g. Peitel crema, pomada y ung. 0,025% Adventn crema, pomada y ung. 0,1% Demotest crema 0,025% Emovate crema 0,05%

Sintomtico general: Si es un eczema extenso o rebelde : Corticoesteroides orales, por cortos perodos (prednisona,60 a 100 mg. en pauta descendente en 10 a 14 das), de preferencia dexametasona. El tratamiento del prurito con antihistamnicos, siendo muy tiles los clsicos como la clorfeniramina, ebastina o hidroxicina, con el inconveniente de la sedacin y otros efectos secundarios .En estos casos los anti H-1 selectivos ms modernos. Nunca emplearlos tpicamente por el gran riesgo de sensibilizar.Si hay componente infectivo asociar antibiticos, preferibles gentamicina, clindamicina, eritromicina base y cido fusdico.). FOTOSENSIBILIDAD Es la respuesta anormal de la piel expuesta a la luz solar o sus equivalentes, por la accin de una serie de sustancias conocidas como fotosensibilizadoras. El contacto de la piel con estas sustancias puede ser externo o interno. Hay dos tipos de reacciones de fotosensibilidad: fototxicas y fotoalrgicas. FOTOTOXIA En estas reacciones no existe un mecanismo inmunolgico ni necesitan contacto previo con el agente sensibilizante. Las sustancias que producen este fenmeno, son con frecuencia adquiridos por va sistmica como frmacos o tambin cosmticos (Ver tabla 7). Una forma especial es la fitofotodermatitis por plantas, como chiriva , ambrosa, perejil bovino, eneldo. hinojo, apio etc. capaces de sintetizar sustancias fotosensibilizantes como las furocumarinas (que contiene 5metoxipsoraleno,que con la luz UV origina la lesin). Las colonias y perfumes conteniendo el mismo psoraleno, originan la "dermatitis de berloque" junto con la radiacin UVA. La clnica es la de

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 120 una quemadura solar exagerada. Las lesiones suelen limitarse a las zonas expuestas a la luz. Debe haber antecedentes de ingesta de medicamentos. Tabla 7. Algunas sustancias que producen reacciones fototxicas y fotoalrgicas

FOTOTXICAS
Vinblastina Quinidina Furosemida Amiodarona Piroxicam Alquitranes Diurticos tiazdicos Sulfanilamida(antidiabticos) 5-fluoracilo Tetraciclinas Acido nalidxico Fenotiazinas Psoralenos

FOTOALRGICAS
6 metilcumarina Aceite de sndalo Bithionol Cinamatos Clorhexidina Dibenzoilmetanos Diclorofeno Fenticlor Hexaclorofeno Musk ambrette PABA y sus steres Sulfamidas

FOTOALERGIA Las sustancias capaces de provocar estas reacciones, adquiridas por va tpica o parenteral, por efecto de la radiacin lumnica se convierten en antgenos, comportndose de modo similar al conocido en las DAC (Ver tabla 7). Una vez establecida la sensibilidad tardar de 24 a 48 horas en desarrollar el cuadro de dermatitis, tras el estmulo lumnico. El primer conocimiento de estas reacciones data de la dcada de los sesenta, apareciendo en forma de epidemia por la introduccin de las salicinalidas halogenadas. Clnica: Es la de eczema, con las fases eritematosa, vesiculosa etc. y con tendencia a la cronicidad y liquenificacin. Prevencin: Filtros solares: Deben utilizarse dos horas antes de la exposicin al sol, algunos resisten al agua, pero es conveniente renovarlos cada dos horas: 1-Fsicos: o pantallas solares; inconveniente del efecto mscara 2-Quimicos a) paba derivados los ms antiguos, cosmticamente malos y pueden sensibilizar b) benzofenonas: Oxibenzona, sulibenzona. Proteccin elevada pero pobres cualidades cosmticas. c) cinamatos: Los ms empleados hoy en da: Conoxato, etinexil-p-cinamato, octocrileno. Espectro amplio, cosmticos buenos. 3-Biolgicos: Atenan los efectos de la luz pero no la cantidad de RL recibida, (actan sobre los radicales libres liberados). Los ms usados son la vitamina E y derivados, la vit. A o carotenoides, oligoelementos como el selenio, vegetales etc. Tratamiento: En ocasiones, las lesiones van a desaparecer al eliminar las sustancias fotosensibilizantes. Pero en otros casos, se cronifican pese a la eliminacin, requiriendo proteccin absoluta de la luz (mejor mediante vestidos). Como medicacin se emplean emolientes y corticoides tpicos y antihistamnicos, para el prurito. Diagnstico: Prueba del foto-parche (foto-patch-test). Es una variante de las pruebas epicutneas. Colocando dos series de alergenos sospechosos, con los mismos haptenos por duplicado en dos zonas diferentes de la espalda. A las 24 horas se destapa una de las series, se lee y se irradia con luz UV a dosis de 2 a 5 veces la dosis MED (mediante lmparas de cuarzo, de vapor de

Captulo 15. Dermatitis de contacto. 121 mercurio, de tungsteno etc.) y se lee a los 20 minutos y a las 24 horas ms tarde, en que se destapa tambin y se lee la otra serie. Valorando los resultados de forma similar a los tests epicutneos. REFERENCIAS Fowler JF., Rietschel RL. Fishers Contact Dermatitis. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lea & Febiger; 1995. Leung D., Diaz L., DeLeo V., & Soter N. Allergic and Immunologic skin Disorders. In Primer on allergic and immunologic diseases-Fourth edition. JAMA, 1997; 278(22): 1914-23. Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K. Skin diseases. In Essential allergy. Second ed. 1996, Blackwell Science Ltd. Oxford.

Captulo 16. Alergia a frmacos. 123 ALERGIA A FRMACOS Carlos Hernando de Larramendi Introduccin Epidemiologa Etiopatogenia Diagnstico Tratamiento

INTRODUCCIN. Este es un captulo complejo, en el que existen muchos conceptos confusos, muchos errores de concepto y muchos aspectos por conocer. En general suelen incluirse en este epgrafe no solo las reacciones alrgicas mediadas por IgE, sino todas las reacciones adversas a frmacos con mecanismo inmunolgico probado o probable. Dado la complejidad del tema es preciso recordar algunos trminos, frecuentemente usados, con frecuencia de manera incorrecta, referidos a las reacciones adversas a frmacos (Tabla 1). Tabla 1. Clasificacin de las reacciones adversas a frmacos REACCIONES PREDECIBLES EFECTO COLATERAL EFECTO SECUNDARIO INTERACCIN MEDICAMENTOSA SOBREDOSIS / INTOXICACIN REACCIONES NO PREDECIBLES INTOLERANCIA IDIOSINCRASIA REACCIN ALRGICA / INMUNOLGICA REACCIN PSEUDO ALRGICA Terminologa Reaccin adversa a frmacos: Es el efecto no intencionado y que ocurre a dosis normalmente usadas en el hombre para la profilaxis, diagnstico y tratamiento de sus enfermedades. (por ejemplo: epigastrlgias por AINE). Predecibles: EFECTO COLATERAL: Efecto teraputicamente no deseado del frmaco, pero inherente a su mecanismo de accin (p.ej.: Xerosis mucosa por anticolinrgicos; Taquicardia por simpticomimticos). EFECTO SECUNDARIO: Efecto indirecto, no inevitable del mecanismo de accin de un frmaco. (p.ej.: candidiasis oral por la utilizacin de corticoides inhalados; Fenmenos de JarischHerxheimer tras tratamiento antibitico de algunas infecciones, como penicilina para la sfilis; aunque puede ser confundido con una reaccin alrgica, es debido a la liberacin de toxinas al iniciar el tratamiento antibitico). INTERACCIN MEDICAMENTOSA: Puede resultar en potenciacin, disminucin, o alteracin del efecto farmacolgico de uno o varios de los medicamentos implicados (p.ej.: Hemorragia

Captulo 16. Alergia a frmacos. 124 por AINE en pacientes con anticoagulacin oral, debido al desplazamiento del frmaco de su unin a protenas y potenciacin de su efecto). INTOXICACIN / SOBREDOSIS: Efecto producido por la presencia de una dosis txica, sea por una dosis superior a la deseable o por una acumulacin anormal del frmaco, por defecto en la eliminacin o metabolismo (insuficiencia heptica, renal...). No predecibles: INTOLERANCIA: Efecto farmacolgico cuantitativamente aumentado en individuos susceptibles (efectos txicos con dosis normales o incluso reducidas). (p.ej.: Parlisis prolongada, apnea e incluso muerte en pacientes con dficit de colinesterasa recibiendo anestesia con succinilcolina). IDIOSINCRASIA: Respuesta cualitativamente anormal tras la administracin de un medicamento, diferente de sus mecanismos farmacolgicos, en la que no hay un mecanismo inmunolgico. En muchos casos se debe a defectos enzimticos sin expresin clnica habitual. (p.ej.: Hemlisis por sulfamidas en sujetos con dficit de Glucosa 6-Fosfato dehidrogenasa; "Intolerancia" a AINE). REACCIN INMUNOLGICA POR FRMACOS: Respuesta cualitativamente anormal tras la administracin de un medicamento, diferente de sus mecanismos farmacolgicos, en la que existe un mecanismo inmunolgico. (p.ej.: Anemia hemoltica por Penicilina). REACCIN ALRGICA POR FRMACOS: Subgrupo del anterior, a menudo se utilizan como sinnimos, aunque generalmente se reserva a los mecanismos I y IV de Gell y Coombs. (p.ej. Anafilaxia por Penicilina; Dermatitis de contacto por Neomicina...). REACCIN ANAFILACTOIDE POR FRMACOS: Reaccin con manifestaciones clnicas superponibles a las de una reaccin tipo I, pero en la que no se ha demostrado un mecanismo alrgico, en muchas ocasiones se debe a la liberacin de mediadores implicados en la reaccin anafilctica por un mecanismo no inmunolgico (p.ej.: Reacciones adversas a contraste iodados, en que el mecanismo parece relacionado con la osmolaridad de los mismos). OTROS CONCEPTOS IMPORTANTES: Hapteno: Sustancia capaz de reaccionar con un anticuerpo especfico, pero que debido a su bajo peso molecular no es inmungenica en si misma. La mayora de los frmacos o metabolitos implicados en reacciones alrgicas se comportan como haptenos. Carrier o portador: Sustancia con potencial inmunognico, que unida a un hapteno, transforma a este en inmunognico (o alergnico). En muchos casos se trata de proteinas endgenas que se unen a los frmacos o sus metabolitos, permitiendo que se produzca una respuesta inmunolgica. En general la terminologa es confusa y no universalmente aceptada, lo que puede conducir a equvocos en numerosas ocasiones. EPIDEMIOLOGA Hay pocos estudios sobre la prevalencia e incidencia de las reacciones alrgicas y pseudoalrgicas a frmacos en la poblacin general. La dificultad de llegar a un diagnstico de certeza, como se ver mas adelante y las diferencias en los criterios de seleccin de las muestras hacen a los estudios parciales existentes difciles de interpretar. Algunos estudios sealan que entre el 2 y el 3% de los pacientes hospitalizados presentan una reaccin alrgica a frmacos. Es mas frecuente en adultos que en nios, en relacin a una mayor exposicin a frmacos. Aunque hay controversia, no parece existir relacin con la atopia. La frecuencia de sensibilizacin a diferentes frmacos depende de los hbitos de prescripcin de los mismos: La alergia a estreptomicina, frecuente en el pasado, es hoy muy rara debido al escaso uso actual de este frmaco. Las pirazolonas, muy utilizadas en Espaa, son una causa comn de reacciones alrgicas a frmacos en nuestro medio, pero son excepcionales en el mundo anglosajn, donde su uso es poco frecuente. La penicilina G sodica ha dejado el primer lugar entre las reacciones a betalactmicos a la amoxicilina, mucho mas utilizada en la actualidad.

Captulo 16. Alergia a frmacos. 125 Exploracin Es necesaria una exploracin completa del paciente que acude por una posible reaccin a frmacos. Las reacciones pueden ser multisistmicas, por lo que adems de la piel, es necesaria una valoracin del estado general del paciente y una exploracin y analtica general. Por lo general la reaccin es atendida por los servicios de urgencias y solo puede ser relatada por el paciente cuando acude a la consulta de Alergia. Clnica Recordar que casi cualquier frmaco puede producir casi cualquier reaccin (por ejemplo, por lo llamativo: reacciones anafilactoides por los sulfitos contenidos en algunos viales de adrenalina, anafilaxia por corticoides...). Sin embargo ciertos frmacos producen con ms frecuencia cierto tipo de reacciones (p. ej. urticaria/anafilaxia por betalactmicos). Afectacin cutnea: es la mas frecuente. Puede variar entre la urticaria/angioedema, eczema, vasculitis, eritrodermia, erupciones de diverso tipo. Afectacin respiratoria: broncoespasmo, edema larngeo y sntomas rinoconjuntivales son las mas frecuentes, pero estn descritos multitud de cuadros (edema pulmonar no cardiognico, hipertensin pulmonar, neumonitis... en muchos casos de mecanismo incierto). Afectacin tracto digestivo: abdominalgia, epigastralgia, vmitos y diarrea (son muy comunes, aunque en la mayora de los casos no se trata de una reaccin inmunolgica, es importante tenerlos en cuenta asociados sobre todo a sntomas sistmicos o manifestaciones en otros rganos). Ictericia, afectacin heptica (colestasis, citolisis, fracaso heptico...). Afectacin cardiovascular: hipotensin, shock, angor, arritmia... Afectacin neurolgica: Polineuritis, miopata, incluso meningitis asptica. Afectacin sistmica: Anafilaxia/choque anafilctico, sndrome de hipersensibilidad (fiebre, erupcin cutnea, eosinofilia, citolisis, nefritis intersticial...), enfermedad del suero En general ante cualquier cuadro clnico, siempre hay que tener en cuenta la posibilidad de un origen yatrognico (aunque no necesariamente se trate de una reaccin alrgica). En la gran mayora de estas reacciones los frmacos son nicamente una de las posibles causas. Existen muchas clasificaciones posibles. La tabla 2 intenta clasificar clnicamente las reacciones. ETIOPATOGENIA La etiopatogenia de las reacciones inmunolgicas a frmacos es muy compleja, y solo en algunos casos parece estar establecida. En general reacciones inmunolgicas o alrgicas a frmacos son solo aquellas en que se conoce su mecanismo, aunque hay muchas en que nicamente se sospecha su patogenia inmunolgica. En las reacciones inmunolgicas existe una sensibilizacin al frmaco, es decir, en caso de ser la primera toma de ese frmaco, es esperable que la reaccin se produzca tras un periodo de entre 1 y 3 semanas, mientras que si se ha tomado y sensibilizado con anterioridad la reaccin se producir tras las primeras dosis. Los mecanismos mejor establecidos son los de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. El ejemplo mas claro, mas frecuente y mejor estudiado es de la hipersensibilidad a betalactmicos. Tambin esta bien establecido el mecanismo de hipersensibilidad retardada, como la dermatitis alrgica de contacto que producen algunos frmacos aplicados tpicamente (p. ej neomicina), e incluso en algunas ocasiones por va sistmica. (Tabla 3) Sin embargo, se sospecha un mecanismo inmunolgico celular o mixto en muchas otras reacciones, algunas muy serias como el sndrome de Lyell o necrolisis epidrmica txica (otro ejemplo de terminologa confusa).

