Tratamiento Farmacológico de Las Epilepsias PDF

Tratamiento
Farmacológico
de las Epilepsias
Tratamiento Farmacológico de las Epilepsias

Editoras
Elza Márcia Targas Yacubian
Guilca Contreras-Caicedo
Loreto Ríos-Pohl
Apoio:
ALADE
Tratamiento
Farmacológico
de las Epilepsias
Editoras
Loreto Ríos-Pohl
Tratamiento Farmacológico de las Epilepsias
Copyright © 2014 – Elza Márcia Targas Yacubian/Guilca Contreras-Caicedo/Loreto Ríos-Pohl
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Tratamiento Farmacológico de las Epilepsias/editoras

Elza Márcia Targas Yacubian/Guilca Contreras-Caicedo/Loreto Ríos-Pohl – São Paulo :
Leitura Médica Ltda., 2014.
Varios colaboradores.
Bibliografia
ISBN 978-85-61125-98-1
1. Epilepsia – Tratamiento 2. Antiepilépticos

3. Fármacos I. Yacubian, Elza Márcia Targas.
II. Contreras-Caicedo, Guilca. III. Ríos-Pohl, Loreto.
Índice del catálogo sistemático:

1. Epilepsias : Tratamiento farmacológico : Medicina
Editoras
Profesora Adjunta Libre-docente del Departamento de Neurología y Neurocirugía. Escola Paulista
de Medicina. Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Neuropediatra. Profesora de Neurología del Centro Médico Docente la Trinidad, Caracas, Venezuela.
Loreto Ríos-Pohl
Neuróloga - Infantil. Profesora Adjunta de la Universidad de Chile. Jefe del laboratorio EEG Centro
Avanzado Clínica Las Condes (CAE). Liga Chilena Contra la Epilepsia, Santiago, Chile.
Colaboradores
Alicia Bogacz
Neuróloga y Neurofisióloga. Integrante de la Sección de Epilepsia del Instituto de Neurología,
Montevideo, Uruguay.
Américo Ceiki Sakamoto

Profesor Titular de Neurología del Departamento de Neurología de la Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto de la Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
André Palmini
Neurólogo y Neurofisiólogo Clínico. Profesor del Departamento de Medicina Interna de la División de
Neurología de la Faculdade de Medicina de la Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
(PUCRS). Jefe del Servicio de Neurología y Director Científico del Programa de Cirugía de Epilepsia
del Hospital São Lucas de la PUCRS, Rio Grande do Sul, Brasil.
Carlos Alberto Mantovani Guerreiro

Profesor Titular de Neurología del Departamento de Neurología de la Faculdade de Ciências Médicas
de la Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Carmen Lisa Jorge

Asistente Doctora de la Clínica Neurológica del Instituto Central del Hospital das Clínicas. Faculdade
de Medicina de la Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.

Érika Viana
Neurológa de la División de Neurología del Departamento de Medicina Interna de la Faculdade de
Medicina de la PUCRS y del Programa de Cirugía de Epilepsia y Grupo de Estudios en Neuropsiquiatría
del Servicio de Neurología del Hospital São Lucas de la PUCRS, Rio Grande do Sul, Brasil.
Fernando Cendes
Profesor Titular del Departamento de Neurología de la Faculdade de Ciências Médicas de la
Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Iscia Lopes Cendes
Profesora Titular del Departamento de Genética Médica de la Faculdade de Ciências Médicas de la
Jaderson Costa da Costa

Profesor Titular de Neurología de la Falcutad de Medicina de la Pontifícia Universidade Católica
do Rio Grande do Sul (PUCRS). Jefe del Servicio de Neurología del Hospital São Lucas de PUCRS.
Director médico del Programa de Cirugía de Epilepsia de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil.
José Luiz Dias Gherpelli

Profesor de Neurología. Asistente del Servicio de Neurología Infantil de la Clínica Neurológica
del Instituto Central del Hospital das Clínicas de la Faculdade de Medicina de la Universidade de
São Paulo, São Paulo, Brasil.
Letícia Pereira de Brito Sampaio

Asistente Doctora de Neuropediatría de la División de Clínica Neurológica del Hospital das Clínicas
de la Faculdade de Medicina de la Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Loreto Ríos-Pohl
Luciano de Paola
Servicio de EEG y epilepsia - Hospital de Clínicas - Universidade Federal do Paraná. EPICENTRO - Centro
de Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba, Paraná, Brasil.
Luis Carlos Mayor

Director de la Clínica de Epilepsia del Departamento de Neurología, Hospital Universitario Fundación
Santa Fe de Bogotá, Colombia.
Luís Otávio Sales Ferreira Caboclo

Asistente Doctor de la Unidade de Pesquisa e Tratamento das Epilepsias del Departamento
de Neurología y Neurocirugía de la Universidade Federal de São Paulo. Coordinador del
Departamento de Neurofisiología Clínica del Hospital Israelita Albert Einstein. São Paulo, Brasil.
Luiz Eugênio Araujo de Moraes Mello

Profesor Titular de Neurofisiologia, Departamento de Fisiología de la Escola Paulista de Medicina de la
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Maria Elisa Calcagnotto

Profesora Doctora del Departamento de Bioquímica de la Universidade Federal do Sul, Rio Grande do
Sul, Brasil.
Maria Luiza G. de Manreza
Asistente Doctora de la División de Neurología Clínica de la Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Marilisa Mantovani Guerreiro

Profesora Titular de Neurología Infantil del Departamento de Neurología de la Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Patricia Braga
Maestría en Ciencias Médicas, Profesora Adjunta de Neurología, Instituto de Neurología,
Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.
Patricia Saidón
Sección de Epilepsia de la División de Neurología del Hospital R. Mejía, Centro de Neurociencias
Clínicas y Aplicadas del Instituto de Biología Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires - Consejo Nacional de Investigación Científico y Tecnológico (Conicet),
Buenos Aires, Argentina.
Silvia Kochen
Sección de Epilepsia de la División de Neurología del Hospital R. Mejía, Centro de Neurociencias
Clínicas y Aplicadas del Instituto de Biología Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires - Consejo Nacional de Investigación Científico y Tecnológico (Conicet),
Buenos Aires, Argentina.
Valentín Sainz Costa

Profesor de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, Caracas,
Venezuela.
Vera Cristina Terra

Asistente Doctora del Hospital de Clínicas de la Universidade Federal do Paraná. EPICENTRO - Centro
Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba, Paraná, Brasil.
Índice
Parte 1 - Bases para la terapéutica con fármacos antiepilépticos
Clasificación de las crisis epilépticas para la programación terapéutica...................................... 19

Clasificación de las Crisis Epilépticas (1981)................................................................................................................................... 20
Clasificación de los Síndromes Epilépticos (1989).......................................................................................................................... 23
Clasificación de las crisis epilépticas y las epilepsias (2001)........................................................................................................... 25
Clasificación de las crisis epilépticas y de las epilepsias (2010)...................................................................................................... 27
Informe de la Comisión de la ILAE sobre la clasificación y terminología de las epilepsias (2013)................................................... 32
Farmacocinética de los fármacos antiepilépticos ...................................................................... 35

Farmacología, farmacocinética y farmacodinámica....................................................................................................................... 35
Farmacocinética: absorción, distribución y eliminación................................................................................................................. 35
Concepto de biodisponibilidad - Área bajo la curva ....................................................................................................................... 35
Distribución - concepto de volumen de distribución ..................................................................................................................... 38
Importancia de conocer los volúmenes de distribución de los fármacos antiepilépticos................................................................ 38
Unión a proteínas plasmáticas....................................................................................................................................................... 39
Eliminación - Depuración renal...................................................................................................................................................... 39
Implicancias del concepto de vida media de eliminación............................................................................................................... 39
Biotransformación......................................................................................................................................................................... 40
Óxidos de areno, “síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes” y malformaciones fetales................................................. 41
Inducción enzimática..................................................................................................................................................................... 43
Inhibición enzimática.................................................................................................................................................................... 44
Farmacocinética linear y no linear.................................................................................................................................................. 44
Tolerancia...................................................................................................................................................................................... 44
Toxicidad........................................................................................................................................................................................ 45
Metabolismo de los fármacos antiepilépticos a lo largo de la vida................................................................................................. 45
Niveles séricos - Concepto de rango terapeútico............................................................................................................................ 46
Momento para la toma de niveles plasmáticos.............................................................................................................................. 48
Evolución de la terapéutica medicamentosa de las epilepsias.................................................... 51
Parte 2 - El período empírico. Los fármacos antiepilépticos tradicionales
Fenobarbital. Un fármaco efectivo más de un siglo después de su descubrimiento...................... 59

Mecanismos de acción .................................................................................................................................................................. 59
Datos farmacocinéticos.................................................................................................................................................................. 60
Interacciones medicamentosas...................................................................................................................................................... 60
Eficacia.......................................................................................................................................................................................... 60
Tolerabilidad ................................................................................................................................................................................. 61
Teratogenicidad ............................................................................................................................................................................ 62
Retirada del fenobarbital............................................................................................................................................................... 63
Única dosis diaria........................................................................................................................................................................... 63
Indicaciones del fenobarbital......................................................................................................................................................... 63
Costo.............................................................................................................................................................................................. 63
Fenitoína. Explorando la estructura molecular de los barbitúricos ............................................. 65
Estructura química......................................................................................................................................................................... 65
Mecanismos de acción................................................................................................................................................................... 66
Uso clínico...................................................................................................................................................................................... 66
Farmacocinética............................................................................................................................................................................. 68
Interacciones medicamentosas...................................................................................................................................................... 68
Efectos adversos............................................................................................................................................................................ 70
Efectos relacionados a la dosis....................................................................................................................................................... 70
Efectos relacionados a la administración........................................................................................................................................ 70
Reacciones idiosincráticas.............................................................................................................................................................. 70
Efectos tardíos o adversos crónicos................................................................................................................................................ 70
Reacciones hematológicas y deficiencia de folato.......................................................................................................................... 71
Disturbios endocrinológicos........................................................................................................................................................... 71
Disturbios inmunológicos.............................................................................................................................................................. 71
Atrofia cerebelar............................................................................................................................................................................ 71
Efectos sobre la actividad eléctrica cerebral................................................................................................................................... 72
Uso en mujeres.............................................................................................................................................................................. 72
Fosfenitoína................................................................................................................................................................................... 72
Carbamazepina. El desarrollo a partir de los psicotrópicos ........................................................ 75

Mecanismo de acción..................................................................................................................................................................... 75
Absorción y vía de administración.................................................................................................................................................. 76
Distribución en varios tejidos......................................................................................................................................................... 76
Metabolito activo........................................................................................................................................................................... 76
Metabolismo y excreción............................................................................................................................................................... 76
Eliminación (vida media)............................................................................................................................................................... 77
Depuración plasmática.................................................................................................................................................................. 77
Interacción de fármacos................................................................................................................................................................. 77
Espectro de actividad e indicaciones primarias.............................................................................................................................. 78
Dosis y frecuencia.......................................................................................................................................................................... 78
Presentación usual......................................................................................................................................................................... 79
Otras formulaciones....................................................................................................................................................................... 79
Monitoreo de niveles séricos y concentraciones terapéuticas......................................................................................................... 79
Reacciones adversas importantes.................................................................................................................................................. 79
Valproato. El amplio espectro de un disolvente......................................................................... 81

Mecanismos de acción................................................................................................................................................................... 81
Uso clínico...................................................................................................................................................................................... 83
Formas de administración.............................................................................................................................................................. 84
Distribución................................................................................................................................................................................... 86
Metabolismo................................................................................................................................................................................. 87
Medición de los niveles séricos...................................................................................................................................................... 87
Interacción con otros medicamentos............................................................................................................................................. 88
Efectos adversos............................................................................................................................................................................ 90
Efectos relacionados a la dosis....................................................................................................................................................... 90
Reacciones idiosincráticas.............................................................................................................................................................. 93
Benzodiacepinas. Efectos ansiolíticos y antiepilépticos............................................................. 97
Mecanismos de acción .................................................................................................................................................................. 97
Efecto en modelos animales ......................................................................................................................................................... 99
Efecto en humanos........................................................................................................................................................................ 99
Farmacocinética y formas de administración................................................................................................................................. 99
Dosificación de niveles plasmáticos............................................................................................................................................. 100
Interacciones farmacológicas....................................................................................................................................................... 100
Tolerabilidad ............................................................................................................................................................................... 102
Tolerancia.................................................................................................................................................................................... 103
Uso clínico ................................................................................................................................................................................... 103
Situaciones especiales................................................................................................................................................................. 105
Parte 3 - Explorando los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos
Desarrollo de nuevas estructuras moleculares .........................................................................111

Mecanismos de acción................................................................................................................................................................. 113
Neurotrofinas, adenosina y NPY - ¿Antiepilépticos endógenos?................................................................................................... 113
Vía de señalización celular - ¿Nuevos objetivos intracelulares?.................................................................................................... 115
Ácido gama-aminobutírico y glutamato. Moléculas de acción de los antiepilépticos exógenos................................................... 115
¿El bloqueo de canales de Ca++ y Na+ explica todo?..................................................................................................................... 117
Los fármacos antiepilépticos desarrollados a partir de modificaciones moleculares de compuestos con

reconocida eficacia
Oxcarbazepina. Grandes diferencias después de una pequeña alteración molecular...................121
Farmacocinética........................................................................................................................................................................... 122
Eficacia........................................................................................................................................................................................ 123
Monoterapia................................................................................................................................................................................ 123
Politerapia................................................................................................................................................................................... 124
Tolerabilidad................................................................................................................................................................................ 124
Otros potenciales efectos adversos.............................................................................................................................................. 125
Uso clínico.................................................................................................................................................................................... 125
Parte 4 - Los fármacos antiepilépticos con nuevas estructuras moleculares
Lamotrigina. La acción prolongada de un bloqueador de los canales de sodio............................131

Introducción ................................................................................................................................................................................ 131
Estructura química....................................................................................................................................................................... 131
Interacción con otros medicamentos........................................................................................................................................... 133
Uso clínico.................................................................................................................................................................................... 134
Efectos adversos.......................................................................................................................................................................... 137
Exacerbación de crisis.................................................................................................................................................................. 138
Formas de administración............................................................................................................................................................ 139
Medición de niveles séricos.......................................................................................................................................................... 140
Vigabatrina. Potenciación gabaérgica mediante la inhibición enzimática irreversible................143

Uso clínico.................................................................................................................................................................................... 144
Niveles séricos.............................................................................................................................................................................. 146
Interacciones medicamentosas.................................................................................................................................................... 147
Topiramato. Múltiples mecanismos de acción de un derivado sulfamato....................................151

Farmacología............................................................................................................................................................................... 151
Interacción medicamentosa......................................................................................................................................................... 152
Eficacia clínica.............................................................................................................................................................................. 153
Epilepsia de inicio reciente........................................................................................................................................................... 157
Estado de mal epiléptico.............................................................................................................................................................. 159
Seguridad y tolerabilidad............................................................................................................................................................. 160
Conducta ante los efectos adversos.............................................................................................................................................. 163
Otras indicaciones........................................................................................................................................................................ 163
Presentaciones y dosis................................................................................................................................................................. 163
Prevención de epilepsia en poblaciones de riesgo........................................................................................................................ 165
Gabapentina. Una molécula no metabolizada.........................................................................171

Mecanismo de acción................................................................................................................................................................... 171
Acción en modelos animales........................................................................................................................................................ 172
Uso clínico.................................................................................................................................................................................... 173
Formas de administración ........................................................................................................................................................... 174
Carcinogénesis y Mutagénesis..................................................................................................................................................... 176
Teratogenicidad........................................................................................................................................................................... 176
Reproducción............................................................................................................................................................................... 176
Pregabalina. Sucedáneo de la gabapentina con mayor eficacia en crisis parciales......................179

Acción en modelos animales........................................................................................................................................................ 180
Eficacia........................................................................................................................................................................................ 181
Metodología................................................................................................................................................................................ 181
Resultados................................................................................................................................................................................... 182
Ventajas....................................................................................................................................................................................... 185
Indicaciones................................................................................................................................................................................. 185
Posología..................................................................................................................................................................................... 185
Precauciones................................................................................................................................................................................ 185
Lacosamida. Un bloqueador de canales de sodio con perfil farmacocinético próximo a lo ideal .......189
Introducción................................................................................................................................................................................ 189
Indicaciones ................................................................................................................................................................................ 190
Presentaciones............................................................................................................................................................................. 190
Dosis............................................................................................................................................................................................ 190
Ampollas..................................................................................................................................................................................... 191
Dosis en pacientes con falla renal ................................................................................................................................................ 191
LCM en pacientes con falla hepática............................................................................................................................................. 191
Interacciones medicamentosas ................................................................................................................................................... 191
Efectos secundarios ..................................................................................................................................................................... 191
Precauciones................................................................................................................................................................................ 192
Levetiracetam. Fármaco de amplio espectro y alta seguridad...................................................193

Introducción ................................................................................................................................................................................ 193
Farmacología............................................................................................................................................................................... 193
Interacciones farmacodinámicas.................................................................................................................................................. 195
Indicaciones................................................................................................................................................................................. 195
Dosis y administración................................................................................................................................................................. 195
Factores positivos a considerar..................................................................................................................................................... 197
Usos promisorios (no autorizados) en situaciones especiales o en síndromes específicos ............................................................ 198
Parte 5 - La eficacia en algunas situaciones
Dietas cetogénicas y otras alternativas terapéuticas................................................................207

Dietas cetogénicas....................................................................................................................................................................... 207
Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)........................................................................................................................................ 214
Inmunoglobulinas....................................................................................................................................................................... 217
Piridoxina (vitamina B6).............................................................................................................................................................. 218
Sultiame...................................................................................................................................................................................... 221
Acetazolamida............................................................................................................................................................................. 223
Bromuros..................................................................................................................................................................................... 226
Piracetam.................................................................................................................................................................................... 229
Parte 6 - La programación terapéutica
¿Cuándo iniciar el tratamiento con fármacos antiepilépticos?...................................................235

Tratamiento de la primera crisis no provocada: diferencias regionales......................................................................................... 235
Aspectos que influyen en la decisión de iniciar el tratamiento..................................................................................................... 236
¡No existen evidencias de que crisis “atraen”crisis!....................................................................................................................... 237
Recurrencia después de la primera crisis en niños........................................................................................................................ 237
Recurrencia en niños.................................................................................................................................................................... 238
¿Los fármacos antiepilépticos modifican la recurrencia en niños?................................................................................................ 238
Riesgo de recurrencia después de la primera crisis....................................................................................................................... 238
Riesgo asociado a los fármacos antiepilépticos............................................................................................................................ 239
Criterios para iniciar el tratamiento con fármacos antiepilépticos................................................................................................ 239
Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales. Papel de los diagnósticos sindrómicos

y subsindrómicos...................................................................................................................241
Epidemiología del control de las crisis epilépticas en las epilepsias parciales............................................................................... 243
Desencadenantes de las crisis: conocidos y desconocidos, evitables e inevitables........................................................................ 244
Principios básicos de la farmacocinética para el uso adecuado de los fármacos antiepilépticos y planificación de las dosis......... 246
Niveles séricos: ¿cuándo solicitarlos y cómo interpretarlos?......................................................................................................... 247
Conducta práctica en las epilepsias parciales............................................................................................................................... 248
Cuando las crisis siguen siendo refractarias al tratamiento farmacológico................................................................................... 250
Cuando interrumpir el tratamiento antiepiléptico...................................................................253

Introducción................................................................................................................................................................................ 253
Preguntas y respuestas hasta ahora disponibles ......................................................................................................................... 253
El tratamiento en condiciones especiales................................................................................267

Uso de fármacos antiepilépticos en el embarazo y la lactancia.................................................................................................... 267
Anticoncepción y fármacos antiepilépticos.................................................................................................................................. 270
Uso de fármacos antiepilépticos en insuficiencia renal................................................................................................................ 270
Uso de fármacos antiepilépticos en insuficiencia hepática........................................................................................................... 271
Uso de fármacos antiepilépticos en individuos ancianos.............................................................................................................. 271
Epilepsias refractarias............................................................................................................275
Introducción................................................................................................................................................................................ 275
¿Que es la epilepsia refractaria?................................................................................................................................................... 275
¿Cuántos pacientes tienen epilepsia refractaria?.......................................................................................................................... 276
¿Cuáles son las epilepsias refractarias?........................................................................................................................................ 277
¿Que es pseudorefractariedad?.................................................................................................................................................... 278
¿Cual es la historia natural de las epilepsias refractarias?............................................................................................................. 279
Mecanismos involucrados en la refractariedad............................................................................................................................ 280
Alteración de los sitios de acción de los fármacos antiepilépticos................................................................................................ 280
Proteínas transportadoras de múltiples fármacos antiepilépticos................................................................................................ 281
Otras hipótesis............................................................................................................................................................................. 283
Introducción
E
l impacto del desarrollo tecnológico en la caracterización de las
crisis y síndromes epilépticos, como el uso de video-electroence-
falografía y varias técnicas de neuroimagen estructural y funcional
está siendo acompañado por esfuerzos considerables en el campo de la
investigación básica dirigidos a entender los procesos que intervienen en
la epileptogénesis y nuevas moléculas de fármacos que modifiquen estos
mecanismos fisiopatológicos.
En las últimas décadas, han surgido muchos nuevos fármacos antiepilép-

ticos (FAEs) y varios otros se encuentran en diversas etapas de desarrollo
de todo el mundo, por lo que los profesionales que tratan a pacientes con
epilepsia encuentran dificultades para seguir este desarrollo.
Este libro es el producto del esfuerzo de un grupo de investigadores de

Latinoamérica que buscan actualizar, de manera sencilla, directa y prác-
tica, el tratamiento farmacológico de las epilepsias. Se hace hincapié en
los principales aspectos de cada fármaco, como mecanismos de acción,
aspectos farmacocinéticos, uso clínico, interacciones medicamentosas y
efectos adversos.
Los datos aquí contenidos permiten la aplicación del primero de los prin-
cipios básicos en el tratamiento de las epilepsias, es decir, que el tratamien-
to farmacológico debe aspirar al completo control de crisis, lo que podría
lograrse en aproximadamente el 70% de los casos. Los pacientes que, des-
pués de un año de tratamiento con FAEs, siguen presentando crisis, deben
ser referidos a un centro de epilepsia y si persisten crisis incapacitantes
después de dos años de tratamiento farmacológico adecuado se debe eva-
luar la posibilidad del tratamiento quirúrgico. Se utiliza el intervalo de dos
años, que puede ser menor en niños y en pacientes con encefalopatías epi-
lépticas, debido a la experiencia acumulada que sugiere que después de
este tiempo, es poco probable que ocurran modificaciones de la frecuencia
de crisis cuando intenta cambiar los FAEs y el resultado del tratamiento
quirúrgico depende, por otro lado, de la duración de la epilepsia y de las
consecuencias cognitivas y psicosociales de crisis persistentes. En los pa-
cientes que, a pesar de la utilización de todas las alternativas terapéuticas,
continúan teniendo crisis epilépticas, se debe enfatizar que no hay necesi-
dad del control de todas las crisis parciales simples y crisis generalizadas
no convulsivas que no interfieren sustancialmente con las actividades de
la vida diaria cuando los regímenes de medicamentos causan malestar y
discapacidad. En pacientes con retraso intelectual y crisis multifocales que
exigen supervisión constante, un evento crítico puede ser preferible a ni-
veles de FAEs que afecten a la función cognitiva, lo que puede empeorar
aún más la calidad de vida. Cuando todos los ensayos farmacológicos no
modificaron la frecuencia o intensidad de las crisis, o los efectos tóxicos
son intolerables, incluso con niveles de FAEs por debajo de los necesarios
para influir significativamente en el patrón de las crisis, puede ser benefi-
cioso disminuir, e incluso procesar la interrupción de los medicamentos
antiepilépticos. En algunos pacientes esta conducta puede mejorar la fre-
cuencia de las crisis. En otros, la retirada de los FAEs no empeorará la con-
dición epiléptica, pero el paciente se liberará de las píldoras y de los efectos
adversos. Ocho años después de la segunda edición en portugués, en los
distintos capítulos, abordamos los FAEs de primera, segunda y tercera ge-
neraciones, respetando el desarrollo histórico de los diferentes agentes y
terminamos con una discusión de la planificación del tratamiento y resul-
tados de investigación con propuestas sobre los mecanismos implicados
en la refractariedad a los FAEs.

Loreto Ríos-Pohl
São Paulo, julio de 2014.

Parte 1
Bases para la terapéutica con fármacos antiepilépticos

1. Clasificación de las crisis epilépticas para la programación terapéutica
Vera Cristina Terra
2. Farmacocinética de los fármacos antiepilépticos
3. Evolución de la terapéutica medicamentosa de las epilepsias
Clasificación de las
1 crisis epilépticas para la
programación terapéutica
Vera Cristina Terra
Asistente Doctora del Hospital de Clínicas de la Universidade Federal do Paraná. EPICENTRO - Centro
Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba, Paraná, Brasil.
Profesor Titular de Neurología del Departamento de Neurología de la Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto de la Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Actualmente, se estima que hay más de 50 adecuadamente en la Clasificación de 1989, espe-

millones de personas con epilepsia en el mundo, cialmente cuando se trataba de niños en el primer
la mayoría viviendo en países en desarrollo, don- año de vida (hasta un 27% de los casos no pudo ser
de la calidad de vida es peor y la incidencia de clasificado)8 o los adultos con crisis nocturnas (34%
infecciones del sistema nervioso central (SNC), de los casos no clasificados, siendo generalmente
es mayor1. incluidos en las categorías no especificadas)9,10. Al-
En la población mundial, la prevalencia de epi- gunos autores han informado de dificultades para
lepsia se encuentra entre 1,5 y 30 casos por cada mil incluir a los pacientes con epilepsia aparentemente
habitantes2. De acuerdo a un estudio realizado en criptogénica, pero que no tienen todos los criterios
San José de Río Preto (SP), la prevalencia de epilep- para el diagnóstico en uno de los síndromes descri-
sia activa acumulada es de 18,6 casos por mil habi- tos en la clasificación11,12. Con el avance de las in-
tantes, disminuyendo a 8,2 por mil en los casos de vestigaciones en el área de la epileptología, nuevos
epilepsia activa, en la que se produce al menos una diagnósticos sindromáticos se han descrito y las di-
crisis durante los últimos dos años3. Desde el siglo ferencias entre ellos comenzaron a ocurrir. Varios
19, esta alta incidencia hizo surgir la necesidad de autores han propuesto un cambio en la clasificación
clasificar los diferentes tipos clínicos de fenómenos de las crisis y síndromes epilépticos. Sin embar-
epilépticos4. Varios intentos se hicieron hasta que en go, no esta claro cómo se debe realizar esta nueva
1969 se desarrolló una clasificación por la Liga In- clasificación, sobre todo cuando se considera que
ternacional contra la Epilepsia (ILAE), revisada en la mayoría de los pacientes con epilepsia son eva-
1981, dando lugar a la clasificación de las crisis Epi- luados por neurólogos generales y no por epileptó-
lépticas5. En esta, la determinación del tipo de crisis logos, lo que dificulta la inclusión de los pacientes
se basa en la asociación de los hallazgos eletroclíni- en síndromes muy específicos. Otra dificultad a ser
cos. En 1985 se publicó la propuesta de la clasifica- considerada con la nueva clasificación, es cuáles
ción de los síndromes epilépticos, que fue revisada exámenes complementarios se deben realizar, ya
en 19896,7. Aunque esta clasificación se ha utilizado que, incluso con el creciente uso de la neuroimagen
ampliamente, algunos estudios epidemiológicos y los estudios genéticos, éstos siguen siendo poco
realizados para determinar la frecuencia de los di- disponibles para uso poblacional13. Una de las pro-
ferentes tipos de crisis epilépticas mostraron que un puestas que ha surgido en la última década es que
gran porcentaje de pacientes no se podían ubicar las crisis sean descritas considerando únicamente
19
Tratamiento Farmacológico de las epilepsias
su fenomenología clínica, y no deben ser analiza- 2. Epilepsia: ocurrencia de al menos una crisis
dos en una primera fase los exámenes adicionales epiléptica asociada a una disfunción cerebral
tales como el electroencefalograma (EEG) o estu- duradera que lleva a una mayor probabilidad
dios de imagen14,15. Estos serían evaluados sólo con de futuras crisis y alteraciones neurobiológi-
la clasificación sindromática. Tal conducta evitaría cas, cognitivas y sociales16.
el establecimiento de una relación directa entre un 3. Síndrome epiléptico: los signos y síntomas
determinado tipo de crisis epiléptica con un síndro- que pueden ser clínicos (como la historia, la
me epiléptico. Esta propuesta de clasificación no edad de inicio, tipos de crisis y el modo de ma-
fue bien aceptada y la ILAE sugirió la formación de nifestación de estos, carácter progresivo o no,
un comité en busca de una mejor definición de las hallazgos neurológicos y neuropsicológicos),
crisis y síndromes epilépticos. Por lo tanto, nuevas los resultados de los exámenes adicionales ta-
propuestas surgieron el 2001, revisadas con más de- les como EEG y estudios de neuroimagen, me-
talle el 2010 y 201316-25. canismos fisiopatológicos y las bases genéticas
La epilepsia no es una entidad única, existe definen un síndrome epiléptico6,7,15.
alguna variación en la definición de los términos
de epilepsia y crisis epilépticas. Una definición
precisa de ambos términos es importante para Clasificación de las Crisis
la correcta comunicación entre profesionales de Epilépticas (1981)
la salud, legisladores, educadores y la seguridad La Clasificación de las Crisis Epilépticas de
social. Así que en la actualidad se utilizan las si- 19815 considera dos grupos principales de crisis
guientes definiciones: epilépticas: focales o parciales y generalizadas.
1. Crisis epiléptica: término que deriva del
griego y significa ser poseído, como si una en-
tidad externa invadiese al individuo, sorpren- Crisis epilépticas focales o parciales
diéndolo. Puede ser utilizado para cualquier Son aquellas en las que los hallazgos clínicos
evento súbito y severo. Por lo tanto, una crisis y electroencefalográficos iniciales sugieren la ac-
epiléptica es un evento transitorio, autolimi- tivación de un grupo de neuronas en una parte
tado, con inicio y fin determinados (excepto de un hemisferio cerebral. Se subdividen en cri-
en la situación de estado de mal epiléptico), sis parciales simples (sin pérdida de consciencia),
con signos y síntomas claros, pero con una crisis parciales complejas (con pérdida parcial o
amplia variabilidad de manifestaciones de- completa de la consciencia) y crisis parciales sim-
pendiendo del lugar de inicio de la crisis en ples o complejas que evolucionan a crisis secun-
el sistema nervioso central. Los síntomas clí- dariamente generalizadas. Así, para que la crisis
nicos pueden ser objetivos o subjetivos (esto puede ser clasificada como parcial, debe ser po-
previamente definido como psíquico). Los sible evaluar el estado de consciencia durante las
síntomas cognitivos pueden estar relaciona- manifestaciones clínicas. Este hecho complica la
dos con la percepción, la atención, la emo- clasificación de las crisis epilépticas en pacientes
ción, la memoria, la ejecución, la praxis o el con discapacidad cognitiva moderada o grave, así
lenguaje16. Una crisis epiléptica consta de dos como en los niños y los recién nacidos, donde el
o más fenómenos que se producen de forma nivel de consciencia no puede ser adecuadamente
secuencial o de forma simultánea, que resulta evaluado17. Las crisis parciales simples y comple-
de una actividad neuronal hipersincronizada jas se subdividen según su presentación, sobre la
y generalmente autolimitada17. base de los síntomas clínicos iniciales (Tabla 1).
20
Clasificación de las crisis epilépticas para la programación terapéutica
Tabla 1. Clasificación de las crisis epilépticas parciales según la Liga Internacional contra la Epilepsia5
Tipo de crisis clínica Patrón electroencefalográfico
Crisis parciales simples Descargas epileptiformes interictales focales

Con signos motores contralaterales. EEG ictal iniciando con descargas
Con síntomas somatosensoriales o contralaterales en el área cortical correspondiente a los
sensoriales especiales síntomas clínicos.
Con síntomas autonómicos
Con síntomas psíquicos
Con ilusiones
Con alucinaciones estructuradas
Crisis parciales complejas Descargas epileptiformes interictales focales

Inicio parcial simple, seguido de pérdida de la unilaterales o biltarales, generalmente asincrónicas.
consciencia EEG ictal con descargas unilaterales o bilaterales,
Con pérdida de la consciencia desde el inicio difusas o focales en las regiones temporales o frontales
y temporales.
Crisis parciales con evolución a crisis Descargas epileptiforme interictales focales unilaterales
secundariamente generalizadas o bilaterales, generalmente asincrónicas. EEG ictal con
Crisis parciales simples que evolucionan a crisis descargas unilaterales o bilaterales, difusas o focales
tónico-clónicas generalizadas que se tornan rápidamente generalizadas.
Crisis parciales complejas que evolucionan a crisis
tónico-clónicas generalizadas
Crisis parciales simples que evolucionan a
parciales complejas y luego a crisis tónico-clónicas
generalizadas
Los hallazgos electroencefalográficos interictales cefalográficos son bilaterales. Así como las crisis
e ictales se utilizan para comprobar el compromiso parciales, las crisis generalizadas también pue-
focal del cerebro, siendo restringido a un hemisfe- den subdividirse y clasificarse en convulsivas y
rio o una región. Aunque esta clasificación admite no convulsivas (Tabla 2).
afectación bilateral interictal, debe ser predominan- Las crisis no convulsivas son aquellas en las
temente asíncrona. El EEG ictal puede evolucionar que no hay un fenómeno motor muy evidente,
hacia un compromiso difuso, aunque el inicio debe predominando la alteración de la consciencia,
ser focal y contralateral a los datos semiológicos. como ocurre en las crisis de ausencia y de ausen-
cia atípica. Estas podrían estar asociadas o no con
automatismos. Las crisis generalizadas convulsi-
Crisis epilépticas generalizadas vas son aquellas en las que el síntoma motor es
Las crisis epilépticas generalizadas son aque- predominante, pudiendo haber o no alteración de
llas en las que desde el inicio los hallazgos clí- la consciencia.
nicos y electroencefalográficos sugieren la par- El patrón electroencefalográfico ictal encontra-
ticipación de los dos hemisferios cerebrales, es do es bilateral, relativamente simétrico, sugiriendo
decir, los signos motores y patrones electroen- un compromiso relativamente difuso del encéfalo.
21
Tabla 2. Clasificación de las crisis epilépticas generalizadas según la Liga Internacional contra la Epilepsia5
Tipo clínico de crisis Patrón electroencefalográfico
Crisis de ausencia Actividad de base normal. Interictal: complejos

Apenas con pérdida de conscienca generalizados de espícula-onda de 2 a 4 Hz.
Con discretos componentes clónicos EEG ictal con complejos generalizados de epícula-
Con componentes atónicos onda de 2 a 4 Hz regulares y simétricos.
Con componentes tónicos
Con automatismos
Con componentes autonómicos
Combinación de los anteriores
Crisis de ausencia atípica Actividad de base generalmente anormal y EEG

Cambios de tono más pronunciados; inicio y final interictal con complejos onda aguda-onda lenta
menos abruptos irregulares, más lentos o más rápidos, bilaterales,
más asimétricos. EEG ictal más heterogéneo,
pudiendo incluir complejos de onda aguda-onda
lenta irregulares, actividad rápida u otras actividades
paroxísticas, bilaterales, más usualmente asimétricas.
Crisis mioclónicas EEG interictal e ictal con complejos de poliespículas-

onda, espícula-onda u onda aguda-onda lenta.
Crisis clónicas EEG interictal con descargas de tipo espícula-onda o

poliespículas-onda. EEG ictal con actividad rápida o
rítmica (10 Hz o más) y ondas lentas. Ocasionalmente
con complejos de espícula-onda.
Crisis tónicas EEG interictal con descargas más o menos rítmicas

de onda aguda-onda lenta, algunas veces asimétricas.
EEG ictal con actividad rápida (9 a 10 Hz o más) y
rítmica de bajo voltaje, que disminuye en frecuencia y
aumenta en amplitud.
Crisis tónico-clónicas EEG interictal con descargas de poliespículas-onda

o espícula-onda. EEG ictal con actividad rápida (9 a
10 Hz), rítmica y de baja amplitud, que disminuye en
frecuencia y aumenta en voltaje, interrumpida por
ondas lentas en la fase clónica.
Crisis atónicas EEG interictal con poliespículas y ondas lentas. EEG

ictal con poliespículas y ondas lentas o actividad
rápida de baja amplitud.
Combinación de las anteriores Múltiples patrones.
22
Crisis epilépticas indeterminadas crisis de ausencia, pero que también pueden ser
abolidas por resecciones focales.
Aunque la clasificación descrita abarca la ma-
yoría de las crisis epilépticas, algunos factores di-
ficultan la inclusión de muchos pacientes en cual- Adendum
quiera de sus categorías, existiendo por lo tanto, La clasificación de las crisis epilépticas de 1981
la necesidad de crear un grupo de crisis indeter- también propone algunas modificaciones para su
minadas5. uso en situaciones específicas, como los pacientes
En este grupo se incluyen todas las crisis que con crisis poco frecuentes, crisis relacionadas con
no pueden ser clasificadas correctamente por la eventos precipitantes (como el alcohol y la priva-
presencia de datos inadecuados o incompletos. ción de sueño) y crisis reflejas 5.
Hay varios factores que podrían contribuir a com- El estado de mal epiléptico se define como
plicar la clasificación de las crisis, como la falta de aquella condición en la cual las crisis persisten
disponibilidad de EEG para el diagnóstico de la por un período de tiempo suficiente o se presen-
epilepsia, o en los casos en que no existe una des- tan de forma repetitiva, imposibilitando la recu-
cripción detallada de las crisis por el paciente o peración de la consciencia. Tal estado se divide en
por los testigos. Por otro lado, el EEG normal po- focal y generalizado. La epilepsia parcial continua
dría hacer que sea imposible determinar con pre- se refiere a un estado de mal epiléptico motor con
cisión el tipo de crisis, no permitiendo diferenciar compromiso bastante localizado 5.
una crisis focal de una generalizada. Un ejemplo
de esta dificultad sería la descripción de crisis
en las que el paciente permanece con arresto del
Clasificación de los Síndromes
comportamiento y pérdida de consciencia duran- Epilépticos (1989)
te un corto período de tiempo. Esta descripción El propósito de la clasificación de los síndro-
podría corresponder a una crisis parcial compleja mes epilépticos fue de alguna forma suplementar
o una crisis de ausencia, es decir, a una epilepsia la clasificación de las crisis y agrupar a los pacien-
focal o generalizada, cuyas implicaciones clínicas tes que tenían los mismos signos, síntomas, etio-
y terapéuticas serían totalmente diferentes. La au- logía, factores precipitantes, severidad, ritmo cir-
sencia de elementos específicos en el EEG imposi- cadiano y pronóstico6,7. Fue prevista la migración
bilitaría la clasificación correcta del caso. de los pacientes entre los síndromes, dependien-
Otro factor limitante para el uso de esta clasi- do de su evolución y los nuevos datos que surgían
ficación sería la participación de ambos hemisfe- durante su investigación.
rios cerebrales de forma muy rápida, dificultando Así como las crisis epilépticas, los síndromes
la definición de un inicio focal. El uso cada vez se dividieron en focales, generalizados e indeter-
más amplio del monitoreo videoeletroencefalo- minados, y en cuanto a la etiología en idiopáti-
gráfico ha demostrado que crisis del lóbulo fron- cos, criptogénicos, y sintomáticos (Tabla 3). Los
tal pueden manifestarse como crisis tónicas rá- síndromes epilépticos focales son aquellos en los
pidamente bilaterales, a menudo simétricas, con que la semiología ictal y los resultados de los es-
cambios electroencefalográficos también bilatera- tudios complementarios indican un inicio locali-
les y relativamente simétricos, las cuales desapa- zado. En los síndromes generalizados, los signos
recen por completo después de la resección corti- y los síntomas sugieren un inicio difuso, mientras
cal, comprobando su inicio focal. Otros ejemplos que en los síndromes indeterminados no hay da-
son las crisis del lóbulo frontal que imitan a las tos para definirlos.
23
Tabla 3. Clasificación de los síndromes epilépticos según la Liga Internacional contra la Epilepsia 7.
Grupo de síndromes Síndromes epilépticos
Focales o parciales
Idiopáticos (relacionados con la edad) Epilepsia benigna de la infancia con paroxismos rolándicos
Epilepsia de la infancia con paroxismos occipitales
Epilepsia primaria de la lectura
Otras
Sintomáticos Lóbulo frontal

Lóbulo temporal
Lóbulo parietal
Lóbulo occipital
Síndrome de Kojewnikow
Epilepsias reflejas
Criptogénicos
Generalizados
Idiopáticos (relacionados con la edad) Convulsiones neonatales familiares benignas
Convulsiones neonatales benignas
Epilepsia mioclónica benigna de la infancia
Epilepsia de ausencias infantiles (picnolepsia)
Epilepsia de ausencias juveniles
Epilepsia mioclónica juvenil
Epilepsia sólo con crisis de gran mal al despertar
Otras
Epilepsias provocadas por métodos específicos
Idiopáticos y/o sintomáticos Síndrome de West

Síndrome de Lennox-Gastaut
Epilepsia mioclónica-astática
Epilepsia con crisis de ausencias mioclónicas
Sintomáticos Etiología específica

Etiología inespecífica
Encefalopatía mioclónica precoz
Encefalopatía epiléptica de la infancia con brote-supresión
Indeterminados (focales o generalizados)
Con crisis focales y generalizadas Crisis neonatales
Epilepsia mioclónica severa de la infancia
Epilepsia con espícula-onda continua durante el sueño
Afasia epiléptica adquirida (síndrome de Landau-Kleffner)
Otras
Sin características focales o generalizadas bien definidas

Síndromes especiales
Crisis relacionadas a ciertas circunstáncias Convulsión febril
Otras (estrés, alcohol, privación de sueño, etc.)
Crisis o estado de mal epiléptico aislado,
aparentemente no provocado
Epilepsia caracterizada por crisis con modos
específicos de precipitación
Epilepsia parcial continua progresiva crónica de la
infancia
24
Esta clasificación contiene dos apéndices para pacientes con estado de mal epiléptico. Se man-
situaciones especiales: las epilepsias sintomáticas tuvieron las definiciones de los tipos de crisis epi-
generalizadas de etiologías específicas (malfor- lépticas tal como se utilizaron en la clasificación de
maciones del sistema nervioso central, como en 1981, con algunos cambios en la estructura general:
el síndrome de Aicardi y enfermedades metabóli- 1. Para las crisis generalizadas fueron distingui-
cas) y las crisis precipitadas por situaciones espe- das dos grupos de crisis clónicas (con y sin ca-
ciales (como la lectura, el pensamiento, la memo- racterísticas tónicas asociadas) e incluídos los
ria, los estímulos táctiles y sonoros entre otros). términos espasmos, mioclonías palpebrales y
Mientras que nuevas propuestas se vienen mioclono negativo (episodios cortos de atonía
realizando en la última década, las clasificaciones muscular).
que aún son vigentes se describen en la Tabla 3, 2. Para las crisis focales fueron sustituídos los
tanto en lo que respecta a las crisis epilépticas5 términos crisis parciales complejas por crisis
como a los síndromes epilépticos6,7. focales motoras con automatismo, divididas
en típicas (más comunes en la epilepsia del ló-
bulo temporal) e hipercinéticas (más comunes
Clasificación de las crisis epilépticas en las epilepsias del lóbulo frontal). Fueron
y las epilepsias (2001) también incluídas las crisis con mioclonías
En el 2001, se lanzó una propuesta para clasifi- negativas focales, crisis motoras inhibitorias y
car las crisis y síndromes epilépticos, cuyo esque- crisis gelásticas.
ma diagnóstico se basó en cinco ejes organizados 3. También se agregaron en la clasificación, y no
para definir el diagnóstico descriptivo de cada como un adendum, el estado de mal epilépti-
paciente. Los ejes se organizaron con una comple- co focal o generalizado, y se especificaron los
jidad progresiva, pudiéndose completar sólo los estímulos precipitantes para las crisis reflejas.
ejes conocidos19. Eje 3: se basa en una lista de síndromes epi-
Eje 1: contiene la descripción de la semiología lépticos descritos, aunque se aceptó que algunos
ictal basada en el glosario de términos descripti- pacientes no pueden ser incluídos en ninguno de
vos, de acuerdo a la secuencia de las manifestacio- los síndromes reconocidos.
nes observadas durante la crisis, con grados varia- Eje 4: intenta especificar la etiología de la epi-
bles de complejidad19. Este glosario de términos lepsia, siempre que sea posible, teniendo en cuen-
descriptivos de la semiología ictal fue propuesto ta las enfermedades que normalmente se asocian
con la iniciativa de estandarizar la terminología con crisis o síndromes epilépticos.
que los profesionales de la salud utilizan para des- Por último, el eje 5 tiene como objetivo definir
cribir los signos y síntomas reportados en las con- el impacto de la epilepsia en la calidad de vida del
sultas clínicas por los pacientes y familiares. En paciente.
este glosario, se optó por consolidar el término fo- De este modo, la crisis pasaron a ser categori-
cal, ya que no se utiliza la denominación de crisis zadas por una lista de los diferentes tipos de crisis,
parciales previamente utilizada en la clasificación siendo por tanto, una clasificación basada en las
de las crisis de 1981. características clínicas de los eventos. Estas fue-
Eje 2: abarca los tipos de crisis epilépticas. Se ron divididas en tres grandes subgrupos: aisladas
podía proporcionar la ubicación de la región epi- o autolimitadas, crisis repetitivas o estado de mal
leptogénica sospechosa, descripción del evento epiléptico y crisis reflejas (relacionadas a un factor
precipitante en los casos de epilepsia refleja o en precipitante) (Tabla 4)19.
25
Tabla 4. Propuesta de clasificación de las crisis epilépticas (2001) 19

Crisis autolimitadas
1. Crisis generalizadas
Tónico-clónicas: incluyendo las variaciones con inicio clónico o mioclónico
Clónicas:
Con características tónicas
Sin características tónicas
Crisis de ausencia típica
Crisis de ausencia atípica
Crisis de ausencia mioclónica
Crisis tónicas
Espasmos
Mioclonía palpebral
Con ausencia
Sin ausencia
Crisis reflejas en síndromes epilépticos generalizados
2. Crisis focales
Crisis focales sensitivas
Con síntomas sensoriales elementales (ej.: crisis del lóbulo parietal u occipital)
Con síntomas sensoriales experienciales (ej.: crisis de la unión temporo-parieto-occipital)
Crisis focales motoras
Con signos motores clónicos elementales
Con crisis motoras tónicas asimétricas (ej.: crisis del área motora suplementaria)
Con automatismos típicos (ej.: crisis mesiales del lóbulo temporal)
Con automatismos hipercinéticos
Con mioclonías negativas focales
Crisis motora inhibitoria
3. Crisis gelásticas
4. Crisis hemiclónicas
Crisis secundariamente generalizadas
5. Crisis reflejas en síndromes epilépticos focales
6. Crisis epilépticas continuas
Estado de mal epiléptico generalizado
Tónico-clónico
Clónico
Tónico
Ausencia
Mioclónico
Estado de mal epiléptico focal
Epilepsia parcial continua de Kojevnikov
Aura continua
Límbico (estado de mal psicomotor)
Hemiconvulsivo con hemiparesia
7. Estímulos precipitantes para crisis reflejas
Estímulos visuales
Luz intermitente: especificar a que color si es posible
Patrones
Otros estímulos visuales
Pensamientos
Músicas
Alimentación
Praxia
Somatosensitivos
Propioceptivos
Lectura
Agua caliente
Susto (sobresalto)
26
Las crisis focales serían aquellas en las que la Teniendo en cuenta los síndromes epilépticos,
semiología ictal inicial indicaba o era consistente esta propuesta de 2001 trajo algunos cambios. Así
con la activación de sólo una parte de un hemis- por ejemplo, los síndromes criptogénicos pasa-
ferio cerebral, mientras que en las crisis generali- ron a ser denominados síndromes probablemen-
zadas la semiología ictal sugería o era consistente te sintomáticos. Se incluyeron en la clasificación
con la participación de al menos parte de los dos síndromes como el de Ohtahara y el de Hemicon-
hemisferios cerebrales. vulsíon-hemiplejía-epilepsia (HHE), además de
Los términos que describen la semiología ictal síndromes que aún estaban por definirse como
se dividieron en: el estado de mal mioclónico en encefalopatías no
• Motores: implican de alguna forma la mus- progresivas, la epilepsia focal migratoria precoz
culatura y pueden ser positivos (un aumen- de la infancia, las epilepsias generalizadas con cri-
to de la contracción normal) o negativos sis febriles plus y la epilepsia focal familiar con fo-
(disminución de la función normal). Algu- cos variables. La epilepsia mioclónica severa pasó
nos ejemplos incluyen la contracción tónica, a ser denominada síndrome de Dravet, las epilep-
la postura distónica, marcha Jacksoniana, sias focales sintomáticas fueron divididas en lím-
astática o atónica, automatismos, gelástica. bicas y neocorticales, se crea el término epilepsia
Estos términos pueden ser modificados por generalizada idiopática con fenotipos variables,
otros (como automatismos oroalimentarios que abarcaba las epilepsias generalizadas idiopá-
o manuales). ticas iniciadas en la adolescencia: la epilepsia de
• No motores: auras, síntomas sensoriales o ausencia juvenil, la epilepsia mioclónica juvenil
cognitivos (comprometiendo la percepción, la y epilepsia con crisis tónico-clónicas generaliza-
atención, la emoción, la memoria y las funcio- das. Otro cambio importante fue la división de
nes ejecutivas). las epilepsias occipitales de la infancia en precoz
(tipo Panayiotopoulos) y tardía (tipo Gastaut). La
• Eventos autonómicos: cardiovasculares, gas-
epilepsia primaria a la lectura, previamente clasi-
trointestinales, vasomotores o de la función
ficada entre las epilepsias focales idiopáticas, pasó
termorregulatoria.
a figurar entre las epilepsias reflejas (Tabla 5).
• Modificadores somatotópicos: lateralizados,
Aunque esta clasificación ha significado un
partes del cuerpo, axiales, relacionados a un
gran avance en las discusiones sobre la mejor for-
miembro.
ma de establecer la nomenclatura y la organiza-
• Modificadores o descriptores de las crisis: in- ción de las crisis y síndromes epilépticos, nuevos
cidencia, regularidad, agrupamiento (cluster), cambios surgieron20 y, en el 2010, una nueva pro-
factores precipitantes, dependencia de un de- puesta fue publicada por la comisión de la ILAE21.
terminado estado, catameniales.
• Duración: autolimitada o estado de mal epi-
léptico. Clasificación de las crisis epilépticas
• Severidad: intensidad de las crisis. y de las epilepsias (2010)
• Pródromo: síntoma o síntomas clínicos que En el 2010, la comisión responsable para la cla-
anticipan el inicio de una enfermedad. sificación y terminología de las crisis y síndromes
• Fenómenos post-ictales: lateralizadores, no epilépticos de la ILAE publicó una nueva revisión
lateralizadores, compromiso de la cognición, de los conceptos, terminología y abordaje de las
amnesia anterógrada o retrógrada, psicosis. epilepsias21. Según la Comisión, la clasificación
27
Tabla 5. Propuesta de clasificación de los síndrome epilépticos y condiciones relacionadas19

Epilepsia neonatal benigna familiar
Encefalopatía mioclónica temprana
Epilepsia neonatal familiar benigna
Epilepsia neonatal benigna (no familiar)
Epilepsia mioclónica benigna del lactante
Síndrome de Ohtahara
Epilepsia parcial migratoria precoz de la infancia*
Síndrome de West
Síndrome de Dravet
Síndrome hemiconvulsión-hemiplejá-epilepsia (HHE)
Estado de mal mioclónico en encefalopatías no progresivas*
Epilepsia benigna de la infancia con espículas centrotemporales
Epilepsia benigna de la infancia occipital temprana (tipo Panayiotopoulos)
Epilepsia occipital de la infancia de inicio tardío (tipo Gastaut)
Epilepsia con ausencias mioclónicas
Epilespia con crisis mioclónicas-astáticas
Síndrome de Landau-Kleffner (SLK)
Epilepsia con espícula-onda continua durante el sueño lento
Epilepsia de ausencia infantil
Epilepsias mioclónicas progresivas
Epilepsia generalizada idiopática con fenotipos variables
Epilepsia de ausencia juvenil
Epilepsia sólo con crisis tónico-clónicas generalizadas
Epilepsias reflejas
Epilepsia idiopática occipital fotosensible
Otras epilepsias sensitivas visuales
Epilepsia primaria de la lectura
Crisis de sobresalto
Epilepsia autosómica dominante del lóbulo frontal
Epilepsia temporal familiar
Epilepsia generalizada con crisis febriles plus*
Epilepsia focal familiar con focos variables*
Epilepsias focales sintomáticas (o probablemente sintomáticas)
Epilepsias límbicas
Epilepsia del lóbulo temporal con esclerosis hipocampal
Epilepsia mesial del lóbulo temporal por etiología específica
Otros tipos definidos por la localización y la etiología
Epilepsias neocorticales
Síndrome de Rasmussen
Otros tipos definidos por localización y etiología
Condiciones con crisis epilépticas que no implican el diagnóstico de epilepsia
Crisis neonatales benignas
Crisis febriles
Crisis reflejas
Crisis en la abstinencia de alcohol
Crisis inducidas por medicamentos u otros químicos
Crisis post-traumáticas inmediatas o precoces
Crisis única o agrupadas (cluster) aisladas
Crisis de baja recurrencia (oligoepilepsia)
Síndromes en desarrollo*
28
debe ser revisada constantemente para reflejar, En ese contexto, se realizaron las siguientes
con claridad, todos los avances de la investigación modificaciones, considerando la clasificación de
básica y clínica en la epilepsia, permitiendo así su las crisis de 1981:
incorporación a la práctica clínica21. 1. Las crisis neonatales ya no son una entidad se-
En esa revisión, el concepto de crisis generali- parada.
zadas fue modificado por crisis que comienzan en 2. La subclasificación de las crisis de ausencia
algún lugar, pero con rápida propagación por redes fue simplificada. Las crisis de ausencias mio-
neuronales distribuídas bilateralmente, con la po- clónicas y de mioclonías palpebrales pasaron
sible participación de estructuras corticales y sub- a formar parte de la clasificación.
corticales, pero sin que necesariamente requiera la
3. El término de espasmos epilépticos fue incluí-
participación de toda la superficie cortical. En tal
do, pero dada la dificultad de determinar si los
sentido pasó a ser admitido que las crisis genera-
espasmos epilépticos son focales, generaliza-
lizadas pueden tener manifestaciones asimétricas.
dos, o ambas cosas, una nueva categoría fue
Las crisis focales fueron definidas como cri-
creada (desconocido).
sis que involucran inicialmente sólo un hemisfe-
4. Las crisis focales fueron agrupadas bajo un mis-
rio cerebral de forma localizada o difusa en ese
mo nombre, con la libre elección de la descrip-
hemisferio, pudiendo iniciarse en las estructuras
ción de las características específicas de cada
subcorticales. Cada tipo de crisis tiene un inicio
crisis, como describir si hubo alteración de la
ictal consistente con un patrón de propagación
preferencial y puede o no implicar el hemisferio consciencia o fenómeno motor y su evolución.
contralateral. El mismo paciente puede presentar 5. El término mioclónico-astático fue sustituido
crisis que se originan en lugares diferentes o que por mioclónico-atónico.
se involucren diferentes redes neuronales, pero Con esas modificaciones, las crisis descritas
cada tipo de crisis tendría un lugar consistente de pasaron a ser como se relata en la tabla 6 y las cri-
inicio ictal. sis focales están más detalladas en la tabla 7.
Tabla 6. Tipos de crisis descritas en la clasificación de 201021

Crisis generalizadas
Tónico-clónicas (en cualquier combinación)
Ausencias
Típicas
Atípicas
Ausencias con características especiales
Ausencias mioclónicas
Mioclonías palpebrales
Mioclónicas
Mioclónicas atónicas
Mioclónicas tónicas
Clónicas
Tónicas
Atónicas
Crisis focales
Desconocido
Espasmos epilépticos
Crisis que no pueden ser claramente diagnósticadas en una de las categorías anteriores deben ser consideradas
no clasificadas hasta tanto no se cuente con suficiente información que permita su diagnóstico preciso. Sin
embargo, ésta no es considerada una categoría de clasificación.
29
Tabla 7. Descriptores de crisis focales de acuerdo al comportamiento durante las crisis21

Sin compromiso de la consciencia
Con componentes motores o autonómicos objetivos
Esto corresponde al concepto de “crisis parciales simples”
“Focal motora” y “autonómica” son términos que pueden ser utilizados de acuerdo a las manifestaciones
clínicas
Subjetivos cuando sólo se presentan fenómenos sensoriales o psíquicos. Esto corresponde al concepto de
aura, término aceptado en el glosario de 2001
Con compromiso de la consciencia
Esto corresponde al concepto de “crisis parcial compleja”
“Discognitivo” es un término que se propone para esta condición17
Evolución a una crisis convulsiva bilateral
Involucrando componentes tónicos, clónicos o tónico-clónicos. Esta expresión sustituyó el término “crisis
secundariamente generalizada”
A. Para otros descriptores que fueron claramente definidos y recomendados para su uso, consulte a Blume et al.17
B. El término “convulsivo” fue considerado un término laico en el glosario. Sin embargo, observamos que se utiliza
en toda la medicina en diversas formas y se ha traducido a muchos idiomas. Por tanto, su uso está aprobado.
Teniendo en cuenta la etiología de los síndro- isquemia, trauma, infecciones, etc.) o causas ge-
mes epilépticos, los términos idiopático, criptogé- néticas, en donde un factor se interpone entre la
nico y sintomático fueron reemplazados por causa causa genética y la epilepsia (Ej.: lesiones de la es-
genética, causa estructural/metabólica y causa des- clerosis tuberosa y de muchas malformaciones del
conocida (Figura 1) con las siguientes definiciones: desarrollo cortical).
Clasificación de los Síndromes Epilépticos - Causas desconocidas: la causa de la epilepsia
ILAE 2010 es todavía desconocida, pudiendo ser un defecto
genético o una condicion aún no reconocida.
Idiopática Genética En relación con los síndromes epilépticos, se
mantuvo la estructura básica de la propuesta de
Sintomáticas Estructural/ 200119, en la que los síndromes epilépticos se cla-
Metabólica
sificaron de acuerdo a la edad, siendo abolida la
clasificación de 1989, en la que se agruparon los
Desconocida
síndromes epilépticos de acuerdo con la etiología
Criptogénica (Tabla 8). Por lo tanto, en esta propuesta, el con-
cepto de focal o generalizado no se aplica a los sín-
Figura 1. Modificación de las clasificación de los síndromes
epilépticos de acuerdo a la propuesta revisada por la ILAE dromes electroclínicos. El término síndrome pasó
en 2010. a ser reservado para un grupo de entidades clíni-
cas reconocidas por un conjunto de características
- Causas genéticas: la epilepsia es resultado electroclínicas bien definidas (síndromes electro-
directo de un defecto genético conocido o presu- clínicos). Pasó a ser definido el término constela-
mido, en el cual las crisis son el principal síntoma, ción, el cual estaba determinado por la asociación
pudiendo existir modificaciones de la expresión de signos y síntomas relacionados con una lesión
de la enfermedad por factores ambientales. cerebral específica. Como principal exponente de
- Causas estructurales/metabólicas: los pa- este subgrupo fue incluída la epilepsia mesial tem-
cientes con lesiones estructurales adquiridas (por poral asociada a la esclerosis del hipocampo.
30
Tabla 8. Síndromes electroclínicos y otras epilepsias21

Síndromes electroclínicos organizados por edad de inicioa
Período neonatal
Epilepsia familiar neonatal benigna
Síndrome de Ohtahara
Lactante
Epilepsia del lactante con crisis focales migratorias
Síndrome de West
Epilepsia mioclónica del lactante
Epilepsia benigna del lactante
Epilepsia familiar benigna del lactante
Síndrome de Dravet
Encefalopatía mioclónica en trastornos no progresivos
Infancia
Crisis febriles plus (puede comenzar en el lactante)
Síndrome de Panayiotopoulos
Epilepsia mioclónica con crisis atónicas (antes astáticas)
Epilepsia benigna con paroxismos centrotemporales
Epilepsia autosómica dominante del lóbulo frontal
Epilepsia occipital de la infancia de inicio tardío (tipo Gastaut)
Epilepsia con ausencias mioclónicas
Encefalopatía epiléptica con espícula-onda continua durante el sueño lentob
Síndrome de Landau-Kleffner
Epilepsia de ausencias infantil
Adolescencia – Adultez
Epilepsia de ausencias juvenil
Epilepsia sólo con crisis tónico-clónicas generalizadas
Epilepsia autosómica dominante con características auditivas
Otras epilepsias familiares del lóbulo temporal
Correlación menos específica con la edad
Epilepsia focal familiar con focos variables (desde la infancia hasta la edad adulta)
Epilepsias reflejas
Constelaciones
Epilepsia mesial de lóbulo temporal con esclerosis del hipocampo
Síndrome de Rasmussen
Crisis gelásticas por hamartoma hipotalámico
Hemiconvulsión-hemiplejía-epilepsia
Epilepsias que no encajan en ninguna de esas categorías diagnósticas, pueden ser distinguidas inicialmente
en base a la presencia o ausencia de una condición estructural o metabólica conocida (causa presumida) y, a
continuación, basándose en el modo principal del inicio de la crisis (generalizada versus focal)
Epilepsias atribuídas y organizadas por causas estructurales-metabólicas
Malformaciones del desarrollo cortical (hemimegalencefalia, heterotopias, etc.)
Síndromes neurocutáneos (complejo esclerosis tuberosa, Sturge-Weber, etc.)
Tumor
Infección
Trauma
Angioma
Insultos perinatales
Enfermedad vascular cerebral
Etc.
Epilepsias de causa desconocida
Condiciones con crisis epilépticas que no son tradicionalmente diagnosticadas como una forma de
epilepsia por si misma
Crisis neonatales benignas
Crisis febriles
a
La disposición de los síndromes electroclínicos no refleja la etiología.
b
Conocido también como estado de mal epiléptico eléctrico durante el sueño lento.
31
Informe de la Comisión de la ILAE magen y concordante con los hallazgos

electroclínicos, sugiriendo una relación di-
sobre la clasificación y terminología recta entre la lesión y la epilepsia. La causa
de las epilepsias (2013) de la lesión puede ser genética o adquirida.
Diversas críticas han surgido en la literatura Como ejemplo, las polimicrogirias pueden
en contra de esta nueva propuesta de clasificación, estar relacionadas a mutaciones en el gen
hay, aún, discusiones sobre la retirada del térmi- GPR56 o ser secundarias a un insulto is-
no idiopático de la clasificación, considerado no quémico o infección intrautero.
menos impreciso que el término genético. Aún c) Metabólica: defecto metabólico con sín-
se discute como separar el grupo de las epilepsias tomas sistémicos que también provocan el
generalizadas idiopáticas de las otras epilepsias de desarrollo de epilepsia. Generalmente, hay
causa genética22,23. Por lo tanto, se han publicado una causa genética de base, pudiéndose
revisiones de la nueva propuesta24. En el 2013, fue aplicar el término metabólico-genético.
publicado un nuevo informe de la Comisión de la d) Inmunológica: epilepsias en las que hay
ILAE sobre la clasificación y terminología de las evidencia de un proceso autoinmune oca-
epilepsias25. En ese documento, algunos términos sionando inflamación en el SNC. Como
fueron revisados o más claramente definidos. Los ejemplo podemos citar la encefalitis anti-
principales puntos tratados fueron: rreceptor NMDA y anti-LGI126.
1. La nomenclatura de las crisis focales se mo- e) Infecciosa: se refiere a un paciente con
dificó el 2010 con el fin de ser clara y transpa- epilepsia desencadenada por un proceso
rente. Por lo tanto, el término crisis parciales infeccioso como neurocisticercosis, toxo-
complejas fue reemplazado por “crisis focales plasmosis, HIV. No serían consideradas
con alteración de la consciencia, la atención las crisis desencadenadas por infecciones
o la capacidad de respuesta.” Una alternativa agudas como meningitis o encefalitis.
abreviada a ese término fue el uso de crisis dis- f) Desconocida: a pesar de la evolución del
cognitivas, que puede ser utilizado de acuerdo conocimiento, en un gran número de pa-
a la preferencia de los médicos. cientes la causa de la epilepsia no puede ser
2. En la propuesta de 2010, los síndromes epi- determinada.
lépticos se dividieron en genéticos, estructu-
A pesar de las nuevas sugerencias a la pro-
rales/metabólicos y desconocidos. Ahora, una
puesta de la ILAE de 2010, la evolución del cono-
nueva subdivisión es propuesta: a) genética; b)
cimiento científico dará lugar a futuras modifica-
estructural; c) metabólica; d) inmunológica: e)
ciones en la clasificación de las crisis y síndromes
infecciosa; f) desconocida.
epilépticos, por lo que debemos tratar de identi-
a) Genética: la epilepsia es resultado directo
ficar el tipo o tipos crisis, el síndrome epiléptico
de un defecto genético conocido o presu-
y la etiología de la epilepsia para cada paciente,
mido, siendo el principal síntoma de ese
permitiendo que así se le pueda ofrecer el mejor
defecto. Las epilepsias antes conocidas
tratamiento a cada uno de ellos.
como epilepsias generalizadas idiopáticas
ahora serían denominadas epilepsias ge-
neralizadas genéticas. Consideraciones finales
b) Estructural: epilepsias en las que una le- Algunos de los cambios incluidos en la nueva
sión estructural es visible en la neuroi- clasificación puede tomar algún tiempo para ser
32
incorporados en el uso diario. La sustitución de recursos para la investigación clínica, esta nueva
los términos ya establecidos en la práctica clíni- propuesta de clasificación puede traer dificultades
ca, tales como crisis parciales complejas por crisis iniciales de interpretación y adaptación a muchos
focales con alteración de la consciencia, la aten- pacientes. El impacto de estas dificultades en el
ción o la capacidad de respuesta, es el principal de tratamiento adecuado de los pacientes llevará va-
ellos. Sin embargo, la agrupación de los subtipos rios años para ser percibido. Sin embargo, aunque
de crisis parciales en crisis focales y la inclusión para el diagnóstico correcto de los tipos de crisis
en la clasificación de términos semiológicos am- y síndrome epiléptico son todavía necesarios los
pliamente utilizados como espasmos y mioclonías hallazgos de los exámenes complementarios tales
negativas, van a optimizar su uso. como el EEG y la neuroimagen, el glosario de tér-
La existencia de una clasificación de las crisis minos está disponible para su uso en la primera
epilépticas es un elemento fundamental para el visita del paciente, pudiendo servir de base para
diagnóstico clínico y la normalización de la len- los niveles de atención primaria.
gua utilizada en muchos centros de tratamiento Teniendo en cuenta la inclusión específica de
de la epilepsia. Por lo tanto, esa clasificación se los términos genético y metabólico, se observa
debe utilizar en todos los pacientes, independien- que el nivel de sofisticación diagnóstica tiende
temente de su edad y nivel de desarrollo cogniti- a ser cada vez mayor, con la necesidad de rea-
vo, siendo de fácil aplicación en todos los niveles lizar pruebas específicas, que probablemente no
de tratamiento de los pacientes con epilepsia, es estan disponibles en la mayoría de los centros en
decir, desde el sistema básico de atención de sa- donde se atiende a los pacientes con epilepsia.
lud, en donde se realiza el diagnóstico inicial, Esto puede ser un factor clave en la limitación
como en los servicios especializados, tales como o dificultad de uso de la nueva clasificación, si
los centros de cirugía de la epilepsia. se aprueba en la forma propuesta. Sin embargo,
En Brasil, teniendo en cuenta el nivel de aten- los epileptólogos deberían tratar de difundir el
ción de la epilepsia (Figura 2) y que la mayoría de uso de la nueva clasificación, que, con el tiempo,
los pacientes son atendidos por médicos genera- puede mostrar su utilidad en la práctica clínica y
les del nivel básico y no neurólogos, con escasos la investigación médica.
Niveles de atención en epilepsia
Centros de epilepsia
Epileptólogos
(estatales y/o regionales)
30
Experiencia en epilepsia
Recursos diagnósticos
Ambulatorios de epilepsia
Consultorios de neurología 20
(municipales y/o regionales)
Centros de salud
clínicos y pediatras 10
(municipales)
Figura 2. Niveles de atencion de la epilepsia en Brasil. En la mayoría de los servicios municipales la atención es realizada
por clínicos generales o pediatras, que cuentan con pocos recursos diagnósticos. En la medida que la atención es referida
para ambulatorios neurológicos o centros de epilepsia, mejores condiciones diagnósticas están disponibles.
33
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34
Farmacocinética de los
2 fármacos antiepilépticos

Farmacología, farmacocinética y debida al metabolismo y excresión (eliminación).