Captulo 16. Alergia a frmacos. 126 Como se ha comentado previamente en muchos casos el frmaco o un metabolito actua como hapteno, que debe unirse a un carrier o portador para que se produzca la reaccin. Esto dificulta enormemente el estudio etiopatognico de muchas reacciones por desconocer en la mayora de los casos el metabolito y/o el carrier (o simplemente si existen), por eso muchas reacciones a frmacos solo pueden definirse como probablemente alrgicas. Tabla 2. Clasificacin de las reacciones alrgicas a frmacos REACCIONES SISTMICAS ANAFILAXIA ENFERMEDAD DEL SUERO VASCULITIS ENFERMEDADES AUTOINMUNES INDUCIDAS POR FRMACOS (LES...) REACCIONES MULTISISTMICAS COMPLEJAS (Sndrome de hipersensibilidad a frmacos) REACCIONES ANAFILACTOIDES (Mecanismo no inmunolgico) FIEBRE MEDICAMENTOSA REACCIONES RGANO ESPECFICAS CUTNEAS URTICARIA Y ANGIOEDEMA ERUPCIONES MACULOPAPULARES Y/O EXANTEMTICAS DERMATITIS EXFOLIATIVA VASCULITIS (sobre todo v. leucocitoclstica) EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO NECROLISIS EPIDRMICA TXICA (SNDROME DE LYELL) ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME / SND. DE STEVENS-JOHNSON ERITORDERMIA DERMATITIS (ECZEMA) ALRGICO DE CONTACTO FOTODERMATITIS HEMATOLGICAS EOSINOFILIA CITOPENIAS PULMONARES REACCIONES INFLAMATORIAS FIBROSIS PULMONAR HEPTICAS COLESTASIS DAO HEPATOCELULAR RENALES NEFRITIS INTERSTICIAL VASCULITIS CARDIOLGICAS PERICARDITIS MIOCARDITIS

Captulo 16. Alergia a frmacos. 127 Segn avanzan nuestros conocimientos, el papel de los linfocitos T en muchas reacciones a frmacos se hace mas evidente, no solo en reacciones tipo IV, sino tambin en las reacciones inmediatas, en que los linfocitos T regulan la produccin de anticuerpos por los linfocitos B. Tabla 3. Clasificacin inmunopatognica de las reacciones inmunolgicas a frmacos. Tipo I: Hipersensibiidad inmediata, IgE mediada. Anafilaxia Urticaria, angioedema Algunos exantemas Reacciones citotxicas, IgG e IgM mediadas. Citopenias (anemia hemoltica...) Algunas vasculitis Algunas reacciones rgano especficas Reacciones por inmunocomplejos, IgG e IgM mediadas. Enfermedad del suero Algunas vasculitis Reacciones mediadas por linfocitos. Dermatitis de contacto Algunos exantemas Algunas reacciones rgano especficas

Tipo II:

Tipo III: TipoIV:

En otros casos (por ejemplo en el "sndrome de hipersensibilidad" a frmacos, hay slidos argumentos que apuntan a una alteracin del metabolismo heptico de ciertos frmacos (alteracin del citocromo p450) y tambin a un mecanismo inmunolgico mediado por linfocitos T. Estos dos hechos pueden estar relacionados, probablemente mediante la produccin de metabolitos no habituales, con capacidad inmunognica. Reactividad cruzada. Est bien estudiada en el caso de alergia a betalactmicos, pero en general se desconoce bastante en las reacciones presentadas con otros frmacos. La reactividad cruzada entre betalactmicos y cefalosporinas, aunque baja (igual o menor a un 10%) debe tenerse en cuenta. En general, deben siempre evitarse frmacos de la misma familia o con estructura qumica similar, ante la reaccin presentada con un frmaco. Un caso especial es de la intolerancia a cido acetil saliclico (AAS), frecuente en asmticos, especialmente intrnsecos, en los que puede producir una crisis de broncoespasmo severa, aunque tambin en otros grupos de pacientes en los que suele producir urticaria o angioedema. El mecanismo no es alrgico y esta ligado a alteraciones en el metabolismo del cido araquidnico, relacionadas con la inhibicin de la va de la ciclooxigenasa. Por ello los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), con capacidad para inhibir la ciclooxigenasa son capaces de producir en este grupo de pacientes los mismos sntomas, incluso sin tener una estructura qumica similar, por ello suele hablarse de "Intolerancia a AINES", debiendo evitarse en estos pacientes todos las frmacos con mecanismo de accin similar. DIAGNSTICO Es imposible diagnosticar una reaccin por frmacos si no se piensa en ella, pero tambin es muy difcil cuando se sospecha, puesto que en muchos casos el diagnstico se hace por exclusin.

Captulo 16. Alergia a frmacos. 128 1. Historia clnica Esencial. Permite establecer la relacin temporal entre el inicio de los sntomas y la toma de frmacos, as como la evolucin tras su suspensin o reintroduccin. En muchos casos es el nico mtodo diagnstico, y en todo caso es el nico al alcance de cualquier mdico. (Tabla 4) Tabla 4. Anamnesis bsica en "alergia a frmacos" 1. En caso de sospechar una reaccin mediada por frmacos es muy importante: a. Anotar el nombre y la composicin del frmaco sospechoso. b. Preguntar por tomas previas del frmaco o de otros de composicin similar. c. Averiguar el tiempo que lleva tomando el medicamento y lapso de tiempo entre la ltima dosis y el inicio de los sntomas. d. Anotar los sntomas presentados, duracin de los mismos y tratamiento utilizado para tratar la reaccin. e. Indagar por tomas posteriores del mismo principio activo o similares, y si han producido sntomas (apoya una reaccin alrgica) o no (descarta o disminuye la posibilidad de una reaccin alrgica). 2. Preguntar siempre, antes de iniciar un tratamiento, por antecedentes de "alergia" a algn medicamento. 3. Utilizar medicamentos con un solo principio activo y preferentemente por va oral. 4. Utilizar el menor nmero de medicamentos posibles. 2. Pruebas cutneas Las pruebas cutneas, de enorme utilidad en el diagnstico de enfermedades atpicas, son en general, de escasa utilidad en el estudio de las reacciones alrgicas a frmacos. Ello es debido a los problemas mencionados anteriormente: a. El mecanismo de muchas reacciones no est bien establecido. Si el mecanismo no es alrgico, poco valor pueden tener las pruebas cutneas. b. La mayora de los frmacos, molculas de bajo peso molecular se comportan como haptenos. Sin su unin a un carrier adecuado, en la mayora de los casos desconocido, suelen producirse falsos negativos. c. Muchos medicamentos tienen un efecto irritante, pudiendo producir falsos positivos. Sin embargo las pruebas cutneas son tiles en problemas concretos: - Macromolculas (algunas hormonas, vacunas, enzimas como quimopapaina, sueros heterlogos..). - Alergia a betalactmicos: En esta patologa concreta, las pruebas cutneas tienen una sensibilidad alta. Ello se debe a que se conoce bien un carrier capaz de unirse "in vitro", a un determinante antignico formando un conjugado (PPL, peniciloil polilisina) que produce pruebas positivas en pacientes sensibilizados. Sin embargo no todos los pacientes alrgicos a penicilina reaccionan frente a PPL, pudiendo en estos casos presentar pruebas positivas frente a otros determinantes antignicos de la penicilina, conocidos en conjunto como MDM (mezcla de determinantes menores), siendo ese grupo de pacientes los que presentan reacciones mas graves. Por otra parte existen pacientes sensibles a de manera especfica a algn betalactmico concreto, en los que los anticuerpos no estn dirigidos contra el anillo betalactmico, sino contra las cadenas laterales, especficas de cada antibitico, como por ejemplo sucede con la amoxicilina; si no se utilizan determinantes especficos de la amoxicilina, las pruebas pueden ser negativas. - Anestsicos generales: En pacientes con historia de reaccin alrgica en el curso de una anestesia general, la realizacin de pruebas cutneas es obligatoria, pues es el nico mtodo diagnstico, con sus limitaciones, de que se dispone en la actualidad, puesto que la historia clnica, a

Captulo 16. Alergia a frmacos. 129 menos que se disponga de un informe anestsico, es inexistente y la realizacin de pruebas de tolerancia est contraindicada por el efecto farmacolgico de los anestsicos. La sensibilidad de las pruebas cutneas es mayor cuando se realizan en los 3 primeros meses siguientes a la reaccin. En general las pruebas cutneas se realizan de manera seriada, comenzando por una prueba por prick, y si es negativa se pasa a la intradermoreaccin, que segn la historia clnica se realizar mediante diluciones seriadas progresivamente crecientes, hasta la concentracin mxima o prueba positiva. Tambin son tiles las pruebas epicutneas en las reacciones no inmediatas (retardadas), especialmente para las sensibilizaciones tpicas. 3. Pruebas "in vitro" Las mismas limitaciones aplicadas a las pruebas cutneas tienen validez aqu. - Determinacin de IgE especfica. Es til, al igual que las pruebas cutneas en la alergia a Penicilina y derivados, aunque tiene una menor sensibilidad, negativizndose mas rpidamente con el tiempo en pacientes alrgicos, que las pruebas cutneas. La sensibilidad de la prueba ha aumentado con la introduccin de nuevos carriers y la utilizacin de determinantes antignicos de las cadenas laterales de diferentes betalactmicos. De manera experimental se realiza la determinacin de IgE especfica frente a otros frmacos que se comportan como haptenos, como pirazolonas, sulfamidas, trimetropim... con resultados, por el momento decepcionantes. La determinacin de IgE especfica frente a anestsicos generales, tambin se est realizando, con resultados esperanzadores. - Determinacin de mediadores. La determinacin de mediadores en el momento agudo, indica la participacin de mastocitos y/o basfilos en la reaccin, aunque no necesariamente por un mecanismo alrgico (en las reaciones anafilactoides pueden activarse por mecanismo no inmunolgicos). La determinacin de Triptasa srica, mediador liberado por los mastocitos, y la determinacin de Histamina en orina, liberada por basfilos y mastocitos, asi como de otros mediadores, durante la reaccin, puede ser til para concretar el tipo de reaccin, pero no orienta hacia el frmaco implicado. Las pruebas de liberacin de Histamina o de activacin de basfilos, todava experimentales, pretenden reproducir "in vitro" la liberacin de mediadores por los basfilos de sujeto tras la reexposicin de su sangre a diversas concentraciones del frmaco sospechoso, y resultan prometedoras. - Test de transformacin linfocitaria. Al poner en contacto linfocitos del sujeto con el frmaco sospechoso puede producirse una proliferacin linfocitaria. Este test solo se utliza de forma experimental, siendo la interpretacin de esta transformacin un tema controvertido. - Test de citotoxicidad y otros ms prometedores como CAST o BASOTEST. Otros tests todava experimentales, que pueden ser til en el diagnstico del sndrome de hipersensibilidad a frmacos. Se pone en contacto el frmaco sospechoso con microsomas hepticos, que producen metabolitos; posteriormente se aade sangre del sujeto y se mide el porcentaje de lisis celular. O se miden los leucotrienos liberados (CAST) o los basfilos activados (FLOW-CAST y BASOTEST) en contacto con el frmaco. 4. Pruebas de reexposicin y/o tolerancia: En muchos casos ni la historia clnica, ni las pruebas "in vivo" o "in vitro" comentadas anteriormente son suficientes para el diagnstico; En estos casos puede estar indicado la realizacin de pruebas de reexposicin. Consisten en la administracin de dosis inicialmente pequeas y progresivamente crecientes del frmaco para comprobar su tolerancia o la reproduccin de los sntomas. Slo deben realizarse en centros especializados bajo estricto control de un experto, pues pueden producirse reacciones graves.

Captulo 16. Alergia a frmacos. 130 Su indicacin fundamental es comprobar la tolerancia de medicamentos alternativos (pruebas de tolerancia) o descartar la existencia de sensibilizacin a un frmaco en caso de historia clnica poco sugestiva y/o necesidad teraputica de ese frmaco, en este ltimo caso se llamara desensibilizacin cuando se ha demostrado previamente que existe sensibilizacin (IgE especfica). TRATAMIENTO Reaccin aguda. 1. Identificacin del cuadro como alergia a frmacos y de su posible mecanismo etiopatognico 2. Retirada del o de los frmacos sospechosos (salvo en casos concretos en que los sntomas presentados no hagan suponer una reaccin grave y el frmaco sospechoso sea vital o en el caso de reacciones slo aparentemente alrgicas como la reaccin de Jarisch-Herxheimer. En estos casos siempre se debe monitorizar de cerca la evolucin del paciente.). 3. Si es posible determinacin de mediadores que nos ayuden a identificar mejor el tipo de reaccin. 3. Tratamiento sintomtico de la reaccin. Historia anterior de sensibilizacin alrgica. 1. Utilizacin de medicacin alternativa. 2. Normas generales de prevencin de reacciones alrgicas a frmacos (Tabla 4) 3. Premedicacin: No es til en las reacciones verdaderamente alrgicas, en las que puede enmascarar una reaccin leve pero no evitar una reaccin anafilctica. Se ha demostrado su utilidad en la prevencin de reacciones anafilactoides, como por ejemplo en las reacciones a contrastes iodados. 4. Desensibilizacin: Es una alternativa a considerar cuando la utilizacin de medicacin alternativa no es posible. Existen protocolos de desensibilizacin aguda con diversos frmacos, especialmente con penicilina e insulina, consistentes en la administracin progresiva, en cortos intervalos de tiempo, de dosis crecientes del frmaco hasta alcanzar la dosis teraputica, aprovechndose del periodo refractario. Una vez conseguida la dosis teraputica debe administrarse de manera continuada, pues intervalos superiores a 48 horas, conducen a una resensibiliacin, pudiendo una nueva dosis desencadenar sntomas fatales. Tambin puede realizarse para otras reacciones no inmediatas como intolerancia a AINES, reacciones por sulfamidas en pacientes infectados por VIH, en los que las reacciones adversas a frmacos son frecuentes. En todos las casos la tolerancia conseguida es temporal, persistiendo nicamente mientras se tome el frmaco de manera continuada. ERRORES COMUNES ANTE UNA ALERGIA A FRMACOS: 1. Sentirse culpable. (Slo si el paciente ha referido una sospecha de alergia a algn frmaco relacionado hay error mdico). El primer episodio de alergia a un medicamento es impredecible. 2. Aconsejar que tire el frmaco y/o intentar ocultar el nombre del mismo. (Si el paciente es alrgico puede presentar con posterioridad un problema incluso mas grave al volver a tomarlo) 3. No remitir al paciente para estudio alergolgico. (Incluso en casos aparentemente evidentes, la causa puede ser otra, en ocasiones puede recomendarse evitar un frmaco, pero no otros frmacos que pudieran tener reactividad cruzada). 4. Realizar "pruebas cutneas" con frmacos para ver si es alrgico. (Las pruebas cutneas, sin controles adecuados carecen de valor, y efectos irritantes son interpretados como "positivos") y pruebas negativas pueden ser falsamente interpretadas como seguras.

Captulo 16. Alergia a frmacos. 131 REFERENCIAS Sullivan TJ. Drug Allergy. En: Middleton E, Reed ChE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW y Busse WW, editores: Allergy. Priciples and Practice 4 edicin. Sant Louis, 1993, Mosby-Year Book Inc, pags 1726-1746. VanArsdel PP. Drug Hypersensitivity. En: Bierman CW y Pearlman DS, editores: Allergic Diseases from Infancy to Adulthood, 2 edicin. Philadelphia, 1988, W.B. Saunders Company, pags 684-709. Blanca M. Allergic reactions to penicillins. A changing world?. Allergy 1995: 50; 777-782. Riley RJ y Leeder JS. In vitro analysis of metabolic predisposition to drug hypersensitivity reactions. Clin Exp Immunol 1995: 99; 1-6.

Captulo 17. Palinologa e internet. 133 INTRODUCCIN A LA PALINOLOGA Y SU PRESENCIA EN INTERNET. Javier Fernndez Polen y sus alergenos. Sistemas de medida en la atmsfera. Calendarios polnicos y su interpretacin Aeropalinologa en la web. POLEN Y SUS ALERGENOS Los plenes son partculas germinativas de las plantas con un dimetro medio de 20 a 80, que pueden ser transportadas por el viento para cumplir su objetivo de fertilizacin, constituyendo la estructura que produce el gameto masculino. Contienen cantidades variadas de principios inmediatos, pero su parte alergnica es fundamentalmente proteica. El grano maduro de polen esta rodeado de una capa fina de celulosa llamada intina, que sera la pared celular, todo ello rodeado de una capa lipdica poco soluble, que constituye la capa externa que vemos del polen. La morfologa y la terminologa empleadas en la caracterizacin de los diferentes plenes es compleja, e incluye trminos como polaridad (es decir como la tierra los plenes tienen polos ms o menos achatados), la simetra, las diferentes aperturas, por donde emerge el tubo polnico para unirse al gameto femenino, distinguindose los poros, simples agujeros con o sin tapadera, y los colpos, en forma de hendiduras. Estos poros y colpos pueden aparecer en diferente nmero, posicin o combinaciones entre ellos. Adems se distinguen por su tamao y forma de su superficie, rugosa, estriada, lisa, equinada, etc. (Figura. 1).