La vida media es el tiempo necesario para reducir
farmacodinámica el nivel sérico a la mitad, después del término de la
Farmacología es un ramo de la ciencia que es- absorción y distribución. Esas diferentes etapas de
tudia las relaciones entre un compuesto químico farmacocinética se muestran en la figura 1.
y su uso, con una finalidad terapéutica. Este com-
puesto ejercerá su acción biológica en varios ór-
Concepto de biodisponibilidad -
ganos, etapa referida como farmacodinámica, es
decir, como los efectos del fármaco en el cuerpo. Área bajo la curva
Para ejercer cualquier efecto farmacodinámico, Biodisponibilidad es la fracción de dosis ad-
este fármaco deberá estar presente en las diferen- ministrada que alcanza el torrente sanguíneo. Por
tes partes del cuerpo en cierta concentración, y definición, una biodisponibilidad después de la ad-
la cantidad y calidad de sus efectos serán depen- ministración endovenosa es de un 100% o 1,0. La
dientes de la misma. El campo de la farmacología biodisponibilidad de un determinado fármaco es va-
que estudia las alteraciones en el organismo deri- riable, dependiente de la vía de administración y de
vadas de la absorción, distribución y eliminación la formulación. Un concepto importante al respecto
de los fármacos es conocido como farmacocinéti- es la bioequivalencia. Este término indica que dos
ca, es decir, lo que el cuerpo hace con el fármaco1. preparaciones presentan la misma biodisponibilidad.
El cálculo de biodisponibilidad puede ser efectuado
por la evaluación del área bajo la curva (ABC), es de-
Farmacocinética: absorción, cir, la superficie sobre la curva de concentración del
distribución y eliminación fármaco en función del tiempo. Por tanto, un ABC
Después de la administración de una dosis úni- es un indicador de absorsión total del fármaco.2 La
ca por via oral, el nivel sérico el fármaco antiepi- figura 2 muestra el perfil de un fármaco y su ABC.
léptico (FAE) aumenta rápidamente después de su Las dosis existentes de un determinado fár-
absorción, hasta alcanzar un valor de pico sérico maco de distintos fabricantes, e incluso, diferentes
máximo, después de lo cual su nivel disminuye en lotes de preparados del mismo fabricante, algunas
dos fases: una rápida, derivada de la distribución veces varían en su biodisponibilidad. Estas diferen-
en varios compartimentos corporales; y una lenta, cias son observadas principalmente entre formula-
35
Nivel pico
Di
str
ibu
ció
Absorción
Registro de nivel sérico
n
Eli
mi
na
ción
Vida media
Tiempo
Tiempo de pico
Figura 1. El nivel sérico de un fármaco, después de la administración de una dosis única vía oral, aumenta rápidamente
después de la absorción hasta un nivel pico, después de lo cual disminuye en dos fases: una rápida, derivada de la
distribución en los diferentes compartimientos corporales; y una lenta, debida a la metabolización y la excreción. El tiempo
de pico es el periodo en el cual es obtenido un nivel máximo del fármaco y la vida media es el tiempo necesario para que el
nivel de ese fármaco sea reducido a la mitad después de haber finalizado la absorción y distribución.
Parámetros farmacocinéticos obtenidos en la curva de

concentración plasmática en función del tiempo
C máx
• Concentración máxima (Cmáx) alcanzada por el

fármaco
• Tiempo máximo (Tmáx), que corresponde al tiempo
Nivel plasmático
necesario para que el fármaco alcance la Cmáx

• Área bajo la curva (ABC)
ABC
T máx Tiempo
Figura 2. Curva típica de concentración plasmática para un fármaco administrado en dosis única en función del tiempo.
Observe la Cmáx en el eje de las ordenadas y el Tmáx en el de las abscisas. La Cmáx es la concentración máxima alcanzada por el
fármaco (nível de pico) y el Tmáx corresponde al tiempo que el fármaco alcanza la Cmáx. En cambio, el ABC es un indicador de
la cantidad total de fármaco absorbida, la Cmáx y el Tmáx son indicadores de velocidad de absorción del fármaco.
36
Farmacocinética de los fármacos antiepilépticos
ciones orales de diferentes dosis de medicamentos provoca un riesgo elevado de recurrencia de crisis,
lentamente absorbidos y escasamente solubles. Esto mientras que para un paciente cuyos niveles fueron
ocurre por diferencias en la forma de los cristales, ajustados más abajo de su límite tóxico individual,
en los tamaños de las partículas o en otras caracte- un aumento de 25% provoca un riesgo significativo
rísticas físicas de la substancia que son estrictamen- de presentar signos y síntomas tóxicos.
te controladas en la formulación y manufactura
del preparado. Estos datos presentan implicancias Implicancia práctica
prácticas importantes. Las autoridades regulatorias
En un paciente, aún cuando ocurran alteraciones
aceptan una variación para establecer bioequiva-
que no excedan los límites aceptados de
lencia entre dos formulaciones, por ejemplo: un bioequivalencia, los riesgos de recurrencia de
fármaco genérico y un producto original, en la que crisis o toxicidad son elevados. Es necesaria
el intervalo de confianza sea de 90% de la Cmáx y mucha cautela y precaución. Es importante la
monitorización con niveles plasmáticos cuando se
que en el ABC estén situados entre 80% y 125% en usen diferentes formulaciones de FAEs.
comparación al fármaco original. Para un paciente
cuya dosis de FAE es ajustada en un nivel más alto La figura 3 muestra perfiles y ABC de diferen-
que su límite terapeútico, una disminución de 20% tes vías de administración de fármacos.
Concentración plasmática del fármaco (ng/ml)
A (endovenoso)
B (oral, formulación B)
C (oral, formulación C)
Tiempo (horas)
Figura 3. Perfiles de concentración después de la administración de una misma dosis por vía endovenosa (A) y oral (B,
C) de dos formulaciones farmacéuticas diferentes. El ABC después de la ingesta de formulaciones B y C, corresponde
aproximadamente al 80% de aquella obtenida con la inyección endovenosa, indicando que la biodisponibilidad de las
dos formulaciones orales es cercana al 80%. A pesar de los mismos valores de ABC, sus formulaciones orales difieren
en cuanto a la tasa de absorción y apenas la formulación B permite que sean alcanzadas concentraciones plasmáticas
superiores al umbral necesario para ejercer un efecto antiepiléptico3.
37
Distribución - concepto de volumen Importancia de conocer los

de distribución volúmenes de distribución de los
Independientemente de la vía de administra- fármacos antiepilépticos
ción, el fármaco, una vez ingresado a la corriente
Aunque represente un concepto teórico, el co-
sanguínea, se distribuye por el cuerpo hasta al-
nocimiento del Vd tiene importancia clínica, pues
canzar un equilibrio. El parámetro que define la
permite calcular la dosis necesaria para alcanzar
extensión de distribución de una substancia en el
un nivel sérico deseable (d = Vd x ∆C) o, incluso,
cuerpo es denominada volumen de distribución
a nivel sanguíneo después de la administración de
(Vd)4. El Vd no muestra correlación anatómica y
una dosis determinada (∆C = D/Vd). La tabla 1
es calculado en base al precepto de que en todo
muestra los Vds de los principales FAEs.
este volumen la concentración del fármaco es la
Tabla 1. Volumen de distribución de los principales
misma que en el plasma (lo que es un concepto
FAEs.
adecuado durante la administración crónica de
FAEs). Un método práctico de calcular el Vd es Carbamazepina 0,8-2
Clonazepam 3,0
dividir una dosis del medicamento administrado Etosuximida 0,65
por la vía endovenosa (D ev) por la alteración en Lamotrigina 1,0
Fenobarbital 0,55
la concentración plasmática (∆C) provocada por Fenitoína 0,75
el o sea, la cantidad total del fármaco en el cuerpo Primidona 0,75
(Q) por la concentración(C). Topiramato 0,65
Valproato 0,16
Vigabatrina 0,8
Vd = D ev/∆C ó Vd = Q/C Gabapentina 0,65 a 1,4
Lacosamida 0,6
Levetiracetam 0,5 a 0,7
Pregabalina 0,5
Cuanto mayor sea el volumen de distribución,
mayor será la distribución en los tejidos y el riesgo Si, por ejemplo, un paciente presenta un nivel
de acumulación. Así, si el Vd es de 0,05 l/kg (5% sérico de PHT de 10 mg/l y se desea alcanzar un
del volumen corporal), el fármaco está confinado nivel de 20 mg/l, la dosis de PHT necesaria para
al compartimento vascular; si es de 0,15 l/kg, el obtener el nivel sérico será: D = Vd x ∆C, es decir,
fármaco está confinado al compartimento extra- 0,75 x (20 - 10) = 7,5 mg/kg. ¿Cómo se puede pre-
vascular; y si es 0,5 l/kg, es distribuido en todo el ver la concentración de fármacos en la sangre cuan-
volumen de agua corporal5. Un volumen de dis- do, por ejemplo, se trata de pacientes con epilepsia
tribución absoluto de 35 l en un adulto de 70 kg con PHT y PB?¿O suponiendo que un paciente no
corresponde a un volumen de distribución relati- reciba uno de estos fármacos y se desee adminis-
vo de 0,5 l/kg. La cantidad de agua en el cuerpo trar, permitiendo la obtención de niveles séricos
de un adulto es aproximadamente 60% del peso satisfactorios ¿O en el caso que se pretenda alcanzar
corporal, o sea, 0,6 l/kg. Así, si un fármaco tiene niveles terapeúticos superiores, necesarios para el
una Vd que excede los 0,6 l/kg, es porque éste se tratamiento de esta condición, de 20 mg/l para PHT
une a determinados tejidos, un hecho observado o 40 mg/l para PB? Aplicando la fórmula: D = Vd x
con varios medicamentos, como son los benzo- ∆C, para PHT, D = 0,75 x 20 = 15 mg/kg, y para PB,
diacepínicos (BZDs), que se unen al tejido adipo- D = 0,55 x 40 = 22 mg/kg. Usualmente, en el trata-
so. La Vd de la fenitoína (PHT) es de 0,75 l/kg y miento de la epilepsia, se administran 18 mg/kg de
del fenobarbital (PB), 0,55 l/kg. cada uno de los fármacos. Con esta dosis ¿Qué nivel
38
será alcanzado en el plasma? Para PHT, ∆C = D/Vd, menos permeables a las formas ionizadas de electro-
es decir, 18/0,75 = 24 mg/l, mientras que para PB, litos débiles, la reabsorción pasiva de estas sustancias
18/0,55 = 32,7 mg/l. Como el Vd del PB es menor depende del pH. Hasta el 25% del PB es eliminado
que el de la PHT, se alcanzarán concentraciones te- por excreción renal pH-dependiente, siendo el res-
rapeúticas de ambos fármacos por medio de la ad- tante inactivado por las enzimas microsomales he-
ministración de la misma dosis en mg/kg. páticas. Este fármaco, que es un ácido débil, tiene su
excreción disminuida cuando la orina tubular se tor-
Unión a proteínas plasmáticas na más ácida, y es aumentada cuando se alcaliniza
Después de la absorción, los FAEs se unen en por la administración de bicarbonato de sódio. Esta
porcentajes variables a proteínas plasmáticas. Solo interacción es útil en el caso de sobredosis de PB.
la fracción libre, no unida a proteínas, será capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica para ejercer su Implicancias del concepto de vida
acción antiepiléptica. Las moléculas unidas a proteí- media de eliminación
nas permanecen en reservorios, siendo liberadas a La vida media de eliminación es el tiempo nece-
medida que las moléculas libres son metabolizadas, sario para que la concentración plasmática del me-
alcanzando un equilibrio. Moléculas que se unen en dicamento sea reducida a la mitad5. La vida media
un porcentaje elevado a proteínas plasmáticas pue- biológica de un fármaco es el parámetro farmacoci-
den competir con otros fármacos que también se nético más importante para determinar el intervalo
unen fuertemente a proteínas, siendo éste uno de los de adminitracion de las dosis diarias. Considerando
mecanismos de interacción de fármacos muy fre- que el control de las crisis exigirá terapia por años,
cuente. Por ejemplo, 90% de la PHT y 90% del ácido fármacos que tengan vidas medias prolongadas pre-
valproico (VPA) circulan unidos a proteínas. Por lo sentan ventajas evidentes sobre los con vida media
tanto, esta combinación tiene grandes probabilida- corta, dado que requieren menor número de ad-
des de interacción en esta etapa farmacocinética. ministraciones diarias, facilitando la adhesión tera-
El aumento de la fracción libre podrá determinar peútica. Varias dosis al día son necesarias para FAEs
la aparición de signos de intoxicación. Un fármaco que presenten vidas medias cortas y/o toxicidad gas-
que se une en un porcentaje pequeño a las proteínas trointestinal. Para medicamentos de este tipo, la ad-
plasmáticas, presenta, por lo tanto, ventajas farma- ministración frecuente reducirá los picos o los valles
cocinéticas sobre otro que se une en un porcentaje de los niveles plasmáticos. En oposición a esto, para
significativo a estas. Como el porcentaje del fármaco compuestos con vidas medias prolongadas, la admi-
libre en el suero es inversamente proporcional a la nistración frecuente o infrecuente no determinará
concentración de albúmina, pacientes con hipoal- alteraciones significativas en las fluctuaciones séricas.
buminemia, presentan un mayor porcentaje de frac- La figura 4 muestra como niveles séricos esta-
ción libre en el plasma y consecuentemente, mayor bles serán alcanzados en un período de cinco vidas
probabilidad de intoxicación. medias del fármaco. Aunque FAEs de vida media
corta exigirán dosis más frecuentes, alcanzan un
Eliminación – Depuración renal equilibrio plasmático más rápidamente cuando se
La eliminación de substancias y metabolitos por introducen o cambian las dosis. Por ejemplo, VPA,
la orina implica tres procesos: filtración glomerular, con vida media corta de 6 a 18 horas, alcanzará
secreción tubular activa y reabsorción tubular pasi- un equilibrio en dos a cuatro días, a diferencia del
va. En los túbulos proximales y distales, las formas PB, que en consecuencia con su vida media larga,
no ionizadas de ácidos y bases débiles son reabsor- de 72 a 98 horas, necesitará de dos a tres semanas
vidas pasivamente. Como las células tubulares son para alcanzar concentración sérica estable.
39
Nivel sérico
Fluctuación
Proporcional a los intervalos de las
dosis/vida media
Disminuida por la
absorción lenta
Figura 4. Fluctuaciones en los niveles séricos de un fármaco antiepiléptico hasta alcanzar niveles estables,
lo que ocurre a partir del tiempo equivalente a 5 vidas medias.
Biotransformación sistema microsomal, responsable por la mayoría de

las reacciones de metabolización; y otro no micro-
Los FAEs actúan sobre el sistema nervioso cen-
somal, en el citoplasma y en las organelas celulares.
tral y, en general, son altamente liposolubles, pues
Este proceso se denomina biotransformación6.
requieren atravesar la barrera hematoencefálica
Diferentes etapas de biotransformación -
para ejercer su acción. FAEs deben ser vistos como
Reacciones de fase I: oxidación y su importancia
xenobióticos, es decir, substancias extrañas al orga-
nismo. La eliminación de los xenobióticos se realiza en la formación de arenos óxidos; reducción;
por depuración renal de una molécula inalterada o hidrólisis - Reacción de fase II: conjugación
metabolizada a nivel hepático, seguido de depura- Los sistemas comprometidos en la biotrans-
ción renal de sus metabolitos. Por tratarse de subs- formación de varias substancias se localizan, prin-
tancias altamente liposolubles, la mayoría de los cipalmente, en el retículo endoplásmico liso de los
FAEs no pueden ser eliminados por los riñones hepatocitos, aunque estén también presentes en
en forma inalterada, pues retornan al plasma en su otros órganos, como riñones, pulmones, epitelio
paso por los túbulos renales. Se hace necesario en- gastrointestinal y piel. Fragmentos de esta red son
tonces, la conversión por el hígado en metabolitos aislados por centrifugación de los homogenados
solubles en agua para facilitar la excreción urinaria, hepáticos en la fracción denominada microsomas.
es decir, aquellas moléculas característicamente La liposolubilidad de los FAEs es una de las exigen-
apolares requieren ser transformadas en compues- cias para poder penetrar en los microsomas hepáti-
tos polares, pues solo así podrán ser excretadas por cos, los cuales en su mayoría son aquí metaboliza-
los túbulos renales. El órgano que realizará la trans- dos. Varios FAEs son metabolizados en el sistema
formación de una substancia apolar en polar es el microsomal hepático (citocromo P450, llamado de
hígado. El sistema enzimático hepático compren- esta forma por presentar absorción máxima de luz
de dos subsistemas: uno constituído por enzimas en la franja de 450 nm), que posee un gran número
localizadas en el retículo endoplasmático, llamado de enzimas.El término citocromo P450 se refiere a
40
una familia de hemo-proteínas, semejantes a la he- por la enzima epóxido-hidrolasa, cuyos niveles
moglobina, presente en todos los tipos celulares, son determinados genéticamente8. Por un lado,
con excepción de los hematíes y de las células mus- niveles bajos de esta enzima pueden ocasio-
culares, que promueven la oxidación de moléculas. nar acumulación de arenos, los cuales se unen
En este sistema, todas las substancias (endógenas, a macromoléculas, desencadenando respuestas
como esteroides y ácidos grasos, o exógenas, como inmunológicas y reacción de hipersensibilidad
medicamentos y aditivos alimentarios) serán me- verificadas en los órganos que poseen el sistema
tabolizadas por enzimas específicas. Existen cuatro P450, como el hígado, los riñones y la piel. Ma-
tipos principales de vías metabólicas: oxidación, re- nifestándose por fiebre, en general de dos a tres
ducción, hidrólisis y conjugación. Las tres primeras, semanas después de la introducción del fármaco,
que preceden a la conjugación, son conocidas co- y seguida, en uno o dos días, por rash cutáneo y
lectivamente como reacciones de fase I y consisten linfadenopatia, una reacción de hipersensibilidad
en la introducción de una molécula del fármaco de a FAEs puede presentarse con el compromiso de
grupos - OH, - COOH y - NH2, permitiendo la for- órganos internos como hepatitis, nefritis y anor-
mación de metabolitos más polares. La última eta- malidades hematológicas, tales como eosinofilia y
pa, es decir, la conjugación, comprende la unión de linfocitosis atípica. Por otro lado, hay indicios de
la molécula del fármaco con sustratos endógenos, niveles bajos de epóxido-hidrolasa en el líquido
como el ácido glucorónico, ácido acético o el sulfato amniótico de madres que tuvieron hijos con sín-
inorgánico (reacciones de fase II), permitiendo la drome fetal a PHT. Epóxidos no metabolizados se
formación de conjugados solubles en agua y fácil- unirían a ácidos nucleicos embrionarios o fetales,
mente excretados por la bilis o riñones. No obstante, pudiendo ser responsables por las malformacio-
varios metabolitos tienen un efecto farmacológico y nes observadas por algunos FAEs. Mientras que
pueden promover efectos semejantes o diferentes otros factores, además de la dificultad de toxifi-
de aquellos observados con la molécula-madre y ser cación de compuestos aromáticos por la epóxido-
responsables por efectos importantes producidos hidrolasa, como reactivación del virus herpes tipo
después de la administración del medicamento1,3,7. 6 y predisposición étnica con algunos subtipos de
En el metabolismo de compuestos aromáticos, antígenos leucocitarios humanos, pueden estar
como PHT, PB y CBZ, se forman metabólitos in- involucrados en las reacciones de hipersensibili-
termediarios llamados óxidos de areno, substancias dad de los fármacos.
capaces de unirse covalentemente a proteínas y áci-
Implicancia práctica
dos nucleicos. Esta interacción es responsable de las
reacciónes de hipersensibilidad, hepatotoxicidad y, El 12 de diciembre de 2007, la Food and Drug
muy raramente, efecto de carcinogénesis determi- Administration alertó la posibilidad de reacciones
nadas por compuestos aromáticos. cutáneas graves e incluso fatales, como el síndrome
de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica
tóxica, que pueden ser causadas por la CBZ,
Óxidos de areno, “síndrome las cuales son significativamente más comunes
en pacientes con el subtipo HLA-B*1502 de
de hipersensibilidad a antígeno leucocitario humano. Esto ocurre casi
exclusivamente en chinos han y asiáticos. Sería
anticonvulsivantes” y un marcador para detectar el riesgo de presentar
reacciones de hipersensibilidad graves. Frente a
malformaciones fetales este riesgo, esta población debiese ser sometida a
Como muestra la figura 5, el proceso de des- una evaluación genética para detectar este subtipo
antes de ingerir CBZ9.
intoxicación de los óxidos de areno es realizado
41
desintoxicación
Epóxido-hidrolasa
Oxido de areno metabolismos

no tóxicos
toxicidad
hipersensibilidad
hepatotoxicidad
carcinogénesis
Figura 5. Estructura química de fenitoína, fenobarbital y carbamazepina, mostrando la vía de formación de los óxidos de
arenos y la desintoxicación sobre la influencia de la enzima epóxido-hidrolasa8.
Importancia de los factores genéticos en el cialmente, por el CYP2C19. La mayoría de los

metabolismo de los fármacos antiepilépticos antidepresivos y antipsicóticos son metaboliza-
El sistema microsomal P450 está constituido dos por el CYP2D6. Varias formas de citocromo
por una serie de enzimas llamadas oxidasas de P450 han surgido de eventos que han ocurri-
función mixta, denominadas como CYP (de CY, do en los últimos 5 a 50 millones de años, in-
citocromo, y P, la primera letra de P450), segui- fluenciados por factores ambientales y hábitos
das de un dígito arábico de la familia específica, alimentarios. Los diferentes individuos pueden
de una letra mayúscula que especifica su subfa- presentar tasas diversas de metabolismo de un
milia y de un segundo dígito arábico designan- medicamento particular, dependiendo de las ca-
do la forma individual de P450 (por ejemplo, racterísticas genéticas de sus citocromos. Estos
CYP2C9). Tales enzimas varian de un individuo polimorfismos genéticos, presentes en pequeño
a otro y están sujetas a importantes diferencias porcentaje de la población, hacen a algunos indi-
entre sexos y etnias. Dentro de estos sistemas en- viduos incapaces de metabolizar un fármaco en
zimáticos, se encuentra, por ejemplo, el CYP3A, forma adecuada, con la elevación de sus niveles
que metaboliza fármacos como la CBZ y la eto- en la sangre y una toxicidad dosis dependien-
suximida (ESM), BZDs, bloqueadores de canales te, si la forma no metabolizada del fármaco es
de calcio y hormonas, como cortisol y estradiol. farmacológicamente activa. Cerca del 2% al 5%
La PHT es metabolizada por el CYP2C9 y, par- de los caucásicos y hasta un 20% de los asiáticos
42
presentan una metabolización inadecuada por administrados concomitantemente), como endó-

el CYP2C19, mientras que el 5% al 10% de los genas (vitaminas y hormonas) puedan presentar
caucásicos y el 1% de los asiáticos son malos me- inducción metabólica considerable y disminución
tabolizadores por el CYP2D6. de sus niveles plasmáticos.
Individuos con metabolización inadecuada por el Pacientes tratados con PB y otros FAEs inductores
CYP2C9 pueden presentar intoxicación hasta con como PHT y CBZ, pueden presentar raquitismo
dosis habituales de PHT. y osteoporosis debido a la disminución de sus
niveles de vitamina D. De la misma forma, estos
FAEs pueden inducir el metabolismo de hormonas
Inducción enzimática presentes en anticonceptivos hormonales,
determinando su ineficacia en prevenir la ovulación,
Los FAEs, como otros xenobióticos, pueden con el consecuente riesgo de embarazo no deseado.
presentar inducción metabólica del sistema P450,
fenómeno que tiene como objetivo facilitar la ex- Algunos FAEs, como la CBZ, inducen su pro-
creción. Esta es una respuesta adaptativa del re- pio metabolismo, de tal forma que, a la tercera o
tículo endoplásmico liso que permite al hígado cuarta semana de administración del mismo, se
desintoxicar no sólo los FAEs, si no que también produce una reducción en sus niveles plasmáti-
hormonas, sustancias carcinogénicas e insectici- cos, pudiendo ocurrir crisis. Éste es un fenómeno
das. Esta proliferación se establece por el retículo de autoinducción metabólica que determina una
endoplásmico rugoso que, por medio de síntesis cinética dependiente del tiempo de administra-
de RNA, determina la codificación y el cúmu- ción de CBZ.
lo de enzima apropiada. En la figura 6, muestra
la extraordinaria proliferación del retículo en- Implicancia práctica
doplasmático liso del hepatocito de un ratón de Para controlar las crisis, al término del primer mes
tres días después de la administración de PB. La de tratamiento, podrá ser necesario elevar la dosis
consecuencia práctica de esta inducción es que de CBZ debido al fenómeno de autoinducción
metabólica.
tanto substancias exógenas (otros medicamentos
RER
M
REL
RER
Figura 6. Hipertrofia del retículo

endoplásmico liso (REL) de
ratón, tres días después de la
administración de fenobarbital.
N:núcleo;M:mitocondria;RER:retículo
endoplásmico rugoso.ME x20.000.
43
Inhibición enzimática tica de orden cero, en la cual frente a mínimos in-

crementos de la dosis se puede provocar elevación
El sistema hepático de oxidasas de función
de la vida media y niveles séricos muy superiores
mixta presenta baja expecificidad por sustratos
a los esperados. La figura 7 muestra los gráficos
y metaboliza varios fármacos. Alguno de estos se
de dos niveles séricos del fármaco en función de
unen fuertemente a las enzimas de este sistema
la dosis conforme a cinéticas de primer órden y
inhibiéndolas, mientras otros pueden saturarlas
de orden cero.
cuando se administran dos o más medicamentos
que utilizan la misma vía metabólica. FAEs pue- Implicancia práctica
den promover auto o hetero-inhibición de la bio-
La PHT es un FAE que presenta una cinética
transformación. de orden cero. Dependiendo de características
individuales, a partir de cierta dosis, podrán
ocurrir aumentos exponenciales en sus niveles
Farmacocinética linear y no linear séricos, resultando en una intoxicación.
En la mayoría de las circunstancias, los FAEs
son metabolizados de acuerdo con la cinética en-
zimática de primer orden, es decir, la velocidad Tolerancia
de metabolismo es proporcional a la concentra- Con la administración repetida de los antiepi-
ción plasmática del fármaco4. Consecuentemen- lépticos, se observan dos tipos de tolerancia: a los
te, existe una relación linear entre la dosis y la efectos adversos y a la eficacia y/o potencia de un
concentración sérica del medicamento. Existen fármaco. Ambos pueden derivarse del desarrollo
algunas situaciones en que la enzima responsable de la tolerancia metabólica o funcional10. La tole-
por la metabolización de estos fármacos se satura rancia metabólica se caracteriza por el aumento
después de cierta concentración, de forma que el de la tasa de inactivación metabólica, ocurriendo
metabolismo no aumenta proporcionalmente al principalmente en el sistema microsomal hepáti-
incremento de la dosis. Esto constituye una ciné- co, es decir, su resultado final es la reducción “pe-
Cinética de primer orden Cinética de orden cero

Nivel sérico del fármaco
Nivel sérico del fármaco
Dosis Dosis
Figura 7. En la cinética de primer orden, el nivel sérico del fármaco aumenta proporcionalmente con la dosis. En la cinética
de orden cero, como consecuencia de la saturación enzimática involucrada en la metabolización del medicamento, sus
niveles séricos se elevan exponencialmente con un aumento de dosis. Después de cierto punto, incrementos pequeños de
dosis resultarán en grandes alteraciones en el nivel sérico.
44
riférica” de la biodisponibilidad, con disminución Toxicidad

de las concentraciones plasmáticas del fármaco, lo
Los efectos tóxicos de los fármacos antiepilép-
que ocasiona una aparente caída de la eficacia y/o
ticos pueden ocurrir como resultado de un efecto
potencia del mismo. La tolerancia funcional resulta
conocido (y deseable) de estos agentes, afectando
de la disminución o pérdida de respuesta a nivel de
otras partes del cuerpo, en particular el sistema
los receptores, implicando disminución verdadera
nervioso. Estos efectos son predecibles y estrecha-
de la potencia y/o eficacia del fármaco. Entre otros
mente relacionados con los niveles plasmáticos.
motivos, puede ser consecuencia de los siguientes
Los efectos idiosincráticos son efectos inusuales de
mecanismos: down-regulation de receptores, (es de-
cualquier intensidad, que pueden o no estar rela-
cir, la exposición prolongada a un fármaco puede
cionados con la dosis y ocurrir sólo en un pequeño
reducir el número de sitios de unión en membranas
porcentaje de individuos. Como ejemplos; hiper-
neuronales sin alterar la afinidad por ellos); dismi-
plasia gingival asociada con PHT, hepatotoxicidad
nución en la capacidad de unión o de la competen-
con VPA, confusión y psicosis con VGB y el sín-
cia por los sitios de unión en los receptores por los
drome de Stevens-Johnson por lamotrigina (LTG).
metabolitos del fármaco. Un ejemplo de tolerancia
A veces, estos efectos están asociados a una titula-
funcional fue documentado por Butler et al.11, quie-
ción rápida del fármaco en el inicio de la terapia,
nes describieron un grupo de individuos que expe-
como el rash cutáneo observado con CBZ y LTG.
rimentaron sedación después de la administración
de PB, con una reducción notable de este síntoma Implicancia práctica
dos semanas más tarde, a pesar de niveles séricos La titulación lenta con incrementos pequeños de
cinco veces mayores del fármaco administrado. Por dosis, durante la introducción de FAEs específicos
tales como PB, PHT, CBZ y LTG, puede evitar la
un lado, la tolerancia a CBZ es explicada, en parte,
aparición de rash cutáneo.
por la autoinducción del sistema microsomal hepá-
tico, que ocasiona depuración más rápida con dis-
minución de las concentraciones séricas en pocas
semanas después de la administración del fármaco Metabolismo de los fármacos
(tolerancia metabólica), por otro lado, con este fár- antiepilépticos a lo largo de la vida
maco, los efectos adversos son significativamente
menos importantes después de algunas semanas de Absorción
terapia que los encontrados con niveles sanguíneos En neonatos, la absorción de los medicamen-
similares poco después de su introducción (toleran- tos por el tracto gastrointestinal es lenta e impre-
cia funcional). Desafortunadamente, el desarrollo decible, particularmente para compuestos relati-
de tolerancia funcional a los efectos antiepilépticos vamente insolubles, como PHT y CBZ. Esto puede
en días, meses o incluso años está bien establecida ser el resultado de una falta de producción de áci-
con las benzodiacepinas, VPA, acetazolamida y la do por el estómago. El pH gástrico es neutro en los
vigabatrina (VGB). Estudios en animales sugieren primeros 10 a 50 días de vida, cayendo a valores
desarrollo de tolerancia con barbitúricos y PHT. semejantes a los observados en adultos alrededor
de los dos años de edad. El vaciamiento gástrico
Implicancia práctica es lento y errático durante los seis a ocho prime-
La forma ideal de administrar un FAE es por medio ros meses de vida. El desarrollo de los procesos de
de incrementos pequeños de dosis, para permitir el absorción madura rápidamente, de tal forma que
desarrollo de tolerancia para los efectos adversos,
la biodisponibilidad oral de los FAEs en lactantes
facilitanto la adhesión terapeútica del paciente.
y niños es frecuentemente mayor que en adultos.
45
Unión a proteínas Niveles séricos - Concepto de rango

Los neonatos, y en especial los prematuros, terapeútico
muestran una marcada disminución de unión a
La concentración sérica de un FAE es la canti-
proteínas debido a la persistencia de albúmina fe-
dad del fármaco (por peso) disuelta en una unidad
tal (la cual presenta escasa capacidad de unión),
de volumen de suero. El LCR es un ultrafiltrado
menor cantidad de proteínas plasmáticas y com-
plasmático con baja concentración de proteínas
petencia por la unión a ellas, debido a los altos
(y, por tanto, con poca unión de fármacos a pro-
niveles de bilirrubinas y ácidos grasos libres.
teínas). Las concentraciones en LCR de PHT, PB,
primidona, CBZ y ESM son usualmente idénticas
Biotransformación y eliminación a las concetraciones libres de estos fármacos en
En neonatos, el sistema enzimático hepático es el suero. Concentraciones similares se aplican a la
inmaduro, particularmente en prematuros, pro- saliva y las lágrimas, en donde se podrían medir
moviendo la eliminación lenta de los FAEs. Este concentraciones del fármaco libre similares a las
sistema presenta una maduración rápida poste- del suero. La mayoría de los laboratorios, por di-
rior al nacimiento. Los lactantes, comparados con ficultades técnicas, miden sólo la dosis total del
adultos, son considerados metabolizadores rápi- fármaco, es decir, la concentración total de molé-
dos, presentando velocidad de metabolización culas, tanto libres como unidas a proteínas.
de dos a seis veces mayor que los adultos. Con el En el año 2008, de acuerdo con Panayiotopou-
crecimiento, el metabolismo de los fármacos dis- los12, una subcomisión de la International League
minuye y su velocidad se reduce de tal forma que Against Epilepsy (ILAE) elaboró una guía para mo-
a los seis años de edad es igual a dos veces la del nitoreo de los niveles terapeuticos (MNT)13. En ella,
adulto, equiparándose esta última alrededor de se enfatizó que los rangos de referencia usados por
la adolescencia. En cuanto a la depuración renal, los laboratorios y en la práctica clínica, no son sinó-
que es más lenta en los primeros meses de vida nimos de rangos terapéuticos. El rango de referencia
debido a la inmadurez, ésta se equipara con la de de un FAE corresponde a una padronización estadís-
los adultos entre los seis y diez años de edad. tica de la concentración del FAE obtenida de estudios
poblacionales e indica los niveles plasmáticos en los
Implicancia práctica cuales la mayoría de los pacientes alcanza el control
En niños, es difícil individualizar las dosis de de las crisis epilépticas. El nivel inferior de este rango
los FAEs. En comparación con los adultos, son de referencia es el límite bajo el cual es improbable
necesarias dosis más elevadas en relación al
que ocurra una respuesta terapéutica, mientras el
peso. Con excepción del período neonatal, el
acortamiento de las vidas medias de eliminación límite superior es aquel encima del cual probable-
exige administraciones más frecuentes para mente ocurrirá toxicidad. Las concentraciones plas-
mantener los niveles plasmáticos estables y, máticas situadas entre estos dos límites no deben ser
finalmente, el monitoreo de los niveles plasmáticos
consideradas como normales, pues la concentración
es más importante en esta franja etaria.
normal de un fármaco en un organismo es cero12.
Dado que la depuración de los fármacos en el
anciano es menor que en adultos de edad media, Definición
es recomendable que el tratamiento sea iniciado Rango de referencia: Es el rango de concentración
en dosis más bajas hasta que puedan ser verifica- de un fármaco, en el cual la mayoría de los
dos por la respuesta clínica y los niveles plasmá- pacientes alcanza el efecto terapéutico deseado sin
efectos adversos.
ticos estables.
46
El rango de referencia puede ser útil para Aplicaciones clínicas

guiar el tratamiento en determinadas situaciones
La MNT de un FAEs es útil en la práctica clí-
de la práctica clínica, pero la mantención de las
nica, dado que permite un mejor control de las
dosis de FAEs efectivas se debe basar en criterios
crisis, permitiendo minimizar los efectos adver-
clínicos, cuando la variabilidad entre los pacien-
sos, siempre que se use de forma selectiva y ade-
tes es considerable. Varios individuos pueden
cuada para resolver un problema farmacocinético
alcanzar efectos terapéuticos beneficiosos con
o farmacodinámico específico en un determinado
concentraciones plasmáticas de FAEs fuera de los
paciente.
límites de rangos de referencia. Algunos pueden
Entre los FAEs tradicionales, PHT, PB y CBZ
no presentar reacciónes adversas incluso cuando
son los que más probablemente necesitarán de
se sobrepasan los límites tóxicos, mientras otros
MNT. VPA se relaciona a numerosas peculiari-
pueden presentar síntomas de toxicidad con ni-
dades y gran varibilidad. La utilidad de la MNT
veles inferiores a sus concentraciones plasmáticas
para los FAEs más nuevos ha sido cuestionada
a lo largo del día denominados niveles de valle,
por el hecho de que existe una amplia variación
en contraposición a los momentos de concentra-
en sus concentraciones plasmáticas asociadas con
cion máxima (Cmáx) del fármaco a lo largo del día
la eficacia clínica y un considerable solapamiento
– Niveles pico]. Por lo tanto, las concentraciones
entre la concentración-efecto y concentración-to-
encontradas dentro del rango de referencia no son
xicidad. Este concepto ha sido objeto de revisio-
necesariamente terapéuticas, efectivas u óptimas
nes, en particular en las mujeres, debido al hecho
y se recomienda que estos adjetivos no sean utili-
de que algunos de los nuevos FAEs, especialmente
zados para reportar los resultados de dosificacio-
LTG, se ven influenciados significativamente por
nes plasmáticas de un fármaco. La terminología
los anticonceptivos hormonales y el embarazo.
más correcta en la interpretación de los números
Por otra parte, los antiepilépticos inductores en-
registrados en ellas debe ser: “el resultado se sitúa
zimáticos afectan significativamente los niveles
dentro/por encima/por debajo del rango de refe-
plasmáticos de topiramato y LTG, por ejemplo.
rencia”. Fue por estas razones que se hizo nece-
Estudios recientes en la literatura enfatizan los
sario introducir otro concepto en la MNT: el de
posibles rangos de referencia para cada uno de los
rango terapéutico.
nuevos FAEs.
Definición Sin embargo, las evidencias de la utilidad de
la MNT como guía para mejorar la terapia clínica
Rango terapeútico: Es definido como el rango
son escasas y han sido objeto de grandes debates.
de concentración del fármaco asociado a la
mejor respuesta terapéutica para un determinado En la práctica clínica, la MNT está recomendada:
paciente, siendo, por lo tanto, una referencia • Para establecer las concetraciones efectivas ba-
individual del paciente.
sales (rango terapéutico), en pacientes que ha-
yan alcanzado estabilidad clínica, permitiendo
comparaciones futuras y establecer posibles
Guía para la práctica clínica
causas de una alteración en la respuesta tera-
El nivel es considerado terapéutico cuando el péutica. Por ejemplo, cuando reaparecen crisis,
paciente tiene control de las crisis epilépticas y
en el embarazo o en pacientes en politerapia
no presenta efectos adversos o, de estar presentes,
son discretos. La dosis debe ser considerada con FAEs u otros fármacos concomitantes.
elevada si hay reacciones adversas intolerables, • Para evaluar las causas potenciales de falta o
independientemente del control de las crisis. pérdida de eficacia.
47
• Para verificar causas potenciales de toxicidad. Guía para la práctica clínica

• Para evaluar adhesión terapéutica, particular-
La repetición de MNT en forma periódica en
mente en pacientes con crisis no controladas o pacientes que tienen sus crisis controladas y no
reaparición inesperada de las crisis. han presentado efectos adversos, solo para tener
• Para guiar el ajuste de dosificación en situa- seguridad de que todo va bien, debe ser totalmente
desaconsejada. Los niveles plasmáticos en el nivel
ciones asociadas a cambios o variabilidad valle de los FAEs son importantes para evaluar
farmacocinética, como en pacientes pediá- eficacia, mientras que la medición en nivel pico
tricos, ancianos, pacientes con otras enfer- sirve para evaluar toxicidad. En el tratamiento con
medades o aquellos a quienes se les haya CBZ u oxcarbazepina, la ocurrencia de diplopia
indica exceso de medicamento, independientemente
cambiado la formulación del fármaco utili- de los niveles obtenidos en la MNT.
zado. En fin, en situaciones en que se antici-
pa una alteración farmacocinética importan-
te, como en el embarazo o cuando existe una Momento para la toma de niveles
interacción conocida al introducir o retirar plasmáticos
otro fármaco.
El momento para tomar los niveles plasmá-
• Para ajustar las dosis de FAEs que presentan ticos y utilizar en la práctica clínica la MNT, re-
una farmacocinética dependiente de la dosis, quiere en forma imperativa del conocimiento de
particularmente la PHT, molécula que presen- la historia de distribución de las dosis del fármaco.
ta cinética de orden cero y la falta de previsibi- La toma debe ser realizada después que el fármaco
lidad de la relación dosis-nivel sérico. haya alcanzado sus niveles estables, los cuales son
La MNT es complicada cuando el paciente logrados cuatro a cinco vidas medias después del
está bajo politerapia, dado que es improbable que inicio del tratamiento o cambio de la dosis (Figura
el rango de referencia sea el mismo que cuando el 8). Los valores de las vidas medias y otros pará-
FAE es ingerido aisladamente, en monoterapia o metros farmacocinéticos de los FAEs pueden ser
en combinación con otros FAEs (politerapia). Por encontrados en el artículo de la ILAE13.
ejemplo, la toxicidad de CBZ o VPA aparece en La falta de adhesión al fármaco de un paciente
concentraciones plasmáticas más elevadas cuan- en el periodo de 3 a 4 vidas medias antes de la toma
do estos FAEs son utilizados en monoterapia que de sangre, puede afectar significativamente la con-
cuando son administrados en combinación. centración plasmática y causar intepretación erró-
Para el National Institute of Clinical Excellence nea de los resultados. La concentración plasmática
(NICE) 14, un organismo independiente que pro- puede ser subestimada cuando la muestra de sangre
vee guías de recomendacines en el área de salud es recolectada antes de que la concentración pas-
del Reino Unido, las indicaciones para MNT en mática estable del fármaco haya sido alcanzada. Al
epilepsia incluyen: contrario, puede ser sobrestimada cuando la mues-
tra sanguínea es tomada antes de que la autoinduc-
• Detección de falta de adhesión del medica-
ción se realice para FAEs que presentan este pro-
mento prescrito.
blema farmacocinético, como es el caso de la CBZ.
• Sospecha de toxicidad.
Para FAEs de vidas medias largas (como ESM,
• Ajuste de dosis de PHT. PB, PHT), el momento de la colecta no es impor-
• Revisión de interacciones farmacocinéticas. tante, pues las flutuaciones plasmáticas de estos
• Condiciones clínicas específicas, como estado de fármacos son poco importantes a lo largo de las
mal epiléptico, gestación e insuficiencia hepática 24 horas del día y las muestras pueden ser toma-
o renal. das en cualquier momento.
48
Estado estable y vidas medias
Nivel máximo
Efectos tóxicos
Rango terapéutico
Niveles séricos de FAE
Sin protección
Nivel mínimo
1 2 3 4 5 6 7
Tiempo de vida media
Figura 8. Niveles de pico (nivel máximo) y de valle (nivel mínimo) después de la estabilización de los niveles sanguíneos,
que ocurre después de cuatro a cinco vidas medias. La medición de niveles plasmáticos debe ser realizada después de
conseguir niveles estables, los cuales son variables, dependiendo de la vida media de cada fármaco4.
Para FAEs de vidas medias cortas (como CBZ, Fármaco antiepiléptico ideal
lamotrigina, topiramato, VPA, gabapentina, leve- Los datos farmacocinéticos anteriormente cita-
tiracetam y pregabalina), es importante estandari- dos, permiten delinear el perfil ideal de un fármaco
zar el tiempo de obtención de la muestra en rela- utilizado para el control de las crisis epilépticas:
ción a la dosis. Para estos FAEs, se recomienda que - Agente seguro.
las muestras sanguíneas sean tomadas antes de la - Biodisponibilidad satisfactoria.
primera dosis, cuando la concentración sanguínea
- Absorción enteral lenta o existencia de formu-
se encuentra en su límite inferior (nivel de valle),
lación de liberación prolongada.
siendo importante para evaluar ineficacia. Por
- Vida media larga para facilitar la adhesión te-
otro lado, también pueden tomarse en el momento
rapeútica.
que el fármaco alcanza su concentración máxima
- Cinética linear.
(nivel de pico), siendo útil para evaluar toxicidad.
- Escasa unión a proteinas plasmáticas.
Guía para la práctica clínica - Ausencia de inducción e inhibición de enzimas.
No hay ninguna indicación para realizar MNT - Ausencia de metabólitos activos y/o tóxicos.
antes de que hayan transcurrido cuatro a cinco - Excreción renal como fármaco inalterado.
vidas medias desde el comienzo del tratamiento o
un cambio en la dosis. MNT es útil para evaluar
la ineficacia cuando se logra la concentración Referencias bibliográficas
de plasma en su nivel valle (antes de la siguiente 1. Bourgeois BFD. Pharmacokinetics of anticonvul-
dosis). MNT es útil para evaluar la toxicidad sants. In: Lüders HO (ed.). Epileptology: compre-
cuando se alcanza la concentración plasmática en
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su nivel máximo.
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49
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50
Evolución de la terapéutica
3 medicamentosa de las
epilepsias
Historicamente, los fármacos antiepilépticos incluye al bromuro de potasio, el fenobarbital y

(FAEs) pueden ser clasificados en tres generacio- varias moléculas derivadas de la estructura de los
nes (Figura 1). La primera generación compren- barbitúricos, tales como la fenitoína, la primido-
de aquellos comercializados entre 1857 y 1958 e na, la trimetadiona y la etosuximida. La segun-
40
Perampanel
Eslicarbazepina
Lacosamida
Rufinamida
35 Estiripentol
Pregabalina
Levetiracetam
Tercera generación Tiagabina
Topiramato
30 Gabapentina
Número de fármacos antiepilépticos
Felbamato
Oxcarbazepina
Lamotrigina
Zonisamida
25 Vigabatrina
Clobazam Progabida
Clonazepam
Valproato
20 Carbamazepina
Diazepam Segunda generación
Sultiame
Clordiazepóxido
Etosuximida
15 Etotoina
Metosuximida
Primidona
Fensuximida
Fenacemida
10 Primera generación Corticosteroides/hormona adrenocorticotrófica
Parametadiona
Mefenitoína
Trimetadiona
Acetazolamida
5 Fenitoína
Fenobarbital Mefobarbital
Borax
Bromuro
0
1850 1870 1890 1910 1930 1950 1970 1990 2010
Año de introducción
Figura 1. Introducción de fármacos antiepilépticos en el mercado desde 1857 hasta 2012 (modificado de 1).
51
da generación incluye fármacos como la carba- prescribir sales de bromuro de potasio y, más tar-
macepina, el valproato y los benzodiacepínicos, de, una solución que contenía una mezcla de sales
introducidos entre 1960 y 1975, químicamente de bromuro de sodio, potasio y antimonio debido
diferentes a los barbitúricos. Justo después de a sus propiedades sedantes y antiafrodisíacas. El
1980, pasaron a ser comercializados compuestos bromuro era el único fármaco eficaz para el trata-
de tercera generación, constituidos por fármacos miento de las epilepsias hasta 1912, año en el cual
descubiertos por el “desarrollo racional”, como la Alfred Hauptmann, explorando las propiedades
progabida, la gabapentina, la vigabatrina y la tia- sedantes del fenobarbital, observó disminución en
gabina, así como por otros que fueron descubier- la frecuencia de las crisis epilépticas en pacientes
tos de forma accidental, como la lamotrigina y el que consumían bromuro3 (Figura 3). Hacia finales
topiramato. Ahora somos testigos del desarrollo de la década de 1910, el fenobarbital se convirtió
de FAEs de cuarta generación1. en el tratamiento de elección para las epilepsias
En 1857, dos milenios después de numerosas y así permaneció hasta finales de la década de
tentativas terapéuticas infructíferas para tratar las 1930, cuando Merritt y Putnam, al descubrir el
crisis epilépticas, Sir Charles Locock, un obstetra modelo de electrochoque en gatos, iniciaron una
inglés, introdujo el bromuro de potasio como me- investigación activa en la búsqueda de fármacos
dicación eficaz para controlar la epilepsia histéri- más eficaces y mejor tolerados, descubriendo la
ca en 14 de 15 mujeres con crisis catameniales2 eficacia de la fenitoína, molécula desprovista de
(Figura 2). Un mito popular de la época era que la efectos sedantes que había sido sintetizada en
epilepsia era una manifestación de histeria y una 1908 y permaneció abandonada hasta finales de la
consecuencia de la masturbación. Parecía lógico década de 1930, época en la que se creía que todo
FAE necesariamente debía tener propiedades se-
dantes4 (Figura 4). Putnam y Merritt, con el éxi-
to de su modelo, hicieron más que simplemente
descubrir la fenitoína. Ellos demostraron que un
procedimiento de laboratorio podía ser utilizado
como un modelo de epilepsia, y que el ensayo de
moléculas eficaces en el control de las crisis epi-
lépticas no necesariamente tenían que presentar
efectos sedantes. El éxito de este emprendimiento
inauguró la investigación neurofisiológica de las
epilepsias, estableciendo el puente entre la indus-
tria farmacéutica y la investigación experimental,
abriendo el camino para el desarrollo de otros
FAEs (Figura 5).
La dieta cetogénica, aunque ya conocida por
los médicos en los tiempos de Hipócrates y refe-
rida en la Biblia como efectiva para el control de
las crisis (por medio del ayuno y las oraciones),
florece en la década de 1920 como una opción te-
rapéutica que, incluso en nuestros días, también
ha sido explorada como alternativa al tratamiento
Figura 2. Charles Locock (1799-1875). con FAEs5.
52
Evolución de la terapéutica medicamentosa de las epilepsias
Figura 3. Publicación de 1912 sobre el uso de luminal en epilepsia por el Dr. Alfred Hauptmann (1881-1948).
Figura 4. Circuito empleado por Putnam y Merritt que permitía que una corriente interrumpida de amperaje
predeterminado fuese aplicada en la cabeza del animal y se determinara el umbral para convulsiones.
53
Figura 5. Tracy Putnam (1894-1975) y H. Houston Merritt (1902-1978), cuyos estudios marcaron el final del empirismo en el
descubrimiento de fármacos antiepilépticos.
En la década que siguió el descubrimiento de la La trimetadiona, originalmente estudiada co

fenitoína, Goodman et al. iniciaron varios estudios mo analgésico, fue sintetizada en 1944, ensayada
sobre la fisiología de las crisis en animales y seres e introducida por Richards y Everett en los labo-
humanos y consiguieron una batería de pruebas ratorios Abbott7 y clínicamente evaluada por Len-
para investigar compuestos con actividad antiepi- nox en 19458 (Figura 6), demostrando un efecto
léptica, particularmente el electrochoque máximo selectivo sobre las crisis inducidas por PTZ, in-
(ECM) y el modelo de pentilenotetrazol (PTZ)6. En dicando su acción específica en los mecanismos
la prueba de ECM, un choque de corriente alterna generadores de las crisis de ausencia7. Para tratar
de 60 Hz y 50 mA (en ratones) o 150 mA (en ratas) este tipo específico de crisis, se desarrollaron pos-
es administrada a través de electrodos localizados teriormente los compuestos cíclicos metosuximi-
en la córnea por 0,2 segundos. El objetivo es ve- da y fensuximida, exitosamente, en 1960. El últi-
rificar la eficacia de determinado agente en abolir mo de estos compuestos, la etosuximida, fármaco
la extensión tónica de los miembros posteriores. menos tóxico, es considerado hasta el presente
Clínicamente, los fármacos que presentan esta una opción de primera línea para el control de las
propiedad son eficaces en prevenir crisis parcia- crisis de ausencia9 (Figura 7).
les y tónico-clónicas generalizadas. En el modelo A inicios de la década de 1950, la búsqueda de
de PTZ, una dosis convulsivante de PTZ (85 mg/ análogos del fármaco psicotrópico clorpromazina
kg en ratones; 70 mg/kg en ratas) es inyectada por culminó con el descubrimiento de la carbamaze-
vía subcutánea. Los animales son observados por pina en Basilea, introducida inicialmente al mer-
30 minutos para verificar la presencia de espasmos cado suizo en 196310. En esa época, fue también
clónicos que persistan por lo menos 5 segundos. La descubierta la potente acción antiepiléptica de los
ausencia de actividad clónica indica que la sustan- benzodiacepínicos, siendo aquellos con una estruc-
cia ensayada elevó el umbral crítico. Clínicamente, tura 1-4, como el diazepam, más importante por vía
los compuestos que presentan esta propiedad impi- endovenosa, en cuanto aquellos benzodiacepínicos
den las crisis de ausencia. Aunque se han probado 1-5, como el clobazam, más sorprendente por vía
varios otros modelos animales, ninguno ha mos- oral11. Estas moléculas resultaron fundamentales
trado ser más eficaz para evaluar el uso clínico de para el control agudo de las crisis epilépticas subin-
los FAEs que estos dos modelos clásicos. trantes y del estado de mal epiléptico.
54
Evolución de la terapéutica medicamentosa de las epilepsias
Figura 6. Artículo original de William G. Lennox sobre las epilepsias de pequeño mal y su tratamiento con tridiona.
Figura 7. Artículo original de Livingston describiendo el uso de Celotin® en epilepsia.
Sintetizado por Burton hacia finales del siglo tadas en el conocimiento de los posibles mecanis-
XIX y utilizado como solvente de sustancias quí- mos fisiopatogénicos involucrados en las crisis
micas orgánicas, al ácido valproico se le descubre epilépticas, en otras palabras, inicialmente fue la
su acción antiepiléptica en los laboratorios de Me- potenciación GABAérgica y, más recientemente,
unier, en Francia, a inicios de la década de 196012. la reducción de los mecanismos de hiperexcita-
En 1963, durante la preparación de una serie de bilidad mediados por neurotransmisores exci-
compuestos heterocíclicos que, debido a su baja tatorios que ejercen su acción sobre diferentes
solubilidad, ameritaron ser disueltos en varios tipos de receptores. Sin embargo, debido al co-
solventes, entre los cuales estaba el ácido valproi- nocimiento aún insuficiente sobre los mecanismo
co, se encontró que varias moléculas tenían pro- involucrados en las epilepsias, se observa que el
piedades anticonvulsivantes y que esa acción era desarrollo de nuevos FAEs se ha caracterizado por
dependiente del solvente. Rápidamente, el ácido la casualidad y el empirismo.
valproico demostró ser un fármaco muy eficaz Entre las moléculas nuevas, mientras que la
para el control de las crisis en la epilepsias gene- vigabatrina, un análogo estructural del GABA,
ralizadas idiopáticas y, unas décadas más tarde, fue diseñada específicamente como un inhi-
también para las epilepsias parciales, siendo reco- bidor irreversible de la GABA-transamina-
nocido por su amplio espectro de acción13. sa, enzima reponsable de la degradación del
Las últimas décadas están siendo marcadas GABA, algunos agentes, como la gabapentina,
por la búsqueda de nuevas moléculas fundamen- originalmente sintetizada como un compuesto
55
GABA-mimético, actúan por mecanismos aún Referencias bibliográficas

no completamente dilucidados. Otros, como 1. Löscher W, Schmidt D. Modern antiepileptic drug
la lamotrigina, fueron originalmente sintetiza- development has failed to deliver: ways out of the
dos como una sustancia antifolato basado en el current dilemma. Epilepsia. 2011;52(4):657-78.
principio errado que la eficacia antiepiléptica 2. Locock C. Discussion of a paper by E. H. Sievking:
meeting of the Royal Medical and Chirurgical So-
de algunos FAEs podía ser dependiente de la ciety of London. Lancet. 1857;1: 527.
inhibición del ácido fólico y que parece actuar 3. Hauptmann A. Luminal bei epilepsie. Munch Med
en los canales de sodio dependientes de volta- Wochenschr. 1912;59:1907-9.
je. El topiramato, una molécula originalmente 4. Putnam TJ, Merritt HH. Experimental determi-
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estudiada en el metabolismo de los carbohidra-
phenyl derivates. Science. 1937;85:525-6.
tos e inicialmente ensayada en modelos anima- 5. Geyelin HR. Fasting as a method for treating epi-
les de epilepsia por la presencia de un radical lepsy. Med Record. 1921;99:1037.
sulfamato, presente en los inhibidores de la 6. Swinyard EA, Goodman LS. Introduction. In: Woo-
anhidrasa carbónica y con propiedades antiepi- dbury DM, Penry JK, Schmidt RP (eds.). Antiepi-
leptic drugs. 1. ed. New York: Raven Press, 1972.
lépticas, parece tener múltiples mecanismos de 7. Richards RK, Everett GM. Analgesic and anticon-
acción. En la década de 1990, en estudios sobre vulsant properties of 3,5,5-trimethyloxazolini-
los mecanismos de acción de moléculas deriva- ne-2,4-dione (Tridione). Fed Proc. 1944;3:39.
das de la biotina, la combinación con alanina y 8. Lennox WG. The petit mal epilepsies: their treat-
ment with Tridione. JAMA. 1945;129:1069-74.
después con la serina, dió origen al compuesto
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zadas por el americano Harold Kohn de la Uni- 10. Theobald W, Kunz HA. Zur Pharmakologie das
versidad de Houston al observar la semejanza Antiepilepticums 5, carbomyl-5H-dibenzo(bf)
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estructural de la molécula con fármacos que
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actúan en el sistema nervioso central. Así fue lles et méconnues d’un anxiolytique de commerce:
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La búsqueda de agentes con propiedades far- 12. Meunier H, Carraz G, Meunier V, et al. Propriétès
pharmacodynamique de l’ácide N-propylacetique.
macocinéticas más adecuadas que los compuestos
Therapie. 1963;18:435-8.
originales, cuyas propiedades antiepilépticas ya 13. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. A com-
habían sido previamente reconocidas, culminó parison of valproate with carbamazepine for the
con el desarrollo de moléculas como las fosfeni- treatment of complex partial seizures and secon-
darily generalized tonic-clonic seizures in adults.
toína (a partir de la fenitoína), oxcarbazepina (de
N Engl J Med. 1992;327:765-71.
la carbamazepina), levetiracetam (del piracetam) 14. Brodie MJ. Antiepileptic drug therapy the story so
y pregabalina (de la gabapentina). far. Seizure 2010;19(10):650-5.
56
Parte 2
El período empírico. Los fármacos antiepilépticos tradicionales

4. Fenobarbital. Un fármaco efectivo más de un siglo después de su descubrimiento
5. Fenitoína. Explorando la estructura molecular de los barbitúricos
Carmen Lisa Jorge
6. Carbamazepina. El desarrollo a partir de los psicotrópicos
7. Valproato. El amplio espectro de un disolvente
8. Benzodiacepinas. Efectos ansiolíticos y antiepilépticos
Patricia Braga
Alicia Bogacz
Fenobarbital
4 Un fármaco efectivo más de un siglo
después de su descubrimiento

Profesora Titular de Neurología Infantil del Departamento de Neurología de la Faculdade de
Ciências Médicas. Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Profesor Titular de Neurología del Departamento de Neurología de la Faculdade de Ciências
Médicas de la Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
El fenobarbital (PB), un medicamento sedan- clínico le confieren un nivel sin precedentes de

te e hipnótico, fue introducido en 1912, hace casi conocimiento y seguridad sobre su eficacia y to-
más de un siglo (Figura 1). lerabilidad. Actualmente, no es un medicamento
Este barbitúrico demostró ser más eficaz y me- de elección en la mayoría de las crisis epilépticas,
nos tóxico que los bromuros, el único fármaco an- excepto en los recien nacidos1. Todavía, sin em-
tiepiléptico (FAE) disponible para entonces, por lo bargo, el PB se acepta como una alternativa en el
que rápidamente se convitió en el medicamento de arsenal de FAEs. En términos comparativos, el
elección para el tratamiento de las epilepsias. Di- PB ocupa el mismo lugar que la carbamazepina
versos análogos del ácido barbitúrico fueron sinte- (CBZ), la fenitoína (PHT), la primidona (PRM)
tizados a inicios del siglo. Dentro de ellos, el mefo- y el valproato (VPA). Está incluido por la Organi-
barbital resultó eficaz como antiepiléptico y pasó a zación Mundial de la Salud (OMS) como un me-
ser comercializado en los Estados Unidos en 1935. dicamento esencial2. En plena era de los nuevos
El PB es probablemente uno de los FAEs más FAEs, todavía hay un lugar para el PB en el tra-
indicado en todo el mundo. Su popularidad está tamiento médico de muchas formas de manifes-
asociada básicamente a tres factores: bajo costo, taciones epilépticas, siendo el tratamiento farma-
larga experiencia clínica y buena seguridad (espe- cológico para la epilepsia que presenta el mejor
cíficamente en relación a los efectos asociados al costo-beneficio3. Por este motivo, se ha utilizado
riesgo de muerte). Sus más de cien años de uso ampliamente en la salud pública, como en las zo-
nas rurales de China, mostrando beneficios sin
mayores impactos negativos sobre la cognición4,5.
H5 C6 C2 H5 O
C C Mecanismos de acción
O C NH Quimicamente, el PB es el ácido 5-etil-5-fenil-
barbitúrico.
HN C Parece aumentar la inhibición del ácido gam-
ma-aminobutírico (GABA). Además, en modelos
O animales, protege contra crisis inducidas por elec-
Figura 1. Estructura química del fenobarbital. trochoque y, a diferencia de la PHT, CBZ y PRM,
59
también protege contra crisis inducidas por convulsi- En general, los niveles de CBZ y VPA son
vantes químicos, como el pentilenotetrazol. También reducidos por la adición de PB. En el caso de la
aumenta el umbral y disminuye las post-descargas CBZ, la relación epóxido/CBZ puede ser incre-
electroencefalográficas desencadenadas por estimu- mentada con el PB.
lación eléctrica. Así, aumenta las corrientes post-si- El efecto del PB en el metabolismo de la PHT
nápticas de receptores mediadas por cloro, pro- puede causar tanto inducción como inhibición com-
longado la apertura de los canales de cloro. A nivel petitiva, llegando a cierto equilibrio. Muy pocas veces
pre-sináptico, el PB puede provocar una reducción es necesaria la modificación de la dosis de PHT.
de los potenciales de acción dependientes de calcio. Usualmente, el PB disminuye el nivel sérico de
lamotrigina (LTG) y de topiramato (TPM), no in-
terfiriendo con la vigabatrina (VGB). Cuando se
Datos farmacocinéticos adicionan al PB, esos mismos fármacos no inter-
La forma sódica tiene buena solubilidad en agua fieren en su nivel sérico.
y una biodisponibilidad en las presentaciones orales Clinicamente, la interacción más importante
mayor del 90%. También tiene una buena biodispo- es la inhibición en la eliminación del PB provo-
nibilidad por vía intramuscular e intravenosa. cada por el VPA, necesitando frecuentemente, el
Cuando se compara con la PHT y el VPA, el ajuste de la dosis.
PB no tiene una gran unión a las proteínas séricas El PB puede inducir el metabolismo de mu-
(45%). Por lo tanto, su fracción libre es el 55%. chos medicamentos, como teofilina, dicumaríni-
La eliminación renal en la forma no metabo- cos, anticonceptivos orales y antipsicóticos atípi-
lizada es el 20% al 25% en los adultos. Del 20% al cos7. Por lo tanto, la dosis mínima de estrogénicos
30% de la dosis es transformada en p-hidroxife- es de 50 μg.
nobarbital (un metabolito activo) y 50% es conju- FAEs nuevos como la lacosamida (LCM),
gada con ácido glucurónico. La eliminación sigue también son muy afectados por el uso concomi-
una cinética de primer orden o lineal. tante de PB, con reducción significativa de su ni-
vel sérico8. Las principales interacciones medica-
La vida media es dependiente de la edad. En re-
mentosas del PB estan descritas en la tabla 1.
cién nacidos, generalmente es superior a las 100 ho-
ras. Durante el período neonatal, la eliminación del Eficacia
PB es acelerada, con una media de 63 horas durante
Es el fármaco de elección para las crisis en el
el primer año y 69 horas entre el primero y los cinco
período neonatal.
años. En los adultos, varía entre 80 a 100 horas. No
En el gran estudio de Mattson et al.9 sobre los
hay evidencia de autoinducción de su metabolismo6.
hospitales de veteranos de guerra, en el que fueron
Los niveles plasmáticos terapéuticos efectivos comparados PHT, CBZ, PB, y PRM, en 622 adultos
oscilan entre 15 a 40 μg/ml. El fármaco es admi- con crisis parciales y tónico-clónicas secundaria-
nistrado una vez al día (por lo general en la no- mente generalizadas, los FAEs fueron igualmente
che), en dosis de 50 a 200 mg para los adultos y de eficaces en el control de las crisis tónico-clónicas.
3 a 5 mg/kg/día para los niños. El PB y la PRM mostraron un menor porcentaje
en el control de las crisis parciales que la CBZ y la
PHT. A pesar de una eficacia similar, la incidencia
Interacciones medicamentosas de efectos adversos fue menor con el PB y la PHT.
El PB es un inductor del metabolismo hepá- De igual manera, el PB tiene buena eficacia en las
tico, por lo que puede acelerar el metabolismo de crisis tónico-clónicas generalizadas y eficacia ra-
los otros medicamentos. zonable en las crisis focales y en las mioclónicas.
60
Fenobarbital
Tabla 1. Principales interacciones medicamentosas del fenobarbital
Acción aumentada por Acción disminuída por Aumenta la acción de Disminuye la acción de
Fármacos antiepilépticos
Fenitoína Fenitoína Fenitoína Fenitoína
Valproato Valproato
Carbamacepina
Clonazepam
Otros fármacos
Amitriptilina Dicumarínicos Alprenolol
Anti-histamínicos Ácido fólico Cloranfenicol
Corticoides Fenilbutazona Clorpromazina
Imipramina Piridoxina Dexametasona
Inhibidores de la monoaminoxidasa Digitoxina
Analgésicos Isoniazida
Propoxifeno Metoprolol
Tranquilizantes Contraceptivos orales
Propranolol
Antidepresivos
tricíclicos
El PB es uno de los principales fármacos para satisfactorio de sus efectos adversos. Los princi-
tratar el estado de mal epiléptico refractario a las pales efectos adversos del PB estan descritos en
benzodiacepinas y la PHT. la tabla 2.
El PB está entre los FAEs más eficaces en el Dentro de los efectos neurotóxicos, la seda-
tratamiento profiláctico de las crisis febriles, ción, alteraciones del comportamiento (particu-
cuando se considera que éste es necesario. larmente en la infancia, con reacción paradójica
En las epilepsias recién diagnósticadas, la efi- e hiperactividad), trastornos del ánimo (particu-
cacia es similar entre el PB y los demás FAEs con- larmente depresión) y alteración de la libido y po-
vencionales10. tencia sexual12. Efectos adversos que son comunes
Según la versión actualizada de la revisión para varios FAEs.
basada en la evidencia de la ILAE para el trata- Sin embargo, merece especial referencia un
miento de las epilepsias de reciente diagnóstico, el aspecto vinculado con el uso de PB en niños y
uso de PB en niños tiene una evidencia clase III, que esta en relación a las alteraciones del compor-
semejante a la CBZ, LTG, PHT, TPM, VPA, VGB, tamiento. Dentro de estas alteraciones, tal vez la
clobazam y zonisamida11. más notable es la hiperactividad.
Tanto o más importante que las alteraciones
Tolerabilidad del comportamiento es el fenómeno relacionado
En función del largo tiempo de disponibili- a los problemas de aprendizaje. En este sentido,
dad y del gran número de pacientes expuesto al los datos disponibles son unánimes en sugerir que
PB desde 1912, es de esperarse un conocimiento el uso de PB en niños con o sin epilepsia (como
61
Tabla 2. Principales efectos adversos del fenobarbital

Relacionados a la dosis Ataxia, fatiga, sedación, depresión, dificultad de atención y memoria
No relacionados a la dosis Erupción cutánea, trastorno del tejido conjuntivo (contractura de Dupuytren –
Figura 2), deficiencia de folatos
Idiosincráticos Agranulocitosis, dermatitis alérgica, síndrome de Stevens-Johnson, anemia aplásica,
insuficiencia hepática, trombocitopenia
Figura 2. Contractura de Dupuytren en un niño de 10 años después del uso crónico de fenobarbital.
profiláctico en crisis febriles) se asocia a cocien- libre durante el primer y sexto mes de tratamiento
tes de inteligencia (CI) más bajos que en niños no y aumenta los niveles de hormona tiroestimulante
medicados con PB o medicados con otros FAEs13. a los seis y doce meses16.
De hecho, mientras que niños sin epilepsia o ni-
ños con epilepsia y tratados con VPA muestran
una ganancia significativa del CI durante el pri- Teratogenicidad
mer grado de escuela, los niños tratados con PB El riesgo de malformaciones en la población
permanecen estacionados o incluso disminuyen general es de 2% a 3%. El riesgo de malforma-
su CI. Una revisión reciente sobre los efectos cog- ciones con los FAEs tradicionales es de 4% a
nitivos del PB en niños demostró las dificultades 6%. Tal hecho no parece ser diferente con el PB.
de atención y memoria14. Hernández-Diaz et al.17, reportaron que 5,5%
Respecto al aspecto bioquímico, hay referen- (11 de 199) de los hijos de madres que consu-
cias de las alteraciones del metabolismo de la vi- mieron PB presentaron malformaciones meno-
tamina D, provocando osteomalacia, raquitismo res, riesgo 2,9 mayor que con LTG. Sin embargo,
o hiperparatiroidismo secundario con el uso cró- hay más evidencia de defectos del tubo neural
nico de PB, particularmente en países del norte (espina bífida), hendidura palatina y malforma-
de Europa. ciones cardíacas.
El tratamiento con PB se asocia a reducción de El consumo de PB durante la gestación puede
los niveles séricos de folatos y vitamina B12 y es ocasionar defectos de la coagulación en los recién
un factor de riesgo para hiper-homocisteinemia15. nacidos, prevenido con la administración de vi-
El tratamieto con PB disminuye los niveles de T4 tamina K. Pocas veces se ha descrito síndrome
62
Fenobarbital
de abstinencia en recién nacidos de madres que Su eficacia es semejante a los otros FAEs, par-
reciben PB. ticularmente para las crisis tónico-clónicas gene-
ralizadas.
Muchos de los efectos adversos atribuídos al
Retirada del fenobarbital PB son comunes en todos los FAEs.
A menos que no sea por una reacción idiosin-
La tolerabilidad de los FAEs es individual y va-
crática, la retirada de PB debe ser lenta y gradual,
riable, aspecto que debe ser respetado y conside-
para evitar la recurrencia de crisis o estado de mal
rado como criterio en la selección del tratamiento
epiléptico. El protocolo estandar es retirar 20 a 25
médico de las epilepsias.
mg cada dos a tres semanas.
Existe un prejuicio social y médico hacia el
PB. Este fármaco se ha mantenido durante casi
Única dosis diaria un siglo como el medicamento antiepiléptico más
Ahora se sabe que uno de los factores de ma- utilizado en el mundo y forma parte de todos los
yor adherencia al tratamiento médico de las epi- programas de epilepsia de la OMS.
lepsias depende del número de tomas al día del
FAE. Cuanto mayor sea el número, menor es la
adherencia al tratamiento. Por lo tanto, en ese as-
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8. Contim M, Albani F, Riva R, et al. Lacosamide
En términos de toxicidad, se trata de un medi- therapeutic monitoring in patients with epilepsy:
camento relativamente seguro, principalmente en effect of concomitant antiepileptic drugs. Ther
adultos, a dosis bajas y adecuadas. Drug Monit. 2013 Dec;35(6):849-52.
63
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64
Fenitoína
5 Explorando la estructura molecular de
los barbitúricos
Carmen Lisa Jorge

Asistente Doctora de la Clínica Neurológica del Instituto Central del Hospital das Clínicas.
Faculdade de Medicina de la Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
La fenitoína (PHT) fue introducida en la prác- no tenía efecto hipnótico y presentaba un efecto
tica clínica en 1938 y, desde esta época, ha sido antiepiléptico importante (Figura 1).
uno de los fármacos antiepilépticos (FAEs) más
utilizados en el tratamiento de las crisis epilépti-
cas. La molécula de PHT fue sintetizada a partir
de la estructura del ácido barbitúrico cuando, en
1923, Dox y Thomas, dos químicos orgánicos que
estaban trabajando en el laboratorio Parke Davis,
preparaban derivados fenil, buscando substituir
grupos moleculares para obtener compuestos de
la serie de los barbitúricos con efectos hipnóticos
más potentes. Estos químicos mencionaron que
las hidantoínas tenían un anillo estructural simi-
lar al de los barbitúricos, pero, curiosamente, uno
Figura 1. Estructura química de la difenil-hidantoína.
de estos compuestos, la difenil-hidantoína, con
dos anillos fenil, no producía efectos hipnóticos1.
Ya en 1938, Merritt y Putnam publicaron un
ensayo clínico de 200 pacientes con crisis epilép-
Estructura química ticas frecuentes que recibieron difenil-hidantoína
Putnam y Merritt2 no creían, como se presu- como primer FAE. En 142 casos tratados durante
mía previamente, que solo medicamentos hipnó- dos a 11 meses, la PHT controló las crisis de “gran
ticos tendrían acción antiepiléptica. Putnam rela- mal” en 58% y redujo su frecuencia en otro 27%.
cionaba esta última propiedad a la presencia del En cuanto a las crisis de “pequeño mal”, 35% fue-
anillo fenil en la molécula y, por este motivo, pasó ron controladas y 49% acentuadamente reducidas.
a estudiar derivados barbitúricos con la adición En relación a las “crisis de equivalentes psíquicos”,
de radicales fenil. Después de la aplicación de va- 67% fueron controladas y 33% reducidas. No hubo
rios de estos derivados en un modelo experimen- muertes. Se observó dermatitis tóxica en diez pa-
tal de gatos sometidos a electrochoque, Putnam cientes (5%), púrpura trombocitopénico en uno y
y Merritt2 mencionaron que la difenil-hidantoína efectos tóxicos menores, generalmente transitorios,
65
como temblores, ataxia y mareos, en 15%2. Ésta es Uso clínico

la extraordinaria historia de dos grandes científicos
que crearon un método simple para probar efectos Indicaciones
anticonvulsivantes de fármacos, mostraron que la La PHT es efectiva en el control de crisis foca-
eficacia de FAEs en animales podría ser reprodu- les y TCGs. Está contraindicada en crisis de ausen-
cida en seres humanos, probaron que los efectos cia y crisis mioclónicas y también en las epilepsias
hipnóticos y antiepilépticos podrían ser indepen- mioclónicas progresivas, en el síndrome de Len-
dientes, demostraron que un FAE puede ser más nox-Gastaut y en otras encefalopatías epilépticas in-
efectivo en algunos tipos de crisis que en otros y fantiles, aunque puede ser efectiva en crisis tónicas4.
desarrollaron una teoría experimental que aplica- A pesar de su pH alcalino, puede ser utilizada por
ron a un ensayo clínico humano con gran número vía intravenosa, siendo, aún hoy, uno de los FAEs más
de pacientes. Estas etapas del desarrollo de la PHT utilizados en situaciones de emergencia, como en cri-
resumen los resultados de uno de los más fascinan- sis repetidas o en el estado epiléptico. En la mayoría
tes descubrimientos en la historia de la medicina. de los protocolos de manejo de crisis epilépticas, la
PHT es utilizada después de la administración de
diazepam. Su ventaja en relación al último medica-
Mecanismos de acción mento es un tiempo de acción más prolongado. Ade-
La capacidad de la PHT de interferir en el más, puede ser utilizada en la fase de mantención.
transporte de sodio a través de la membrana neu- No obstante, a pesar de su acción anticonvulsivante,
ronal es el mecanismo de acción más importante, la PHT tiene un efecto depresor mínimo en el SNC.
que ciertamente representa la base de los efectos Sin embargo, más recientemente, otros medicamen-
clínicos en el tejido neuronal. La PHT actúa en tos para uso intravenoso han sido empleados con
la conductancia de iones, en varios sistemas en- eficacia semejante y menor riesgo cardiovascular en
zimáticos, en la potenciación post-tetánica, en la el tratamiento del estado epiléptico, como la fosfeni-
liberación de neurotransmisores y en varios sis- toína, el valproato de sodio, el levetiracetam y la laco-
temas de segundo mensajero como nucleótidos samida5,6. Estos FAEs de nueva generación presentan
cíclicos y calcio. Estos hallazgos sugieren que tal cinética más favorable y mejor tolerabilidad, lo que
fármaco tiene muchos sitios de acción en el siste- ha promovido la reducción de la utilización de PHT
ma nervioso central (SNC)3. tanto en situaciones de emergencia como en uso cró-
La PHT bloquea el desarrollo de la máxima nico. Un estudio reciente, realizado con médicos epi-
actividad epileptiforme, reduciendo la propaga- leptólogos y neurólogos mostró que solo 10% de los
ción de las descargas. Estas observaciones expe- encuestados utilizarían PHT como FAE de primera
rimentales son pertinentes a su efecto clínico en o segunda línea en epilepsias focales y 45% relató no
crisis tónico-clónicas generalizadas (TCGs) y en considerar el uso de este fármaco7.
la epilepsia focal. Se cree que su mayor efecto an-
tiepiléptico es su capacidad de bloquear el reclu-
tamiento de células neuronales vecinas a la zona Formas de administración
epileptogénica, evitando la propagación de las La PHT es un ácido orgánico débil poco solu-
descargas. Característicamente, este fármaco blo- ble en agua. Puede ser administrada por vía oral
quea la fase tónica de crisis TCGs inducidas por y su gran ventaja en relación a la mayoría de los
electrochoque, efecto hasta entonces obtenido en otros FAEs es la posibilidad de la administración
animales y también documentado en seres huma- por vía intravenosa. Sin embargo, la solución para
nos sometidos a terapia electroconvulsiva3. uso parenteral contiene PHT asociada a un vehí-
66
Fenitoína
culo acuoso conteniendo 40% de propilenoglicol, infiltración del tejido circundante. Por estos moti-
10% de etanol y ajustada al pH de 12 con la adi- vos, muchos evitan aplicar inyección intravenosa de
ción de hidróxido de sodio. Esta solución produce PHT en neonatos, lactantes y ancianos. La infusión
poca depresión respiratoria y cerebral, pero pue- intravenosa puede producir el llamado “síndrome de
de presentarse hipotensión arterial debida al sol- mano violácea”, complicación que ocurre en hasta
vente propilenoglicol utilizado para aumentar su 1,5% de los pacientes que reciben PHT por esta vía y
solubilidad. La administración intravenosa puede que evoluciona en etapas: en las primeras horas, hay
causar arritmias cardíacas. Por tales motivos, se dolor, coloración azulada y edema en el lugar de la
debe aplicar la inyección de PHT con monitoreo inyección que se propaga; en las 12 horas siguientes,
electrocardiográfico y de presión arterial, de- hacia la extremidad distal del miembro, pudiendo
biendo reducirse su dosis intravenosa en adultos producir necrosis de tejido. Entre los factores de ries-
mayores. Cuando es adicionada en frascos con go figuran dosis elevadas de fenitoína, administracio-
grandes volúmenes de fluido de pH menores que nes múltiples y grupos etarios más elevados8.
el fisiológico (como glucosa al 5%), puede ocurrir Idealmente, la PHT debe ser infundida por me-
precipitación. Es seguro usar PHT en una solu- dio de una bomba de infusión y con filtros insertados
ción de cloruro de sodio al 0,9% en una dilución en el equipo para remover grumos de precipitación.
de 5 a 20 mg/ml (Figura 2). Habrá también serio Soluciones irritantes como la de PHT pueden causar
riesgo de precipitación si otros fármacos fueran flebitis química, así como su dilución inapropiada,
agregados a la solución de infusión. La infusión infusión excesivamente rápida, presencia de peque-
inicial de PHT debe ser realizada en 20 a 30 mi- ñas partículas en la solución y uso asociado de otros
nutos en adultos, siendo el inicio de acción lento. medicamentos que también causan flebitis, como
La PHT no debe ser administrada por infusión antibióticos, especialmente betalactámicos. Debe la-
rectal o inyección intramuscular, y, si se produce varse el catéter con 10 ml de solución salina al 0,9%
extravasación a los tejidos perivasculares, puede después de administrar el fármaco para mantenerlo
ocasionar necrosis de tejido importante. La admi- limpio y permeable, a fin de evitar irritación venosa
nistración intravenosa sin dilución provoca dolor de por la alcalinidad elevada de la solución. Debe ser re-
quemadura en el lugar de la infusión y puede promovido inmediatamente cuando hay problemas en
ducir reacciones cutáneas locales importantes por la la infusión o síntomas o signos de flebitis (Figura 3).
Figura 2. a: Fenitoína; b: fenitoína diluída en suero fisiológico Figura 3. La infusión de fenitoína requiere la presencia del
al 0,9%; c: fenitoína diluída en suero glucosado al 5%. enfermero al borde de la cama, bomba de infusión, filtro de
línea y registro simultáneo de electrocardiograma.
67
La mayoría de los protocolos de tratamiento del bolitos son 5-(4-hidroxifenil)-5-fenil-hidantoí-

estado epiléptico recomiendan utilizar inicialmente na(p-HPPH) y di-hidrodiol. La metabolización
diazepam, seguido por la administración de PHT 20 ocurre a través del sistema enzimático P-450. El
mg/kg en bolo. Pero 10 mg/kg adicionales podrán fármaco es un potente inductor enzimático. Des-
ser administrados si es necesario. La velocidad de pués de la administración oral, la vida media de
la infusión debe ser respetada, no sobrepasando 50 eliminación de la dosis que resulta en niveles te-
mg/min o 1 ml/min. En el tratamiento crónico de rapéuticos es, en promedio, de 22 horas (7 a 42
las epilepsias, la PHT es utilizada por vía oral y gene- horas). La vida media de eliminación es más corta
ralmente la dosis inicial, en adultos, es de 200 a 300 con el uso por vía intravenosa (10 a 15 horas)9.
mg por día, divididos en dos o tres ingestas y de 5 a 7
mg/kg/día en niños. La dosis inicial puede ser ajus- Dosificación de niveles séricos
tada conforme a la respuesta clínica y al nivel sérico. La PHT posee farmacocinética no linear. Para
compuestos con farmacocinética no linear, las
Farmacocinética concentraciones plasmáticas aumentan y dismi-
Absorción nuyen más rápidamente que el incremento o dis-
La PHT es administrada como sal sódica, la minución de la dosis (Figura 4).
cual es rápidamente absorbida en el intestino. Sin De esta forma, si hay aumento o disminución
embargo, la tasa de absorción se relaciona al pH del de la dosis de PHT, la concentración plasmática
medio, la solubilidad y la concentración. La formu- no podrá ser estimada por medio de un cálculo
lación usada y el tamaño de las partículas también matemático simple y linear, aún conociendo la
pueden llevar a la disminución o al aumento de la dosis previa. El resultado será siempre una con-
absorción. Una pequeña absorción ocurre en el centración más elevada o más baja que lo espe-
estómago por el pH ácido, siendo el fármaco más rado, de manera que el uso de dosis seriadas de
soluble en el duodeno, donde el pH es 7 a 7,5. La niveles séricos es muy útil en la titulación de la
absorción es variable e incompleta. Después de la dosis. El tiempo para alcanzar un nuevo nivel sé-
administración oral de una dosis única, el pico de rico estable después del aumento o disminución
concentración es alcanzado en cuatro a ocho horas. de la dosis puede ser de hasta 28 días. El nivel sé-
En recién nacidos y niños de hasta tres meses, la rico terapéutico es de 10 a 20 μg/ml.
PHT tiene absorción incompleta por vía oral. Por Debe darse especial atención a pacientes con
vía intravenosa, presenta eficacia clínica aproxima- niveles bajos de albúmina. Como la PHT presenta
damente diez minutos después de la inyección. una alta unión a proteínas, estos pacientes ten-
drán una fracción libre de PHT más elevada, por
Distribución lo que tienen mayor riesgo de intoxicación. Entre
La PHT se une rápidamente a las proteínas plas- los métodos que pueden predecir la concentra-
máticas en un 90%, manteniéndose en forma ioniza- ción total de PHT ante niveles bajos de albúmina,
da, lo que permite el desplazamiento de las moléculas el mejor documentado es el de Sheiner-Tozer:
a través de las membranas celulares por el proceso de Cn (concentración total de PHT) = Co (PHT
difusión. Alcanza el máximo del volumen de distri- en mg/l)/0,2 x albúmina en g/dl +0,1.
bución 15 minutos después de la absorción.
Eliminación Interacciones medicamentosas

El 95% de la dosis sufre metabolización he- La PHT presenta numerosas interacciones
pática por el CYP2C9. Los principales meta- con otros fármacos, siendo la mayoría de ellas de
68
Fenitoína
Nivel sérico de fenitoína (μmol/L) (EJE X)
Dosis de fenitoína (mg/día) (EJE Y)
Figura 4. Relación entre la concentración sérica de fenitoína y dosis diaria en cinco pacientes. Cada curva representa la
media de tres a ocho medidas de la concentración sérica. Por la farmacocinética de orden cero, observe que pequeños
incrementos de la dosis pueden provocar grandes elevaciones en los niveles séricos con diferentes perfiles9.
tipo farmacocinéticas, involucrando la inducción pudiendo provocar intoxicación medicamentosa.