POLENES Formas

Esferoidal Aperturas

Prolato

Oblato

Inaperturado Monoporado

Triporado

Tricolpado

Tricolporado

Figura 1. Formas y aperturas de los plenes. Los plenes constituyeron la primera causa conocida de alergia y hoy da en Europa, ms del 5% de la poblacin sufre enfermedades alrgicas derivados de su sensibilizacin. La caractersticas inmunoqumicas de los diferentes plenes son muy importantes en la reactividad cruzadas entre las

Captulo 17. Palinologa e internet. 134 diferentes especies de plantas, de tal modo que se ha comprobado la correlacin entre diferentes plantas del mismo orden, como por ejemplo las poaceas (gramneas). Solo alrededor de 100 plenes de los ms de 250.000 descritos, son importantes como causa de las enfermedades alrgicas. Principalmente se debe al tipo de polinizacin, es decir son importantes las plantas que se polinizan por el viento, pero tambin influye la cantidad de polen que se encuentre en los hbitat humanos, aunque algunos taxones son de distribucin mundial, como las gramneas, otros son ms circunscritos como el olivo, o mucho ms como la palmera en Espaa. Tambin el tamao, el mejor de alrededor de 50 , y la estructura del polen, como los plenes que se extraen ms fcilmente en medio acuoso, facilitando la penetracin del alergeno en las mucosas, son factores importantes en la produccin de sntomas alrgicos. No obstante existen muchos plenes de los que no se conoce su importancia alergnica todava. La caractersticas principales de los alergenos polnicos son: su solubilidad en agua, y su peso molecular desde 5 a 90 kD. Se ha comprobado que los alergenos dejan la superficie del polen casi de forma inmediata al contacto con el agua. Se han estudiado ms de 50 plenes, entre los que destacan la ambrosa, lolium y Phleum como gramnea; betula alba (abedul) y olivo como rboles; salsola y parietaria como malezas. SISTEMAS DE MEDIDA EN LA ATMSFERA Existen varios tipos de aparatos de recogida de los plenes, desde el primitivo de Durham en 1947, de un simple cristal con gelatina impregnada, basado en la deposicin de los granos por la gravedad o gravitacionales, hasta los sistemas actuales en los que adems se tiene en cuenta el volumen de aire aspirado, volumtrico de aspiracin o los de impactacin por rotacin de cilindros o filamentos impregnados. El ms utilizado en Espaa es el mtodo volumtrico de aspiracin, conocido como Burkard, donde la boca de aspiracin est siempre orientada en la direccin del viento por una veleta (Fig. 2).

Figura 2. Sporetrap tipo Burkard instalado en el centro de Elche. Una vez recogidos en portas son contados con el microscopio, y se pueden dar datos por metro cbico de aire, pero a pesar de los esfuerzos realizados en la mejora de los datos recogidos, existen imponderables difciles de solucionar para correlacionar el nmero de granos de plenes con los sntomas de los pacientes, como son la ubicacin nica del aparato, vecindad de parques o jardines, vientos dominantes y corrientes de aire especficas, etc. Los resultados del contaje se expresan en granos de plenes por metro cbico de aire aspirado (En el aparato Burkard el aire aspirado se realiza a un flujo de 10 litros por minuto). Y aunque se conocen de algunos plenes la relacin entre el nmero de granos y los sntomas, como

Captulo 17. Palinologa e internet. 135 por ejemplo 50 granos de gramineas/metro cbico, esto solo tiene en cuenta los monosensibilizados, de tal forma que en los polisensibilizados este umbral disminuye sensiblemente. Pero son la variables meteorolgicas las que mas influyen en las cuentas de plenes, especialmente la lluvia y las horas de insolacin, con o sin sol brillante, y tambin el viento, que proporciona cantidades importantes de polen concentrado en ciertos lugares y momentos del da. CALENDARIOS POLNICOS Los calendarios polnicos, se realizan con los recuentos de plenes agrupados bien por das, por semanas, las ms de las veces, de los diferentes meses del ao y con los plenes ms habituales de ese lugar. Debido al nmero limitado de estaciones de recogida de datos, se suele generalizar por zonas amplias, tanto el nmero como el tipo de plenes recogidos, pero estos calendarios para ser ms reales se tendran que realizar en cada pueblo o incluso zonas de las grandes ciudades. Los recuentos son de gran utilidad para el clnico, pues nos permiten conocer los diferentes taxones o plenes de un rea geogrfica concreta, saber con precisin cuando empezar con los tratamientos sintomticos, planificar viajes, medidas profilcticas, o conocer la variabilidad de unos aos con otros, pudiendo obtenerse variaciones de hasta 400 veces las concentraciones de por ejemplo gramneas. En la pagina web de la Sociedad Espaola de Alergia (SEAIC) www.polenes.com se pueden encontrar los diferentes calendarios de plenes de toda Espaa, divididos por cuatrimestres, diferenciados por colores. Durante los meses de primavera estos recuentos son diarios, y se distribuyen por televisin, con lo que pueden llegar a muchas ms personas. En algunas publicaciones se ha estudiado el ritmo de polinizacin de los diferentes taxones, encontrando que la mayora de ellos alcanza unos mximos entre medioda y por la tarde, pero para algunos rboles el pico mximo se encuentra de madrugada. De estos calendarios se puede extraer un resumen de la situacin en Espaa, donde en el centro aparecen las gramneas, el olivo y las chenopodiaceas, con rboles como encinas o pltanos. En el sur, predomina el olivo junto a las gramneas y las chenopodiaceas, de forma semejante al sureste peninsular (Alicante), donde las chenopodiaceas son ms importantes que el olivo o las gramneas. Otras malezas como la parietaria, la ortiga y la artemisa pueden aparecer, pero mucho menos que en el resto de costa mediterranea hasta Gerona. En el Cantabrico y Galicia aparecen polenes de rboles como abedul o avellano adems de las gramneas y plantago. Es de destacar en los ltimos aos, la especial incidencia de nuevos plenes, unos mediterrneos como mercurialis annua, otros muy especficos como la palmera u ornamentales como los cipreses de setos o los rboles de falsa pimienta. En la pagina web se pueden observar las diferentes plantas y sus plenes correspondientes. POLENES EN INTERNET Desde el nacimiento de internet en los aos 70, el uso de la red se ha convertido en un verdadero fondo bibliogrfico, donde se puede encontrar casi de todo y desde hace ms de 10 aos se pueden ver publicados en Internet por diferentes asociaciones los datos de los plenes recogidos. En Espaa de las dos redes que proporcionan los datos, la de la Sociedad Espaola de Alergia e Inmunologa Clnica ofrece datos entre otros, del captador volumtrico tipo Burcard situado en el centro de Elche: www.polenes.com .Tambin, se pueden encontrar datos de plenes de Espaa en la Red Espaola de Aerobiologa www.uco.es/invetiga/grupo/rea/rea1.htm . Y de plenes de Europa en www.medynet.com/mclm/nueva/polen/europa.htm . Lista seleccionada de web relacionadas con la palinologa: Nacional Asociacin espaola de palinologa http://aple.usal.es/ Asociacin espaola de aerobiologia:

Captulo 17. Palinologa e internet. 136 http://webdeptos.uma.es/biolveg/02aer/00haer/aeaind.html Red andaluza de Aerobiologa www.uco.es/rea1.htm Red palinolgica de Madrid: www.comadrid.es/polen/ Internacional Academia Americana de Alergia e Inmunologa Clnica www.aaaai.org/ Directorio Botnico de internet http://flora.uv./idb/bio/botany.html European aerobiology International (EAI) www.fisbat.bo.cnr.it/AERO/EAI.html European aerobiology Network (EAN) www.univie.ac.at/ean Med-Aeronet www.rnsa.asso.fr/medaeronet/index.html Palinology at the Natural History Museum, London. www.nhm.ac.uk/science/botany/project2/index.html Rseau National de Surveillance arobiologique (RNSA) www.rnsa.asso.fr/ The Swedish Pollen bulletin www.medicalink.se/medlink/pollen/pollensa.htm USA pollen Map www.allernet.com/index.html REFERENCIAS Subiza E., Subiza E., Jerez M. Palinologa. En Tratado de Alergologa e Inmunologa Clnica, Tomo IV. Madrid, 1986, Luzan (211-366). Solomon WR. & Platts-Mills TAE. Aerobiology and inhalant allergens. In Allergy: Principles and practice. 5th ed. E. Middleton et al. St Louis. Mosby Year book Inc. 1998; pag. 367-403. Subiza et al. Plenes alergnicos y polinosis en 12 ciudades espaolas. Nmero monogrfico de la Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1998; Vol. 13.

Captulo 18. Alergia por Himenpteros. 137 ALERGIA POR PICADURAS DE HIMENOPTEROS Victor Soriano Introduccin Epidemiologa Himenpteros Clnica Diagnstico Tratamiento

INTRODUCCIN Con ms de 800000 especies, los insectos comprenden el 80% del total del reino animal. A pesar de su pequeo tamao desempean un papel de gran importancia en la Naturaleza, bien actuando como animales depredadores de parsitos, o como alimento de otros seres vivos. Algunos sirven al hombre, como los gusanos de seda, o la abejas que intervienen en la produccin de miel, cera y polinizacin de rboles frutales. Otras especies son de valor para el hombre de forma indirecta, porque consumen plagas como algunos Escarabajos que controlan el crecimiento de parsitos de los vegetales. Sin embargo, los insectos tambin originan plagas destruyendo, segn estudios, entre el 10-15% de las cosechas del mundo. Tambin actan como vectores de enfermedades infecciosas. Adems, los insectos pueden causar enfermedades alrgicas. Sus cuerpos en putrefaccin, o sus heces pueden causar alergias por inhalacin, como Asma Bronquial o Rinitis Alrgica. Los insectos pertenecientes al orden de los Heterpteros y de los Dpteros (Pulgas y Mosquitos) originan reacciones locales importantes por succin de la sangre del individuo picado, y adems la saliva de estos insectos contienen antgenos que pueden originar sensibilizacin. Las picaduras de los Himenpteros originan en la mayora de la poblacin reacciones cutneas, consistentes en una pequea tumefaccin con los signos inflamatorios clsicos (calor, dolor y edema), que evolucionan espontneamente en poco tiempo hacia la desaparicin total. Sin embargo, en determinadas personas pueden producir sntomas severos y ocasionalmente reacciones alrgicas mortales. En otro grupo de sujetos pueden originar Grandes Reacciones Locales que pueden persistir varios das, y que habitualmente requieren tratamiento. La primera descripcin de una reaccin alrgica por la picadura de un Himenptero se remonta a una inscripcin del suceso encontrada sobre la tumba del faran egipcio Menes, hace unos 5000 aos y que signific su muerte tras ser picado por una gran avispa o avispn en la nariz. Desbrest, mdico de campo del rey de Francia describe el colapso inmediato, flushing y muerte despus de la picadura de una abeja. Este y otros autores en los ltimos 100 aos han descubierto que incluso una nica picadura que para la mayora de la gente es un hecho banal, puede originar una severa reaccin o incluso llegar a ser fatal. EPIDEMIOLOGIA Frecuencia de la alergia por picaduras de Himenopteros La frecuencia de la alergia por picadura de Himenpteros se ha valorado por diversos estudios que se resumen en la Tabla 1. De estos estudios se extraen las siguientes conclusiones:

Captulo 18. Alergia por Himenpteros. 138 1) La prevalencia de las reacciones alrgicas por picaduras de Himenpteros oscila entre el 3,5 y el 22% de la poblacin general.

2) Las Grandes Reacciones Locales son 2-3 veces ms frecuentes que las Reacciones Sistmicas, las primeras del 2,3 al 18,6% en comparacin con un 0,8 a un 3,3% de las segundas.
Las considerables diferencias entre los diferentes estudios podran deberse a diversas razones: 1) La prevalencia de la picadura por Himenpteros y la distribucin de las especies tiene una variabilidad interegional. Aunque desde el punto de vista epidemiolgico no existen datos bien documentados una superior frecuencia de reacciones ocurran en el rea Mediterrnea seca, ms favorable para el desarrollo de los vspidos que zonas hmedas y fras como Inglaterra o los Pases Nrdicos. 2) La probabilidad de desarrollar reacciones alrgicas aumenta con el nmero total de picaduras que recibe una persona. Una mayor frecuencia puede esperarse en una poblacin adulta, que en una poblacin juvenil. Debido a que los sujetos adultos han tenido ms tiempo para sensibilizarse que los ms jvenes. 3) Otros factores pueden influir en la frecuencia de la alergia por la picadura de Himenpteros son el grado de exposicin, sexo y constitucin atpica: 1) Grado de exposicin. La frecuencia de alergia a la picadura de Himenpteros es claramente dependiente del grado de exposicin. De esta manera entre el 1435% de Apicultores presentan una historia de Reaccin Sistmica despus de la picadura de abeja. 2) Sexo. La mayora de los autores describen una preponderancia de los hombres con respecto a las mujeres, alrededor de 2:1. Asumido por el mayor grado de exposicin de los hombres quienes ms frecuentemente trabajan al aire libre 3) Factores genticos: Atopia. La cuestin sobre si una historia de atopia favorece el desarrollo de alergia a la picadura de Himenpteros no est completamente aclarada. Tabla 1. Frecuencia de la alergia por picadura de Himenpteros Autores Ao Settipane Abrishami Golden Stuckey Charpin 1970 1971 1989 1982 1994 Edad estudiada Nmero 11-16 Boy scouts. USA 7-16 Girl scouts. USA Obreros adultos. USA Adultos Australia Adultos Francia 2964 2010 269,00 3679 2067 RS % con reaccin GRL RS+GRL 18,6% 10% 21,9% 7% 11,2%

0,8% 0,3% 3,3% 1,2%

RS= Reaccin Sistmica.

GRL= Gran Reaccin Local

La presencia de un mayor nivel de 1gE especfica en veneno en los pacientes que murieron sbitamente sugiere la posibilidad de que algunas de estas muertes se deban a reacciones provocadas por la picadura de insectos. En Estados Unidos, las muertes relacionadas con la picadura de himenpteros son ms frecuentes que otras muertes por veneno. De las 460 muertes por venenos registradas en 1963 en Estados Unidos, un 50 % se debi a picadura de himenpteros, un 30 % a mordeduras de serpientes venenosas y un 14 % a mordeduras de araas venenosas.

Captulo 18. Alergia por Himenpteros. 139 Historia Natural de la alergia por picaduras de Himenopteros La sensibilidad a himenpteros es bsicamente autolimitada y los niveles de anticuerpos IgE especficos contra veneno y las pruebas cutneas descienden gradualmente en casi todos los sujetos. Las pruebas empiezan a dar negativo al cabo de dos aos en un 30% de los personas con sensibilizacin asintomtica (reacciones locales slo con pruebas cutneas positivas o anticuerpos IgE especficos) y al cabo de tres aos en un 50 % aproximadamente. Las pruebas cutneas o RAST empiezan a dar resultados negativos al cabo de 10 aos en un 25-50 % de los nios y adultos jvenes no tratados que hayan experimentado una reaccin sistmica. Los pacientes que han sufrido reacciones locales mayores (ya sean RAST positivas o RAST negativas) corren un riesgo extremadamente bajo de presentar reacciones sistmicas a nuevas picaduras. De 133 pacientes con reacciones locales mayores que experimentaron de nuevo 130 picaduras, slo uno describi una reaccin sistmica. Aunque el riesgo de reaccin sistmica recurrente es menor con el paso del tiempo, algunos pacientes han experimentado reacciones sistmicas graves tras una picadura 20 aos despus. La edad del paciente es un factor importante de cara al pronstico. Un estudio de nios de edades comprendidas entre los 2 y los 16 aos que haban experimentado slo reacciones sistmicas cutneas revel que el riesgo de una reaccin sistmica tras una nueva picadura era de un 9,2 % por picadura y de un 18,6% por paciente. Ninguna de las subsiguientes reacciones fue ms grave que la reaccin original. Las reacciones sistmicas en adultos tienden a ser ms graves, con obstruccin de las vas respiratorias superiores y afectacin cardiovascular, y tienen una menor probabilidad de remitir. En las pruebas de provocacin deliberada con picadura, el ndice de reaccin es de un 3060%. La utilizacin de betabloqueantes contribuye a aumentar la gravedad de las reacciones a picaduras de insectos. Entre las reacciones idiosincrsicas a picaduras de insectos se encuentran sndrome de Guillain-Barr, encefalitis y nefritis. En algunos casos se produce una reaccin parecida a enfermedad del suero entre siete y diez das despus de la picadura. La mayora de estos efectos estn mediados por IgG, aunque se han documentado casos de urticaria de inicio tardo y enfermedad del suero mediados por IgE. HIMENOPTEROS Los insectos responsables de las reacciones alrgicas discutidas en este captulo pertenecen al orden de los Himenpteros (Tabla 2). Son casi exclusivamente de tipo social Aculateae, y de las superfamilias Apidae, Vespidae y Myrmicidae, en los cules el depsito de huevos est adaptado como un arma asociado a la glndula del veneno, el aparato del veneno es usado por estos insectos principalmente para paralizar a los animales que apresan. En el hombre lo utilizan como defensa exclusivamente.

Taxonoma
Apidae Los Apidae son divididos en el gnero Apis mellifera o, abeja de la miel, y Bombus spp.. La especie ms significativa que causa reacciones alrgicas es sin duda la domesticada Apis mellifera (Honey Bee), varias razas de las cules son cultivadas por el hombre por todo el mundo para la produccin de miel y la polinizacin de rboles frutales. Las diferentes razas son casi todas muy similares morfolgicamente y en lo que respecta a sus venenos. Difieren en su capacidad de invernar y en su agresividad. Al contrario que el gnero Bombus y los Vspidos , la abeja de la miel o comn sobrevive en su nido durante todo el invierno. Las picaduras ocurren excepcionalmente en verano, invierno o das soleados, y son ms frecuentes en primavera e inicio del verano. El aguijn de la abeja posee escotaduras laterales que, a modo de garfios, se anclan al tejido de la vctima perdindola junto

Captulo 18. Alergia por Himenpteros. 140 con parte del sistema digestivo por lo que la abeja slo podr picar una vez y despus morir. En Espaa el gnero Apis, y su especie Apis mellifera es la nica responsable de las reacciones alrgicas en nuestro pas. Tabla 2. Clasificacin taxonmica de los Himenpteros ORDEN SUPERFAMILIA FAMILIA SUBFAMILIA GENERO SUBGENERO ESPECIE A. mellifera Apoideos Apidos Apinos Apis Bombus Vespinos Vespa Dolichovespula V. cabro V. orientalis V. maculata V. arenaria Vespula V. vulgaris V. Maculifrons V. germanica P. exclamans P. fuscatus P. annularis P. dominulus Avispas Himenpteros Vespoideos Vspidos Polistinos Polistes

Nombre comn

Abejas

Abejorros

Avispas del Viejo Mundo

Avispas del Avispones Nuevo Mundo

Vespidae Los Vspidos se dividen en dos subfamilias Vespinae y Polistinae, que se distinguen principalmente por diferencias en la unin del trax con el abdomen. El abdomen se vuelve rpidamente engrosado despus de la cintura en Vespinae y ms gradualmente en Polistinae. Casi todos los vspidos de Europa Central son sin pelo y con el rasgo caracterstico de bandas negras y amarillas en el abdomen. En ocasiones construyen sus nidos libres de colgaduras, por encima del suelo, otras veces nidifican en agujeros en el suelo o en rboles. Sus nidos estn construidos de un tipo de material que los propios vspidos producen, de madera masticada mezclada con su saliva. Ya que en los Vspidos solo las Reinas sobreviven despus del invierno, los nidos alcanzan su pleno rendimiento en verano. Debido a ello la mayora de picaduras suceden durante esta estacin, el aguijn no permanece en el lugar de la picadura, y pueden realizar ms de una picadura. Vespinae se dividen en tres gneros: Vespula o Paravespula (Yellow Jacket), Dolichovespula y Vespa (Hornets). Debido al modo de vida y a su naturaleza ms agresiva, tambin al mayor nmero de individuos dentro de los nidos las especies del gnero Vespula son sin duda ms importantes para el hombre. Las ms importantes especies de este gnero en Europa son Vespula germanica, Vespula vulgaris y Vespula rufa. La Vespula construye sus nidos preferentemente bajo tierra. Sin embargo tambin se encuentran bajo los tejados o contraventanas. Viven la mayor parte en las cercanas de los seres humanos y se encuentran alrededor de alimentos como carnes, frutas caidas y dulces.

Captulo 18. Alergia por Himenpteros. 141 Morfolgicamente los miembros del gnero Vespula se distinguen del gnero Vespa por su pequeo tamao y del gnero Dolichovespula por la corta distancia entre sus ojos y la mandbula superior. En el gnero Dolichovespula por el contrario, esta distancia sobre la cabeza es mayor. Las especies ms importantes que existen en Europa de este gnero son D. media, D. saxonica y D. sylvestris. En America del Norte las especies D. maculata y D. arenaria son las ms comunes. D. media y D.maculata son ms grandes que la Yellow Jacket. Este gnero construye sus nidos por encima de la tierra, en colgaduras sobre ramas de rboles. Al contrario que la Vespula raramente busca alimentos de los humanos y por esto tiene menos contacto con el hombre. Aunque es un gnero frecuente en Europa solamente representa un porcentaje muy pequeo de las reacciones alrgicas por picaduras de vspidos . En el gnero Vespa encontramos el representante de mayor tamao de todos los vspidos, V. cabro (European Hornet) la cul construye sus nidos en troncos huecos de rboles. Cerca de sus nidos son bastante agresivos, sin embargo se acercan escasamente a las proximidades del hombre y restos de comidas, por lo tanto sus picaduras solamente se producen en la vecindad de los nidos. El gnero Polistinae se encuentra distribuido universalmente. En climas templados sus nidos contienen un nico panal, con pocos miembros generalmente, siendo en estos lugares de poca importancia alergnica. Pero en climas calurosos como el sur de USA y el rea mediterrnea construyen nidos con bastantes miembros, siendo en estas zonas frecuente su sensibilizacin. En USA las especies ms impotantes son P. annularis, P. exlamans y P. fuscatus. En Europa predominan P. nimpha y P. dominulus. En Espaa Vespula germanica y Polistes dominulus son las especies ms prevalentes. La cantidad de veneno inyectado en el sujeto cuando es picado no es constante. Depende de la especie de insecto, la duracin de la picadura (cantidad de tiempo en el que el aguijn permanece en el paciente), el modo por el cul el aguijn es apartado y finalmente, la cantidad de veneno que hay en el saco del veneno antes de ser picado. Las abejas normalmente pican una sola vez, pierden su aparato del veneno y mueren inmediatamente. El aparato del veneno permanece en la piel y puede impulsar veneno hacia al cuerpo del paciente por contracciones peristlticas durante un largo periodo de tiempo. Si el aguijn no es apartado con mucho cuidado, ms veneno se introduce en el cuerpo cuando el saco es comprimido. Los vspidos normalmente no pierden su aguijn y pueden picar varias veces sin producirse daos en su aparato del veneno. Dependiendo de si lo ha usado previamente con otros insectos o incluso personas su aguijn, la cantidad de veneno en su saco puede variar. Con abejas encontr valores bastantes constantes, alrededor de 59 7 mg de protena de veneno por picadura. Con vspidos observ significativamente menor cantidad de veneno, un promedio de alrededor de 1,7 a 5 mg. Sin embargo, los vspidos fueron capaces de picar hasta 7 veces seguidas. La cantidad de veneno injectado vara entre 0,5-2,5 ml, y hubo tambin picaduras sin veneno inyectado. Despus de las dos primeras picaduras la cantidad de veneno liberado decrece significativamente. El veneno de himenpteros es una mezcla compleja de pptidos pequeos, aminas vasoactivas y protenas. El veneno de las abejas contiene grandes cantidades de melitina, un pptido relativamente pequeo, muy txico y destructivo para las clulas. Contiene tambin una protena, la fosfolipasa A, que es su principal factor alergnico, hialuronidasa y una fosfatasa cida que tambin son alergnicos. Cerca de una tercera parte de los pacientes sensibles al veneno de las abejas tienen anticuerpos IgE especficos para melitina. Las sustancias que contiene el veneno de los vspidos son similares, aunque difieren en cantidades relativas. Entre las principales protenas sensibilizantes de los vspidos se encuentran hialuronidasa, fosfolipasa A1 y antgeno 5. Esta ltima protena se ha clonado y secuenciado, y se han identificado dos formas que son antignicamente similares, pero que difieren en un 23% de su secuencia, lo que indica que el antgeno 5 comparte homologa con las protenas de los tomates y de la hoja del tabaco. Existe una considerable reactividad alrgica cruzada entre los venenos de los vspidos, que es menor entre los venenos de vspidos y abejas.

Captulo 18. Alergia por Himenpteros. 142 CARACTERSTICAS CLNICAS Las picaduras de himenpteros suelen causar reacciones locales. Las abejas pican cuando se las provoca o se las pisa, y tienen un aguijn con unas barbas laterales a manera de arpn que queda clavado, desprendindose del abdomen juntamente con el resto de las vsceras del insecto al levantar ste el vuelo. Los msculos del saco del veneno expulsan unos 50 ul de veneno en la zona de la picadura en 203 minutos, provocando una caracterstica reaccin eritematosa, edematosa, dolorosa y pruriginosa. Tras la picadura se produce una sensacin de ardor intenso que dura varios minutos, seguida de la formacin gradual alrededor de la picadura de una zona blanca y un habn eritematoso cada vez mayor que persiste de dos a tres horas. Tras desaparecer el eritema, el prurito, la irritacin y la sensacin de calor pueden durar 24 horas. De entre los vspidos, los ms agresivos son los yellow jackets (vespulas) que pican sin provocacin. Una persona puede tambin sufrir una picadura al tocar un nido de avispones o un panal de avispas. A diferencia de las abejas, los vspidos no se desprenden de su aguijn. La reaccin local producida por la picadura de vspidos es similar o algo menor a la de la picadura de abejas. Las reacciones sistmicas comprenden desde urticaria difusa a anafilaxia y son motivo de gran preocupacin. La mayora de personas que experimentan una reaccin sistmica a la picadura de un himenptero no ha sufrido previamente una. Las reacciones sistmicas por picadura de insecto afectan a personas de todas las edades, independientemente de que tengan o no antecedentes de atopia, y aunque son ms habituales en pacientes menores de 20 aos, la mayora de muertes se registra entre adultos. La proporcin de reacciones sistmicas a picaduras entre hombres y mujeres es de 2 a 1, lo que se atribuye una mayor exposicin de los primeros. Las reacciones alrgicas a picaduras de insectos son estacinales, siendo mayor la mortalidad durante los meses de abril a agosto y menor en el invierno. Las caractersticas patolgicas de las muertes por picadura de himenpteros no se distinguen de las de anafilaxia fatal por otras causas. La principal causa de muerte en ms de dos tercios de los casos son las obstrucciones del tracto respiratorio superior, seguidas de colapso cardiovascular y reacciones neurolgicas. Se han observado sntomas de dolor torcico y arritmias sobre todo en pacientes con enfermedad arterial coronaria preexistente e hipertensin. Los pacientes tratados con betabloqueantes corren un mayor riesgo de experimentar reacciones graves tales como hipotensin y asstole intratables. Las reacciones sistmicas en nios y adolescentes a veces slo son cutneas, del tipo urticaria o angioedema. La mayora de reacciones sistmicas graves y, en especial, las reacciones fatales se producen entre 30 y 60 minutos despus de la picadura. DIAGNSTICO El diagnstico de sensibilidad a la picadura de insectos se basa en la historia clnica del sujeto y en la demostracin de la existencia de anticuerpos IgE especficos contra veneno, ya sea mediante pruebas cutneas o por inmnunoensayo. Las personas que han sufrido una reaccin sistmica grave a himenpteros deberan someterse a una prueba cutnea al cabo de cuatro semanas; este tipo de prueba no est indicado para pacientes que slo han tenido reacciones locales mayores. La realizacin de pruebas cutneas con veneno es preferible a los inmunoensayos, porque hasta un 20 % de los pacientes que registran resultados positivos en las pruebas cutneas, dan negativo en RAST. No obstante, el RAST puede ser positivo en un 10-15 % de los pacientes con pruebas cutneas negativas. El RAST es til para demostrar la presencia de anticuerpos IgE especficos, cuando los resultados de las pruebas cutneas son ambiguos, cuando las pruebas cutneas no pueden realizarse porque el sujeto est tomando medicacin o sufre otras enfermedades, o como parte de una autopsia. Las pruebas cutnea se efecta con los venenos de los himenopteros habituales en la regin, primero con una prueba de Prick utilizando 0,1 ug/ml, seguido de concentraciones intradrmicas cada vez mayores que oscilan entre 0,001 y 1,0 g/ml. Las concentraciones mayores de 1,0 g/ml provocan reacciones irritativas y, por tanto, no distinguen a los sujetos sensibles de los no sensibles. Algunos investigadores utilizan una prueba diagnstica de provocacin con picadura como prueba

Captulo 18. Alergia por Himenpteros. 143 final para detectar sensibilidades a picaduras de insectos, dado que de los que tienen antecedentes de anafilaxia y dan positivo en las pruebas cutneas con veneno, slo un 50 % describe reacciones sistmicas a una picadura de provocacin y stos seran los que se tratasen, pero debido al riesgo de presentar reacciones severas no es til en la rutina diaria. El riesgo de sufrir una nueva reaccin sistmica a la picadura de un insecto tras una reaccin sistmica previa es del orden de un 40-60 % en pacientes con sensibilidad IgE demostrada. Las reacciones tienden a ser constantes, es decir, tienden a ser similares tras nuevas picaduras. TRATAMIENTO Para mitigar la absorcin de veneno, debe extraerse el aguijn, si ha quedado clavado, y aplicar hielo o compresas fras. La sensacin de picor puede reducirse administrando antihistamnicos. Las reacciones locales mayores se tratan con antihistamnicos, aplicacin de hielo, elevacin de la extremidad afectada y, ocasionalmente, con la administracin de corticosteroides durante un breve perodo de tiempo. La mayora de muertes por picadura de insecto se registra a los 60 minutos de producirse la picadura, por lo que todas las personas que corran el riesgo de reacciones sistmicas repetidas deben aprender a tratarse de forma inmediata con Adrenalina inyectable, actualmente en presentacin autoinyectable (Adreject, de 0,3cc para adultos y 0,1cc para nios). Conviene tambin llevar pulseras de identificacin. La mejor medida profilctica es evitar el contacto con el alergeno y ello supone reducir al mnimo el riesgo de exposicin, utilizar repelentes para insectos y no llevar ropas de colores brillantes ni perfumes cuando se est al aire libre. La Adrenalina es el medicamento de eleccin en caso de una reaccin sistmica por picadura de himenpteros, va subcutnea o mejor va intramuscular. Los pacientes con riesgo de reaccin severa o previo a la inmunoterapia deben llevar un kit de adrenalina, o bien la adrenalina precargada Adreject, para utilizar en caso de nueva repicadura, y luego acudir al centro de urgencia ms cercano. Para las reacciones locales los antihistamnicos y el hielo suelen aliviar los sntomas, aunque a veces son necesarios los corticoides orales o parenterales. La inmunoterapia con veneno purificado reduce el riesgo de ulteriores reacciones sistmicas de un 40-60% a menos de un 2%. Para iniciar la inmunoterapia con veneno, puede utilizarse una tcnica rush modificada, es decir una pauta rpida que puede variar de 1da a pocas semanas, y siempre en unidades de inmunoterapia especializada u hospitalaria. Slo deben tratarse las personas con antecedentes de reacciones sistmicas en las que se haya demostrado la presencia de anticuerpos IgE especficos. Los nios que slo experimenten reacciones cutneas leves (urticaria y/o angioedema) no necesitaran ser tratados, pero dependen de su riesgo de exposicin. La inmunoterapia con veneno no est indicada en pacientes que slo hayan experimentado una reaccin local severa o no mediada por IgE. Las pautas de inmunoterapia se aplican en medio hospitalario, dado el potencial riesgo de reacciones sistmicas que se puedan producir durante su instauracin. REFERENCIAS Cohen SG, Bianchine PJ. Hymenoptera, hypersensitivity, and history: A prologue to current day concepts and practices in the diagnosis, treatment and prevention of insect sting allergy. Ann Allergy 1995;74:198-217. Mueller UR. Insect sting allergy. 1990 New York: Gustav Fischer, Verlag, Golden DB, Marsh DG, Sobotka AK, Friedhoff L, Szkio M, Valentine M, Lichtenstein LM. Epidemiology of insect venom sensitivity. JAMA 1989: 262: 240-44. Reisman RE. Insect stings. N Engl J Med 1994: 331: 523-7.