o inhibición de la biotransformación o alteración PB y PHT son fuertes inductores del metabolismo
de la unión a proteínas plasmáticas. El resultado hepático y, asociados, pueden presentar niveles
es el aumento o disminución del nivel plasmático séricos bajos.
de PHT o de otros fármacos10.
Con otros fármacos
Con otros fármacos antiepilépticos Omeprazol, cimetidina, disulfiram, isoniazida
Por inhibición del metabolismo de la PHT, y quimioterápicos inhiben el metabolismo de PHT
felbamato y carbamazepina (CBZ) pueden provo- y, consecuentemente, elevan su nivel plasmático.
car un aumento de los niveles plasmáticos. Dosis Diversos medicamentos disminuyen sus niveles
de lamotrigina (LTG), valproato (VPA), CBZ y cuando se asocian a la PHT, como anticoagulantes
benzodiacepínicos deben ser aumentadas, pues orales (warfarina), ciclosporina, fármacos anti re-
la PHT, por mecanismo de inducción enzimáti- trovirales, ácido fólico, dexametasona, losartana,
ca, aumenta el metabolismo de estos fármacos. El sinvastatina y anticonceptivos orales, pues la PHT,
uso de LTG es muy limitado cuando es asociado por mecanismo de inducción enzimática, aumenta
a la PHT y difícilmente se logra llegar al nivel te- el metabolismo de estos medicamentos.
rapéutico con esta asociación. El VPA puede mo- Antiácidos en dosis elevadas pueden afectar
ver la PHT de sus sitios de enlace con proteínas las fracciones total y libre de PHT al alterar su ab-
plasmáticas, aumentando, así, la fracción libre y sorción y unión a proteínas plasmáticas.
69
Efectos adversos inicio de ésta o con el uso crónico del fármaco. Sig-
nos extrapiramidales como distonía, movimientos
En la práctica diaria, los efectos adversos de la
atetoides, coreiformes y, raramente, mioclonías
mayoría de los FAEs pueden ser divididos en dos
pueden ocurrir en niveles aún más tóxicos.
grupos: efectos dosis-relacionados, que son relati-
Alteraciones cardíacas (bradicardia y bloqueo
vamente benignos y frecuentes, y efectos idiosin-
en la conducción atrioventricular) ocurren cuando
crásicos, que son relativamente raros, graves y no
la velocidad de infusión de 50 mg/min es sobre-
dosis-relacionados.
pasada. Factores como edad avanzada, problemas
Aproximadamente un 95% de los efectos tóxi-
cardíacos e intoxicación por digital pueden ser im-
cos pertenecen al primer grupo y consisten, princi-
portantes para provocar anormalidades cardíacas11.
palmente, en alteraciones cognitivas o de compor-
tamiento, de la coordinación y equilibrio, disturbios
gastrointestinales y alteraciones en la piel. Los efec- Efectos relacionados a la
tos tóxicos potencialmente graves representan me-
nos de un 5% de las reacciones adversas.
administración
La administración intravenosa debe ser hecha
siempre en una vena gruesa y con monitoreo car-
Efectos relacionados a la dosis diovascular por el riesgo de hipotensión y arrit-
En general, los efectos agudos de PHT son ob- mia. Es común que se produzca flebitis en venas
servados con niveles por encima del terapéutico menos gruesas, pudiendo producirse extravasa-
y, frecuentemente, se caracterizan por disfunción ción del fármaco con consecuente lesión arterial
de los sistemas ocular y cerebro vestibular. Nistag- o de nervios periféricos.
mo y ataxia aparecen generalmente con un nivel
sérico alrededor de 30 μg/ml; disartria, letargia y
alteraciones mentales, en niveles de 30 a 40 μg/ Reacciones idiosincráticas
ml. Estupor se produce con niveles séricos de 40 La reacción de hipersensibilidad ocurre en-
a 60 μg/ml. Tales efectos se relacionan a la dosis y tre dos y 12 semanas del uso del fármaco, siendo
desaparecen con la reducción de ésta. la manifestación más frecuente el rash cutáneo.
Un tratamiento más prolongado con dosis Otros síntomas incluyen fiebre, compromiso de la
elevadas de PHT puede llevar a encefalopatía función hepática, linfoadenopatía, nódulos esplé-
irreversible, caracterizada por déficit de la fun- nicos, eosinofilia, discrasia sanguínea y falla renal.
ción mental y del ánimo. Existen descripciones Otras manifestaciones más raras de hiper-
de alteraciones de la personalidad, principal- sensibilidad pueden surgir, como el síndrome de
mente con dosis elevadas, síntomas depresivos Stevens-Johnson y bronquitis. El tratamiento con-
y psicosis, siendo la depresión el principal efecto siste en suspender la medicación y administrar
psiquiátrico relacionado a la PHT. Efectos cog- corticoides, evitando otras exposiciones11.
nitivos han llamado mucho la atención, como
déficits de memoria, atención y concentración,
principalmente con dosis excesivas y en pacien-
Efectos tardíos o adversos crónicos
tes de mayor edad. Efectos en el tejido conjuntivo
Una acción tóxica poco frecuente es el efecto La hipertrofia gingival puede ocurrir en pacien-
paradojal. Se trata del aumento de la frecuencia de tes en uso crónico de PHT. Se trata de un efecto
crisis durante la intoxicación, pudiendo ocurrir al adverso frecuente que afecta hasta el 40% de los pa-
70
Fenitoína
cientes que utilizan este medicamento, pero puede coagulación por depleción de los factores de coa-
ser minimizado o prevenido con higiene oral ade- gulación dependientes de la vitamina K en el pe-
cuada y uso de 0,5 mg de ácido fólico12. La hiperpla- ríodo neonatal han sido asociadas al uso materno
sia gingival puede estar relacionada a la predisposi- de PHT. En general, el sangramiento ocurre en las
ción individual, posiblemente debido a la presencia primeras 24 horas, recomendándose vitamina K a
de una subpoblación de fibroblastos sensibles a la la madre en el último mes de gestación y al niño
PHT. Algunos autores constataron una relación en- al nacimiento. Alteraciones hematológicas como
tre la dosis de PHT y la hipertrofia gingival. Tam- anemia aplásica, granulocitopenia y trombocito-
bién estaría relacionada a la síntesis de colágeno y penia ocurren raramente. Puede haber aumento
a la proliferación de fibroblastos. de nódulos linfáticos y, más raramente, se han
El uso crónico de PHT promueve alteraciones descritos linfomas.
en las características faciales, con aparición de un
aspecto tosco, aumento del volumen labial, hirsu- Disturbios endocrinológicos
tismo, hiper pigmentación y acné11. En la figura 5,
En cuanto a la función tiroídea, la PHT puede
se observan efectos en el tejido conjuntivo debido
disminuir el nivel de yodo unido a las proteínas,
a la administración crónica de PHT.
probablemente debido al desplazamiento de tiro-
xina de los sitios de unión proteica. En cuanto a la
función pancreática, puede haber déficit discreto
en la secreción de insulina, especialmente en pa-
cientes pre-diabéticos y diabéticos. La PHT puede
también influenciar el eje pituitario-adrenal-go-
nadal, pudiendo elevar los niveles de hormonas
adrenocorticotróficas y cortisol y el metabolismo
de testosterona y estradiol, lo que puede ocasionar
pérdida de la eficacia anticonceptiva con anticon-
ceptivos orales de bajo nivel de estrógenos. Tam-
Figura 5. Hipertrofia gingival, acné e hirsutismo, bién puede influenciar la liberación de hormona
características del efecto crónico de la fenitoína.
antidiurética, llevando a su reducción y, además,
estimular la secreción de hormona luteinizante,
Efectos neurológicos hormona folículo estimulante y prolactina.
Aunque anormalidades electro-fisiológicas en
los nervios periféricos sean comunes en pacientes Disturbios inmunológicos
que estén utilizando PHT, la mayoría de las veces
Alteraciones de la inmunidad humoral y ce-
no ocasionan compromiso clínico significativo.
lular han sido descritas, como disminución del
nivel de inmunoglobulina A (IgA), la presencia
Reacciones hematológicas y de anticuerpos antinucleares y linfocito-toxinas
clase IgM.
deficiencia de folato
La deficiencia de folato es un síntoma co-
mún en pacientes tratados con PHT, producien- Atrofia cerebelar
do anemia megaloblástica, que es reversible con Puede observarse síndrome cerebelar per-
la reposición de ácido fólico. Alteraciones en la sistente después del uso crónico de PHT, siendo
71
posiblemente asociada a niveles tóxicos13,14. En la Lactancia: pequeñas cantidades son excreta-

figura 6, se muestra atrofia cerebelar en una pa- das en la leche materna.
ciente que mantuvo niveles tóxicos de PHT por Existe interacción con anticonceptivos hor-
aproximadamente seis meses y evolucionó con monales.
síndrome cerebelar predominantemente axial
irreversible, aun después de la suspensión del
medicamento. Fosfenitoína
La fosfenitoína es un pro-fármaco de la PHT.
Se trata de un éster fosfato que posee la ventaja de
ser altamente soluble en agua, lo que facilita la in-
yección intravenosa, pudiendo aún ser usada por
vía intramuscular. La fosfenitoína es rápida y com-
pletamente convertida en PHT por vía intrave-
nosa. El efecto máximo ocurre cuando se alcanza
la concentración plasmática máxima de PHT. La
vida media de conversión de fosfenitoína a PHT
Figura 6. Atrofia cerebelar después del uso crónico de
fenitoína en paciente de 52 años. es de aproximadamente 8 a 15 minutos. Después
de la administración intravenosa, su vida media
plasmática es de 10 a 15 horas. Presenta mejor to-
lerabilidad durante la infusión, no produce dolor
Efectos sobre la actividad eléctrica ni tromboflebitis y la velocidad de infusión puede
cerebral ser tres veces más rápida que la de la fenitoína6.
Generalmente, la PHT no tiene efecto sobre el

electroencefalograma en dosis terapéuticas, inde- Consideraciones finales
pendientemente de la vía de administración. En
La PHT es un FAE muy efectivo en el control
concentraciones plasmáticas sobre 20 μg/ml, pue-
de crisis focales y secundariamente generalizadas,
de provocar lentitud del ritmo alfa, aunque esto
siendo contraindicada en epilepsias generaliza-
no sea un efecto consistente hasta tener evidencia
das. Sus características farmacocinéticas (índi-
clínica de toxicidad al fármaco.
ce terapéutico estrecho, es decir, dosis efectivas
Signos y síntomas más evidentes de neuro-
próximas a las tóxicas) y la cinética de orden cero
toxicidad son acompañados de una lentificación
dificultan su utilización. Por otro lado, su perfil de
progresiva, con aumento progresivo de la activi-
efectos adversos puede dificultar la administra-
dad en frecuencias theta y delta, presencia de ac-
ción crónica, especialmente a niños y mujeres por
tividad delta rítmica intermitente con toxicidad
razones estéticas y potencial teratogénico.
grave (niveles plasmáticos sobre 45 μg/ml) y ac-
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73
Carbamazepina
6 El desarrollo a partir de los
psicotrópicos

La carbamazepina (CBZ) fue sintetizada en co- Mecanismo de acción

nexión con el antidepresivo imipramina, siendo los
Se han propuesto múltiples mecanismos de
estudios clínicos iniciales como fármaco antiepi-
acción para la CBZ. Estos pueden dividirse en dos
léptico (FAE) al final de la década de 1950. En los
mecanismos básicos: acción en la conductancia de
últimos 30 años, la CBZ se estableció en el mercado
los canales de sodio a nivel neuronal, reduciendo
mundial como uno de los más importantes FAEs1.
los potenciales de acción de alta frecuencia; y ac-
ciones en la transmisión sináptica y receptores para
Estructura química neurotransmisores, incluyendo purinas, monoami-
La CBZ es un iminostilbeno estructuralmen- nas, acetilcolina y N metil-D-aspartato (NMDA)1-3.
te congénere del antidepresivo tricíclico imipra- En resumen, las evidencias que sugieren diversos
mina. El nombre químico de la CBZ es 5-carba- mecanismos de acción para la CBZ incluyen:
moil-5H-dibenz[b,f]azepina o 5H-dibenz[b,f]
• La observación de que la CBZ reduce las des-
azepina-5-carboxamida2 (Figura 1). Consecuen-
cargas de alta frecuencia repetitivas. Este efec-
temente, su estructura química es semejante a la
to de la CBZ en la despolarización repetitiva
de ciertos medicamentos sicotrópicos como imi-
tiene tres propiedades importantes: el efecto
pramina, clorpromazina y maprotilina1. La CBZ
es voltaje-dependiente, uso-dependiente y
es virtualmente insoluble en agua, pero fácilmen-
tiempo-dependiente3.
te soluble en alcohol benceno, cloroformo, diclo-
• Los datos experimentales sugieren que, por lo
rometano y otros solventes orgánicos. Su liposo-
menos en parte, la acción antiepiléptica de la
lubilidad es importante para el transporte de la
CBZ puede estar relacionada a la reducción de las
CBZ en varias membranas y barreras del cuerpo
corrientes iónicas en los receptores NMDA, aun-
hasta su lugar de acción.
que esta acción no esté completamente probada3.
• La CBZ es un antagonista de los receptores
para adenosina A14.
• El umbral para inducción de crisis por eletro-
choque es reducido después de la administra-
ción de agentes que agotan las monoaminas
Figura 1. Estructura química de la CBZ. cerebrales5 y elevado después de la administra-
75
ción de precursores de la monoamina o inhi- Distribución en varios tejidos

bidores del catabolismo de las monoaminas6.
Después de ser absorbida, la CBZ entra en la
• Se observa un aumento en la concentración de
circulación y se difunde hacia los fluidos y tejidos
acetilcolina estriatal y reducción en los niveles
del cuerpo hasta que el equilibrio sea alcanzado.
de colina en el cerebro de ratones después de
La concentración salivar parece exceder la con-
la inyección de CBZ7.
centración plasmática, pudiendo ser contaminada
• Los datos experimentales no sugieren que la por la presencia del medicamento en la cavidad
CBZ pueda modificar la función de los recep- oral en las primeras dos a tres horas después de
tores GABAA. Sin embargo, se demostró que la la ingestión, en caso de que este no sea adecuada-
CBZ puede interactuar con los sitios periféri- mente eliminado/enjuagado.
cos para benzodiacepínicos.
La concentración en las lágrimas parece estar
• Es probable que la acción antiepiléptica de la más próxima a la del líquido cefalorraquideo. La con-
CBZ se relacione a su capacidad de bloquear centración en la leche materna es de 25% a 80%1,12.
la liberación de neurotransmisores mediante
el bloqueo de los potenciales de acción y post-
sinapticamente por el bloqueo de las descargas
repetitivas de alta frecuencia y, posiblemente, de Metabolito activo
las corrientes en los receptores NMDA. En la biotransformación de la CBZ, la vía meta-
bólica del epóxido (carbamazepina-10,11-epóxido
Absorción y vía de administración o epóxido-CBZ) es cuantitativamente la más im-
La CBZ solo puede ser administrada por vía portante. El epóxido ha sido implicado en la neu-
gastrointestinal, oral y rectal. La absorción gas- rotoxicidad de la CBZ. Sin embargo, en un estudio
trointestinal de la CBZ es lenta, errática e impre- con pacientes con epilepsia tratados con CBZ, esta
decible, probablemente debido a su disolución fue sustituida por epóxido-CBZ en las mismas
muy lenta en los fluidos gastrointestinales o a su dosis diarias, resultando en el mismo control de
acción anticolinérgica8. La relación entre dosis las crisis y ausencia de neurotoxicidad, a pesar de
oral y nivel plasmático es altamente variable en las altas concentraciones de epóxido-CBZ2,13. La
relación a las alteraciones en el metabolismo, pero CBZ-10,11-epóxido es un metabolito del fármaco
hay una buena correlación entre niveles plasmáti- antiepiléptico CBZ que es farmacológicamente ac-
cos y eficacia1,9. Los alimentos tienen efecto varia- tivo y químicamente estable14.
ble en la absorción de la CBZ y sin mostrar efecto • El epóxido-CBZ es el único metabolito activo
clínico significativo, aunque algunos estudios su- importante. Los demás, por su baja concentración,
baja potencia, o ambos, no contribuyen a la actividad
gieren que su absorción puede ser incrementada antiepiléptica2.
por la ingestión concomitante de alimentos10.
Después de la administración de la mezcla de
CBZ y sorbitol en agua, la absorción rectal pareció Metabolismo y excreción
ser más lenta que la oral, pero la biodisponibili- La CBZ es metabolizada en el hígado por el
dad fue semejante11. En el embarazo, durante los sistema microsomal P450, por oxidación, hidroxi-
dos primeros trimestres, la absorción de la CBZ lación y conjugación con ácido glicurónico o, en
no parece modificarse1. Aunque es sabido que las menor cantidad, por enlaces que contienen azufre2,
proteínas plasmáticas maternas diminuyen gra- determinando la formación de numerosos com-
dualmente hasta el final de la gestación, la CBZ puestos activos, entre los cuales el más importante
libre no se reduce al final del embarazo. es el epóxido. Tal fármaco es formado por la oxida-
76
Carbamazepina
ción del enlace 10,11, siendo el principal proceso de sas corporales mayores), dosis-dependiente (más
eliminación de la CBZ del organismo humano. Las acentuada con dosis más elevadas) y sexo-depen-
dos isoenzimas involucradas en este proceso son diente (mayor en niñas que niños). La depuración
denominadas CYP2C8 y CYP3A4, pertenecientes es variable (alrededor de 0,133 l/kg/h).
a las subfamilias 2 y 3 del sistema P450, respecti-
vamente. La CYP3A4 parece ser la más importante
Niños
Existen leves diferencias en la absorción, en-
de las dos2. La CBZ es un FAE con cinética linear,
lace a proteínas plasmáticas y distribución de la
vida media de 5 a 26 horas y debería alcanzar el
CBZ y epóxido-CBZ entre niños y adultos, ha-
estado estable muy rápidamente, antes de una
biendo mejor correlación en niños que en adultos
semana. Sin embargo, por el fenómeno de la au-
entre la dosis oral y la concentración plasmática
toinducción, este período se prolonga por casi un
de CBZ y epóxido-CBZ1.
mes15. La autoinducción estimula el propio meta-
bolismo y, consecuentemente, aumenta su depura- Interacción de fármacos
ción, reduce su vida media plasmática y determina La CBZ es completamente metabolizada por
una progresiva disminución en los niveles séricos mecanismos hepáticos, por lo tanto alteraciones
en los primeros 30 días después del inicio de la te- en la actividad enzimática hepática afectan directa-
rapia, habiendo necesidad de elevar la dosis diaria mente su depuración y determinan alteraciones en
para mantener la concentración plasmática en ni- su vida media y niveles plasmáticos. La CBZ tiene
veles aceptables1. La eliminación de la CBZ ocurre efectos autoinductivos, heteroinductivos e inhibito-
fundamentalmente por el metabolismo, siendo los rios. Tales particularidades hacen a la CBZ interac-
metabolitos eliminados por la orina y bilis (heces). tuar con otros FAEs o medicamentos. En las tablas 1
a 4 están listadas las principales interacciones.
Eliminación (vida media) Tabla 1. Efectos de la carbamazepina en los niveles
Su vida media es de 5 a 26 horas, aunque va- plasmáticos de otros fármacos antiepilépticos1
ría bastante. Se considera para fines prácticos una Aumenta Disminuye Variable Sin efecto
vida media de 11 a 14 horas, lo que determina la Flunarizina Clobazam Fenitoína Gabapentina
Fenobarbital
necesidad de tres a cuatro administraciones diarias Clonazepam Fenobarbital
(da primidona)
para evitar fluctuaciones en su actividad biológica, Etosuximida Piracetam
que se relaciona íntimamente con los niveles plas- Felbamato Vigabatrina
Lamotrigina
máticos del fármaco. En las formulaciones de libe- Topiramato
ración lenta, estas fluctuaciones son minimizadas Valproato
con la administración en dos tomas diarias.
Tabla 2. Efectos de otros fármacos antiepilépticos
Enlace a proteínas plasmáticas: la CBZ es inten-
en los niveles plasmáticos de carbamazepina1
samente unida a proteínas (75%).
Aumenta Disminuye Sin efecto
Biodisponibilidad oral: 75% a 85%. Denzimol Felbamato Clobazam
Tiempo para alcanzar la concentración máxima Felbamato* Fenobarbital Clonazepam
(pico): cuatro a ocho horas. Lamotrigina* Fensuximida Etosuximida
Progabida Fenitoína Flunarizina
Estiripentol Primidona Flunarizina
Depuración plasmática Valnoctamida* Piracetam
Valproato*,** Topiramato
La depuración plasmática es edad-dependien-
Valpromida* Vigabatrina
te (mayor en las fases iniciales de la vida), depen-
* Elevación de epóxido. ** Otros estudios no encontraron ningún
diente de la masa corporal (más baja en las ma- efecto ligero aumento en la fracción libre de la carbamazepina.
77
Tabla 3. Efectos de la carbamazepina en los niveles Espectro de actividad e

plasmáticos de otros fármacos1
Aumenta Disminuye
indicaciones primarias
Furosemida Antipirina En 1987, más de 2.700 citas sobre la CBZ fue-
Fluvoxamina Clozapina ron registradas en la literatura médica16. Se trata
Lítio Corticosteroides de un FAE de primera línea para tratar crisis par-
Ciclosporina ciales y generalizadas (excluyendo las ausencias y
Desipramina mioclonías)1, de manera principal las secundaria-
Digital mente generalizadas 9,17. En cuanto a las epilep-
Doxiciclina sias, es eficaz en las que son focales idiopáticas,
Flufenazina en las sintomáticas, en las indeterminadas y en
Haloperidol algunas formas de epilepsias idiopáticas generali-
Itraconazol zadas, siendo controvertida su eficacia en las epi-
Nicardipina lepsias generalizadas sintomáticas18.
Nifedipina
Nortriptilina Carbamazepina: eficacia
• Crisis parciales en adultos y niños
Contraceptivos orais
• Crisis generalizadas (excepto las ausencias y
Oxiacetam
mioclonías), principalmente las secundariamente
Propanolol generalizadas
Teofilina • Epilepsias localizadas sintomáticas, idiopáticas e
Warfarina indeterminadas
• Epilepsias generalizadas idiopáticas (algunas formas)
Tabla 4. Efectos de otros fármacos en los niveles • Epilepsias generalizadas sintomáticas?
plasmáticos de la carbamazepina1
Aumenta Disminuye Sin efecto Dosis y frecuencia
Alopurinol Cisaprida Azitromicina La dosis inicial recomendada para evitar efec-
Cimetidina Nifedipina tos adversos, como somnolencia y mareos, es de
Claritromicina Nortriptilina 100 y 200 mg en la noche, al acostarse. La dosis de
Danazol Paroxetina mantención en adultos está entre 400 y 1.800 mg/
Desipramina Fenelzina día (dosis máxima de 2.400 mg/día)9. En las for-
Diltiazem Ranitidina mulaciones de liberación lenta, las dosis pueden
Eritromicina Tioridazina ser mayores. Los niños, por metabolizar la CBZ
Fluoxetina Tranilcipromina más rápidamente que los adultos, pueden necesi-
Fluvoxamina tar dosis mayores. En ellos, se utilizan dosis entre
Genfibrozila 10 y 30 mg/kg/día. La dosis diaria media para con-
Haloperidol trolar las crisis ha sido fijada en 11,61 ± 4,1 mg/kg
Isoniazida en adultos y 16,9 ± 7,6 mg/kg en niños19.
Josamicina Considerando la vida media, la administración
Nicotinamida recomendada es de dos a tres veces por día. En las
Propoxifeno
formulaciones de liberación lenta, se indica dos
Salicilato
veces por día. En dosis más elevadas o en niños
Terfenadina
que utilizan la formulación en suspensión, que
Triacetiloleandromicina
determina mayores picos plasmáticos, se puede
Verapamil
utilizar dosis menores con mayor fraccionamiento
Viloxazina
(eventualmente hasta cuatro veces por día).
78
Carbamazepina
Presentación usual sión que con comprimidos. Consecuentemente,

los pacientes que reciben suspensión pueden
Comprimidos de 200 y 400 mg y suspensión
necesitar de dosis más bajas, administradas más
de 100 mg/5 ml. La forma de liberación lenta [libe-
frecuentemente para evitar toxicidad.
ración controlada (CR)] también es presentada en
• comprimidos húmedos: la biodisponibilidad
comprimidos de 200 y 400 mg, que no deben ser
puede reducirse hasta un 50% en las formula-
masticados ni triturados (vea otras formulaciones).
ciones de CBZ almacenadas en condiciones de
calor y humedad22.
Otras formulaciones
Para evitar los problemas de fluctuaciones en Reacciones adversas importantes
los niveles séricos con consecuente influencia en Los principales efectos adversos de la CBZ
su actividad biológica, fueron desarrolladas formu- incluyen somnolencia, fatiga, mareos, visión bo-
laciones de liberación lenta o controlada (CR). En rrosa, rash cutáneo y, menos frecuentemente, di-
Alemania, donde esta formulación ya estaba dispo- plopia, ataxia, leucopenia transitoria, elevación
nible en la década de 1980, es la preferida para el tra- de enzimas hepáticas, retención de agua e hipo-
tamiento de las epilepsias20. En ella, la relación entre natremia. Raramente pueden ocurrir disturbios
los niveles plasmáticos máximo y mínimo durante renales y respiratorios, bloqueo cardíaco, porfiria,
un día es de1,2 a 1,4 20,21. Por otra parte, esta prepara- linfoadenopatia, trombocitopenia, anemia aplás-
ción facilita la vida del paciente, evitando olvidos y tica, dermatomiosis, síndrome mucocutáneo y
complicaciones de tener que ingerir el medicamento neuropatía periférica.
durante las actividades escolares o de trabajo. Efectos endocrinológicos: la hiponatremia y la
retención de agua pueden relacionarse a la libera-
Monitoreo de niveles séricos y ción o potenciación de la hormona antidiurética.
Como los síntomas de hiponatremia (mareos, ce-
concentraciones terapéuticas falea, somnolencia y náuseas) pueden mimetizar
La determinación del nivel sérico de CBZ pue- los efectos de la CBZ, se sugiere monitorear el so-
de ser útil en algunas circunstancias como al veri- dio plasmático en los pacientes que reciben este
ficar la adhesión al tratamiento, crisis refractarias, fármaco. La CBZ determina una pequeña reduc-
sospecha de interacción medicamentosa o de toxi- ción en los niveles de T4, aunque, en general, los
cidad, principalmente en los casos de politerapia, pacientes permanecen asintomáticos. También la
en pacientes con discapacidad física o mental con CBZ aumenta los niveles de cortisol libre sin de-
dificultad de expresar sintomatología de toxicidad, terminar síntomas23.
en las fases de variabilidad individual, como au- En el año 2007, la Food and Drug Administra-
mento de edad, etapa de maduración, complica- tion (FDA) americana alertó sobre la ocurrencia
ciones clínicas etc.15. La concentración terapéutica de reacciones cutáneas peligrosas e incluso fatales
se sitúa entre 4 y 12 mg/l (mg/ml)3. Las concentra- (síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidér-
ciones plasmáticas pueden ser influenciadas por: mica tóxica) como efectos que pueden ser causa-
• frecuencia de administración: dos a cuatro ve- dos por CBZ en pacientes con un alelo del antíge-
ces es mejor que una vez. Las formulaciones de no leucocitario humano (HLA), particularmente,
liberación controlada, administradas una a dos el HLA-B*1502. Este alelo se presenta casi exclusi-
veces, disminuyen las fluctuaciones plasmáticas. vamente en pacientes con ancestros de áreas asiáti-
• formulaciones: se alcanza el pico de concentra- cas. Se recomienda en estos pacientes realizar una
ción plasmática más rápidamente con la suspen- prueba genética para el alelo HLA-B*1502 antes
79
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80
Valproato
7 El amplio espectro de un disolvente

Estructura química Mecanismos de acción

Sintetizado por Burton en 1882, el ácido val- Acción en modelos animales
proico es un ácido graso ramificado con una estruc-
VPA es eficaz tanto en el modelo de electro-
tura muy simple que fue usado como disolvente
choque máximo (ECM), modelo en roedores que
hasta principios de 1960, cuando, accidentalmente,
predice la eficacia para controlar las crisis parcia-
se descubrieron sus propiedades antiepilépticas.
les y tónico-clónicas generalizadas (TCGs), como
De hecho, por tratarse de un ácido graso, explica
en el pentilenotetrazol (PTZ), que predice la efica-
algunas de sus características metabólicas tales
cia en la crisis de ausencia, aunque se muestra una
como la beta-oxidación mitocondrial y una rápida
mayor efectividad en el segundo. VPA es eficaz en
penetración de la barrera hematoencefálica, como
roedores genéticamente propensos a descargas
otros ácidos grasos endógenos (Figura 1).
generalizadas y en modelos animales de estado
epiléptico1. Extrapolando los datos obtenidos en
animales a la epilepsia en humanos, el VPA es un
fármaco antiepiléptico (FAE) eficaz tanto en mo-
delos de crisis generalizadas convulsivas como en
Figura 1. Ácido valproico o ácido 2-propilpentanoico, no convulsivas.
ácido 2-propilvalérico y ácido N-dipropilacético.
En animales con lesiones corticales inducidas
por aluminio y cobalto, modelos de crisis parcia-
Dado que la mayoría de sus formulaciones son les simples con un correlato eléctrico de brotes de
sales (por ejemplo: valproato de sodio, valproato de espiga onda, lo que representa una generalización
magnesio y divalproato de sodio), el ácido valproico secundaria, el VPA suprime la actividad generali-
es frecuentemente llamado valproato (VPA). Aún así, zada y no altera la actividad focal, inhibiendo así
independientemente de la forma de administración, la propagación de las descargas epileptogénicas.
la circulación del fármaco en la sangre es de ion de Los sistemas implicados en la propagación de la
valproato. Por tales motivos, VPA será la denomina- crisis parecen particularmente sensibles a la ac-
ción utilizada en el transcurso de todo este capítulo. ción de VPA1.
81
Aumento de los niveles de ácido gama- formación del semialdeído succínico (producto de
desaminación GABA) a ácido succínico. Por otro
amino butírico en el sistema nervioso
lado, VPA aumenta los niveles del ácido glutámico
Las propiedades antiepilépticas del VPA pro- decarboxilasa, enzima responsable de la síntesis del
bablemente se deban a diversos mecanismos de GABA. En animales, se ha observado que el efecto
acción múltiple. antiepiléptico de ese fármaco ocurre antes de que se
Variados experimentos fueron realizados para eleven sus niveles. Una limitación de estos estudios
probar la primera hipótesis sugerida sobre su me- en animales es que las dosis de VPA necesarias para
canismo de acción, es decir, la elevación del ácido promover el aumento de los niveles cerebrales de
gamma-amino butírico (GABA) en el sistema ner- GABA son mucho más elevadas que las toleradas
vioso central (SNC). El VPA inhibe las crisis indu- por los seres humanos1 (Figura 2).
cidas por bicuculina y picrotoxina, ambas potentes En seres humanos, desde el periodo pre-clí-
antagonistas GABAérgicos. Los niveles cerebrales nico, fueron identificados dos tipos de respuestas
de GABA aumentan con la administración de VPA antiepilépticas del VPA: una inmediata, tempra-
en animales y en seres humanos. Este incremento na (es decir, inmediatamente después de la ad-
puede ser explicado mediante dos mecanismos di- ministración de una dosis efectiva), y una tardía
ferentes: un fármaco que podría elevar los niveles de (posterior a la administración prolongada). Clíni-
GABA en el SNC, puesto que impide la degradación camente, la reducción de las crisis puede ocurrir
de GABA, o aumentando su producción. VPA in- algún tiempo después de la administración del
hibiría la GABA-transaminasa (GABA-T), enzima VPA y su efecto puede durar por varios días luego
responsable de la degradación de GABA, mediante de retirado el fármaco. Entre los mecanismos po-
inhibición de la enzima succínico semialdehído des- siblemente implicados en sus efectos antiepilép-
hidrogenasa, la cual, in vitro, es la inhibidora más ticos tempranos y tardíos, está su sitio de acción.
potente en el cerebro de un roedor. Ese efecto no ha Extracelular a nivel de membrana, e intracelular,
sido confirmado in vivo. La succínico semialdehído dependiente del transporte activo a través de la
deshidrogenasa es una enzima que cataliza la transmembrana.
Figura 2. Ciclo GABA-Krebs. El GABA es formado por decarboxilación del ácido glutámico bajo la influencia de
la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD). GABA sufre transaminación a ácido alfa-cetoglutárico por medio de
transaminasa de ácido gama-aminobutírico (GABA-T) para producir semialdehído succínico y ácido glutámico.
82
Valproato
Acción en los canales de la membrana Ausencias típicas y atípicas

celular VPA fue autorizado en 1978 en los Estados
VPA limita la activación de potenciales de ac- Unidos como primera indicación para el trata-
ción, mediante el bloqueo del flujo dependiente miento de crisis de ausencia. En pacientes con
de sodio. Tal como la fenitoína (PHT) y la carba- ausencias reduce la frecuencia de las crisis y los
mazepina (CBZ), también activa la conducción de brotes de complejos espiga onda en el EEG. Su
potasio dependiente del calcio. eficacia es menor en las ausencias atípicas que en
las típicas. El VPA y la etosuximida (ESM) son
igualmente eficaces en crisis de ausencia y ambos
Un fármaco antiepiléptico de amplio son más eficaces que la LTG3. La combinación de
espectro VPA con ESM puede ser eficaz en crisis de ausen-
El amplio espectro de acción antiepiléptica cia refractarias al tratamiento en la monoterapia
de VPA, la protección otorgada a los animales en con uno solo de ellos.
las pruebas de ECM y PTZ, y la eficacia clínica
de crisis TCGs y córtico-reticulares, en las cuales Crisis tónico-clónicas generalizadas
también se promueve la normalización del elec- En adultos y niños, VPA es eficaz en crisis
troencefalograma (EEG), indican que el VPA debe TCGs primarias.
actuar en varias vías del SNC por mecanismos
todavía no aclarados. La alteración en los canales Mioclonías
T de calcio a nivel del tálamo e implicados en la
VPA es un fármaco de primera elección en cri-
oscilación talamocortical generadora de complejos
sis mioclónicas, las cuales responden precozmente
punta-onda a 3 Hz. en las crisis de ausencia, puede
a este medicamento, especialmente cuando están
ser uno más de sus mecanismos de acción. Tam-
asociadas a crisis de ausencia y/o crisis TCGs en
bién hay pruebas de que podría influir en los sis-
pacientes con epilepsia generalizada idiopática. El
temas de neurotransmisores excitatorios (subtipo
ochenta y seis por ciento de los pacientes con epi-
N-metil-D-aspartato de receptores de glutamato),
lepsia mioclónica juvenil presenta control comple-
monoaminas, catecolaminas y nucleótidos cíclicos.
to de sus crisis en monoterapia con VPA. También
ofrece buenos resultados en pacientes con epilepsia
Uso clínico mioclónica benigna de la infancia, mioclonías post-
anoxia y asociado a clonazepam, en crisis mioclóni-
Indicaciones cas y TCG en las epilepsias mioclónicas progresivas.
VPA es un FAE de primera elección para tra-
tar todos los tipos de crisis en epilepsias generali-
Epilepsias fotosensibles
zadas primarias o idiopáticas (crisis de ausencias,
La fotosensibilidad es una de las mayores in-
TCGs o crisis mioclónicas), y puede ser efectivo
dicaciones para realizar terapia con VPA, espe-
en crisis parciales con o sin generalización se-
cialmente cuando son asociadas a crisis TCGs,
cundaria. En el tratamiento de las crisis de epi-
ausencias o mioclonías.
lepsias generalizadas y de crisis no clasificadas en
pacientes seguidos durante seis años, el VPA, con
una dosis médica de 944 mg/día (de 200 a 1.500 Epilepsias generalizadas secundarias
mg/día), mostró mejor eficacia que la lamotrigina Debido a la naturaleza encefalopática de es-
(LTG) y topiramato (TPM)2. tas epilepsias, cuyos mecanismos fisiopatológicos
83
aún son poco conocidos, VPA es menos eficaz en Se debe enfatizar que estos estudios sugieren
estas formas. En el síndrome de Lennox-Gastaut, que es necesario mayores concentraciones plas-
algunos tipos de crisis tales como ausencias, cri- máticas de VPA para controlar crisis parciales que
sis mioclónicas y mioclonías-astáticas, pueden las utilizadas para controlar crisis generalizadas.
responder a la terapia con VPA, mientras que
en el síndrome de West cerca de la mitad de los
pacientes tendrán un control satisfactorio de los
Profilaxis en crisis febriles
espasmos. Algunos estudios han demostrado que VPA es un agente efectivo en prevención de
los resultados en este grupo de pacientes fueron crisis febriles, aunque actualmente la terapia in-
similares a los obtenidos con el uso de la hormona termitente con benzodiazepínicos es preferible a
adrenocorticotrópica, sin embargo, los pacientes la terapia continua.
con VPA tenían menos efectos adversos.
Crisis en el periodo neonatal
Crisis parciales La administración oral o infusión rectal de
En estudios comparativos de VPA con CBZ VPA, en una dosis de 20 a 25 mg/kg/día segui-
y PHT, no se mostraron diferencias estadística- do de 5 a 10 mg/kg cada 12 horas como dosis de
mente significativas en cuanto al control de cri- mantenimiento, puede ser útil en crisis neonata-
sis parciales. Mattson et al.4. comparó en un es- les, aunque en este grupo de edad su uso puede
tudio doble ciego la acción de CBZ y de VPA en promover la hiperamonemia.
el control de las crisis parciales secundariamente
generalizadas y sus efectos adversos. No se obser-
vó diferencia estadísticamente significativa entre
Formas de administración
los dos parámetros estudiados. En pacientes con Uso oral
crisis parciales complejas, la evaluación de am- Inicialmente, el VPA fue comercializado bajo
bos favorece la CBZ en un trascurso de 12 meses, la forma de ácido. Una de las grandes limitaciones
mas no en 24 meses. Tales resultados sugieren que de esta formulación era la irritación de la muco-
VPA es uno de los dos fármacos escogidos para sa digestiva, por lo cual fue necesario cambiar su
tratar crisis secundariamente generalizadas y es presentación por una forma de sal (de sodio, de
una alternativa terapéutica para las crisis parcia- magnesio) y una de almidón. El VPA, bajo las for-
les complejas. mas de ácido valproico y valproato de sodio, fue
En el estudio de Richens et al.5, se evalúa la te- comercializado en las décadas de 1970 y 1980. Su
rapia con VPA en 140 pacientes y CBZ en 141 pa- biodisponibilidad es del 90%, pero su vida media
cientes que presentaban crisis parciales con o sin es corta (9 a 21 horas), lo que obliga la administra-
generalización secundaria, observándose que los ción de dos a cuatro tomas. Por sus propiedades
pacientes con crisis parciales demoraban un poco higroscópicas, el VPA presenta una solubilidad
más en alcanzar control de crisis utilizando VPA, muy elevada que determina la ocurrencia de picos
requiriendo dosis superiores a las habitualmente sanguíneos después de la absorción, los cuales se
necesarias para controlar crisis TCGs. En un estu- atribuyen a la aparición de efectos adversos como
dio semejante con 260 niños, no se observaron di- intolerabilidad digestiva y temblor. El carácter de
ferencias significativas entre estos dos farmacos6. esta absorción es impredecible y puede ocurrir va-
Willmore et al.7 reportó la eficacia de VPA en el rias horas después de la ingesta, acompañado de
tratamiento de crisis parciales complejas. fluctuaciones significativas en los niveles séricos.
84
Valproato
El desarrollo de la molécula de divalproato de con otros en que presente niveles subterapéuticos

sodio, complejo no higroscópico compuesto de a lo largo del mismo día, hecho frecuentemente
cantidades iguales de valproato de sódio y ácido visto con las formulaciones de ácido valproico y
valproico, permitió la administración en menor valproato de sodio.
número de ingestas y minimizó fluctuaciones sé- En la formulación ER, las moléculas de dival-
ricas. Su fórmula es (Figura 3): proato fueron puestas en una matriz de políme-
ros hidrofílicos de hidroxipropil-metilcelulosa,
los cuales, a medida que son hidratados en el
tubo digestivo, permiten la difusión del fármaco,
posibilitando su absorción a lo largo del epitelio
gastrointestinal, minimizando así los efectos ad-
versos dependientes del pico de la dosis anterior-
mente descritos. Su biodisponilidad oral es del 8%
al 20% menor que las formulaciones de liberación
inmediata, las que podrían exigir ajustes de dosis.
La dosis inicial de VPA recomendada para adul-
Figura 3. Divalproato de sodio. tos es de 200 mg por la noche con incrementos de
200 o 500 mg cada dos semanas hasta llegar a la do-
El divalproato se presenta en dos fórmulas: lisis habitual entre 600 y 1.500 mg. Dosis diarias de
beración lenta (DR) y liberación extendida (ER). hasta 3.000 mg. Para adultos pueden ser necesarias.
La formulación de liberación lenta (DR) es La dosis para niños es de 10 a 60 mg/kg/día (en ge-
presentada bajo la forma de grageas y micrográ- neral, la dosis de mantenimiento es 40 mg/kg/día).
nulos de liberación entérica (sprinkle). Las cápsu-
las de esta última presentación pueden ser abiertas Administración en dosis única
y su contenido colocado en pequeñas cantidades A pesar del desarrollo de las formulaciones de
de un alimento frío como un postre, con el pro- divalproato, hay evidencias a partir de estudios en
pósito de facilitar la ingesta para niños, a fin de animales y humanos de que el efecto antiepiléptico
que lo traguen sin masticarlo. Debido a que es un del VPA puede ocurrir más lentamente y perdurar
compuesto no higroscópico, el divalproato DR por un período más largo que lo esperado en rela-
presenta una absorción más gradual y homogénea ción al pico plasmático alcanzado después de una
en el tracto gastrointestinal, minimizando la into- dosis única. Los efectos intracelulares anterior-
lerancia gastrointestinal como náuseas y vómitos mente nombrados han sido implicados en esta ac-
ocurridos con ácido valproico y valproato de so- ción tardía del medicamento. Una única adminis-
dio. Además de esto, dicha presentación permite tración de ácido valproico/valproato de sodio en
el mantenimiento estable de las concentraciones 24 horas (llamada de monodose treatment) puede
plasmáticas con las dos ingestas diarias. controlar las crisis en algunos síndromes epilépti-
Debido a la variabilidad y el carácter impre- cos extremadamente sensibles a la acción del VPA
visible de la absorción del VPA, tanto inter como administrado en dosis bajas, como epilepsia mio-
intraindividual, una formulación no higroscópica clónica juvenil y algunas epilepsias fotosensibles,
permitirá niveles séricos más estables, impidien- en las cuales algunos autores han demostrado que
do que el paciente que recibe VPA alterne perío- el control de las crisis fue semejante con la admi-
dos en los cuales presente signos de intoxicación nistración de dosis única o fraccionada.
85
Uso rectal mejor manera su utilización como agente de prime-

ra elección en el tratamiento de estas condiciones.
El jarabe de VPA (250 mg/5 ml) diluido en
agua (1:1), administrado como enema en dosis de
10 a 20 mg/kg, seguido de una dosis de manten- Distribución
ción de 10 a 15 mg/kg cada ocho horas, fue re- La absorción gastrointestinal de VPA en todas
portado como exitoso en el tratamiento del estado sus formulaciones orales son casi completas (cerca
epiléptico en la infancia8. de 95%). El VPA tiene una alta unión a proteínas
(cerca del 90%), por lo que la fracción libre, es de-
Uso intravenoso cir, aquella que atraviesa la barrera hematoencefá-
Se presenta en solución de 500 mg en 5 ml (100 lica y es responsable de la acción antiepiléptica, es
mg/ml), la preparación de VPA de sodio para el uso de aproximadamente un 10%. La unión del VPA
intravenoso es físicamente compatible y química- a las proteínas plasmáticas depende de las concen-
mente estable durante al menos 24 horas en solu- traciones del fármaco. La fracción libre del VPA
ción de glucosa al 5%, solución fisiológica y Ringer aumenta la saturación de su unión a las proteínas
lactato. La administración de esta preparación lista plasmáticas cuando la concentración de este agente
para el uso, con pH fisiológico y libre de solventes se eleva, lo que explica la relación curvilínea entre
orgánicos o conservantes, no ocasiona repercusio- la dosis y el nivel sérico de VPA. Por ejemplo, en un
nes hemodinámicas o respiratorias importantes. determinado individuo, la concentración de VPA
Esto la convierte en una opción atractiva para tra- de 40 µg/ml proporciona 4% de moléculas libres
tar las siguientes condiciones: estado de mal epi- y la de 65 µg/ml 7%, mientras que en la concen-
léptico en adultos y niños; restitución rápida de los tración de 125 µg/ml 30% del fármaco permanece
niveles sanguíneos de pacientes que reciben VPA, libre, pudiendo causar efectos adversos tales como
evitando que utilicen otros FAEs en la presencia temblores y des-coordinación. La fracción libre de
de enfermedades o intervenciones quirúrgicas que VPA es más elevada en recién nacidos y ancianos.
imposibiliten su administración por vía oral; y, fi- Existe una relación no lineal entre dosis y el
nalmente, como opción viable para tratar crisis su- nivel sérico del fármaco libre, lo que dificulta la
bintrantes que no responden habitualmente a PHT interpretación de concentraciones de VPA sérico
ni a barbitúricos, tales como espasmos infantiles, total en el monitoreo de niveles séricos. Fluctua-
crisis mioclónicas, crisis atónicas y crisis de pacien- ciones séricas son dependientes de la formula-
tes con epilepsias generalizadas idiopáticas9. ción, frecuencia y el tiempo de administración
Inicialmente, la dosis recomendada y aprobada del fármaco. Las variaciones diurnas en la unión
para la administración intravenosa de VPA fue de de las proteínas plasmáticas también motivan las
10 a 15 mg/kg administradas en una hora, la cual fluctuaciones en los niveles de ácidos grasos libres
fue considerada inadecuada en el tratamiento de que desplazan VPA de las proteínas, aumentando
emergencia de crisis subintrantes y estados del mal la concentración plasmática de VPA libre. La dia-
epiléptico. Aunque todavía no exista consenso, do- betes mellitus presenta aumento de ácidos grasos
sis de VPA, IV, hasta 15 mg/kg, administradas en 5 a libres y provoca un significativo incremento de la
10 minutos, a una velocidad de hasta 3 mg/kg/min, concentración de VPA libre. La disminución de
son seguras en adultos. Existen evidencias de que la unión de VPA ocurre en condiciones que de-
este FAE es efectivo en el tratamiento de estados del terminan hipoalbuminemia, condiciones fisioló-
mal epiléptico y crisis subintrantes, aunque todavía gicas como la gestación y envejecimiento y pato-
sean necesarios estudios controlados para definir de lógicas, como enfermedades hepáticas y renales.
86
Valproato
Metabolismo La excreción de VPA es renal (aproximada-

mente 97% son en forma de sus metabolitos).
VPA tiene tres vías metabólicas principales: su
mayor vía es la biotransformación y glucoronida-
ción, en las cuales es conjugado con ácido D-glucu- Medición de los niveles séricos
rónico, producto excretado en la orina; es hidroxi- Existe poca correlación entre la concentración
lado en el sistema microsomal P450 a través de sérica de VPA y su efecto farmacológico. La dosis
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6; VPA sufre terapéutica propuesta, sin bases definidas, es de
betaoxidación en las mitocondrias de hepatocitos y
50 a 100 µg/ml.
ω-, ω1-, y ω2- hidroxilación dependientes de las en-
Existen dos razones principales que explican
zimas del sistema P450. La valproil-carnitina es un
las dificultades para interpretar los niveles séricos
metabolito del VPA encontrado en la orina de niños
de VPA. En primer lugar, existen variaciones im-
tratados crónicamente con VPA. Normalmente, este
producto ayuda a excretar un porcentaje mínimo de portantes en el plasma durante el día, debido a su
VPA, mas puede ser significativo en pacientes con corta vida media y las diferencias en la absorción
deficiencia de carnitina. Un pequeño porcentaje es y metabolización. En segundo lugar, no hay rela-
conjugado con glicina y coenzima A (Figura 4). ción clara entre sus concentraciones plasmáticas,
Los agentes que modulan la actividad del sis- sus efectos y toxicidad. Niveles séricos de VPA
tema microsomal P450 y/o los sistemas enzimá- pueden ayudar a detectar pacientes sin adheren-
ticos mitocondriales alteran la farmacocinética y cia y optimizar la terapia en la politerapia. Para
biotransformación del VPA. La administración de cada paciente, es esencial estandarizar las dosis
fenobarbital (PB) a ratones (inductor selectivo del siempre en un mismo periodo, en relación a la
sistema microsomal) o clofibrato (inductor selecti- ingesta del fármaco y a las comidas para reducir
vo de betaoxidación mitocondrial y peroxisomal) errores de interpretación. Algunos pacientes ne-
promueve mayor excreción de los metabolitos de cesitan y pueden tolerar concentraciones séricas
VPA. El metabolismo del VPA no es auto inducible. de hasta 150 µg/ml.
Figura 4. El metabolismo de valproato en las

mitocondrias es dependiente de carnitina (ácido
3-hidróxi-4-N-trimetilaminobutírico), substancia
obtenida en la dieta (carne y lácteos) y síntesis
endógena (lisina y metionina). La betaoxidación
mitocondrial origina metabolitos como
3-hidroxi-valproato, 3-oxo-valproato y 2-ene-
valproato10.
87
Interacción con otros medicamentos VPA es asociado a CBZ, sugiriendo la elevación de

los niveles plasmáticos de este último fármaco. Tales
Alteraciones inducidas sobre la síntomas desaparecen con la reducción o suspensión
farmacocinética de otros fármacos de CBZ y se han atribuido a la inhibición, por el VPA,
antiepilépticos del metabolismo de CBZ-epóxido o la competición
de la unión a las proteínas plasmáticas. La CBZ se
Fenobarbital une en forma moderada a proteínas (75%) y un au-
Desde la introducción del VPA, se ha observado mento de la fracción libre, semejante al fenómeno
que este agente, cuando es administrado a pacientes observado con PHT, podría explicar este hecho. En
que usan PB, promueve la sedación, la cual dismi- caso de que ocurran síntomas de intoxicación cuan-
nuye con la disminución de la dosis de PB. Con la do se agrega VPA a CBZ, se debe monitorear los ni-
administración de VPA, los niveles séricos de PB se veles de CBZ-epóxido y la fracción libre de CBZ.
elevan de un 15% a un 70% a causa de un incremen-
to de su vida media. Tal hecho se debe a que el VPA
Benzodiacepínicos
inhibe la biotransformación de PB a metabolitos
VPA es frecuentemente asociado a benzodia-
oxidados. Sin embargo, esta interacción no ocurre
cepínicos (diazepam, nitrazepam, clonazepam y
en todos los pacientes. Hay algunas evidencias que
clobazam), dado que estos fármacos son indica-
sugieren que aquellos que reciben dosis más eleva-
dos para los mismos tipos de crisis. VPA no altera
das de PB están más propensos a presentar eleva-
los niveles séricos de benzodiacepínicos. Jeavons
ción en los niveles séricos de ese fármaco.
y Clark11 describieron una interacción importante
y preocupante, que era el riesgo de desencadenar
Fenitoína
estado de mal de ausencias en 5 de 12 pacientes
El VPA causa la disminución de la concentra-
que recibieron esta asociación. Sin embargo, esta
ción plasmática total de PHT, probablemente por la
interacción tiene razones desconocidas y parece
competición de unión a proteínas plasmáticas. Am-
excepcional, pues no ha sido referida frecuente-
bos fármacos circulan altamente ligados a las proteí-
mente desde su descripción.
nas (cerca del 90%). Al desplazar el VPA a la PHT, se
eleva la fracción libre de PHT con riesgo de causar
intoxicación. Este fenómeno se llama neurotoxici- Lamotrigina
dad paradojal, es decir, los niveles cerebrales de PHT VPA bloquea la glucoronidación de la LTG, au-
(dependiente del medicamento libre) aumentan a la mentando su concentración sérica. La vida media de
vez que su nivel plasmático total disminuye. la LTG, que es 15 a 50 horas en monoterapia, se eleva
de 30 a 90 horas en pacientes que reciben VPA. Se
Etosuximida describe un incremento de la concentración de LTG
Aunque se trata de una asociación frecuente, de hasta el 164%. Al aumentar la formación de me-
existen pocos estudios sobre esta interacción pro- tabolitos reactivos, como los arenos, el rash cutáneo
bablemente de naturaleza farmacodinámica. Por y otras reacciones de hipersensibilidad, que pueden
otro lado, VPA aumenta los niveles de ESM, posi- ser graves, son más comunes en pacientes que reci-
blemente mediante la inhibición de su oxidación. ben la combinación de esos dos fármacos. La asocia-
ción de LTG a VPA debe ser administrada en dosis
Carbamazepina muy bajas y de forma lentamente progresiva. Se ha
Los síntomas como sedación, nauseas, diplopia evidenciado que esta asociación es muy útil en el
y estados confusionales pueden ocurrir cuando el tratamiento de crisis refractarias. Los pacientes que
88
Valproato
no obtuvieron control de crisis con dosis máximas Alteraciones inducidas por otros
toleradas de VPA o LTG en monoterapia pueden al-
fármacos antiepilépticos en la
canzar el control de ellas cuando esos dos fármacos
son combinados. Esta interacción farmacodinámica
farmacocinética del valproato
acarrea el riesgo de la potencia recíproca de efectos Varios FAEs tradicionales como PB, PHT,
adversos, particularmente temblor, exigiendo la re- CBZ y primidona, son inductores del sistema
ducción de las dosis de uno o ambos agentes12. microsomal hepático y, cuando es administrado
a pacientes que reciben VPA, promueve la dis-
minución de su nivel sérico por inducción de
Topiramato su metabolismo. VPA puede tener una vida me-
El TPM puede elevar el riesgo de efectos adver- dia reducida a la mitad cuando se asocia a estos
sos asociados al VPA, incluyendo el aumento de FAEs, siendo frecuentes las fluctuaciones en sus
los niveles de amonio séricos y encefalopatía por niveles séricos.
hiperamonemia, atribuida al incremento de los ni- Por otro lado, fármacos inductores enzimáti-
veles del metabólito tóxico 4-ene-VPA, el aumento cos pueden alterar el metabolismo del VPA, au-
de las transaminasas, apatía e hipotermia. mentando los metabolitos 4-ene-VPA y 2-4-ene-
VPA, responsables de la mayor incidencia de
Litio hepatotoxicidad y teratogenicidad (principalmen-
En este caso, por la posible interacción farma- te 4-ene-VPA) en pacientes que están recibiendo
codinámica, puede haber neurotoxicidad por litio. politerapia (Figura 5).
Sistema
CO2H microsomal
P450
3-OH-VPA
OH CO H
2
3-OXO-VPA
O CO H
2
2-ene -VPA
(antiepiléptico)
Sistema
microsomal
P450
CO2H
4-ene - VPA
Mitocondria CO2H (tóxico)
2-4-ene - VPA
(tóxico)
Figura 5. La politerapia con fármacos inductores del sistema microsomal P450 puede desviar parte sustancial del
metabolismo mitocondrial del valproato al sistema microsomal P450 inducidos por ellos, llevando a la acumulación de
4-ene-valproato y 2-4-ene valproato, metabolitos tóxicos10.
89
Interacciones del valproato con otros yoría transitorios. Varios investigadores sugieren
que se pueden evitar estos efectos con una titu-
fármacos
lación lenta, partiendo con dosis bajas. También
La interacción más conocida es con el ácido
hay que señalar que, por sus propiedades higros-
acetil salicílico (AAS), substancia que, como el
cópicas, la absorción de ácido valproico/valproa-
VPA, está altamente ligada a las proteínas plas-
to de sodio es rápida. Ésta ocurre dentro de una
máticas (90%). AAS puede competir con el VPA
a dos horas en ayuno y en cuatro a cinco si ha
en su unión a proteínas y elevar niveles de VPA
sido ingerido con alimentos. Vómitos y náuseas
libre. El AAS también altera el metabolismo del
ocurren, generalmente, dentro de una a dos horas
VPA por competir con la oxidación mitocondrial.
después de la dosis, cuando el nivel sérico pico es
Esa interacción puede promover el incremento de
alcanzado, lo que sugiere que este efecto es debido
la producción de 4-ene-VPA con la consecuente
a la activación del centro emético en el tronco en-
hepatotoxicidad.
cefálico. La administración del fármaco después
La isoniazida también compite con la unión de las comidas minimiza este efecto adverso.
de proteínas, por lo que puede elevar los niveles
La formulación en grageas revestidas, de li-
de VPA. El haloperidol, clorpromazina y fluoxeti-
beración entérica, administrada después de las
na aumentan los niveles de VPA. El alcohol tiene
comidas puede minimizar tal efecto. División de
un efecto neurotóxico sinérgico con VPA.
la dosis en varias ingestas puede ser otra medida
Otros FAEs tradicionales como PB, PHT y adecuada. El divalproato, al no ser un compuesto
CBZ, por inducir el sistema microsomal, dismi- higroscópico, presenta una absorción lenta, por lo
nuyen considerablemente los niveles séricos de que cursa con menor incidencia de este efecto, el
ciclosporina. VPA no altera las concentraciones cual, algunas veces, es el principal limitante de la
de este agente, siendo considerado una alternativa administración de VPA.
para pacientes que necesitan inmunosupresión. A
Hasta el 40% de los pacientes tratados con VPA
diferencia de los fármacos inductores del sistema
pueden presentar una elevación de las enzimas he-
microsomal P450, VPA no acentúa el metabolis-
páticas, especialmente de las transaminasas, sin
mo de hormonas, como anticonceptivos orales.
manifestaciones clínicas. Hasta un cierto límite,
este fenómeno, que está relacionado con la dosis,
Efectos adversos es transitorio y parece ser el resultado de la induc-
ción hepática y no representa hepatotoxicidad.
Existen dos tipos de reacciones: los efectos
adversos relacionados a la dosis y las reacciones
idiosincráticas, es decir, reacciones individuales Aumento de peso
mediadas por la formación de metabolitos o res- Observado en el 8% a 57% de los pacientes. El au-
puestas anormales de determinados órganos de- mento excesivo de peso puede requerir la suspensión
bido a características genéticas. de la terapia. Su causa principal sería por incremento
del apetito, por lo que la reducción de la ingesta caló-
Efectos relacionados a la dosis rica puede revertir este efecto. También se ha descrito
que podría ser dependiente del incremento de la dis-
Gastrointestinales ponibilidad de ácidos grasos de cadena larga, debido
En general, anorexia, náuseas y vómitos son a la competición con VPA por la unión a proteínas
observados en el inicio de la terapia. Ocurren has- séricas. Se sugiere que la ganancia de peso podría ser
ta en un 42% de los pacientes, siendo en su ma- consecuencia de alteraciones metabólicas en razón
90
Valproato
de disminución de la beta-oxidación de los ácidos Sistema nervioso

grasos y del aumento de insulina y de leptina. El au-
Temblor fino en las manos, semejante al tem-
mento excesivo de peso puede inducir el síndrome
blor esencial, ocurre en cerca del 10% de los pa-
metabólico/reproductivo observado principalmente
cientes que reciben VPA. Se trata de un efecto
en algunas mujeres e incluso producir edema peri-
relacionado a la dosis y, raramente, es suficien-
férico, por razones desconocidas, lo que contribuye
temente importante para exigir la suspensión del
aún más al aumento de peso.
fármaco. La reducción de la dosis y la redistribu-
ción de las ingestas del medicamento minimizan
Piel y anexos
este efecto. De ser necesario, se sugiere tratamien-
El rash cutáneo es observado excepcionalmen-
to con propanolol.
te y una reducción de dosis puede ser suficiente
En comparación con otros FAEs, VPA tiene
para controlar este efecto. Sin embargo, si el pa-
efectos adversos mínimos relacionados a la seda-
ciente presenta otras señales de hipersensibilidad
ción (importante en 2% de los pacientes), ataxia y
sistémica, será necesario suspender la terapia. El
efectos cognitivos. La sedación es un efecto poco
adelgazamiento y caída del cabello se describe en
un 2,6% a 12% (incluso hasta en 50%) en algunos común y VPA tiene menos efectos adversos sobre
pacientes. Al crecer nuevamente, puede presen- las funciones cognitivas a diferencia de PB, PHT
tar una coloración y textura alterada con aspec- y primidona.
to rizado, semejante a la enfermedad de Menkes La encefalopatía aguda por VPA es raramente
“kinky hair”. observada. Se caracteriza por aparición de seda-
Poco se sabe sobre su fisiopatogenia, si es un ción, sopor o coma, el cual se instala en las pri-
efecto relacionado a la dosis o a la duración del tra- meras semanas (más raramente en los primeros
tamiento. Este efecto puede ser minimizado con la meses) después de la administración inicial del
reducción de la dosis. Tales alteraciones parecen fármaco. El EEG muestra actividad lenta de alto
ser el resultado de la acción quelante del VPA de voltaje, siendo rápidamente revertido con la sus-
metales y podría ser prevenida con uso de com- pensión de VPA. En algunos de estos casos, se
plejos polivitamínicos que contengan zinc. Otras han descrito concentraciones séricas de VPA y
hipótesis propuestas incluyen hipotiroidismo sub- niveles de amonio en límites normales. Sin em-
clínico, conocida causa de alopecia, e incluso de- bargo, se han adjudicado como posibles impli-
ficiencia de biotinidasa, dado que se ha visto que cados en la fisiopatogenia la hiperamonemia y
la suplementación con biotina, en la dosis diaria déficit de carnitina con lesiones en los organelos
de 10 mg, promueve la mejoría de los síntomas de celulares, especialmente en las mitocondrias. Se
rash cutáneo, picazón y pérdida de cabello atribui- describe hiperamonemia subclínica hasta en un
dos al uso crónico de VPA (Figura 6)13. 50% de los pacientes que reciben VPA, especial-
Figura 6. Alteraciones en el cabello, dos meses después de introducido valproato a dosis de 30 mg/kg/día (NS = 72,4 µg/ml)14.
91
mente en politerapia. La monitorización de los incluyen cambios en el eje hipofisario-adrenal,

niveles de amonio no es necesario. VPA no debe alteraciones metabólicas o de la permeabilidad
ser administrado a pacientes con sospecha de ende la barrera hematoencefálica, además de hipe-
fermedades mitocondriales ni a pacientes con en- ramonemia (Figura 7).
fermedades hepáticas. En aquellos pacientes que
presentan empeoramiento de las crisis con VPA, Alteraciones endocrinas
debe sospecharse un error innato del metabolis- Irregularidades menstruales, amenorrea, ova-
mo, principalmente alteraciones en el ciclo de la rio poliquístico e hiperandrogenismo han sido
urea. Es así como la introducción de VPA puede descritos en mujeres en tratamiento con VPA con
inducir una encefalopatía hiperamonémica grave epilepsia. En la serie de Isojärvi et al.16, 80% las
y con riesgo fatal en pacientes con déficit de orni- mujeres tratadas con VPA, antes de los 20 años
tina transcarbamilasa. de edad, presentaban ovarios poliquísticos o hipe-
La pseudoatrofia cerebral es una alteración randrogenísmo. Aunque los cambios de las con-
raramente observada que consiste en aumento centraciones de GABA a nivel hipotalámico pue-
de tamaño de los ventrículos, cisternas y surcos den explicar este hecho, otro mecanismo, como
cerebrales derivados del uso del VPA. Se trata de la inhibición de la aromatasa, enzima responsa-
un cuadro reversible, semejante al observado du- ble de la conversión de testosterona a estradiol a
rante el tratamiento de espasmos infantiles con nivel ovárico, podría ser responsable. El mismo
hormona corticotrófica, aunque en algunos pa- grupo de autores, en otras publicaciones 17,18, su-
cientes la anormalidad no regresa después de la gieren que VPA induce un síndrome metabólico
interrupción del fármaco. Esto puede estar aso- caracterizado por obesidad centrípeta, hiperin-
ciado al deterioro cognitivo, cuadro parkinsonia- sulinemia, anormalidades lipídicas, ovario poli-
no u otros signos extrapiramidales, piramidales quístico e hiperandrogenismo, describiendo que
o cerebrales que sugieran una encefalopatía cró- la terapia con VPA promueve el aumento progre-
nica15. Los supuestos mecanismos de estas alte- sivo de peso en un 50% de un grupo de mujeres
raciones, asociadas a niveles elevados de VPA, que recibieron este fármaco, asociándose a hiper-
A B
Figura 7. Atrofia cortical en pacientes con epilepsia mioclónica juvenil en tratamiento con valproato. Tomografía normal en
1989 (A), momento de introducción de valproato y en 1993 (B), cuando se evidencia deterioro cognitivo.
92
Valproato
insulinemia y niveles bajos de proteína ligadora en los cuales no hay visualización directa, como es
de insulina 1, lo que podría inducir el desarrollo el caso de colocación de electrodos esfenoidales, na-
hiperandrogenismo y la probabilidades de desa- sofaríngeos o intracraneanos. Se aconseja interrum-
rrollar ovario poliquístico. En 12 mujeres, un año pir la terapia con VPA dos semanas antes de la ciru-
después de la sustitución de VPA por LTG, se evi- gía, sin embargo, algunos autores que han analizado
denció reversión de 20 a 11 los ovarios poliquís- series de pacientes sometidos a cirugía de epilepsia,
ticos. Estos estudios han suscitado gran interés han afirmado que no ha sido necesario suspender
y motivo de discusión. Se sabe que mujeres con VPA antes de procedimientos quirúrgicos21,22.
epilepsia presentan mayor incidencia de altera-
ciones reproductivas y metabólicas. Para algunos
autores19, si bien los FAEs inductores del sistema
Hepatotoxicidad
microsomal P-450 protegerían contra los efectos Dreifuss et al.23 publicó una revisión sobre
de hiperandrogenismo por aumentar los niveles casos de muertes por hepatotoxidad causada por
de globulina transportadora de hormonas sexua- VPA en los Estados Unidos. La proporción general
les, el VPA al ser un inhibidor enzimático, tendría fue de 1:10.000, siendo especialmente más vulne-
un efecto opuesto. rables a disfunción hepática fatal niños pequeños,
Estudios posteriores sugieren un riesgo mayor bajo los dos años de edad, en especial cuando el
de trastornos hormonales en mujeres con epilep- VPA era administrado en régimen de politerapia
sias generalizadas idiopáticas y el uso de VPA20, (incidencia de 1:5000). El riesgo disminuye con
existiendo indicaciones para monitorear cuidado- la edad (en niños con más de dos años de edad,
samente a las mujeres que presentan aumento de que estaban recibiendo VPA en régimen de po-
peso y/o de disfunción hormonal. literapia, la incidencia fue de 1: 12.000). Cuando
VPA fue administrado en monoterapia, en todos
los grupos de edad, la incidencia de insuficiencia
Reacciones idiosincráticas hepática fue 1:37.000.
Efectos hematológicos Esta reacción ocurre usualmente en los prime-
Los efectos más comúnmente observados son ros tres meses de terapia, aunque puede acontecer
plaquetopenia e inhibición de la agregación pla- más tardíamente. Durante este período se deben
quetaria. La plaquetopenia es dosis dependiente, monitorizar las enzimas hepáticas y las funciones
pudiendo causar hematomas, epistaxis y sangra- de síntesis hepática, como niveles de fibrinógeno
miento durante cirugías. Es frecuente encontrar y tiempo de protrombina.
recuentos de plaquetas entre 100 mil y 200 mil, Aquellos niños que presentaron reacciones
los cuales deben ser monitoreados con o sin inter- hepáticas fatales tenían además la asociación de
vención quirúrgica. Se puede observar también retraso del desarrollo psicomotor, anormalidades
neutropenia, reducción de factor Von Willebrand, congénitas y epilepsia refractaria. Algunos de esos
depleción de fibrinógeno e incluso supresión de la casos pueden representar ejemplos de poliodis-
medula ósea. trofia de Alpers (disfunción neuronal progresiva
Los efectos hematológicos poseen poca impor- de infancia con enfermedadad hepática), en que
tancia clínica, excepto en pacientes que serán some- las manifestaciones de compromiso hepático fue-
tidos a cirugía. En todos los procesos quirúrgicos ron precipitados por VPA. Tres de los pacientes de
estos cuidados deben ser especialmente recordados, la serie de Dreifuss tenían hermanos que también
en especial cuando se trata de pacientes candidatos presentaron insuficiencia hepática fatal y nunca
a cirugía de epilepsia, en todos los procedimientos recibieron VPA.
93
El mecanismo responsable de esta reacción hepático reversible. La administración de carni-

parece implicar el metabolito 4-ene-VPA, que, tina por vía intravenosa ha sido considerada en
bajo el aspecto histológico, es diferente de otras estas situaciones.
infiltraciones granulomatosas por hipersensibi-
lidad a medicamentos. El cuadro histológico he-
Pancreatitis
pático se caracteriza por esteatosis microvesicular
Durante la administración de VPA, puede
con necrosis semejante a la observada en el sín-
ocurrir la elevación transitoria y asintomática de
drome de Reye y en la enfermedad de vómitos de
los niveles de amilasa sérica. Hay reportes de ca-
Jamaica. Esta última enfermedad es causada por
sos raros de pancreatitis hemorrágicas agudas (in-
la acumulación de ácido metilenociclopropil. El
cidencia de 1:40.000). En pacientes que refieren
metabólito 4-ene-VPA induce esteatosis microve-
dolor abdominal utilizando VPA, deben medirse
sicular en animales y su formación es influencia-
niveles séricos de lipasa y amilasa pancreática.
da por el sistema microsomal P-450. Este hecho
Esta reacción grave puede surgir en cualquier mo-
podría explicar por qué la hepatotoxicidad por
mento del tratamiento, aunque es más frecuente
VPA ocurre más frecuentemente en pacientes en
en los tres primeros meses de la terapia. Parece
politerapia con FAEs. Los fármacos inductores del
ocurrir especialmente en pacientes jóvenes me-
sistema P-450 desviarán el metabolismo de VPA
nores de 20 años, pudiendo ser consecuencia de
hacia este sistema con la consecuente acumula-
una enfermedad intercurrente o de procedimien-
ción de metabolitos tóxicos.
tos quirúrgicos, sin tener relación con las dosis de
Estudios de la función hepática no son útiles
séricas24.
en la anticipación de esta reacción, dado que un
significativo porcentaje de pacientes que reciben
VPA presentan una elevación transitoria de los Teratogenicidad
niveles de transaminasas séricas cuando se intro- La FDA considera el VPA en categoría de
duce la terapia. Sin embargo, niveles crecientes de riesgo D (evidencia positiva de riesgo para fe-
estas enzimas al inicio deben alertar la posibilidad tos humanos; beneficios potenciales pueden sin
de suspender el fármaco. embargo justificar su uso durante la gestación).
Se ha visto una significativa disminución de la VPA puede causar malformaciones congénitas
descripción de casos de hepatotoxicidad después mayores como defectos de cierre del tubo neural
de la caracterización del cuadro y la adopción de (1% a 2%), malformaciones cardíacas y defectos
algunas normas como: no administrar VPA en craneofaciales. También se ha constatado com-
politerapia a niños menores de tres años de edad promiso cognitivo de hijos de madres que han
y pacientes con historia de enfermedades hepá- ingerido VPA durante el embarazo. Es por esto
ticas; VPA debe ser administrado en dosis bajas, que se recomienda que el embarazo debe ser
debiéndose evitar su uso concomitante con AAS; planificado e incluir las siguientes recomenda-
síntomas de vómitos, cefalea, edema, ictericia y ciones: suplemento con ácido fólico por lo me-
crisis epilépticas, especialmente después de la en- nos tres meses antes de la concepción; no usar
fermedad febril, deben de ser evaluados como po- VPA en politerapia; reducción de la dosis de
tencialmente graves, siendo importante enfatizar VPA a 700 mg/día o menos, teniendo, hasta esta
que si eventualmente toda hepatotoxicidad puede dosis, un riesgo de malformaciones congénitas
ser fatal, la suspensión inmediata del fármaco y el similar a otros FAEs25. Aunque es discutido, por
tratamiento de soporte podrían tornar el cuadro varios es recomendado el fraccionamiento de
94
Valproato
dosis en tres o más tomas, buscando minimi- Referencias bibliográficas

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lamotrigine, or topiramate for generalised and
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unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised
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mayoría de los pacientes es asintomática y no sig- Study n. 264 Group. A comparison of valproate with
nifica causa de disfunción hepática. VPA puede carbamazepine for the treatment of complex partial
causar hiperglicinemia e hiperglicinuria. Además, seizures and secondarily generalized tonic-clonic
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La suplementación con L-carnitina es recomen-
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96
Benzodiacepinas
8 Efectos ansiolíticos y antiepilépticos
Patricia Braga
Maestría en Ciencias Médicas, Profesora Adjunta de Neurología, Instituto de Neurología, Facultad
de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.
Alicia Bogacz
Neuróloga y Neurofisióloga. Integrante de la Sección de Epilepsia del Instituto de Neurología,
Montevideo, Uruguay.
Aunque las benzodiacepinas (BZD) fueron rápida en el SNC; además poseen la propiedad de
desarrolladas en 1933, no fueron utilizadas clíni- ligarse a receptores específicos, lo que hace más
camente hasta la década del 60, cuando el clor- fácil comprender su farmacodinamia.
diazepóxido, de nombre comercial Librium®, in-
troducido en 1957 por Sternbach, fue utilizado
como un agente ansiolítico, siendo la primera
Mecanismos de acción
BZD ampliamente prescrita y utilizada. El diaze- En el SNC existen sitios receptores con alta
pam (DZP) fue introducido en 1961 y el nitraze- afinidad para las BZDs, localizados en los recep-
pam (NZP) en 1963, también por su efecto ansio- tores del mayor neurotrasmisor inhibitorio del
lítico e inductor del sueño. SNC, el ácido g-aminobutírico (GABA). Éste, li-
Las BZDs fueron utilizadas por primera vez en el berado por las neuronas gabaérgicas, se liga a dos
tratamiento de las epilepsias en 1965, cuando Henry receptores: GABAA y GABAB. Los sitios de unión
Gastaut utilizó DZP por vía intravenosa para el con- a benzodiacepinas se encuentran en los receptores
trol del estado de mal epiléptico1. Desde entonces, GABAA. El receptor GABAA (Figura 2) es una pro-
las BZDs revolucionaron el tratamiento de emergen- teína macromolecular pentamérica de ubicación
cia de los eventos epilépticos y, aún hoy, con el avan- transmembrana a nivel de la membrana neuronal,
ce y el descubrimiento de nuevos medicamentos, re- próxima a la sinapsis, que forma un canal selectivo
presentan un grupo de FAEs potente e importante, para el ion cloro y que contiene sitios a los que se
siendo amplia y frecuentemente prescritos. unen GABA, BZDs, barbitúricos, esteroides, anes-
tésicos y sustancias pro-convulsivantes como las
β-carbolinas y la picrotoxina, entre otras.
Estructura química El receptor GABAA está formado por 5 subuni-
Las primeras BZDs con efecto antiepiléptico dades que se combinan en forma variable a partir
pertenecen al grupo de los 1,4-benzodiacepínicos. de un arsenal de opciones (subunidades α 1-6, β
En 1979 se descubrió que el clobazam (CLB), un 1-3, γ 1-3, δ, θ, ρ 1-3), codificadas por genes di-
1,5-benzodiacepínico, también poseía propieda- ferentes repartidos en los loci 4p12, 5q34, 15q11
des antiepilépticas (Figura 1). Las BZDs presentan y 2q12. Los diferentes subtipos de receptores por
la gran ventaja farmacocinética de ser altamente consiguiente tienen diferentes propiedades fisioló-
liposolubles, teniendo por lo tanto penetración gicas, variantes en los sitios alostéricos y distintas
97
afinidades de unión. El sitio de unión para ben- ción sedante y antiepiléptica, en tanto que la subu-
zodiacepinas se ubica en la unión de las unidades nidad α2 determina un efecto más bien ansiolítico
α-γ, y sus propiedades fisiológicas varían según el y relajante muscular. Los receptores formados por
tipo de subunidad involucrada. Cuando se trata de subunidades α4 o α6, o aquellos que no incluyen
la subunidad α1, su activación por BZDs tiene ac- una subunidad γ, son insensibles a las BZDs.
Clobazam Midazolam Clonazepam
Diazepam Nitrazepam Lorazepam
Figura 1. Estructura química de las benzodiacepinas con acción antiepiléptica.
Sitio de unión de Barbitúricos
Sitio de unión GABA

Sitio de unión de Benzodiacepinas
Cloro
Figura 2. Esquema representando la composición más frecuente del receptor

transmembrana GABAA a nivel del sistema nervioso central y los sitios de unión relacionados con epilepsia.
98
Benzodiacepinas
El subtipo más frecuente de receptor GA- ca, hipnótica y relajante muscular. Para cada
BAA en el SNC humano es el formado por 2 una de estas acciones se recomienda un tipo
subunidades α1, 2 subunidades β2 y 1 subuni- de BZD, según sus características farmacoci-
dad γ2. Es importante considerar que la distri- néticas y efectos colaterales particulares2, éstos
bución de los diferentes subtipos de receptores últimos que podrían estar mediados por dife-
es heterogénea en el SNC, ya que no todas las rencias en afinidad a diferentes subtipos del
neuronas forman todos los tipos de subunida- receptor GABA A.
des. Así, hay un predominio de receptores con A pesar de su potente acción antiepiléptica,
subunidades α1 en giro dentado y tálamo, en las BZDs no son mayormente utilizadas en el
tanto que en el hipocampo predominan α2, α3 tratamiento profiláctico de crisis recurrentes,
y α5; α6 se expresa en las células granulares del debido al desarrollo de tolerancia y a la presen-
cerebelo. Finalmente, aunque los barbitúricos cia de efectos colaterales dosis dependientes. Sin
y las BZDs tienen acción GABAérgica, presen- embargo, el perfil de acción es ideal cuando son
tan mecanismos de acción diferentes: mientras utilizadas en forma aguda en situaciones espe-
los barbitúricos prolongan el tiempo medio de ciales como el control de las crisis repetidas a
apertura del canal, las BZDs aumentan su fre- cortos intervalos (clusters), en crisis prolonga-
cuencia de apertura. das y en el estado epiléptico. Dentro de las BZDs
Las BZDs tienen, además, otras acciones di- con acción antiepiléptica el DZP y el clonaze-
ferentes de las mediadas por el receptor GABAA. pam (CZP) son considerados de primera línea
Como la fenitoína y la carbamazepina, bloquean para el tratamiento de situaciones de emergen-
las descargas mantenidas de alta frecuencia. El me- cia desde hace más de dos décadas; más recien-
canismo de este tipo de acción es incierto y es visto temente se han agregado el lorazepam (LZP) y
sólo en concentraciones terapéuticas elevadas. el midazolam (MDZ) al arsenal terapéutico en
estas circunstancias3-5.
En tanto, otras BZDs como nitrazepam
Efecto en modelos animales (NZP) y clobazam (CLB) son utilizadas como
Las BZDs son eficaces como FAEs en mode- fármacos adyuvantes en el tratamiento crónico
los experimentales, disminuyendo la duración de de las epilepsias.
las descargas epileptiformes y restringiendo su
propagación. Son potencialmente eficaces en pre-
venir las crisis inducidas por pentilenotetrazol, Farmacocinética y formas de
picrotoxina y bicuculina. Las BZDs también han
administración
demostrado eficacia contra crisis inducidas por
De un modo general, las diferentes BZDs com-
kindling en el modelo de epilepsia inducida por
parten el mecanismo de acción y el perfil de efectos
aluminio, así como en algunos modelos animales
colaterales. Sin embargo, son claras sus diferencias
de epilepsia genética, incluyendo la epilepsia foto-
en las propiedades físicas y farmacocinéticas.
sensible en babuinos y la audiogénica en ratones.
La absorción oral es rápida y de aproximada-
mente el 80% de la dosis para la mayoría de las
Efecto en humanos BZDs, aunque existe gran variabilidad interindi-
La actividad terapéutica de las BZDs no vidual, especialmente para el NZP. Por ser alta-
se restringe a su potencial antiepiléptico, sino mente lipofílicas, las BZDs se distribuyen rápida-
que también presentan una acción ansiolíti- mente atravesando la barrera hematoencefálica.
99
La metabolización es rápida, a través del sistema lizada, porque desarrolla tolerancia rápidamente,
de enzimas microsomales del hígado, y depende perdiendo su efecto antiepiléptico en horas.
del flujo sanguíneo hepático. La vida media de eli- El CLB es relativamente insoluble y, por lo
minación puede estar significativamente aumen- tanto, no está disponible para su uso intravenoso
tada en pacientes añosos. Como un caso particu- o intramuscular.
lar, el lorazepam es distribuido lentamente debido Formulaciones aptas para ser utilizadas
a su baja liposolubilidad y si bien sufre similar por vía intramuscular se han integrado más
metabolización a nivel hepático, no tiene ningún recientemente. El MDZ es un imidazobenzo
metabolito activo. diacepínico que es básico y soluble en agua a
Las especificaciones farmacocinéticas y poso- pH fisiológico. Antes de la inyección, el anillo
lógicas de las principales BZDs de uso clínico en benzodiacepínico está abierto, pero después de
epilepsia se resumen en la Tabla 1. la administración en pH fisiológico el anillo se
Varias de las BZDs pueden ser utilizadas cierra y el MDZ se vuelve liposoluble. Este cam-
por vía intravenosa (i/v), intramuscular (i/m), bio de solubilidad permite la absorción de la
rectal o sublingual. Las soluciones intravenosas droga por vía i/m, siendo rápida la penetración
son las formulaciones de elección para el trata- a través de la barrera hematoencefálica aún a
miento del estado epiléptico, en tanto que las través de esta vía. El diazepam i/m autoinyecta-
vías i/m, rectal o sublingual pueden ser también ble parece también ser efectivo en el tratamiento
utilizadas en situaciones de emergencia para inde crisis reiteradas6.
terrumpir el desarrollo de un estado epiléptico a
partir de crisis repetidas, según el caso y el tipo
de fármaco disponible. En algunos casos, la ad-
Dosificación de niveles plasmáticos
En la práctica clínica no se utilizan dosifi-
ministración oral también puede ser utilizada
caciones séricas de ninguna de las BZDs, sea en
para abortar clusters de crisis. Las BZDs antiepi-
situación de emergencia o en el tratamiento cró-
lépticas disponibles para uso i/v son diazepam,
nico. El conocimiento de las concentraciones sé-
lorazepam, midazolam y clonazepam, aunque
ricas de DZP está basado en un pequeño número
no todas están disponibles en todos los países
de casos en niños, del que se desprende que una
en esta formulación.
concentración plasmática de 500-700ng/ml es ne-
Se están estudiando nuevas formas de admi-
cesaria para el control de las crisis. En un estudio
nistración, como la bucal (absorción a través de
con clobazam no se encontró relación entre nive-
la mucosa yugal) e i/m autoinyectable, así como
les plasmáticos y efecto.
su aplicabilidad y eficacia en situaciones de
emergencia, para permitir el manejo prehospi-
talario por personal no médico o los cuidadores Interacciones farmacológicas
del paciente6,7. Las BZD no influencian la farmacocinética de
El DZP debe ser utilizado preferentemente sin otros medicamentos, pero de un modo general
dilución, ya que precipita en soluciones concen- todas ellas son conocidas como fármacos capa-
tradas y reacciona precipitando con el plástico de ces de potenciar la acción de otros depresores del
las jeringas y equipo de infusión. El LZP puede ser SNC como el etanol y los barbitúricos, o también
administrado sin importar la velocidad de infu- de producir irregularidad respiratoria o depre-
sión, pues es un fármaco apenas moderadamente sión del SNC cuando se asocian a anfetaminas o
liposoluble. La infusión continua no es muy uti- metilfenidato8.
100
Benzodiacepinas
Absorción Distribución Eliminación Administración en epilepsia

Fármaco Tiempo Vida-media Vida-media Agudo (A)/ Dosis Niños Velocidad
Vía
(min) (min) (h) crónico (C) (adultos) (mg/kg) de infusión
A: bolus en 10 a 20 2 a 5 mg/
0,2 a 0,3
carga mg min
IV 6 24
Infusión de SF/ 50 mg/500
4 a 8 mg/h
SG a 5% cc
IM 95 -
Diazepam 15-20
A: bolus en 0,2 a 0,8
VO 52 0,2 a 0,3
carga mg/kg
10 a 30
Rectal (IV) 17 A* 0,5 a 0,75
mg
Supositorio 82 A**
A: bolus en 0,01 a
IV 1 29 1 mg 30 s
carga 0,09
Clonazepam 30
60 a C: dosis media/
VO 1,5 a 8 mg 0,05 a 0,2
240 día
60 a C: dosis media/ 10 a 40
Clobazam VO 25 0,5 a 1
240 día mg
A: bolus en
5 a 15 mg 0,15 a 0,3 ≤ 4 mg/min
carga
IV 2 1,5 a 3,5
Infusión de SF/
0,05 a 0,4 mg/kg/h
SG a 5%
IM 25 A***
Midazolam 15
VO,
30 -
sublingual
Rectal 30 A***
0,1 mg/kg en cada
Intranasal 20 A
narina
C: dosis media/ 0,5 a 1

Nitrazepam VO 60 14 a 31 17
día mg/kg
A: bolus en 0,07 mg/

Lorazepam IV 10 15 120-180 0,01 Sin límite
carga kg
* En situaciones de emergencia, es posible utilizar la formulación intravenosa aplicada vía rectal a través de una sonda, que debe ser
irrigada, en seguida, con solución fisiológica.
** Se aplica en el tratamiento agudo, fuera del contexto del estado de mal epiléptico, para tratar o prevenir crisis ante un desencadenante
(ver crisis febriles).
*** Fuera del contexto del estado de mal epiléptico, se puede administrar una dosis de ataque de midazolam por vía IM o rectal.
101
Tolerabilidad se administra LZP, en asociación a su distribu-

ción más lenta; esto se ve contrabalanceado por
Efectos adversos dosis dependientes el mayor riesgo de agitación, confusión, alucina-
Los principales efectos adversos de las BZDs ciones y temblor.
se asocian a la magnitud de la dosis y/o a la velo- En el período de introducción de CZP puede
cidad de administración, siendo por lo tanto más observarse un efecto paradojal, con aumento del
importantes en las situaciones de emergencia, número de crisis epilépticas, particularmente en
frente a la administración i/v rápida de dosis al- pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut.
tas. De esta forma, la administración i/v de DZP, En la administración crónica, las diferentes
MDZ y CZP presenta el riesgo de hipotensión BZDs comparten la mayoría de los efectos adver-
arterial y depresión respiratoria, y es más mar- sos, que incluyen somnolencia, sedación, hipoto-
cado cuando se asocia a fenobarbital, en el trata- nía y debilidad muscular, ataxia, visión borrosa,
miento de pacientes con estado epiléptico secun- diplopía, y trastornos cognitivo-comportamenta-
dario a una lesión, y en pacientes añosos. Estas les como el déficit atencional, hiperactividad, irri-
complicaciones son, sin embargo, raras, cuando tabilidad y agresividad (Tabla 2).
Tabla 2. Efectos adversos dosis-dependientes, mayores y menores, de las diferentes benzodiacepinas de

uso en epilepsia, en relación a los factores de riesgo conocidos para su desarrollo
Factores de riesgo Efecto mayor Efecto menor

Diazepam Asociación c/PB Estado Hipotensión arterial Fatiga, somnolencia, ataxia, disturbio
epiléptico Depresión respiratoria del comportamiento, visión borrosa,
Lesión cerebral grave, Sedación diplopía, hipotonía
aguda.
Velocidad de infusión alta
Lorazepam Depresión respiratoria, Sedación es común, pero coma o
hipotensión son raras sedación prolongada son raros.
Agitación, confusión mental,
alucinaciones, temblor, ataxia
Midazolam Estado epiléptico Apnea Somnolencia, ataxia
prolongado o complicado
por lesión cerebral
Clonazepam Lesión cerebral aguda, Hipotensión arterial Somnolencia, ataxia y alteraciones
fenobarbital, pacientes Depresión respiratoria del comportamiento (hiperquinesia,
añosos agitación, agresividad), hipotonía,
disartria, zumbido, hipersecreción
salival y bronquial
Síndrome de Lennox-Gastaut Efecto paradojal
Clobazam Somnolencia, mareo, ataxia,
incoordinación, fatiga, alteraciones
comportamentales (irritabilidad,
agresividad, hiperactividad),
debilidad muscular, déficit de
atención
Nitrazepam Somnolencia, ataxia, depresión de
funciones cognitivas, hipotonía,
aumento de salivación, agresividad,
hiperactividad
102
Benzodiacepinas
Efectos adversos asociados a la vía de El desarrollo de tolerancia puede ser el resul-

tado de una adaptación al efecto del DZP en el
administración
SNC, al descenso de la concentración plasmáti-
La infusión i/v de BZDs puede generar trombosis
ca o ambos. Estudios han mostrado que hay un
venosa local, flebitis y dolor en el sitio de inyección.
descenso en el flujo de iones cloro mediado por
El MDL por vía intranasal puede producir reacciones
GABA, lo que parece estar asociado a un descenso
locales como irritación mucosa, ardor y lagrimeo,
en el número de receptores de BZD.
que pueden ser evitadas o minimizadas mediante la
instilación previa de lidocaína tópica al 4%.
Uso clínico
Efectos idiosincráticos Estado epiléptico
No hay evidencia sobre efectos tóxicos a ni- El inicio precoz del tratamiento con benzodia-
vel hematológico, hepático o renal. Las reacciones cepinas intravenosas (diazepam o lorazepam) en
de hipersensibilidad a las BZDs son muy raras9. la etapa prehospitalaria ha demostrado asociarse
Si bien varios estudios han mostrado que el CLB con mejor pronóstico14.
es bien tolerado, aún en niños10, que infrecuen- Desde su introducción para el tratamiento
temente genera reacciones idiosincráticas de en- clínico, el DZP fue reconocido como el fármaco
tidad determinando su discontinuación11 y no se de elección para el tratamiento del estado epilép-
asocia a reactividad cruzada12, un reporte reciente tico, así como eficaz cuando es empleado en el
de la FDA advierte sobre el riesgo de desarrollar tratamiento agudo de crisis prolongadas o crisis
reacciones cutáneas mayores; éste se ha estimado en cluster.
en 6/10.000 pacientes, y aparece fundamental- Algunos estudios muestran que el LZP es más
mente en las primeras 8 semanas de introducción eficaz y presenta menos complicaciones respirato-
del fármaco13. rias que el diazepam y recomiendan su uso 5,14. Sin
Efectos idiosincrásicos menores incluyen el embargo, su vida útil es corta sin refrigeración15,
aumento de la hormona del crecimiento y de los lo que puede dificultar el acceso al mismo en las
niveles de testosterona por DZP, pudiendo ejer- situaciones de emergencia, particularmente pre-
cer una influencia variable en relación al apetito y hospitalaria.
peso; e incremento de peso asociado a CLB. El MDL es utilizado en el estado epiléptico,
siendo una opción más dentro del arsenal tera-
péutico para esta condición. En éste, el MDL tiene
Tolerancia una ventaja sobre las otras BZD, por la facilidad
Varios trabajos sugieren que el DZP puede de su administración, por lo cual es actualmente
perder parte de su acción antiepiléptica en un pe- recomendado como una opción prehospitalaria
ríodo de 4 a 6 meses en aproximadamente el 40% por vía intramuscular o bucal5,15. Puede ser uti-
de los casos. La tolerancia es también el princi- lizado en un cluster de crisis, en crisis prolonga-
pal problema en relación al uso crónico de CLB. das, en la fase pre-estado epiléptico y en el estado
Un tercio de los pacientes desarrollan tolerancia epiléptico establecido16. Considerando su farma-
al CZP usualmente entre 1 y 6 meses después del cocinética, el MDL es la BZD más indicada para
inicio del tratamiento. De aquellos que desarro- infusión continua en el estado epiléptico. Puede
llan tolerancia, dos tercios responden a aumentos ser una alternativa previa a la indicación del coma
subsiguientes de la dosis, y el tercio restante deja barbitúrico en aquellos pacientes con estado epi-
de responder, independientemente de la dosis9. léptico refractario.
103
El CZP es utilizado en el tratamiento agudo de tante utilizado como adyuvante en crisis focales,
crisis epilépticas, siendo también un fármaco efi- crisis de ausencia típica y atípica, crisis mioclóni-
caz en el tratamiento del estado epiléptico, espe- cas y, eventualmente, en crisis tónicas y en el sín-
cialmente en el estado de mal mioclónico, tónico drome de Lennox-Gastaut18-20. El CZP puede ser
y de ausencias. eficaz en síndromes mioclónicos específicos como
En forma práctica, y dada la elevada mor- la epilepsia mioclónica progresiva, principalmen-
talidad del estado epiléptico, se plantea que el te en combinación con valproato o fenobarbital.
midazolam o diazepam de administración rec- Es también eficaz en las epilepsias reflejas2.
tal podrían utilizarse en la comunidad ya fren- Como en las demás clases de BZDs, un efec-
te a una crisis epiléptica generalizada única, to transitorio inicial positivo, ocurre en pa-
como primera medida preventiva intentando cientes con crisis frecuentes que comienzan a
frenar la evolución a un estado epiléptico con- utilizar CLB y en apenas un pequeño grupo de
vulsivo, en aquellos pacientes particularmente estos pacientes este efecto es mantenido a largo
predispuestos o con antecedentes personales plazo. Pueden obtenerse buenos resultados en
de estado epiléptico. pacientes con crisis focales, epilepsia generali-
Por otra parte, cuando las crisis son gene- zada primaria, síndrome de Lennox-Gastaut,
ralizadas y se repiten en corto tiempo, o son epilepsias mioclónicas, epilepsias reflejas y en el
muy prolongadas, se recomienda administrar estado de mal eléctrico del sueño lento. Como la
midazolam bucal como tratamiento de primera mejoría es generalmente temporaria, debido al
línea a cualquier edad17. Alternativamente, pue- desarrollo de tolerancia a la droga, el CLB puede
de administrarse diazepam rectal, sobre todo ser utilizado en forma intermitente por cortos
en niños5 y fundamentalmente en adultos, mi- períodos cuando es especialmente importante
dazolam intramuscular. Por otra parte, si exis- prevenir crisis como durante un viaje o una oca-
ten accesos venosos y la infraestructura tiene sión especial.
capacidad de resucitación, podría aplicarse el El NZP es utilizado en el tratamiento cróni-
tratamiento de un estado epiléptico convulsivo co de la epilepsia como alternativa de segunda o
constituido. En éste, se recomienda administrar tercera línea en una gran variedad de crisis como
lorazepam intravenoso a cualquier edad, y si ausencias atípicas, crisis mioclónicas, síndrome
éste no está disponible, diazepam intravenoso. de Lennox-Gastaut21, espasmos infantiles22 y en
En caso de imposibilidad de obtener un acceso crisis mioclono-astáticas del síndrome de Doose.
venoso, se podría recurrir al midazolam bucal o Es también eficaz en la epilepsia generalizada pri-
intramuscular. maria y tiene eficacia moderada en epilepsia fo-
cal resistente a otros FAEs. Asimismo, puede ser
En el tratamiento del estado epiléptico no
utilizado en la profilaxis de crisis febriles y en las
convulsivo, también se propone el uso de BZD i/v,
epilepsias reflejas.
bajo control electroencefalográfico, manteniendo
En referencia a las BZDs, las recomenda-
o reinstalando el tratamiento habitual, si ya lo re-
ciones derivadas de las guías establecidas por la
cibía, por vía oral17.
ILAE23 para el uso de FAEs en diferentes tipos
de crisis y síndromes epilépticos (2013) incluyen
Uso crónico el uso de CZP como alternativa potencialmente
El uso crónico de CZP en epilepsia ha sido ex- eficaz en monoterapia para crisis focales de re-
haustivamente investigado, y aunque este fármaco ciente comienzo, agregándose en niños el CLB.
sea raramente utilizado como FAE único, es bas- No hay evidencia, según los parámetros actuales,
104
Benzodiacepinas
para el uso de BZD como fármacos de primera bital o valproato, ya que presenta menos efectos
línea en crisis generalizadas, lo que puede estar adversos25. El MDZ intranasal o bucal y el CLZ
relacionado a la aparición históricamente precoz son otras opciones actualmente utilizadas26.
de estos fármacos y los cambios en los requisi-
tos de diseño y evaluación de los estudios clíni-
cos y niveles de evidencia, más recientes. Sí hay Anticoncepción, embarazo y lactancia
un lugar para el CLB como terapia adicional en Las BZDs no tienen interacción con los an-
pacientes de cualquier edad con crisis focales o ticonceptivos orales por no ser inductoras de
tónico-clónicas generalizadas que no toleran o enzimas hepáticas, por lo cual no disminuyen
no se controlan con el fármaco de primera línea su eficacia20,27.
seleccionado inicialmente17. Esta consideración Durante el embarazo no se aconseja el cam-
incluye explícitamente algunos síndromes es- bio de medicación, en especial si es luego de las
peciales, como el síndrome de Dravet, epilepsia primeras semanas de gestación28. No obstante,
benigna con paroxismos centro-temporales, sín- si el embarazo es planificado, las BZDs (CLZ,
drome de Panayiotopoulos o epilepsia occipital CLB) pueden ser una opción, ya que no presen-
de inicio tardío en la infancia (tipo Gastaut). tan riesgo de malformaciones mayores. Existe,
Para pacientes com epilepsias generalizadas sin embargo, algún reporte de malformaciones
idiopáticas, sin embargo, CLB y CZP son suge- menores, como paladar hendido29. También es
ridos como alternativa de tercera línea, una vez importante considerar que pueden atravesar la
que los fármacos de elección son ensayados en barrera placentaria y se detectan en el recién
monoterapia y en asociación, fallando por inefi- nacido de madres que tomaron BZD durante el
cacia o mala tolerabilidad17. En la experiencia de embarazo30. En estudios en mujeres expuestas
los autores, sin embargo, no es infrecuente lograr a una BZD a grandes dosis, en especial en el
un buen control de crisis tónico-clónicas genera- tercer trimestre, hallaron que los recién nacidos
lizadas y mioclónicas en pacientes con epilepsia podían presentar síntomas asociados a la BZD,
mioclónica juvenil tratados en monoterapia con como sedación, hipotonía, dificultades para la
CZP, cuando fármacos de primera línea como succión y apneas31.
valproato o topiramato no son tolerados, y/o no Por otra parte, las BZDs pueden utilizarse
hay acceso a levetiracetam. durante la lactancia, ya que son secretadas en la
La suspensión del consumo crónico de BZD leche materna en muy pequeñas cantidades, no
siempre debe ser gradual y lenta, en al menos 6 me- siendo motivo de suspensión de la lactancia31,32.
ses (dependiendo de la dosis previa), para evitar el
repique de las crisis y/o síntomas de abstinencia17.
Virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH)
En los pacientes portadores de VIH se reco-
Situaciones especiales mienda no usar FAEs inductores de enzimas he-
páticas, para evitar la pérdida de eficacia de la me-
Crisis febriles dicación antirretroviral. Si bien no hay trabajos
El tratamiento profiláctico de las crisis febri- que evalúen posibles interacciones entre BZDs y
les simples o complejas es discutido24. En caso fármacos antirretrovirales, ni hay una recomen-
de indicarse, la solución rectal de DZP en forma dación específica al respecto, los datos disponibles
intermitente es el fármaco de elección, siendo avalan el uso de las BZDs en estos casos, sin nece-
preferible al tratamiento profiláctico con fenobar- sidad aparente de ajuste de dosis 33,34.
105
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107
Parte 3
Explorando los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos

9. Desarrollo de nuevas estructuras moleculares
Los fármacos antiepilépticos desarrollados a partir de modificaciones

moleculares de compuestos con reconocida eficacia
10. Oxcarbazepina. Grandes diferencias después de una pequeña alteración molecular
Desarrollo de nuevas
9 estructuras moleculares

Profesora Doctora del Departamento de Bioquímica de la Universidade Federal do Sul, Rio Grande do
Sul, Brasil.
Profesor Titular de Neurofisiologia, Departamento de Fisiología de la Escola Paulista de Medicina de la
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil.
A excepción de la condición del estado epilépti- de esta actividad, sin que necesariamente haya
co, las crisis epilépticas son fenómenos transitorios, una expresión clínica concomitante de una crisis,
autolimitados, con duración de decenas de segun- presupone que en aquel instante la hipersincro-
dos. Siendo así, una vez desencadenada la crisis nización está siendo impedida de alguna forma.
epiléptica, tiene generalmente un final “espontá- ¿Qué mecanismos impiden la transición interic-
neo”. ¿Cuales son los mecanismos responsables tal/ictal? ¿Son éstos los mismos involucrados en
para el término de una crisis epiléptica? ¿Qué neu- el término de las crisis?
rotransmisores, moduladores, receptores y pobla- Finalmente, una tercera y última pregunta se re-
ciones neuronales están involucradas? ¿De que for- fiere al origen de la propia condición epiléptica. Los
ma estos sistemas pueden ser activados de manera fármacos disponibles para tratar epilepsias reciben
controlada permitiendo así suprimir las crisis? aquí y en el exterior el erróneo nombre de fármacos
Otra pregunta igualmente relevante, guarda antiepilépticos (FAEs). De hecho, todos los meca-
relación con la periodicidad de las crisis. Incluso nismos considerados antiepilépticos son apenas
en individuos que presentan crisis varias veces al anti-ictales, esto es, capaces de suprimir las crisis
día, el total de tiempo en crisis, es decir, el perío- epilépticas, pero no la epilepsia. Un término más
do ictal, es mucho menor que el total del tiempo aceptable sería “fármacos anticonvulsivantes”, pero
fuera o entre crisis, denominado período interic- éste excluiría a medicamentos usados en crisis no
tal. Así, el tejido hiperexcitable, exceptuando la convulsivas (por ejemplo crisis de ausencia, crisis
condición de estado de mal epiléptico, es incapaz focales). De cualquier manera, independientemen-
de generar una crisis de manera ininterrumpi- te del mejor término para designar a los medica-
da. La hipótesis más probable sugiere que esta mentos disponibles para tratar las epilepsias, el he-
actividad neuronal hiperexcitable anormal sea cho es que no deberían ser llamados FAEs, término
continuamente suprimida en su expresión clíni- que será, sin embargo, usado en este texto por una
ca. Cuando esta supresión es insuficiente, ocu- cuestión semántica. Nuevamente, se plantean las
rren las crisis. Esta alternativa se hace más obvia preguntas sobre cuáles serían los factores y meca-
cuando se considera que en varios pacientes con nismos implicados en la relación de ocurrencia de
epilepsia es posible demostrar electroencefalo- un evento nocivo para el sistema nervioso central
gráficamente la presencia permanente de un área (SNC), y el posterior desarrollo de una condición
irritativa con actividad paroxística. La presencia epiléptica. Parece evidente que ocurren alteraciones
111
estructurales y/o funcionales en el sistema nervioso Estas dos estrategias también se definen como
que lo transforman en generador de crisis. ¿Cuáles mecanismo independiente y mecanismo depen-
son las alteraciones relevantes? ¿Hay manera de su- diente respectivamente. En el primer caso, la in-
primirlas? ¿El sistema nervioso ya alterado (epilép- vestigación de un nuevo fármaco como antiepilép-
tico) puede ser revertido a una situación fisiológica? tico en un modelo experimental de epilepsia puede
La búsqueda de nuevas estructuras molecula- tener una eficacia detectada aunque su mecanismo
res para el tratamiento de las epilepsias depende de de acción pueda ser aún desconocido o múltiple.
cuál de las preguntas anteriores se pretenda abor- En el caso de que se prueben nuevos compuestos
dar. Los aspectos planteados están evidentemente en un sitio específico, estos sólo avanzan a la si-
relacionados, pero no necesariamente involucran guiente etapa de prueba si pudieron demostrar su
las mismas substancias químicas y/o conjuntos de eficacia en esa prueba específica. Un ejemplo sería
estructuras cerebrales. De esta manera, su enfoque la prueba de un compuesto con respecto a su capa-
debe ser y ha sido hecho de manera separada. Por cidad de bloquear un subtipo específico de canal
último, nunca está de más recordar que estamos de sodio voltaje dependiente. En el caso de que
refiriéndonos a epilepsias (en plural), debido a los este compuesto no demostrara ese potencial (blo-
diversos sustratos neurológicos y múltiples etiolo- quear el subtipo de canal de sodio), la siguiente
gías. Así, para cada tipo o conjunto de manifesta- etapa (prueba en modelos animales con epilepsia)
ciones epilépticas existe un conjunto específico de no se llevaría a cabo.
medicamentos más efectivos y adecuados. Con este enfoque, actualmente muy utilizado
Estudios con respecto a las bases moleculares y por la industria farmacéutica, habría sido difícil
aspectos neurológicos de las epilepsias cuestionan detectar la fenitoína (capítulo 5). Tanto la lamotri-
si el proceso de epileptogénesis puede ser derivado gina (capítulo 11) como la zonisamida y el riluzol
o, por lo menos, modificado, y si los efectos perju- fueron inicialmente descubiertos por medio de
diciales de las crisis epilépticas sobre el SNC pueden pruebas en modelos experimentales de epilepsia
ser aliviadas. Datos experimentales indican que la en animales de laboratorio, para, solo más tarde,
disminución de la gravedad de los insultos iniciales tener su mecanismo de acción relacionado al blo-
asociados a las crisis debido al uso de FAEs, mejo- queo de los canales de sodio voltaje dependien-
ra el pronóstico por reducir la epileptogénesis. Los tes. De hecho, la experiencia acumulada hasta el
objetivos terapéuticos deben estar disponibles para momento deja bien claro que la capacidad de una
prevenir las crisis recurrentes o retardar su inicio, molécula de bloquear los canales de sodio depen-
o, aun más, modificar la frecuencia, duración y se- dientes de voltaje no tiene relación directa con la
veridad de las crisis epilépticas1. Aunque no exista capacidad anticonvulsivante. Así tal vez, la ma-
un FAE ideal que actúe y modifique las cascadas nera como la fenitoína interactúa con los canales
moleculares involucradas en la epileptogénesis, se de sodio dependientes de voltaje parece ser más
están descubriendo nuevos blancos terapéuticos2. importante que la intensidad (potencia) de esta
El desarrollo de nuevos fármacos con potencial interacción. En forma resumida: lo importante es
antiepiléptico ha venido siguiendo dos corrientes más el cómo que el cuánto.
principales: el uso de modelos experimentales de Otro aspecto que parece extremadamente rele-
epilepsia en animales de laboratorio y la síntesis vante es el tema de mecanismos de acción única en
de nuevos compuestos capaces de interactuar con contraposición a mecanismos de acción múltiple3.
sitios moleculares o celulares con potencial de in- En teoría, un fármaco con un único mecanismo
fluenciar la generación de crisis. de acción tendría máxima efectividad terapéutica
112
Desarrollo de nuevas estructuras moleculares
y un mínimo de efectos colaterales adversos. En la Mecanismos de acción

práctica, casi todos los fármacos disponibles para
El conjunto de las funciones del sistema nervio-
el tratamiento de la epilepsia actúan en múltiples
so resulta de un balance entre inhibición y excita-
sistemas. Algunas de estas acciones son completa-
ción. Cuando son fisiológicas, las alteraciones en
mente inesperadas y, dada la multiplicidad de sitios
este equilibrio dinámico pueden resultar en cam-
de interacción, puede que jamás sean conocidas
bios en la presión arterial, secreción hormonal o
en su totalidad. Un ejemplo de esta situación es la
en el comportamiento. Desequilibrios patológicos
acción de la oxcarbazepina (capítulo 10) sobre un
permanentes o transitorios entre inhibición y exci-
subtipo específico de receptor nicotínico presente
tación pueden resultar en crisis epilépticas. Al con-
en una forma familiar de epilepsia. El aspecto de la
trario de patologías de sistemas específicos como el
toxicidad tiene relación directa con el de la eficacia.
mal de Parkinson, en el cual existe lesión de la vía
La baja afinidad de un fármaco por un determinado
nigroestriatal, las epilepsias pueden resultar de dis-
sistema puede resultar en baja eficacia dependiente
turbios en sistemas anatómicos y farmacológica-
de aquel sistema, pero también en baja o ninguna
mente diversos. Sin embargo, considerando que la
toxicidad. Por otro lado, la sumatoria de la eficacia
base de la neurotransmisión excitatoria es glutama-
de varios sistemas puede ser suficiente para un gran
térgica (70% de las sinapsis del SNC) y la base de la
efecto antiepiléptico con escasos efectos tóxicos,
neurotransmisión inhibitoria es GABAérgica (15%
dado que ocurren en baja intensidad en sistemas
de las sinapsis del SNC), se hace obvia la definición
variados e independientes sin sumarse ni represen-
de los sistemas para intervención terapéutica. En
tar un problema. FAEs eficientes parecen depender
realidad, este enfoque excluye dos otros objetivos
de mecanismos de acción múltiples y no únicos3,4.
prioritarios de las herramientas disponibles y en es-
Aunque los argumentos anteriormente men-
tudio: los canales de sodio dependientes de voltaje y
cionados estén en su mayoría indicando un mejor
los canales de calcio del tipo T voltaje dependientes.
resultado de los estudios de nuevos fármacos ba-
Estos canales iónicos son determinantes en la gene-
sados en modelos experimentales en animales de
ración de potenciales de acción en general o de po-
laboratorio, el enfoque basado en mecanismos de
blaciones neuronales específicas como en el tálamo.
acción específicos puede ser adaptado y usado en
Finalmente, las más recientes caracterizaciones de
conjunto con él. Así, en vez de que las nuevas es-
neuromoduladores de la neurotransmisión central
trategias fueran usadas de manera excluyente en
trajeron otros actores al escenario: neurotrofinas,
relación a las antiguas técnicas de investigación de
neuropeptídeos, inhibidores de la neurotransmisión
nuevos medicamentos contra las crisis epilépticas,
y de vías de señalización6,7.
la práctica ha producido su uso complementario. A
su favor han sido desarrolladas nuevas técnicas con
bajos costos y potencial de permitir la evaluación
Neurotrofinas, adenosina y NPY -
más barata y rápida de millares de compuestos. ¿Antiepilépticos endógenos?
En esencia, estas pruebas constituyen un análisis Se sabe que los niveles de neurotrofinas aumen-
del efecto de nuevos compuestos en organismos tan después de una crisis epiléptica, reflejando tal
simples como en Drosophila, C. elegans, zebrafish vez, una protección endógena contra el daño neu-
y, también, en Xenopus (embriones de sapo). Estos ronal inducido por la neurotoxicidad, previniendo,
modelos son importantes para screening de los me- por lo tanto, la epileptogénesis8. El uso exógeno y
dicamentos, no solo para el tratamiento de las epi- continuo (no agudo) del factor neurotrófico deri-
lepsias, sino también para otras diversas terapias5. vado de la glía (GDNF), factor neurotrófico deri-
113
vado del cerebro (BDNF) y neurotrofina 3 (NT-3) pos conocidos de receptor: A1, A2A, A2B y A3.
mostró retardar el desarrollo de crisis en modelo Agonistas selectivos de subtipos específicos de este
de kindling en roedores. Parece que estas neuro- receptor están siendo probados como antiarrítmi-
trofinas previenen la cascada de eventos neurobio- cos, anticonvulsivantes, neuro y cardioprotectores
lógicos que pueden contribuir a la reaparición de vía receptor A1, como hipotensores y antipsicóti-
crisis espontáneas. Una serie de estudios usando cos vía receptores A2, y, finalmente, como anti-in-
vectores virales con inyección local de factor de flamatorios vía receptor A3. Como un poderoso
crecimiento de fibroblasto 2 (FGF-2) y BDNF en anticonvulsivante endógeno, el efecto inhibitorio
hipocampo de modelos animales de roedores con de la adenosina es principalmente mediado vía los
epilepsia por pilocarpina, redujo la incidencia de receptores A1, los cuales inhiben profundamente
crisis epilépticas espontáneas9. Tal hecho puede ser la transmisión glutamatérgica. Estudios experi-
atribuido a la reducción del daño celular y el desa- mentales muestran que la administración intra-hi-
rrollo de fibras musgosas, aumento de neurogéne- pocampal de adenosina reduce la frecuencia de las
sis y la supresión de la inflamación10. Por otra parte, crisis espontáneas en animales epilépticos y la ac-
la terapia genética con neurotrofinas ha mostrado tivación selectiva de receptores A1 en ratones con
un efecto antiepiléptico importante sobre las cri- epilepsia refractaria, pudiendo bloquear las crisis
sis agudas como supresión de crisis generalizadas epilépticas11. Por otra parte, los niveles extracelula-
inducidas por ácido kaínico y kindling en ratones res de adenosina durante las crisis en epilepsia del
con sobre-expresión de GDNF en el hipocampo. lóbulo temporal (ELT) en humanos parecen ser
Sin embargo, múltiples mecanismos pueden estar iguales a los niveles que suprimen las crisis en los
involucrados y más estudios serán necesarios para modelos animales in vivo12. Por el momento, no
dilucidar las bases moleculares de estos efectos6. hay ninguno de estos compuestos en fase clínica
Por otra parte, hace algunos años, la adeno- de prueba como anticonvulsivante. Los aspectos
sina viene siendo implicada en diversos efectos que dificultan el avance en este sentido son prin-
anticonvulsivantes. Las primeras observaciones cipalmente las acciones de los antagonistas sobre
hechas sobre el potencial anticonvulsivante de el sistema cardiovascular, termorregulación y se-
las purinas resultó de la constatación del efecto dación. Por otro lado, estrategias de terapia génica
convulsivante de la cafeína y la teofilina, antago- con adenosina están en desarrollo, como estudios
nistas purinérgicos que, en altas dosis, pueden para inhibir la adenosina kinasa (responsable por
hasta producir estado de mal epiléptico y muerte la degradación de la adenosina), lo que ha mostra-
en el ser humano. Más tarde se demostró el efec- do abolir completamente las crisis espontáneas en
to anticonvulsivante de sustancias que aumentan ratones epilépticos. Esta idea surgió de la obser-
la síntesis, impiden la degradación o simulan la vación del aumento de la expresión de adenosina
acción de la adenosina sobre sus receptores. Uno kinasa tanto en modelos experimentales como en
de los resultados más provocativos, en el sentido humanos con ELT con astrogliosis y disfunción
de sugerir una acción como anticonvulsivante en- astrocitária13. Estrategias de inhibidores de recap-
dógeno, deriva tanto de modelos experimentales tación, inhibidores de degradación y facilitadores
como de pacientes con epilepsia, en los cuales hay de liberación de adenosina parecen tener una me-
elevación de los niveles cerebrales de adenosina jor perspectiva como anticonvulsivantes.
luego después de una crisis epiléptica. Hay evidencias también en favor de una ac-
Tanto la bioquímica como la anatomía y fi- ción del NPY como anticonvulsivante endógeno.
siología de los sistemas purinérgicos encefálicos Su capacidad de controlar la hiperexcitabilidad
han avanzado rápidamente. Existen cuatro subti- neuronal, sin afectar la actividad neuronal basal,
114
es una de sus características más marcadas. A pe- han emergido como un posible blanco terapéutico.
sar de su efecto supresor de la actividad epiléptica Estudios preliminares siguieren que inhibidores
inducida experimentalmente, el NPY es, al igual de la mTOR reducen las crisis en modelos expe-
que la adenosina, endógenamente liberado en di- rimentales y en pacientes con epilepsia asociado a
versos modelos experimentales de epilepsia. esclerosis tuberosas, síndrome de West relacionado
Varias de las funciones fisiológicas mediadas a la hipoxia neonatal, ELT por trauma y ausencia19.
por el sistema del NPY ya fueron, por lo menos en Investigaciones futuras serán necesarias para esta-
parte, descritas: regulación de la ingestión alimen- blecer la efectividad de los inhibidores de la mTOR
taria y de parámetros cardiovasculares, acción como estrategia terapéutica para la epilepsia.
sobre memoria y aprendizaje, ritmo circadiano
y ansiedad. Estudios experimentales en roedores Ácido gama-aminobutírico y
sugieren que el NPY y sus receptores se pueden glutamato. Moléculas de acción de
encontrar alterados en formas patológicas de obe-
sidad, depresión y también en epilepsia, como en los antiepilépticos exógenos
ratones knock-out para el gen NPY que presentan La síntesis de nuevos compuestos capaces de
crisis espontáneas y aumento de susceptibilidad interactuar con sitios moleculares o celulares es-
a la inducción de crisis, y animales transgénicos pecíficos presupone que el inicio, la propagación
con sobreexpresión de NPY que muestran baja o la supresión de las crisis dependa de mecanis-
susceptibilidad a las crisis14. Se observó un incre- mos específicos. De hecho, el desarrollo de nue-
mento de la expresión de los niveles de NPY en vas terapias farmacológicas para el tratamiento
interneuronas, en las células granulares del giro de la epilepsias ha sido impulsado por una mejor
dentado y en las fibras musgosas, tanto en pacien- comprensión de los mecanismos básicos de esta
tes como en modelos animales con ELT refrac- enfermedad. Este enfoque ha sido dirigido prin-
taria15. Varios estudios han indicado que el NPY cipalmente al desarrollo de medicamentos que
puede ser un importante inhibidor endógeno de aumenten la inhibición mediada por el ácido ga-
crisis epilépticas por controlar la hiperexitabi- ma-aminobutírico (GABA) o disminuyan la ac-
lidad vía la disminución de liberación de gluta- tividad excitatoria del sistema glutamatérgico. El
mato16. Muchos estudios experimentales han sido desarrollo de la vigabatrina (Capítulo 12), de la
hechos utilizando terapia genética con el NPY en gabapentina (Capítulo 14) y de la tiagabina repre-
modelos animales con resultados promisorios, senta el éxito de la estrategia enfocada el sistema
mostrando acción antiepiléptica a través de los GABAérgico. La gran ebullición de la última déca-
receptores Y217, que, en el hipocampo, suprimen da en el ámbito de los aminoácidos exitatorios to-
la liberación pre-sináptica de glutamato vía inhi- davía no ha generado ningún compuesto antiepi-
bición de los canales de Ca2+ voltaje dependiente18. léptico de relevancia clínica por medio de estudios
Estudios con terapias genéticas con estos com- basados en mecanismos de acción. Sin embargo, el
puestos han avanzado mucho y pueden ser una felbamato, que fue originalmente descubierto con
nueva estrategia terapéutica. bases en estudios con modelos animales de epilep-
sia, tiene su mecanismo de acción dependiente,
por lo menos en parte, de un bloqueo de la neuro-
Vía de señalización celular - transmisión glutamatérgica exitatoria.
¿Nuevos objetivos intracelulares? Un factor relevante y que ahora empieza a ser
Vías de señalización celular, como la de la pro- estudiado más detalladamente se refiere a la po-
teína-diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) sibilidad de que el “cerebro epiléptico” presente
115
sensibilidades específicas a los fármacos. La mejor nidades del receptor GABAA ocurren durante las
caracterización de las subunidades que componen crisis agudas, así como el desarrollo de la epilepsia
los receptores GABAérgicos y glutamatérgicos en afecta la respuesta a los FAEs. La manipulación del
los tejidos cerebrales epilépticos y no epilépticos patrón de expresión de las subunidades del recep-
han indicado alteraciones que no se restringen a tor o nuevos mecanismos de acción en receptores
un funcionamiento alterado, sino también inclu- alterados pueden ser una nueva herramienta te-
yen una composición física alterada. Uno de los rapéutica para la epilepsia20. Una estrategia para
principales receptores para el GABA, por ejem- aumentar la inhibición que viene siendo estudiada
plo, el receptor GABAA, está compuesto por tres como target terapéutico es el trasplante de células
diferentes subunidades: a, b e g. fetales o embrionarias precursoras GABAergicas.
El receptor GABAA estaría constituido por En modelos animales el trasplante de estas célu-
dos subunidades a, dos subunidades b y una su- las, que se diferencian en neuronas GABAergicas
bunidad g. Sin embargo, in vitro, combinaciones funcionales y poseen la capacidad de aumentar la
estequiométricamente diferentes de estas subuni- trasmisión sináptica inhibitoria sobre las células
dades también se muestran funcionales. Por otra piramidales endógenas21-23, ha demostrado dismi-
parte, la existencia de diferentes formas de cada nución de la susceptibilidad a crisis epilépticas22 y
subunidad (por ejemplo, a1, a2, a3, a4, a5, a6 e disminución de crisis espontáneas21. De cualquier
a7) permite que diferentes áreas cerebrales en di- forma, muchos aspectos deben ser resueltos y
ferentes momentos del desarrollo tengan diferentes comprendidos antes de que la terapia celular pue-
combinaciones de receptores. Estudios recientes en da ser aplicada en la práctica clínica.
modelos experimentales de epilepsia y en material En el intento de disminuir la excitabilidad glu-
obtenido por resección quirúrgica de pacientes con tamatérgica, se le dio énfasis al desarrollo de anta-
epilepsia refractaria al tratamiento, han demostra- gonistas del receptor glutamatérgico con afinidad
do que los receptores existentes en estas neuronas preferencial por el N-metil-D-aspartato (NMDA)
son diferentes a aquellos encontrados en material como el felbamato, que es antagonista de la subuni-
controlado. La consecuencia natural de este hallaz- dad GluN1R1, además de ser bloqueador de cana-
go es que puede haber diferencias farmacológicas les Na+ dependientes de voltaje y también inhibir la
significativas entre un receptor 2a1, b1, b2, g4, neurotransmisión glutamatérgica vía receptores de
que es característico de una determinada neurona AMPA/kainato24 y tener algún efecto sobre los re-
en un animal no epiléptico, y un receptor a1, a2, ceptores GABAA. Sin embargo, su uso en la prácti-
b1, b2, g4, que represente en un mismo tipo neu- ca clínica es limitado debido al riesgo de aplasia de
ronal, pero de un animal epiléptico. medular y a problemas hepáticos. El topiramato es
Muchos FAEs que actúan sobre el receptor otro FAE que, entre otros mecanismos, actúa tam-
GABAA actúan en distintos sitios determinados bién bloqueando los receptores de AMPA/Kainato.
por la composición de subunidades del receptor. Sin embargo, sus múltiples mecanismos (acción
Por ejemplo, para benzodiacepínicos, barbitúri- sobre los canales voltaje dependiente de CA++,
cos y loreclezol, ésta es la principal o única acción Na+, K+, receptores GABAA y AMPA/kainato),
antiepiléptica. Por ahora, para el topitamato, fel- ha permitido que su uso se extienda a otras patolo-
bamato, retigabina, losigamona y estiripentol, la gías aparte de la epilepsia como dolor neuropático,
modulación del receptor GABAA es sólo uno de jaqueca, desorden bipolar, estrés postraumático y
los muchos mecanismos de acción antiepiléptica. obesidad. En una publicación reciente otro com-
Otros FAEs regulan la síntesis, transporte y recap- puesto con acción antiepiléptica y antagonista no
tación de GABA. Además, alteraciones de subu- competitivo de los receptores AMPA fue descrito
116
(perampanel) y aprobado para tratar crisis focales les dependientes de voltaje neuronales. Conforme
con o sin generalización. Sin embargo, este com- fue abordado al inicio de este capítulo, la potencia
puesto puede provocar sedación, ataxia, depresión de un compuesto en bloquear canales de sodio no
y agresividad25. Existen estudios en curso con an- está directamente relacionada a su eficacia como
tagonistas no competitivos de los receptores glu- antiepiléptico. Tanto el fenobarbital (capítulo 4)
tamatérgicos, sin embargo, hasta el momento, no como la fenitoína (capítulo 5), la carbamazepina
existe un FAE que actúe vía receptores metabotró- (capítulo 6), el valproato (capítulo 7), la lamotrigi-
picos de glutamato (mGluR)26. na (capítulo 11), el topiramato (capítulo 13), la zo-
Paralelamente a la búsqueda de inhibidores de nisamida, el felbamato, la remacemida, la lacosa-
receptores de glutamato, el estudio de compues- mida y la rufinamida son capaces de suprimir las
tos capaces de inhibir la liberación de glutamato, corrientes de sodio de una forma dependiente de
puede considerarse fructífera. De hecho, es posible voltaje y de uso. Eso significa que, mientras más
que tanto la fenitoína (Capítulo 5) como la lamo- una neurona es despolarizada y más potenciales
trigina (Capítulo 11) tengan sus efectos antiepi- de acción ella dispara, mayor es la efectividad del
lépticos en parte explicados por este mecanismo. fármaco en suprimir esta descarga repetitiva. En
Si se comparan los estudios de FAEs hechos en el teoría, este mecanismo debería producir algu-
sistema GABAérgico, el del sistema glutamatér- nos de los mejores anticonvulsivantes posibles.
gico está recién empezando. Así, prácticamente En la práctica, cuando se comparan las molécu-
todos los enfoques ya aplicados a aquel sistema: las de fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y
manipulación de síntesis de la liberación, de la in- lamotrigina, la diferencia que se ve entre las es-
teracción con el receptor, de la recaptación y de la tructuras químicas refleja la dificultad en enfocar
degradación, serán probablemente considerados racionalmente este mecanismo. Aún dificultando
en este sistema. Sin embargo, nunca está de más la generación y mantención del potencial de ac-
recordar que el 70% de las sinapsis en el SNC son ción, algunos FAEs, como la retigabina, lo hacen
glutamatérgicas. Así, parece difícil creer que el po- abriendo los canales de potasio y causando hipe-
rolarización de la membrana neuronal27.
tencial de toxicidad ya existente en los fármacos
que alteran el sistema GABAérgico no se repita en La alternativa al bloqueo de los potenciales
el sistema glutamatérgico. Por otro lado, y como de acción excesivos es impedir su sincronización
vimos anteriormente, el enfoque sobre sistemas al- cuando esta resulta anómala. En el caso de las crisis
terados (diferente composición de subunidades de de ausencia, el uso de etosuximida y dimetadiona
los receptores) característicos del tejido epiléptico es efectivo por bloquear corrientes de calcio del
y (tal vez) inexistentes en el tejido cerebral normal, tipo T. En este caso, la sincronización generada en
los circuitos talamocorticales depende de poten-
puede representar también una opción viable en el
ciales inhibitorios que se manifiestan de manera si-
descubrimiento de nuevos medicamentos.
multánea en varias neuronas talámicas. Al término
¿El bloqueo de canales de Ca++ y Na+ de esa inhibición, una corriente de calcio del tipo
T dependiente de voltaje es activada con la libera-
explica todo? ción de uno o más potenciales de acción28. Como la
Ningún otro de los posibles sitios de acción de inhibición se manifiesta de manera simultánea en
anticonvulstivantes deja más clara la particulari- varias neuronas, así también la liberación de estos
dad de lo que se busca en un FAE en términos potenciales de acción “rebote” ocurren en alta sin-
de actividad en un sitio específico. Muchos FAEs cronicidad. Al bloquear los canales iónicos asocia-
tienen como principal blanco de acción los cana- dos a este fenómeno, los FAEs interfieren directa-
117
mente en la génesis de las crisis. Sin embargo, otros modulando el tráfico de estos canales y reducien-
diversos agentes actúan de manera igualmente efi- do la afluencia de calcio presináptico31.
caz sobre las crisis de ausencia a través del receptor
GABAA y en modelos experimentales a través del
receptor GABAB29. La etosuximida tiene la capa- Consideraciones finales
cidad de inhibir parcialmente los canales de calcio No existen FAEs capaces de prevenir o curar la
del tipo T en concentraciones terapéuticas y, por lo epilepsia. La búsqueda de un compuesto con esas
tanto, reducir la hiperexcitabilidad de las neuronas propiedades está en proceso de constante estudio.
tálamicas relacionadas a crisis de ausencia. Se sabe Con nuevos modelos animales experimentales, el
también, que su metabolito metilfenilsuximida, screening de FAEs puede ser beneficiado, permi-
pero no su análogo inactivo, produce inhibición de tiendo evaluar nuevos compuestos a gran escala. La
corrientes de calcio tipo T en neuronas talámicas. lección básica derivada de las investigaciones reali-
Corroborando estos resultados, se demostró que zadas hasta el momento es que los medicamentos
ambos compuestos son capaces de inhibir los cana- anticonvulsivantes más efectivos parecen, por un
les de calcio tipo T humano (que son dependientes lado, tener baja afinidad y/o baja potencia de acción
de voltaje) expresados en células HEK293, mien- y, por otro lado, mecanismos de acción múltiples.
tras que compuestos afines sin acción anticonvulsi- Aunque no exista un FAE ideal que interfiera en las
vante son ineficaces30. vías moleculares que contribuyen con la epileptogé-
A pesar del bloqueo de la generación de poten- nesis, nuevos objetivos o targets terapéuticos están
ciales de acción y de la sincronización, los FAEs siendo descubiertos con el estudio de neurotrofinas,
pueden actuar bloqueando canales iónicos depende los sistemas purinérgicos (adenosina) y pepti-
dientes de voltaje con la consecuente disminución dérgico (NPY), de inhibidores de caspasas, de agen-
de la liberación de neurotransmisores. Ejemplifica tes anti inflamatorios, además de terapias genética,
este caso la pregabalina, que actúa uniéndose a la celular y fármacos dirigidos a vías de señalización y
subunidad a 2d de los canales de calcio tipo P/Q, liberación de neurotransmisores.
A
Tejido epiléptico en período interictal Tejido epiléptico en período ictal
C B
3 2
Tejido nervioso normal

Figura 1. Las tres condiciones básicas del sistema nervioso, en términos esquemáticos y desde el punto de vista de las
epilepsias, se encuentran aquí representadas. Los FAEs actualmente disponibles actúan impidiendo el pasaje A. Los
medicamentos efectivos sobre el estado epiléptico actúan en el pasaje 1 y, en algunas situaciones, también en el pasaje 2.
El pasaje 3 o el bloqueo del pasaje C después de un evento nocivo representarían la acción genuinamente antiepiléptica.
118
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119
Oxcarbazepina
10 Grandes diferencias después de una
pequeña alteración molecular

Profesora Titular de Neurología Infantil del Departamento de Neurología de la Faculdade de
Ciências Médicas. Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Profesor Titular de Neurología del Departamento de Neurología de la Faculdade de Ciências
Médicas de la Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Oxcarbazepina (OXC) (10,11-di-hidro-10-oxo- mente metabolizado al derivado mono-hidróxido

carbamazepina) es un cetoanálogo de carbamaze- (DMH), el cual es su metabolito activo. Por ser
pina (CBZ) siendo químicamente semejante a una sustancia lipofílica, DMH es ampliamente
ésta, pero con un camino metabólico diferente distribuido en el organismo, traspasando fácil-
(Figura 1). La OXC es un pro-fármaco rápida- mente la barrera hematoencefálica.
Oxcarbazepina Carbamazepina
REDUCCIÓN OXIDACIÓN
CONJUGACIÓN HIDRÓLISIS
Figura 1. Metabolismo de oxcarbazepina y carbamazepina.
121
Mecanismos de acción actuar sobre enzimas citocromo P-450 (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9
CBZ y OXC (y sus metabolitos activos, epóxi-
y CYP4A11), con excepción de la enzima
do-CPZ y DMH) comparten muchos mecanismos
CYP2C19. Así, las interacciones pueden ocurrir
de acción con otros fármacos antiepilépticos (FAEs).
cuando dosis elevadas de OXC son coadminis-
La actividad farmacológica de OXC es prima-
tradas con FAEs metabolizados por la CYP2C19,
riamente ejercida por el metabolito DMH.
como el fenobarbital (PB) y la PHT aumentando
En laboratorio, la OXC evidencia eficacia con- sus niveles, ya que ejerce efecto inhibitorio sobre
tra las crisis inducidas por electrochoque, pero el CYP2C19. Además de esto, OXC y DMH in-
con una respuesta relativamente pobre a crisis ducen un subgrupo de la familia del citocromo
inducidas por estricnina y picrotina. La OXC tie- P-450 3A (CYP3A4 y CYP3A5) responsables de
ne un efecto semejante a la CBZ contra las crisis la metabolización del antagonista de calcio di-hi-
inducidas por Pentilentetrazol. droxipiridina y de anticonceptivos orales.
Su mecanismo de acción es probablemente se- Más del 96% de DMH es excretado renalmen-
mejante a la CBZ y fenitoína (PHT). No se ha de- te, habiendo, por tanto, poca utilización del sis-
mostrado acción sobre los neurotransmisores o en tema microsomal hepático P-450. Esto hace que
receptores. Las propiedades antiepilépticas de la la OXC no produzca inducción de otros medica-
OXC y de su metabolito DMH probablemente se mentos como anticoagulantes, inmunosupreso-
basen en el bloqueo de los canales de sodio volta- res, antibióticos, gastroprotectores, analgésicos,
je dependiente, resultando en la estabilización de antidepresivos y vasodilatadores. Substancias en-
membranas neurales hiperexcitadas, inhibición de dógenas como hormonas sexuales y tiroideas, que
descargas neuronales repetitivas y disminución de tienen sus niveles afectados por los FAEs induc-
la propagación de impulsos sinápticos. Además, in- tores, no son afectadas por la utilización de OXC.
duce de la conductancia de potasio y modulación Por otro lado, el DMH induce la metabolización
de canales de calcio, activados por aumento de vol- de estrógenos y progestágenos, componentes de los
taje, pudiendo contribuir al efecto antiepiléptico1(- anticonceptivos orales (ACO), lo que implica utilizar
Tabla I). Las diferencias sutiles de los mecanismos ACO con dosis mayores de estrógenos (mínimo de
de acción de la CBZ y de la OXC, por ejemplo, es 50 µg), al igual que en mujeres que utilizan FAEs con-
que el DMH bloquea los canales de calcio tipo N, en vencionales. Como el DMH es excretado renalmen-
cuanto que la CBZ, actúa sobre los canales tipo L2. te, no hay formación de epóxido, el cual es el respon-
sable de algunos de los efectos adversos de la CBZ.
Tabla 1. Mecanismos de acción de la OXC3 La farmacocinética es favorable (Tabla 2).
• Bloquea los canales de Na+ voltaje dependiente.
La absorción de OXC es rápida y casi completa
(95%), no existe gran interferencia con la alimen-
• Inhibe las corrientes de Ca++ activados por voltaje.
tación. El DMH presenta una cinética linear, lo
• Antagoniza la actividad inducida por canales de K+. que facilita su manejo clínico. La unión a proteí-
nas es cercana al 40%, al contrario de la CBZ, que
presenta una unión proteica del orden de 70% a
Farmacocinética 90%. Como ya se ha comentado, presenta un bajo
Estudios in vitro e in vivo han demostrado que perfil de interacción medicamentosa. La vida me-
OXC presenta un bajo potencial de interacción dia de eliminación plasmática oscila en torno de
con otros fármacos. Los resultados mostraron 8 a 10 horas y parece mantenerse estable durante
que OXC y DMH tienen poca o nula capacidad de el uso permanente del fármaco. En tratamientos
122
Oxcarbazepina
crónicos, hay evidencias de que el DMH puede focales y generalizadas tónico-clónicas. La efica-
presentar una vida media de hasta 20 horas, con cia es semejante a la de CBZ, pero presenta mejor
fluctuaciones leves plasmáticas, permitiendo la perfil de tolerabilidad 4.
recomendación de administrar dos veces al día. Varios ensayos multicéntricos fueron realiza-
Tabla 2. Farmacocinética de oxcarbazepina 3 dos para demostrar la eficacia de OXC en mono-
terapia. El primer estudio controlado con placebo
• Absorción 1 a 2 horas fue realizado en 102 pacientes (11 a 62 años) con
• Unión a proteínas proteicas 40% crisis refractarias que habían sido evaluados para
• Vida media del compuesto de 10 a 12 horas cirugía de epilepsia. Los pacientes estaban sin
activo FAEs y tenían de dos a diez crisis parciales 48 hrs
• Inducción enzimática escasa antes de la randomización. Inicialmente, la dosis
• Eliminación cinética de primer fue titulada a 1.500 mg/día (día 1) y 2.400 mg/día
orden después. La eficacia fue estadísticamente signifi-
cativa en favor de la OXC en relación al placebo.
Eficacia La primera medida para evaluar la eficacia fue el
tiempo para salir del estudio. La segunda medida
La eficacia de OXC fue comprobada por in-
de eficacia fue el porcentaje de pacientes en cada
numerables estudios tanto en politerapia como en
subgrupo. Así, 13 pacientes (25%) del grupo de
monoterapia, además de ensayos clínicos prequi-
OXC quedaron libres de crisis en comparación
rúrgicos (Tabla 3).
con un (2%) del grupo placebo.
Tabla 3. Ensayos clínicos multicéntricos3 Un segundo ensayo controlado con placebo
Monoterapia Conclusión fue realizado en 67 pacientes libres de tratamiento
OXC x placebo (dos OXC más eficaz que (8 a 69 años) con epilepsia recién diagnosticada y
estudios) placebo crisis focales. La medida de la eficacia fue el tiem-
OXC x CBZ OXC = CBZ po transcurrido hasta la primera crisis y también
OXC 2.400 mg/d x 2.400 mg más eficaces que la frecuencia de las crisis focales en los 28 días de
OXC 300 mg/d 300 mg duración del estudio. Ambos fueron significativos
OXC x PHT (adultos) OXC mejor tolerada que a favor de OXC.
PHT Otro ensayo en monoterapia fue conducido en
OXC x PHT (niños y OXC mejor tolerada que 143 pacientes con crisis refractarias (12 a 65 años)
adolescentes) PHT
que recibieron monoterapia con CBZ en dosis es-
OXC x CBZ OXC mejor tolerada que
CBZ
tables de 800 a 1.600 mg/día. Después, los pacien-
OXC x VPA OXC = VPA
tes fueron cambiados a 2.400 mg/día de OXC y
mantenidos por 56 días. Estos fueron randomiza-
Politerapia
(dos estudios) dos a 300 mg o 2.400 mg/día de OXC. La medida
FAE + OXC x FAE + OXC más eficaz que de efectividad (tiempo para alcanzar los criterios
placebo placebo de salida) fue significativa a favor del grupo de pa-
CBZ: carbamazepina; FAE: fármaco antiepiléptico; PHT: cientes con dosis de OXC de 2.400 mg/día. Otro
fenitoína; OXC: oxcarbazepina; VPA: valproato de sodio. estudio de substitución fue conducido en 87 pa-
cientes con crisis refractarias (11 a 66 años) que
Monoterapia ingerían uno o dos FAEs, randomizados para una
La mayoría de los estudios muestran que OXC de las dos dosis de OXC y convertidos a esos es-
es eficaz en monoterapia para pacientes con crisis quemas terapéuticos en 6 semanas, de modo doble
123
ciego. La medida de eficacia (porcentaje de pacien- De modo general, por lo tanto, la OXC presenta
tes que obedecieron a los criterios de salida) fue eficacia semejante a la CBZ, pero tiende a ser mejor
significativamente menor para el grupo de pacien- tolerada. Su utilidad es mayor en el tratamiento de
tes con OXC 2.400 mg/día (14/34; 41,2%) que los crisis focales y secundariamente generalizadas.
con OXC 300 mg/día (42/45; 93,3%). La segunda
variable de eficacia (tiempo para salir) también fue
a favor del grupo o de OXC 2.400 mg/día.
Tolerabilidad
Los principales eventos adversos asociados a
Además de estos cuatro, otros ensayos con-
OXC se relacionan a efectos sobre el sistema ner-
trolados y doble ciegos comparan OXC con FAEs
vioso central (SNC), síntomas gastrointestinales y
tradicionales: VPA5 y PHT en adultos6, niños y
reacciones idiosincráticas4-6. Los efectos adversos
adolescentes7 con epilepsias recién diagnosticadas,
más comunes son: somnolencia, cefalea, mareo,
también de CBZ en adultos recién diagnosticados o
diplopia, fatiga, náuseas, vómitos, ataxia, altera-
no tratados. OXC mostró eficacia semejante a estos ción visual, dolor abdominal, temblor, dispepsia,
agentes de primera línea con mejor tolerabilidad y alteración de la marcha y rash cutáneo. (Figura 2).
mayor permanencia en el estudio que con PHT.
En monoterapia, la OXC fue comparada a
CBZ y los resultados confirmaron que no exis-
Politerapia te diferencia estadísticamente significativa entre
ambos fármacos en términos de eficacia, habien-
La eficacia de OXC en terapia adjunta para cri-
do, en algunos trabajos, diferencia a favor de OXC
sis focales fue establecida en dos ensayos multicén-
en cuanto a mejor tolerabilidad.
tricos, randomizados, doble ciegos y controlados
Comparaciones con PHT permitieron llegar a
con placebo: uno con 692 pacientes (15 a 66 años)
conclusiones semejantes, esto es que no hubo di-
y otro con 264 pacientes (3 a 17 años). Los sujetos
ferencia en la eficacia entre ambos fármacos al ser
estaban bajo tratamiento de 2 o 3 FAEs, además de
comparados, pero la OXC mostró ser superior a
OXC o placebo. En ambos ensayos, los pacientes
la PHT, causando menor número de efectos ad-
estaban con dosis estables y óptimas de sus FAEs
versos. Tales efectos fueron observados tanto en
por ocho semanas durante la fase basal, debiendo
adultos como en niños y adolescentes6,7. Un estu-
tener por lo menos ocho crisis parciales (mínimo dio comparativo con VPA no evidenció diferencia
de 1 a 4 por mes), incluyendo crisis simples, com- significativa en eficacia ni tolerabilidad5.
plejas y focales que evolucionaban a crisis secunda-
Efectos sistémicos son raros, solo hiponatremia
riamente generalizadas. Los pacientes recibieron, (sodio sérico menor que 135 mEq/l, siendo clínica-
inicialmente, OXC en dosis de 8 a 10 mg/kg (600 mente importante cuando se encuentra inferior a
mg/día en adultos) con incrementos cada 2 sema- 125 mEq/l). Es sabido que la hiponatremia es edad
nas hasta llegar a la dosis deseada o aparición de y dosis dependiente, ocurriendo más en pacientes
intolerabilidad. Los sujetos luego entraban en un ancianos y en pacientes con dosis elevadas, rara-
período de mantención por 16 a 28 semanas. En mente requiriendo, por lo mismo, la suspensión del
el ensayo de adultos, los pacientes recibieron dosis tratamiento8. La titulación rápida también parece
fijas de 600, 1.200 e 2.400 mg/día. En el pediátrico, favorecer la hiponatremia. Síntomas agudos de
los pacientes recibieron dosis de mantención de 30 hiponatremia incluyen cefalea, náuseas, vómitos,
a 46 mg/kg/día. El porcentaje de cambio en la fre- temblores, delirio, crisis y postura de descerebra-
cuencia de crisis focales en 28 días, en fase de doble ción, en tanto que los síntomas crónicos incluyen
ciego, fue comparada con la fase basal, mostrándo- anorexia, calambres, alteraciones del comporta-
se a favor de OXC en ambos estudios. miento y de la marcha, estupor, náuseas y vómitos3.
124
Oxcarbazepina
Fatiga
Cefalea
Mareo
Somnolencia
Ataxia
Nauseas
Vómitos
Diplopia
Figura 2. Oxcarbazepina: efectos adversos. Politerapia: columnas oscuras; monoterapia: columnas claras.
No se ha descrito este efecto adverso en niños maciones menores en hijos de madres con epilep-
ni adolescentes. La hiponatremia no tiene rela- sia se han asociado al uso de OXC10.
ción con un síndrome de secreción inadecuada OXC no parece afectar la cognición en vo-
de hormona antidiurética. Posibles mecanismos luntarios sanos ni en adultos con epilepsia recién
de este fenómeno incluyen un efecto directo de diagnosticada.
la OXC sobre los túbulos colectores renales y au- Tanto la OXC como la CBZ pueden agravar
mento de su respuesta a la hormona antidiurética crisis epilépticas en niños11.
circulante. Reacciones cutáneas de hipersensibili-
dad pueden ocurrir también en menor número de
casos cuando se compara OXC con CBZ. Alrede-
Uso clínico
dor del 75% de los pacientes que presenta reaccio- OXC está indicada para uso en monoterapia
nes de hipersensibilidad a CBZ no la manifiestan o en asociación con el tratamiento de epilepsias
con OXC9. focales y tónico-clónico generalizadas en adultos
y niños entre 4 y 16 años. Además, como trata-
miento asociado en niños de 2 a 16 años. OXC
Otros potenciales efectos adversos está disponible en tabletas de 300 mg y 600 mg
A pesar de que los ensayos clínicos no se rela- para administración oral. OXC también se en-
cionan, algunos autores han observado pacientes cuentra en suspensión oral de 300 mg/5 ml (60
con ganancia de peso, que revierte con la suspen- mg/ml)3, pudiendo ser ingerida con los alimentos.
sión del fármaco. OXC en monoterapia o en com- En el 2013, una formulación de liberación lenta
binación no tienen efecto sobre la presión arterial fue lanzada en los Estados Unidos.
ni sobre el electrocardiograma (ECG)3. El efecto En adultos, monoterapia con OXC puede ser
teratogénico de la OXC es desconocido. Malfor- iniciada con dosis de 300 a 600 mg/día. Aumen-
125
tos en intervalos semanales son aconsejables, Tabla 4. Oxcarbazepina

dado que el inicio gradual minimiza los efectos
adversos. En casos de crisis frecuentes, el interva- Ventajas Desventajas
lo puede ser acortado cada 2 días. La dosis reco-
mendada en monoterapia es de 600 a 1.200 mg/ • Muy eficaz Hiponatremia
día, dividida en dos tomas. La dosis de OXC varía
• Toxicidad limitada Costo
de 600 a 3.000 mg/día. Puede iniciarse como tra-
tamiento asociado con 600 mg/día, administrado • Escalamiento rápido de
en dos tomas. Las dosis recomendadas en asocia- dosis
ción son 1.200 mg o más, si es necesario. En en-
• Puede ser tolerada por
sayos controlados, la mayoría de los pacientes no
pacientes que tuvieron
toleró dosis por sobre los 2.400 mg/dia3. hipersensibilidad a la
En niños, el tratamiento debiese ser iniciado CBZ
en dosis de 8 a 10 mg/kg, generalmente no exce-
• Sin inducción
diendo los 600 mg/día, siendo la dosis diaria divi- enzimática*, inclusive
dida en dos tomas. La dosis de mantención debe autoinducción
ser entre 30 y 50 mg/kg/día, dependiente del peso
* Excepto si se usa anticonceptivos orales.
del paciente (900 mg/día para 20 a 29 kg; 1.200
mg/día para 29,1 a 39 kg; 1.800 mg/día para más
de 39 kg). Para pacientes con menos de 20 kg, se
puede considerar una dosis inicial de 16 a 20 mg/ Referencias bibliográficas
kg. La dosis máxima de mantención debe ser al- 1. Gram L. Oxcarbazepine. In: Engel JJr, Pedley TA
canzada en dos a cuatro semanas y no debe exce- (eds.). Epilepsy: a comprehensive textbook. Filadél
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lineal del fármaco.En casos específicos, la concen- ppincott Williams & Wilkins, 2002. p. 451-8.
tración plasmática se asocia a eficacia terapéutica 3. Novartis Pharmaceutical Corporation. Tegretol
entre 5 a 50 mg/l1. (carbamazepine) prescription information [onli-
En general, no es necesario monitorizar el ne]. 2013. Disponível em: http://www.pharma.us.
novartis.com/product/pi/pdf/tegretol.pdf. Acesso
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em: 22 Jan 2014.
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utilizan dosis elevadas o diuréticos y en ancianos. study comparing oxcarbazepine and carbamaze-
OXC no es un FAE de primera elección en pacien- pine in patients with newly diagnosed, previously
tes ancianos12. De acuerdo con la revisión basada untreated epilepsy. Epilepsy Res. 1989;3:70-6.
en la evidencia de la Liga Internacional contra la 5. Christie W, Kramer G, Vigonius U, et al. A dou-
Epilepsia (ILAE), para el tratamiento inicial de las ble-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine
versus sodium valproate in adults with newly diag-
crisis focales recién diagnosticadas en niños, la
nosed epilepsy. Epilepsy Res. 1997;26(3):451-60.
OXC es considerada como el fármaco más eficaz
6. Bill P, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A dou-
y efectivo cuando se compara con los otros13. ble-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine
Las ventajas y desventajas de la OXC se listan versus phenytoin in adults with previously untrea-
en la tabla 4. ted epilepsy. Epilepsy Res. 1997;27:195-204.
126
Oxcarbazepina
7. Guerreiro M, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A 11. Vendrame M, Khurana DS, Cruz M, et al. Aggra-
double-blind controlled clinical trial of oxcarba- vation of seizures and/or EEG features in children
zepine versus phenytoin in children and adoles- treated with oxcarbazepine monotherapy. Epilep-
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127
Parte 4
Los fármacos antiepilépticos con nuevas estructuras moleculares

11. Lamotrigina. La acción prolongada de un bloqueador de los canales de sodio
12. Vigabatrina. Potenciación gabaérgica mediante la inhibición enzimática irreversible
Patricia Saidón
Silvia Kochen
13. Topiramato. Múltiples mecanismos de acción de un derivado sulfamato
14. Gabapentina. Una molécula no metabolizada
15. Pregabalina. Sucedáneo de la gabapentina con mayor eficacia en crisis parciales
16. Lacosamida. Un bloqueador de canales de sodio con perfil farmacocinético próximo a lo ideal
Luis Carlos Mayor
17. Levetiracetam. Fármaco de amplio espectro y alta seguridad
Loreto Ríos-Pohl
Lamotrigina
11 La acción prolongada de un bloqueador
de los canales de sodio

Introducción Mecanismos de acción

Por mucho tiempo se creyó que el uso cróni- Estudios animales muestran que la LTG: a)
co de fenitoina (PHT), fenobarbital (PB) y pri- previene crisis epilépticas desencadenadas por
midona (PRM) determinaban alteraciones en el electroshock máximo e inducidas por el pentilen-
metabolismo del folato, pudiendo causar anemia tetrazol, con una potencia similar a la de la car-
megaloblástica. Reynolds et al.1 proponen la hi- bamazepina (CBZ) y de la PHT, lo que sugiere
pótesis de que la acción de estos fármacos an- una eficacia tanto en crisis primarias como se-
tiepilépticos (FAEs) se debía a sus propiedades cundariamente generalizadas. b) Eficacia sobre
antifolato, sustentadas en su momento por el des- las descargas electroencefalográficas inducidas
cubrimiento, en estudios animales, que el folato eléctricamente, mostrando acción tanto en crisis
era una sustancia convulsivante. La lamotrigina parciales simples como en complejas. c) En el mo-
(LTG) fue sintetizada en 1970 mientras se inves- delo kindling, que es un modelo de crisis parciales
tigaban las propiedades anticonvulsivantes de los complejas, también evidencia una reducción sig-
inhibidores del folato. Fue probada clínicamente nificativa en el numero de respuestas. d) En mo-
en Estados Unidos en 1985 y aprobada en 19942,3. delos experimentales de crisis de ausencia, se ha
observado una respuesta variable, mostrándose
Estructura química eficaz en algunos e ineficaz en otros2,3.
La LTG (3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil) De estos estudios se extrapola que la LTG tie-
-1,2,4-triazina) (Figura 1) es un derivado de tria- ne un amplio espectro, lo que lleva a suponer que
zina, no relacionado químicamente con los FAEs tiene múltiples mecanismos de acción. Se sabe
existentes3. que bloquea los canales de sodio dependientes de
voltaje, estabilizando la membrana presináptica,
bloqueando las descargas repetitivas y previnien-
do la liberación de aminoácidos excitatorios, par-
ticularmente aspartato y glutamato2. Se cree que
su acción sobre los canales de sodio es ligeramen-
te diferente de la observada con la PHT y CBZ. En
el modelo inducido por veratrina, la PHT inhibe
igualmente la liberación de glutamato y GABA
mientras que la LTG es dos veces más eficaz en el
Figura 1. Estructura molecular de la lamotrigina. bloqueo de la liberación de glutamato.
131
También se ha hecho referencia a que la En el plasma, su unión a proteínas es de un