Captulo 19. Asma ocupacional. 145 ENFERMEDADES PROFESIONALES ALRGICAS: ASMA OCUPACIONAL. Javier Fernndez Introduccin Mecanismos y agentes etiolgicos Clnica y diagnstico Tratamiento y prevencin

INTRODUCCIN Asma ocupacional se define como el asma causado por los agentes y las condiciones ambientales relacionados con el trabajo. Junto con las Rinitis y las Neumonitis por hipersensibilidad constituyen las tres primeras causas de enfermedades respiratorias ocupacionales. El asma ocupacional (AO) es una enfermedad inflamatoria crnica de las vas areas que produce una obstruccin reversible al flujo areo, en este caso debido a la exposicin ambiental a polvos, gases, vapores o humos en lugar de trabajo. Y se pueden distinguir dos subtipos, aquel AO con periodo de latencia hasta que se desarrollan los sntomas, y que incluye todos los de etiologa inmunolgica, y aquel que se presenta sin periodo de latencia, que se conoce mejor por Sndrome de disfuncin reactiva de las vas areas (SDRVA). MECANISMOS Y AGENTES ETIOLGICOS Se conocen ms de 250 agentes causantes de AO, aumentando cada da segn se van descubriendo y reconociendo nuevas substancias y causas de AO. Se calcula una prevalencia en Espaa del 6 al 9% y representa ms de un 75% de todas las enfermedades profesionales. Pero estas estadsticas minusvaloran la prevalencia e incidencia debido a dos factores, uno a que muchos de los enfermos abandonan antes el trabajo sin reconocerse como enfermedad profesional, de tal forma que en el puesto de trabajo solo quedan los ms sanos. Y en segundo lugar a las dificultades para su reconocimiento como enfermedad profesional, tanto inherentes al diagnstico como a los problemas sociales y burocrticos que acarrea el diagnstico de AO. En la tabla 1 se pueden distinguir los agentes causales de AO en funcin de mecanismo patognico, bien sea IgE dependiente, y por tanto hipersensibilidad tipo I (ver captulo 3), bien IgE independientes o por otros mecanismos inmunolgicos como el tipo celular en el que interviene la hipersensibilidad tipo III y IV, y causantes del SDRVA cuyo mecanismo es de toxicidad aguda, pero que sus efectos sobre la va area duran en el tiempo. Existen una serie de factores que influyen en la respuesta de sujeto al agente causal y que en ocasiones determina el que se presenten sntomas o no. La exposicin, el tabaco, la atopia y cierta predisposicin gentica son los factores que ms influyen en la respuesta al agente causal. As por ejemplo, en una exposicin aguda a gases irritantes como en un incendio, el tiempo de exposicin va a ser determinante de la aparicin del SDRVA o la atopia en relacin con los agentes causales de alto peso molecular, como granos, o caros de deposito, etc. CLNICA Y DIAGNSTICO Dando por sentado que en la mayora de los casos existe un periodo de latencia, que puede varias de semanas a aos la clnica se puede presentar de forma insidiosa con patrn variable, es decir

Captulo 19. Asma ocupacional. 146 que la clnica de asma puede mejorar por la noche, o los fines de semana o no mejorar del todo con el descanso semanal, complicando la relacin del asma con el lugar de trabajo. Por ello es muy importante establecer las circunstancias de inicio y severidad de los sntomas de asma y su relacin temporal as como el curso dentro y fuera del trabajo, sirviendo la historia clnica ms para excluir que para confirmar el AO. Adems de la exploracin fsica, las pruebas objetivas de diagnstico, que incluyen las pruebas cutneas (PC), la mayora de las veces para descartar atopia, con los alergenos comunes, que a veces se encuentran en el trabajo, como los caros del polvo o los epitelios de animales. La IgE especfica ayuda en ocasiones a las PC, aunque suelen ser menos sensibles. En la mayora de las ocasiones los alergenos ocupacionales, especialmente los de bajo peso molecular son dificiles de conjugar con protenas (carrier) y por tanto no estn fcilmente disponibles en el mercado. La determinacin del estado funcional del paciente por medio de Pruebas de Funcin respiratorios, o de su grado de hiperreactividad por medio de los tests de metacolina u otros similares (fro, histamina), ayudan a confirmar el diagnstico de Asma, pero para establecer su relacin temporal con el trabajo se utilizan los medidores de mano del Pico-flujo o Peakflow en ingles (PF), medidos varias veces a lo largo del da y de varias semanas dentro y fuera del trabajo. Este sencillo mtodo es bastante fiable, aunque a veces la falta de cumplimiento correcto o en algn caso malintencionado impide su utilizacin como mtodo diagnstico eficaz en el AO. Tabla 1. Algunas causas de Asma ocupacional Mecanismo IgE-dependiente, alto peso molecular Agente causal Alimentos (Huevo, caseina) Acaros de depsito Cereales Enzimas: A-Amilasa, B.subtilis Ltex Maderas tropicales Orinas y epitelios de animales Plantas ornamentales Protenas de pescado Psylium Vegetales frescos cido anhdrido Cloramina Sales de persulfato Colorantes Colofonia Cobalto Isocianatos Madera de cedro Sales de diazonium Acido actico Cloro Humo Sulfuro Ocupacin Industria alimentaria que utiliza huevo, leche o derivados. Industria de los silos, granjeros. Panaderos, molineros. Panaderos, industria farmacutica, industria de los detergentes. Trabajadores sanitarios Carpinteras, aserraderos, etc. Veterinarios, trabajadores de animalarios, zoolgicos, etc. Floristeras, jardineros, trabajadores de invernaderos. Industria de la pesca. Industria farmacutica, enfermeras. Horticultores, amas de casa. Industria de plsticos y resinas epxy. Industria qumica y de bebidas. Peluqueras. Industria textil. Industria electrnica y de ordenadores, soldadores, etc. Trabajadores del metal y diamantes. Industria de Poliuretanos, pintores y de espuma-relleno. Carpinteras, aserraderos, etc. Fotocopistas. Trabajadores de hospitales. Industria qumica y del papel. Bomberos y policas. Minas de pirita.

IgE-dependiente bajo peso molecular

Posiblemente inmunolgico

No inmunolgico

Captulo 19. Asma ocupacional. 147 Solamente en casos investigacin o conflicto en cuanto a que existan diferentes alergenos en el mismo medio de trabajo se recurre al test de provocacin bronquial especfico. No obstante se requieren equipos sofisticados no disponibles en cualquier ciudad. La inhalacin del alergeno o la exposicin a los agentes causales inducen una respuesta inmediata o tarda o dual, y a veces una respuesta severa exagerada y continua, por lo que se necesitan perosnal entrenado en el manejo de estos pacientes. TRATAMIENTO Y PREVENCIN El mejor tratamiento es la evitacin del agente causal por traslado de puesto de trabajo, pero incluso en el 60 % de los sujetos trasladados a los 2 aos todava pueden persistir sntomas. El tratamiento del episodio agudo es igual que el tratamiento del Asma descrito en el captulo 10. En el tratamiento a largo plazo, en los casos en que se pueda poner una vacuna, se debe de intentar antes de retirar al paciente de su profesin, por ejemplo alergia al gato en veterinario. No obstante esto no suele ser habitual. Destacan 2 factores predisponentes a tener en cuenta en la prevencin del asma ocupacional. El primero es la atopia, que incrementa el riesgo de padecer AO en los sujetos atpicos con pruebas cutneas positivas y que utilicen en su trabajo alergenos de alto peso molecular, por ejemplo animales de laboratorio. Mientras que no se incrementa el riesgo con los alergenos de bajo peso molecular, como los isocianatos. El segundo es el tabaco que se ha encontrado asociado a AO en trabajadores expuestos a sales de platino, grano de caf, etc. La explicacin vendra dada porque el humo del tabaco daara el epitelio bronquial y permitira el acceso a las clulas inmunocompetentes de los alergenos a que estn expuestos. Por otra parte las propiedades fsico-qumicas de las substancias inhaladas, la duracin y la intensidad de la exposicin son elementos importantes en el desarrollo de sensibilizacin a los agentes causales de AO. En este apartado las medidas higinico sanitarias y de prevencin de riesgos laborales distan mucho de ser las correctas y de aplicarse adecuadamente en la mayora de los trabajos, especialmente en la industria sumergida. REFERENCIAS Pepys J.: Historical aspects of occupational asthma. In Bernstein IL, et al editors: Asthma in the workplace, New York, 1993, Marcel Dekker. Cartier et al.: Guidelines for bronchoprovocation on the investigation of occupational asthma. J. Allergy Clin Immunol, 1990; 84: 823-9 Brooks SM, et al.: Reactive airways dysfunction syndrome (RADS); persisten asthma syndrome after high level irritant exposures. Chest, 1985; 88: 376-84. Quirce S, & Sastre J. Review article: Occupational Asthma. Allergy, 1998; 53:633-641.

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 149 TRATAMIENTO ESPECIFICA DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS. INMUNOTERAPIA

Purificacion Gonzalez Introduccin Frmacos: Antiinflamatorios Broncodilatadores Antihistamnicos Alfa-adrenrgicos Inmunoterapia especfica Tratamiento preventivo

INTRODUCCIN En este capitulo se analizan las distintas medidas teraputicas para el control de las enfermedades alrgicas. Se describen inicialmente los preparados farmacolgicos disponibles (antiinflamatorios, broncodilatadores, antihistamnicos, anticolinrgicos) y en segundo lugar se aborda el tratamiento etiolgico de dichos procesos alrgicos como es la inmunoterapia especfica con alergenos. Tambin se describen someramente los principios elementales del tratamiento preventivo descrito parcialmente en otros captulos, completndose as los tres pilares fundamentales del tratamiento de las enfermedades alrgicas, prevencin, tratamiento farmacolgico e inmunoterapia especfica. FARMACOS A.- Frmacos antiinflamatorios I.- CROMOGLICATO SODICO Se trata de una sal disdica derivada del cido carboxlico (cromona), que prcticamente no presenta absorcin intestinal, por lo que se administra casi exclusivamente por va inhalatoria, y solo por va oral a altas dosis en el tratamiento preventivo de la alergia alimentaria. Se utiliza en clnica por su accin preventiva del asma bronquial, aunque el mecanismo de accin es objeto de debate. Se sabe que ejerce un efecto antiinflamatorio al inhibir mltiples clulas tales como: mastocitos, macrfagos, eosinfilos y monocitos. Esta accin parece estar mediada a travs de la regulacin de los canales del cloro. Uno de los efectos clnicos ms importantes del cromoglicato es la capacidad de suprimir la respuesta inmediata y tarda despus de la provocacin bronquial con alergenos. Adems previene el asma de esfuerzo y el desencadenado por agentes inespecficos ( SO2, aire fro, bradicinina). Est indicado en el tratamiento de mantenimiento del asma, pues reduce los sntomas y la frecuencia de las crisis, siendo la principal indicacin el asma alrgico infantil leve-moderado. No obstante es mucho menos efectivo que los corticoides inhalados, y hoy en da, casi no se utiliza, quedando solo la frmula por va inhalatoria MDI (Metered-dose inhaler). Dada la escasa absorcin sistmica, los efectos secundarios son muy infrecuentes y cuando se presentan son de carcter leve y transitorio: irritacin farngea, tos, sequedad de boca. Muy

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 150 raramente se han descrito reacciones graves de broncoespasmo, que ocurren de forma inmediata tras la inhalacin del frmaco. II.- NEDOCROMIL SODICO Presenta una estructura qumica similar al cromoglicato, aunque es cuatro a diez veces ms potente que dicho frmaco, con el que comparte adems mecanismo de accin, aunque el nedocromil tambin acta sobre la protenquinasa C y reduce la secrecin de diversas citocinas y otros mediadores (LTB 4 y 5-HETE ). As mismo ejerce cierta accin neuromoduladora, ya que inhibe las terminaciones sensoriales tipo C del bronquio. El nedocromil inhibe tambin el broncoespasmo inducido por una variedad de estmulos: adenosina, SO2 y por el ejercicio fsico; adems atena la tos inducida por el cido ntrico, por esta razn est indicado en la tos refractaria asociada a hiperreactividad bronquial y/o asma. Previene as mismo la respuesta inmediata y tarda que siguen a la provocacin con alergenos. La principal indicacin del nedocromil es el asma leve-moderado en formula MDI. Se debe considerar su administracin en las fases iniciales del asma. Su utilizacin a largo plazo mejora los sntomas clnicos, la funcin respiratoria y disminuye la hiper-respuesta bronquial en asmticos adultos. No obstante, nedocromil no superaba en mucho al placebo en uno de los ms extenso estudios publicado en Lancet, en el 2000, por el Childhood Asthma Management Program. El tratamiento con nedocromil raramente se asocia a efectos adversos importantes aunque a veces los enfermos pueden referir: cefalea, mareo, nuseas, irritacin orofarngea. III.- CORTICOIDES Debido a sus propiedades antiinflamatorias los corticoides (CE), siguen siendo frmacos esenciales en el tratamiento de los procesos alrgicos, sobre todo inhalados. El mecanismo de accin es complejo, ya que actan sobre la mayora de las lneas celulares del organismo. Los CE son molculas lipoflicas, que una vez que atraviesan la membrana celular, se unen al receptor intracitoplsmico, para despus alcanzar el ncleo celular donde actan regulando la transcripcin gentica, como consecuencia de lo cual: - reducen la migracin de las clulas inflamatorias, al disminuir la formacin de citocinas y molculas de adhesin, factores que mantienen la inflamacin crnica. - disminuyen la permeabilidad vascular. - aumentan la expresin de los receptores beta-adrenrgicos en el msculo liso bronquial. - disminuyen la supervivencia de eosinfilos y otras clulas. Sin embargo, el uso regular y prolongado de CE sistmicos se asocia a una variedad de efectos adversos tales como supresin del eje hipotalamo-hipofisario, obesidad, retraso del crecimiento, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoporosis, atrofia cutnea, fragilidad vascular, miopata proximal, catarata subcapsular posterior etc.. Estos efectos se pueden reducir con pautas cortas y a das alternos y en especial utilizando la va tpica o inhalada. La aparicin de los CE INHALADOS (CEI) en el tratamiento del asma bronquial ha supuesto un gran avance ya que reducen la inflamacin bronquial con mnimos efectos secundarios. Constituyen el tratamiento de eleccin en el asma moderado y severo, si bien en este ltimo caso puede ser preciso el uso de la va sistmica, sobre todo en las reagudizaciones. Existen varios preparados disponibles por va inhalada, tales como: dipropionato de beclometasona, budesonida y fluticasona, presentando pocas diferencias entre ellos en cuanto a potencia. Tras el uso prolongado se puede observar candidiasis orofarngea, disfona y tos irritativa, si bien estos efectos se pueden reducir mediante el uso de cmaras espaciadoras o sistemas de inhalacin de polvo seco. Los efectos adversos de carcter sistmico tales como supresin de la funcin suprarrenal, retraso del crecimiento y osteoporosis estn muy relacionados con la dosis. En la infancia dosis de 400 mcg/da inhalados durante un periodo de 4 aos no producen retrasos en el