LTG requiere de una despolarización prolonga- 50% y el volumen de distribución de 0,9 a 1,3 l/kg.
da para inhibir las corrientes de sodio. En res- La molécula no se metaboliza por el siste-
puesta a la despolarización de membrana, los ma P450 microsomal hepático. Se metaboliza
canales de sodio son inactivados en dos fases: por glucuronidación, mientras que sólo una pe-
una rápida y otra lenta. La LTG facilitaría selec- queña fracción se metaboliza por oxidación y
tivamente la inactivación rápida de los canales metilación2,3. Por lo tanto, LTG no determina la
de sodio, inhibiendo específicamente la región inducción o inhibición enzimática, con sólo una
Nav1.4 de Na + y modifica la cinética de estado pequeña auto-inducción sin importancia clínica,
inactivo4. al inicio del tratamiento. No tiene metabolitos ac-
Otros mecanismos han sido sugeridos ade- tivos. Su principal metabolito es el 2-N-glucuró-
más de estos. Es posible que la LTG tenga alguna nido, un conjugado inactivo que se excreta por los
acción sobre los receptores NMDA. Para expli- riñones. Sólo una pequeña fracción de LTG, alre-
car su acción sobre las crisis de ausencia, ha sido dedor del 5%, se excreta sin cambios en la orina.
propuesta su acción sobre los canales de calcio, o, Las enfermedades hepáticas, dependiendo de
por analogía a los efectos GABAérgicos de las ben- la gravedad, pueden influir en la farmacocinética
zodiacepinas, la LTG tendría una acción selectiva de LTG determinando la necesidad de reducción
regional en el bloqueo de los canales de sodio, con de dosis de 50 a 70%. Por otro lado, la enfermedad
el fin de actuar también en neuronas del sistema renal crónica no determina cambios significativos
tálamo-cortical. en el aclaramiento de LTG.
La vida media de LTG es 24-41 horas, siendo
Farmacocinética en monoterapia de 29h; 15h cuando se asocia a
La LTG se absorbe bien por vía oral, con fármacos inductores del metabolismo hepático, y
una biodisponibilidad de aproximadamente 60h cuando se combina con inhibidores.
98% en voluntarios sanos. La presencia de La LTG en niños tiene vida media un poco
alimentos en el estómago no afecta considera- más corta. Por otra parte, estudios recientes su-
blemente su absorción2,3. gieren que los niños pequeños (18 meses a 5 años)
Alcanza su concentración pico en relativa- eliminan la LTG más rápido que niños mayores
mente poco tiempo, de 1 a 3h después de la inges- (5-10 años). La tasa de absorción después de la
tión, y este tiempo no se ve afectado por la dosis ingestión oral parece similar a la de adultos. Estos
entre 50 - 400mg, habiendo una respuesta lineal datos muestran que, desde un punto de vista prác-
entre la dosis y la concentración. La LTG tiene un tico, los niños necesitan recibir un mayor número
segundo pico plasmático de absorción, probable- de administraciones al día.
mente debido a la absorción intestinal. En las mujeres embarazadas se observa un
La LTG de liberación prolongada tiene un aumento del aclaramiento de LTG en aproxima-
recubrimiento que lleva a la disolución entérica damente un 50%, el cual se invierte inmediata-
y un pequeño poro que determina la liberación mente después del parto6. Por lo tanto su nivel
gradual del fármaco en 12 a 15 horas. Los estu- plasmático debe monitorizarse antes y después
dios farmacocinéticos en pacientes con epilepsia del embarazo.
muestran que el uso de una dosis de LTG de libe- También en las mujeres se ha observado que el
ración prolongada es bioequivalente a dos dosis aclaramiento de LTG varía con la edad en función
de liberación inmediata LTG5. del nivel hormonal. Los estudios sugieren que
132
Lamotrigina
puede haber una caída transitoria en la depura- portado una ligera reducción (25%) de los niveles
ción de la LTG en la perimenopausia o después de de valproato (VPA) dos semanas después de la in-
la menopausia temprana, posiblemente relaciona- troducción de la LTG. Se especula también la posi-
da con la disminución en los niveles de estróge- bilidad de que puede aumentar los niveles de CBZ
no7. Por otro lado, en las mujeres mayores de 55 epóxido, ya que se sabe que no aumenta los niveles
años, después de la menopausia, hay un aumento de CBZ y síntomas de toxicidad, tales como dolor
en el aclaramiento de LTG, a pesar de los bajos de cabeza, náuseas, mareos, diplopía y ataxia. Es-
niveles de estrógeno y progesterona. Se cree que tos se observan a menudo con la introducción de
esto podría explicarse, al menos en parte, por el LTG en pacientes con uso de CBZ, desapareciendo
incremento en el uso de la terapia de reemplazo con la reducción de la dosis. Efectos similares se
hormonal, pero seguramente otros mecanismos observan en relación a la oxcarbazepina2,3.
desconocidos deben estar implicados. De todos Por otro lado, otros FAEs influyen en gran
modos, teniendo en cuenta estas observaciones, medida el metabolismo de LTG. Fármacos induc-
las mujeres que toman LTG pueden necesitar tores enzimáticos reducen su vida media en apro-
ajustar la dosis para evitar efectos adversos en el ximadamente 50%. Este efecto debe recordarse
período de la perimenopausia, así como el agrava- tanto en la introducción como en la retirada de
miento de las crisis en la posmenopausia8. fármacos inductores en politerapia con LTG. Los
En los adultos mayores, el aclaramiento de LTG estudios farmacocinéticos muestran un aumento
es menor hasta en un 37%, observando un aumen- de los niveles séricos de LTG al retirar el inductor
to en la concentración máxima y la vida media. asociado. Anderson et al.11 observaron que este
Esto significa que en este grupo etario se pueden aumento es más importante cuando el agente in-
usar dosis más bajas para obtener la concentración ductor se ha eliminado completamente y no du-
equivalente a la de adultos más jóvenes2,3. rante la reducción de la dosis.
Estudios sugieren que la LTG atraviesa la pla- Los FAEs inhibidores enzimáticos, a su vez,
centa9 rápida y fácilmente y también está presen- aumentan la vida media de la LTG. El VPA pro-
te en la leche materna con niveles clínicamente longa la vida media de la LTG, probablemente
significativos10. por inhibir la glucuronidación hepática, que es su
principal vía de eliminación. Los estudios mues-
tran que la inhibición máxima de aclaramiento de
Interacción con otros LTG por el VPA es de alrededor de 65% y que esta
medicamentos inhibición se inicia con dosis bajas de VPA (125
Por sus características farmacocinéticas, tales a 250mg/día) con un máximo efecto inhibidor
como la unión baja en proteínas y su metabolismo que se produce en una dosis de 500mg/día VPA12.
en ausencia del sistema enzimático P450, y, por En la práctica se observa, debido a estas interac-
tanto, no inducir o inhibir el metabolismo de las ciones, la aparición de efectos adversos en poli-
enzimas hepáticas, la LTG tiene pocas interaccio- terapia. La aparición de temblor pronunciado en
nes con otros medicamentos. pacientes que reciben VPA y LTG se ha atribuido
a la interacción farmacocinética entre estos dos
fármacos. Esta interacción es difícil de entender,
Interacción con otros fármacos ya que en teoría la LTG reduce los niveles de VPA.
antiepilépticos Los estudios clínicos de pacientes con temblor, al
La LTG no altera significativamente los niveles utilizar LTG y VPA son contradictorios: algunos
de otros fármacos antiepilépticos. Sólo se ha re- reportan que el paciente estaba tomando altas do-
133
sis de LTG y la desaparición del temblor se pro- etinil-estradiol y progestina, concluyeron que el
dujo a medida que se disminuyó la dosis, mien- componente etinil-estradiol de los anticoncepti-
tras que otros informan mejoría con disminución vos orales es el que interactúa con la LTG. En este
dosis de VPA. Del mismo modo, Burneo et al. 13 estudio, los anticonceptivos que sólo contienen
observaron signos de neurotoxicidad en forma de progestina no alteraron las concentraciones de
crisis de ausencia en tres adultos en tratamiento LTG. De todos modos, en los pacientes que to-
con LTG asociado a VPA inicialmente por vía in- man LTG y anticonceptivos hormonales, se debe
travenosa y luego por vía oral. Los autores fueron evaluar su nivel sérico.
capaces de demostrar que en esta ocasión el nivel
de LTG fue significativamente alto en compara-
ción con el inicial.
Con otras terapias
Las interacciones de los FAEs con los trata-
mientos dietéticos se mantienen relativamente sin
Con otros medicamentos explorar. En el modelo de electrochoque máximo,
La LTG prácticamente no interfiere con otros la acetona, molécula cetónica con propiedades an-
fármacos. Por lo tanto, no disminuye los niveles ticonvulsivantes que está incrementada durante la
de hormonas como de los anticonceptivos orales administración de la dieta cetogénica, potencia los
u otros compuestos liposolubles como la warfa- efectos beneficiosos de VPA, CBZ, PB y LTG19.
rina2,3. La LTG fue recomendada por el Instituto
Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino
Unido como el ideal para las niñas en edad fértil Uso clínico
por no reducir la eficacia de los anticonceptivos La investigación clínica realizada por diferen-
orales y no causar trastornos menstruales o el au- tes autores entre 1986 y 1991, mostró que la LTG
mento de peso14. Como consecuencia, se produjo reduce las descargas interictales en pacientes con
un aumento proporcional de la prescripción de epilepsia refractaria, limita la fotosensibilidad en
LTG en las adolescentes15. pacientes fotosensibles y disminuye la frecuencia
Pero si la LTG no modifica los medicamentos de complejos punta-onda en pacientes con cri-
asociados, estos aumentan la depuración de LTG sis de ausencia. Desde entonces surgieron varios
hasta en un 80%, tanto fármacos inductores como estudios de la LTG como fármaco auxiliar en los
inhibidores de la enzima16. El acetaminofeno, distintos tipos de convulsiones en la epilepsia re-
por un mecanismo desconocido, parece acelerar fractaria. McKee y Brodie3 revisaron diez de estas
el metabolismo de la LTG. Los anticonceptivos publicaciones. En nueve de ellas, la LTG actuó
hormonales también alteran la concentración de efectivamente, reduciendo la frecuencia de las
LTG. En la revisión de la literatura, Gaffield et al.17 convulsiones entre un 17 a 59% de los pacientes
observaron que la concentración LTG disminuyó en comparación con el grupo placebo. El único
de 30 a 80% en asociación con los anticoncepti- estudio en el que la LTG no fue estadísticamente
vos hormonales combinados, determinando en eficaz se realizó en pacientes institucionalizados
algunas pacientes, la reaparición de crisis antes con epilepsia severa.
controladas, así como efectos adversos al suspen- Se entiende, por lo tanto, el incremento en la
der el anticonceptivo. Por otra parte, Reimers et utilización de LTG. Comparando la prescripción
al.18, comparando las concentraciones de LTG en de los FAEs por primera vez en 2000 y 2001 con
mujeres que toman anticonceptivos no hormo- las de 2009 y 2010, se observó una disminución en
nales con aquellas tomando anticonceptivos con la proporción de CBZ y PHT y un aumento signi-
134
Lamotrigina
ficativo en la proporción de LTG y levetiracetam típicos, atípicos y en crisis atónicas2,3,21. En las cri-
prescritos. Pickrell et al.20 creen que el aumento sis mioclónicas, aunque hay referencias acerca de
del uso de LTG refleja su eficacia, similar con una la eficacia de LTG en mioclonías asociadas con la
mejor tolerabilidad en comparación con CBZ en epilepsia mioclónica-atónica, la epilepsia miocló-
pacientes con crisis focales. nica juvenil y la ausencia mioclónica, se ha ob-
La LTG está aprobada como terapia adjunta en servado que la LTG no puede controlar o, incluso
pacientes mayores de dos años para las crisis fo- puede empeorar, las crisis mioclónicas27-30. En el
cales, convulsiones tónico-clónico primariamente estudio SANAD para el tratamiento de convul-
generalizadas y crisis generalizadas del síndrome siones generalizadas recién diagnosticadas o no
de Lennox-Gastaut. Además, se aprobó para su clasificadas, VPA fue mejor que LTG, sobre todo
conversión a monoterapia en adultos mayores de en las formas idiopáticas generalizadas con remi-
16 años de edad con crisis focales refractarias a sión a los 12 meses, aunque no hubo diferencias
CBZ, PHT, PRM o VPA. En la práctica, la LTG se significativas en el tiempo hasta la aparición de
utiliza en otros tipos de convulsiones y epilepsia la primera crisis25. Algunos autores consideran
en monoterapia de inicio temprano. que LTG es el medicamento de elección para ni-
ñas con epilepsia mioclónica juvenil debido a los
eventos adversos de VPA en las mujeres31. En la
Tipos de crisis revisión de Glauser et al.26 respecto a la eficacia de
La LTG tiene un amplio espectro de acción, los FAEs en epilepsia de inicio reciente en adultos
actuando en crisis focales y generalizadas2,3,21. caracterizada por crisis generalizadas, los autores
Se observó su acción en las crisis focales en observaron que los estudios analizados permitie-
estudios como terapia adjunta, en un total de 457 ron clasificar la LTG como nivel D, es decir, “efec-
pacientes con epilepsia focal de difícil control, tiva o potencialmente eficaz por sí sola”.
con una reducción en la frecuencia de crisis de
50% o más, en más de una cuarta parte de ellos,
especialmente en las dosis más altas22,23. Estos Infancia
estudios también muestran que la eficacia de la En los niños, aunque el número de publicacio-
LTG es similar a la CBZ, VPA y PHT22-24. En un nes es menor, se cree que la LTG tiene una eficacia
estudio prospectivo en epilepsias focales recién similar a la observada en los adultos.
diagnosticadas, SANAD, la LTG en monoterapia Los estudios demuestran que alrededor del
demostró ser tan eficaz como CBZ y mejor tole- 30% de los niños con crisis focales y 24 a 53% de
rada que TPM25. En la revisión bibliográfica para los con crisis generalizadas, presentan reducción
identificar la eficacia a largo plazo de los fárma- en la frecuencia de crisis de 50% o más32. Tam-
cos antiepilépticos en monoterapia inicial para bién se han referido a su acción en las crisis de
pacientes con epilepsia recién diagnosticada o ausencia, atónicas y espasmos epilépticos32. En
tratada, Glauser et al.26 encontraron que para las la revisión de la literatura sobre la eficacia/efec-
convulsiones focales en los adultos, los estudios tividad de los antiepilépticos en el tratamiento de
analizados permitieron clasificar la LTG como ni- las crisis de inicio focal en niños, Arya y Glau-
vel C, que significa “posiblemente eficaz o eficaz ser33 encontraron que la monoterapia con LTG
en monoterapia”. tiene, en el mejor de los casos, evidencia Clase
Varios autores han descrito la eficacia de la III, mientras que como tratamiento auxiliar tiene
LTG en crisis generalizadas, especialmente en las evidencia clase I. En cuanto al tratamiento inicial
TCG, pero también en los episodios de ausencia de crisis TCG en la infancia, Glauser et al.26 no
135
encontraron evidencia que determine el grado de En personas mayores

eficacia de la LTG en este grupo etario.
Los estudios demuestran que la lamotrigina es
En cuanto a los síndromes epilépticos, se ob- eficaz y bien tolerada en pacientes con epilepsia
serva que la LTG es más comúnmente utilizado de 65 años y más40. En la revisión de Glauser et
como una segunda opción o como adición del fár- al.26 respecto a la eficacia de los antiepilépticos en
maco en formas refractarias. la epilepsia con crisis focales de inicio en los an-
En el síndrome de epilepsia ausencia de la cianos, la LTG presentó un nivel A. Sin embargo,
infancia, Glauser et al.34, en un estudio multi- según Jankovic et al.41, esta no se debe prescribir
céntrico estadounidense, encontró que en niños a pacientes ancianos con alteraciones cardiacas o
con epilepsia ausencia de inicio reciente, la LTG antecedentes de arritmia ventricular. Debe recor-
fue menos efectiva que el VPA y que etosuximi- darse también, que el aclaramiento de LTG puede
da (ESM). aumentar por otras drogas con la consiguiente re-
En el Síndrome de West, se observa la reduc- ducción de sus niveles séricos.
ción en la frecuencia de crisis de 50% en el 30% de
los niños. Cianchetti et al.35 observaron en tres ni- Politerapia
ños con síndrome de West sintomático una efica- La LTG se utiliza ampliamente como fárma-
cia rápida con dosis más bajas de LTG (desde 0,15 co asociado. De este uso deriva la posibilidad
hasta 0,50 mg/kg/día) y llegaron a la conclusión de una acción sinérgica entre la LTG y vigaba-
de que este medicamento debe ser considerado trina (VGB) y entre LTG y VPA en pacientes
como una segunda o tercera opción en el trata- con epilepsia refractaria y con crisis de ausen-
miento del Síndrome West, el cual debe iniciarse cia, respectivamente.
con dosis bajas de medicación.
La literatura se ha referido a los efectos bene-
En el síndrome de Lennox-Gastaut, la LTG es ficiosos de la combinación LTG-VPA en la epi-
bien tolerada, lo que mejora la calidad de vida y lepsia refractaria, especialmente en la infancia.
reducción de la frecuencia de las crisis, sobre todo Se ha visto que dosis bajas de LTG administra-
en las tónicas, atónicas y TCG36. das a pacientes utilizando VPA son eficaces en
En la epilepsia mioclónica-atónica (síndrome el tratamiento de crisis de ausencia típicas. Tho-
Doose), la LTG sería útil en algunos subgrupos de mé-Souza y Valente42 evaluaron 51 pacientes de
inicio más tardío, pero podría empeorar a los de 4 a 16 años de edad (31.4% con epilepsia genera-
aparición temprana37. Más recientemente, se ha lizada y 69.6% con epilepsia focal) y encontraron
sugerido que la LTG puede ser una terapia auxi- que la combinación fue eficaz en 39 pacientes
liar alternativa en estos niños38. (76,5%) en el primer año de seguimiento y 36
En la epilepsia mioclónica severa de la infan- (70,6%) en el segundo año, con una disminu-
cia (síndrome de Dravet), la LTG está contrain- ción de las crisis en 22 (88,5%). Los efectos ad-
dicada por determinar no sólo el empeoramiento versos incluyeron erupción cutánea, lo que llevó
de las crisis mioclónicas, sino también de las crisis a su suspensión en cuatro pacientes (7,8%). Los
convulsivas29,30. autores también observaron que la lenta intro-
En el síndrome de Landau-Kleffner, Bucha- ducción de LTG minimiza los efectos adversos,
nan39 reportó una mejoría de las crisis de ausencia mejorando la calidad de vida y la adherencia al
en hasta el 70% en un niño de cuatro años de edad tratamiento y que la eficacia terapéutica se man-
en el que se utilizó LTG en monoterapia en una tiene con dosis más bajas de LTG, incluso des-
dosis de 3,5 mg/kg/día. pués de un año de tratamiento.
136
Lamotrigina
En modelos experimentales de la combina- tamiento, tales como la mejora de la atención, la

ción de LTG y CBZ, la oxcarbazepina determi- actividad y el sentido de bienestar, se mencionan
nó un control de las crisis peor de lo previsto, más a menudo.
lo que sugiere que estos dos agentes pueden no El rash cutáneo es la causa más común de in-
ser clínicamente sinérgicos43. Sin embargo, en la terrupción del tratamiento. El mecanismo fisiopa-
práctica clínica, muchos han tenido éxito con tológico es desconocido, pero se cree que tienen
esta combinación. una base genética46. Uno podría especular la hi-
pótesis de que la LTG produce metabolitos acti-
Otras indicaciones vos en la piel capaces de activar el sistema inmu-
nológico, asociándose la hipersensibilidad con la
Otras indicaciones de LTG, no como antiepi-
cantidad de LTG o metabolitos activos en el tejido
léptico, han sido investigadas. Los estudios expe-
de la dermis47. En un modelo de roedor por lo me-
rimentales en ratas han demostrado la posibilidad
nos 10% de la LTG se ha encontrado en la piel de
de la utilización de LTG en la isquemia cerebral
ratones 4 horas después de una dosis intravenosa
focal, debido a su capacidad para inhibir los ami-
única48. Se cree que la asociación de VPA y LTG
noácidos excitatorios que actualmente se consi-
inhibe la glucuronidación de LTG, provocando
deran un factor importante en el mecanismo de
aumento de la oxidación. Sin embargo, hasta aho-
daño celular en esta patología.
ra, no se ha encontrado ningún metabolito reacti-
La LTG ha sido evaluada también para el tra-
vo de LTG asociado con rash cutáneo49.
tamiento del trastorno bipolar, abuso de cocaína,
Su frecuencia y gravedad varían de acuerdo
neuralgia del trigémino, síndrome SUNCT (ata-
con la edad y factores de la enfermedad. En niños
ques de dolor de cabeza unilateral de corta dura-
(2-16 años) en politerapia, la incidencia de hos-
ción con inyección conjuntival y lagrimeo neural-
pitalización grave y que implique suspensión del
giforme) y analgesia postoperatoria44.
medicamento es de 0,8%, mientras que en adultos
es de 0,3%. En los pacientes con trastorno bipolar,
Efectos adversos la incidencia es de 0,08% en monoterapia y 0,13%
La LTG es generalmente bien tolerada. Las en politerapia.
reacciones adversas más frecuentes se relacionan El riesgo de rash cutáneo más grave parece
con el sistema nervioso central: dolor de cabeza, estar relacionado con las dosis iniciales elevadas
náuseas y vómitos, diplopía, mareos y ataxia, sien- de LTG o cuando esta se titula muy rápidamente.
do generalmente leves, sin necesidad de interrup- La asociación de VPA con LTG también parece
ción del tratamiento2,3,45. Muchos de estos efectos ser un factor de riesgo tanto en niños como en
son más frecuentes en pacientes con asociación adultos. La intensidad es variable; puede ser leve,
de LTG y CBZ. no requiriendo la interrupción del tratamien-
El temblor es mencionado en asociación con to, o grave, acompañado por signos y síntomas
VPA42. Puede ocurrir sedación, pero es menos sistémicos tales como fiebre, malestar, artralgia,
frecuente. Los cambios de comportamiento como mialgia, linfoadenopatía, eosinofilia e, incluso, en
la agresividad, irritabilidad, agitación, confusión, algunos pacientes, puede ocurrir un síndrome de
alucinaciones e incluso psicosis se describen Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica,
principalmente en pacientes con antecedentes o patología grave con riesgo vital.
trastornos psiquiátricos en niños con discapaci- El síndrome de Stevens-Johnson fue reporta-
dad mental. Los cambios positivos en el compor- do por primera vez en 1/200 o incluso 1/50 niños,
137
contraindicando, según algunos, el uso de LTG en Efectos adversos menos frecuentes con LTG
niños menores de 12 años de edad. Esta alta inci- incluyen: anomalías de los movimientos oculares,
dencia se registró en niños nórdicos2,3. cambios de comportamiento, movimientos anor-
El síndrome de DRESS (Drug reaction (o males tales como corea, tics, de modo similar al
rash) con eosinofilia y síntomas sistémicos), Síndrome de Tourette55.
se ha reportado esporádicamente con el uso El uso de LTG durante el embarazo no está
de LTG. Es una reacción de hipersensibilidad bien determinado. La LTG cruza la barrera pla-
a fármacos, rara y potencialmente fatal, ca- centaria con una concentración fetal similar a la
racterizada por erupción cutánea, fiebre, lin- materna56. La LTG es sólo un débil inhibidor del
foadenopatía y compromiso visceral50,51. En este ácido fólico y no han sido reportadas malforma-
síndrome, el diagnóstico precoz es importante ciones debido a su uso56.
para el pronóstico. Es bien tolerada en niños, especialmente en
Schilienger et al. revisaron entre el período
52 relación con los trastornos cognitivos, los que
de 1958-1988 los casos de reacciones cutáneas a son observados en menos de 1% de los niños.
LTG, publicados o no, hallando 79 referencias. Los eventos adversos más comúnmente mencio-
Solamente 43 con síndrome de Stevens-Johnson nados, del mismo modo que en los adultos, son:
y 14 de necrólisis epidérmica tóxica pudieron ser mareos, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor
analizados y comparados, no encontrando dife- de cabeza32,45.
rencias significativas. En el grupo de síndrome de Los efectos por sobredosis de LTG han sido
Stevens-Johnson la dosis media fue de 50 mg de evaluados en pacientes que ingirieron 1.350 a
LTG y había asociación con VPA en un 74% de los 4.000 mg del fármaco. Todos sobrevivieron sin
casos, el grupo de la necrólisis epidérmica tóxica secuelas y ninguno presentó anormalidades car-
en estas cifras fueron, respectivamente, 87,5 mg y diacas. En las dosis más bajas se observó somno-
el 64%, con una edad media de inicio de 17 años lencia, mareo, nistagmo y ataxia. En dosis más
en ambos grupos. Los autores también reportaron altas se produjo coma, de duración variable de
que entre los 13 casos publicados, hubo dos muer- acuerdo con la dosis. Dos pacientes tuvieron hi-
tes en pacientes con necrólisis epidérmica tóxica, potermia leve57.
asociado a compromiso de múltiples órganos.
Además de estos, un tercero presentó compromi-
so solo del hígado.
Exacerbación de crisis
En la literatura, se ha informado de falla mul- El empeoramiento de los síntomas de epilep-
tiorgánica y muerte en pacientes que toman LTG, sia cuando se utiliza un FAE puede ser debido a:
pero que no pueden atribuirse directamente a este 1 - Reacción adversa, que puede ser relaciona-
medicamento porque había otros factores tales da con la dosis o idiosincrático.
como septicemia y estado epiléptico53. 2 - Mecanismo farmacodinámico, que se refie-
La re-administración de LTG es posible, des- re a la elección equivocada del FAE o a una reac-
pués de un rash cutáneo benigno. En estos casos, ción paradojal.
hay que esperar al menos cuatro semanas desde Aunque no sea común la exacerbación de las
la primera erupción y su reintroducción debe ser crisis epilépticas por intoxicación con LTG, Gue-
más lenta que la inicial54. Cuando la erupción ha rrini et al.58 relataron la ocurrencia de un estado
sido más grave, no hay datos disponibles sobre la epiléptico mioclónico en un niño con síndrome
seguridad de la re-exposición. de Lennox-Gastaut cuando la dosis de LTG se in-
138
Lamotrigina
crementó de 15 a 20mg/kg/día, habiendo retroce- la cual fue más frecuente con la LTG, probable-
dido después de la interrupción de la medicación. mente por titulación rápida. Cuando se compara
En cuanto a la elección de un FAE, se ha de- con el VPA, la LTG determinó mayor tiempo de
mostrado que la LTG empeora las crisis miocló- mantención de la terapia. Finalmente, la LTG fue
nicas en pacientes con epilepsia mioclónica grave utilizada en monoterapia en niños y adolescentes
de la infancia30. Por lo tanto, el uso de LTG parece con epilepsia ausencia, mostrando eficacia (62%),
inapropiado para este síndrome. significativamente mayor que el placebo (21%).
Paradójicamente, la literatura reporta algunos Gil-Nagel62 concluyó que la LTG en monoterapia
pacientes con empeoramiento de crisis debido a es eficaz, bien tolerada, con pocos efectos sobre
la utilización de LTG. Catania et al.59 describió el la cognición, siendo su limitación, la necesitad de
caso de una niña de 5 años con epilepsia rolán- titulación lenta, para evitar el rash cutáneo.
dica que evidenció deterioro cognitivo y empeo- La dosis de LTG, como puede ser visto en el
ramiento de las crisis focales después del uso de siguiente esquema, es variable si se prescribe en
LTG. Trinka et al.60 describieron tres pacientes mono o politerapia, porque su vida media dismi-
adultos que desarrollaron estado epiléptico no nuye al asociarse a inductores enzimáticos y au-
convulsivo con mioclonías después de sustituir menta con inhibidores como el VPA y, probable-
VPA por LTG, y Biraben et al.27 informaron un mente, el felbamato.
empeoramiento de las crisis mioclónicas en pa-
cientes con epilepsia mioclónica juvenil que re-
Adultos
cibieron LTG.
1A – SIN VPA - dosis inicial: 25 mg/día
Gelisse et al.61 describieron el caso de un pa-
ciente de 5 años con epilepsia benigna con pun- dosis de mantención: 200-400 mg/día
tas centro-temporales con mioclonías negativas 1B – CON VPA - dosis inicial: 25 mg en días
proximales como el único tipo de crisis que mos- alternados
tró un empeoramiento significativo cuando la dosis de mantención: 100-200 mg/día
LTG (25 mg/día) se asoció con VPA (400 mg/día).
Niños
Formas de administración IIA – SIN VPA - dosis inicial: 2mg/kg/día
El uso de la LTG en monoterapia fue descrito dosis de mantención: 5mg/kg/día
en estudios multicéntricos internacionales a par- dosis máxima: 15mg/kg/día
tir de la suspensión gradual de los FAEs asocia-
IIB – CON VPA - dosis inicial: 0,5mg/kg/día
dos. En pacientes que se beneficiaron con la LTG,
dosis de mantención: 1mg/kg/día
el fármaco fue mantenido en un 83% y como mo-
dosis máxima: 5mg/kg/día
noterapia en 52%3.
Gil-Nagel62 revisó la literatura sobre el uso La introducción de la LTG debe ser lenta a fin
de nuevos FAEs en epilepsias de inicio reciente, de evitar efectos adversos, en especial la erupción
evidenciando que la LTG, en el control de crisis cutánea. Una regla práctica consiste en comenzar
parciales y tónico-clónicas primaria o secundaria- con una dosis baja, variable según edad y medi-
mente generalizadas, presenta una eficacia seme- camento asociado, que va siendo doblada cada 15
jante a la CBZ y la PHT, siendo su tolerabilidad días. Actualmente, con la descripción del síndro-
mejor en relación a la CBZ y similar a la de la PHT, me de Steven-Johnson, algunos recomiendan su
excepto por la aparición de erupción cutánea, introducción aún más lenta.
139
La LTG puede ser usada en dos tomas diarias. pause, and with oral contraceptives. Neurology.
Algunos pacientes, especialmente niños con rápi- 2009;73:1388-93.
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142
Vigabatrina
12 Potenciación gabaérgica mediante la
inhibición enzimática irreversible
Patricia Saidón
Sección de Epilepsia de la División de Neurología del Hospital R. Mejía, Centro de Neurociencias Clínicas y Aplicadas del
Instituto de Biología Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires - Consejo
Nacional de Investigación Científico y Tecnológico (Conicet), Buenos Aires, Argentina.
Silvia Kochen
Sección de Epilepsia de la División de Neurología del Hospital R. Mejía, Centro de Neurociencias Clínicas y Aplicadas del
Instituto de Biología Celular y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires - Consejo
Nacional de Investigación Científico y Tecnológico (Conicet), Buenos Aires, Argentina.
Profesor de Neurología. Asistente del Servicio de Neurología Infantil de la Clínica Neurológica del Instituto Central del
Hospital das Clínicas de la Faculdade de Medicina de la Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Estructura química La enzima ácido gaba-aminobutírico al-

fa-oxoglutarato transaminasa (GABA-transami-
La vigabatrina (VGB) es un compuesto estruc-
nasa) está presente en las neuronas y en la glía y
turalmente análogo al ácido gaba-aminobutírico
ejerce la deaminación oxidativa del GABA en se-
(GABA), el neurotransmisor inhibitorio más im-
mialdehido succínico. Se han indentificado varias
portante del sistema nervioso central (SNC) de
sustancias que inhiben esa enzima, y que también
los mamíferos. Su síntesis data de 1974 y fue el
inhiben la síntesis de GABA. La VGB presenta un
primer fármaco antipiléptico (FAE) sintetizado
acción selectiva sobre la GABA-transaminasa. La
con un mecanismo de acción especificamente de-
estructura química de la VGB y del GABA es muy
terminado desde el inicio de su desarrollo.
similar y tal semejanza permite la interacción
específica entre la VGB y la GABA-transamina-
sa (Figura 1). La VGB es una sustancia esencial-
mente inerte hasta que la GABA-transaminasa
promueve su transformación, liberando un gru-
po químico reactivo de la molécula, el cual esta-
blece una unión irreversible e inactivación de la
enzima. Como consecuencia, la actividad de la
GABA-transaminasa solamente puede ser resta-
blecida a través de la síntesis de novo de la enzima.
Mecanismos de acción
De forma irreversible, la VGB se une a la
Figura 1. Estructura química del GABA y de la vigabatrina. enzima GABA-transaminasa, responsable de la
143
degradación del GABA, promoviendo un au- -Adultos: la VGB es un medicamento eficaz

mento en la concentración cerebral de este neu- para el tratamiento de crisis parciales, en dosis
rotransmisor. Ese aumento en la concentración que varían de 2 a 6 g/día. La eficacia parece au-
de GABA determina una mayor actividad inhi- mentar con el incremento de la dosis, sin embar-
bitoria en el SNC, lo que, en práctica significa un go, no existen muchos estudios controlados sobre
efecto antepiléptico. el efecto de este FAE con dosis mayores de 4 g/día.
Experimentalmente, cuando se administra en Entre 35% y 45% de los pacientes con epilepsia
dosis única, la VGB produce la inhibición de la de difícil control presentan una reducción supe-
actividad de la GABA-transaminasa, la cual es do- rior al 50% en la frecuencia de las crisis parciales,
sis dependiente. El aumento en la concentración con o sin generalización. La VGB no muestra la
de GABA ocurre después de tres a cuatro horas misma eficacia en el control de crisis tónico cló-
luego de la administración de VGB, y se mantie- nicas generalizadas. Después de cinco a siete años
ne por más de 24 horas. Con la administración de tratamiento, estudios prospectivos mostraron
continua, el mismo efecto es observado con dosis que 50% a 60% de los pacientes, todavía se bene-
mas bajas. ficiaban con el uso del fármaco2. Pocos estudios
han abordado la eficacia de VGB como FAE de
primera elección en el tratamiento de la epilepsia
Uso clínico parcial en adultos. Su eficacia fue inferior a la de
Existen limitaciones de naturaleza ética y la carbamazepina (CBZ) cuando se utilizó en pa-
científica en la evaluación de nuevos FAEs. Los cientes con epilepsia parcial de reciente diagnósti-
estudios ideales son aquellos realizados en pa- co, a pesar de haber sido bien tolerada3.
cientes con epilepsia de reciente diagnóstico, en - Niños: en la infancia, se presentan los prin-
los que la eficacia de esos fármacos es comparada cipales síndromes epilépticos refractarios al tra-
con placebo u otros FAEs de eficacia comproba- tamiento farmacológico. Los siguientes tipos
da. Sin embargo, en la fase inicial de la investiga- de epilepsias tienen una respuesta favorable a la
ción, la mayoría de los estudios, tanto en adul- VGB en pacientes pediátricos, en orden de efica-
tos como en niños, se realizan en pacientes con cia decreciente: epilepsias parciales criptogénicas
epilepsia de difícil control. En ellos, la VGB fue y sintomáticas, otras epilepsias generalizadas sin-
utilizada como un fármaco adicional a la terapia tomáticas y el síndrome de Lennox-Gastaut4. Las
existente en diferentes tipos de epilepsia según dosis oscilan entre 40 y 100 mg/ kg/día. Los niños
el grupo etario. En los adultos, se utilizó en pa- con epilepsias mioclónicas no progresivas tienen
cientes con crisis parciales complejas con o sin una tendencia a empeorar la frecuencia de las cri-
generalización secundaria1, mientras que en los sis mioclónicas con la introducción de VGB, por
niños, sobre todo en crisis de tipo mixto (parcia- lo que el medicamento debe utilizarse con precau-
les sintomáticas, ausencias atípicas, espasmos in- ción en estos casos5-8.
fantiles, tónicas y atónicas generalizadas), carac- Pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut
terística de los síndromes epilépticos refractarios presentan una reducción superior al 50% en la
de la infancia (como el síndrome de Lennox-Gas- frecuencia de las crisis en 45% de los casos, sin
taut), y en el tratamiento de los espasmos infan- embargo puede ocurrir un aumento en la fre-
tiles en el síndrome de West. Las anormalidades cuencia de las crisis mioclónicas.
visuales, relacionadas con el uso crónico del fár- Los estudios han demostrado que la eficacia de
maco, limitan su uso de forma prolongada (ver la monoterapia con VGB es comparable a la de CBZ
efectos adversos). en niños con crisis parciales recién diagnósticadas.
144
Vigabatrina
Fp1–F7
F7 – T3
T3 – T5
T5 – 01
Fp1 – F3
F3 – C3
C3 – P3
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Cz – Pz
1 seg
Figura 2. Electroencefalograma de un paciente de diez meses de edad, con encefalopatía multiquística de la infancia.
Espasmos infantiles desde hace tres días. Patrón hipsarrítmico.
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Cz – Pz
1 seg
Figura 3. Electroencefalograma del mismo paciente 12 días después de la introducción de vigabatrina a una dosis de 80 mg/
kg/día. Mejora del trazado. Se observan descargas epileptiformes en las áreas posteriores del hemisferio cerebral izquierdo.
145
Fp1–F7
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Cz – Pz
1 seg
Figura 4. Electroencefalograma a los 11 meses de edad, obtenido 30 días después de la introducción de vigabatrina. Los
elementos propios del sueño (husos del sueño) están presentes de forma asíncrona en regiones centrales. Trazado dentro de
los limites de la normalidad para la edad.
- Síndrome de West: actualmente, la VGB es Niveles séricos

el fármaco de primera elección en estos pacientes,
La concentración plasmática de VGB presenta
principalmente si la etiología es la esclerosis tube-
una relación lineal con la dosis ingerida del fár-
rosa5. La eficacia terapéutcia se ubica entre 50%
y 70% de los casos, en aquellos secundarios a es- maco, la cual alcanza el cerebro fácilmente. Ante
clerosis tuberosa, alcanza niveles de casi el 100% su mecanismo de acción, es decir, la inhibición
de los casos. La VGB también ha demostrado irreversible de la GABA transaminasa, no hay una
eficacia en el síndrome de West asociado a otras correlación entre el efecto farmacológico y su dis-
lesiones estructurales del sistema nervioso9. Las tribución en la sangre o el cerebro y su efecto bio-
dosis recomendadas para el tratamiento de los es- lógico perdura por un período mucho más largo
pasmos infantiles son mayores que las habituales, que aquel en el que la VGB es detectada en sangre.
variando de 100 a 150 mg/kg/día10. Las figuras 2 Por lo tanto, la monitorización de los niveles plas-
y 4 muestran registros electroencefalográficos de máticos de VGB es inútil para calcular la dosis de-
un niño cuyos espasmos fueron disgnósticados bido a que su concentración no está relacionada
tres días después del inicio del cuadro y remitie- con la eficacia clínica o la aparición de efectos ad-
ron tres días después de la introducción de VGB versos. Los niveles de VGB tiene gran variabilidad
a 80 mg/kg/día. individual. Con las dosis habitualmente utilizadas
146
Vigabatrina
en adultos, los niveles promedio encontrados lue- elevación de los niveles de CBZ en pacientes a los
go de la administración crónica son de 42 mg/ml que se le adicionó VGB11.
(± 25 mg/ml). La mayoría de los pacientes presen-
tan niveles entre 20 y 60 mg/ml. La medición de
los niveles plasmáticos se puede utilizar para ve-
Efectos adversos
rificar la adherencia a la terapia y en pacientes de Los efectos adversos más frecuentemente
edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal, observados son somnolencia, mareo y fatiga. La
en los cuales se pueden encontrar niveles séricos Tabla 1 muestra los efectos adversos más comu-
muy elevados11. nes y su frecuencia. La incidencia de estos efec-
tos aumenta en proporción directa a la dosis,
dando lugar a la retirada del fármaco en 5% a
Farmacocinética 10% de los pacientes.
Absorción: es rápida, con picos séricos obteni- La VGB causa la pérdida permanente de la vi-
dos después de dos horas de la administración de sión en bebés, niños y adultos. Este efecto adverso
una dosis entre 0,5 y 3 g. Los alimentos no modi- fue reconocido en el año 1997, y se caracteriza por
fican la tasa de absorción. alteraciones en el campo visual y el electrorretino-
Distribución: la VGB no se une a proteínas grama, compatible con lesiones de los conos, de-
plasmáticas y es bastante hidrosoluble, por tanto bido a una disfunción de las células GABAérgicas
presenta una amplia distribución en varios tejidos de la retina13,14. Debido a que la evaluación de la
del organismo. Entre 50% y 75% del fármaco se pérdida visual es difícil en niños, la frecuencia y
encuentra en el espacio extravascular cuando se el grado en que esto ocurre en este grupo de edad
alcanzan niveles estables. La VGB no causa induc- están escasamente caracterizados13,14.
ción enzimática a nivel hepático, pues no interac-
Tabla 1. Frecuencia de los efectos adversos obser-
ciona con las enzimas dependientes del citocroma
vados en pacientes que reciben vigabatrina
P-450. En los niños, la biodisponibilidad del fár-
maco es algo menor cuando se compara con los Efecto colateral %
adultos, por lo que las dosis necesarias son relati-
Somnolencia 10-28
vamente más altas.
Eliminación: la principal vía de excreción es Mareo 10-23
renal, con una vida media entre cinco y ocho ho- Fatiga 7-23
ras. La eliminación no es influenciada por la dosis Temblor 6-14
o por el tiempo de tratamiento. El fármaco es eli-
Anormalidades visuales (sintomáticas) 7-13
minado de forma pura, no es metabolizado en el
organismo12. Parestesias 7-10
Depresión 7-10
Interacciones medicamentosas Ataxia 3-10
La VGB no interacciona de forma significativa Agitación 1,5-9
con otros FAEs ni con otros compuestos. Proba- Amnesia 4-7

blemente tal hecho se debe a que no es metabo- Diarrea 3-6
lizada en el organismo y es excretada en forma
Ganancia de peso 2-6
pura. Sin embargo, hay reportes de disminución
de los niveles séricos de fenitoína (cerca de 20%) y Confusión mental 3-5
147
Al inicio no reconocido15, el fármaco produ- algunos niños, desaparecen a pesar de la conti-

ce una reducción concéntrica bilateral del campo nuación del tratamiento.
visual en porcentaje elevado en pacientes adultos, Los FAEs, incluyendo la VGB, pueden au-
que varía en gravedad de leve a severo, incluyendo mentar el riesgo de ideación o comportamiento
visión en tunel dentro de 10º de fijación visual16,17. suicida. Los pacientes adultos deben ser obser-
El inicio de la pérdida visual con VGB es im- vados cuidadosamente en relación a la aparición
previsible, pudiendo ocurrir semanas después del o empeoramiento de síntomas de depresión,
inicio del tratamiento o hasta más rapidamente, pensamientos o comportamientos suicidas, y/o
o en cualquier momento durante el tratamiento, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo
incluso después de meses o años. Sin embargo, un o comportamiento19.
estudio reciente mostró que el riesgo de pérdida Además, la VGB puede reducir la actividad
de la visión aumenta con dosis mayores y la ex- plasmática de la transaminasa glutámico-oxala-
posición acumulada. Por estas razones, se reco- cética (SGOT) y transaminasa glutámico pirúvi-
mienda que el fármaco sea utilizado a la dosis más ca (SGPT), lo que puede impedir la detección de
baja y durante el menor tiempo posible. Se debe lesión hepática, una vez que los niveles de estos
interrumpir el tratamiento en pacientes pediátri- marcadores, especialmente la SGPT, que es un
cos que no muestren beneficios clínicos después marcador más importante de lesión hepática, ya
de dos semanas de iniciado el tratamiento, o tan no refleje su estado habitual.
pronto como el fracaso del tratamiento sea obvio, El fármaco puede aumentar la cantidad de
o tres meses después del inicio18, y en adultos con aminoácidos en orina, lo que puede dar lugar a
crisis parciales complejas refractarias, tratados con resultados falsos positivos para algunas enferme-
VGB como terapia adyuvante, tan pronto como se dades metabólicas genéticas poco frecuentes (por
compruebe el fracaso terapéutico. La respuesta del ejemplo, aciduria alfa aminoadípica).
paciente a la VGB y la necesidad de continuar con Los efectos adversos más comunmente ob-
la administración de este medicamento deben ser servados, reportados en los estudios clínicos en
revaluadas periódicamente, porque en algunos ca- adultos con crisis parciales complejas refractarias
sos, la pérdida de visión puede no ser reconocida tratados con VGB como terapia adjunta y con do-
hasta que es muy significativa. La evaluación vi- sis de 3 g/día (≥ 10% y por lo menos 5% mayor
sual es esencial antes de iniciar el tratamiento (o que con placebo, respectivamente), fueron mareo
no más de cuatro semanas después de su inicio), al (24% versus 17%), fatiga (23% versus 16%), som-
menos cada tres meses durante la administración nolencia (22% versus 13%), temblor (15% versus
del fármaco, y de tres a seis meses después de su 8%), visión borrosa (13% versus 5%) y artralgia
interrupción. La pérdida visual puede continuar, (10% versus 3%).
a pesar de la interrupción del tratamiento. A pe- Los efectos adversos más comunes reportados
sar de esto, la VGB fue aprobada por la Food and en más del 5% de los niños que recibieron VGB
Drug Administration en el 2009 con restricciones para tratar los espasmos infantiles y que ocurrie-
sobre su uso y sólo está disponible en un programa ron en una frecuencia superior a la observada con
especial de distribución restringida12. placebo, en un estudio aleatorizado, doble ciego
Cambios de señal en imágenes del cerebro y controlado con placebo, de espasmos infantiles
por resonancia magnética se observan en algunos con una fase de tratamiento de cinco días de du-
recién nacidos tratados con VGB con espasmos ración (n = 40), fueron somnolencia (45% versus
infantiles. En general, estos cambios se resuelven 30%), bronquitis (30% versus 15%) y otitis media
con la interrupción del tratamiento, o incluso en aguda (10% versus 5%).
148
Vigabatrina
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berosa. En el tratamiento de este grupo de pacientes, a European retrospective survey. Epilepsia.
1996;37:638-42.
la VGB también ha sido utilizada con éxito como tra-
11. Jedrzejczak J, Dlawichowska E, Owczarek K, et
tamiento preventivo, en el momento en el que surgen
al. Effect of vigabatrin addition on carbamazepi-
alteraciones electroencefalográficas, con la finalidad ne blood levels in patients with epilepsy. Epilepsy
de prevenir la aparición de los espasmos epilépticos20. Res. 2000;39:115-20.
La VGB puede ser utilizada en el tratamiento de pa- 12. Sabril (vigabatrin) tablets. Prescribing informa-
cientes adultos con epilepsias focales refractarias con tion. Lundbeck, revised September 2010.
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149
Topiramato
13 Múltiples mecanismos de acción de un
derivado sulfamato

.
En las últimas décadas, después de un largo vía subcutánea, eleva el umbral para las crisis indu-
intervalo, se comercializaron varios fármacos an- cidas por el agente administrado en ratones a través
tiepilépticos (FAEs) nuevos. El topiramato (TPM), de la vía endovenosa7. También inhibe las crisis tó-
uno de estos compuestos, fue aprobado en Reino nicas y las crisis de ausencia en ratas con epilepsia
Unido y Brasil, en 1995 y 1997 respectivamente. espontánea8. Este perfil farmacológico sugirió la
eficacia potencial del TPM y las bases para ensayos
de este fármaco en humanos con distintos tipos de
Farmacología crisis, incluyendo crisis focales, tónico-clónicas ge-
El TPM es un derivado sulfamato-substituido neralizadas (TCGs) y ausencias.
del monosacárido natural D-fructosa, por lo que
el aspecto estructural de su molécula lo hace un
FAE diferente a todos los demas1 (Figura 1). Mecanismos de acción
En modelos animales, el TPM inhibe acentua- Los efectos antiepilépticos del TPM pueden
damente las crisis inducidas por electrochoque ser atribuidos a varios mecanismos de acción, los
máximo en ratones y ratas, bloquea las crisis au- cuales incluyen: modulación de los canales de Na
diogénicas en ratas y presenta actividad anticon- + voltaje dependientes, la potencialización de co-
vulsivante potente contra crisis inducidas por ca- rrientes GABAA mediada por acción en un lugar
lentamiento de la amígdala en animales de varias diferente al sitio de acción de las benzodiacepi-
especies2-6. Aunque el TPM no bloquea las crisis nas en el receptor GABAA y bloqueo del receptor
inducidas por pentilenetetrazol administrado por del glutamato subtipo AMPA/cainato9-13. El TPM
también inhibe ciertas isoenzimas de la anhidrasa
O CH2OSO2NH2 carbónica, pero esa actividad es menos acentuada
que la de la acetazolamida y no parece contribuir
O O
significativamente en su actividad antiepiléptica5,14.
H3C CH3
Bajo ciertas circunstancias, los estudios en
O O
H3C animales muestran que el TPM puede ser neu-
CH3
roprotector, pudiendo desempeñar un papel im-
Figura 1. Topiramato 2,4:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-a-D-
portante en la protección y regeneración del sis-
fructopiranosa sulfamato1. tema nervioso después de una lesión cerebral15,16.
151
En seres humanos, un estudio preliminar usando es de 15 horas sin inductores enzimáticos y de 7,5
microdiálisis mostró que, después de atravesar la horas con inductores enzimáticos. En 18 niños
barrera hemtatoencefálica, el TPM es capaz de con epilepsia que recibieron hasta 9 mg/kg/día de
reducir los niveles elevados de glutamato después TPM por tres semanas, con una edad media de
de una lesión cerebral traumática17. 9,9 años y peso corporal medio de 39,5 kg, se veri-
ficó una cinética lineal y el aumento en los niveles
plasmáticos estables de TPM fue proporcional a la
Farmacocinética dosis administrada23.
Adultos En niños menores de cuatro años, la depura-
Después de la administración de dosis únicas ción es semejante a la de los niños mayores o lige-
de TPM de 100 a 1.200 mg, se ha observado que el ramente aumentada24. En lactantes (1 a 24 meses)
TPM se absorbe rápidamente, presentado una alta con dosis de 3 a 25 mg/kg/día, el TPM mostró una
biodisponibilidad (80% o más) y concentración farmacocinética lineal y depuración independien-
plasmática máxima (Tmáx) de una a cuatro horas, te de la dosis. El uso concomitante de FAEs induc-
con una vida media de 20 a 30 horas18. En presen- tores enzimáticos duplicó su depuración25.
cia de inductores enzimáticos, su vida media es de
12 a 15 horas19. Ancianos
En un estudio de dosis múltiples, con adminis-
Un estudio de dosis única en 16 voluntarios de
tración de 50 a 200 mg/día de TPM, se constató que
65 a 85 años de edad, mostró que la depuración
la concentración plasmática máxima (Cmáx) y los
de TPM disminuye cerca de un 20% cuando es
valores del área bajo la curva de la concentración
comparada con la de 16 voluntarios adultos mas
plasmática en función del tiempo (AUC) se reduje-
jovenes26.
ron discretamente cuando el fármaco era adminis-
trado con alimentos, pero no se observó alteración
en la absorción total, indicando que el TPM puede Interacción medicamentosa
ser administrado independientemente del horario
Adultos
de las comidas. La unión a proteínas plasmásti-
En estudios de interacción medicamentosa en
cas es mínima (13% a 17%), no siendo un factor
pacientes adultos, el TPM no alteró significativa-
importante en la dosificación ni en la interacción
mente las concentraciones plasmáticas de carba-
medicamentosa19. El TPM es poco metabolizado
mazepina (CBZ), fenitoína (PTH), valproato (VPA)
(20%), excepto cuando se asocia con fármacos
y lamotrigina (LTG)27-29. Pequeños aumentos en el
inductores enzimáticos (50%). La metabolización
AUC de la PHT y disminución en el AUC del VPA
hepática parece involucrar hidroxilación, hidroli-
durante la administración conjunta de TPM no fue-
sis y glucoronidacion. Ninguno de sus metabolitos
ron considerados clínicamente significativos30-32.
presenta niveles significativos (más de 5%). Su eli-
minación es primariamente renal20. La depuración Por otro lado, la presencia de FAEs inductores
plasmática y renal estan reducidas en pacientes con enzimáticos y las concentraciones plasmáticas de
compromiso renal21,22. TPM, presentaron una reducción del 40% o más
comparadas a las observadas con la administra-
ción de TPM en monoterapia, lo que sugiere la
Niños necesidad de ajustar la dosis30,32. Los FAEs inhibi-
En niños de 4 a 17 años, su depuración es casi dores enzimáticos, como el VPA, elevan las con-
50% mas elevada que en adultos y la vida media centraciones plasmáticas de TPM hasta un 17%,
152
Topiramato
diferencia que, en la mayoría de los pacientes, no como monoterapia para las crisis focales o TCGs
requiere el ajuste de la dosis31. primarias en pacientes con más de diez años de
La depuración de digoxina fue reducida por el edad y con intolerabilidad o refractariedad a
TPM aproximadamente en un 13%22,33, pero gene- otros fármacos de primera línea, como terapia
ralmente no es necesario ajustar la dosis. Por otro coadyuvante para crisis focales, primariamente
lado, las alteraciones en la farmacocinética de la generalizadas o crisis asociadas con el síndrome
metformina sugieren la necesidad de control en de Lennox-Gastaut en pacientes mayores de dos
diabéticos cuando TPM es asociado o retirado años de edad.
al esquema terapéutico. En cuanto a la interac-
ción con los anticonceptivos orales, el TPM no Adultos
tiene efecto significativo sobre el progestágeno y,
en dosis inferiores a 200 mg, sobre el etinilestra-
Crisis focales
diol. Con una dosis de 200 mg/día de TPM, sólo La eficacia de TPM en adultos con crisis foca-
se observó un aumento del 11% en la depuración les fue establecida de forma clara en los seis ensa-
de etinilestradiol, pero con dosis mas elevadas (de yos multicéntricos doble-ciegos, controlados con
400 a 800 mg/dia), hubo una reducción de 21% y placebo, realizados en los Estados Unidos y en
30% respectivamente en los niveles séricos de esa Europa, en los cuales el fármaco se evaluó como
hormona34. Ese efecto inductor dosis dependiente terapia coadyuvante a dosis entre 200 y 1000 mg/
fue considerado modesto comparado al observa- dia35-39. Todos los análisis de eficacia fueron reali-
do con FAEs tradicionales, inductores del sistema zados en base a la intención de tratar. En esos en-
P450, reflejando el bajo efecto inductor de este sayos fueron admitidos 743 pacientes, 527 de los
fármaco sobre el sistema microsomal hepático. cuales recibieron TPM y 216 placebo. Mediante
Cuando la dosis es de hasta 200 mg/día se con- el análisis de todas las dosis, el porcentaje medio
cluye que la interacción de TPM con los anticon- de reducción en la frecuencia de crisis inicial fue
ceptivos es insignificante y no debe ser motivo de de 44% en los pacientes tratados con TPM frente
preocupación. al 1% de los tratados con placebo (p ≤ 0,001). Se
observó también que el 5% de los pacientes trata-
dos con TPM y ninguno de los pacientes tratados
Niños con placebo permanecieron libres de crisis duran-
En los niños con epilepsia que recibieron TPM te el estudio. Para los pacientes que presentaron
de forma concomitante con uno o dos FAEs, se en- crisis con generalización secundaria al inicio del
contró que la depuración de TPM asociado a FAEs estudio, hubo una reducción media en el porcen-
inductores enzimáticos fue 50% mayor en relación taje de estas de 58% en los pacientes con TPM y
a la encontrada en una población adulta compara- aumento de 3% en los tratados con placebo (p
ble, indicando que sus concentraciones plasmáti- ≤ 0,001). Otros análisis estadísticos globales de-
cas, en presencia de FAEs inductores enzimáticos, muestran que la eficacia de TPM no se afecta por
son un 33% mas bajas en los niños que en los adul- el sexo del paciente, la edad o la frecuencia de las
tos en dosis comparables de TPM en mg/kg. crisis al inicio del estudio.
Rosenfeld et al.40 examinaron los resultados
a largo plazo de 214 adultos con epilepsia focal
Eficacia clínica que pasaron a monoterapia en la fase de exten-
En Brasil, de acuerdo con el Decreto N º 1319 sión de los cinco ensayos clínicos. Después de
del 25 de noviembre de 2013, TPM fue indicado dos años y medio, se encontró que un tercio de
153
los pacientes se mantuvieron en monoterapia, de extensión abierta, cuatro pacientes de ocho infor-
los cuales el 62% estuvo libre de crisis durante al maron una reducción igual o superior al 50% en
menos tres meses. las crisis TCGs primarias, y tres de seis pacientes
En epilepsia focal refractaria, los estudios reducción acentuada en las crisis de ausencia45.
muestran que el TPM es eficaz (reducción de
48% a 50% o más en la frecuencia de crisis, con
9% de libertad de crisis) y, también, que la do-
Varios estudios validaron el uso de TPM en
sis media no es necesariamente alta, variando de
pacientes con epilepsia mioclónica juvenil (EMJ).
100 a 300 mg/día en los diferentes estudios41, 42.
Rosenfeld et al.46 utilizaron TPM en 17 pacientes
con EMJ previamente tratados con VPA, obser-
Crisis generalizadas primarias vando que 15 (88%) mejoraron y 8 (47%) que-
La eficacia de TPM en las crisis TCGs pri- daron totalmente libres de crisis. Briton y Bour-
marias fue verificada inicialmente como terapia geos47 realizaron un analisis retrospectivo de 22
de adición en ensayos doble-ciego y controlados pacientes con EMJ que habían participado en dos
con placebo en pacientes que presentaban tres o estudios prospectivos y doble-ciego de adición de
mas crisis TCGs primarias, durante un período TPM versus placebo en el tratamiento de las epi-
basal de ocho semanas, mientras recibían uno lepsias generalizadas idiopáticas y verificaron re-
o dos fármacos antiepilépticos tradicionales. Se ducción de las crisis TCGs. Levisohn y Holland48
observó que la frecuencia de ataques se redujo observaron que el TPM fue ligeramente más eficaz
significativamente en los pacientes tratados con que el VPA en un estudio abierto y aleatorio que
TPM en comparación con el placebo tanto en las comparó 28 pacientes adolescentes y adultos, en el
crisis TCGs primarias (57% versus 9%, p = 0,019), cual 19 recibieron TPM (dosis media de 250 mg/
como en relación a todas las crisis (42% versus día) y 9 VPA (dosis media de 750 mg/día). Sousa
1%; p = 0,003), constatándose diferencias simila- et al.49 confirmaron la eficacia de TPM para las cri-
res, favoreciendo TPM para reducir 50% o más de sis mioclonicas y TCGs en un estudio abierto de
las crisis. Durante el estudio, 13% de los pacientes 15 pacientes con JME no controlados con VPA. En
con crisis TCGs primarias tratados con TPM se general, se observa que el TPM controla las crisis
mantuvieron libre de crisis, frente a 5% de los que TCGs, reduce las crisis mioclónicas y mantiene las
recibieron placebo43. ausencias. En algunos pacientes, se observa que el
Evidencias clínicas de la eficacia de TPM en cri- TPM puede producir efectos secundarios neurop-
sis generalizadas primarias como monoterapia fue- siquiátricos (trastornos de atención, memoria a
ron obtenidas inicialmente en extensiones abiertas corto plazo, velocidad de procesamiento y fluidez
de estudios clínicos doble-ciego. En un estudio, 11 verbal), lo que lleva al fracaso del tratamiento. Sin
de 12 pacientes con crisis TCGs primarias, cuatro embargo, si es bien tolerado, el TPM es una alter-
de cinco pacientes con crisis de ausencia, dos pa- nativa adecuada al VPA, sobre todo en pacientes
cientes con crisis tónicas y uno de dos pacientes que tienen sobrepeso o migraña asociada.
con crisis mioclónicas, presentaron una reducción
de 50% o más en la frecuencia de las crisis, en cuan-
Niños
to que siete de 12 pacientes con crisis TCGs prima-
rias y tres de cinco pacientes con crisis de ausencia Crisis de inicio focal
permanecieron sin crisis durante los últimos dos La eficacia del TPM como terapia de adición
meses de tratamiento abierto44. En otro ensayo de en la infancia fue demostrada en un estudio mul-
154
Topiramato
ticéntrico doble-ciego controlado con placebo en observaron que la reducción media fue de 56,7%
niños (edad media: nueve años) con crisis refrac- con un 13,6% de los pacientes libres de crisis. En
tarias de inicio focal. La dosis objetivo de TPM la EMJ, las crisis TCGs disminuyeron más de 50%
fue de 6 mg/kg/día. Las reducciones medias de en 73% de los pacientes y las crisis mioclónicas
crisis fueron 33% en los que recibieron TPM ver- disminuyeron en un número menor de ellos.
sus 11% en los que recibieron placebo (p = 0,003), Estudios con niños menores de 12 años de edad,
lo que demuestra que TPM fue significativamente Mikaeloff et al53 observaron que el TPM como te-
más eficaz que el placebo en el control de las crisis rapia de adición era efectiva, disminuyendo en un
de inicio focal en niños50. 50% o más la frecuencia de las crisis en el 50% de los
Durante el período de extensión abierto de un 128 niños con epilepsias focales y en el 44% de los
estudio doble-ciego, 83 niños recibieron TPM en 79 con formas generalizadas. Las crisis se agravaron
una dosis más elevada (9mg/kg/dia) y fueron se- en el 13% de los pacientes con crisis focales y en el
guidos por un tiempo de 96 a 923 dias (media de 17% con crisis generalizadas. En cuanto a las epilep-
440 días). Comparando la frecuencia de las crisis sias generalizadas, mostró una mayor eficacia en las
de inicio focal del período basal, se observó una formas sintomáticas, así como en la epilepsia mio-
reducción igual o superior al 50% en 57% de los clónica severa de la infancia y mioclónica-atónica,
pacientes e igual o superior al 75% en 42% de los eficacia discreta en aquellas como los síndromes de
pacientes. Para el momento de la última visita, West y de Lennox-Gastaut.
14% de los pacientes estaban libres de crisis por
seis meses o más51. Epilepsia de ausencia de la infancia
La introducción de TPM en monoterapia en El TPM no parece ser eficaz en la epilepsia de
sustitución a un fármaco eficaz, pero no tolerado, ausencia de la infancia. Cross54 lo utilizó en cin-
se evaluó por Glauser et al51. Estos autores evalua- co niños con esta epilepsia, tres de ellos ya medi-
ron en cinco niños con epilepsia focal controlados cados con VPA sin éxito, comprobando que dos
con sólo un FAE, pero con efectos adversos into- quedaron libres de crisis, dos permanecieron sin
lerables. Sustituyeron esa medicación por TPM, cambios y uno mejoró. Piña-Garza et al55 utiliza-
siendo titulado a una dosis de 1 a 6 mg/kg/día. De ron TPM en 12 niños de cuatro a nueve años de
estos niños, dos aún no estaban en monoterapia edad, con epilepsia ausencia infantil a una dosis
para el momento de la publicación, uno no tole- de 15 o 25 mg/día. Observaron que cuatro pacien-
ró el TPM, presentado trastornos cognitivos y de tes quedaron clínicamente libres de crisis, pero sin
comportamiento, dos aceptaron bien la monote- una reducción significativa en el número de crisis
rapia y permanecieron libres de crisis. Los auto- electrográficas, y seis pacientes interrumpieron el
res concluyeron que en los niños con crisis focales tratamiento debido a la falta de eficacia, ninguno
complejas se puede cuando sea necesario, sustituir debido a eventos adversos. Por lo tanto, aunque se
el FAE inicial por TPM en monoterapia. tolera bien, este estudio piloto demostró la inefi-
cacia del TPM en monoterapia para el tratamien-
Crisis generalizadas to de este síndrome.
En niños y adultos, los estudios muestran que
el TPM es efectivo en todos los tipos de crisis ge- Síndrome de Lennox-Gastaut
neralizadas, incluyendo crisis tónicas, atónicas, La eficacia del TPM en el síndrome de Len-
mioclonías y de ausencia atípica. En la literatura nox-Gastaut, especialmente en relación a las crisis
revisada, para las crisis TCGs, Whelless y Wang52 de caída, fue demostrada en varios estudios.
155
Glauser et al.56 evaluaron 98 pacientes con sín- Espasmos infantiles (síndrome de West)
drome de Lennox-Gastaut (edad media: 11 años)
Las observaciones sugieren que el TPM es
en un estudio de adición, multicéntrico y doble
efectivo en los espasmos infantiles. En un estudio
ciego, controlado con placebo. La dosis media de
piloto, 11 pacientes (edad media: 7 a 48 meses)
TPM en la fase de doble ciego fue de 4,8 mg/kg/
con espasmos infantiles refractarios recibieron
día. La mediana de la reducción porcentual de la
TPM a una dosis media de 15 mg/kg/dia, obser-
frecuencia de crisis de caída fue 14,5% para el gru-
vándose una reducción de 69% en la frecuencia
po con TPM, en comparación con un aumento del
basal con disminución de 50% o más de los es-
5% en el grupo placebo (p = 0,04). La evaluación
pasmos en 9 de 11 pacientes58. Siete de los niños
de la severidad de las crisis por los padres o tutores
pudieron pasar a monoterapia con TPM59.
también favoreció significativamente el TPM (p =
En la literatura revisada, Lee et al.60 observa-
0,04). En la fase de extensión abierta, después de
ron que el TPM es el segundo fármaco antiepilép-
recibir una dosis media de 11 mg/kg/día, más de la
tico más utilizado en el tratamiento de las crisis de
mitad (58%) de 97 pacientes mostraron una reduc-
espasmos. La frecuencia de niños libres de espas-
ción superior al 50% de las crisis de caída, mientras
mos varió de 20% a 30% cuando el TPM se utilizó
que el 37% presentaron una reducción igual o su-
como tratamiento de primera línea y 18% a 45%
perior al 75% en este tipo de crisis. La frecuencia
como terapia adjunta61.
global de crisis se redujo en un 50% o más en 43%
En lo que respecta al esquema terapéutico,
de los pacientes y un 75% o más en 23% de ellos.
Kumada et al.62 administran dosis de TPM de 1
En la última visita, el 15% de los pacientes estaban
mg/kg/día, titulando 2 mg/kg/día cada tres a cua-
libres de crisis de caída y el 2% estaban libres de
tro días para un máximo de 19 a 20 mg/kg/día en
todas las crisis durante seis meses o más.
niños de 5 a 22 meses con espasmos, concluyendo
En nuestro medio, Guerreiro et al.57 evaluaron
de que altas dosis de TPM y la titulación rápida
19 pacientes en un estudio abierto de adición (4-
son eficaces y bien tolerados en niños con síndro-
14 años) durante 36 meses. Siete pacientes com-
me de West sintomático.
pletaron el estudio y la frecuencia de las crisis se
redujo en un 75% o más en cuatro de ellos con
dos niños libres de crisis durante más de 24 me-
Epilepsia mioclónica severa de la
ses. La mayoría de los efectos adversos, a menudo
infancia (síndrome de Dravet)
transitorios, se relacionaron con el sistema ner-
vioso central (SNC), siendo los más comunes la EL TPM ha demostrado ser eficaz en este sín-
somnolencia y anorexia. Después de 36 meses, en drome, disminuyendo la frecuencia de las crisis, es-
cuanto a la calidad de vida, los padres reportaron pecialmente las TCGs. En el estudio de Coppola et
una mejoría en relación con el estado de alerta al63 en 18 niños, el control de las crisis mioclónicas
(2/7), interacción con el medio ambiente (5/7), se produjo en un número reducido de pacientes,
capacidad para realizar las actividades diarias pero con importante disminución en la frecuencia
(5/7) y el rendimiento verbal (6/7). La conclusión de las crisis.
de los autores fue que el TPM puede ser útil como Nieto-Barrera et al.64 evaluaron el uso de TPM
coadyuvante en el tratamiento del síndrome de como terapia de adición en 18 niños con una do-
Lennox-Gastaut, observándose, a largo plazo, el sis 1-8 mg/kg/día con dos esquemas de titulación:
mantenimiento de la seguridad confirmada por semanales o quincenales. Observaron que tres
una mejor calidad de vida y la eficacia en más del pacientes (16,6%) quedaron libres de crisis y diez
40% de los pacientes. (55,6%) tuvieron una reducción superior al 50%
156
Topiramato
en la frecuencia de las crisis, de los cuales seis de señalan que el TPM tiene muchas ventajas sobre
ellos (22,2%) tuvieron una reducción mayor del otros fármacos antiepilépticos, incluyendo no pre-
75%. No se observaron efectos adversos en nueve sentar ningún riesgo de hiponatremia, como CBZ
pacientes, ocho de los cuales en los que la titulación y OXC. Los autores también señalan que el TPM
fue semanal y uno con titulación quincenal. Los en general no se recomienda como tratamiento de
autores concluyen que el TPM es eficaz como tera- primera línea para la epilepsia en los pacientes de
pia de adición para el síndrome de Dravet con efec- edad avanzada, pero cuando se considera en el in-
tos secundarios leves y transitorios, generalmente dividuo anciano cognitivamente intacto, se reco-
relacionados a la titulación rápida de la dosis. mienda comenzar con 25 mg, aumentando no más
En el síndrome de Dravet, Chiron65 cree que de 25 mg por semana.
se debería administrar VPA después de crisis fe- Los estudios han demostrado que es un fárma-
bril compleja. En las recurrencias estaría indica- co eficaz y bien tolerado en este grupo etario. En
da la adición de clobazam (CLB) y estiripentol, un estudio de adición, doble ciego y controlado con
dejando el TPM y la dieta cetogénica en caso de placebo, Zhang et al67 investigaron la eficacia y la
farmacoresistencia. tolerabilidad de TPM en 86 chinos de edad avan-
zada con epilepsia focal refractaria. El TPM fue ti-
tulado hasta una dosis a 200 mg/día, lo que resultó
Ancianos en una reducción igual o superior a 50% en 47,8%
Se estima que 25% de todos los nuevos casos de de los pacientes en comparación con 7,5% en el
epilepsia ocurren en personas mayores de 60 años grupo placebo. Los eventos adversos más comunes
de edad y que las características de esa epilepsia con TPM fueron: mareo, somnolencia, fatiga, dolor
son muchas veces diferentes a aquellas observadas de cabeza y problemas de memoria; la mayoría de
en pacientes más jóvenes. Los pacientes ancianos ellos transitorios y de intensidad leve o moderada.
a menudo pueden tener crisis subclínicas. La se-
lección del FAE en el anciano es difícil dado que
hay varios factores a considerar, tales como, enfer- Epilepsia de inicio reciente
medades asociadas, múltiples medicamentos en La eficacia y tolerabilidad del TPM como mo-
uso y las características farmacocinéticas propias noterapia en la epilepsia de reciente comienzo fue-
de este grupo de edad. Al evaluar estos hechos en ron bien establecidas en dos importantes modelos
relación con el uso de TPM en los ancianos, Som- de estudios multicéntricos internacionales. El pri-
mer y Fenn66 resaltaron que la polifarmacia pres- mero, incluía adultos y niños (más de tres años de
crita a menudo a los adultos mayores puede alterar edad) con crisis focales con o sin generalización,
la concentración sérica de TPM. La amitriptilina, teniendo un máximo de tres años de inicio, sin tra-
propranolol, litio y sumatriptán pueden elevar el tamiento o con un máximo de un FAE (reducido
nivel de TPM, mientras que el VPA puede dismi- en las tres primeras semanas). Estos pacientes se
nuir de 10% a 15% el nivel de TPM. Estos hechos dividieron en dos grupos de acuerdo a la dosis de
han planteado la necesidad de evaluar los niveles TPM: 50 o 500 mg/día (25 o 200 mg/día, si el peso
plasmáticos para garantizar no sólo la adherencia fue menor de 50 kg)68,69. En ese estudio, se evalua-
a medicamento en esta población, sino también ron 253 pacientes y se encontró que la diferencia
para monitorear las fluctuaciones séricas. El ni- en la eficacia entre los dos grupos fue significativa,
vel sérico eficaz de TPM es de 5 a 20 mg/l, pero permaneciendo libres de crisis el 39% de los pa-
niveles más bajos se recomiendan para mejorar cientes con la dosis más baja (25 y 50 mg) y el 53%
los efectos cognitivos. Además, Fenn y Sommer de los pacientes con la dosis más elevada68.
157
Según los autores, esta eficacia (39% a 53%) El segundo estudio, doble ciego, comparó en
fue similar a la reportada en la literatura para otros 613 pacientes con epilepsia de reciente comien-
FAE (35% a 56%) como LTG, PHT, VPA y CBZ. zo la eficacia del TPM versus CBZ (600 mg) o
En cuanto a la tolerabilidad, se encontró una baja VPA (1250 mg)72. En este interesante modelo de
incidencia de efectos adversos en el sistema nervio- estudio, el investigador médico podía, de acuer-
so central, incidencia menor que la descrita en los do con el tipo de crisis, decidir el mejor trata-
estudios de adición, ocurriendo la mayoría de ellos miento para su paciente, escogiendo si iría del
sólo en la etapa de titulación 70, 71. Por lo tanto, a “brazo” de CBZ o VPA. La conclusión fue que el
los autores les pareció que la mayoría de los efectos TPM en monoterapia, especialmente a una do-
adversos del TPM, como ataxia, nerviosismo, alte- sis de 100 mg, tiene una eficacia y tolerabilidad
raciones de la visión, enlentecimiento psicomotor similar a la CBZ y el VPA, siendo mejores los
y trastornos del habla, podrían reflejar una interac- resultados en niños (Figuras 2 y 3). El análisis en
ción farmacodinámica con los otros FAEs. relación a los efectos adversos mostró que aque-
Este mismo diseño del estudio fue utilizado llos relacionados con el SNC son más comunes
por varios otros autores que han llegado a conclu- con TPM, náuseas y rash con CBZ, mientras que
siones similares. Ritter et al.69 no encontraron de- temblor, alopecia, ganancia de peso y náuseas
sarrollo de tolerancia en sus pacientes que fueron fueron más comunes con VPA.
seguidos durante uno a dos años. El uso de TPM como monoterapia en crisis
Total de pacientes (N = 613) Niños (< 16 años - N = 119)

70 63
59
60 53
49
50 44 44 44
40
30
30
20
10
0
Topiramato 100 mg Topiramato 200 mg Carbamazepina Valproato
Figura 2. Frecuencia (en porcentaje) de pacientes libres de crisis durante los últimos seis meses de tratamiento72.
35 Total de pacientes Niños (< 16 años - N = 119) 32
30 28 25
25 23
19
20
15
15 11
10
4
5
0
Topiramato 100 mg Topiramato 200 mg Carbamazepina Valproato
Figura 3. Frecuencia (en porcentaje) de pacientes que descontinúan los fármacos debido a efectos adversos72.
158
Topiramato
focales de inicio reciente se evaluó en un estudio Reino Unido, un estudio prospectivo multicén-
doble ciego en 470 pacientes. El estudio incluyó trico, SANAD, comparó en 716 personas mayo-
un gran cohorte de niños y adolescentes de 6-15 res de cuatro años de edad con epilepsia generali-
años de edad (N = 151, 32%). Los pacientes fue- zada primaria, la eficacia y tolerabilidad de TPM
ron asignados al azar a grupos de tratamiento, y LTG con VPA y observó que, si bien TPM había
en el que TPM se ajustó para alcanzar la dosis de sido menos eficaz que VPA durante el período de
mantenimiento de 400 mg/día (n = 77) o 50 mg/ ocurrencia de la primera crisis, en la remisión a
día (n = 74). Los pacientes fueron seguidos duran- los 12 meses no hubo diferencia significativa en-
te al menos seis meses. En seis meses, la probabi- tre ambos, ya sea en el total de las personas o en el
lidad de que los niños/adolescentes que se mantu- subgrupo de aquellos con epilepsia generalizada
vieron en el estudio estuvieran libres de crisis fue idiopática.
del 78% en el grupo de 50 mg y el 90% con la dosis TPM en monoterapia muestra una buena
más alta. A los 12 meses, la probabilidad de estar eficacia y tolerabilidad. También se observó que
libres de crisis fue del 62% y 85%, respectivamen- la tolerabilidad en monoterapia es mejor que en
te. La incidencia de efectos adversos limitantes del politerapia, el desarrollo de tolerancia es poco co-
tratamiento fue de 4% en el grupo de dosis de 50 mún y la dosis diaria promedio no es necesaria-
mg y 14% en el grupo de dosis de 400 mg. Los mente elevada, siendo para la epilepsia de inicio
efectos adversos más comunes fueron, excluyen- reciente alrededor de 100 mg/día.
do las enfermedades típicas de la infancia, dolor
de cabeza, disminución del apetito, somnolencia,
mareos, dificultades de atención/concentración y Estado de mal epiléptico
parestesias. Ese análisis demostró que el TPM es Si bien no existe una formulación intraveno-
eficaz y bien tolerado como monoterapia por ni- sa disponible comercialmente, el TPM se puede
ños y adolescentes73. administrar por vía enteral, el que puede ser ade-
En una revisión sistemática de la evidencia de cuado para el tratamiento del estado de mal epi-
la eficacia/efectividad disponible en la literatura léptico (EME).
para varios fármacos antiepilépticos como mo- Towne et al.75 describieron el uso de TPM en
noterapia y terapia de adición para las crisis de suspensión a una dosis de 300-1600 mg/día admi-
inicio focal en niños, Arya y Glauser74 encontra- nistrado por sonda nasogástrica a seis pacientes
ron que la oxcarbazepina (OXC) es el único que con EME refractario, con uno de ellos después de
tiene una evidencia clase I como monoterapia un prolongado coma barbitúrico. En todos ellos,
inicial para crisis focales en niños. TPM, CBZ, las crisis se controlaron en seis horas a diez días. El
CLB, LTG, PTH, VPA, VGB y zonisamida (ZNZ) único efecto adverso observado fue letargo.
tienen, en la mejor de las hipótesis, evidencia de Ferlisi y Shorvon76 recomiendan que en el
eficacia/efectividad clase III para monoterapia EME refractario y super-refractario siempre
en crisis parciales en niños. Como terapia coad- se debe asociar un FAE, para que cuando se
yuvante para el tratamiento de crisis focales en suspenda el anestésico, se deje uno de mante-
niños, TPM, gabapentina (GBP), LTG, levetira- nimiento. Sin embargo, observaron que las pu-
cetam (LEV) y OXC tienen evidencia clase I en blicaciones sobre el uso de un FAE en esta si-
eficacia/efectividad74. tuación se limitan a 60 casos (diez informes),
Más recientemente, la eficacia de la monote- teniendo diez (dos informes) tratados con TPM.
rapia con TPM también se confirmó en la epilep- En ellos, se controló el EME en el 62% con dosis
sia primaria generalizada de inicio reciente. En el de TPM entre 2 a 25 mg/kg/día en niños y has-
159
ta 1600 mg/día en adultos. Se describe además, nados con el sistema nervioso central desapare-
fallecimiento de un paciente y complicaciones cieron a pesar de continuar el tratamiento en el
como acidosis metabólica. 80% de los pacientes o más, pudiendo permane-
A su vez, Hottinger et al.77 revisaron los expe- cer en los ensayos.
dientes de pacientes con EME refractario atendi-
dos en el Hospital de la Universidad de Basilea, Parestesia
Suiza, entre agosto de 2004 y diciembre de 2011. La parestesia es una queja común de los pacien-
De ellos, 35 (31%) con una edad media de 60,5 tes en tratamiento con TPM que se produce en has-
años fueron tratados con 400 mg/día a 800 mg o ta el 48% de ellos79. Aunque es común, este efecto es
más de TPM. En general, el EME fue controlado considerado, por muchos, poco relevante80.
en el 71% de los pacientes dentro de las 72 horas Aunque puede ocurrir en pacientes con dosis
después de la primera administración de TPM, más bajas, la parestesia es más común con dosis
con un 9% de ellos dentro de las primeras 24 ho- más altas, lo que demuestra que el efecto es do-
ras. La mortalidad fue del 31%, pero dependió sis-dependiente81.
principalmente de la etiología del EME. No hubo
eventos adversos graves o muertes atribuibles al
Trastornos cognitivos
fármaco. Los efectos adversos incluyeron acidosis
Los trastornos cognitivos relacionados con el
hiperclorémica leve e hiperamonemia (todos aso-
TPM se caracterizan principalmente por la difi-
ciados con la co-medicación con ácido valproico).
cultad de las funciones verbales. Witt et al.82 ob-
Para los autores, el tratamiento del EME refracta-
servaron que la mayoría de los pacientes con TPM
rio con TPM administrado por vía enteral es fac-
demuestran disminución en la fluidez verbal, pero
tible y bien tolerado.
si tenemos en cuenta los efectos acumulativos ne-
gativos de la epilepsia y los medicamentos conco-
Seguridad y tolerabilidad mitantes, se observa que el TPM se asocia con un
Los efectos adversos reportados por más del rendimiento del 21% al 28% peor en comparación
10% de los pacientes que recibieron dosis más ba- con otros fármacos.
jas (200 a 400 mg/dia) o más altas (600 a 1.000 Estos efectos cognitivos del TPM parecen
mg/dia) de TPM o placebo en seis estudios im- ser dosis dependientes. Arroyo at al81 observa-
portantes para establecer un rango de dosis para ron efectos cognitivos en el 15% de sus pacientes
los adultos con crisis parciales se muestran en la que utilizaron dosis bajas de TPM y en 24% en
Tabla 1. Los efectos más comúnmente menciona- aquellos con dosis altas. Sin embargo, como ob-
dos fueron los relacionados con el sistema nervio- servaron Kim et al.83, para algunos pacientes, el
so central e incluyeron mareos, somnolencia, len- efecto cognitivo puede ser inaceptable incluso a
titud psicomotora, nerviosismo, parestesia, ataxia dosis bajas.
y dificultad de concentración o memoria. Los efectos del TPM sobre las redes de lengua-
En estos estudios de terapia de adición, je han sido analizados por medio de imágenes de
los efectos adversos se manifiestan con mayor resonancia magnética funcional (RMf). Yasuda et
frecuencia durante el período de titulación y al.84 estudiaron los datos de la RMf de 24 contro-
aproximadamente tres cuartas partes de todas les y 35 pacientes con epilepsia del lóbulo fron-
las interrupciones debidas a eventos adversos tal tratados con TPM en politerapia utilizando
ocurrieron durante los dos primeros meses de como paradigma la fluidez verbal (FV) simple.
terapia78. Varios de los eventos adversos relacio- El análisis de las secciones transversales de RMf-
160
Topiramato
FV en aquellos que utilizaron TPM mostraron tendencia significativa hacia una leve a moderada
reducción en la desactivación de la red en modo acidosis metabólica hiperclorémica (bicarbonato de
estándar asociado a la tarea. Tanto la administra- ≤ 21 mmol/l en aproximadamente tres casos) y la
ción crónica como la de una sola dosis de TPM hipopotasemia leve (con potasio ≤ 3,5 mmol/l en
se asocian con la pérdida de la fluidez verbal y 10% de los casos), efectos similares en niños y adul-
desorganización de las desactivaciones relaciona- tos. Un único estudio mostró que el TPM provoca
das con la tarea. El estudio longitudinal confirmó hiperuricemia leve en adultos de sexo masculino91.
estos hallazgos. Según los autores, estos hallazgos
sugieren un mecanismo por el cual el TPM afecta Nefrolitiasis
el procesamiento cognitivo durante la función del La nefrolitiasis es reportada en aproximada-
lenguaje y destaca la sensibilidad de la RMf para mente 1,5% de los 1.200 pacientes que recibieron
detectar los efectos de los FAEs en las redes cog- TPM. Todos los casos se produjeron en hombres,
nitivas del cerebro. no requirieron cirugía y tres cuartas partes de los
El TPM tambien ha sido relacionado con un cálculos se eliminaron espontáneamente.
impacto negativo en la memoria de trabajo, velo- En la infancia, la incidencia de nefrolitiasis
cidad de procesamiento, velocidad psicomotora asintomática es de aproximadamente 5%92,93. Cor-
y FV83, 85-87. bin Bush et al.92 describen que los factores de ries-
En pacientes con deterioro intelectual, es im- go se relacionaban con la propia orina, tales como
portante resaltar que los trastornos cognitivos del hipocitraturia (93%) e hipercalciuria (51%), que
TPM son mejor tolerados88. son independientes de la dosis de TPM y dura-
ción del tratamiento. Otro factor de riesgo es un
Trastornos psiquiátricos pH alto de la orina (68%) en correlación con la
El uso de TPM provoca tanto trastornos dosis de TPM.
psiquiátricos como afectivos: comportamiento Un estudio de cohorte en niños en tratamien-
agresivo, trastornos psicóticos y del comporta- to con dieta cetogénica mostró que la prevalencia
miento, entre otros, especialmente en pacientes de nefrolitiasis no se correlacionó con el uso de
con una historia personal o familiar de enferme- inhibidores de la anhidrasa carbónica. Por lo que
dad psiquiátrica. Los trastornos psiquiátricos, a aun cuando la dieta cetogénica y el TPM pueden
diferencia de los cognitivos, parecen estar rela- provocar nefrolitiasis, nada impide que se utili-
cionados a una velocidad más rápida de titula- zan juntos.
ción del fármaco89. Pasini et al.90 consideran que
los síntomas psicóticos podrían ser causados por Reducción de peso
la inhibición de las áreas frontal y prefrontal in-
La reducción de peso se observa con frecuen-
ducida por el TPM.
cia durante el tratamiento con TPM y no parece
estar relacionada con el sexo del paciente ni es-
Trastorno metabólico trictamente con la dosis diaria, pero ha sido re-
La literatura indica que el uso de TPM se aso- portado disminución de 1,1 kg en pacientes que
cia al desarrollo de acidosis, hipocalcemia, hiperu- recibieron 200 mg/día de TPM a 5,9 kg en los
ricemia e hipocitraturia. Cinco estudios de casos pacientes que recibieron 800 mg/día o más. Las
controles y seis estudios longitudinales evaluaron reducciones de peso más importantes fueron
el efecto del TPM en el equilibrio ácido-base y el observadas en pacientes con un índice de masa
potasio. En el tratamiento con TPM, se observó una corporal alto antes del tratamiento, con una ten-
161
dencia a estabilizarse después de 12 a 18 meses de anhidrasa carbónica, ya que las isoenzimas II y IV de

tratamiento con TPM. la anhidrasa carbónica están presentes en las glán-
Los estudios en animales sugieren que los me- dulas sudoríparas y se cree que están implicadas en
canismos de pérdida de peso asociados al TPM la producción de sudor y en la termorregulación97.
son la reducción de la eficiencia energética, sensi-
bilización de la insulina y la posible participación Trastorno visual
de los neuropéptidos y el hipotálamo. Por otro
Un efecto raro, reversible y común en los inhi-
lado, los estudios en humanos son referidos como
bidores de la anhidrasa carbónica, reportado con
mecanismos potenciales la reducción de la ingesta
el uso de TPM tanto en adultos como en niños,
calórica, la participación hormonal (especialmen-
es la presentación de un trastorno visual caracte-
te adiponectina) y alteraciones en el metabolismo
rizado fundamentalmente por miopía aguda se-
de los lípidos y la glucosa94.
cundaria a un glaucoma de ángulo cerrado99-102.
Esta capacidad del TPM de provocar pérdida
Este trastorno, descrito generalmente en el primer
de peso lo hacen una buena opción para las perso-
mes de tratamiento, tiene un inicio agudo caracte-
nas obesas con epilepsia. Sin embargo, este efecto
rizado por dolor ocular y visión borrosa. La eva-
puede contraindicar su uso en niños nutricional-
luación oftalmológica muestra una miopía severa,
mente vulnerables o incluso en pacientes adultos
hiperemia conjuntival, superficialización de la
con epilepsia asociada a otras enfermedades neu-
cámara anterior y aumento bilateral de la presión
ropsiquiátricas, quienes no pueden aumentar vo-
intraocular, como ocurre en el síndrome de glau-
luntariamente el consumo de calorías.
coma inducido por medicamentos. El tratamien-
to consiste en la rápida descontinuación del TPM
Hipertermia y de fármacos específicos capaces de disminuir
Hipertermia como consecuencia a oligo hi- la presión intraocular para evitar secuelas grave
drosis es reportada con el uso de TPM, especial- como la pérdida de visión102. En los pacientes que
mente en niños. Pueden estar asociados síntomas se ha descrito este efecto, la presión intraocular
como rubor facial, letargo, sensación de picazón, regresó rápidamente y, aunque la miopía tiende
irritabilidad con hipertermia, sensación de calor a persistir por varios días, la agudeza visual gra-
e intolerancia a este95. Aunque la mayoría de las dualmente retorna a la normalidad.
veces es reversible, existen informes de secuelas Una revisión de la literatura de 1996 hasta
e incluso casos fatales96. Galicia et al.97 descri- 2011, reporta 65 artículos sobre trastornos oftal-
bieron un adulto tratado con TPM que presentó mólogicos en 84 pacientes103. Dentro de ellos, 66
hipertermia severa y permaneció con ataxia y presentaron un síndrome de efusión ciliocoroidal
disfunción cognitiva como secuelas. Rosich Del (17 casos de miopía y 40 casos de glaucoma de
Cacho et al.98 informaron de un niño de 11 años ángulo cerrado). También se han reportado otros
de edad que con el uso de TPM presentó hiperter- efectos secundarios más raros del TPM sobre la
mia severa, requiriendo su ingreso en la unidad visión como efusión coroidea, reacciones inflama-
de cuidados intensivos después de hacer ejercicio torias oculares, defectos del campo visual, posibles
físico. Los autores destacan la importancia de la efectos en la retina, córnea, esclera y complicacio-
prevención, advirtiendo a la familia acerca de las nes neuroftalmológicas. Ante estas posibilidades,
medidas profilácticas. Abtahi et al.103 recomienda que los pacientes que
El mecanismo de este síntoma es desconocido, utilizan TPM y se quejan de visión borrosa deben
pero puede estar relacionado con su efecto sobre la ser sometidos a una evaluación oftalmológica,
162
Topiramato
siendo recomendado medir la presión intraocular, miento con TPM, dependiendo de su gravedad.
realizar un examen detallado del fondo de ojo, de Los estudios han demostrado que cuando se indi-
la refracción ocular y evaluación del campo visual. ca TPM en dosis bajas, siendo titulado lentamen-
te, es mejor tolerado, ya sea como monoterapia o
como politerapia, tanto en adultos jóvenes como
Embarazo
en ancianos81,107-111. Si ocurren efectos adversos
El uso de TPM durante el embarazo se asocia
durante el período de titulación, la práctica habi-
a riesgo de malformaciones fetales, especialmen-
tual es retrasar los aumentos de la dosis de una a
te hendiduras faciales, y recién nacidos pequeños
dos semanas o hasta que los síntomas hayan des-
para la edad gestacional.
aparecido. Otras opciones incluyen la reducción
Al revisar en la literatura la teratogenicidad de de la dosis de TPM al nivel anterior o reducción
los nuevos FAEs, Holmes et al.104 observaron que de la dosis del FAE concomitante. La titulación de
en embarazos expuestos a TPM, la incidencia de TPM se podrá reanudar cuando los efectos adver-
malformaciones es de 4,2% a 4,9%, con aumento sos se hayan resuelto112.
de hendiduras orales con o sin otras anomalías.
Hay que recordar que el retiro de los FAEs
También encontraron que la exposición prenatal
inductores enzimáticos tales como CBZ y PHT
a TPM se asoció con mayor frecuencia de recién
podría duplicar el nivel sanguíneo de TPM y el
nacidos pequeños para la edad gestacional.
reajuste a una dosis más baja es esencial si apare-
En Boston, en el Centro para el Estudio Epi- cen adversos efectos27.
demiológico de Defectos, Margulis et al.105 eva-
Para disminuir la posibilidad de nefrolitiasis
luaron, entre 1997 y 2009, el uso de TPM en el
se recomienda aumentar la ingesta diaria de lí-
primer trimestre del embarazo en comparación
quidos y evitar el uso concomitante de fármacos
con un grupo control y se encontró que el uso de
inhibidores de la anhidrasa carbónica.
este fármaco se asoció con una mayor incidencia
de recién nacidos con labio leporino con o sin pa-
ladar hendido. Otras indicaciones
En el archivo de embarazos de Noruega, 2.600 Debido a su amplio espectro de acción, tam-
niños expuestos a FAEs durante el embarazo, bién se ha indicado TPM para tratar otras enfer-
Veiby et al.106 encontraron que aquellos expuestos medades como cefalea crónica113, trastornos psi-
a TPM tuvieron un riesgo considerable de mi- quiátricos, obesidad114, dependencia al acohol115,
crocefalia (11,4% frente a 2,4%, OR 4,8 IC 02.05 síndrome de Tourette en niños116 etc.
a 09.03) y bajo peso al nacer para la edad gesta-
cional (24,4% frente a 8,9%, OR 3.1, 95% CI 1.9
a 5.3). Una de las conclusiones de ese estudio fue Presentaciones y dosis
que el TPM se asoció con un riesgo sustancial de Las presentaciones del TPM comprenden
restricción del crecimiento fetal y, posiblemente, comprimidos revestidos de 25,50 y 100 mg y
una mayor tasa de malformaciones. cápsulas de 15 y 25 mg. Las cápsulas, compuestas
de microgránulos revestidos, pueden ser abiertas
y su contenido disuelto en alimentos, especial-
Conducta ante los efectos adversos mente pastosos, facilitando su administración en
Algunas estrategias se pueden utilizar a fin de niños y pacientes con dificultad para la deglu-
minimizar la aparición de eventos adversos rela- ción. Se recomienda no disolver los gránulos en
cionados al SNC que aparecen durante el trata- alimentos calientes ni administrar a través de las
163
sondas para alimentación, pues puede aherirse mayores. Al igual que en adultos, la dosis inicial
a la pared de la zona, así como extravasarse por y la velocidad en la titulación son aspectos im-
sus bordes. portantes. Para los niños, Glauser120 recomienda
Recientemente fue lanzado TPM de libera- una dosis inicial de 1 mg/kg/dia, seguido por au-
ción prolongada (ER), que permite la administra- mentos semanales de 1 mg/kg, que pueden ser
ción del mismo en una única toma al día y con las aún más lentos o más rápidos de acuerdo a la res-
mismas indicaciones que el TPM de liberación puesta. En dos estudios doble-ciego en pacientes
inmediata117. pediátricos con crisis de inicio parcial y en sín-
Las recomendaciones desarrolladas para el drome de Lennox-Gastaut, la dosis efectiva mí-
establecimiento de las dosis con el propósito de nima de TPM en niños con epilepsia refractaria
optimizar el uso de TPM se enumeran en la Ta- parece ser de 6 mg/kg/día. Sin embargo, en la fase
bla 2118. La dosis recomendada para el inicio de la de extensión abierta de niños con crisis de inicio
terapia como fármaco coadyuvante es de 25 mg/ parcial, el porcentaje de pacientes que respondie-
día, después de lo cual la titulación puede seguir ron se incrementó de 39% a 57% cuando se elevó
con adiciones de 25 mg/día a intervalos de dos la dosis media a 9 mg/kg/día, lo que implica que,
semanas hasta llegar a 200 mg/día (100 mg, dos para el grupo en su conjunto, las dosis más altas
veces al día). Después de este período, la dosis se fueron beneficiosas.
puede aumentar 50 mg cada semana hasta alcan- En lactantes, los estudios muestran que la
zar la eficacia clínica o la dosis máxima tolerada. dosis comunmente utilizada es mayor, llegando
La dosis efectiva mínima de TPM como terapia hasta 25 mg/kg/día, no siendo necesaria una titu-
coadyuvante en la epilepsia parcial refractaria es, lación tan lenta25,62.
generalmente, 200 mg/día. El rango de la dosis En la práctica, algunos niños respondieron
efectiva para la mayoría de los pacientes es de 200 a dosis inferiores a 6 mg/kg/día, mientras que
a 400 mg/día. Sin embargo, hay pacientes que res- otros necesitaron de dosis superiores a 15 mg/
ponden a dosis tan bajas como 50 mg/día, mien- kg/día. La dosis de TPM necesita ser titulada
tras que algunos han recibido dosis de TPM hasta hasta que se haya obtenido la respuesta óptima.
1.600 mg/día112. En el esquema de titulación lento recomendado,
La aparición temprana de eventos adversos re- el efecto terapéutico generalmente no será obte-
lacionados con el SNC observados en los ensayos nido sino hasta las seis a ocho semanas, siendo
de terapia coadyuvante parece estar relacionada importante ajustar las expectativas de los padres
con los regímenes de titulación rápidos emplea- durante ese intervalo hasta que el efecto terapéu-
dos, cuyos protocolos exigían aumentos de 100 a tico sea alcanzado119.
200 mg por semana. La observación muestra que
una titulación más lenta de TPM que las utilizadas Interrupción del tratamiento
en esos estudios puede mejorar la tolerabilidad La interrupción de TPM debe ser considerada
sin comprometer la eficiacia del medicamento119. si los efectos colaterales persisten luego de la re-
Más recientemente, se han utilizado con éxito es- ducción de la dosis o en cualquier momento en el
quemas de titulación aún más conservadores en que el tratamiento sea intolerable para el paciente
comparación con aquellos esquemas en los estu- o cuando no se obtenga respuesta a la dosis máxi-
dios doble-ciego iniciales112. ma tolerada de TPM. Puede ser reducido en 100 a
Como la depuración del TPM es más rápi- 200 mg/día, en intervalos semanales sin mayores
da en niños que en adultos, son necesarias dosis problemas.
164
Topiramato
Prevención de epilepsia en quen las áreas epileptogénicas en desarrollo de las

futuras crisis epilépticas, identificación todavía en
poblaciones de riesgo fase temprana de investigación en neuroimagen,
La epileptogenésis es entendida como una cas- neurofisiología y biología del desarrollo.
cada de eventos que fundamentalmente altera el Además de los estudios para identificar el área
equilibrio entre los mecanismos neurales de excita- epileptogénica, se deben buscar fármacos neu-
ción e inhibición. Se cree que esas alteraciones son roprotectores capaces de actuar en estas zonas
progresivas, existiendo un “intervalo silencioso”, que afectadas, evitando la aparición de las crisis. Los
frecuentemente dura años, entre la ocurrencia del estudios experimentales han demostrado la posi-
agente etiológico, como infección del SNC, trauma bilidad de este tipo de acción en algunos de los
cranioencefálico o una crisis febril, y la aparición de FAEs existentes, como el TPM123.
epilepsia121,122. La comprensión de estos cambios gra- El efecto neuroprotector del TPM se demostró
duales y, por lo tanto, el descubrimiento de mecanis- en estudios de isquemia global y focal e, incluso,
mos capaces de evitarlos, sería una clave para preve- más directamente relacionados a epilepsia que
nir tal trastorno. De acuerdo con este razonamiento, utilizaron el modelo kindling o EME, la encefa-
son varias las propuestas en estudio para el control de lopatía hipóxico-isquémica y leucoencefalomala-
los factores etiológicos iniciales, incluyendo la terapia cia periventricular123-127. Estos estudios sugieren
génica y el uso de agentes neuroprotectores que in- que el TPM presenta un papel neuroprotector,
tervendrían en el “intervalo de silencio” de la epilep- debiendo, en el futuro, ser utilizado clínicamente
togénesis, previniendo la aparición de crisis. para controlar la epileptogénesis, previniendo, o
La terapia con fármacos neuroprotectores debe por lo menos disminuyendo, la probabilidad de
presumir inicialmente mecanismos que identifi- surgir la epilepsia.
Tabla 1. Eventos adversos que ocurrieron en más de 10% de los pacientes que recibieron dosis de TPM
más bajas (200 a 400 mg/día) o más altas (600 a 1.000 mg/día) o placebo en estudios para determinar
los intervalos de las dosis
Eventos adverso Incidencia [pacientes(%)]
TPM 200 a 400 mg/ TPM 600 a 1.000 mg/ Placebo
dia (n = 113) dia (n = 414) (n = 216)
Mareo 28,3 32,1 15.3
Somnolencia 30,1 27,8 9,7
Enlentecimiento psicomotor 16,8 20,8 2,3
Nerviosismo 15,9 19,3 7,4
Parestesia 15,0 19,1 4,6
Ataxia 21,2 14,5 6,9
Dificultad de memoria 12,4 14,5 3,2
Dificultad en la concentración 8,0 14,5 1,4
Confusión 9,7 13,8 4,2
Trastorno del lenguaje y problemas
16,8 11,4 2,3
relacionados al lenguaje
Nistagmo 15,0 11,1 9,3
Depresión 8,0 13,0 5,6
Náuseas 11,5 12,1 7,4
Diploplia 14,2 10,4 5,6
Visión anormal 14,2 10,1 2,8
Anorexia 5,3 12,3 3,7
Problemas de lenguaje 6,2 10,4 0,5
Temblor 10,6 8,9 6,0
165
Tabla 2. Recomendaciones para la dosificación de TPM (terapia coadyuvante en pacientes con crisis
parciales refractarias)
Esquema de titulación recomendado
• 25 mg/día como dosis inicial
• Titular 25 mg/día con aumentos cada dos semanas hasta una dosis de 200 mg/día (100 mg dos veces al día)
• Después de alcanzar 200 mg/día, aumentos semanales de 50 mg/día hasta que se alcance eficacia clínica o la
dosis máxima tolerada
Dosis - objetivo
• Una dosis efectiva mínima de TPM, en general es de 200 mg/día
• Una dosis efectiva para la mayoría de los pacientes es de 200 a 400 mg/día
• Dosis inferiores a 200 mg/día o superiores a 1.600 mg/día pueden ser útiles en algunos pacientes
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Gabapentina
14 Una molécula no metabolizada
Estructura química Mecanismo de acción

La gabapentina (GBP), ácido 1-amino-metil- A pesar de las características de su estructura
ciclohexanoacético, es un nuevo aminoácido que química, la GBP no ejerce su acción antiepilépti-
resulta de la adición de un radical ciclo-hexano ca por un mecanismo gaba-mimético. A concen-
a la estructura química del ácido gamma-ami- traciones hasta 1000 μM, no se une a receptores
no-butírico (GABA) (Figura 1). Esta molécula GABA, no es metabolizada a GABA ni a agonistas
fue desarrollada con el fin de obtener una sustan- GABA, no inhibe la recaptación de GABA ni su
cia estructuralmente análoga al GABA, principal degradación por la GABA-transaminasa. Otros
neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso estudios han demostrado que la GBP no aumenta
central (SNC), que sería utilizada para el trata- la liberación sináptica de GABA. Por lo tanto, no
miento de la espasticidad. La adición de un ra- parece actuar a través de un mecanismo GABA
dical ciclo-hexano aumenta la liposolubilidad de conocido como lo hacen las benzodiacepinas,
esta droga, permitiendo que atraviese la barrera barbitúricos, valproato de sodio y otros agentes2,3.
hemato-encefálica1. La GBP (0.01-100 μM) no interacciona con ca-
Al contrario de lo que podría esperarse por nales de sodio ni canales de calcio Tipo-L de la
su estructura química, la GBP no ejerce su acción membrana neuronal como lo hacen la fenitoína,
antiepiléptica a través de mecanismos gabaérgi- carbamazepina y valproato de sodio, estabilizan-
cos y su transporte hacia el sistema nervioso cen- do las membranas excitables. Finalmente, la GBP
tral no ocurre por liposolubilidad, sino a través (0.01-100 μM) no interacciona con el glutamato,
de un transporte facilitado por receptores para glicina o receptores NMDA. Estos hallazgos neu-
L-aminoácidos. rofisiológicos indican que la GBP tiene un meca-
O H2N COOH
H2
H2N C C
C C OH
H2 H2
Ácido gamma-aminobutírico (GABA) Gabapentina
Figura 1. Estructura de la gabapentina comparada con el ácido gamma-aminobutírico (GABA).
171
nismo de acción diferente a los usualmente des- la GBP no es metabolizada en el citosol. Es po-
critos en otros fármacos antiepilépticos4. sible que la GBP altere el contenido de amicoá-
El mecanismo de acción de la GBP esta asocia- cidos en el citosol. Sin embargo, se desconoce
do a su unión a una proteína auxiliar en la subu- si este efecto tiene alguna importancia en su
nidad α2-δ de los canales de calcio voltaje depen- acción antiepiléptica.
dientes, especialmente en las capas superficiales
del neocortex y capas dendríticas del hipocampo.
Acción en modelos animales
Esta unión provoca la reducción del influjo de cal-
• La GBP ha demostrado tener efecto anticon-
cio en los terminales presinápticos, impidiendo la
vulsivante en los siguientes modelos animales:
liberación de glutamato, noradrenalina y sustan-
cia P, lo que explica su efecto analgésico, ansiolíti- • Previene crisis tónicas extensoras inducidas
co y antiepiléptico5-7(Figura 2). por electrochoque máximo en ratones y ratas
(ED50, 200 y 9 mg/kg respectivamente).
Algunos estudios han demostrado que la GBP
se liga con alta afinidad al sistema L de transporte • Aumenta el umbral epileptógeno en crisis cló-
de aminoácidos en la membrana neuronal de la nicas inducidas por pentilenotetrazol en rato-
rana. Se desconoce si un sitio primario de acción nes (ED50 450 mg/kg).
de la GBP sea a través de este sistema L de trans- • Previene crisis clónicas inducidas por bicuculi-
porte de aminoácidos, o si el enlace simplemente na, picrotoxina y estricnina y tónicas extenso-
permite que la GBP penetre al citosol de las célu- ras inducidas por tiosemicarbazida en ratones.
las del sistema nervioso y ejerza su acción8. • Reduce significativamente crisis comporta-
La GBP presenta también gran semejanza mentales por estimulación eléctrica cerebral
estructural con la L-leucina y, además imita en modelos de kindling hipocampal en ratas.
la acción de la L-leucina en diversos lugares, • Previene crisis convulsivas generalizadas en
como por ejemplo, en el sistema de transporte modelos animales con susceptibilidad genéti-
de L-aminoácidos. Al contrario de la L-leucina, ca en hamsters.
Subunidad α2-δ
Canales de Ca2+ dependientes
Noradrenalina del voltaje
Glutamato
Sustancia P
Puntos de
unión de los
Presinapsis neurotransmisores
Postsinapsis
Figura 2. Unión de la gabapentina a la subunidad α2-δ de los canales de calcio voltaje dependientes.
172
Gabapentina
Uso clínico problemas clínicos que ameritan la administra-

ción de diversos medicamentos.
La GBP fue estudiada originalmente como te-
La GBP tiene un nivel de evidencia A, como
rapia adjunta en crisis parciales (simples o com-
monoterapia inicial en adultos mayores de 65 años
plejas), con o sin generalización secundaria y
con crisis parciales simples o complejas, con o sin
refractarias a los fármacos antiepilépticos (FAEs)
generalización secundaria16. La GBP tiene un nivel
tradicionales. La GBP fue aprobada por la FDA
de evidencia C, como monoterapia inicial en adul-
como terapia adjunta en pacientes mayores de 12
tos con crisis parciales simples o complejas, con
años con crisis parciales sin y con generalización
o sin generalización secundaria17,18. La GBP tiene
secundaria en enero de 1994, y también en el mis-
un nivel de evidencia D, como monoterapia ini-
mo año fue aprobada para el tratamiento de crisis
cial en niños con epilepsia benigna de la infancia
parciales en niños de 3 a 12 años.
con paroxismos centro temporales19, y también en
Los estudios iniciales aprobaron su uso exclu-
adultos con crisis tónico-clónicas generalizadas17.
sivamente en pacientes mayores de doce años de
edad9-12. En estudios doble-ciego, con dosis dia-
rias de GBP de 900 a 1800 mg fue comparada con Farmacocinética
placebo. Se encontró una reducción en la frecuen- Tabla 1. Características farmacocinéticas de la
cia de las crisis de aproximadamente 30%, con gabapentina
clara tendencia a mayor efecto en los pacientes Absorción Biodisponibilidad depende de la dosis
70% para dosis ≤ 1800 mg/día
que recibieron dosis mas altas.
35% para dosis ≥ 3600 mg/día
Estudios que utilizaron dosis mas altas (de Tmax 2 – 3 horas
2400 a 3600 mg diarios) mostraron un beneficio Absorción a través de un transporte
facilitado para L-aminoácidos el cual se
adicional en el control de crisis, con buena reten-
satura con dosis altas
ción del efecto terapéutico a lo largo del tiempo. Es No influenciada por la comida
bastante probable que para nuestros pacientes, las Distribución Unión a proteinas insignificante
dosis necesarias para obtener el efecto terapéutico Volumen de distribución = 0.65 – 1.04 L/Kg
máximo, se ubiquen entre 3.600 mg y 4.800 mg13. Coeficiente de partición en el cerebro = 0.8
Metabolismo No se conocen metabolitos
En los pocos estudios realizados en niños No produce inducción de enzimas hepáticas
con crisis parciales, la terapia adjunta con GBP No produce inhibición de enzimas hepáticas
mostró resultados similares a los encontrados en No produce autoinducción
adultos14,15. Eliminación T ½ = 7 – 9 horas (es mayor en el tejido
nervioso porque se acumula)
La GBP no mostró superioridad al placebo en un Se excreta intacta en la orina en proporción
estudio de epilepsias generalizadas refractarias y no al clearance de creatinina
es eficaz en crisis mioclónicas y crisis de ausencia16. Interacciones La GBP No altera los niveles de los otros FAEs
Droga – La GBP No afecta la eficacia de los ACOs
En el anciano no solo aumenta la incidencia Droga Los otros FAEs no alteran los niveles de GBP
de epilepsia, sino es una población especial al El hidroxido de aluminio/hidroxido de
coexistir otras condiciones mórbidas y necesidad magnesio (antiácidos) disminuyen su
absorción
de politerapia, además de las modificaciones en
La cimetidina disminuye ligeramente su
la farmacocinética y farmacodinamia del sistema excreción
nervioso central (SNC), por lo que debido a la Rango Mínimo 2 – 5 μg/ml
excelente tolerabilidad y el perfil farmacocinético terapéutico Máximo ≥ 20 μg/ml
de la GBP, su uso es particularmente atractivo en Indice
≥ 10
terapéutico
pacientes ancianos y en quienes tienen múltiples
173
Las excelentes características farmacocinéti- cancer, SIDA, etc,. Así también, su potente efec-
cas de la GBP hacen que este fármaco sea de fácil to analgésico, le atribuye a la GBP ser un fárma-
manejo, con grandes ventajas para ser utilizada en co de elección en pacientes diabéticos con dolor
diversas situaciones clínicas. neuropático y en la neuralgia post herpética20-22.
Considerando la vida media de la GBP, se reco- Existen algunos estudios sobre el efecto benéfico
mienda que se administre en tres tomas diarias, pero de la GBP en síntomas de ansiedad (generalizada,
como en modelos animales se ha demostrado que la pánico y fobias) y trastornos del humor.
GBP se acumula en el tejido nervioso, algunos auto- Como la GBP no tiene ningún efecto sobre el
res sugieren que en determinadas situaciones la GBP higado, se considera un fármaco de elección en
puede ser administrada en dos tomas diarias. pacientes con porfiria intermitente aguda.
Como el sistema de transporte facilitado para
la absorción intestinal de la GBP es saturable, su Formas de administración
absorción a dosis altas (mayores de 3.600 mg/día), La GBP está disponible en capsulas de 100,
se hace de forma no lineal y se recomienda que 300 y 400 mg, tabletas de 600 y 800 mg, y solu-
se administre en cuatro tomas diarias cuando la ción oral (50mg/ml). La titulación para alcanzar
dosis sea mayor a los 4.800 mg diarios. dosis mínimas con eficacia clínica (900 a 1200
La GBP no se une a las proteínas plásmaticas. mg/día) se puede realizar de forma relativamente
No existe relación entre los niveles séricos y el rápida en dos a tres días (por ejemplo iniciar con
efecto terapéutico, por lo que la monitorización de 300 mg/día y aumentar 300 mg cada día hasta lle-
niveles séricos de GBP no se emplea en la práctica gar a 900 mg/día), siendo generalmente bien to-
clínica, y el control se realiza a través de la respues- lerada. En caso que se observen efectos adversos
ta terapéutica y la aparición de efectos adversos. (especialmente somnolencia), se sugiere realizar
La GBP no es metabolizada en el organismo, la titulación de forma lenta, considerando la tore-
siendo excretada por el riñon en su forma activa. labilidad del paciente y de esta forma minimizar
La dosis debe ser ajustada según la depuración de los efectos adversos (por ejemplo iniciar con 300
creatinina en pacientes con insuficiencia renal, mg/día y aumentar la dosis cada 4-7 días hasta lle-
reduciéndola a la mitad si la depuración de crea- gar a 900 mg/día). En determinadas situaciones
tinina está entre 30-60 ml/min; a un cuarto si está clínicas, en las que se desea un rápido control de
entre 15-30 ml/min y a un octavo si la depuración crisis, se puede llegar a dosis de 4.800 mg/día o
de creatinina es menor de 15 ml/min. más en dos a tres días, con la probable aparición
La GBP se elimina con la hemodialisis, por de efectos adversos como costo ante la necesidad
tanto se recomienda una dosis de inicio de 300 a de obtener un efecto terapéutico en corto tiempo.
400 mg al iniciar la hemodialisis y 200 a 300 mg En niños de 3 a 12 años de edad, la dosis de
después de cada cuatro horas de la hemodialisis. inicio es de 10-15 mg/kg por día dividido en tres
La ausencia de metabolización hepática y la dosis, hasta llegar a 25-35 mg/kg por día en niños
falta de unión a proteínas séricas, le confieren a mayores de 5 años y 40 mg/kg por día en niños de
la GBP una ventaja para su uso por la ausencia 3 a 4 años. Dosis hasta 50 mg/kg por día han sido
de interacción con otros fármacos antiepilépti- bien toleradas en los estudios clínicos realizados.
cos y otras drogas en general, lo que la hace par- En el adulto mayor y en los enfermos renales,
ticularmente más fácil de asociar a otros FAEs u la dosis total del fármaco debe ajustarse en pro-
otros medicamentos que el paciente se encuentre porción al clearance de creatinina como se mues-
recibiendo por otros problemas médicos como tra en la Tabla 2.
174
Gabapentina
Tabla 2. Dosis de la gabapentina en adultos según la función renal
Función renal Dosis diaria total

Régimen de dosificación
Clearance de creatinina mL/min mg/día
La dosis diaria total debe administrase en tres
≥ 60 900 - 3.600
tomas (TVD)
La dosis diaria total debe administrase en dos
> 30 - 59 400 - 1.400
tomas (DVD)
La dosis diaria total debe administrarse en una
> 15 - 29 200 - 700
sola toma al día (OD)
La dosis diaria total debe administrarse en una
sola toma al día (OD)
15 100 - 300 Si el clearance de creatinina es menor de 15
mL/min, la dosis diaria total debe ajustarse en
proporción al clearance de creatinina
Los pacientes en hemodialisis deben recibir

Hemodialisis 125 - 350 una dosis de mantenimiento y una dosis
adicional 4 horas posterior a cada hemodialisis
Efectos adversos Como se comentó previamente, la intensidad y

frecuencia de los efectos adversos puede ser mini-
La GBP es bien tolerada. La incidencia de
mizado con una titulación más lenta. En los estu-
efectos adversos es baja, son generalmente leves
dios realizados con GBP, la tasa de abandono por
y transitorios, desapareciendo con el tiempo. Los
efectos adversos es mas baja que lo reportado con
efectos adversos más comunes son síntomas re-
otros FAEs tradicionales y de segunda generación.
lacionados con el sistema nervioso central (SNC)
como somnolencia, ataxia, mareo, fatiga, nistag- La GBP, así como se observa con los otros
mo y temblor, los cuales se presentan en el 10- FAEs, puede provocar ideación y pensamiento
20% de los pacientes. Existe reporte de casos de suicidad en 1 de cada 500 pacientes que lo reciben.
agitación psicomotora, labilidad emocional e irri- La presentación de reacciones ideosincráticas
tabilidad en niños que reciben GBP, describiendo con la GBP es extremadamente raro. La inciden-
un cuadro bastante similar a lo observado con el cia de reacciones cutáneas es bastante inferior a lo
uso de fenobarbital, y el cual se revierte tan pronto descrito con otros FAEs. No se ha reportado hasta
se suspende el tratamiento. Otro efecto secunda- la fecha (con mas de un millón de pacientes expues-
rio de la GBP es la ganancia de peso, aspecto que tos), casos de reacciones de hipersensibilidad graves,
parece depender de respuestas individuales en como el Síndrome de Stevens-Jonhson. Es impor-
cada paciente según el conocimiento actual sobre tante recordar que manifestaciones tempranas de hi-
las bases biológicas involucradas en la obesidad, persensibilidad, como fiebre y linfadenopatías, pue-
pero que se debe tomar en cuenta a la hora de se- den aparecer antes que el rash sea evidente, en cuyo
leccionar el FAE considerando la importancia que caso el paciente debe ser evaluado inmediatamente
tiene el peso para el paciente, así como los riesgos y si no se encuentra otra etiología que explique los
y beneficios de la GBP para el paciente. signos y síntomas, debe descontinuarse la GBP.
175
Carcinogénesis y Mutagénesis Reproducción

La GBP produce un aumento en la inciden- Es estudios de reproducción y fertilidad en ra-
cia de adenomas de células acinares y carcino- tas, empleando dosis de GBP hasta 2.000 mg/kg,
mas en el páncreas de ratas masculinas, pero no no se observaron efectos adversos sobre la fertili-
en ratas de sexo femenino o en ratones, en los dad, intervalo precoital, tasa de embarazos, dura-
estudios oncogénicos con dosis de 2.000 mg/kg ción de la gestación, parto, comportamiento para
que producen una concentración plasmática 14 la cría/cuido y lactación.
veces mayor de la obtenida en humanos con una
dosis de 2.400 mg/día. Se desconoce la relevan-
cia en el ser humano de estos tumores de célu-
Comentarios
La GBP es eficaz en el tratamiento de crisis
las acinares pancreáticas en la rata masculina,
parciales simples o complejas con o sin genera-
particularmente considerando que los tumores
lización secundaria como terapia de adición y
ductales mas que los de las células acinares, son
monoterapia inicial, esto último particularmente
la forma predominante de cáncer de páncreas en
en el anciano, en donde se econtró un nivel de
el humano.
evidencia A para su uso junto con la lamotrigina.
La GBP no tiene potencial genotóxico y no in-
Está aprobado su uso por la FDA como terapia
duce aberraciones en la estructura cromosómica
de adición en crisis parciales simples o complejas
en células de mamíferos in vitro o in vivo, tam-
con o sin generalización secundaria en niños de
poco induce la formación de micronúcleos en la
3 a 12 años de edad. Sus principales ventajas son
médula ósea del hamster.
su perfil farmacocinético y tolerabilidad, siendo
una opción atractiva para el tratamiento de este
Teratogenicidad tipo de crisis en pacientes ancianos, y en pacien-
No existen estudios sistemáticos sobre el po- tes que requieren la administración de diversos
tencial teratogénico de la GBP en seres humanos. medicamentos por otras enfermedades de base.
En modelos animales (ratas y ratones) en los que Su principal desventaja es la necesidad de admi-
se emplearon dosis de 2.000 mg/kg, se observó un nistrar tres tomas diarias lo que dificulta la adhe-
retraso en la osificación esquelética, pero no en el rencia al tratamiento.
peso corporal total. El uso de dosis 25 a 50 veces
mayor que las empleadas en seres humanos, pro- Referencias bibliográficas
vocaron hidronefrosis e hidrouréteres, pero no
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otras malformaciones. No se ha demostrado que channel alpha(2)delta subunits. Structure and
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in vitro. 2001;59:1243-8.
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is not a GABA-B receptor agonist. Neuropharma-
giere que la GBP tiene un bajo riesgo teratogéni-
cology. 2001;41:965-75.
co, sin embargo como no se han realizado estu-
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dios adecuados y bien controlados para establecer convulsant gabapentin (Neurontin) does not act
la seguridad de la GBP en la mujer embarazada, se through gamma-aminobutyric acid-B receptors.
recomienda su uso durante la gestación solo si el Molecular Pharmacol. 2002;61:1377-84.
beneficio sobre la madre supera los riesgos sobre 4. Taylor CP, Gee NS, Su TZ, et al. Mechanisms of
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176
Gabapentina
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177
Pregabalina
15 Sucedáneo de la gabapentina con
mayor eficacia en crisis parciales

Profesor de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.
La pregabalina (PGB) (Figura 1) es un ami- uso en epilepsia, neuropatía diabética dolorosa y

noácido relacionado con el GABA, cuya estruc- neuralgia post-herpética en diciembre de 2004;
tura molecular es similar a la gabapentina (GBP), apareció en el mercado americano en octubre de
sin embargo no actúa directamente sobre los re- 2005; en junio de 2007 la FDA aprobó su uso para
ceptores GABA ni se une a sus transportadores. el tratamiento de la fibromialgia.
CH2 CH2 Mecanismos de acción

La PGB se une a la sub-unidad α2-δ, una pro-
H2N CH2 COOH teína auxiliar del canal de calcio dependiente de
voltaje (Figura 2) tipo L y N en el sistema nervioso
Ácido gama-aminobutírico (GABA)
central (SNC), reduciendo el influjo de calcio en el
terminal neuronal y como consecuencia disminu-
H2N COOH ye la liberación de neurotransmisores (glutamato,
noradrenalina y sustancia P) lo que determina su
efecto analgésico, ansiolítico y antiepiléptico. La
PGB no tiene efecto sobre la liberación, síntesis y
Gabapentina
degradación del GABA. Ni ejerce su acción sobre
los receptores GABA-A ni GABA-B; tampoco es
H2N COOH metabolizada en GABA1-4.
H CH3
Sitio de
unión de la
CH3 pregabalina
Pregabalina
Figura 1. Estructura química de la pregabalina comparada
con el (GABA) y la gabapentina.
La PGB fue desarrollada por el químico mé-

dico Richard Bruce Silverman de la Northwestern
University de los EE.UU. Fue aprobada en la UE Figura 2. Sitio de unión de la pregabalina en la
en el 2004; y la FDA dio su aprobación para su subunidad α2-δ del canal de calcio voltaje dependiente.
179
Acción en modelos animales la leche materna. En humanos el volumen de dis-

tribución después de una dosis oral es 0.56 L/kg y
La PGB fue eficaz en los siguientes modelos
NO se une a proteínas.
animales de crisis focales:
Metabolismo: en humanos la PGB sufre un
- Electrochoque máximo, impidiendo la ocu-
metabolismo insignificante. Aproximadamente
rrencia de crisis tónicas extensoras en ratones.
un 98% es recuperado en orina sin cambios. La
- Crisis comportamentales y electroencefalo-
N-metil pregabalina es su principal metabolito.
gráficas en ratones con kindling hipocampal.
No es un fármaco que induzca o inhiba enzimas
- Aumento del umbral epileptogénico en ani- del citocromo P450 (Tabla 1).
males genéticamente susceptibles a crisis (ra-
Tabla I. Características farmacocinéticas de la
tones audio génicos DBA/2).
pregabalina
- Aumento del umbral epileptogénico para cri-
Características químicas
sis clónicas desencadenadas por pentilenote-
Fórmula C8H17NO2
trazol, un agente convulsivante.
Peso molecular 159.23 gol-1
En estos modelos animales, PGB fue dos a (S)-3-(aminomethyl)-5-
Nombre
dieciocho veces más potente que GBP. Así y todo, methylhexanoic acid
PGB no redujo la frecuencia de crisis de ausencia Características farmacocinéticas
Biodisponibilidad =90%
espontaneas en ratones con epilepsia de ausencia
de Estrasburgo (GAERS-Genetic Absence Epi- Unión a proteínas No
lepsy Rats from Strasbourg). Los datos en anima- Vol. Distribución 0.56 lt/kg
les, por lo tanto, fueron consistentes con una posi- Metabolismo Insignificante (<2%)
ble eficacia de la PGB en crisis parciales1-4. Tmax 1 hora
Vida media 5-6.5 horas (adulto sano)
Renal como droga inalterada
Farmacocinética Excreción
(98% da dosis administrada)
Absorción: La PGB muestra un excelente per-
fil farmacocinético tras su administración oral.
Biodisponibilidad mayor al 90% con Tmáx en 1 Excreción: se elimina de la circulación sisté-
hora. Se absorbe rápido y completamente cuando mica principalmente por vía renal. El aclaramien-
se administra con el estómago vacío; su absorción to renal de la PGB es 73 mL/minuto (Tabla 2).
disminuye cuando se administra con los alimen- No se han demostrado interacciones farmaco-
tos disminuyendo la Cmáx en un 25-30% y con cinéticas con PGB in vivo. Su fabricante reportó
un retraso en la Tmáx a 2.5 horas, sin embargo no algunas interacciones farmacológicas potenciales
tiene un efecto clínico significativo sobre la can- con opioides (PGB es sinergista con opioides en
tidad absorbida. El transporte del fármaco en el bajas dosis), benzodiacepinas, barbitúricos, eta-
intestino y en la BHE se realiza a través del siste- nol y otras drogas que deprimen el SNC.
ma transportador L, responsable del transporte de Los alimentos y GBP reducen la Cmax de
grandes aminoácidos de forma no saturable por PGB, mas no alteran la exposición total al fárma-
lo que la concentración plasmática de PGB es pro- co. No tiene interacciones con contraceptivos ora-
porcional a la dosis administrada. Tiene un nivel les, diuréticos, hipoglucemiantes orales e insulina,
plasmático estable en 24 a 48 horas. etanol, oxicodona y lorazepam. La PGB tiene una
Distribución: en animales la PGB atraviesa la farmacocinética lineal y previsible con las varia-
BHE, cruza la barrera placentaria y se excreta en ciones de las dosis.
180
Pregabalina
Tabla 2. Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo con la función renal
Aclaramiento de Creatinina Dosis diaria total de

Posología
(mL/min) pregabalina
Dosis máxima (mg/
Dosis inicial (mg/día)
día)
= 60 600 DVD o TVD
= 30 a < 60 300 DVD o TVD
= 15 a < 30 150 DVD o TVD
< 15 75 OD
Dosis complementarias tras la
25 100 Dosis única
hemodiálisis (mg)
TVD: tres veces al día;
DVD: dos veces al día; OD:
una vez al día. La dosis
diaria total debe dividirse
en las tomas indicadas en la
posología para obtener los
mg/dosis adecuados. La dosis
complementaria es una única
dosis adicional.
Eficacia nos permiten concluir que se trataban de pacientes

con epilepsia parcial muy refractaria.
Los estudios realizados hasta este momento
En los diferentes estudios, la PGB fue utilizada
sugieren eficacia en adultos con crisis parciales
a las dosis de 50-600 mg/día, en dos o tres tomas
refractarias al tratamiento con otros FAEs6. Se rea-
diarias, sin titulación de dosis o apenas con titula-
lizaron tres estudios (1008-009, 1008-011 e 1008-
ción breve de una semana.
034) doble-ciegos, randomizados, controlados con
placebo, que implicaron 758 pacientes adultos,
de 12-75 años de edad (media 38 años), con una Metodología
duración promedio de la epilepsia de 25 años. La El parámetro primario de eficacia fue la Res-
PGB fue incluida en el esquema terapéutico utili- ponse Ratio (R Ratio), relación que mide el cam-
zado durante el período basal. Por otro lado, 294 bio porcentual de la frecuencia de las crisis en re-
pacientes recibieron placebo. El criterio de inclu- lación al período basal, o sea, cuanto mejoro en la
sión en estos estudios exigía una refractariedad de frecuencia de las crisis.
las crisis a uno o dos FAEs en dosis máximas to- Esta fórmula puede ser expresada como:
leradas. A pesar de esto, 27% de los 758 pacientes
T-B x 100
recibían apenas un FAE, en cuanto 50% recibían
T+B
dos y 23%, tres FAEs en dosis efectivas. A pesar
del tratamiento, estos pacientes continuaban pre- En la cual, T= frecuencia de crisis durante el
sentando, un promedio de 24 crisis parciales con o tratamiento y B= frecuencia de crisis en el perío-
sin generalización secundaria al mes. Estos datos do basal.
181
Valores negativos de esta relación indican re- 150 a 600 mg/día. No hubo diferencias significa-
ducción en la frecuencia de las crisis. Así, si un tivas entre la administración en dos o tres tomas
paciente presentaba 10 crisis/mes y pasó a presen- al día. El porcentaje medio de reducción en el nú-
tar cinco, tenemos: mero de crisis en relación al período basal es la
Response Ratio. La R Rate fue de 43-51% entre los
5-10 x 100 = - 5 x 100= -33 pacientes que recibieron PGB a una dosis de 600
10+5 15
mg/día. A dosis de 50 mg/día no mostro eficacia.
Estos resultados muestran que, para el tratamien-
El score –33 indica, por tanto, una reducción
to como fármaco adyuvante en crisis parciales, la
de 50% de las crisis. La R Ratio es luego transfor-
dosis de PGB debe estar entre 150 y 600 mg/día.
mada en porcentaje de crisis con relación al pe-
ríodo basal. Por otro lado, hasta 17% (15 de 89 pacientes
que recibieron PGB 600 mg) estuvieron libres
Parámetros secundarios de eficacia incluirán
de crisis por lo menos 28 días posterior al inicio
la Response Rate (R Rate), o sea, el porcentaje de
del tratamiento7, en cuanto a largo plazo, 12% de
pacientes con ≥ 50% de reducción de crisis con el
los pacientes estuvieron libres de crisis por seis
tratamiento, es decir, el número de pacientes li-
meses o más8. El efecto de la adición de PGB es
bres de crisis por 28 días (el criterio utilizado, fue
rápido, siendo observado al segundo día de tra-
que ningún paciente podría estar sin crisis duran-
tamiento. Este es un atributo importante de este
te cuatro semanas para ser incluido en el estudio)
nuevo FAE9.
y el número de pacientes sin crisis por lo menos
seis meses en el período de extensión. Cuando fueron comparadas las dosis de 150,
300 y 600 mg al día, fue verificado el aumento de la
eficacia con dosis mayores y con 600 mg/día, PGB
Resultados fue superior al placebo en control de estos tres ti-
La Figura 3 muestra la R Rate de los tres estu- pos de crisis: parciales simples, parciales complejas
dios. La dosis de PGB que resultó efectiva fue de y tonico-clónicas generalizadas10 (Tabla 3).
Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3

60
*** P ≤ 0,001 vs. placebo
Pacientes (%) (respondedores)
***
50 ***
*** ***
***
40
***
30
20
10
0
Placebo 50 150 300 600 Placebo 150 600 Placebo 600, tres ingestas 600, dos ingestas
(n=100) (n=88) (n=68) (n=90) (n=89) (n=96) (n=99) (n=92) (n=98) (n=111) (n=103)
PGB mg/dia (dos ingestas) PGB mg/dia (tres ingestas) PGB mg/dia (dos o tres ingestas)
Figura 3. Porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento con pregabalina (Responder Rate).
182
Pregabalina
Tabla 3. Ensayos clínicos comparativos de pregabalina frente a placebo como adyuvante en politerapia
Primer (os) Número de Situación basal Diseño del Tratamiento Variable Resultado: QR (frecuencia de
autor(es) pacientes estudio en mg/día primaria crisis con relación a la situación
(año) (edad en (duración) de eficacia basal)
años)
French et al.11 453 (12-70) Crisis parciales PGB en PGB 50 R ratio PGB 50: - 6* (↓ 12%)
con o sin relación a PBO PGB 150 PGB 150: - 21* (↓ 34%)
generalización adicionado al PGB 300 PGB 300: - 28* (↓ 44%)
secundaria tratamiento PGB 600 PGB 600: - 37* (↓ 54%)
refractarias a previo
PBO PBO: - 4 (↓ 4%)
otros FAEs (al con FAEs.
menos seis crisis Randomizado, (12 semanas)
en las ocho doble-ciego y
semanas previas) paralelo
Arroyo12 287 (17-73) Crisis parciales PGB en PGB 150 R ratio PGB 150: - 11,5* (↓ 20,6%)
con o sin relación a PBO PGB 600 PGB 600: - 31,4* (↓ 47,8%)
generalización adicionado al PBO PBO: + 0,9 (↑ 1,8%)
secundaria tratamiento (12 semanas)
menos tres crisis Randomizado,
en las cuatro doble-ciego y
Beydoum13 312 (17-82) Crisis parciales PGB en PGB 600 R ratio PGB 600 (2): - 28,4* (↓ 44,3%)
con o sin relación a PBO (dos ingestas) PGB 600 (3): - 36,1* (↓ 53%)
generalización adicionado al PGB 600 PBO: + 0,6 (↑ 1,2%)
secundaria tratamiento (tres ingestas)
PBO
menos seis crisis Randomizado, (12 semanas)
en las ocho doble-ciego y
Elger14 341 (18-78) Crisis parciales PGB en PGB 600 R ratio PGB 600 (2): - 32,7* (↓ 49,3%)
con o sin relación a PBO (dos ingestas) PGB 150 a 600: - 21,5* (↓ 35,4%)
generalización adicionado al PGB 150 a 600 PBO: - 5,6 (↓ 10,6%)
secundaria tratamiento (dosis flexible)
PBO
menos cuatro Randomizado, (12 semanas)
crisis en las seis doble-ciego y
PGB Pregabalina; PBO Placebo: FAE Fármaco antiepiléptico: CR Cociente de respuesta: a P< 0,001.
* Diferencia estadísticamente significativa comparada a PBO.
183
Efectos adversos do con la dosis), ambliopía y diplopía. Exámenes

oftalmológicos fueron realizados en estos pacien-
Los efectos adversos de la PGB son semejantes
tes no habiendo sido constatada alteración en el
a los de la GBP y los más comunes fueron obser-
campo visual16.
vados al inicio del tratamiento y relacionados a la
- Muy comunes (>10% de los pacientes): mareo
dosis. Los más comunes estuvieron relacionados
y somnolencia
con el sistema nervioso y comprendieron: ma-
reo (verificado en 28,9%), somnolencia (20,8%) - Comunes (1-10% de los pacientes): trastornos
y ataxia (13,2%). Mareo y somnolencia son efec- visuales (visión borrosa, diplopía), ataxia, di-
tos iniciales observados principalmente con dosis sartria, temblor, letargia, fallas de memoria,
superiores a 150 mg/día. La intensidad de estos euforia, constipación, boca seca, edema peri-
efectos fue descrita como discreta a moderada. férico, pérdida o disminución de la libido, dis-
Ganancia de peso justificó la descontinuación del función eréctil, ganancia de peso.
tratamiento en tres de los 758 pacientes y no se - Infrecuentes (0.1-1% de los pacientes): depre-
observó ningún efecto adverso serio. sión, confusión, agitación, alucinaciones, mio-
Mioclonías de intensidad leve fueron relata- clonías, hipoestesia, hiperestesias, taquicardia,
das como efecto adverso por cuatro de 19 pacien- salivación excesiva, sudoración, rash, calam-
tes activamente interrogados, tratados con PGB bres, mialgias, artralgias, incontinencia urina-
a una dosis de 50 a 600 mg. Su intensidad tenía ria, disuria, trombocitopenia, litiasis renal.
relación con la dosis y se obtuvo mejoría con la - Raros (<0.1% de los pacientes) neutropenia,
reducción de la dosis15. Considerada una reacción hipotensión, hipertensión, pancreatitis, dis-
rara (incidencia < 2% del total de pacientes) las fagia, oliguria, rabdomiolisis, conductas sui-
mioclonías no presentaron correlación electroen- cidas, anorgasmia, secreción inapropiada de
cefalográfica. Entre los efectos adversos verifica- hormona antidiurética, bloqueo atrio ventri-
dos en los tres estudios figuran edema (relaciona- cular (Tabla 4)17-19.
Tabla 4. Efectos adversos más frecuentemente asociados al tratamiento con pregabalina en los estudios
de seguridad y eficacia controlados, doble ciego, en pacientes con epilepsia
Frecuencia de presentación Abandono del ensayo por el Incidencia
en los ensayos clínicos evento adverso (%) global según el
[tratados (%)] protocolo
PGB PBO PGB PBO
Mareo 28,9* 10,5 5,3 0,3 > 10
Somnolencia 20,8* 10,9 3,3 0,0 > 10
Ataxia 13,2* 4,1 3,0 0,3 1 a 10
Astenia 11,2 8,2 1,8 0,3 0,1 a 1
Aumento de peso 10,4* 1,4 0,4 0,0 1 a 10
Lesiones accidentales (caídas) 9,9* 5,4 0,9 0,0 0,1 a 1
Cefalea 9,1 11,6 1,2 0,0 _
Ambliopía (visión borrosa) 9,0* 4,4 1,6 0,0 1 a 10
Diplopía 8,4 3,7 1,6 0,7 1 a 10
Temblor 7,5* 3,7 1,5 0,0 0,1 a 1
Alteraciones del
pensamiento (dificultades 7,0 2,0 1,3 0,0 1 a 10
de concentración)
* Diferencia estadísticamente significativa comparada a PBO.
184
Pregabalina
Ventajas adultos, síndrome de colon irritable, trastorno bi-

polar e insomnio, sin embargo no existe la apro-
• El inicio de acción con PGB es rápido.
bación para estas indicaciones por los órganos
• La PGB es más eficaz que la GBP.
internacionales competentes a tal fin24-27.
• En cuanto a la dosis mínima eficaz de GBP es
de 900 mg/día, la de PGB es de 150 mg/día.
Posología
• Dosis de PGB de hasta 600 mg/día son bien
Iniciar con un a dosis de 150 mg/día dividi-
toleradas.
do en dos o tres tomas diarias. Incrementar a 300
• La administración en dos tomas por día facili-
mg/día luego de 3 a 7 días en función de la res-
ta la adhesión a la terapia.
puesta y tolerabilidad. Proseguir de igual forma
• El perfil farmacocinético de la PGB es exce- hasta una dosis máxima de 600 mg/día.
lente: absorción satisfactoria, ausencia de me-
Este esquema es válido tanto en epilepsia
tabolismo, unión a proteínas o interacciones
como en dolor neuropático y trastorno de ansie-
con otras drogas20.
dad generalizado.
• La dosis inicial sugerida es de 150 mg/día.
Ajuste en pacientes con insuficiencia renal.
• No es necesaria la titulación.
Interrupción en forma gradual en un plazo
• PGB en estudios de adición en pacientes adul- mínimo de una semana.
tos con crisis parciales refractarias generó re-
No está recomendada en niños menores de 12
ducción en la frecuencia de crisis ≥ 50% en
años ni en adolescentes de 12 a 17 años debido a
50% de los pacientes y hasta 12% de los pa-
la escasa data de seguridad y eficacia.
cientes tuvieron sus crisis completamente con-
troladas por un período igual o superior a seis
meses.
Precauciones
• En ancianos se debe realizar un ajuste debido
a la disminución de la función renal
Indicaciones • No debería ser utilizado durante el embarazo
• Terapia adyuvante para crisis focales con o sin y la lactancia salvo que su beneficio lo justifi-
generalización secundaria en adultos. que ya que se han reportado potenciales efec-
• Se ha destacado su utilidad en pacientes con tos teratogénicos en ratones, sin embargo la
crisis focales secundarias a neoplasias21o com- evidencia sugiere que puede ser seguro duran-
plicaciones neurológicas del SIDA debido a te la lactancia28-30.
la ausencia de interacciones farmacocinéticas • Ajuste de hipoglucemiantes en diabéticos que
con los antineoplásicos y antirretrovirales22. ganen peso durante el tratamiento con PGB.
• Dolor neuropático en neuropatía diabética y • Riesgo de accidentes por mareo y trastornos
neuralgia post-herpética. de consciencia con PGB.
• Desorden generalizado de ansiedad23. • Cautela ante trastornos visuales con la PGB.
• Fibromialgia . 2
• Existen síntomas de retirada tras la interrup-
• Tratamiento para la dependencia de alcohol y ción de la PGB.
benzodiacepinas19,2. • Riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes
• Misceláneos: se han publicado experiencias clíni- mayores de 65 años con función cardiovascu-
cas con pregabalina en temblor esencial, síndro- lar comprometida.
me de piernas inquietas, profilaxis de migraña en • Precaución ante intolerancia a la lactosa.
185
Conclusiones 8. Uthman BM, Beydoun A, Kugler AR, et al. Long-term

efficacy and tolerability of pregabalin in patients with
La pregabalina es una molécula estructural- partial seizures. Epilepsia. 2002;43(suppl. 7): S240.
mente similar a la gabapentina pero supera sus 9. Perucca E, Ramsay RE, Robbins JL, et al. Pregaba-
bondades farmacocinéticas y tiene mayor poten- lin demonstrates anticonvulsant activity by the se-
cia y efectividad comprobada en el control de las cond day. Washington/Seattle: American Epilepsy
Society Annual Meeting, December 2002.
crisis parciales con o sin generalización secun-
10. Greiner MJ, Kugler AR, Lee CM, et al. Pregabalin
daria; de especial utilidad en pacientes polime-
shows efficacy in reducing simple partial, complex
dicados y en epilepsias sintomáticas a tumores partial, and secondarily generalized seizures. Epi-
cerebrales; por otro lado se le ha reconocido efi- lepsia. 2003;44(suppl. 9):S260.
cacia para el tratamiento de otras entidades como 11. French JA, Kugler AR, Robbins JL, et al. Do-
son neuropatía diabética dolorosa y neuralgia se-response trial of pregabalin adjuntive thera-
post-herpetica, fibromialgia, trastorno de ansie- py in patients with partial seizures. Neurology.
2003;60:1631-7.
dad generalizada, el síndrome de piernas inquie-
12. Arroyo S, Anhut H, Kugler AR, et al. Pregabalin
tas, etc. Debe usarse con cautela en pacientes con
add-on treatment: a randomized, double-blind,
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Pregabalina
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187
Lacosamida
16 Un bloqueador de canales de sodio con
perfil farmacocinético próximo a lo ideal
Luis Carlos Mayor
Director de la Clínica de Epilepsia del Departamento de Neurología, Hospital Universitario
Fundación Santa Fe de Bogotá, Colombia.
Introducción
Los nuevos antiepilépticos ofrecen en gene-
ral menos efectos secundarios con respecto a los O
antiepilépticos tradicionales. Este es el caso de la O
lacosamida (LCM), el cual está aprobado en va-
H
rios países del mundo (incluida aprobación de la N
FDA), para ser usado en pacientes con epilepsia
N
de inicio focal. Aunque su mecanismo de acción H
O
es sobre canales de sodio, esta medicación lo
Figura 1. Estructura química de la lacosamida.
hace sobre canales de sodio de inactivación lenta.
Unas de sus ventajas es la baja unión a proteínas,
eliminación en su mayoría renal y pocos efectos
secundarios, los cuales son dosis dependiente y Mecanismos de acción
más frecuentes cuando se combina con antiepi-
Los canales de sodio tienen inactivación rápi-
lépticos bloqueadores de canales de sodio. Una
da e inactivación lenta. La inactivación lenta es un
ventaja adicional es la presentación para uso in-
mecanismo endógeno por medio del cual las neu-
travenoso para pacientes que no pueden utilizar
ronas reducen la hiperactividad ectópica, dejando
la vía oral.
la actividad normal intacta3. La LCM, actua en
forma selectiva aumentado la acción inhibitoria de
Estructura química los canales de sodio voltaje dependiente de inacti-
La LCM, conocida como (R)-2-acetamido-N- vación lenta. Un segundo mecanismo de acción es
benzyl-3-methoxypropionamide, forma parte de inhibiendo la proteína 2 mediadora de la respuesta
aminoácidos funcionales sintetizados como po- de colapsina (CRMP2), por lo que posiblemente
tenciales medicamentos antiepilépticos1. Sus pro- inhibe el crecimiento neuronal que puede ocurrir
piedades antiepilépticas son conocidas desde 1980 en epilepsia crónica1,4,5. Se cree también que la
luego de estudios en animales, empleando molécu- unión a la a la CRMP2 tiene un efecto protector
las relacionadas con N-acetyl-D,L-alanina benzyla- reduciendo la excitotoxicidad inducida por gluta-
mide2 (Figura 1). mato, aumentado la eficacia clínica de la LCM6.
189
En estudios en ratas, la LCM mostró aumento sabe aun si tiene o no indicación, y solo estudios
del umbral convulsivo, disminuyendo la excitabi- futuros darán la respuesta.
lidad en el estado de mal epiléptico auto-sosteni- Aunque no ha sido aprobado su uso en status
do y disminuyó las crisis epilépticas inducidas3. epiléptico, varias publicaciones han mostrado uti-
Su eficacia en pacientes con epilepsia fue de- lidad en status refractario, cuando otros antiepi-
mostrada en tres estudios fundamentales, realiza- lépticos disponibles no han sido de utilidad11-13.
dos en adultos con crisis epilépticas de inicio focal7. Igualmente ha sido reportada buena respuesta en
status epiléptico de difícil control en niños14.
Indicaciones
Aprobado en la Unión Europea el 3 de sep-
Presentaciones
tiembre de 2008 y en los Estados Unidos de Nor-
Tabletas: 50, 100, 150 y 200 mg. Jarabe 10 mg/
teamérica por la FDA el 29 de octubre de 2008,
ml. Ampollas de 200 mg.
como medicación coadyuvante en pacientes ma-
yores de 17 años con crisis de inicio focal2.
La LCM está aprobada en pacientes que ten-
Dosis
gan crisis de inicio focal con o sin generalización La dosis recomendada en adultos es de 200 a
secundaria, habiendo demostrado ser eficaz en 400 mg día, dividida en 2 tomas. Dosis de 600 mg
diferentes estudios2,3,7,8. En ensayos controlados de no muestran mayor efectividad pero si más efec-
pacientes con epilepsia focal refractaria, se apreció tos secundarios.
reducción de crisis igual o superior al 50% en 30- Se recomienda iniciar la titulación con 50 mg
40% de los pacientes6. Esta mejoría en el control cada 12 horas durante 7 días y luego continuar
de crisis ha sido reportada igualmente en niños9,10. con 100 mg cada 12 horas. En caso de requerirse
Como ocurre con todos los nuevos medica- dosis mayores, se hacen incrementos de 100 mg
mentos antiepilépticos su indicación inicial es cada 2 semanas.
como terapia coadyuvante en pacientes mayores de Como se comentó, la medicación no ha sido
16 o 17 años, y esta es la aprobación que tiene en la aprobada en niños y no hay una dosis recomen-
mayoría de los países. Sin embargo ha comenza- dada, sin embargo, según los diferentes reportes la
do a ser empleada como monoterapia con buena dosis recomendada de inicio sería de 1 mg/kg/día,
respuesta terapéutica. Esta última indicación es si- dividida en dos tomas6.
milar a lo que ya ocurrió, o que viene sucediendo En general la medicación es bien tolerada. La
con algunos antiepilépticos nuevos (ej. lamotrigina LCM está indicada como coadyuvante, por lo que
y levetiracetam), que fueron aprobados unos años al combinarse con antiepilépticos inhibidores de
antes que la LCM, como medicación coadyuvante canales de sodio puede ser frecuente observar efec-
y hoy en día están aprobados en monoterapia. Es tos secundarios importantes como mareo, nauseas,
posible que en poco tiempo la LCM forme parte etc. En estos casos la recomendación es hacer titu-
del grupo de fármacos aprobados como monote- lación más lenta y disminuir la dosis del antiepilép-
rapia de primera línea en crisis focales. La aproba- tico que sea bloqueador de canales de sodio. Con
ción en menores de 16 o 17 años aún no se ha dado, medicamentos como levetiracetam, ácido valproi-
pero diferentes estudios han mostrado efectividad co, topiramato, los efectos secundarios son meno-
y seguridad de su uso en niños9,10. res o no se presentan. Una de las combinaciones
Con respecto a epilepsias primariamente ge- más recomendadas y que muestra mayor efectivi-
neralizadas como las crisis tónico-clónicas, no se dad, es el uso de lacosamida con levetiracetam.
190
Lacosamida
Ampollas • Metabolito: O-desmethyl lacosamida. Tmax:

0.5 a 12 horas. Vida media:15-23 horas. No
Las ampollas vienen de 200 mg/20 ml (10 mg
farmacológicamente activo6.
x ml) para aplicación IV. No requiere de dilución
• Ni los alimentos, ni los antiácidos afectan la
antes de su administración. Son compatibles y es-
absorción.
tables con cloruro de sodio al 0.9%, dextrosa al
• Baja variabilidad inter e intra-paciente.
5% o lactato de Ringer.
• La medicación no induce ni bloquea el cito-
Las ampollas están indicadas cuando la vía
cromo P450 a dosis terapéuticas1. LCM inhibe
oral no está disponible como ocurre en pacientes
el CYP2C19 en dosis 30 veces superiores a las
con vómitos, obstrucción intestinal, pacientes con usuales4.
cirugía abdominal, con intubación endotraqueal,
• 20-30% es transformado a O-desmethyl laco-
etc. Las dosis son las mismas que las tabletas con
samida via CYP2C19.
una relación 1-15,15. Se recomienda administrar la
• No se han observado diferencias por género
dosis en un periodo de 30 a 60 minutos, aunque
o raza.
aplicaciones más rápidas no han mostrado reac-
• 95% se elimina en la orina - (40% sin cambio).
ciones adversas.
• Desmetilación principal ruta metabólica.
• Baja unión a proteínas (<15%).
Dosis en pacientes con falla renal • Bajo potencial de interacción medicamen-
to-medicamento.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes
• Aumento en la concentración plasmática en
con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis
ancianos, en comparación con pacientes jó-
máxima recomendada en pacientes con falla renal
venes (20%), esta diferencia no se considera
con depuración de creatinina igual o menor 30
clínicamente relevante.
ml/min, es de 300 mg día.
• Luego de aplicación IV: Cmáx 30-60 minutos.
La medicación es dializable, por lo que se re-
comienda administrar un 50% de la dosis diaria
después de hemodiálisis. Interacciones medicamentosas
Debido a que la LCM no tiene unión a las proteí-
nas que sea relevante y a que no altera el sistema del
LCM en pacientes con falla hepática citocromo P450, carece de interacción con otras me-
En pacientes con falla hepática leve o modera- dicaciones, incluyendo los anticonceptivos orales6.
da la dosis máxima es de 300 mg día. No se reco-
mienda administrar en falla hepática severa. Efectos secundarios
La LCM no produce alteraciones hemato-
lógicas, ni altera el peso, son pocos los efectos
Farmacocinética
secundarios siendo lo más frecuente mareo, ce-
• Absorción completa luego de administración
falea, nauseas, diplopía, inestabilidad en la mar-
oral.
cha, vómito4, siendo el mareo el más frecuente3.
• Farmacocinética lineal. El mayor porcentaje de efectos secundarios ocu-
• Tmax: 1-4 hrs (oral). rren cuando se hacen titulaciones más rápidas a
• V½ ~13 hrs; estado estable en 3 días. las recomendadas, con dosis terapéuticas altas
• Biodisponibilidad ~100%. (ejemplo: 600mg) y cuando se combina con an-
191
tiepilépticos bloqueadores de canales de sodio dium currents in epileptic disorders. CNS Drugs.
como carbamazepina, oxcarbazepina, lamotri- 2009;2(7):555-68.
gina, etc. Se han reportado alteraciones cardía- 6. Buck ML, Goodkin HP. Lacosamide for the treat-
ment of seizures in children. J Pediatr Pharmacol
cas tales como, prolongación de intervalo PR
Ther. 2012;17(3):211-9.
(bloqueo de primer grado en < 1%), fibrilación
7. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. Effi-
auricular, flutter auricular. No se ha reportado cacy and safety of oral lacosamide as adjunctive
alteración del intervalo QT2,5. La medicación therapy in adults with partial-onset seizures. Epi-
tiene una incidencia baja de alteraciones psi- lepsia. 2007;48:1308-17.
quiátricas, reportándose psicosis en solo el 0.3% 8. Chung S, Ben-Menachem E, Sperling MR, et al.
de los pacientes3. Examining the clinical utility of lacosamide. Poo-
led analyses of three phase II/III clinical trials.
CNS Drugs. 2010;24(12):1041-54.
Precauciones 9. Gavatha M, Ionnou I, Papavasiliou AS. Efficacy and
tolerability of oral lacosamide as adjunctive therapy
Se recomienda tener precaución al adminis- in pediatric patients with pharmacoresistant focal
trarse en pacientes con enfermedad cardíaca en epilepsy. Epilepsy Behav. 2011;20(4):691-3.
especial, trastornos de conducción cardíaca, blo- 10. Guilhoto LM, Loddenkemper T, Gooty VD, et al.
queo AV de segundo grado, pacientes que toman Experience with lacosamide in a series of children
medicamentos que pueden prolongar el interva- with drug resistance focal epilepsy. Pediatr Neurol.
2011;44(6):414-9.
lo PR, falla cardíaca o infarto de miocardio2, así
11. Albers JM, Moddel G, Dittrich R, et al. Intravenous
como también en pacientes con intentos o idea-
lacosamide. An effective add-on treatment of re-
ción suicida. fractory status epilepticus. Seizure. 2011;20:428-30.
12. Hofler J, Trinka E. Lacosamide as a new treat-
ment option in status epilepticus. Epilepsia.
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5. Curia G, Biagini G, Perucca E, et al. Lacosami- mide in patients with partial-onset seizures. Epi-
de a new approach to target voltage-gated so- lepsia. 2008;49(3):418-24.
192
Levetiracetam
17 Fármaco de amplio espectro y alta
seguridad
Loreto Ríos-Pohl
Introducción cológicos, cuyas características se acercarían al

fármaco ideal3. Las ventajas más importantes
El levetiracetam (LEV) es un fármaco antiepi-
a considerar son: farmacocinética cercana a lo
léptico (FAE) con licencia para su uso clínico
ideal, diferente mecanismo de acción, mínima
desde el año 2000, cuyas características: ser alta-
interacción con otros fármacos, rápido inicio de
mente efectivo, de amplio espectro, muy escasa
acción, amplio espectro, posibilidad de uso en
interacción con otros fármacos, efectos adversos
todas las edades, efectos adversos mínimos y fá-
escasos y reversibles... lo han posicionado como
cilmente manejables.
uno de los fármacos antiepilépticos con mayor
Químicamente, no está relacionado con otros
seguridad, siendo considerado como el FAE que
FAEs. Su estructura corresponde a un S-enan-
probablemente ha venido a hacer un cambio en el
tiómero del etiracetam, estructuralmente simi-
tratamiento de las epilepsias similar a lo ocurrido
lar al piracetam, fármaco prototípico nootrópico
en 1960 con la carbamazepina y ácido valpróico1.
(estimulantes de la memoria y potenciadores
A diferencia de otros FAE´s, el LEV no es efec-
cognitivos) y potencialmente neuroprotectores.
tivo en modelos animales clásicos de crisis agudas,
Su fórmula molecular es C8H14N2O2 y su peso
como son el modelo de electroshock máximo y de
molecular es 170.21, siendo altamente soluble en
pentilentetrazol, tradicionalmente utilizados para la
agua (fig. 1).
selección de nuevos FAEs, lo que sugiere un meca-
nismo de acción diferente. Sin embargo, es efectivo
CH3
en modelos crónicos de epilepsia, como el “kind-
ling”, por lo que se postula que el LEV tendría un O H
rol en la desincronización de redes neuronales sin
afectar la neurotransmisión normal, pero evitando
NH2
la propagación anormal “burst firing”, ejerciendo así
N
un efecto neuroprotector en estos modelos2.
O
Farmacología
Figura 1. El levetiracetam. Es la fórmula levógiro
Se considera que el LEV, uno de los “nuevos” (-) (S)-α-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamido.
FAEs, tiene uno de los mejores perfiles farma- De ahí el nombre de la molécula de levetiracetam.
193
Su mecanismo de acción aún no es totalmente Farmacocinética

claro, sin embargo se sabe que:
Se caracteriza por presentar una alta biodispo-
- Afecta los niveles intraneuronales de Ca2+
nibilidad vía oral (VO) ≥95%, siendo rápidamente
mediante inhibición parcial de las corrientes
absorbida y alcanzando concentración máxima 1
de Ca2+ tipo N y reduce la liberación de Ca2+
hora después de su ingestión, sin ser afectado por
de la reserva intraneuronal.
alimentos. Presenta una cinética lineal, por lo que no
- Invierte parcialmente la reducción de corrien- requiere control de niveles plasmáticos, con un volu-
tes dependientes de GABA y glicina inducidas men de distribución de 0,5-0,7 L/kg con nula unión
por zinc y ß-carbolinas. a proteínas. Tiene mínimo metabolismo, es elimina-
- Se une a la proteína 2A de las vesículas sináp- do en gran parte en forma activa vía renal (66%) y
ticas (SV2A) involucradas en la fusión de vesí- en menor proporción en forma inactiva como meta-
culas y en la exocitosis de neurotransmisores4,5. bolito hidrolizado (aprox.30%), vía enzima estearasa
Esto induciría una alteración funcional, reducien- tipo-B, ubicada en el torrente sanguíneo. Su meta-
do la fusión de vesículas sinápticas a la membrana, bolismo no tiene efecto alguno sobre el complejo de
disminuyendo la liberación de neurotrasmisores enzimas hepáticas CYP, epóxido hidrolasa y varias
en la unión sináptica, provocando el consecuente isoenzimas UGT involucradas en la metabolización
efecto antiepiléptico. Este úlitmo es el mecanismo de gran parte de los FAEs. Si bien su vida media en
de acción de mayor importancia y que marca la el adulto es corta (6-8 hrs), su acción es más prolon-
diferencia en relación con los otros FAEs (fig.2). gada por lo que permite administración cada 12hrs3.
SV2A en la pared de A: sinapse normal de

la vesícula sináptica. tipo “natural”. Interacción con otros fármacos
antiepilépticos
Los estudios in vitro no evidenciaban interac-
SV2A ción de LEV con otros FAEs. Sin embargo, en el úl-
timo tiempo, múltiples estudios en pacientes con
diversas asociaciones han mostrado que si existen
cambios en el clearance de LEV. Aunque si bien la
magnitud de interacción es relativamente modes-
ta, puede tener significancia en algunos pacientes.
Ausencia de la B: sinapse con ausencia

proteína SV2A de la proteína SV2A: Fármacos antiepilépticos inductores
reducción en la liberación
de neurotransmisor. enzimáticos
Diversos estudios han evidenciado que aque-
llos FAEs inductores enzimáticos (carbamazepi-
na, fenitoína, fenobarbital, primidona) inducen
un incremento en el clearance de LEV (~30%),
con una consecuente disminución de su vida me-
dia. El incremento de su eliminación no solo es
explicado por el aumento del cleareance renal,
Figura 2. El principal mecanismo de acción del
levetiracetam es reducir la liberación de neurotransmisores
sino que también probablemente estaría involu-
por su unión a proteína 2A de las vesículas sinápticas. crada su inactivación a nivel sanguíneo.
194
Levetiracetam
May et al. reportó que las concentraciones Interacciones farmacodinámicas

promedio de LEV disminuyeron en un 39% con
Existen muy escasos reportes en relación a
la asociación de carbamazepina y fenitoina, y un
esta interacción, sin embargo, cabe destacar que
12% con fenobarbital, sugiriendo que el Fenobar-
se ha reportado incremento en efectos tóxicos de
bital tendría un efecto menor en relación a los dos
la carbamacepina y topiramato, sin mediar cam-
primeros6,7.
bios en los niveles plasmáticos10.
Otros fármacos antiepilépticos
Tanto la lamotrigina, methsuximida y oxcar- Indicaciones
bazepina, también incrementarían el clearance
Las indicaciones para su uso son:
de LEV en porcentajes variables, siendo la lamo-
trigina aquella con menor efecto (~14%). En el EMEA (European Medicines Agency):
caso de asociación con ácido valpróico, las con- Monoterapia:
centraciones de LEV se verían incrementadas en -

Crisis focales con o sin generalización secun-
hasta un 66%, sugiriendo que el ácido valproico daria en pacientes >16 años.
puede inhibir el metabolismo de este mismo6. Terapia Adjunta:
En forma inversa, no hay reportes de que el LEV
-

afecte farmacocinéticamente otros FAEs ni otras
daria en pacientes >1 mes.
drogas no antiepilépticas.
- Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes
>12 mes.
Farmacocinética en grupos especiales
- Crisis primariamente TCG en adultos y ado-
Población pediátrica lescentes mayores 12 años en epilepsias idiopá-
Cabe destacar que el clearance de LEV en ni- ticas generalizadas.
ños menores de 12 años es de un 30 a 40% mayor
que en adultos, disminuyendo la vida media del FDA (Food and Drug Administration):
LEV a 5.3hrs., por lo que el requerimiento de dosis
Terapia Adjunta
es mayor en relación a mg/kg/peso con adultos8.
-