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 151 crecimiento en nios asmticos en edad escolar. Para la supresin de la funcin suprarrenal, parece que se precisan dosis superiores a 2000 mcg/da durante largos periodos de tiempo. Tambin en la Rinitis alrgica, los corticoides intranasales son muy eficaces, sobretodo si se aplican antes de la exposicin al alergeno. B.- Frmacos broncodilatadores I.- AGENTES SIMPATICOMIMETICOS Los agonistas alfa o beta-adrenrgicos son derivados de la Noradrenalina, siendo la adrenalina el ms antiguo de estos frmacos, frmaco que sigue siendo el tratamiento de eleccin en el shock anafilctico. Los AGONISTAS BETA ADRENERGICOS, que se utilizan en patologa alrgica son los derivados beta 2, cuyo principal efecto es la broncodilatacin por relajacin del msculo liso bronquial. Otras acciones son la disminucin de la fatiga diafragmtica y el aumento del aclaramiento mucociliar. A pesar de la selectividad hacia el receptor beta-2 estos frmacos poseen cierta actividad beta-1, sobretodo cuando se administran dosis altas, lo que origina efectos adversos tales como: temblor muscular, hipertensin arterial, taquicardias y diversas arritmias, ms frecuentes en personas de edad y en cardipatas. Otros efectos son: ansiedad, irritabilidad, insomnio, hipokaliemia, hiperglucemia. Los ms usados por su selectividad beta- 2 son salbutamol y terbutalina, cuya vida media es de 3-6 horas. Adems se encuentran disponibles los beta agonistas denominados de larga duracin: salmeterol y formoterol cuya accin alcanza las 12 horas. La va de administracin idnea es la inhalada, ya que se asocia con un bajo riesgo de aparicin de efectos adversos, siendo estos ms frecuentes tras la administracin oral y sobretodo parenteral. El uso prolongado de estos frmacos puede conducir al desarrollo de tolerancia, que se desarrolla habitualmente para los efectos adversos y en menor grado para los teraputicos, sin embargo la administracin de CE restaura rpidamente la respuesta a los beta 2 agonistas. Los frmacos beta-agonistas son el tratamiento de eleccin del broncoespasmo, tanto en el asma crnico como en cuadros agudos, as como del asma de esfuerzo. Sin embargo su uso no evita la necesidad de administrar frmacos antiinflamatorios en el manejo del asma (cromoglicato/nedocromil sdico, corticoides), que constituyen el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad asmtica. Segn diversos estudios el uso regular de beta 2 agonistas puede producir un incremento de la hiperreactividad bronquial, por ello hoy da se recomienda ms su uso a demanda. Es importante tener en cuenta adems que los pacientes deben ser correctamente instruidos sobre el manejo de los diversos dispositivos de inhalacin, especialmente los nios y las personas de edad. II.- TEOFILINAS Constituyen uno de los grupos farmacolgicos ms usados y estudiados en el tratamiento de la enfermedad asmtica, si bien a partir de los aos 80, la demostracin de su estrecho margen teraputico y la aparicin de otros frmacos ms potentes y seguros dio lugar a que su papel en el manejo del asma fuese cuestionado. El mecanismo exacto de accin no es bien conocido, aunque se sabe que inhiben la fosfodiesterasa de forma no selectiva y los receptores de la adenosina, adems en los ltimos aos se ha demostrado que tienen cierta accin inmunomoduladora. Su capacidad de mejorar la contractilidad del diafragma favorece el uso en el EPOC. Se pueden administrar por va oral o intravenosa, siendo el metabolismo fundamentalmente heptico. Los factores que alteran la vida media son mltiples tales como la insuficiencia cardiaca, heptica, procesos febriles, hipotiroidismo, que actan inhibiendo su

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 152 metabolismo, por tanto en estas circunstancias se debe reducir la dosis del frmaco. En fumadores y en el hipertiroidismo en cambio, el metabolismo est acelerado. Existen una serie de frmacos que disminuyen la tasa de eliminacin tales como: cimetidina, anticonceptivos orales, ciprofloxacino, disulfirm, eritromicina, mientras que la carbamacepina, rifampicina y fenobarbital lo aumentan. Es bien conocido el estrecho margen teraputico que presentan las teofilinas (10-20 mg/l), por lo que es conveniente realizar determinaciones peridicas de la teofilinemia para realizar ajuste de la dosis cuando sea preciso. Los preparados de liberacin retardada proporcionan concentraciones estables y se asocian con una mejor tolerancia, aunque hay grandes diferencias en cuanto al grado de absorcin entre los diversos preparados. Los efectos secundarios pueden aparecer con niveles plasmticos dentro del rango teraputico, si bien en estas circunstancias suelen ser leves y transitorios (nauseas, diarrea, temblor, nerviosismo). La aparicin de efectos adversos se incrementa con niveles plasmticos elevados, aunque no siempre existe una relacin predecible. Con niveles superiores a 20 mg/l la frecuencia y severidad de los efectos secundarios es elevada, pudiendo aparecer: arritmias, hipokaliemia, convulsiones. Hoy en da y segn el Consenso para el manejo del asma, la principal indicacin de las teofilinas es en el tratamiento crnico del asma severo que no se controla con dosis altas de esteroides inhalados y/u orales. En las crisis asmticas, la mayora de los investigadoras opina que se deben administrar cuando el paciente no responde de manera adecuada a los beta-agonistas y corticoides sistmicos en las crisis de asma severas. III.- ANTICOLINERGICOS Son frmacos utilizados clsicamente en el manejo del asma, estn disponibles por va inhalada el bromuro de ipratropio y , el ms reciente bromuro de tiotropio, que derivan de la atropina. Actan inhibiendo el tono intrnseco vagal, mediante el bloqueo competitivo de la acetilcolina a nivel bronquial. Adems inhiben el efecto broncoconstrictor inducido por distintos irritantes pero no presentan un efecto significativo sobre el broncoespasmo inducido por la provocacin alrgica , ni por el ejercicio. El bromuro de ipratropio se utiliza como tratamiento coadyuvante de la EPOC. En el asma puede ser til en pacientes ancianos que presentan un componente de obstruccin crnica de las vas areas. C.-Antihistaminicos Desde su introduccin en la dcada de los 50 estos frmacos son uno de los grupos teraputicos ms usados en la actualidad. Aunque con acciones similares, se trata de compuestos qumicamente diferentes. En general se absorben rpidamente despus de la administracin oral y proporcionan una mejora de los sntomas a los 30 minutos. Los antihistamnicos H1 tiles clnicamente, se desarrollaron en los aos 40 algunos de los cuales, como clorfeniramina, ciproheptadina, clemastina, se siguen utilizando en la actualidad. Estos antagonistas clsicos, no son selectivos del receptor H1 de la histamina e inducen una serie de respuestas dopaminrgicas, serotoninrgicas y colinrgicas, presentando adems capacidad de atravesar la B.H.E. lo que origina una serie de efectos adversos. En los aos 80, se introdujeron los antihistamnicos de 2 generacin, con baja liposolubilidad, lo que se tradujo en una importante disminucin de los efectos secundarios. Los primeros aprobados fueron terfenadina y astemizol y posteriormente se introdujeron mequitacina, cetericina, loratadina, ebastina, azelastina, rupatadina y desloratadina por la aparicin de efectos arritmognicos en los 3 primero. En los ltimos aos adems han sido comercializados levocabastina yazelastina, para aplicacin tpica: ocular y nasal.

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 153 Algunos antihistamnicos de 2 generacin, adems de su accin antagonista H1, inhiben la liberacin de ciertos mediadores, as: la loratadina inhibe la liberacin de histamina, PAF y PGD2 . La cetiricina adems de este efecto, disminuye la infiltracin celular de la va area. Las indicaciones clnicas son: rinitis alrgica, conjuntivitis, urticaria y dermatitis atpica. Son particularmente efectivos en el prurito oculo-nasal, lagrimeo, fotofobia, rinorrea y estornudos, sin embargo su efecto sobre la obstruccin nasal es menos pronunciado. En la urticaria crnica actan rpidamente sobre el prurito; las ppulas y el edema desaparecen ms lentamente. Son tiles as mismo en el shock anafilctico, pero no en el angioedema hereditario, ya que en esta situacin el mecanismo de accin es independiente de la histamina. En el asma bronquial el papel de los antihistamnicos es controvertido, si bien parece que algunos, como la cetiricina pueden tener un efecto beneficioso en el asma de tipo alrgico. Los efectos secundarios descritos con los antihistamnicos clsicos, tales como sedacin, somnolencia, disminucin de la atencin, debilidad, aumento del apetito, visin borrosa, etc.. prcticamente no se observan con los nuevos antihistamnicos a las dosis recomendadas, si bien algunos no estn totalmente exentos de riesgos. Se ha comunicado que terfenadina y astemizol pueden producir un aumento del riesgo de arritmias, efecto en el que influye la sobredosificacin y la interaccin con otros frmacos (macrlidos, antifngicos) y la presencia de insuficiencia heptica. La seleccin del antihistamnico ideal se debe basar en una serie de factores tales como: eficacia, cardiotoxicidad, interacciones farmacolgicas, sedacin, edad del paciente, pauta de administracin e inicio de accin. D.- Derivados alfa-adrenergicos Se usan como frmacos descongestionantes en la rinitis, debido a su efecto vasoconstrictor, si bien el uso prolongado origina un efecto rebote en la congestin nasal, potenciando la cronificacin de los sntomas. Los ms usados son efedrina nafazolina, fenoxazolina, oximetazolina etc... adems existen diversos preparados por va oral asociados a antihistamnicos. Estos frmacos se deben usar con precaucin en los pacientes hipertensos, cardipatas o en los que reciben tratamiento antidepresivo.

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 154 INMUNOTERAPIA ESPECIFICA La inmunoterapia especfica (ITE) con alergenos consiste en administrar dosis progresivamente crecientes de material alergnico al que el paciente est sensibilizado con el objetivo de incrementar la tolerancia a dicho alergeno, siendo en la actualidad el nico tratamiento etiolgico de las enfermedades alrgicas. Fue Noon en 1911 el primer investigador que utiliz este tipo de tratamiento en enfermos que padecan fiebre del heno. Desde entonces la ITE ha experimentado grandes cambios basados en el mejor conocimiento de los mecanismos inmunolgicos, en la caracterizacin de los diversos alergenos as como en la estandarizacin de los mismos. El mecanismo de accin no es completamente conocido, si bien se observa que tras el tratamiento se producen una serie de cambios tales como: - Aumento de los niveles de IgG y regulacin de la IgE especfica - Disminucin en el infiltrado celular bronquial y de la degranulacin de mastocitos y eosinfilos. - Cambio en el perfil de citocinas segregadas por los linfocitos. Sin embargo estas modificaciones no siempre se correlacionan con la mejora clnica y su significado clnico todava no se alcanza. Indicaciones La ITE es el tratamiento etiolgico de las enfermedades alrgicas, siendo las condiciones ptimas: Criterios americanos - Asma alrgico por sensibilizacin y clara asociacin con alergenos inhalantes, no evitables y con tratamiento poco efectivo. - Rinitis alrgica que no se controla con poca medicacin, la ITE parece prevenir la aparicin de asma. Criterios europeos - Rinitis o asma por alergenos con los que se haya demostrado eficacia clnica - Con sensibilidad a alergenos que no sea posible evitar. - Se necesite tratamiento farmacolgico diario por largos periodos de tiempo. Adems, en caso de otros alergenos: Aparicin de reaccin sistmica tras picadura de himenpteros (abeja, avispa), lo que constituye una indicacin absoluta. La identificacin de los pacientes que ms probablemente se beneficiarn de la ITE, implica la demostracin de un mecanismo IgE junto con una historia clnica compatible con los datos de laboratorio. Adems se debe realizar una valoracin de la relacin beneficio / riesgo en ciertos pacientes. La ITE se debe comenzar en estadios iniciales de la enfermedad, lo que significa en una edad temprana en la mayora de los pacientes, pero no es bice para el inicio a cualquier edad. Las circunstancias en las que la ITE est contraindicada, se recogen el la tabla I La va de administracin es subcutnea, aunque se han propuesto otras vas como sublingual, nasal, oral, bronquial, sin embargo los estudios controlados con placebo todava son escasos, aunque han demostrado claramente su eficacia.

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 155 Tabla I. Contraindicaciones de la inmunoterapia especfica. ABSOLUTAS Enfermedades autoinmunes o malignas Cuando est contraindicada la adrenalina (enfermedad coronaria, hipertensin severa)* Pacientes que reciben beta-bloqueantes (Valoracin del riesgo beneficio)* Paciente no colaborador RELATIVAS Nios menores a 5 aos * Embarazo ( No iniciarla) Asma grave y mal controlado Dermatitis atpica severa. * Hoy en da, otras formas de administracin como la sublingual podran emplearse sin tanto riesgo como la inmunoterapia parenteral y en nios ms pequeos. Tipos de extractos: - Acuosos: el alergeno se degrada rpidamente y los efectos adversos son ms frecuentes, excepto utilizados por va sublingual. - Depot: el alergeno se libera de forma retardada, hecho que permite espaciar la frecuencia de las dosis, siendo los efectos secundarios ms infrecuentes. - Modificados: con el objeto de reducir la alergenicidad, el extracto ha sido sometido a modificaciones qumicas, pero se precisan ms estudios que evalen la eficacia de estos preparados, que por otra parte son muy utilizados por su seguridad. Pauta de administracin: Existen dos pautas habituales de administracin: - Preestacional, utilizada en la sensibilizacin a plenes, se comienza el tratamiento unos meses antes de la primavera y al llegar esta se suspende. - Perenne: Se puede comenzar en cualquier poca del ao siempre que el paciente est estable, se utiliza en la sensibilizacin a caros, hongos y veneno de himenpteros. En ambos casos la ITE consta de una fase de iniciacin, en la que se administran dosis crecientes de alrgeno (hoy en da esta fase est en revisin, intentando acortarla y poniendo varias dosis por sesin, que se conoce como tipo cluster o racimo) y una fase de mantenimiento durante la cual la mxima dosis tolerada se repite a intervalos de 21- 30 das (con los extractos depot). En las vacunas sublinguales el mantenimiento se repite diariamente o a das alternos. La duracin del tratamiento no est establecida de forma reglada por la falta de mtodos objetivos de mejora diferentes de la mejora clnica comnmente utilizada, en general se acepta que se debe mantener durante mnimo 3aos y mximo 5 aos. Y uno de los mayores problemas es la tendencia del sujeto alrgico o atpico a sensibilizarse a nuevos alergenos, los que obliga a nuevos tratamientos que parecen interminables para el paciente. Monitorizacin de la seguridad de la ITE: Antes de la administracin de cada dosis se debe interrogar al paciente sobre su estado general y alrgico con el fin de evitar la administracin en circunstancias que pueden elevar el riesgo de reaccin adversa (reagudizacin del asma, presencia de procesos infecciosos respiratorios etc.).

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 156 Los efectos secundarios pueden ser: -Locales: No es infrecuente la aparicin de zonas de induracin en el lugar de inyeccin, que pueden tener un inicio inmediato o tardo; generalmente no precisan tratamiento; si son muy molestas se puede aplicar hielo localmente y un antihistamnico oral. - Sistmicos: consistentes en urticaria, angioedema, rinitis, asma, incluso shock anafilctico. Las reacciones ms intensas aparecen en la primera media hora, siendo este periodo de tiempo el que debe permanecer el paciente en la consulta bajo supervisin mdica tras la administracin de cada dosis. El tratamiento es similar al del shock anafilctico (adrenalina, corticoides, antihistamnicos). Las reacciones sistmicas no suelen ser frecuentes y pueden ocurrir por varias razones: error en la dosificacin, inyeccin intravenosa accidental, elevada sensibilidad del paciente, por lo que se aconseja la permanencia en observacin de 30 minutos tras la administracin de una dosis. Ante cualquier reaccin severa o locales severas repetidas conviene que el paciente sea revisado por el alerglogo que indico la inmunoterapia especfica, con objeto de modificar o suspender la pauta de administracin. Los ltimos avances en el campo del tratamiento de la alergia estn centrndose en los siguientes objetivos: Sntesis de anlogos peptdicos conteniendo una estructura similar a la regin de la IgE que se une al receptor del mastocito o basfilo. Actuaran pues como pptidos agonistas competitivos para el receptor de la IgE (FcRI). Tratamientos antiinflamatorios dirigidos a inhibir la adhesin leucocitaria al endotelio vascular. Tratamientos dirigidos a modificar el desequilibrio TH1/TH2. Datos muy recientes apoyan que la IL-10, que habitualmente se considera una terapia potencial para enfermedades inflamatorias mediadas por linfocitos TH1, tambin puede ser til en el tratamiento de procesos inflamatorios mediados por linfocitos TH2, al ser capaz de prevenir la acumulacin de eosinfilos activados en los rganos diana. TRATAMIENTO PREVENTIVO La prevencin de las enfermedades alrgicas se puede dirigir a cualquiera de los tres estadio en que se puede dividir la sensibilizacin alrgica. Prevencin primaria, bloqueando la sensibilizacin IgE. Prevencin secundaria, evitando la expresin de la enfermedad a pesar de que exista sensibilizacin IgE. Prevencin terciaria, suprimiendo los sntomas cuando ya hayan aparecido estos. En la prevencin primaria se deben identificar los nios de alto riesgo antes de nacer, y luego evitar los principales alergenos alimentarios, propiciando la leche materna, y retrasando los alimentos muy alergnicos, como la leche de vaca, cereales, huevo, pescado y frutos secos. Tambin se deben evitar los alergenos ambientales, como polvo, hongos y animales de compaa, utilizar acondicionadores y purificadores de aire, suprimir alfombras y reducir la humedad de las casas. Adems se deben evitar los irritantes y adyuvantes inespecficos como el tabaco y la polucin ambiental. Es en esta fase donde mejores resultados se pueden obtener. En la prevencin secundaria se intenta modular la progresin de la marcha atpica. Un aproximacin eficaz puede ser el seguimiento de los nios con riesgo alto de padecer alergia, realizando estudios a los alergenos citados entre el ao y los 2 aos, o identificando enfermedades como el eczema o al alergia a alimentos. La aplicacin de las medidas terciarias en nios con riesgo, pero sin enfermedad pueden tambin ser tiles. Por ahora, ms dudoso puede ser el tratamiento

Captulo 20. Tratamiento e inmunoterapia. 157 profilctico con antihistamnicos con pretendidas propiedades anti-inflamatorias en nios sin enfermedad. La prevencin terciaria, entra dentro de la situacin habitual con la que se enfrentan los mdicos cuando se presenta el enfermo en la consulta, suele ser poco estructurada y educativa, siendo ms de palabra y con poco seguimiento de los resultados. Y todos tenemos nuestra responsabilidad, desde el pediatra o mdico de atencin primaria en reconocer rpidamente los sntomas, como las dificultades que entraa el estudiar rpidamente a los pacientes alrgicos, o las indicaciones claras para reducir el polvo de casa y sus caros, los epitelios de los animales domsticos o la humedad, as como reducir la polucin ambiental incluido el tabaco, tanto activo como sobretodo pasivo. REFERENCIAS The Childhoud Asthma Management Program Research Group. Long-term effect of budesonide or nedocromil in children with asthma. N England J Med 2000; 343:1054-63. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD, U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health; 1997.NIH publication N 97-4051. Malling jh. Weeckeb. Eds. EAACI. Immunotherapy position paper. Allergy 1993: 48. Suppl: 8. Nicklas R., Berstein L., Blessing Moore J. et al. Practice parameters for allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1996. 98: 1-11. Bjrksten B., Kjellman B & Zeiger R. Development and prevention of allergic disease in childhood. In Allergy: Principles and practice. Fifth ed. E. Middleton et al. St Louis. Mosby Year book Inc. 1998; pag. 816-37.

Anexo 1. Citoquinas. 159 ANEXO 1 ACTIVIDADES DE LAS CITOQUINAS.

IL-1
Aumenta Proliferacin de los timocitos. Diferenciacin de clulas pre-B. Proliferacin y secrecin de inmunoglobulinas por B maduros. Citotoxicidad de las clulas NK. Quimiotaxis de los neutrfilos. Produccin de tromboxanos. Migracin de los macrfagos. Produccin de IL-6, G-CSF y PGE por los macrfagos. Produccin de G-CSF y GM-CSF por la mdula sea. Liberacin de histamina por los basfilos. Degranulacin de los eosinfilos. Produccin de TNF por clulas endoteliales. Proliferacin de fibroblastos, keratinocitos, clulas mesangiales. Produccin de colgeno y peptidoglicanos por condriocitos. Reabsorcin del hueso por osteoclastos. Induce Expresin de IL-2R en linfocitos Th2. Produccin de IL-3 e INF- por clulas Th2 fiebre. Anorexia. Disminuye Produccin de albmina por hepatocitos. Produccin de lipoproten lipasa por adipocitos.

Activacin de macrfagos y eosinfilos. Degranulacin de mastocito/basfilos. Disminuye

Expresin de BLA-11 por mastocitos inducida por INF-.

IL-4 Aumenta

Proliferacin y diferenciacin de linfocitos B estimulados con mitgenos. Expresin de IL-4R, BLA-II y CD23 en linfocitos B. Proliferacin de linfocitos T, timocitos y NK.
Activacin de los neutrfilos. Induce

Sntesis heptica de protenas de fase aguda.

Entrada en fase GI del ciclo celular en linfocitos B.

Cambio isotipo a IG1 e IgE. Diferenciacin de linfocitos T citotxicos. Disminuye Actividad LAK inducida por IL-2. Produccin de IL- 1 y monocitos/macrfagos. IL-5 Aumenta

Proliferacin de linfocitos B inducida por IL-2.

TNF por

Diferenciacin, expansin y activacin de los eosinfilos.

Produccin de IgA por linfocitos B. Proliferacin de los timocitos. Diferenciacin de precursores poyticos. IL-6 Aumenta hemato-

IL-2
Aumenta

Expresin de IL-2R en linfocitos T proliferacin de los linfocitos T.

Produccin de citocinas por linfocitos T. Proliferacin y citotoxicidad de las clulas NK y LAK. Citotoxicidad de los monocitos.

IL-3
Aumenta Proliferacin y diferenciacin de stem cells. Crecimiento de precursores B y T.

Crecimiento, proliferacin, diferenciacin de los linfocitos B Produccin de inmunoglobulinas por linfocitos B.

Actividad de los linfocitos T citotxicos.

Expresin de citotxicos.

IL-2r

en linfocitos T

Anexo 1. Citoquinas. 160 Proliferacin de timocitos inmaduros. Diferenciacin de clulas hematopoyticas. Sntesis heptica de protenas de fase aguda Induce Fiebre Disminuye IL-11 Aumenta

Proliferacin macrfagos.
IL-7

activacin

de

los

Produccin de inmunoglobulinas T dependiente. Crecimiento de plasmocitomas dependiente de IL-6.

Diferenciacin de megacariocitos. Sntesis heptica de protenas de fase aguda. IL-12 Aumenta Proliferacin de linfocitos T activados. Proliferacin, produccin de INF- citotoxicidad por clulas NK. Activacin de clulas LAK. Disminuye Produccin de IgE inducida por IL-4. IL-13 Aumenta

Aumenta Proliferacin de precursores B. Proliferacin de linfocitos B activados. proliferacin de timocitos inmaduros. IL-8 Aumenta Quimiotaxis de los neutrfilos, linfocitos T y basfilos. Expresin de molculas de adhesin. Liberacin de histamina. Angiognesis. IL-9 Aumenta Proliferacin de linfocitos T cooperadores. Proliferacin de mastocitos. Proliferacin de precursores eritroides y mieloides. Crecimiento de megacariocitos. IL-10 Aumenta

Expresin de HLA-clase II, CD23, CD71, CD72 en linfocitos B. Expresin de HLA-II, CD 11B, CD 11C, CD 18, CD29, CD49 en monocitos.
Presentacin antignica por monocitos. Produccin de IL- 1 ra por monocitos. Induce Disminuye

Cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgG4 e IgE. Expresin de CD16, CD32, CD64 en monocitos.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos por monocitos. Produccin IL- 1, IL-6, IL-8, IL- 1 0, TNF, GCSF, GM-CSF por monocitos. IL-14 Aumenta Proliferacin de linfocitos B activados. Induce Crecimiento a largo plazo de clulas B in vitro. Disminuye Secrecin de anticuerpos por clulas plasmticas.

Proliferacin y produccin de IgA e IgG por linfocitos B activados. Produccin de IL-1 por monocitos activados.
Proliferacin de precursores de mastocitos. Induce Quimiotaxis en linfocitos CD8. Disminuye

Produccin de IL-2,IL-4,1L-5,GCSF,TNF,INF-y por clulas T activadas. Proliferacin de linfocitos T inducida por mitgenos o antgenos. Produccin de INF-y y TNF por clulas NK.

Anexo 1. Citoquinas. 161 IL-15 Aumenta Proliferacin de linfocitos Proliferacin de clulas LAK. IL-16 Aumenta T activados. G-CSF Aumenta

Diferenciacin de neutrfilos. Funciones efectoras maduros.

M-CSF Aumenta

precursores de

de

neutrfilos

Quimiotaxis de los linfocitos CD4+, eosinfilos y monocitos.

Induce Paso de la fase GO a G1 del ciclo celular. Expresin de IL-2R de alta afinidad. Expresin de molculas HLA-DR. Secrecin de citocinas. TNF Aumenta Diferenciacin de macrfagos. Quimiotaxis y expresin de molculas de adhesin en macrfgos. Quimiotaxis, expresin molculas de adhesin y activacin de neutrfilos. Proliferacin y diferenciacin de linfocitos B activados. Expresin de IL-2R en linfocitos T activados, NK y LAK. Produccin de IL-2 e INF- por linfocitos T activados. Expresin de HLA-clase II en clulas endoteliales. Produccin heptica de protenas de fase aguda coagulacin. Reabsorcin sea. Induce

Diferenciacin de precursores de monocitos / macrfagos. Funciones efectoras de monocitos /macrfagos maduros.

GM-CSF Aumenta

Diferenciacin de precursores de neutrfilos, eosinfilos y monocitos / macrfagos. Funciones efectoras de neutrfilos, eosinfilos y monocitos/macrfagos maduros.
INF-, - Aumenta Expresin de HLA clase 1. Proliferacin y produccin inmunoglobulinas por linfocitos B. Induce Activacin de clulas NK. Disminuye Proliferacin de algunos tumores. INF- Aumenta Activacin de monocitos/macrfagos.

de

Actividad citosttica.

anti-tumoral

citotxica

Sntesis de IL-8 y TGF-A por keratinocitos. Sntesis de IL-8, G-CSF y GM-CSF por fibroblastos. Sntesis de IL-1 por clulas de msculo liso. Fiebre. Leucocitosis. Anorexia. Caquexia. Desmielinizacin. Disminuye Diferenciacin de mioblastos.

Diferenciacin de precursores de monocitos/macrfagos. Expresin de HLA clase I y II, excepto en Linfocitos B

Disminuye Produccin de IgE inducida por IL-4. Proliferacin de Th2. Proliferacin de algunos tumores.

Anexo 1. Citoquinas. 162 TGF- Aumenta Proliferacin de los fibroblastos. Sntesis de colgeno por los condriocitos. Angiognesis. Disminuye

Proliferacin de linfocitos B, T, clulas NK y LAK. Citotoxicidad de linfocitos T citotxicos, clulas NK y LAK Produccin de inmunoglobulinas por linfocitos B.

Indice analtico. 163 INDICE ANALTICO caros, 13, 15, 33, 54, 55, 56, 63, 65, 90, 93, 97, 145, 146, 155, 157 Acetilcolina, 25, 28, 55, 152 cido cido acetil salicilico, 108 cido araquidnico, 23, 97, 127 Actividad biolgica, 4, 50 Aditivos, 65, 66, 88, 97, 118 Adrenalina, 39, 98, 99, 101, 102, 125, 143, 151, 155, 156 Agonistas, 58, 64, 66, 102, 151, 156 Alergenos, XI, 13, 18, 20, 21, 32, 33, 39, 40, 41, 42, 43, 47, 48, 49, 50, 55, 56, 57, 64, 65, 66, 68, 70, 71, 72, 75, 76, 77, 83, 87, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 113, 116, 117, 118, 120, 133, 134, 146, 147, 149, 150, 154, 155, 156 alimentarios, 87, 156 Alergia, XI, XII, XIII, 33, 39, 43, 50, 51, 53, 61, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 96, 111, 124, 127, 128, 129, 130, 133, 137, 138, 139, 147, 149, 156 alimentos, 43, 61, 88, 92, 156 medicamentos, 43 protena de leche de vaca, 89 Ampolloso, 116 Anafilaxia, XI, 21, 22, 61, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 125, 142, 143 de esfuerzo, 96, 97, 98 idioptica, 96, 99 postpandrial, 98 Anafilotoxinas, 82, 97 Andrgenos, 99, 100 Anemia, 25, 35, 124 hemoltica autoinmune, 25 megaloblstica, 25 perniciosa, 25 Anergia, 15, 35, 87 Anergia clonal, 35, 87 Angioedema, 61, 81, 82, 83, 84, 88, 96, 99, 100, 101, 125, 127, 142, 143, 153, 156 hereditario, 82, 100, 153 Anticuerpos, XI, 1, 2, 3, 6, 7, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 33, 34, 35, 36, 45, 46, 47, 50, 83, 88, 90, 98, 99, 100, 103, 104, 107, 124, 127, 128, 139, 141, 142, 143, 160 monoclonal, 46 Antigeno antgeno 5, 141

Antgeno, XI, 1, 2, 3, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 39, 41, 45, 47, 49, 50, 53, 55, 73, 87, 91, 96, 101, 103, 104, 105, 106, 113, 114, 118, 120, 137, 141, 160 Antih1, 60, 61 Antihistamnicos, 41, 48, 59, 60, 78, 85, 89, 93, 98, 99, 113, 119, 120, 143, 149, 152, 153, 156, 157 Antiinflamatorio, 59, 60, 77, 78, 79, 98, 127, 149, 151, 156 Antileucotrienos, 78, 79 Artemisia, 56 Artralgias, 106, 107 Asma, XIII, 21, 33, 54, 56, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 89, 90, 91, 92, 95, 99, 101, 105, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 extrnseco, 63 inducido por ejercicio, 67 ocupacional, XIII, 145, 147 Ataques de pnico, 101 Atopia, XI, 21, 33, 53, 58, 64, 66, 67, 70, 72, 76, 89, 90, 91, 92, 98, 115, 124, 138, 142, 145, 146, 147 Aumento de permeabilidad vascular, 21 Autoanticuerpos, 15, 24, 25, 26, 28, 35, 36, 100, 108 Autoantgenos, 32, 37 Autoinmunidad, 31, 32, 83 Autorreactivos, 7, 15, 35, 37 Barrera gastrointestinal, 87 Barreras fsico-qumicas, 1 Basfilos, 6, 13, 21, 22, 23, 33, 45, 48, 49, 50, 51, 67, 68, 72, 82, 95, 96, 99, 103, 129, 159, 160 Bazo, 15, 17, 26 Beta-adrenrgicos, 68, 78, 79, 151, 152 Betabloqueantes, 66, 75, 102, 139, 142 Bradiquinina, 68 Broncodilatadores, 43, 71, 78, 149, 151 Broncoespasmo, 66, 67, 77, 125, 127, 150, 151, 152 Cadenas ligeras, 11, 14 Cadenas pesadas, 11, 12, 13, 14, 15, 23, 24 Calendarios polnicos, 135 Cambio de isotipo, 16, 17, 18 Candidiasis, 150