Población embarazadas daria en pacientes >4 años.
- Crisis mioclónicas y TCG en adultos y adoles-
El clearance durante el embrazo se ve incre-
centes >12 años.
mentado, lo que se describe que puede reducir las
concentraciones séricas hasta en un 40%. El me- - Uso EV en pacientes >16 años, No EE.
canismo exacto de esta disminución aún no está - Uso en crisis TCG primarias en EGI en niños
claro, pero se asume que sería secundario al incre- >6 años.
mento del flujo sanguíneo renal y, probablemente,
también secundario a un incremento de hidrólisis Dosis y administración
del fármaco a nivel periférico. El LEV (Keppra ®) cuenta con presentaciones
Los niveles séricos vuelven a su basal normal VO, en tabletas de 500 y 1000mg, jarabe de 100
la primera semana después del parto, con una ex- mg/ml y dosis EV de 500 mg/5 mg. Dada su ciné-
creción del mismo a través de la leche materna tica lineal, no es necesario el uso de niveles plas-
que no evidencia efectos clínicos relevantes sobre máticos, con excepción en los casos de mujeres
el recién nacido8. embarazadas o pacientes con insuficiencia renal.
195
Rango terapéutico: 6-20 mg/l (35-120 umol/l). La Efectos adversos psiquiátricos

velocidad de titulación es un factor muy impor-
Frecuentemente reportado por familiares y no
tante a considerar, ya que si bien el LEV tiene la
por el frecuentemente, cerca del 50% se reportan
ventaja de poder administrar cargas en caso de
dentro de las primeras 4 semanas. Estos efectos
emergencias o alta frecuencia de crisis, una titu-
son reversibles con la descontinuación del fárma-
lación lenta disminuye el riesgo de aparición de
co dentro de 1-2 semanas.
efectos adversos indeseados (Tabla 1 y 2)10.
Se asocian como factores de riesgo para desarro-
llar trastornos conductuales: pacientes con historia
Efectos adversos personal o familiar de trastornos conductuales y psi-
Los efectos adversos del LEV se consideran, quiátricos, retardo mental y dosis elevadas de LEV
en general, mínimos y fácilmente manejables (NP >25mg/l). Otro factor de riesgo no bien aclara-
(Tabla 3). do y poco descrito es el antecedente de crisis febriles.
Tabla 1. Dosis de titulación de levetiracetam, velocidad de incremento y mantención

Niños menores de 12 años Niños mayores 12 años
Adultos
(< 30kg) (30-50 kg)
Inicio 500 mg x2 v al día* 5-10 mg/kg x 2 v al día 250 x2 v al día
Incremento 500mg x sem 10 mg/kg cada 5 -7 días, 500 mg cada 2 semanas
40-60 mg/kg día (máx. 1500-3000 mg
Dosis máxima de mantención 3000 mg
3000mg)** (máx. 60mg/kg)
*1000mg puede ser dosis suficiente para control de crisis.
**Por clearance mayor en niños, la dosis de mantención debe ser 20-30% mayor que en adulto.
Tabla2. Tabla de dosificación de levetiracetam en insuficiencia renal
Insuficiencia renal Leve Moderado Severo Paciente en estado renal

(clearance creatinina ml/min/1.73m2) (50-79) (30-49) (<30) terminal y/o dialisis
500-1000mg 250-750 mg x 250-500 mg x
Dosis 500-1000 x 1 v al día*
x 2 v al día. 2 v al día 2 v al día
*Comenzar con dosis de 750 mg el primer día en bolo. Una dosis extra de 250 a 500 mg después de cada diálisis es recomendable.
Tabla 3. Efectos adversos según criterios CIOMS (Consejo de Organizaciones Internacionales de las
Ciencias Médicas, 1995)
Muy frecuentes*
Somnolencia Astenia Fatiga
10%
Trastornos conductuales
Frecuentes Depresión, nerviosismo Irritabilidad u hostilidad Ansiedad
1-10% 3,8% 2,3% 1,8%
Infrecuentes
Síntomas psicóticos
0,1-1%
Rara
Rash
0,1-0,01%
*Dosis dependiente con efecto transitorio
196
Levetiracetam
Sugerencias de manejo para la refractariedad podría estar siendo agravada o

disminuir riesgos de efectos adversos producida por la administración del mismo.
conductuales Se consideran como factores de riesgo para
presentar este efecto: la presencia de retardo men-
- Titulación lenta (llegar a dosis de mantención
tal, inicio en dosis altas (>20mg/kg/día) o bien
en 4-8 semanas).
escalamiento rápido del fármaco.
- Suplementación de piridoxina; 100-200 mg/
En general, su aparición es en los primeros 2
día (6mg/kg/día)11.
meses, sin embargo, a experiencia del autor, este
- La co-medicación con lamotrigina podría te-
efecto puede aparecer más tardíamente y debe
ner un efecto protector.
sospecharse principalmente en aquellos pacien-
- No considerar LEV como FAE de primera tes cuya refractariedad impresiona ir en aumento,
elección en pacientes con antecedentes psi- con empeoramiento clínico y electroencefalográ-
quiátricos. fico, sin un causal claro y a pesar de haber adi-
cionado posterior al LEV otros FAE´s intentando
Recomendaciones de manejo efectos controlar la refractariedad13.
adversos generales
- Si aparecen efectos adversos, puede reducirse Efectos metabólicos
primero las dosis de FAEs asociados. El LEV no ha mostrado tener efectos sobre la
-

Si persisten, debe reducirse la dosis de LEV. fertilidad, cambios de peso corporal, función tiroí-
-

Si no desaparecen o son intolerables, debe sus- dea, niveles vitamínicos ni sobre el perfil lipídico.
penderse el fármaco. Sin embargo, hay resultados contradictorios en
- En caso de control de crisis, debe re-intentarse relación al efecto de LEV en monoterapia sobre la
su uso con titulación muy lenta, asociándolo a densidad de mineralización ósea. Si bien existe un es-
fármacos que logren aminorar los efectos ad- tudio en ratas donde evidenciaron que bajas dosis de
versos, en especial psiquiátricos. LEV indujeron en 3 meses niveles reducidos en for-
ma significativa de osteocalcina marcador de forma-
ción ósea, otros estudios en pacientes lo refutan14,15.
Otros efectos adversos menos conocidos
Efecto paradojal
Factores positivos a considerar
Todos los FAEs pueden presentar un efecto
paradojal de agravamiento de crisis o aparición de Efectos en la cognición y calidad de vida
otros tipos de crisis asociados a su incorporación. Son cada vez más los reportes que evidencian
La descripción de este efecto adverso es de carác- que el LEV no tiene efectos cognitivos en su uso
ter más bien anecdótico, siendo su mecanismo crónico, incluso, por ser derivado del piracetam,
desconocido y probablemente relacionado con hay estudios que apoyan el que podría inducir
propiedades farmacodinámicas del fármaco. mejoría leve en atención y memoria, no sólo por
Se describe que aquellos FAEs con mayor riesgo el mejor control de las crisis16.
de presentar efecto paradojal son aquellos que pre-
sentan 1 o 2 mecanismos de acción, a diferencia de Levetiracetam y sueño
aquellos con múltiples mecanismos12. El LEV tiene Los trastornos de sueño son un frecuente efec-
esta característica antes mencionada, sin embargo, to adverso de los FAEs. Fenobarbital, primidona,
al ser de amplio espectro, pocas veces se piensa que carbamacepina, gabapentina, vigabatrina y zoni-
197
samida tienen un efecto sedativo, pudiendo cau- uso amplio y seguro. Normalmente, se usa en do-
sar hipersomnia. Lamotrigina y felbamato, por su sis de carga entre 2500 mg en 5 minutos, pudiendo
parte, producen un estado de hiperalerta pudien- llegar a 4000 mg en 15 minutos, administrado por
do ser causal de insomnio. En un estudio con vo- vía IV. La dosis de mantención es, en general, 1500
luntarios sin epilepsia, se evidenció que, en térmi- mg cada 12 hrs. Dada su absorción lineal, no es ne-
nos generales, el LEV facilita la consolidación de cesario el control de niveles plasmáticos, aunque se
sueño y no modifica los niveles de vigilancia en te- describe que su rango terapéutico es de aproxima-
rapia crónica, mejorando de esta forma la calidad damente 6-25 mg/l, pudiendo llegar en estatus epi-
de sueño17. En una revisión reciente de los efectos léptico hasta 120 mg/l sin riesgos significativos19,20.
de los FAEs sobre el sueño, analizan un total de 6
artículos en relación a los efectos del LEV sobre
la arquitectura de sueño, tanto en monoterapia
Neonatos
como en terapia adjunta, evidenciando resultados A pesar de la evidencia de que el uso de fenobar-
diversos. Lo que más se repite en esta revisión es bital y fenitoina son efectivos en menos del 50% del
la disminución de despertares después del inicio total de crisis en neonatos, siguen siendo los prime-
de sueño y del porcentaje de sueño REM18. ros fármacos a elección. Un estudio multicéntrico
demuestra que en unidades de cuidados intensivos
Fácil uso en combinacción por escasa neonatales, se inicia tratamiento antiepiléptico en el
94% de los recién nacidos con crisis y de ellos, el 82%
interacción
es fenobarbital21. Son cada vez más los estudios que
Si bien la politerapia no es recomendada, mu-
evidencian que tanto el fenobarbital, la fenitoína y el
chas veces pequeñas dosis de un segundo FAE
ácido valproico, tendrían un efecto pro-apoptótico,
pueden ser más beneficiosas que aumentar las
adjudicándole un rol negativo sobre el desarrollo ce-
dosis del FAE en monoterapia con el eventual
rebral y eventual efecto pro-epileptiforme.
riesgo de toxicidad. Se consideran buenas combi-
Tanto el topiramato como LEV no tendrían
naciones para epilepsias focales el uso de LEV y
este efecto pro-apoptótico, es más, se describe
lamotrigina y para epilepsias generalizadas la aso-
un potencial efecto antiapoptótico del LEV en
ciación de LEV con ácido valproico.
estudios animales. Por lo tanto, hipotéticamente,
serían FAEs más seguros en este período de de-
Usos promisorios (no autorizados) sarrollo cerebral. Sin embargo, el topiramato, por
en situaciones especiales o en su única vía de administración (VO) y efectos ad-
versos serios ya conocidos, no se considera como
síndromes específicos fármaco de elección en este grupo. Es por esto que
Estado epiléptico el LEV es uno de los fármacos promisorios en este
Si bien el LEV IV aún no ha sido aceptado grupo vulnerable, con un índice de crisis mayor a
para el manejo de estado epiléptico, tiene muchos la población general22.
atractivos del punto de vista farmacocinético para Las dosis a utilizar no están bien establecidas.
considerar su uso, incluyendo su rápida adminis- En general se recomienda dar un bolo de 10 a 30
tración vía EV, rápida absorción VO, mínima me- mg/kg, continuando con una dosis de mantención
tabolización con escasas interacciones, ausencia de de hasta 50 mg/kg/día fraccionado cada 12 hrs. Su
reacciones adversas serias, efectos cardiovasculares vía de administración puede ser tanto VO como
y respiratorios mínimos y el inexistente riesgo de IV, teniendo en consideración que en caso de ser
exacerbación de crisis específicas, lo que permite un vía EV, se debe manejar cuidadosamente los volú-
198
Levetiracetam
menes de administración. Reportes proponen uti- las concentraciones plasmáticas, siendo más bajas
lizar concentraciones de 20mg/ml administrado durante el tercer trimestre, que pueden llegar a
en bolos en 15 minutos. Un estudio del clearance ser 40 a 50% menos que previo al embarazo. Es
de LEV en 18 neonatos evidenció un incremento por esto, que uno de los usos recomendados de
de un promedio de 0,7ml/min/kg en día 1 a 1,33 control de niveles plasmáticos es en este grupo en
ml/min/kg en día 7, con una vida media de 18,3h particular. Después del parto, los niveles plasmá-
en día 1, y una disminución a 9,1hrs en el día 7; ticos vuelven rápidamente a los valores basales9.
efectos adversos no fueron observados23.
Efectos teratogénicos
Pacientes con enfermedades sistémicas Si bien aún no se dispone de data definitiva,
Por las características farmacocinéticas del existen datos preliminares promisorios para el
LEV, se considera como uno de los fármacos a LEV, evidenciando 0% de riesgo en monoterapia
elección en caso de enfermedades sistémicas. y 2.7% en politerapia24.
Dentro de sus ventajas más importantes para este Es importante mencionar además, que estu-
grupo se encuentran: vía de administración oral dios de desarrollo neurocognitivo en recién naci-
o endovenosa con rápida conversión 1:1 en caso dos expuestos in útero a LEV en monoterapia, no
de necesidad, no es inductor enzimático, nula han mostrado diferencias significativas con grupo
metabolización hepática, excreción importante control. No se ha registrado interacción de LEV
como metabolito activo, ausencia de interacción con anticonceptivos orales.
importante con otros fármacos, muy escasos y re-
versibles efectos adversos a nivel hemodinámico y
de funciones cognitivas superiores tanto en dosis
Epilepsias reflejas por estímulos visuales
terapéuticas como tóxicas. Se considera dentro del grupo de crisis reflejas
gatilladas por un estímulo luminoso. El término
fotosensible se prefiere reservar para aquellos sín-
Embarazo y lactancia dromes epilépticos con crisis espontáneas en los
Durante el embarazo, como fue antes men- que la estimulación luminosa intermitente reali-
cionado, el incremento en la eliminación del fár- zada durante el EEG provoca la aparición de res-
maco resulta en una disminución importante en puesta paroxística de magnitud variable (Tabla 4).
Tabla 4. Clasificación de la crisis reflejas por estímulos visuales25

Epilepsia ausencia de la infancia
Epilepsias fotosensibles Epilepsias focales criptogénicas o sintomáticas
Epilepsias con crisis tónico-clónicas generalizadas del despertar
Epilepsia fotogénica o fotosensitiva pura
Epilepsias provocadas por eliminación de la Epilepsia focal occipital idiopática de la infancia
fijación visual (fixation off sensitivity) Epilepsia ausencia con mioclonías palpebrales
Epilepsias con crisis gatilladas por el cierre de
Epilepsia ausencia con clonías palpebrales/Síndrome de Jeavons
los párpados
Epilepsia escotosensibles: Eliminación completa de la
Epilepsias con crisis inducidas por otros
estimulación de la retina por la luz (excluye fenomeno fixation off
mecanismos visuales
sensitivity)
Crisis auto-provocadas
199
La elección del FAE depende de su eficacia te con el estímulo fótico. Durante el mismo pro-
sobre la fotosensibilidad, el tipo de causal y tipo cedimiento, previo consentimiento informado a
de crisis que presenta el paciente, al igual que el los padres y/o el paciente, se cargó con LEV VO
síndrome epiléptico específico. (30mg/kg/dosis; máx. 1500 mg), siendo evaluada
Dentro del orden de eficacia para suprimir la la respuesta fotoparoxística cada 15 minutos du-
fotosensibilidad se describe el ácido valproico, rante 90 minutos.
LEV, lamotrigina y clonazepam26. El brivacetam De los 21 pacientes reclutados, 13 correspon-
(UCB-34714), nuevo FAE, descrito como droga dían a epilepsia mioclónica juvenil y 8 a otros
huérfana para el tratamiento de epilepsias miocló-
tipos de EFS;epilepsias focales (4), síndrome de
nica progresivas, ha desmostrado una gran efica-
Jeavons (1), epilepsia ausencia (1) y 1 no clasifi-
cia en el control de la respuesta fotoparoxística27.
cada al momento del examen.
La gran mayoría de los otros FAEs, tales
Del total de pacientes, 13 (62%) presentaron
como carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepi-
respuesta positiva a carga de LEV (normalización
na, fenitoina, pregabalina, tiagabina y vigabatri-
na, están contraindicados, ya sea por su falta de total del EEG). De este grupo, 10 pacientes pre-
respuesta o empeoramiento de las mismas. sentaban EMJ. Es decir, el 77% del total de EMJ
El LEV, por sus características de rápida absor- mostró normalización del EEG post carga de LEV.
ción, con posibilidad de carga en dosis terapéuticas La respuesta se pudo observar desde los 30 minu-
con mínimos efectos adversos y rápido inicio de tos posterior a la carga, con normalización com-
acción lo transforma en un fármaco atractivo para pleta en todos los respondedores a los 75 minutos
evaluar su efectividad, otorgando seguridad en (fig.3 y 4). Cabe destacar que el total de pacien-
forma rápida en pacientes con epilepsias fotosen- tes con EMJ reclutadas fueron mujeres. Todos
sibles durante la realización del EEG ambulatorio. los pacientes respondedores continuaron en tra-
Realizamos un estudio entre los años 2000 tamiento con LEV, encontrándose hasta la fecha
y 2012, en donde se reclutaron 21 pacientes con libre de crisis.
RFP: 4 hombres y 17 mujeres entre 5 y 18 años Si bien la casuística es pequeña, esto nos hace
libres de tratamiento al momento del primer EEG sugerir, considerando sus características farmaco-
diagnóstico, que mostraban RFP anormal eviden- cinéticas y hasta la fecha sin efectos teratogénicos
EMJ outras EFS
EMJ outras juvenil
Epilepsia mioclónica EFS
EMJ outras EFS
Otras epilepsias fotosensibles
10
10 9
9
8
8 7
7
6
6 5
5
4
4 3
3
2
2 1
1
0
0 positivo
Figura 3. Respuesta parcial
fotoparoxística a dosis de carga negativo
de levetiracetam en epilepsia mioclónica juvenil versus
positivo positivo
parcial parcial
negativo negativo
otras epilepsias fotosensibles.
200
Levetiracetam
Figura 4. Desaparición de respuesta fotoparoxística tipo IV a los 45 minutos después de dosis de carga de
levetiracetam en paciente con epilepsia mioclónica juvenil.
201
conocidos, que es probable que el LEV sea una coidal o dosis altas de benzodiacepinas, con todos
buena alternativa de primera elección en caso de los factores adversos que esto conlleva29.
EMJ fotosensibles, en especial en mujeres28. Como experiencia personal del autor y con-
Actualmente, en nuestro laboratorio se ha siderando que el sultiame30, en los países latinoa-
instaurado este procedimiento como rutinario, mericanos en general no está disponible, la admi-
previa autorización por médico tratante y con co- nistración de LEV en dosis altas (60-80 mg/kg/
nocimiento informado del paciente, en aquellos día) asociado a clobazam en dosis nocturna, para
pacientes que están siendo estudiados por epilep- este subgrupo de epilepsias, ha resultado una al-
sia y evidencian fotosensibilidad anormal, con- ternativa terapéutica válida, que permite en me-
siderando que una dosis única de carga de LEV nos de 15 días evaluar respuesta con mejoría del
durante el primer EEG solicitado para diagnóstico EEG, escasos efectos adversos y posibilidad de
constituye una excelente posibilidad de iniciar en no perder tiempo si se requiere cambiar a manejo
forma inmediata un tratamiento seguro y efectivo, esteroidal.
dando una rápida y positiva solución desde el pri-
mer día de su diagnóstico, lo que implica una dis- Conclusiones
minución significativa en la ansiedad de los padres El LEV de los “nuevos” FAEs, es considerado
y un alto grado de satisfacción en los pacientes. como uno de los mejores, con perfiles farmaco-
quinéticos y farmacodinámicos, que se acercan
Epilepsias autolimitadas de la infancia al fármaco ideal. Las ventajas más importantes
con un espectro “no tan benigno” a considerar son: farmacocinética cercana a lo
ideal, diferente mecanismo de acción, mínima
Son muchos los estudios que han eviden-
interacción con otras fármacos, rápido inicio de
ciado que el LEV tiene un efecto benéfico en el
acción, amplio espectro (a excepción de crisis tó-
tratamiento de niños con epilepsias benignas de
nicas y atónicas), posibilidad de uso en todas las
la infancia. El LEV parece ser una buena opción
edades, efectos adversos mínimos y fácilmente
terapéutica en niños con epilepsia parcial benigna
manejables.
de la infancia, dada sus características de rápida
respuesta; escasos efectos adversos en escolares Estas características en la práctica clínica ge-
sanos, en especial en lo cognitivo; ausencia de neral, en especial de médicos no especialistas y
riesgo de desarrollar tolerancia y alta efectividad. muchas veces con la imposibilidad de disponer en
forma inmediata de estudios complementarios, lo
Incluso hay estudios que evidencian que su
transforman en fármaco de gran utilidad con am-
eficacia sería mejor en el “continuum” de estas
plia seguridad de acción.
epilepsias ya no tan benignas como son: epilep-
sia parcial benigna de evolución atípica, sindrome
de Landau Kleffner y encefalopatía epiléptica de Referencias bibliográficas
punta onda continua durante sueño lento. 1. Panayiotopoulos CP. A clinical guide to epileptic
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202
Levetiracetam
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203
Parte 5
La eficacia en algunas situaciones
18. Dietas cetogénicas y otras alternativas terapéuticas

Dietas cetogénicas y otras
18 alternativas terapéuticas

Asistente Doctora de Neuropediatría de la División de Clínica Neurológica del Hospital das
Clínicas de la Faculdade de Medicina de la Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
A pesar de los enormes avances en el diag- ños tratados con DC, presentaban una reducción
nóstico y tratamiento de la epilepsia en niños y de mas de 50% de las crisis epilépticas, 30% a 40%
adultos y la introducción de nuevos fármacos presentaban una reducción mayor del 90% y 20% a
antiepilépticos (FAEs), todavía algunos pacientes 30% no mostraban ningún beneficio en el control
permanecen con crisis no controladas y tienen de las crisis2. En 1938, cuando fue descrita la efica-
opciones limitadas para el tratamiento crónico. cia clínica de la fenitoína, los estudios estuvieron
Si el paciente con epilepsia de difícil control dirigidos hacia el desarrollo de nuevos FAEs y la
no es un candidato para la resección quirúrgica, DC comenzó a ser menos utilizada progresiva-
terapias alternativas deben ser consideradas. mente, cada vez menos nutricionistas eran entre-
nados en su implementación, rigor y ajustes de esa
modalidad terapéutica, lo que llevó a considerar
Dietas cetogénicas que la DC era inefectiva e intolerable3. Comparada
La dieta cetogénica (DC), rica en grasas y escasa con la perspectiva de los nuevos FAEs, la dieta fue
en carbohidratos y en proteínas, es un tratamiento considerada relativamente difícil, rígida y cara.
no farmacológico, bien establecido y efectivo para Con la intención de hacerla mas agradable al
niños y adultos con epilepsia de difícil control. La paladar y menos rígida, en la década de 1970 se
DC es estrictamente controlada e individualmente desarrolló una DC con triglicéridos de cadena
calculada, siendo realizada con diferentes protoco- media (TCMs), que son mas cetogénicos, permi-
los en varios países, ocasionalmente con variacio- tiendo la inclusión de mayor cantidad de carbohi-
nes significativas en su administración. Debe ser dratos y proteínas en la dieta, siendo absorvidos
instituída de forma muldisciplinaria, con la super- por el higado a través del sistema porta. Sin em-
visión del médico y el nutricionista. bargo, los niños en dieta con TCM frecuentemen-
La DC fue desarrollada en 1921, con el objeti- te presentan náuseas, diarrea y aumento de gases
vo de mimetizar en el organismos las alteraciones intestinales. A pesar del incremento de la cetósis y
bioquímicas asociadas al ayuno, cuando los cuer- posible reducción de crisis epilépticas, esos efec-
pos cetónicos son el prinicipal combustible para tos adversos son inaceptables y llevan a la familia
producir energía en el sistema nervioso central a desistir del tratamiento. Nea et al.4 sugirieron
(SNC)1. Para esa época, cuando aún pocos FAEs una dieta con menor cantidad de TCMs y, conse-
se encontraban disponibles, 60% a 75% de los ni- cuentemente, menos efectos adversos (Figura 1).
207
Dieta normal Dieta cetogénica clásica Dieta con triglicéridos de

Grasas: 35% Grasas: 90% cadena media
Proteínas: 15% Proteínas: 6% Grasas: 73%
Carbohidratos: 50% Carbohidratos: 4% (30% a 60% de TCM)
Proteínas: 10%
Figura 1. Composición de las dietas normal, cetogénica clásica y con triglicéridos de cadena media.
Muchas veces, la dificultad de implantar una tos adversos atribuídos a la DC fueron letargia,
dieta parte de los propios médicos que creen, de deshidratación grave o acidosis, alteración del
forma equivocada, que la familia y el niño no son comportamiento, aumento de infecciones, consti-
lo suficientemente fuertes y dedicados para adhe- pación y vómitos. Los motivos para descontinuar
rirse a ella. Los fármacos y las promesas de nuevos la DC fueron intolerabilidad, dificultad para man-
medicamentos más eficaces también desalientan tener la dieta y control insuficiente de las crisis.
el uso de la DC. Este estudio no fue randomizado ni controlado,
Desde 1994, con la divulgación de la DC por por lo que se debe considerar el efecto placebo.
los medios y el financiamento de los centros de Los autores creen que el 40% de los niños con cri-
capacitación en la implementación de la DC por sis de difícil control que con la dieta logran una
la Charlie Foundation to Cure Pediatric Epilepsy, reducción de más del 50% de las crisis, es poco
(Santa Monica, California) en Estados Unidos, probable que sea por el efecto placebo5.
se ha reactivado el interés por el uso clínico de la En ese mismo año, el grupo de DC del Johns
DC, siendo publicados un gran número de artícu- Hopkins, en Baltimore, publicó un estudio reali-
los que muestran sus beneficios, los tipos de crisis zado con 150 niños entre uno y 16 años de edad,
que son sensibles o no, sus efectos adversos y su los cuales presentaban un promedio de 410 crisis
evolución. epilépticas al mes. Después de un año de DC, se
En 1998, con el apoyo de esa fundación, se observó que 27% de los niños presentaron más
realizó un estudio multicéntrico en el que fueron de 90% de reducción en la frecuencia de las cri-
incluidos 51 niños que presentaban un prome- sis. Los niños que se mantuvieron en la DC por
dio de 230 crisis al mes antes de iniciar la dieta. un período de un año fueron los que presentaron
Cerca de la mitad de ellos (47%) permanecieron más de 50% de reducción en la frecuencia de las
en la dieta durante un año, dentro de los cuales crisis. Aquellos que presentaron menos de 50% de
43% obtuvieron mas de 90% de control de crisis, reducción, consideraron la dieta difícil de mante-
con libertad o casi libertad de crisis, 39% presen- ner y la abandonaron. También se observó que los
taron de 50% a 90% de control de crisis, y 17%, niños que obtuvieron éxito con la DC, presenta-
con menos de 50% de control de las crisis. Este ron luego de los primeros tres meses bajo la dieta,
último grupo permaneció en la dieta porque las una reducción superior al 50% en la frecuencia de
crisis eran menos frecuentes y severas o porque las crisis, que podía mejorar progresivamente. Si
estaban recibiendo menos medicación. Los efec- esa reducción no se observaba, era poco probable
208
Dietas cetogénicas y otras alternativas terapéuticas
que pudiera ocurrir en los meses subsiguientes6. comité internacional de neurólogos y nutricio-
El seguimiento de la evolución de estos niños du- nistas con experiencia en este tipo de dieta, en
rante un período de tres a seis años después de diciembre de 2006, durante el congreso de la So-
comenzar la DC, mostró que el 13% de estos 150 ciedad Americana de Epilepsia, para realizar un
niños estaban libres de crisis y el 10% tenían crisis consenso, una primera iniciativa internacional
poco frecuentes. En la mayoría de ellos fue posi- para estandarizar la DC. Este consenso se publi-
ble interrumpir los FAEs7. có en el 2009, su divulgación es importante para
La dificultad para realizar estudios controla- aquellos que están interesados en este tipo de mo-
dos con DC son claras. Neal et al.4 siguieron 103 dalidad terapéutica8.
niños que no habían mostrado respuesta al menos Independientemente de la edad, el tipo de
a dos FAEs y tenían al menos siete crisis epilép- crisis o de la etiología, la DC ocasiona una re-
ticas por semana. Los pacientes fueron aleatori- ducción superior al 90% de las crisis epilépticas
zados en dos grupos: el primero comenzó la DC en un tercio de los pacientes9. En relación a la
inmediatamente y el segundo después de tres me- selección de los pacientes, el consenso concluyó
ses, con una dosis estable de los medicamentos. que la DC debe ser ofrecida a niños después de
Después de tres meses, el grupo tratado con DC la falta de respuesta a dos o tres FAEs, indepen-
mostró una reducción del 75% en la frecuencia dientemente de la edad o el sexo y, pricipalmen-
de las crisis en comparación con el grupo control; te, en las epilepsias generalizadas sintomáticas,
38% mostró una disminución de más de 50% y en razón de su eficacia y del poco chance de
7%, reducción de más del 90%. controlar las crisis con nuevos FAEs. La DC es el
El estado de conocimiento del mecanismo de tratamiento de elección para el síndrome de De
acción de la DC no es todavía conocido, siendo Vivo - deficiencia del transportador de glucosa
similar a otros FAEs, donde se describen múlti- tipo 110 - y para la deficiencia de piruvato deshi-
ples acciones farmacológicas, pero el desafío si- drogenasa11, cuando los cuerpos cetónicos com-
gue siendo crear una relación de causa-efecto de- pensan el defecto metabólico, siendo la fuente de
finitiva entre el mecanismo de acción específico energía para el cerebro. En algunas circunstan-
y la acción antiepiléptica. Una vez que la DC es cias específicas, la DC puede ser utilizada de for-
iniciada, con la producción de cuerpos cetónicos ma más precoz, como en el síndrome de Dravet,
(acetona, acetoacetato e hidroxibutirato), que es- en los espasmos infantiles, en la epilepsia mio-
tén disponibles en la circulación, crucen la barre- clónica-astática y en la esclerosis tuberosa. En
ra hematoencefálica y entren al sistema nervioso los niños candidatos a cirugía de la epilepsia, su
central, actúan en la generación y propagación, beneficio es limitado. La DC está contraindicada
pero no en la terminación de la crisis. No se sabe en algunas condiciones específicas (Tabla 1). An-
si uno o más de estos cuerpos cetónicos es (son) tes de iniciar esta dieta, sobre todo aquellos con
responsable (s) para el control de las crisis o es síntomas clínicos de retraso en el crecimiento,
(son) indicador (es) de la presencia de otros fac- cardiomiopatía, hipotonía, intolerancia al ejerci-
tores o cambios metabólicos que aún no han sido cio, mioglobinuria y fatiga, deben excluirse los
identificados. La Figura 2 ilustra los mecanismos errores innatos del metabolismo, los cuales pue-
propuestos actualmente para la DC. de provocar crisis catabólicas, como la deficien-
Reconociendo la falta de estudios con nivel de cia de los transportadores de ácidos grasos, los
evidencia clase I para implantar la DC y seguir a defectos de beta-oxidación y otras enfermedades
esos pacientes, la Fundación Charlie reunió un mitocondriales (Tabla 2).
209
Hepatocito Barrera hematoencefálica
Liquido
os cefalorraquídeo
tónic
os ce
cu erp
de
ión
d ucc
Pro
Mitocondria
Oxidación de ácidos grasos
Acetona
Ácido graso
B-hidroxibutirato
Acetil-CoA Acetoacetato
Principales Mecanismos Anticonvulsivantes Investigados

Concentración Hiperpolarización CI -
de Aspartato Neuronal
1 GABA Inactivado
Ca+ Na+
-
CI
Ácido glutámico Ácido gamma-aminobutírico
o
GABA
H3N+
Descarboxilasa del o 2
o ácido glutámico H3N
+
-
o o
DAG o-
Axón VGLUT Inactivada
Monoaminas
3
biógena
Hendidura VGLUT Inactivada
sináptica
Restricción
Dopamina Serotonina calórica
No liberación del
4 Efecto antioxidante neurotransmisor glutamato
a
Norepinefrina Adenosina ndri
co
M ito Reducción de ROS
Liberación de ATP
Figura 2. Producción de cuerpos cetónicos y mecanismos de acción propuestos para la dieta cetogénica:
1- Neurotransmisor GABA (hiperpolarización neuronal en canales de membrana); 2- Inactivación de la
VGLUT (vesícula transportadora de glutamato) e inhibición del neurotransmisor excitatorio glutamato;
3- Cambio en la concentración de monoaminas biógenas; 4- Mecanismo antioxidante: Reducción de
especies reactivas de oxigeno. Elaborado por la nutricionista Patrícia Azevedo de Lima.
210
Tabla 1. Contraindicaciones específicas para la die- En la dieta tradicional con TCM, el 60% de
ta cetogénica la energía proviene de los TCM. El malestar gas-
trointestinal es común, así como cólicos abdo-
Deficiencia primaria de carnitina
minales, diarrea y vómitos. Por esta razón, fue
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I y II
desarrollada la dieta con TCM modificada, en la
Deficiencia de carnitina translocasa
que 30% de la energía proviene de TCM y 30% de
Porfirias triglicéridos de cadena larga. En la práctica, el uso
Defectos de la betaoxidación de los ácidos grasos de TCM entre 40% y 50% parece ser el mejor nivel
Deficiencia de piruvato carboxilasa de equilibrio entre la tolerabilidad gástrica y una
cetosis adecuada.
Antes de iniciar la DC, es necesario evaluar
La DMA es similar a la DC en su composición,
al paciente para identificar el tipo de crisis epi-
con una relación de 1:1. La ingesta inicial de hidra-
léptica, descartar enfermedades metabólicas
tos de carbono es de aproximadamente 10 g por
que contraindiquen esta dieta y factores de com-
día, aumentando hasta 15 a 20 g por día, después
plicación, tales como cálculos renales, dislipide-
de uno a tres meses. No hay límite para el consu-
mia, enfermedad hepática, desnutrición, reflujo
mo de proteínas, líquidos y calorías, lo que hace
gastroesofágico, estreñimiento, baja aceptación
más fácil la planificación de comidas (Figura 3).
a la alimentación, cardiomiopatía y acidosis
metabólica crónica. Es muy importante hablar
con los padres, familiares y cuidadores para
comprender la importancia de involucrarse en
la administración de la DC y adherencia al tra-
tamiento, la necesidad de evitar los carbohidra-
tos, los suplementos de vitaminas y minerales, el
reconocimiento de los efectos adversos y cómo
lidiar con ellos.
La DC clásica es el tratamiento mas tradicio-
Dieta modificada de Atkins
nal. En algunos casos, se puede dar preferencia a
Grasa: 65%
la dieta con TCM, la dieta modificada de Atkins
Proteína: 30%
(DMA) o la dieta con bajo índice glicémico. Carbohidrato: 5%
La DC clásica es calculada a partir de la rela-
Figura 3. Composición de la dieta modificada de Atkins.
ción entre los gramos de grasa por gramos de car-
bohidratos y proteínas. La relación más frecuente La dieta con bajo índice glicémico (DBIG)
es de 4 gr de grasa por 1 gr de proteínas y carbohi- permite la ingestión de una cantidad de hidratos
dratos, conocida como dieta 4:1. Esto significa que de carbono diarios de 40-60 g/día, pero controla
90% de la energía se obtiene de las grasas y 10%, de el tipo de hidratos de carbono, siendo utilizados
la asociación de proteínas y carbohidratos. aquellos que producen pocos cambios de la gluco-
Las calorías se restringen típicamente a 80% a sa en sangre (carbohidratos con un índice glicémi-
90% de la recomendación diaria para la edad. La co menor de 50), como los productos integrales.
restricción de líquidos de 90% se basaba más en el Estas últimas dos dietas son mas libres y no
uso histórico de la dieta que en la evidencia cientí- es necesario que los alimentos sean pesados. Los
fica. Varios centros no adoptan más la restricción niveles más elevados de cetosis son obtenidos con
de líquidos en los niños durante la DC. la DC clásica (Figura 4).
211
Cetosis
Dieta cetogénica 4:1
Dieta cetogénica 3:1
Dieta con triglicéridos de

cadena media
Dieta modificada de
Atkins
Dieta con bajos índices

glicémicos
Lactantes Pre-escolares Escolares Adolescentes Adultos
Figura 4. Relación entre cetosis y dietas.
Los estudios sugieren que las dietas modifica- Despúes de estar en cetosis, la DC es intro-
das mostraron una eficacia similar a la DC clásica ducida con un aumento diario en la cantidad de
y están destinadas principalmente a adolescentes calorías, manteniendo la proporción 4:1, o con
y adultos. La selección del tipo de dieta debe bala cantidad total de calorías necesarias en la pro-
sarse en las necesidades alimentarias y los hábitos porción de 1:1, con aumentos diarios en la pro-
de cada individuo, además de ser influenciada por porcion 2:1, 3:1 y 4:1, permitiendo un adapta-
la experiencia de los profesionales implicados. ción progresiva.
El ayuno no es necesario para que el orga-
Iniciando la dieta nismo entre en cetosis y los protocolos de inicio
La manera de empezar la dieta varía entre los gradual ofrecen el mismo resultado en control de
diferentes centros. La forma tradicional se realiza crisis a los tres meses, siendo los efectos adversos
durante un período de ayuno, que puede ir de 12 relacionados a ese período menos frecuentes y se-
horas a 48 horas y no debe tomar más de 72 horas. veros12. La realización del ayuno antes de inciar la
Debido a que el ayuno puede causar hipoglicemia, dieta se compara a la dosis de carga intravenosa
acidosis, náuseas, vómitos, deshidratación, anore- de un medicamento, permitiendo que el organis-
xia, letargo y un pequeño aumento del riesgo de mos entre en cetosis de forma más rápida y la res-
crisis, estos centros inician la DC con el paciente puesta obtenida sea también más rápida.
hospitalizado, supervisando estrechamente estos En nuestro programa de DC, en el cual reci-
efectos y corrigiéndolos si es necesario. También bimos niños referidos de diferentes lugares del
se aprovecha este período de hospitalización para país, realizamos inicialmente una reunión con los
enseñar a los padres y cuidadores cómo pesar, padres y cuidadores, en la cual se discute y expli-
preparar y administrar la dieta y sus efectos. ca la DC, tratando de aclarar dudas y verificar la
212
capacidad de adherencia al tratamiento. Poste- la DC. Se piensa que puede haber un efecto siner-
riormente, cada paciente es evaluado, se realiza la gístico cuando se asocia terapia no farmacológica
historia médica y el examen físico y neurológico. como la estimulación del nervio vago13.
Si es considerado que el paciente es candidato al La DC puede producir una acidosis metabóli-
tratamiento, son solicitados los exámenes necesa- ca transitoria la cual es frecuentemente asintomá-
rios antes de iniciar la dieta. tica. En pacientes que hacen uso de medicamentos
Tabla 2. Exámenes de laboratorio inhibidores de la anhidrasa carbónica, como el to-
Exámenes de laboratorio 0, 3, 6, 12 meses y a cada piramato (TPM) y la zonisamida (ZNS), la acido-
6 meses sis metabólica se puede acentuar, principalmente
• Hematología después del inicio de la DC14. Es necesario que los
• Ferritina y folato niveles de bicarbonato sean cuidadosamente mo-
• Electrolitos
nitoreados, fundamentalmente cuando se utilizan
• Cálcio, fósforo y magnesio
algunos de estos FAEs, y que sean suplementados
• Urea, creatinina y ácido úrico
• Perfil lipídico cuando el paciente esté clinicamente sintomático
• Glicemia, transaminasas glutámico oxalacética y (vómitos, letargo). Es necesario monitorear en los
glutámico pirúvica pacientes la presencia de cálculos renales, y en tal
• Proteínas totales, albumina caso, administrar citrato de potasio.
• Vitamina D y E, zinc
La descontinuación de los FAEs es también
• Carnitinas total y libre
• Selenio uno de los objetivos de la DC y debe considerarse
• Nivel sérico de los FAEs después de comprobar la eficacia de la dieta. Se
• Ultrasonido renal debe tener precaución con el retiro de fenobarbi-
tal (PB) y las benzodiacepinas (BZDs) por la posi-
Se introduce la DC ambulatoriamente con bilidad de aumento de las crisis epilépticas.
una proporción 2:1. Después de una semana de La ingesta de carbohidratos puede rapida-
adaptación y familiarización con la dieta, se ajusta mente revertir la cetosis, ocasionando la reapari-
la dieta a la proporción 3:1 y, luego de 15 días, si ción de la actividad epileptiforme. Los pacientes
es necesario, se ajusta a la proporción 4:1 (Tabla3). y sus familiares deben estar bien informados de
Tabla 3. Cronograma de tratamiento esta posibilidad y estar al tanto de todo lo que se
les ofrece a los niños en DC, convirtiéndose en
Primera semana Dieta 2:1 verdaderos “cazadores de hidratos de carbono.”
Segunda y tercera Dieta 3:1 En la DC, es necesaria la suplementación con
semanas vitaminas y minerales, con suplementos libres de
Cuarta semana en Dieta 4:1 (dependiendo carbohidratos. La suplementación de carnitina
adelante de la cetosis) puede ser necesaria en pacientes más jovenes, con
un estado nutricional inadecuado y tratamiento
La mayoría de las veces, la DC es introducida concomitante con ácido valproico15.
en pacientes que no presentaron respuesta con los Los efectos adversos pueden ocurrir y deben
FAEs. No existen reportes de interacciones farma- ser monitoreados. Las alteraciones metabólicas
codinámicas entre los FAEs y la DC o combina- incluyen hiperuricemia (2% a 26%), hipocalce-
ciones de FAEs que presenten mayor o menor efi- mia (2%), hipomagnesemia (5%), reducción de
cacia en relación al control de las crisis, así como los niveles de aminoácidos y acidosis (2% a 5%)16.
alteraciones de los niveles séricos de los FAEs por Algunos pacientes pueden presentar alteracio-
213
nes gastrointestinales, vómitos, diarrea, reflujo rante tres meses antes de considerar su retiro. El
gastroesofágico y constipación, siendo tratados empeoramiento de las crisis que persiste durante
cuando sea necesario. Hipercolesterolemia ocurre algunos días después del inicio de la DC, de la
en 14% a 59% de los niños durante la DC17. Cál- misma forma que con los FAEs, indica que la DC
culos renales, compuestos de ácido úrico (50%), se debe suspender inmediatamente.
oxalato de cálcio, fosfato de cálcio y mixtos, ocu- En los pacientes que obtuvieron un control
rren en 3% a 7% de los niños. La litotripsia rara- de las crisis epilépticas superior al 50%, la DC
mente es necesaria y no se debe descontinuar la debe descontinuarse después de aproximada-
dieta. El uso de citrato de potasio puede prevenir mente dos años. En pacientes en los que el con-
la formación de cálculos18. trol fue casi completo (reducción de más del 90%
Los datos en relación al crecimiento durante la de las crisis) y los efectos adversos son pocos, la
DC no son concluyentes. Un estudio prospectivo dieta se puede mantener durante un período
con 237 niños mostró que los lactantes mayores prolongado20. Las personas con deficiencia de
crecen de forma adecuada, mientras que los lac- GLUT-1 y piruvato deshidrogenasa requieren la
tantes menores crecen de forma más lenta19. DC durante toda la vida.
Después del inicio de la dieta, los pacientes El retiro de la dieta debe hacerse gradual-
deben ser orientados a controlar la cetonuria por mente durante un período de dos a tres meses,
medio de cintas específicas y supervisados regu- reduciendo gradualmente la proporción de 4:1
larmente por el médico y el nutricionista, quienes a 3:1, 2:1, aumentando las calorías, y cuando la
controlan la eficacia de la dieta, los parámetros de cetosis desaparece, los hidratos de carbono se
crecimiento y exámenes de laboratorio (Figura 5). reintroducen. En caso de emergencia, especial-
mente cuando los pacientes son ingresados en
la unidad de cuidados intensivos, la DC puede
interrumpirse abruptamente.
El éxito de la dieta depende principalmente de
los padres y responsables, ya que son ellos los que
van a preparar, pesar y administrar los alimentos
en el día a día. Por lo tanto, deben estar compro-
metidos con la dieta, ser organizados, disciplina-
dos y, sobre todo, no dejar que la ansiedad inte-
rrumpa el tratamiento.
Figura 5. Cinta de medición que muestra cetosis adecuada.

Hormona adrenocorticotrópica
Las complicaciones a largo plazo en pacientes (ACTH)
con dieta durante más de dos años no se han re- La hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
visado sistemáticamente. En un pequeño grupo, es un péptido formado por 39 aminoácidos en su
Groesbeck et al.20 reportaron un mayor riesgo de forma natural y 24 aminoácidos en su forma sin-
fracturas óseas, cálculos renales y retraso en el tética. La ACTH no es un FAE estándar y se debe
crecimiento, no siendo reportada dislipidemia. utilizar en un grupo restringido de encefalopatías
La descontinuación de la DC es individuali- epilépticas severas.
zada y la mayoría de los centros la mantiene du- Fórmula empírica: C207H308O58N56S,2AcOH, 32H2O.
214
La ACTH se usa fundamentalmente para Metabolismo

el tratamiento de los espasmos infantiles en
Aunque no se conocen las vías metabólicas,
el síndrome de West. Tiene un efecto de todo
la ACTH circulante se rompe a nivel de la unión
o nada y el 70% a 75% de los niños obtienen
16-17 lisina-arginina por el sistema de plas-
control total de las crisis, pero las recaídas son
ma-plasminógeno.
relativamente frequentes21. En los niños que no
responden a la ACTH o presentan recaída des- Eliminación
pués del tratamiento, otros tratamientos deben
La vida media es alrededor de 15 minutos.
ser considerados, como la vigabatrina, ácido
valproico, TPM, ZNS, levetiracetam, BZDs, DC Interacciones farmacocinéticas
o vitamina B6.
Hasta el momento, no se han descrito interac-
Otras encefalopatía epilépticas, como el sín-
ciones medicamentosas entre la ACTH, los FAEs
drome de Landau-Kleffner, síndrome de Len-
y otros medicamentos.
nox-Gastaut, epilepsia mioclónica-astática, sín-
drome de Ohtahara, encefalitis de Rasmussen y Efectos adversos
síndrome de Dravet, se pueden beneficiar con el Los efectos adversos de la ACTH son los mis-
uso de ACTH22. mos de los esteroides y se relacionan a la estimu-
lación de la secreción de cortisol por la glándula
Mecanismo de acción adrenal. Deben ser discutidos con los padres an-
La ACTH estimula la secreción de cortisol en tes del inicio del tratamiento. Se recomienda que
la glándula adrenal, siendo efectivo también en el inicio del tratamiento se realice con el paciente
pacientes con supresión de la adrenal. Su efecto hospitalizado por tres razones principales: es im-
en el SNC y en epilepsia parece ser independiente portante que se realicen exámenes clínicos y de
de la secreción de esteroides. laboratorio antes de inciar el tratamiento, para ob-
servar los efectos adversos y entrenar a los familia-
La ACTH suprime la secreción de la hormo-
res y cuidadores para la aplicación intramuscular.
na liberadora de corticotrofina, un neuropéptido
pro-convulsivo que puede tener una secreción
Efectos adversos comunes
aumentada en pacientes con espasmos infantiles.
Irritabilidad, algunas veces severa, fascie cu-
chingoide, hipertensión arterial, hiperglicemia,
Perfil de eficacia glucosuria y alteraciones de los electrolitos.
El objetivo del tratamiento es eliminar los es-
pamos y suprimir el patrón de hipsarritmia en el Efectos adversos severos
electroencefalograma (EEG). La respuesta es fre- Inmunosupresión y alteración de la función
cuentemente observada en los primeros días de de los polimorfonucleares, neumonía, sepsis e in-
tratamiento. En las recaídas, depués de la descon- suficiencia cardíaca congestiva.
tinuación de ACTH, un nuevo ciclo de tratamien-
to puede ser efectivo23.
Efectos adversos raros
Atrofia cerebral, úlcera péptica, cardiomiopatía
Absorción y distribución hipertrófica subaórtica (generalmente reversible pos-
La ACTH es inactivada en el tracto gastrointes- terior a los seis meses de descontinuada la ACTH),
tinal. Debe ser administrada por vía intramuscular. catarata, glaucoma y exacerbación de las crisis.
215
La ACTH está contraindicada en presencia • Cosintropina/tetracosactrina (sintético, 24

de infección bacteriana o viral, como tuberculo- aminoácidos, acción larga)
sis, varicela o citomegalovirus, y en pacientes con - 100 UI = 2,5 mg.
cardiomiopatía hipertrófica idiopática. La mayo-
Antes de iniciar y durante el tratamiento con
ría de las veces, la hipertensión arterial necesita
ACTH, se deben realizar algunos exámenes y, si
tratamiento, inicialmente con diuréticos.
es necesario, se deben tomar ciertas precauciones:
Dosis • Realizar derivado de proteína purificada (PPD),
para descartar la posibilidad de tuberculosis.
La mejor forma de introducción y dosis ade-
cuada aún no se ha definido. Las dosis más altas • Efectuar radiografía de torax en la presencia
son administradas al inicio del tratamiento, se- de sintomatología respiratoria.
guido de una disminución gradual hasta la inte- • No se deben administrar vacunas 10 días antes
rrupción. La ACTH se debe administrar por vía de la administración de ACTH ni durante el
intramuscular. tratamiento.
La dosis inicial frecuentemente recomendada • Verificar los signos vitales, incluyendo la pre-
es de 150 UI/m2 de superficie corporal/día, divi- sión arterial.
dida en dos dosis, variando de 85 y 250 UI/m2/ • Realizar examen físico, descartando cualquier
día. Esa dosis es mantenida por unas dos semanas evidencia de infección.
y luego reducida gradualmente, con un tiempo to- • Realizar examen de orina para descartar la
tal de tratamiento de cuatro a seis semanas. presencia de glucosa e infección urinaria.
Por lo tanto, un ciclo típico de tratamiento • Realizar examen de heces para descartar la
(pero no exclusivo) se lleva a cabo en cuatro se- presencia de sangre en heces.
manas con: 150 UI/m2/día, dividido en dos dosis • Realizar hematología, electrolitos, cálcio,
por dos semanas, 30 UI/m2/día durante tres días, magnésio y fósforo basal y a las dos y cuatro
15 UI/m2/día durante tres días, 10 UI/m2/día du- semanas de tratamiento.
rante tres días, 10 UI/m2 en días intercalados, por • Realizar ecocardiograma a las dos y cuatro sema-
tres dosis. nas de tratamiento (cardiomiopatía hipertrófica).
La ACTH nunca debe ser suspendida de for- • Indicar protector gástrico, especialmente si se
ma abrupta, pues se suprime la secreción endóge- observó sangre en heces.
na de ACTH. El objetivo de la reducción gradual • La presión arterial debe ser monitoreada dia-
de la dosis permite al organismo retomar su secre- riamente durante la primera semana de trata-
ción endogéna. En Brasil, la ACTH no se encuen- miento, y después tres veces a la semana hasta
tra disponible. que se retire el tratamiento.
Las formulaciones disponibles para importa- • Investigar la presencia de glucosa en orina dos
ción son: veces a la semana durante el tratamiento.
• Corticotropina (extracto de gándula pituitaria • Repetir la hematología y electrolitos a las dos y
porcina, 39 aminoácidos de acción corta): cuatro semanas de tratamiento.
- Gel 80 UI/ml – 100 UI = 0,72 mg. • Considerar un nuevo ecocardiograma a las
- Polvo liofilizado – 100 UI = 0,72 mg. dos y cuatro semanas de tratamiento.
• Cosintropina/tetracosactrina (sintético, 24
aminoácidos, acción corta) Los pacientes deben ser estrechamente monitori-
- 100 UI = 1,0 mg. zados para detectar cualquier evidencia de infección.
216
Inmunoglobulinas niños 30. Van Rijckevorsel-Harmant et al.31 realiza-

ron un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatori-
La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) es es-
zado y controlado con placebo, en el que se evaluó
téril, compuesta de productos purificados de san-
la eficacia de la IGIV como tratamiento adyuvante.
gre humana, extraídos del plasma de más de mil
No hubo diferencia significativa en la reducción de
donantes. Los productos contienen generalmente
50% o más de las crisis entre el grupo tratado y el
más de 95% de IgG no modificada y trazas de IgA
grupo placebo, pero hubo una mejor respuesta en
o IgM.
el grupo con crisis focales. El número de pacientes
Los individuos con epilepsia pueden presen- incluidos en los diferentes grupos fue pequeño, es
tar varios tipos de anormalidades inmunológicas, decir, 61 pacientes divididos en cuatro grupos: 18
como bajo nivel de IgA sérica, ausencia de sub- pacientes en el grupo placebo, 14 pacientes recibie-
clases de IgG e identificación de anticuerpos que ron 100 mg IGIV/kg, 14 pacientes IGIV 250 mg/kg
son patogénicos o secundarios a enfermedades y 15 pacientes IGIV 400 mg/kg, lo que puede haber
primarias [canales de potasio y calcio voltaje de- contribuído en los resultados no satisfactorios. En
pendientes24, descarboxilasa del ácido glutámico25 este estudio no hubo eventos adversos graves. En el
y del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)]26. estudio de Turkay et al.32, seis pacientes con epilep-
El mecanismo de acción de la IGIV en epilepsia sia intratable recibieron IGIV 200 mg/kg tres veces
parece ser principalmente inmunológico. El prin- por semana. La frecuencia de las crisis y el EEG
cipal componente de la IGIV (molécula de IgG) mejoraron significativamente en cuatro pacientes y
atraviesa la barrera hematoencefálica, aumentando parcialmente en dos pacientes.En un estudio abier-
significativamente la concentración de IgG en el lí- to publicado en 2007, 13 pacientes con epilepsia re-
quido cefalorraquideo (LCR), siendo probable que fractaria recibieron cuatro dosis de IGIV 400 mg/
llegue al cerebro y tenga una acción central27. Los kg con intervalos de tres semanas, observándose
efectos terapéuticos de la IGIV también pueden te- reducción en la frecuencia de las crisis en siete de
ner un impacto sobre las vías del sistema inmune, ellos28.
incluyendo la modulación de los niveles plasmás- En el 2008, después de la revisión de la lite-
ticos de interferon, interleukina-6 (IL-6) e IL-828. ratura por la European Federation of Neurologi-
Por otra parte, el efecto inmediato del tratamiento cal Sciences, se recomendó el uso de IGIV para
se observa no sólo en un único tipo de epilepsia, la epilepsia refractaria, con la advertencia que se
sino en varios, incluyendo formas idiopáticas y observó mejoría en la mitad de los casos, siendo
sintomáticas, indicando mecanismos de acción no frecuente las recaídas33.
inmunológicos o un efecto anticonvulsivante me- Algunos síndromes epilépticos, como la en-
diante neuromodulación directa. cefalitis de Rasmussen, entre otros, pueden tener
El tratamiento con IGIV mostró una reducción origen inmunológico y responder a la inmunote-
significativa en la frecuencia de las crisis en niños rapia como la IGIV y los corticosteroides. Se han
con síndrome de West y síndrome de Lennox-Gas- reportado evidencias de beneficio en estudios ob-
taut, observándose control completo de las crisis en servacionales en encefalopatías epilépticas, como
20% (en todos los tipos) a 100% (síndrome de West la encefalitis de Rasmussen, sídrome de Lan-
criptogénico)29. Otro estudio con diez pacientes dau-Kleffner y estado de mal epiléptico eléctrico
con síndrome de Lennox-Gastaut, que recibieron durante el sueño.
placebo o IVIG 400 mg/kg, en dos ocasiones, con Pocos pacientes con el síndrome de Lan-
un intervalo de dos semanas, constató disminución dau-Kleffner presentan mejoría del lenguaje a
en las crisis epilépticas en 42% y 100% en dos de los largo plazo durante el tratamiento con IGIV. Los
217
que responden al tratamiento, la mejoría es sig- fosfatasas alcalinas en su transporte al cerebro y

nificativa, ameritando repetir el tratamiento con los trastornos del metabolismo de la vitamina B6.
IGIV. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes La vitamina B6 ha sido utilizada en muchos
con niveles elevados de IgG en el LCR presentan pacientes con epilepsia. Sólo una pequeña pro-
mejor chance de respuesta34. En pacientes con en- porción de ellos tienen un trastorno específico en
cefalitis de Rasmussen, se observa mejoría en la el metabolismo de la vitamina B6. La mayoría de
frecuencia de las crisis y del cuadro neurológico los otros la reciben como un complemento de los
con dosis de 200 a 400 mg/kg/día, utilizada en FAEs. Algunos pacientes con síndromes epilép-
pulsos durante varios meses seguidos35. Son nece- ticos específicos, tales como espasmos infantiles,
sarios estudios controlados a fín de definir cuales fueron controladas las crisis con dosis variables
síndromes se benefician de este tratamiento. de vitamina B6. Estudios recientes sugieren que la
De acuerdo con una reciente revisión, en base forma activa de la vitamina, fosfato de piridoxal,
a los estudios publicados, actualmente ninguna es mejor que el prototipo.
conclusión definitiva puede ser elaborada sobre
la eficacia de la IGIV en el tratamiento de la epi-
Metabolismo normal de la vitamina B6
lepsia. Si la IVIG puede ser un tratamiento eficaz
La piridoxina es una vitamina soluble en agua
para algunos tipos de epilepsia refractaria, como
que está presente en el organismo como piridoxal,
el síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de
piridoxal aldehído, amina piridoxamina y sus res-
West, las evidencias son aún desconocidas. Nin-
pectivos 5’-fosforil ésteres. La vitamina B6 es inge-
guna conclusión se puede realizar acerca de IGIV
rida en la dieta, está presente en muchos alimentos,
como monoterapia o como terapia adyuvante con
incluyendo carnes, cereales, legumbres y algunas
otros FAEs. Este tema es muy importante para los
frutas. Una proporción de la vitamina B6 deriva
clínicos que se enfrentan a un número cada vez
de la flora bacteriana intestinal37. Los componentes
mayor de opciones de FAEs y necesitan hacer una
fosforilados de la vitamina B6 son convertidos en
elección, basada en evidencias, entre la IGIV y
bases libres por fosfatasas alcalinas intestinales y
otros medicamentos. Actualmente no existe nin-
absorvidos en el intestino delgado superior por un
gun estudio controlado y aleatorizado que evalúe
sistema mediado por transportador38.
los efectos de la IGIV en el tratamiento de la epi-
lepsia no refractaria36. La absorción es rápida y los componentes pa-
san a la circulación portal y son absorvidos por
el higado. Aquí, la piridoxina, piridoxamina y pi-
Piridoxina (vitamina B6) ridoxal son fosforilados por una quinasa de piri-
La vitamina B6 desempeña varias funciones doxal a ésteres 5’-fosfato y el fosfato de piridoxina
en el cuerpo humano, como la transaminación de y fosfato de piridoxamina son oxidados para for-
aminoácidos, las reacciones de descarboxilación, mar fosfato de piridoxal. El fosfato de pirixodal es
la modulación de la actividad de las hormonas liberado a partir del higado a la circulación, don-
esteroideas y la regulación de la expresión de los de se liga a la albumina, representando aproxima-
genes. La deficiencia de esa vitamina puede cau- damente 60% de la vitamina B6 circulante, con
sar deficiencia de ácido gamma-amonobutírico menores cantidades de piridoxina, piridoxamina
(GABA) y crisis epilépticas. Si no es tratada, puede y piridoxal.
provocar secuelas neurológicas permanentes. Por Solamente los componentes libres pueden
lo tanto, es importante conocer las vías normales atravesar la barrera hematoencefálica. Para pene-
del metabolismo de la vitamina B6, el papel de las trar en ella, el fosfato de piridoxal es clivado a pi-
218
ridoxal y transportado hacia el LCR por un meca- que no responde a la piridoxina, siendo sensible
nismo de transporte activo, así como la piridoxina al fosfato de piridoxal42. La segunda es hiperproli-
y la piridoxamina. El transporte de los compo- nemia tipo II, que puede causar epilepsia sensible
nentes de la vitamina B6 del LCR hacia las células a piridoxina43. La acumulación de ácido pirroli-
cerebrales ocurre por un mecanismo semejante. na-5-carboxílico resulta en la inactivación y un
La hipofosfatasia es una enfermedad metabólica cuadro de deficiencia de fosfato de piridoxal44. La
hereditaria y rara caracterizada por raquitismo tercera es la epilepsia dependiente de piridoxina,
con reducción de la actividad de la fosfatasa al- que ha sido considerada un error innato del me-
calina en el plasma decidual. Puede estar presente tabolismo en el transporte de la vitamina B6 45. En
durante la infancia o la edad adulta. Varias mani- el 2006, se descubrió también que la deficiencia de
festaciones clínicas reflejan diferentes formas de alfa-aminoadípico semialdehído deshidrogenasa
expresión del gen de la fosfatasa alcalina. En un también puede causar la inactivación de piridoxal
tipo específico de hipofosfatasia el transporte de- fosfato46. Los defectos genéticos relacionados con
ficiente de vitamina B6 causa crisis epilépticas que la deficiencia de piridoxal fosfato y epilepsia de-
responden a la vitamina B6, pero son resistentes a pendiente de piridoxina fueron confirmados en
todos los FAEs39, 40. los últimos años.
En las células cerebrales, la vitamina B6 es in-
corporada después que la piridoxina quinasa ca-
taliza la fosforilación del piridoxal, piridoxina y
¿Cuál es el mejor tratamiento: piridoxina
piridoxamina. Posteriormente, la piridoxina y el o piridoxal fosfato?
fosfato de piridoxamina son oxidados para for- En la prácitca clínica, particularmente en Tai-
mar fosfato de piridoxal41. El fosfato de piridoxal wan y Japón, la piridoxina y el piridoxal fosfato
posee una excelente capacidad de recoger electro- fueron utilizados como FAEs en pacientes con es-
nes, lo que lo hace un versátil catalizador orgáni- pasmos infantiles y epilepsia generalizada y focal
co. A excepción de la glucógeno fosforilasa, todas en la infancia.
las enzimas utilizan fosfato de piridoxal como un En un estudio que incluyó 94 niños con edades
cofactor para aminoácidos o aminas. En el cere- entre ocho meses y 15 años con epilepsia idiopáti-
bro, enzimas dependientes de fosfato de piridoxal ca intratable (con crisis parciales y generalizadas),
están involucradas en el metabolismo de los ami- 10% de los pacientes respondieron a piridoxal
noácidos y los neurotransmisores tales como do- fosfato y la mitad de ellos, también a la piridoxi-
pamina, serotonina, glutamato, glicina, GABA, na47. Los autores prefieren utilizar piridoxal fosfa-
D-serina, y la taurina. Por lo tanto, defectos en el to como primera elección en algunos niños con
metabolismo de piridoxal fosfato también pueden epilepsia de difícil control, una vez que las crisis
causar importantes consecuencias neurológicas. que responden a piridoxina también responden a
piridoxal fosfato, pero no en viceversa, contando
Trastornos innatos del metabolismo de que el piridoxal fosfato es tan económico como la
piridoxina.
la vitamina B6
Además de la hipofosfatasia, se conocen otras
tres enfermedades que provocan alteraciones en Epilepsia dependiente de piridoxina
el metabolismo de la vitamina B6. La primera es Piridoxina 100 mg IV, o piridoxal fosfato (la
la deficiencia de la piridoxamina-fosfato oxidasa, forma activa de la piridoxina) 10 mg/kg, IV, de-
que provoca un encefalopatía epiléptica neonatal ben ser administrados a recién nacidos con crisis
219
que no responden a los FAEs convencionales. Si FAEs tradicionales, sin embargo, los efectos desa-
no hay respuesta a la piridoxina, se puede admi- parecen con el tiempo.
nistrar ácido folínico (leucovorina 2,5 mg, IV) por Piridoxina 100 mg/día por vía oral general-
la posibilidad de convulsiones sensibles a ácido mente controla la actividad convulsiva con una a
folínico. dos dosis. La depresión cerebral no es una com-
La epilepsia dependiente de piridoxina descri- plicación de la forma de inicio tardío.
ta en 1954 es una patología rara, con una inciden- La única manera de confirmar el diagnóstico
cia cerca de uno por cada 400 mil nacimientos48. de deficiencia de piridoxina es retirar la pirido-
En la forma de incicio precoz típica, las crisis se xina y demostrar la recurrencia de las crisis, que
inician en los primeros días de vida. En la forma otra vez responden rápidamente a la piridoxina.
de inicio tardío típica, las crisis epilépticas se pre- El tratamiento es para toda la vida y la dosis de pi-
sentan hasta los tres años de vida49. Los pacientes ridoxina utilizada es generalmente de 15 mg/kg/
de inicio precoz pueden desarrollar convulsiones día hasta 500 mg/día. Las dificultades de apren-
prenatales, cerca a las 20 semanas de gestación. dizaje parecen ser una complicación frecuente en
Un tercio de los pacientes presentan encefalopa- la forma de inicio precoz50. La demora en meses
tía neonatal, siendo recién nacidos muy alertas, o años en el tratamiento de estos pacientes pro-
con irritabilidad importante y muy sensibles a los voca alteraciones motoras graves con dificultades
estímulos. Las alteraciones sistémicas incluyen de aprendizaje y alteraciones sensoriales. Algunos
dificultad respiratoria, dolor y distensión abdo- estudios sugieren que todos los recién nacidos
minal, vómitos, así como acidosis metabólica. con convulsiones, incluso si hay sospecha de as-
Varios tipos de crisis se inician en los primeros fixia perinatal o sepsis, deben recibir una dosis IV
días de vida y son resistentes a los FAEs conven- de vitamina B6. Del mismo modo, en los niños
cionales. Pueden haber anomalías estructurales que tuvieron epilepsia hasta los tres años de edad,
del cerebro, como hipoplasia de la parte posterior se debe realizar un ensayo terapéutico con vitami-
del cuerpo calloso, hipoplasia cerebelar o hidro- na B6, VO51.
cefalia, y otras complicaciones cerebrales, como Los niños con crisis epilépticas sensibles a pi-
hemorragia cerebral o anormalidades en la sus- ridoxina o ácido folínico y recién nacidos con epi-
tancia blanca50. lepsia resistente al tratamiento deben ser someti-
La actividad epileptiforme responde inmedia- dos a una evaluación mas profunda, incluyendo
tamente (en minutos) a la administración por vía la medición en orina o plasma de alfa-aminoadí-
IV de 100 mg de piridoxina. Sin embargo, puede pico semialdehído (alfa-AASA). La mayoría de
ocurrir depresión cerebral después de la primera los casos de epilepsia piridoxina-dependiente son
dosis de piridoxina en 20% de los niños con defi- debido a la deficiencia de la deshidrogenasa de
ciencia de piridoxina. Los niños pueden ponerse alfa-AASA (también conocida como antiquitina),
hipotónicos y dormir por varias horas. error innato del metabolismo autosómico recesi-
En la forma de inicio tardío, puede observarse vo causado por defectos en el gen ALDH7A1 que
encefalopatía y alteraciones estructurales del ce- provoca la acumulación de alfa-AASA. Se reco-
rebro. Las crisis epilépticas pueden comenzar en mienda el análisis de la mutación del gen ALD-
cualquier momento hasta los tres años de edad51. H7A1 en pacientes con cribado bioquímico anor-
Frecuentemente, las crisis epilépticas ocurren en mal y/o una clara evidencia de respuesta al ácido
el contexto de una enfermedad febril que puede folínico o la piridoxina. Los pacientes con defi-
evolucionar a un estado de mal epiléptico. La ma- ciencia de antiquitina deben recibir suplementa-
yoría de las veces, hay una respuesta inicial a los ción crónica con ácido folínico y/o piridoxina46.
220
Dosis de mantenimiento anhidrasa carbónica en el SNC. Es efectivo cuando

es uitilizado en monoterapia en el tratamiento de
• 50 a 100 mg/día, VO. Un estudio observacio-
las crisis epilépticas en niños con epilepsia parcial
nal en el Reino Unido recomienda la dosis de
benigna con paroxismos centrotemporales, en la
30 mg/kg/día49.
cual también promueve la mejoría del EEG, siendo
el tratamiento de elección para esa epilepsia en pai-
Efectos adversos
ses de Europa Central, como Alemania y Austria52.
• SNC: cefalea, crisis epilépticas (después de do-
En un estudio clínico randomizado, su efica-
sis elevadas por vía IV), somnolencia.
cia fue comparada con el levetiracetam en el tra-
• Endocrinos y metabólicos: acidosis, disminu-
tamiento de la epilepsia rolándica. A pesar que el
ción de ácido fólico. número de pacientes incluídos era bajo, la eficacia
• Gastrointestinales: náuseas. del levetiracetam y el sultiame en prevenir crisis
• Hepáticos: aumento de transaminasas. epilépticas en un periodo de 24 semanas no mos-
• Neuromusculares: neuropatía, parestesias. tró una diferencia significativa. Aunque la tasa de
• Otros: reacciones alérgicas. abandono debido a eventos adversos fue mayor
con levetiracetam, no alcanzó significación esta-
Interacciones medicamentosas dística. Eventos adversos serios, como síntomas de-
Barbitúricos, fenitoína (PHT) y fosfenitoína: presivos con ideas suicidas, fueron observados en
piridoxina puede aumentar el metabolismo de dos pacientes en el grupo con levetiracetam. El nú-
esos FAEs, especialmente en dosis altas. mero de pacientes que completaron el estudio fue
significativamente mayor en el grupo con sultiame
Precauciones en comparación con el grupo con levetiracetam53.
Sultiame también puede ser utilizado en encefa-
Las presentaciones parenterales pueden con-
lopatías epilépticas, principalmente en las que pre-
tener aluminio. Concentraciones tóxicas de alu-
sentan patrón de espícula-onda continua durante el
minio pueden presentarse con el uso prolongado
sueño, como el estado de mal electrográfico del sue-
y altas dosis o en pacientes con disfunción renal.
ño y el síndrome de Landau-Kleffner, y en los pa-
Los prematuros presentan mayor riesgo debido a
cientes con trastornos del comportamiento asocia-
la inmadurez de la función renal y a la posibilidad
dos a epilepsia, conducta hiperquinética, epilepsia
de recibir aluminio de otras fuentes.
del lóbulo temporal, crisis mioclónicas, crisis tónico
clónicas generalizadas (TCGs) y crisis jacksonianas.
Sultiame Su principal mecanismo de acción es la inhibi-
O ción de la acción de la anhidrasa carbónica en las
O células gliales, lo que eleva las concentraciones de
S O
O dióxido de carbono y acidifica el espacio extrace-
N S lular, resultando en una reducción del influjo de
cálcio en los receptores NMDA y depresión de la
NH2 excitabilidad neuronal intrínseca. También actúa
Fórmula empírica: C10H14N204S2. inhibiendo los canales de sodio voltaje depen-
dientes y la liberación de glutamato54.
El sultiame, derivado de sulfonamida, fue intro- Se debe observar la eficacia del tratamiento
ducido como FAE en 1960. Su principal mecanis- después de dos semanas. Si después de seis a ocho
mo de acción ocurre mediante la inhibición de la semanas no se observan beneficios clínicos, pue-
221
de ser necesario ajustar la dosis o la medicación Por ser un derivado de la sulfonamida, la ad-
no está presentado los resultados esperados. ministración concomitante con alcohol resulta en
interacciones farmacodinámicas semejantes a las
Absorción y distribución observadas con disulfiran y secundarias a vasodi-
latación, como cefalea pulsátil, náuseas, vómitos,
• La biodisponibilidad después de la adminis-
depresión respiratoria, taquicardia, hipotensión,
tración oral es de 100%.
ambliopía, arritmia, excitación y disminución del
• Tiempo máximo: una a cinco horas.
nivel de consciencia.
• Tiempor para el steady-state: ± tres días (adul-
La administración concomitante con otros
tos); ± dos días (niños).
FAEs, inhibidores de la anhidrasa carbónica (ace-
• Unión a proteínas plasmáticas: 29%. tazolamida, TPM y ZNS) puede potenciar la for-
• Farmacocinética: lineal. mación de cálculos renales, acidosis metabólica,
hemodilución y alteraciones electrolíticas.
Metabolismo No se sabe si sultiame afecta el metabolismo
• Parcialmente metabolizado en el higado y los de los anticonceptivos orales. Teóricamente, pue-
metabolitos no son farmacológicamente activos. de elevar los niveles plasmáticos de los ACOs,
siendo necesario disminuir las dosis.
Eliminación Los efectos adversos más comunes son pa-
• Vida media de eliminación en adultos: ocho a restesias en las extremidades y cara, taquipnea,
quince horas. hiperpnea, disnea, mareo, cefalea, diplopia, taqui-
• Vida media de eliminación en niños: cinco a cardia y pérdida del apetito.
siete horas. En relación a los efectos adversos graves, infre-
• Excreción renal: 80% a 90% de la dosis admi- cuentemente puede inducir falla renal, síndrome
nistrada es excretada en la orina, de la cual de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica y
32% es sultiame no metabolizado. polineuritis. Siendo un inhibidor de la anhidra-
sa carbónica, se asocia a efectos adversos como
Interacciones medicamentosas nefrolitiasis, acidosis metabólica y hemodilución
• Efectos de los FAEs sobre sultiame: carba- con alteraciones de los electrolitos. Puede ocurrir
mazepina (CBZ) y primidona (PRM) pueden también aumento del número de crisis.
elevar la depuración de sultiame y reducir sus Efectos adversos no graves y poco frecuentes
niveles plasmáticos. incluyen ansiedad, alucinaciones, dolor articular
• Efectos del sutiame sobre los FAEs: sultiame y pérdida de peso.
puede aumentar los niveles plasmáticos de la- La mayoría de los efectos adversos son dosis
motrigina, PB y PHT. dependiente, mejorando o desapareciendo con la
• Los antiácidos compuestos de magnesio y bismu- reducción de la dosis.
to pueden reducir la absorción gastrointestinal de
sultiame, disminuyendo los niveles plasmáticos.
Dosis
La administración concomitante con PRM, • Adultos: 200 a 600 mg/dia.
pricipalmente en niños, está asociada a interac- • Nińos (dos a 12 años): 5 a 10 mg/kg/día.
ciones farmacodinámicas importantes, excerban- Se debe iniciar con dosis bajas e ir titulando, para
do los efectos adversos, como mareo, inestabili- evitar los efectos adversos. En adultos, administrar
dad para la marcha y somnolencia. 50 mg, dos veces al día; aumentar cada semana 100
222
mg/día, dividido en dos dosis, hasta obtener la res- que contribuye en las reacciones alérgicas asociadas
puesta deseada. La dosis de mantenimiento varía de a los antibióticos. La estructura química de la aceta-
200 a 600 mg/día, dividido en dos dosis. zolamida presenta algunas semejanzas con la ZNS.
En niños, iniciar con 5 mg/kg/dia; despues de La ACZ, es un medicamento relativamente se-
una semana, aumentar a 10 mg/kg/día, mante- guro, potente inhibidor de la anhidrasa carbónica,
niendo esa dosis dividida en dos tomas al día. fue inicialmente utilizada en el tratamiento de la
Si no se observa respuesta en uno a dos meses, epilepsia por Bergstrom et al. en 195255. A partir
el tratamiento debe ser descontinuado. La desde ahí, viene siendo utilizada empiricamente en el
continuación se debe realizar de forma gradual tratamiento de la epilepsia refractaria focal o ge-
por un período de dos semanas. neralizada y en la epilepsia catamenial. Estudios
Antes de iniciar el tratamiento, se debe reali- no controlados mostraron que la ACZ puede ser
zar hematología, electrolitos y función renal. Los efectiva en el tratamiento de diferentes tipos de
electrolitos deben ser monitoreados durante el crisis, siendo descrito su uso en monoterapia en
tratamiento, inicialmente cada semana o al mes y el tratamiento de las crisis TCGs en pacientes con
posteriormente cada tres a seis meses. Los niveles epilepsia mioclónica juvenil56, en el tratamiento
de vitamina D deben ser monitoreados y suple- de las crisis mioclónicas y aquinéticas y como te-
mentados si es necesario. rapia adjunta en la epilepsia focal, siendo su uso
limitado por el desarrollo de tolerancia. Lim et
al.57 evaluaron la eficacia de la ACZ en un peque-
Concentración sérica terapéutica
ño grupo de mujeres con epilepsia catamenial no
El mejor control de las crisis en adultos con controlada. La eficacia fue similar en los pacientes
politerapia es probable que ocurra con una con- con epilepsias focales o generalizadas y epilepsias
centración plasmática de sultiame entre 2 y 10 temporales y extratemporales. Se observó reduc-
mg/l (7 a 34 mmol/l). En los niños con politera- ción significativa en la frecuencia de crisis en 40%
pia, es probable que se produzca con concentra- de los pacientes y reducción significativa en la se-
ciones plasmáticas de sultiame entre 1 y 3 mg/l veridad de las crisis en 30%. No hubo diferencia
(de 3 a 10 mmol/l). en relación a la eficacia respecto al tratamiento
continuo o intermitente. Se reportaron solamente
Acetazolamida efectos adversos menores y la tolerancia se pre-
Estructura química sentó solo en 15%57. Katayama et al.58 evaluaron
N-(5-(aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-acetamida. Peso
molecular:222,25. el efecto de la administración a largo plazo de la
ACZ en epilepsia, verificando la relación entre la
O O
H concentración plasmática y la eficacia. En rela-
S S N CH3 ción a los tipos de epilepsias y crisis epilépticas,
H2N no se observó diferencia estadísticamente signifi-
N N O cativa en cuanto a la eficacia de este fármaco. Sin
embargo, los pacientes con remisión de las crisis
Fórmula empírica: C4H6N4O3S2 durante más de tres años fueron aquellos con epi-
lepsia focal sintomática y los que sólo tenían crisis
A pesar de pertenecer al grupo de las sulfona- focales, sugiriendo ser más efectivo en esos casos.
midas, la acetazolamida (ACZ) es diferente de los En cuanto a la combinación con otros antiepilép-
antibióticos que contienen sulfonamida. La ACZ ticos, fue más eficaz cuando se combinó con CBZ
no contiene el grupo arilamina en la posición N4, y clonazepam. No hubo diferencia en la concen-
223
tración plasmática de los pacientes que respon- Farmacocinética

dieron o no al medicamento58.
Absorción y distribución
Indicaciones para epilepsia • Biodisponibilidad oral: superior al 90%.
• Tratamiento adyuvante en las crisis TCGs y • Ingestion concomitante con los alimentos: no
parciales. atrasa o reduce la absorción.
• Tratamiento adyuvante en las crisis de ausen- • Tiempo máximo: dos a cuatro horas.
cia atípica, atónicas y tónicas. • Farmacocinética: lineal.
• Terapia intermitente en las crisis catameniales. • Unión a proteínas: 90% a 95% (90% del fárma-
• Síndrome de Lennox-Gastaut. co en el organismo está unido a la anhidrasa
carbónica tesidual).
Contraindicaciones • Volumen de distribución: 0,3 l/Kg concentra-
• No está contraindicada en ningún tipo de cri- ción total, 1,8 l/Kg concentración libre).
sis o epilepsia; no es común la exacerbación de • Concentración salival: no se sabe si la ACZ es
las crisis. secretada en la saliva o incluso si esta concen-
tración es similar a los niveles libres en plasma.
Mecanismo de acción
• Potente inhibidor de la anhidrasa carbónica
Metabolismo
en el cerebro, enzima que cataliza de forma re-
• La ACZ no es metabolizada.
versible, la hidratación de CO2 y la deshidrata-
ción del ácido carbónico.
• La inhibición de la anhidrasa carbónica resul- Eliminación
ta en el aumento de CO2 intracelular, en la re- • Vida media en adultos: diez a 15 horas.
ducción del pH intracelular y en la depresión • Excreción renal: 100% de la dosis administra-
de la actividad neuronal. da es excretada no metabolizada en la orina.
• Aumenta la concentración tesidual de ácidos
grasos (como PHT y PB), que puede contri-
buir en su eficacia como terapia adyuvante.
Interacción con otros fármacos
• El desarrollo de tolerancia ocurre con fre- antiepilépticos
cuencia, posiblemente como consecuencia del • No existen reportes de FAEs que afecten la
aumento de la producción de anhidrasa car- depuración y concentración plasmática de la
bónica por las células gliales. ACZ.
• La ACZ puede elevar los niveles plasmáticos
Perfil de eficacia de CBZ, PB y PHT.
• El inicio de acción es rápido, en pocos días. • La ACZ puede disminuir la absorción de PRM.
• Tolerancia de los efectos de la ACZ frecuente- • No existen reportes de otras medicamentos
mente se desarrolla entre uno a seis meses. (no FAEs) que afecten la depuración y el nivel
• La descontinuación del tratamiento puede re-es- plasmático de ACZ.
tablecer la eficacia, siendo apropiado su uso in- • La ACZ puede aumentar los niveles plasmáti-
termitente, como en la epilepsia catamenial. cos de ciclosporina.
• Utilizada más frecuentemente como terapia • La ACZ puede disminuir los niveles plasmáti-
adjunta que en monoterapia. cos de litio.
224
• La ACZ utilizada con bicarbonato de sodio Dosis

puede elevar el riesgo para la formación de
• Adultos y niños mayores de 12 años: 250 a
cálculos renales.
1.000 mg/día.
• La ACZ no altera el metabolismo de los anti-
Se debe iniciar el tratamiento con 250 mg/día,
conceptivos orales.
una o dos veces al día, y realizar ajustes de 250
mg/día en intervalos de tres a siete días, si es ne-
Efectos adversos cesario y tolerado.
La inhibición de la anhidrasa carbónica pa- • Niños menores de 12 años: 10 a 20 mg/kg/día.
rece ser el mecanismo responsable de los efectos Dosis de 20 a 30 mg/kg/día pueden ser nece-
adversos, como acidosis metabólica, parestesias y sarias, si es bien tolerada.
cálculos renales. Los efectos relacionados al SNC Se debe inciar con 3 a 6 mg/kg/día, una o dos ve-
pueden ser minimizados con al aumento gradual ces al día, y realizar ajustes de 3 a 6 mg/kg/día en in-
de la dosis. La acidosis metabólica es generalmen- tervalos de tres a siete días, si es necesario y tolerado.
te compensada. Los pacientes deben ser tratados Muchos pacientes presentan respuesta satis-
con bicarbonato oral para niveles de CO2 entre 15 factoria con dosis relativamente bajas de ACZ,
y 18 mEq/l o menos. aproximadamente 500 mg/día para los adultos y
Si es posible, se debe evitar ACZ en pacientes 10 mg/kg/día para los niños, esta dosis debe ser
que reciben TPM, ZNS o en DC, pues esos tra- revaluada, evitando aumentos innecesarios.
tamientos también predisponen a acidosis meta- Epilepsia catamenial: 8 a 30 mg/kg/día.
bólica y cálculos renales. Los pacientes deben ser En la epilepsia catamenial, se ha utilizado de
estimulados a ingerir bastante agua. forma continua e intermitente durante los días de
La anorexia y la pérdida de peso pueden mejo- excerbación de las crisis. Dosis hasta de 1.000 mg/
rar con la reducción de la dosis. día pueden ser necesarias y son bien toleradas.
Después de establecida la dosis efectiva y bien to-
Efectos adversos comunes lerada, se puede administrar durante los días ne-
Parestesias, principalmente hormigueo en las cesarios, sin necesidad de aumento gradual.
manos y los pies, mareo, ataxia, visión borrosa, La introducción lenta de la medicación aumen-
poliuria, alteración del gusto, sobre todo para las ta la tolerabilidad a los efectos sedativos. Con el
bebidas carbonatadas, acidosis metabólica, dis- desarrollo de tolerancia, la suspensión de la medi-
minución del apetito, náuseas, vómitos, diarrea y cación re-establece el efecto terapéutico previo.
erupción cutánea.
Durante la descontinuación de la ACZ, se de-
Efectos adversos raros y no serios ben ajustar las dosis de los medicamentos conco-
mitantes, pues los niveles séricos de otros FAEs
Nefrolitiasis secundaria a la reducción de ci-
se pueden alterar. Si es posible, la ACZ debe ser
trato urinario, discrasias sanguíneas, alteraciones
descontinuada de forma gradual, en un período
visuales y miopía transitoria, tinitus, depresión,
de uno a tres meses. En pacientes que reciben el
disminución de la libido y pérdida de peso.
tratamiento de forma intermitente, la desconti-
Efectos adversos serios nuación gradual no es necesaria.
Raramente pueden ocurrir síndrome de Ste- El nivel terapéutico adecuado para el control
vens-Johnson, necrosis epidérmica tóxia y necro- de las crisis en pacientes en monoterapia ocurre
sis hepática fulminante, así como agranulocitosis, con concentraciones plasmáticas alrededor de 10
anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas. a 14 mg/l (45 a 63 μmol/l).
225
Contraindicaciones Mecanismo de acción