Indice analtico. 164 Capa crnea, 112, 115 Capilares glomerulares, 26 Carrier, 35, 36, 114, 126, 128, 146 Cefalea, 59, 60, 89, 96, 100, 150 Cefalosporinas, 95, 127 Clulas, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 42, 45, 48, 67, 68, 72, 87, 91, 95, 98, 100, 102, 103, 104, 107, 108, 112, 114, 141, 147, 149, 150, 159, 160, 161, 162 de Langerhans, 28 diana, 7, 33 endoteliales, 28, 159, 161 fagocticas, 1, 27 infectadas por virus, 7 lticas naturales (NK), 1, 7 mesangiales, 159 plasmticas, 7, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 160 polimorfonucleares, 4 presentadoras de antgeno, 4, 8, 17, 27, 87 secretoras, 4 tumorales, 7 Chenopodiaceas, 56, 135 Ciclooxigenasa, 23, 127 Citocromo p450, 127 Citoplasma, 4, 6, 8, 27, 104 basoflico, 4 Citoquinas, 3, 4, 6, 7, 9, 13, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 34, 67, 68, 83, 91, 150, 154, 159, 161 Clon, 1, 2, 7, 14, 15, 28 Colagenasa, 104 Colitis, 88, 107 Colpos, 133 Complemento, 2, 3, 6, 12, 13, 22, 23, 24, 25, 26, 82, 83, 84, 100, 104, 105, 107 Conjuntivitis, 61, 153 Contraccin del msculo liso bronquial, 21 Corticoides, 43, 60, 61, 62, 68, 76, 77, 78, 79, 80, 84, 85, 93, 113, 117, 118, 120, 123, 125, 143, 149, 150, 151, 152, 156 Hidrocortisona, 93, 101 inhalados, 68, 77, 78, 79, 123, 149 sistmicos, 76, 84, 85, 152 Cremas, 93, 115, 116, 119 Crioaglutininas, 99 Crioproteinas, 99 Cromo., 112, 113, 115 Cromosoma, 4, 14, 67 Cuerpo extrao, 58 Cuestionario alergolgico, 39 Delecin clonal, 15 Depsito de fibrina, 28 Dermatitis, 13, 19, 21, 28, 33, 42, 48, 61, 88, 90, 92, 93, 94, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 125, 153 alrgica de contacto, 111, 125 atpica, 13, 19, 21, 61, 88, 91, 93, 153 crnica, 115 Dermatitis atpica, XI, 17, 33, 69 Dermatitis de contacto, 28, 42, 111 Desalergenizacin, 59 Desensibilizacin, 130 Determinante antignico, 1, 12, 14, 15, 35, 36, 128 Disnea, 64, 71, 75 Dominio inmunoglobulina, 11 Dominios variables, 11, 12 Eczema crnico, 115 Eczema del ama de casa, 113 Eczema numular, 92 Edema, 28, 42, 56, 58, 61, 68, 72, 81, 84, 85, 100, 101, 108, 113, 114, 115, 117, 125, 137, 153 angioneurotico, 84 larngeo, 81, 100, 101, 125 Efecto autocrino, 4 paracrino, 4 Eje hipotalamo-hipofisario, 150 Ejercicio fsico, 66, 67, 150 Elastasa, 104 Eliminacin clonal, 35 Enfermedad del suero, 26, 27, 103, 106, 125, 139 Enfermedades autoinmunes, 24, 36, 37, 84 infecciosas, 1, 61, 104, 137 organoespecficas, 24 Enteritis, 88 Enzima, 23, 33, 45, 49, 66, 75, 100 Enzimoinmunoanalisis, 46 Eosinofilia, 57, 59, 68, 91, 101, 105, 125 Eosinfilos, 1, 6, 18, 19, 22, 23, 57, 64, 67, 68, 72, 76, 105, 149, 150, 154, 156, 159, 161 Epitelios, 56, 65, 77, 93, 146, 157 Eptopo, 12 Eritema, 41, 42, 61, 88, 96, 98, 108, 115, 116, 117, 118, 142 Eritrocitos, 7, 25

Indice analtico. 165 Eritrodermia, 125 Espongiosis, 91, 114 Esputo, 64, 72 Estmulos quimiotcticos, 6 Estomatitis, 88 Exones, 4 Extractos depot, 155 Exudacin, 115, 118 Factores solubles, 1, 3, 6 Fagocito mononuclear, 27 Falsos negativos., 42, 128 Falsos positivos, 41, 42, 128 Frmacos Bromuro de ipratropio, 79, 152 Budesonida, 150 Cimetidina, 152 Ciproheptadina, 99, 152 Clemastina, 152 Clorfeniramina, 119, 152 Cromoglicato, 59, 61, 68, 79, 149, 150, 151 Danazol, 100 Deflazacort, 60, 80 Desloratadina, 152 Dipropionato de beclometasona, 79, 150 Dopamina, 101 Ebastina, 119, 152 Hidroxicina, 93, 119 Ketotifeno, 78 Loratadina, 152, 153 Nafazolina, 59, 153 Nedocromil, 79, 150, 151, 157 Oximetazolina, 59, 153 Rupatadina, 152 Salbutamol, 58, 78, 102, 151 Salmeterol, 78, 151 Sulfamidas, 99, 106, 113, 118, 124, 129, 130 Teofilina, 41, 78, 79, 102, 152 Terbutalina, 58, 78, 151 Favismo, 33 Feed back, 4 Fenilefrina, 62 Fenmenos de idiosincrsia, 33 Feocromocitoma, 100 Fiebre del heno, 21, 99, 154 Fiebre reumtica, 26, 36 Filtros solares, 116 Fosfodiesterasa, 151 Fotoalrgicas, 119 Fotodermatitis alrgicas, 111 Fotoparche, 42, 120 Fotosensibilidad, 119 Fototxicas, 119 Frutas frescas, 88 Frutos secos, 88, 90, 156 Ganglios, 15, 17, 33, 114 Gastritis, 88 Genes, 4, 14, 15, 67 Glomerulonefritis, 24, 27, 105, 106, 107 Grado de exposicin, 138 Granulomas, 34, 104, 105, 107, 108, 116 Grnulos, 4, 5, 6, 23, 50 Grupo, 118 Herencia, 22, 67, 91 Hialuronidasa, 141 Hgado, 26 Himenpteros, 41, 95, 96, 138, 139, 141, 142, 143, 154, 155 Hipercapnia, 73 Hiperinsuflacin, 68, 72 Hiperqueratosis, 114, 119 Hiperreactividad, 63, 64, 66, 67, 73, 146, 150, 151 Hiperreactividad bronquial, 63, 64, 66, 67, 73, 150, 151 Hipersensibilidad inmediata, 13, 21, 54, 95, 125 Hipertiroidismo, 25, 152 Hiposmia, 57 Hipoxemia, 73, 96 Histamina, 23, 41, 43, 45, 48, 49, 50, 54, 68, 82, 88, 89, 96, 100, 146, 152, 153, 159, 160 Histiocitos, 114 Historia clnica, 39, 46, 48, 57, 75, 128, 129, 130, 142, 146, 154 Hormonas, 3, 4, 25, 128 Hueso, 159 Huevo, 72, 88, 90, 97, 146, 156 Idiosincrasia, 25 Idiotipo, 11, 36 Impactacin mucoide, 68 Infamacin aguda, 6 Inhibicin clonal, 35 Inmunidad, 1, 2, 31, 32, 51, 91, 107, 112, 113, 114 celular, 51, 91, 113, 114 innata, 2 Inmunocompetente, 31, 32 Inmunocomplejos, 2, 3, 22, 26, 27, 28, 34, 103, 105, 106, 127 circulantes, 3, 27, 105

Indice analtico. 166 Inmunofluorescencia, 27, 105, 107 Inmunogenicidad, 12 Inmunoglobulinas, 1, 3, 6, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 36, 103, 105, 159, 160, 161, 162 de membrana, 7, 36 Inmunosupresores, 37, 78, 80, 109 Ciclofosfamida, 107, 109 Inmunoterapia, XI, 50, 59, 60, 62, 78, 97, 143, 149, 154, 155, 156 Inositol trifosfato, 23 Insectos, 22, 83, 97, 106, 137, 138, 139, 141, 142, 143 Interleucinas, 3, 91 Internet, 135, 136 Intina, 133 Intolerancia, 59, 89, 127, 130 Intradermoreaccin, 73, 89, 129 Intrones, 4 Isocianatos, 65, 67, 147 Isotipo, 11, 12, 14, 16, 17, 22, 24, 159, 160 Lactasa, 88 Lmina propia, 6 Ltex, 56, 67, 84, 87 Lavado broncoalveolar, 19 Leche de vaca, 88, 89, 90, 156 Lepra, 33 Leucotrienos, 23, 67, 76, 97, 114, 129 Ligandos, 8, 19 Linfadenopata, 106, 107 Linfocinas, 3, 4 Lisosomas, 4 Lupus eritematoso sistmico, 25, 27, 106 Macrfagos, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 26, 28, 64, 68, 91, 104, 149, 159, 160, 161 Macrfagos alveolares, 68 Mculas, 113 Maduracin de la afinidad, 16 Malezas, 56, 134, 135 Mariscos, 88 Mecanismo, 2, 14, 21, 24, 25, 27, 28, 35, 36, 37, 39, 50, 54, 59, 61, 62, 73, 77, 82, 83, 87, 95, 98, 99, 103, 119, 123, 124, 125, 127, 128, 129, 130, 145, 149, 150, 151, 153, 154 Mdula sea, 2, 4, 7, 11, 15, 16, 17, 159 Melitina, 141 Miastenia gravis, 25 Mimetismo o similitud molecular, 35 Mitocondrias, 4 Moco retrouvular, 66 Molculas, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 12, 15, 17, 19, 21, 23, 24, 25, 28, 35, 37, 45, 48, 60, 68, 96, 114, 128, 150, 160, 161 accesorias, 7, 15 coestimuladoras, 19 de adhesin, 17, 68, 114, 150, 160, 161 Monocitos, 4, 23, 24, 27, 34, 104, 149, 159, 160, 161 Monosensibilizados, 135 Mucosa gastrointestinal, 6 Neumoalergenos, 41, 54, 62, 63, 65, 66, 87, 90, 93 Neurodermitis, 92 Neutrfilos, 4, 5, 6, 12, 13, 24, 25, 26, 27, 58, 67, 68, 72, 104, 159, 160, 161 Nquel, 113, 114, 115 Ncleo, 4, 6, 68, 98, 150 Obstruccin, 43, 53, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 67, 68, 71, 72, 73, 75, 77, 78, 96, 98, 100, 101, 107, 139, 145, 152, 153 Olivo, 56, 134, 135 Opresin torcica, 75 rganos linfoides, 7 Osteoclastos, 159 Otitis media serosa, 57 Ozono, 66 Panarteritis, 107 Ppulas, 81, 84, 113, 153 Paraqueratosis, 114 parietaria, 56, 134, 135 Peak flow, 146 Pnfigo vulgar, 24 Penicilinas, 95, 124, 125, 127, 128, 129 amoxicilina, 124, 128 Peniciloil polilisina, 128 Periodo de latencia, 145 Pescado, 88, 90, 97, 146, 156 Picaduras, 22, 42, 83, 95, 106, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143 Piel, 2, 17, 21, 22, 33, 39, 40, 41, 42, 56, 81, 84, 91, 92, 93, 98, 105, 107, 108, 111, 112, 113, 114, 115, 117, 119, 125, 141 Pirazolonas, 124, 129 Pitiriasis alba, 92 Plaquetas, 24, 25, 34, 67, 103 Polen, XI, 55, 56, 87, 133, 134, 135, 136 Plenes, 13, 41, 54, 56, 63, 65, 87, 133, 134, 135, 155 Polimialgia reumtica, 107 Polinosis, 53, 55, 56, 58, 61, 136 Poliposis nasal, 59, 60, 66

Indice analtico. 167 Polisensibilizados, 89, 135 Pomada, 115, 119 Poros, 133 Prednisona, 60, 80, 99, 101, 109, 119 Prevencin primaria, 156 Prevencin secundaria, 156 Prevencin terciaria, 157 Prick, 39, 73, 89, 93, 129 Prick-prick, 89 Prostaglandinas, 43 Proteasas, 23, 25 Provocacin conjuntival, 42 nasal, 57, 60 oral, 43 Pruebas cutneas, 39, 41, 42, 43, 48, 50, 53, 57, 65, 70, 73, 96, 99, 128, 129, 130, 139, 142, 143, 146, 147 Pruebas epicutneas, 42, 117, 120, 129 Pruebas intradrmicas, 39 Prurito, 42, 53, 56, 59, 60, 61, 84, 91, 92, 93, 95, 96, 98, 113, 115, 116, 118, 119, 120, 142, 153 Psoriasis, 118 Pulmn, 105 Reaccion anafilactoide, 96, 125, 130 Reaccin anafilactoide, 95, 96 Reacciones sistmicas, 39, 139, 142, 143, 156 Reactividad cruzada, 15, 24, 26, 87, 127, 130, 133 Reconocimiento antignico, 31, 35 Reflujo gastroesofgico, 66, 75 Regulacin de la respuesta inmune, 3 Repicadura, 143 Respuesta bronquial especfica, 43 inespecfica, 43 Respuesta inmune, 1, 2, 4, 31, 32, 33, 36 Respuesta primaria, 16 Respuesta secundaria, 16 Rinitis, 19, 21, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 68, 89, 90, 91, 92, 153, 156 alrgica, 19, 21, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 63, 68, 153 colinrgica, 56, 60 eosinoflica no alrgica, 57, 58 infecciosa, 58 medicamentosa, 59 perenne, 59, 60 Rinoconjuntivitis, XIII, 53 Rinomanometra, 57 Rinorrea, 43, 60, 96, 153 Rinovirus, 58, 66 Roncus, 71, 72 Saludo alrgico, 56 Sangre, 4, 6, 7, 15, 17, 21, 45, 49, 50, 64, 83, 91, 97, 100, 101, 129, 137 Secuencia transmembranar, 15 Senos paranasales, 57, 58, 107 Sensibilizacin asintomtica, 139 Shock, 48, 95, 96, 101, 125, 151, 153, 156 Sibilancias, 64, 67, 71, 72, 98 Sncope vasovagal, 100 Sindrome carcinoide, 100 linfomucocutneo, 108 Sndrome hipereosinfilico, 101 Pierde protenas, 89 Sinusitis crnica, 57 Sistema reticuloendotelial, 24, 25 Soja, 70, 88, 90 Staphylococus aureus, 92 Subpoblaciones, 9, 18, 19, 20 Supresin activa, 37, 87 Sustrato, 45, 108 Sustrato cromognico, 45 Switching, 22 Tabaco, 55, 66, 77, 90, 141, 145, 147, 156, 157 Tejido conectivo, 28, 100, 103 Timocitos, 7, 159, 160 Trax, 71, 72, 83, 140 Tos, 57, 64, 67, 75, 89, 149, 150 Tosferina, 66 Toxina, 7, 13, 22, 88, 95, 123 Trichophiton, 92 Triptasa, 43 Trofoalergenos, 90 Tromboxanos, 159 True-test, 42 Ungentos, 119 Urticaria, XIII, 21, 81, 82, 83, 84, 85, 92, 95, 96, 98, 99, 101, 125, 127, 139, 142, 143, 153, 156 aguda, 82, 84 colinrgica, 96, 98 crnica, 82, 85, 153 Vasculitis, XIII, 26, 27, 34, 68, 84, 89, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 125, 127 granulomatosas, 104

Indice analtico. 168 inducidas por frmacos, 104 necrotizante cutnea, 84 por hipersensibilidad, 105, 106, 109 Vasodilatacin, 21, 23, 55, 98 Veneno, 96, 97, 138, 139, 141, 142, 143, 155 Venulitis leucocitoclstica, 108 Vesculas, 42, 84, 115, 117 Vespa crabro, 140, 141 Virus, 1, 13, 20, 27, 28, 33, 35, 36, 58, 66, 105, 107