Debe ser utilizada con precaución en pacien- El mecanismo de acción preciso de los bromu-
tes con tratamiento asociado a un mayor riesgo de ros permanece desconocido. Hay evidencia que
cálculos renales pueden actuar de una manera similar al GABA en
No debe ser usado en pacientes con acidosis hi- la estabilización de las membranas, provocando la
perclorémica y con cirrosis hepática debido al ries- hiperpolarización de las neuronas60. Los experi-
go de hiperamonemia severa. Historia de reacción mentos en ratones que recibieron continuamente
alérgica a los antibióticos del grupo de las sulfona- bromuro no mostraron cambios en el metabolis-
midas no es una contraindicación absoluta para el mo, transporte, o sitios de unión del GABA. El
uso de ACZ. No debe administrarse a pacientes que ion bromuro también puede inhibir a la anhidrasa
ingieren altas dosis de aspirina debido al riesgo de carbónica61.
anorexia, taquipnea, letargo, coma y muerte. Tam-
bién está contraindicado en pacientes con enferme- Uso
dad de Addison e insuficiencia suprarrenal debido Se realizaron estudios no randomizados, contro-
a la tendencia de pérdida de potasio. lados con placebo, para determinar la eficacia de los
bromuros. A pesar de que se han utilizado en el pasa-
Bromuros do en los adultos, la mayoría de los informes recien-
tes se refieren al tratamiento de niños y adolescentes.
Aunque ya no se utilizan de rutina en el tra-
La serie más grande (196 niños) se publicó en
tamiento de la epilepsia, los bromuros también
1953. Los pacientes recibieron un elixir de bro-
pueden tener un papel en el tratamiento de los pa-
muro triple (una combinación de bromuro de
cientes con epilepsia refractaria o que no toleran
amonio, bromuro de potasio y bromuro de sodio)
otros FAEs, sin embargo, también pueden tener
en dosis crecientes hasta que fueron efectivas o se
efectos adversos importantes.
produjo sedación. Ciento nueve de estos pacientes
no habían mostrado respuesta a otros fármacos
Historia antiepilépticos. Sesenta y un pacientes obtuvieron
Después de su aislamiento en 1826, a partir control completo de las crisis, 39 mejoraron sig-
de las aguas del mar Mediterráneo, por un bre- nificativamente (reducción del 75% de las crisis),
ve período los bromuros fueron considerados la 15 lograron una reducción de menos del 50% y
“cura” para la hepatoesplenomegalia, la sífilis y el 81 no presentaron respuesta. Respecto al tipo de
eczema. Además, el compuesto tenía propiedades crisis, aparentemente el elixir fue más eficaz en las
antiafrodisíacas. En el siglo 19, el ion bromuro crisis TCGs, parciales, mioclónicas y aquinéticas.
se utilizó por primera vez como FAE cuando Sir Las crisis de ausencia no mostraron mejoría. Los
Charles Locock en 1853, trató a varios de sus pa- eventos adversos reportados fueron somnolencia
cientes con bromuro de potasio59. En la forma de (asociado con niveles superiores a 20 mEq/l) y
bromuro de potasio, bromuro de sodio y bromuro erupciones cutáneas acneiformes62.
de amonio, los bromuros han sido ampliamente Boenigk et al.63 trataron 68 niños y adolescen-
utilizados con éxito durante 59 años. La introduc- tes con crisis TCGs refractarias con dosis no espe-
ción del PB en 1912 ofreció una alternativa eficaz cificadas de bromuro de potasio. Treinta y tres por
y segura para el tratamiento de la epilepsia. En ciento de los pacientes lactantes menores queda-
1937, el descubrimiento de la PHT marcó el final ron libres de crisis. Doce pacientes con síndrome
de los bromuros en la era moderna de los FAEs. de Lennox-Gastaut no presentaron respuesta, ocu-
226
rriendo un aumento de las crisis tónicas en un ter- está considerado el tratamiento con DC. Debido
cio de ellos. No hubo eventos adversos reportados. a las restricciones en la dieta y estilo de vida im-
Woody60 informó el resultado de la terapia con puesto por la adhesión a la DC, los padres y los
bromuros en niños con epilepsia refractaria. Se médicos pueden considerar ensayar los bromuros
administraron 10 mg/kg/día de sales de bromuro antes de iniciar la DC. El uso de bromuros tam-
(triple elixir), dividido en dos a tres dosis para ni- bién requiere un control de la dieta para mantener
ños entre 2 y 17 años de edad. Los tipos de epilep- un consumo constante de cloruro de sodio.
sias incluían epilepsia fotosensible, epilepsia con
afasia adquirida, síndrome de Lennox-Gastaut y Dosis
crisis parciales. Seis de los 11 pacientes tuvieron • Adultos: 3 a 6 g/día.
una mejoría de al menos el 75% de las crisis epi- • Niños menores de seis años: 600 a 800 mg/día,
lépticas. Tres pacientes mostraron una mejoría en dos a tres dosis.
transitoria y dos no tuvieron ninguna reducción.
• Niños mayores de seis años: 300 mg a 1 g, tres
La dosis efectiva media fue 33 mg/kg/día, pro-
veces al día.
duciendo una concentración plasmática de 14,1
• Las dosis difieren dependiendo del investiga-
mEq/l. Salivación y disartria se reportaron en un
dor. Debido a la larga vida media, la dosis de
paciente con un nivel sérico de 30,5 mEq/l.
carga de bromuros no está recomendada. La
Sesenta pacientes con crisis TCGs resistentes
eficacia del tratamiento debe ser evaluada en
al tratamiento con fármacos antiepilépticos fueron
dos a tres semanas.
incluidos en un estudio abierto y no randomiza-
do64. Los pacientes recibieron dosis variables de sa-
les de bromuro. La tasa de respuesta al tratamiento,
Absorción
definida como reducción del 50% en la frecuencia • Los bromuros son solubles en agua y facil-
de crisis por al menos un mes fue de 58%. Esta mente absorvidos a partir del tracto gastroin-
mejoría se mantuvo durante una promedio de 36 testinal. La concentración máxima en plasma
meses. La dosis promedio para estos pacientes fue ocurre en aproximadamente 90 minutos.
de 81,2 mg/kg, produciendo una concentración
promedio en el suero de 31,6 mEq/l. Los efectos Distribución y metabolismo
adversos fueron frecuentes, ocurriendo en el 53% • Los bromuros son encontrados en el cuerpo
de los pacientes, e incluyeron somnolencia, apatía, en la misma distribución que los cloruros. Ini-
hipotonía, ataxia, temblor y acné. En la mayoría de
cialmente, los iones de bromuro sustituyen a
los casos, estos efectos fueron controlados por la
los iones cloruro y hacen que la cantidad que
interrupción o reducción de la dosis de bromuro.
se pierde en la orina aumente hasta que se al-
Once pacientes abandonaron el tratamiento.
canza el equilibrio. El ion bromuro atraviesa
Aunque el número de pacientes con mejoría fácilmente la placenta y pasa a la leche mater-
en estos informes no parece extraordinariamente na y puede causar hipotonía fetal, irritabilidad
alta, es importante recordar que la mayoría no ha- y depresión neurológica cuando se utiliza du-
bían mostrado respuesta a otros fármacos antiepi- rante el embarazo o la lactancia. Los compues-
lépticos. En la actualidad, la población en la que tos del bromuro no sufren metabolismo.
los bromuros deben considerarse son los niños
sometidos previamente a todos los demás medi- Eliminación
camentos antiepilépticos disponibles, con poco o • Ellos son eliminados principalmente por los
ningún éxito. Para la mayoría de ellos, también se riñones, aunque una cantidad más pequeña se
227
elimina en las heces, el sudor, la saliva, la leche Sistema nervioso central

materna y lágrimas. De manera similar a los
• La somnolencia es el síntoma más común y pare-
iones de cloruro, los iones bromuro se reab-
ce estar relacionada con la dosis. La somnolencia
sorben por los túbulos renales. El aclaramien-
excesiva debería ser una indicación para realizar
to renal es de 267 ± 1,7 mg/kg/día. La vida me-
el nivel sérico de bromuro. La somnolencia se aso-
dia de eliminación varía entre 10,5 y 14 días,
cia con concentraciones superiores a 20 mEq/l.
de modo que no se alcanza la concentración
• Bromismo es el término utilizado para describir
estable del fármaco hasta los 40 a 50 días
los síntomas asociados con niveles altos de bro-
muro en sangre. Los síntomas varían de leves,
Nivel sérico como la fatiga y la falta de concentración, a otros
• El rango terapéutico de las concentraciones mucho más graves. Bromismo grave se presenta
séricas de bromuro ha sido reportado por di- con concentraciones superiores a 200 mg/100
ferentes investigadores, que no siempre están ml y puede manifestarse como agitación, do-
de acuerdo. lor de cabeza, delirio y demencia, que puede
ir acompañada de alucinaciones. Otros signos
neurológicos pueden ser observados, como
Interacciones hiporreflexia, pérdida de los reflejos pupilares,
• Debido a que no se metabolizan, los bromuros papiledema, aumento de la presión del LCR,
no tienen el número de interacciones medica- desaceleración de la actividad eléctrica cerebral
mentosas que es común con otros antiepilép- y pérdida del reflejo nauseoso. El tratamiento
ticos. La interacción más significativa de los consiste en suspender el fármaco, aumentar la
bromuros es la interacción fármaco-comida ingesta de cloruro de sodio y la hidratación y
con el ion cloruro. Cuando el cloruro de sodio administrar diuréticos. La hemodiálisis puede
se ingiere en forma de sal de mesa, el ion cloru- ser necesaria en casos graves o refractarios.
ro desplaza el ion bromuro, no permitiendo a
los bromuros que se acumulen en el organismo Alteraciones cutáneas
como se esperaba. Por lo tanto, se recomienda
• Pueden presentarse erupciones acneiformes y
que la ingesta de cloruro de sodio se mantenga
lesiones granulomatosas. Las erupciones acnei-
constante durante el tratamiento con bromuro
formes ocurren generalmente en la cara y pue-
de sodio. Esta interacción ha sido utilizada en
den expandirse al cuello, el pecho y los brazos.
los casos de toxicidad por bromuros, para lo
El medicamento se debe suspender. Las lesio-
cual se administran grandes cantidades de clo-
nes granulomatosas, llamadas bromodermas,
ruro de sodio o cloruro de amonio para acele-
se caracterizan por abscesos intraepidérmicos
rar la excreción de bromuros.
y extenso infiltrado en el sitio de estas erupcio-
nes. No están relacionadas con la dosis y res-
Efectos adversos ponden con la interrupción del tratamiento.
Los efectos adversos de los bromuros son sig-
nificativos y potencialmente fatales, siendo ne- Alteraciones gastrointestinales
cesario monitorear los niveles séricos para tratar • Pérdida de apetito y peso son frecuentes en
la epilepsia con seguridad. Los problemas más los pacientes con concentraciones elevadas de
comúnmente vistos implican al CNS, la piel y el bromuro. En casos de bromismo, los síntomas
tracto gastrointestinal incluyen boca seca y lengua áspera y dolorosa.
228
Efectos genitourinarios y embarazo lares a los reportados previamente en un estudio

doble ciego por Brown et al. en 199365.
• Como se describió al inicio, los bromuros pueden
causar disminución de la libido e impotencia. Genton et al.67 revisaron las publicaciones exis-
tentes sobre el uso del piracetam en el tratamiento
de las mioclonías corticales de diferentes etiologías
Piracetam e incluyeron su experiencia personal en la epilepsia
mioclónica progresiva. Concluyeron que los dos
O estudios doble ciego con placebo citados presentan
resultados que permiten recomendar piracetam
en casos de mioclonías corticales. Las variaciones
NH2 individuales de la dosis (7 a 24 g por día) existen,
pero la respuesta esta relacionada con la dosis, de
O N tal manera que la dosis debe aumentarse hasta

que se obtenga el efecto óptimo. La tolerabilidad
después de su uso a largo plazo con dosis altas de
piracetam fue muy buena, sin toxicidad o efectos
adversos graves. Los efectos adversos fueron oca-
Fórmula empírica: C6H10N2O2.
sionales, leves y transitorios. En su experiencia con
12 pacientes con epilepsia mioclónica progresiva
Las epilepsias mioclónicas progresivas cursan que recibieron hasta 45 g de piracetam al día, adi-
con sacudidas mioclónicas incapacitante y resis- cionado al tratamiento antiepiléptico previo, hubo
tentes al tratamiento. una marcada mejoría sin efectos adversos significa-
El piracetam (2-oxo-pirrolidina acetamida) tivos. La mejoría se mantuvo por siete años67.
es un derivado del neurotransmisor GABA y pre- El piracetam es un medicamento bien tole-
senta un potencial considerable en el tratamiento rado. Los efectos adversos son poco frecuentes
de las mioclonías. Hasta el momento, no se han y, en la mayoría de los casos, leves y transitorios.
descrito interacciones medicamentosas entre el Algunos pacientes pueden experimentar fatiga,
piracetam y otros FAEs65. insomnio transitorio, ansiedad, irritabilidad, do-
Aunque las dosis más altas parecen mejorar la lor de cabeza, agitación, nerviosismo, temblores
respuesta, un claro efecto de dosis-respuesta no se ha e hiperquinesia. Otros efectos adversos incluyen
demostrado y la dosis óptima no se ha establecido. aumento de peso, depresión clínica, debilidad, au-
En un estudio doble ciego realizado en 1998, mento de la libido e hipersexualidad.
se observó una clara mejoría de las mioclonías en Se debe evitar la retirada súbita del medica-
pacientes con enfermedad Unverricht-Lundborg, mento, pues puede causar crisis de abstinencia.
con una dosis de 24 g/día. Los autores también ob- No se ha descrito el mecanismo por el cual el pi-
servaron una mejoría significativa y clínicamente racetam ejerce su efecto.
relevante en las pruebas de deterioro motor, inca- Èl uso de piracetam puede mejorar las mio-
pacidad funcional y evaluación global tanto por el clonías corticales de cualquier etiología, como
investigador como por el paciente. La relación do- terapia adyuvante a los FAEs existentes o en mo-
sis-respuesta fue lineal entre las dosis diarias de 9,6 noterapia, mejorando la discapacidad y la calidad
g, 16,8 g y 24 g de piracetam y mejoría significativa de vida. Se debe considerar seriamente en el trata-
en la incapacidad funcional también se observó a miento de pacientes con mioclonías corticales de
las dosis más bajas66. Estos resultados fueron simi- difícil control.
229
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232
Parte 6
La programación terapéutica
19. ¿Cuándo iniciar el tratamiento con fármacos antiepilépticos?

20. Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales. Papel de los diagnósticos
sindrómicos y subsindrómicos
André Palmini
Érika Viana
21. Cuando interrumpir el tratamiento antiepiléptico
Luciano de Paola
22. El tratamiento en condiciones especiales
Iscia Lopes Cendes
Fernando Cendes
23. Epilepsias refractarias
¿Cuándo iniciar el tratamiento
19 con fármacos antiepilépticos?

Tratar o no tratar!
Casca: He fell down in the market-place, and foamed at mouth, and was speechless.
Brutus: ‘Tis very like - he hath the falling sickness.
Julius Caesar, acto I, escena II

William Shakespeare
En este capítulo, será abordado cuando se entre los médicos. En el Reino Unido, una crisis
debe iniciar el tratamiento, considerando las di- aislada no es tratada1,2. Se estima que sólo un 15%
ferencias regionales, los pros y contras del trata- reciben fármacos antiepilépticos en el Reino Uni-
miento, algunos estudios sobre la primera crisis do3,4. En los Estados Unidos, la mayoría (aproxi-
y el riesgo de recurrencia, factores importantes madamente el 70%) se tratan con FAEs5. ¿Será que
en la decisión para el qué hacer mientras se defi- la literatura que leen los médicos del Reino Unido
ne el diagnóstico. y de los EE.UU. es diferente?. Probablemente no.
Se trata de un tema controversial. En la litera- Existen otros factores que deben tenerse en cuenta,
tura médica, ninguno se posiciona claramente en los aspectos médico legales, las idiosincracias loca-
cuanto a la decisión de tratar o no tratar la prime- les que juzgan la conducta del médico (el buen y el
ra crisis. Probablemente, esa falta de definición sea mal médico), el impacto psicosocial y las extremas
una consecuencia de la diversidad de factores que diferencias entre las tasas de recurrencia.
deben ser ponderados antes de iniciarse el trata- Aspectos médico legales, como el proceso mé-
miento con fármacos antiepilépticos (FAEs). Vea- dico, a veces permiten que el médico pueda tratar
mos más adelante los factores más importantes a más precozmente y con mayor facilidad.
ser considerados para el inicio de tratamiento. Las características locales, como en algunas re-
giones, la recurrencia de las crisis, pueden llevar a
juzgar que el médico no está capacitado.
Tratamiento de la primera crisis no
En relación al impacto psicosocial de las crisis,
provocada: diferencias regionales se sabe que una crisis en un individuo que realiza
El criterio para iniciar el tratamiento con FAEs una actividad pública puede tener mayor reper-
varía considerablemente de acuerdo a cada país y cusión y presión para un tratamiento más precoz.
235
Por último, al analizar la literatura, son pre-

Seizures beget seizures Gowers, 1881
ocupantes los diferentes índices de recurrencia
presentados por diversos autores, con discrepan-
Pero que es los que está detrás de esa preocupa-
cias significativas. Si la decisión médica se basara
ción? La afirmación de Gowers, en 1881, de que las
únicamente en las tasas de recurrencia, el profe-
crisis “atraen” crisis, se cristaliza en el inconsciente
sional se sentiría cómodo tanto con la literatura
y la preocupación que todos tenemos en que even-
que reporta índices muy bajos (27%) y por lo tan-
tualmente esa primera crisis podría “atraer” nue-
to, promoviendo a no dar tratamiento luego de la
vas crisis!. En los seres humanos, no hay ninguna
primera crisis, como con la literatura que describe
evidencia de que las crisis “atraen” crisis o que la
índices muy elevados (81%) y por lo tanto, incen-
epilepsia es una enfermedad progresiva6.
tivando a un tratamiento precoz.
Cuál es el riesgo de recurrencia después de una
primera crisis?. En la tabla 1 se describen los es-
Aspectos que influyen en la tudios, población estudiada (muestra), el tipo de
estudio (retro o prospectivo), edad de los pacien-
decisión de iniciar el tratamiento tes, tiempo de seguimiento, y la recurrencia. Estos
- Diferencias regionales. estudios epidemiológicos muestran que los valores
- Aspectos médico legales. varian de 27% a 81%. Observe, que los datos son
- Aspectos relacionados con la práctica médica divergentes, pero los estudios son diferentes, así
local. como las muestras y el tiempo de seguimiento. De
- Impacto psicosocial de las crisis. hecho, el intento de considerar tales estudios simi-
- Índices de recurrencia de 27% a 81%. lares es como comparar naranjas con tomates!.
Tabla 1. Índices de recurrencia en la literatura médica7
Tiempo de Recurrencia
Autores Población estudiada Tipo de estudio Rango etario
seguimiento (%)*
Pacientes del servicio
Thomas8 Retrospectivo Niños y adultos 3,5 a 8,5 años 27%
de EEG
Niños de la clínica
Costeff 9 Retrospectivo Niños 33 a 60 meses 50%
pediátrica
Saunders y Pacientes del servicio Adolescentes y
Retrospectivo 10 a 52 meses 33%
Marshall10 de EEG adultos
Niños de la clínica
Blom et al.11 Prospectivo Niños 3 años 59%
pediátrica
Pacientes de la Adolescentes y
Cleland et al.12 Retrospectivo 3 a 10 años 39%
clínica neurológica adultos
Pacientes de cuatro
Hauser et al.5 Prospectivo Niños y adultos 6 a 55 meses 27%
hospitales
Goodridge y 0 a más de 15
Historias médicas Retrospectivo Niños y adultos 81%
Shorvon13 años
Pacientes atendidos
en un hospital
Elwes et al. 14
Prospectivo Niños y adultos 1 a 69 meses 71%
después de la
primera crisis TCG
236
¿Cuándo iniciar el tratamiento con fármacos antiepilépticos?
Tiempo de Recurrencia
Autores Población estudiada Tipo de estudio Rango etario
seguimiento (%)*
Servicio de EEG
Camfield et Promedio de
después de la Retrospectivo Niños 52%
al.15 31,4 meses
primera crisis
Annegers et
Historias médicas Retrospectivo Niños y adultos Hasta 10 años 56%
al.16
Pacientes atendidos
en el Hospital
Adolescentes y
Hopkins et al.3 con crisis, sin Prospectivo Hasta 3 años 52%
adultos
enfermedad
neurológica previa
Pacientes de la Predominantemente
Hart et al.4 Niños y adultos 2 a 4 años 78%
clínica general prospectivo
Pacientes de 35
51% no
First Seizure hospitales después
Prospectivo Niños y adultos Hasta 3 años tratados y
Trial Group 17 de la primera crisis
25% tratados
TCG
Pacientes de tres
Shinnar et al.18 hospitales y clínica Prospectivo Niños 2 a 8 años 44%
privada
* Considerado el mayor seguimiento.
¡No existen evidencias de que crisis Recurrencia después de la primera

“atraen”crisis! crisis en niños
Las diferencias en las tasas de recurrencia pu- El riesgo global de recurrencia en niños es del
blicadas probablemente se deban a las diferentes 42%, siendo 53% la mayor hasta los seis meses,
metodologías utilizadas. hasta el año 69%, y hasta los dos años 88%. La
Por lo tanto, la crítica que se hace a estos estu- recurrencia acumulada fue del 29% en el primer
dios involucra diversos aspectos, como cuál es la año, 37% el segundo año, 42% en el quinto año y
población estudiada? Hubo un estudio de los di- 44% en el octavo año. Sólo el 3% recurrieron des-
ferentes tipos de crisis? Cuál fue el período entre pués de cinco años18. Esto muestra cuán diferente
la primera crisis y el inicio del estudio? Cuál fué el es considerar los estudios que evalúan sólo uno o
tiempo de seguimiento? Se utilizaron FAEs? Fue- dos años de seguimiento de aquellos que evalúan
ron evaluados los factores de riesgo, tales como le- cinco años de seguimiento.
siones estructurales, electroencefalograma anor- En cuanto a la etiología de las crisis, las sinto-
mal y/o el examen neurológico, historia familiar máticas remotas, osea, aquellas secundarias a una
de crisis, antecedentes de convulsiones febriles y lesión no progresiva del sistema nervioso, presen-
la presencia la parálisis de Todd? tan casi el doble de recurrencia (68%) de las crisis
Por lo tanto, en 14 estudios realizados entre criptogénicas (37%)18. Cabe señalar que este estu-
1959 y 1996, incluyendo adultos y niños, la recu- dio fue publicado antes de la nueva clasificación
rrencia varió de 27% a 81% (Tabla 1). que separa las criptogénicas de las idiopáticas. Por
237
lo tanto, en esta serie se incluyen crisis benignas Las crisis generalizadas tónico-clónicas tie-
idiopáticas de la infancia, lo que contamina la nen un indice de recurrencia de 44%, las parciales
evaluación. Tal vez, por lo tanto, el EEG anormal complejas, 79%, y las crisis de ausencia, crisis ató-
y la crisis inicial durante el sueño sean factores nicas, mioclónicas y espasmos infantiles presen-
relacionados con mayores tasas de recurrencia. tan una recurrencia de practicamente 100%15.
Como en las crisis idiopáticas de la infancia con
paroxismos centrotemporales, la mayoría de las
crisis ocurren durante el sueño (72,2%; Tabla 2)
Recurrencia en niños
y el EEG muestra anormalidades paroxísticas en El riesgo de recurrencia general es de 42%,
las áreas centrotemporales. No sorprende el he- siendo mayor en los primeros seis meses.
cho de que el EEG anormal y las crisis durante el Las crisis sintomáticas remotas presentan ma-
sueño esten asociados con una mayor recurrencia yor tasa de recurrencia.
(Tabla 2). EEG anormal y crisis inicial durante el sueño
se relacionan con mayor índice de recurrencia.
Tabla 2. Horario de recurrencia de las crisis en la
epilepsia benigna de la infancia con paroxismos La recurrencia es mayor para las crisis de au-
centrotemporales sencia, atónicas, mioclónicas y espasmos infanti-
les (100%), seguidas por las crisis parciales com-
Ocurrencia Da Costa y Lerman y Loiseau et plejas (79%).
de las Crisis Palmini*19 Kivity20 al.21
Sueño 72,2%** 76% 76,8%
¿Los fármacos antiepilépticos
Sueño y 11,1% 17% 23,2%
vigilia modifican la recurrencia en niños?
Vigilia 16,7% 7% -- Algunos estudios muestran que los FAEs no
* Pacientes de la clínica privada; **31,8%: entre 21 y 3 horas: 9,1%
modifican la recurrencia15 y otros estudios, ran-
entre 3 horas 1 minuto y 4 horas; 54,5% entre 5 y 8 horas; 4,6% domizados y controlados, demuestran reducción
a las 15 horas (siesta).
en la recurrencia de hasta un 50%23.
En un estudio meta-analítico de 16 estudios,
En las crisis sintomáticas remotas, los facto- realizado por Berg y Shinnar24 para evaluar el
res relacionados con mayor recurrencia fueron riesgo de recurrencia después de una primera cri-
crisis febril previa y edad de inicio de las crisis sis, se evidenció que la etiología y el EEG fueron
antes de los tres años18. El EEG anormal se rela- los mayores indicadores de recurrencia.
ciona a mayor recurrencia, siendo ese riesgo dos
veces mayor que en aquellos con EEG normal.
Una vez más, hay que señalar que esta diferencia Riesgo de recurrencia después de la
puede deberse a crisis idiopáticas benignas con primera crisis
EEG anormal (paroxismos centrotemporales)22.
La etiología de las crisis y el EEG son los ma-
Este hecho debe ser considerado, porque el 25%
yores indicadores de recurrencia.
de las epilepsias de la infancia son benignas con
Factores importantes para la decisión:
paroxismos centrotemporales, por lo que es muy
probable que esta forma contamine las estadísti- - Factores de riesgo para recurrencia.
cas. Cabe señalar que esta es la primera crisis, por - Compromiso neurológico previo (sintomática
lo que no es epilepsia. Sin embargo, todas la epi- remota).
lepsias comienzan con una primera crisis!. - EEG con anormalidades epileptiformes.
238
¿Cuándo iniciar el tratamiento con fármacos antiepilépticos?
- Tipo de crisis. - Iniciar el tratamiento con FAEs cuando se

- Historia familiar. tenga certeza del diagnóstico y del alto riesgo
- Riesgo de traumatimos asociados: de recurrencia para el paciente, teniendo en
cuenta siempre su deseo y/ o el de los respon-
En un estudio realizado por Buck et al.25, se
sables, después de orientarlos adecuadamente
evidenció que las crisis provocaron trauma de
sobre los riesgos y beneficios.
cráneo en 24% de los pacientes, quemaduras en
- Recuerde que es probable que pueda evitar que
16%, traumatismo dentario en 10% y alguna frac-
muchos pacientes tengan recurrencia de crisis,
tura en 6%. El tipo de crisis y el riesgo de trauma
advirtiéndoles de los factores desencadenan-
también deben ser considerados.
tes, como las drogas, el alcohol, la fiebre, foto-
sensibilidad (TV, vídeos, discos, videojuegos),
Riesgo asociado a los fármacos privación de sueño, estrés emocional y algu-
antiepilépticos nos otros mecanismos reflejos.
El riesgo de efectos adversos inaceptables es

de aproximadamente 30%26. Se debe considerar Referencias bibliográficas
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- Tener establecido el diagnóstico de que se tra- 5. Hauser WA, Anderson VE, Loewenson RB, et al.
tó de una crisis epiléptica y no una crisis pseu- Seizure recurrence after a first unprovoked seizu-
doepiléptica, como un episodio sincopal19,27. re. N Engl J Med. 1982;307:522-8.
6. Berg AT, Shinnar, S. Do seizures beget seizures?
- Tener certeza de que el riesgo de recurrencia
An assessment of the clinical evidence in humans.
para ese paciente es elevado. J Clinical Neurophysiol. 1997;14:102-10.
- Considerar el tipo de crisis, la severidad, el ho- 7. Hart YM. Principles of treatment of newly diagno-
rario y el factor desencadenante. sed patients. In: Shorvon S, Dreifuss F, Fish D, et
- Considerar la posibilidad de que el paciente al. (eds.). The treatment of epilepsy. Oxford: Blac-
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realmente se adhiera al tratamiento28.
8. Thomas MH. The single seizure: its study and ma-
- Después de orientar al paciente y/o familiares,
nagement. JAMA. 1959;169:457-9.
considerar cual es su deseo. 9. Costeff H. Convulsions in childhood: their natu-
- Considerar el impacto social de una nueva cri- ral history and indications for treatment. N Engl J
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240
Estrategias medicamentosas
en las epilepsias parciales
20 Papel de los diagnósticos sindrómicos y
subsindrómicos
André Palmini
Neurólogo y neurofisiólogo clínico. Profesor del Departamento de Medicina Interna de la División
de Neurología de la Faculdade de Medicina de la Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande
do Sul (PUCRS). Jefe del Servicio de Neurología y Director Científico del Programa de Cirugía de
Epilepsia del Hospital São Lucas de la PUCRS, Rio Grande do Sul, Brasil.
Érika Viana
Neurológa de la División de Neurología del Departamento de Medicina Interna de la Faculdade
de Medicina de la PUCRS y del Programa de Cirugía de Epilepsia y Grupo de Estudios en
Neuropsiquiatría del Servicio de Neurología del Hospital São Lucas de la PUCRS, Rio Grande do
Sul, Brasil.
Tal vez la demostración más completa de la del diagnóstico subsindrómico en la anticipación

relevancia del diagnóstico sindrómico y subsin- de la respuesta terapéutica. Por ejemplo, en los
drómico de las epilepsias en la planificación de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, el
una estrategia de tratamiento, teniendo en cuenta 31% de los pacientes sin esclerosis del hipocampo
la anticipada necesidad de altas dosis de fármacos (criptogénica), pero sólo el 10% de aquellos con
antiepilépticos bien seleccionados (FAEs), surge esclerosis del hipocampo y el 3% de los pacientes
de un estudio francés1 que ha recibido gran aten- con lesiones mixtas (esclerosis del hipocampo +
ción por parte del comunidad epileptológica in- algún otro sustrato patológico) lograron control
ternacional2. El grupo de la Salpêtrière, París, eva- con la medicación. Del mismo modo, sólo el 24%
luó prospectivamente las posibilidades de control de los pacientes con alteraciones del desarrollo
completo de las crisis con FAEs en 1.696 pacientes cortical obtuvieron control completo. Por último,
ambulatorios que consultaron un servicio tercia- ese estudio abordó otro aspecto fundamental so-
rio de epileptología, por un período de uno a siete bre el cual se basan las sugerencias terapéuticas
años. Todos fueron sometidos a una amplia eva- que serán presentadas en este capítulo, a saber, la
luación clínica y electroencefalográfica y también selección de las dosis de acuerdo con el diagnósti-
imágenes por resonancia magnética (MRI). En co sindrómico y subsindrómico de las epilepsias.
el nivel sindrómico, el 82% de los pacientes con Más de la mitad de los pacientes con epilepsias
epilepsias generalizadas idiopáticas, pero sólo el parciales, tanto criptogénicas como sintomáti-
45% de los pacientes con epilepsia parcial crip- cas, que lograron control completo de las crisis
togénica (sin lesión en la RM) y el 35% de aque- necesitaron altas dosis de FAEs, muchas veces en
llos con epilepsia parcial sintomática, obtuvieron politerapia. Excepto para la epilepsia parcial aso-
control de las crisis con FAEs durante un período ciada a historia de traumatismo craneoencefálico,
mínimo de un año. Sin embargo, tal vez el dato en todos los subsíndromes de epilepsia parcial
más valioso de este estudio se relaciona al papel sintomática, más de la mitad de los pacientes que
241
obtuvieron control con medicamentos lo lograron los avances en el conocimiento de los mecanismos
con dosis altas de un FAE o con politerapia. En de acción de los antiepilépticos, los parámetros de
este artículo se enfatiza en la importancia para el laboratorio para definir que un agente en particu-
epileptólogo de los diagnósticos sindrómicos y lar tiene un efecto antiepiléptico se han manteni-
subsindrómicos de la epilepsia en la elaboración do sin cambios durante las últimas décadas y se
de una estrategia farmacológica dirigida a contro- basan en la propiedad de los fármacos en redu-
lar las crisis en pacientes con epilepsias parciales. cir la tendencia y aumentar el umbral convulsi-
Tratar las crisis epilépticas y su tendencia a la vo inducido experimentalmente por la inyección
recurrencia en pacientes con epilepsia es una de de pentilenotetrazol o mediante la aplicación de
las funciones mas frecuentes de los neurólogos. La electrochoque en animales experimentales8. El
epilepsia es una entidad con una prevalencia ele- resultado directo es que todavía no se ha alcanza-
vada3,4 y el control absoluto de las crisis con FAEs do una etapa de desarrollo racional de fármacos
marca toda una diferencia en la vida de una per- antiepilépticos basada en la etiología (patología)
sona con epilepsia. Los pacientes con crisis bien subyacente al foco epiléptico. Este aspecto se es-
controladas tienen una integración social adecua- tudiará a lo largo de este capítulo, como una de las
da, mientras que aquellos con crisis recurrentes, principales causas para una estrategia que sigue
a pesar del uso de medicamentos, generalmente siendo insatisfactoria en el arsenal terapéutico
son relegados a un segundo plano en la estratifi- disponible para el neurólogo, con la finalidad de
cación social. Por lo que, conocer profundamente controlar las crisis epilépticas. Existen dos ma-
los FAEs, su aplicación y los criterios que rigen la neras de abordar clinicamente el tratamiento de
selección del esquema de tratamiento farmacoló- las crisis epilépticas, conviviendo con las limita-
gico para el control de las crisis epilépticas, sea tal ciones inherentes al desconocimiento de la mayor
vez, una de las principales responsabilidades que parte de los mecanismos fisiopatológicos y mole-
asume un médico cuando decide ser neurólogo. culares que subyacen en los agregados neuronales
Desde el empirismo de los bromuros a la casua- epileptogénicos. Una es la de aceptar más o me-
lidad del descubrimiento del efecto antiepiléptico nos pasivamente estas limitaciones y simplemente
del valproato (VPA)5, la investigación científica seleccionar los fármacos y las dosis según algunos
está evolucionando rápidamente hacia el desarro- patrones establecidos, como el tipo de crisis y la
llo racional de FAEs, a partir de los avances en el obtención de los niveles séricos estimados como
conocimiento de los mecanismos intrínsecos en “adecuados”. El otro abordaje, que se describe y
los agregados neuronales epileptogénicos6,7. Por detalla en este capítulo, implica un enfoque acti-
lo tanto, algunos “blancos” farmacodinámicos vo para la selección de los fármacos, las dosis y
que se correlacionan con la reducción de la ac- combinaciones basadas en la integración conti-
tividad epileptogénica están bien definidos, y los nua entre el tipo crisis9, tipo de síndrome epilép-
FAEs disponibles en la actualidad probablemente tico10, y la presencia, tipo y extensión de la lesión
actúan por medio de uno o más de una serie de estructural subyacente (subsíndrome epiléptico).
mecanismos que reducen la excitabilidad neuro- Por otra parte, se propone que los pacientes con
nal. Estos incluyen la reducción de los potencia- un mismo síndrome epiléptico se distribuyen a lo
les de acción repetitivos generados por el influjo largo de un espectro de severidad de la epilepsia,
de sodio, o aumento de la actividad inhibitoria y tal hecho debe ser constantemente considerado
GABAérgica y la interferencia en la neurotrans- para decidir que dosis alcanzar de determinados
misión de aminoácidos excitatórios, tales como fármacos para obtener el control adecuado de cri-
el glutamato y aspartato8. Aunque son innegables sis11. Se debe enfatizar que la gravedad de la epi-
242
Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales
lepsia casi no varía entre los diferentes síndromes prometer significativamente la calidad de vida de
epilépticos, pero si dentro de un mismo síndro- ese individuo. De hecho, el enorme temor que las
me. El reconocimiento o no de este aspecto tiene crisis epilépticas impliquen una vida de limitacio-
implicaciones prácticas en el grado de control de nes y sufrimiento es el principal responsable de
las crisis. En este capítulo, entonces, se intentará una serie de estigmas que acompañan a las per-
abordar de manera práctica este y otros aspectos, sonas con epilepsia, sus familias y la población en
que buscan principalmente proporcionar una fi- general. Ingredientes para esto no faltan: las crisis
losofía de enfoque en el tratamiento de las crisis ocurren de manera imprevisible y sus manifesta-
epilépticas y también algunas sugerencias prácti- ciones, la mayoría de las veces, tienen un impacto
cas. A lo largo del capítulo serán fusionados datos social francamente negativo. Sin embargo, el aná-
y patrones bien establecidos de posturas derivadas lisis científico del pronóstico de las epilepsias en
de la experiencia práctica de los autores. Siempre cuanto a la posibilidad de remisión o control al-
que sea posible, porque sean de clara relevancia, tamente satisfactorio con FAEs muestra un pano-
usted, el lector, debe hacer su propio juicio acerca rama mucho más optimista. Un análisis reciente
de los criterios de algunos de los enfoques genera- de 564 pacientes con epilepsia seguidos durante
dos de la experiencia de los autores. Al combinar nueve años, de forma prospectiva, por médicos
la literatura con la experiencia personal, es posible generales en el Reino Unido, demostró que más
contribuir un poco más en el abordaje práctico del 85% obtuvieron remisión o control completo
para el tratamiento de las epilepsias parciales. En de las crisis con FAEs por un período de tres años
primer lugar, se presentarán algunos datos epide- y el 68%, por cinco años12. Cuando se analizaron
miológicos en el control de las crisis y un breve estos datos de acuerdo con el tipo de crisis, el 80%
análisis de los aspectos conocidos y desconocidos de los pacientes con crisis parciales y el 91% de
que facilitan la ocurrencia de crisis en los pacien- aquellos con crisis primariamente generalizadas
tes con epilepsia. A continuación, serán discuti- obtuvieron remisión durante un mínimo de tres
dos brevemente algunos aspectos farmacológicos años. Curiosamente, aún cuando los autores di-
generales. Finalmente, hay una sección sobre las vidieron los pacientes de acuerdo con la etiología
estrategias para la selección de los fármacos, do- probable de la epilepsia, se observó una alta tasa
sis y combinaciones, con el análisis del escenario de remisión en todos los grupos. Por ejemplo, el
completo que implica el tipo de crisis, síndrome, 61% de aquellos con epilepsia sintomática a un
presencia de lesión y la distribución del paciente a insulto remoto (grupo que comprende la mayor
lo largo del espectro de severidad en su respectivo parte de las epilepsias parciales), obtuvieron remi-
síndrome epiléptico. sión de cinco años con el uso apropiado de FAEs.
Otra forma de utilizar los estudios de población
como indicadores de pronóstico en relación al
Epidemiología del control de las control de las crisis también fue propuesto por el
mismo grupo13, sugiriendo cuatro escenarios pro-
crisis epilépticas en las epilepsias nósticos acerca de las posibilidades de control de
parciales las crisis. Aproximadamente el 30% de los pacien-
La experiencia de haber presenciado una o tes con epilepsia tienen una condición muy leve,
mas crisis epilépticas en un familiar próximo es autolimitada, que remite en un tiempo relativa-
universalmente descrito como un evento altamente corto, es decir, después de algún tiempo,
mente traumático y que trae a la mente la posibi- los pacientes dejaran de tener epilepsia. Otro 30%
lidad de un problema muy grave, que puede com- de estos pacientes tienen crisis fácilmente contro-
243
lables con FAEs y, con el tratamiento adecuado, mente su aparición implica numerosos cambios
permanecen muchos años en remisión. Un tercer sutiles en el control fisiológico de la actividad eléc-
grupo, que comprende aproximadamente el 20% trica de los grupos neuronales epileptogénicos15.
de los pacientes con epilepsia, tiene una forma de Esa impredictibilidad en la ocurrencia de las crisis
control más difícil, requieren, en general, dosis está en el propio desconocimiento científico sobre
más altas de uno o más FAEs y sin embargo tien- los aspectos mas esenciales de la epilepsia, y mé-
den a tener crisis recurrentes de vez en cuando dicos y pacientes deben aprender a convivir con
(aunque permanecen en remisión la mayor parte tales incertidumbres y minimizarlas. La aplicación
del tiempo). El 20% restante de los pacientes con de fórmulas matemáticas ligadas a la teoría del
epilepsia tienen crisis refractarias a los FAEs, al caos16 puede mejorar la capacidad de predecir la
menos con los hasta ahora disponibles en el mer- ocurrencia de las crisis en pacientes con epilepsia.
cado. Un estudio detallado respecto a la epide- El segundo aspecto, de aplicación general en
miología del control de las crisis fue mencionado pacientes con epilepsia, es que la baja adherencia
al inicio del capítulo1 y merece especial atención. al tratamiento con FAEs es uno de los principa-
Por último, un reciente estudio multicéntrico les, si no el principal precipitante de crisis17,18. Ese
que comparó diferentes prácticas de prescripción hecho aumenta la responsabildad del neurólogo
de FAEs en tres centros14, mostró que la tasa de al prescribir el tratamiento antiepiléptico. No hay
control total de las crisis fue muy similar, apro- dudas que una buena adherencia al tratamiento
ximadamente el 65%, independientemente del está directamente relacionada con una selección
FAE de primera línea seleccionado [lamotrigina acertada del FAE, su forma de introducción, la
(LTG), carbamazepina (CBZ) o fenitoína (PHT)]. dosis que se desea alcanzar y las eventuales aso-
ciaciones con otros fármacos. Problemas en cada
una de esas etapas, los cuales pueden generar
Desencadenantes de las crisis: efectos colaterales indeseables (pero prevenibles),
conocidos y desconocidos, evitables o baja eficacia en cuanto al control de las crisis,
interfieren en la adherencia al esquema prescri-
e inevitables to. Además de eso, una serie de otros factores
Antes de discutir el tratamiento farmacológi- pueden precipitar crisis epilépticas en pacientes
co de la epilepsia parcial, es importante resaltar el propensos, debiéndose identificar y evitar siem-
papel de una serie de factores, estados fisiológicos pre que sea posible. En algunas circunstancias
o eventos en la ocurrencia o precipitación de crisis la indentificación de esos factores precipitantes
en pacientes con epilepsia. Muchos de esos facto- puede demandar el uso de algunas estrategias te-
res afectan universalmente la ocurrencia de las cri- rapéuticas más específicas. Por ejemplo, mujeres
sis, en cuanto que otros interfieren en las crisis de en edad fértil, con epilepsia parcial, comunmente
algunos pacientes, pero no se pueden generalizar. refieren aumento de la frecuencia de las crisis en
Dos aspectos generalmente válidos son cru- el período menstrual. Muchas llegan a referir que
ciales aquí. El primero es que las crisis epilépticas las crisis solamente ocurren en esa fase del ciclo
ocurren de forma imprevisible. No se sabe lo que menstrual. Algunas estrategias han sido propues-
exactamente determina que una crisis ocurra en tas para lidiar con tal situación. La más común-
un determinado día, en una hora dada, es decir, mente utilizada es tratar de ajustar las dosis del
aunque la tendencia a repetir de las crisis está, por FAE que la paciente ya está utilizando con el fin
definición, siempre presente en los pacientes con de protegerla también durante el período peri-
epilepsia, las crisis en sí ocurren al azar y probable- menstrual. En otras palabras, la idea es propor-
244
cionar un nivel de protección antiepiléptico que Si un paciente en particular está pasando por un
controle la excitabilidad neuronal anormal en momento emocionalmente difícil, lo mejor que
todo momento, incluyendo el aumento de la epi- se puede hacer es ajustar la dosis de (los) FAE(s)
leptogenicidad promovida por las oscilaciones en para protegerlo, incluso cuando esta bajo estrés.
los niveles de las hormonas sexuales. Sin embar- En particular, un estudio sobre los acontecimien-
go, algunas de estas pacientes ya están recibiendo tos vitales “estresantes” y frecuencia de crisis en
dosis muy altas de uno o más FAEs, de modo que pacientes con epilepsia no encontró una asocia-
incrementos adicionales, a lo largo del mes, pue- ción significativa entre las variables20. Otro esce-
den causar efectos secundarios indeseables. En nario común es representado por los adolescentes
tales casos, de acuerdo con la literatura interna- y adultos jóvenes con epilepsia parcial y diversos
cional3,19 y los resultados obtenidos en la práctica grados de control medicamentoso, pero que de-
diaria, se recomienda la asociación de clobazam sean participar en actividades sociales propias de
(CLB) intermitente, a partir de tres a cuatro días su edad. Este hecho va implicar, necesariamen-
antes de la fecha esperada de la menstruación y te, la eventual ingestión de cantidades pequeñas
mantener durante los primeros tres a cuatro días o moderadas de bebidas alcohólicas y algunas
de la misma. En aquellas pacientes que ya están noches con menos horas de sueño. Es muy difí-
utilizando CLB, se recomienda elevar 10 mg (un cil para una persona atravesar una adolescencia
comprimido) la dosis diaria en el periodo peri- normal sin experimentar algunas de estas situa-
menstrual. ciones. Existen dos posturas posibles. Una es la
De la misma manera, una serie de pacientes que preconiza una virtual prohibición al paciente
referirá mayor chance de ocurrir crisis en perío- a participar en actividades inherentes a su grupo
dos en los cuales están durmiendo poco, estén etario. Se prohíbe la ingestión de cualquier can-
pasando por momentos de tensión emocional o tidad de bebidas alcohólicas y se convence a los
consumiendo bebidas alcohólicas. Se debe estar padres del adolescente que el o ella debe dormir
atento a estas situaciones e intentar seriamente temprano para no aumentar la frecuencia de las
ayudar a eso pacientes. Ayudarlos, no significa crisis. Esto tranquiliza al médico y los padres,
criticarles o prohibirles, de forma indiscrimi- pero crea un enorme conflicto en la vida del pa-
nada, a exponerse a situaciones en las que estos ciente, lo que contribuye mucho a una serie de
factores potencialmente desencadenantes de cri- comorbilidades psicológicas que presentan estos
sis estarán presentes. El neurólogo debe tratar jóvenes con epilepsia. La propuesta alternativa
de ajustar las dosis de los FAEs utilizados ante la es tratar de ajustar las dosis de los antiepilépti-
eventual posibilidad que los pacientes se expon- cos, de la mejor manera posible, incluyendo un
gan a situaciones que pueden desencadenar crisis margen de seguridad que se adapte a la posible
epilépticas, lo que implica un análisis individual exposición a situaciones que potencialmente re-
de cada caso. ducen el umbral epileptogénico. Esta postura au-
No se ha descubierto aún una manera de menta la adherencia al tratamiento e induce en el
inmunizar a las personas, con epilepsia o no, a paciente la percepción que se está respetando su
períodos de tensión o estrés emocional. Los con- condición de joven adolescente y el médico está
flictos y las preocupaciones son parte de la ex- haciendo todo lo posible para reducir el impacto
periencia humana de estar vivo. Por lo tanto, no funcional de la epilepsia en su vida. Por último,
tiene sentido pedirle a los pacientes que “no se un aspecto que merece especial atención. Mu-
molesten”, “procuren evitar situaciones de estrés chos niños (especialmente) con epilepsia parcial
emocional” y recomendaciones de este género. tienen aumentado la probabilidad de crisis cuan-
245
do tienen fiebre. No se trata de niños con con- ticos. El primer factor limitante de la acción de
vulsiones febriles, pero con crisis tanto en pre- los FAEs ingeridos por vía oral es el porcentaje
sencia como en ausencia de fiebre, en los cuales absorbido, así como la velocidad de su absorción
el aumento de la temperatura corporal provoca enteral. Tal hecho depende de la hidro y liposo-
una mayor frecuencia de las crisis. En un porcen- lubilidad del fármaco, así como del pH gástrico
taje significativo de estos niños, se encuentra una en el momento de la ingestión. Como un ejemplo
causa bien definida para infecciones recurrentes, práctico, es importante recordar que la presencia
en general las vías respiratorias superiores. La de alimentos en el estómago retarda la absorción
otitis, amigdalitis o sinusitis recurrente a menudo de VPA, mientras que aumenta la absorción de
causan fiebre y por consiguiente crisis epilépti- la carbamazepina (CBZ)17. La velocidad de ab-
cas. La corrección anatómica predisponente para sorción determina el tiempo necesario para que
estas infecciones recurrentes provoca una gran el fármaco alcance su concentración máxima. Si
mejoría de la situación y debe ser activamente bien se absorbe y entra en la circulación sistémi-
investigado. Además, se puede discutir con los ca, el fármaco se distribuye en varios tejidos del
padres aumentos transitorios de la dosis de los cuerpo, de nuevo dependiendo de su grado de
antiepilépticos durante los procesos infecciosos. lipo e hidrosolubilidad y de la proporción que se
Una alternativa es aplicar la misma estrategia que une a las proteínas plasmáticas, principalmente a
se discutió previamente en algunas mujeres con la albúmina. El volumen de distribución (Vd), de
exacerbación de crisis durante el período peri- cada fármaco en particular, se mide a partir de la
menstrual, es decir, el uso intermitente de CLB. cantidad que sale de la circulación sistémica para
distribuirse en los tejidos21. Por lo tanto, el Vd
es un tipo de medida “retrospectivo”: no indica
Principios básicos de la un volumen real, pero si el volumen en el que se
farmacocinética para el uso adecuado debe distribuir el fármaco para explicar su nivel
de desaparición de la circulación. Esta distribu-
de los fármacos antiepilépticos y ción del fármaco es responsable de la disminución
planificación de las dosis inicial de su concentración sérica. Cuanto mayor
Como con cualquier medicamento, la dis- sea el Vd, es más rápida esta caída. Por ejemplo, el
ponibilidad biológica de un FAE para actuar en diazepam debido a su gran Vd, su acción antiepi-
el SNC está determinado por un proceso diná- léptica es de corta duración. El siguiente proceso
mico que se inicia por las variables vinculadas farmacocinético es el metabolismo del fármaco,
a su absorción, continúa con su distribución en responsable de su eliminación gradual del orga-
los diferentes compartimentos del cuerpo y cul- nismo. Casi todos los FAEs que se usan actual-
mina con los mecanismos para su eliminación, a mente son biotransformados (metabolizados) por
través de procesos metabólicos y de excreción. La vía hepática. Algunos metabolitos, producto de
organización temporal de estos procesos duran- la biotransformación, tienen efecto antiepilépti-
te el tratamiento crónico por vía oral, como en el co, tal como es el caso de CBZ-10,11-epóxido22.
tratamiento de la epilepsia, no debe sugerir que Particularidades en el metabolismo hepático de
se trata de pasos de estancamiento. De hecho, a los FAEs serán los principales aspectos a tomar
medida que un fármaco es absorbido, pasa a ser en cuenta para la planificación de la dosis, y espe-
distribuído y metabolizado de manera que estos cialmente, con respecto a las interacciones medi-
procesos prácticamente coexisten en el tiempo. camentosas. El concepto de vida media biológica
Su división tiene, fundamentalmente, fines didác- de un fármaco está intrinsecamente ligado a su
246
metabolismo hepático: la vida media biológica se biológica del fármaco y del potencial efecto de la
refiere al tiempo necesario para que la concentra- interacción farmacocinética con otros fármacos
ción sérica del fármaco disminuya en un 50% des- (si este hecho es inevitable). Una regla de oro es
pués de su completa absorción y distribución. Por que el intervalo entre las dosis debe ser la mitad
lo tanto, los FAEs con metabolismo más rápido de la vida media del FAE. Con esto, el paciente se
tienen una vida media más corta y, por lo tanto, protege de un eventual retraso en la administra-
determina la necesidad de administraciones más ción del fármaco e incluso si se le olvida ingerirlo.
frecuentes. El metabolismo hepático se efectúa La práctica de la prescripción a intervalos de una
por medio de sistemas enzimáticos, los cuales son vida media posibilita que, próximo a cada toma,
sensibles a diferentes factores, principalmente la sus niveles séricos estén peligrosamente cerca del
disfunción hepática, y la influencia de otros me- límite inferior del llamado rango terapéutico17,18.
dicamentos, particularmente de otros fármacos Como se verá más adelante, la planificación de la
antiepilépticos. Algunos fármacos son inductores dosis dependerá en gran medida de la gravedad
enzimáticos, activando el sistema. Cuando se uti- de la epilepsia, analizada individualmente para
lizan en combinación, aceleran la eliminación de cada paciente.
otro fármaco, reduciendo de este modo su vida
media. Otros fármacos son inhibidores enzimá-
ticos, reduciendo la tasa de metabolismo de otro
Niveles séricos: ¿cuándo solicitarlos
fármaco utilizado en combinación, lo que aumen- y cómo interpretarlos?
ta su vida media. Esta característica de los FAEs La determinación de los niveles séricos de los
interfiere en el metabolismo de unos con otros, en FAEs genera varias confusiones. La premisa bási-
el nivel de los sistemas enzimáticos del hígado, y ca es que las concentraciones séricas de los FAEs
es el principal responsable de la mayor incidencia deben situarse dentro de un intervalo o “rango
de efectos secundarios tóxicos y pobre eficacia en terapéutico”. Desde el punto de vista estadístico,
el control de las crisis en los esquemas de politera- esto estaría asociado al control adecuado de las
pia. El corolario de esta observación es que la mo- crisis. Por lo tanto, los niveles séricos por debajo
noterapia tiene marcadas ventajas farmacocinéti- del rango terapéutico dejarían al paciente “des-
cas. Además, estudios controlados mostraron que protegido” con respecto al control de las crisis, y
las ventajas adicionales en términos de control de niveles séricos por encima del rango terapéutico
las crisis con los esquemas politerápicos son poco se asocian con efectos colaterales dependientes de
significativas y, generalmente, no compensa los la dosis. El corolario de esta premisa básica es que
efectos indeseables discutidos anteriormente23. la determinación de los niveles séricos de los FAEs
Debe reservarse la politerapia para situaciones serían la “guía” para llevar a cabo modificaciones
muy específicas, que serán discutidas más ade- en su administración, incluyendo aumentos o
lante. Sobre la base de los factores mencionados disminuciones en la dosis. Sin embargo, la expe-
anteriormente, se pueden establecer los principios riencia práctica es otra, mostrando que modifi-
que deben ser considerados en la planificación de caciones en la administración de los FAEs deben
la dosis de un FAE particular. El objetivo final es ser exclusivamente determinadas por la respuesta
alcanzar y mantener niveles séricos suficiente- clínica del paciente con respecto al control de las
mente altos para proteger al paciente del riesgo de crisis y la eventual aparición de efectos adversos.
crisis, sin inducir la aparición de efectos secun- Niveles séricos por encima o por debajo del rango
darios tóxicos. Esto se consigue principalmente terapéutico no tienen ningún significado prácti-
por medio del conocimiento de la vida media co, a menos que el paciente no obtenga control
247
de las crisis o este presentado efectos secundarios es el hecho de que es muy diferente tratar a los
tóxicos. Es muy importante que el epileptólogo pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico y
tenga una visión integral de los síndromes epilép- a los pacientes con epilepsia “crónica”. Como se
ticos y comprenda que hay una gran variabilidad mencionó en la sección sobre la epidemiología
entre los pacientes con respecto a la gravedad de del control de las crisis, la mayoría de los pacien-
la condición epiléptica en cada síndrome. Como tes con epilepsia de reciente diagnóstico tienden
se verá más adelante, en un mismo síndrome se a evolucionar como formas leves de la enferme-
encontraran pacientes con epilepsias más leves y dad y por lo general el control farmacológico de
otros con crisis más resistentes a la terapia. El es- las crisis no es difícil. Una simple selección de un
tablecimiento de las dosis de los FAEs mediante la FAE seguro, en monoterapia y dosis moderadas,
determinación de los niveles séricos debería tener por lo general controla las crisis en la mayoría de
en cuenta esta variabilidad. Un enfoque exclusiva- los pacientes con epilepsia de reciente diagnós-
mente “de laboratorio” aumentando o reduciendo tico. Por otro lado, el gran reto farmacológico es
la dosis de los FAEs sólo por el valor del nivel sé- obtener el control total de las crisis en los que no
rico, frequentemente traerá perjuicios para el pa- han mostrado formas leves de epilepsia parcial y
ciente, complicando el control de las crisis. que desarrollan crisis recurrentes, frecuentemen-
Son aceptados como indicadores para deter- te refractarias a algunos regímenes de fármacos
minar los niveles séricos de los FAEs18: evaluar el que han sido probados a lo largo de la vida, o con
grado de adherencia al tratamiento, cuando exis- control intermitente de las crisis, osea, que están
te la sospecha de falta de adherencia; determinar experimentando períodos con buen control y pe-
si la recurrencia de las crisis al inicio o durante ríodos con recurrencia de crisis, ameritando cam-
el tratamiento se debe a niveles séricos “bajos” biar el tipo y/o las dosis de los FAEs. Hay un sub-
de uno o más FAEs; determinar si la aparición grupo de pacientes cuyas crisis persisten después
de síntomas sugestivos de toxicidad, incluyendo del tratamiento inicial con dosis promedio de un
trastornos de la conducta, se deben efectivamente FAE bien seleccionado, es decir, 40% de los pa-
a niveles séricos excesivamente altos; determinar cientes muestran una clara tendencia a evolucio-
cuál fármaco es responsable de los efectos cola- nar crónicamente, con no más de una posibilidad
terales tóxicos cuando se utiliza más de un FAE. razonable de remisión, de quienes comentaremos
algunas observaciones.
Durante mucho tiempo, los estudios disponibles
Conducta práctica en las epilepsias mostraban a la CBZ como el FAE más eficaz en el
parciales control de las crisis parciales con o sin generaliza-
Como se mecionó en la introducción de este ción secundaria23,24. Aunque algunos estudios no
capítulo, es esencial transmitir una abordaje prác- han mostrado diferencias estadísticamente signifi-
tico del tratamiento de las epilepsias parciales que cativas en el control de las crisis parciales y secunda-
considera factores indenficables por la amnanesis, riamente generalizadas entre CBZ, PHT y VPA25-27,
por las neuroimagenes y por la evolución clínica los estudios más completos señalaban que la CBZ
del paciente. El abordaje se inicia por un diagnós- sería el FAE más eficaz en control de las crisis par-
tico acertado del tipo de crisis y del síndrome epi- ciales23,24. Estudios más recientes, que incorpora-
léptico, seguido por la obtención de la mayor can- ron los FAEs más modernos, han demostrado que
tidad de datos posibles pertinentes a la etiología la oxcarbazepina (OXC) tiene el mismo potencial
de la epilepsia y a la evolución del cuadro desde terapéutico de la CBZ y al menos un gran estudio
el incio de las crisis. El primer punto a destacar sugiere que la lamotrigina (LTG) se puede consi-
248
derar el FAE de elección para las crisis parciales28. _

Después de unas semanas o meses de trata-
Para la mayoría de los pacientes con epilepsia de re- miento, muchos pacientes desarrollan un cua-
ciente diagnóstico, no hace mucha diferencia tratar dro de ataxia y otros síntomas vestíbulocerebe-
las crisis con PHT, VPA, CBZ, OXC o LTG, ya que losos, siendo necesario reducir (generalmente
el control se obtiene en más del 60% de los casos, de manera discreta) las dosis de uno o de am-
con cualquiera de los fármacos en monoterapia. bos fármacos (dosis de VPA alrededor de 1500
Sin embargo, los pacientes con formas más cróni- mg/día asociada con una dosis de LTG del or-
cas, graves y difíciles de epilepsia parcial responden den de 150 a 200 mg/día; a menudo esa combi-
preferencialmente a altas dosis de CBZ u OXC en nación requiere reducir la dosis de LTG en 25 a
comparación con dosis de similar magnitud de VPA 50 mg, para controlar los efectos secundarios).
o PHT. Algunos síndromes y subsíndromes epilépti- Otras veces, también puede ser necesario una
cos están significativamente más representados en el ligera reducción del VPA. Como el VPA au-
grupo de las epilepsias parciales con evolución más menta los niveles séricos de LTG, este cuidado
crónica y otros en el grupo de aquellas epilepsias de con las dosis es muy importante.
más fácil tratamiento. Así que se incorporó la di- _
Hay un riesgo de desarrollar reacciones inmu-
mensión etiológica en la aproximación terapéutica. nológicas que pueden ser graves, inclusive un
Más específicamente, aunque algunos pacientes con síndrome de Stevens-Johnson. El paciente debe
epilepsias asociadas a lesiones estructurales fijas, no ser alertado de interrumpir inmediatamente la
progresivas e indentificables por estudios de reso- LTG si presenta reacciones cutánea y/o fiebre.
nancia magnética, cursan con crisis controladas de Algunos de estos conceptos, especialmente la
forma más fácil, la mayoría requieren altas dosis de mayor probabilidad de que determinados síndro-
FAEs, eventualmente de politerapia racional1. Por lo mes o subsíndromes epilépticos se acompañan de
tanto, los pacientes con epilepsias neocorticales aso- mayor probabilidad de refractariedad a los fárma-
ciadas con displasias corticales1,29, lesiones atróficas cos y, por lo tanto, requieren un abordaje farma-
o glióticas y los pacientes con epilepsia del lóbulo cológico más agresivo para que al menos algunos
temporal asociada con esclerosis hipocampal1,30, a pacientes logren un control satisfactorio, ha sido
menudo sólo se controlan con altas dosis de FAEs, recientemente corroborado por varios estudios, y
lo que significa dosis elevadas de CBZ, alrededor de se discutió en detalle al inicio de este capítulo. Al
1200-1600 mg/día (u OXC 1800 a 2400 mg/día) en comparar los pacientes con epilepsia del lóbulo
mono o politerapia racional (asociada, por ejemplo, temporal con y sin antecedentes de convulsiones
a 10 o 20 mg de clobazam). En algunos casos, sin febriles en la infancia, Kanemoto et al.32 encontra-
embargo, hemos obtenido un muy buen control de ron que las posibilidades de control con fárma-
estas epilepsias “crónicas” con la cautelosa combina- cos son mucho más bajas en aquellos pacientes
ción de VPA y LTG. Este es un hallazgo interesante, con una historia previa de convulsiones febriles
ya que esta combinación ha sido muy eficaz en el complejas (más de 15 minutos de duración o pa-
control de crisis generalizadas graves, como los drop resia postictal), en comparación con aquellos que
attacks31, y su indicación también para las crisis par- no tenían antecedente de convulsiones febriles
ciales podría ser discutible. Sin embargo, el hecho es en la infancia. Los pacientes con antecedente de
que muchos pacientes que no responden a la combi- convulsiones febriles simples mostraron posibi-
nación de CBZ u OXC con clobazam pueden tener lidades intermedias de control de las crisis con
un excelente control de las crisis con la combinación la medicación. Por otra parte, los pacientes con
de VPA y LTG, lo cual requiere de dos cuidados epilepsia parcial que presentan crisis de caída sú-
prácticos muy importantes: bita (drop attacks) tienen una alta tasa de refrac-
249
tariedad a los FAEs33. Otra forma de analizar estas altas de LTG (300 a 500 mg/día) y clobazam (o
observaciones sería imaginar que muchas formas algunas veces OXC). No se suele dar importancia
de epilepsia parcial han agrupado a sus pacientes a la medición de los niveles séricos, pues como se
en el extremo más grave del espectro del control citó anteriormente, el concepto de niveles séricos
de las crisis, mientras que otras formas tienen sus es secundario al tipo de síndrome epiléptico que
pacientes distribuidos en el extremo de más fácil se pretende tratar. Se prefiere el concepto de “do-
control, es la forma más uniforme a lo largo de sis máximas toleradas”38 y se interrumpe el ascen-
este espectro o continuum. En consecuencia, las so de la dosis sólo si se obtiene control satisfac-
personas con epilepsia rolándica y otras epilep- torio de las crisis o si aparecen efectos colaterales
sias benignas4, los pacientes con formas familia- claramente indeseables.
res de epilepsia del lóbulo temporal34, o epilepsia
autosómica dominante del lóbulo frontal y crisis Cuando las crisis siguen siendo
nocturnas35, por citar sólo algunos de ellos, se
distribuyen en el extremo de más fácil control;
refractarias al tratamiento
pacientes con epilepsias parciales criptogénicas o farmacológico
asociadas con algunas neoplasias benignas se dis- Incluso con un abordaje adecuado en relación
tribuyen de forma más equilibrada a lo largo de a la selección de los FAEs, sus dosis y asociacio-
todo el espectro (o continnum) de control, mien- nes farmacológicas, alrededor de un 20% de los
tras que la mayoría de las personas con epilepsia pacientes con epilepsia (o 50% de aquellos con
neocortical o crisis límbicas sintomáticas tienden formas mas crónicas de epilepsia, que no respon-
a ser difíciles de controlar. Este concepto parece den fácilmente al tratamiento con dosis medias
especialmente importante, pues no se debe espe- en monoterapia con uno de los FAEs tradiciona-
rar un buen control de las crisis de estos últimos les), persisten con crisis refractarias al tratamien-
pacientes con dosis medias de los FAEs y la CBZ to medicamentoso13,23. Tal hecho tiene diversas
en dosis altas no está incluida en el régimen de implicaciones teóricas y prácticas, algunas de
tratamiento. Lo que a menudo se observa es que la las cuales merecen una breve consideración. En
falta de identificación de estos pacientes conduce primer lugar, el porcentaje relativamente alto de
a una serie de intentos fallidos en el tratamiento pacientes con crisis refractarias (sobre todo si se
con la combinación de múltiples FAEs, general- tiene en cuenta que la mayoría son pacientes con
mente en dosis submáximas. La incorporación formas sintomáticas de epilepsia parcial), muestra
del diagnóstico sindrómico y subsindrómico en la lo poco que se sabe acerca de los mecanismos que
decisión de como seleccionar y utilizar los FAEs, causan la actividad epileptogénica en diferentes
eleva mucho las posibilidades de controlar las cri- tipos de patología cortical. Más que eso, se pone
sis1,36,37. de relieve el hecho de que los paradigmas utili-
Una vez caracterizada la refractariedad a dosis zados en la actualidad para identificar un fárma-
elevadas (adecuadas) de CBZ u OXC en monote- co antiepiléptico son insatisfactorios desde una
rapia, se intenta la politerapia racional que incluya perspectiva “etiológica”. No hay razón para que
CBZ u OXC. Generalmente, se opta por una aso- los mecanismos celulares subyacentes a la epi-
ciación con clobazam19. Si es ineficaz, se intenta la leptogenicidad de la esclerosis hipocampal39 sean
asociación de OXC o CBZ con PHT o VAP, o se los mismos que en las displasias corticales40, por
cambia por la combinación de VPA con LTG. A ejemplo, sin embargo, en ambas entidades las cri-
partir de los resultados del estudio SANAD, mu- sis epilépticas se abordan farmacológicamente de
chas veces existe la tentación de combinar dosis forma idéntica. Por lo tanto, un cambio en el esce-
250
nario actual, con un nivel insatisfactorio de con- 5. Brodie M. Established anticonvulsants and treat-
trol de las crisis en pacientes con epilepsia parcial ment of refractory epilepsy. In: Epilepsy: a Lancet
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sintomática, depende de un cambio de paradig-
6. Avoli M. Gaba-mediated synchronous potentials
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el cual debe basarse en el efecto antiepiléptico en
7. Olsen RW, Avoli M. Gaba and epileptogenesis.
modelos experimentales de “patologías cortica- Epilepsia. 1997;38: 399-407.
les específicas”. En segundo lugar, el neurólogo 8. Meldrum BS. Update on the mechanism of action
debe tener una aproximación objetiva respecto of antiepileptic drugs. Epilepsia. 1996;37(suppl.
a la identificación de pacientes con alto riesgo de 6):S4-S11.
refractariedad al tratamiento farmacológico. El 9. Commission on Classification and Terminology
diagnóstico sindrómico32,33,11 temprano y la ins- of the International League Against Epilepsy. Pro-
titución de una terapéutica adecuada, basada en posal for revised clinical and electroencephalogra-
phic classification of epileptic seizures. Epilepsia.
lo que se expuso antes, deben permitir la identi-
1981;22:489-501.
ficación de los pacientes refractarios después de
un promedio de dos a cuatro años (o menos de of the International League Against Epilepsy. Pro-
dos) de intentos racionales de tratamiento (y no posal for revised classification of epilepsies and
20 a 40 años, como es la situación actual). Defi- epileptic syndromes. Epilepsia. 1989;30:389-99.
nida la intratabilidad medicamentosa, el paciente 11. Palmini A, Calcagnotto ME, Oliveira AJ. Drogas
debe ser referido a un centro especializado en la antiepilépticas. In: Guerreiro CAM, Guerreiro
evaluación prequirúrgica de pacientes con epilep- MM (eds.). Epilepsia. São Paulo: Lemos, 1996. p.
323-38.
sias refractarias41. El tratamiento quirúrgico de la
12. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JWAS, et al.
epilepsia parcial refractaria ha sufrido una gran
Prognosis of epilepsy: a review and further analy-
transformación, y un número significativo de pa- sis of the first nine years of the British National
cientes identificados correctamente obtienen con- General Practice Study of Epilepsy, a prospective
trol de sus crisis de manera satisfactoria después population-based study. Epilepsia. 1997;38:31-46.
de la cirugía42. No hay motivo de condenar a los 13. Shorvon S, Dreifuss F, Fish D, et al. The treatment
individuos con epilepsia a una vida de penurias y of epilepsy. London, Blackwell Science, 1996
sufrimiento cuando los antiepilépticos, utilizados 14. Szoeke C, Sills GJ, Kwan P, et al. Multidrug-re-
sistant genotype (ABCB1) and seizure recurren-
racional y adecuadamente43,13, no pueden contro-
ce in newly treated epilepsy: data from inter-
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252
Cuando interrumpir el
21 tratamiento antiepiléptico
Luciano de Paola
Servicio de EEG y epilepsia - Hospital de Clínicas - Universidade Federal do Paraná. EPICENTRO - Centro
de Atendimento Integral de Epilepsia, Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba, Paraná, Brasil.
Introducción sis para considerar la retirada de la medicación?

¿Pueden medirse las consecuencias psicosociales
La mayor parte de la práctica médica está mar-
relacionadas con la recurrencia de las crisis? Y,
cada por intervenciones positivas, lo que implica
por último, una pregunta muy concreta: ¿Es segu-
la administración de un medicamento o realiza-
ra y se debe recomendar el retiro de los fármacos
ción de un procedimiento como una herramienta
antiepilépticos después de una cirugía de epilep-
para el tratamiento activo o el alivio de una en-
sia exitosa? A pesar de la mejora de las tecnologías
fermedad. El realizar el acto médico opuesto im-
y reconocimiento de biomarcadores potenciales,
plica la retirada de las drogas o suspensión de un
muchas de estas interrogantes permanecen sin
procedimiento intrínsecamente relacionado con
una solución satisfactoria. Estos “dilemas” se pre-
el concepto de curación. En otras palabras, la in-
sentan en la práctica clínica siendo un problema
terrupción de la intervención médica transmite
puntual, continuo y cotidiano. La siguiente revi-
necesariamente la idea de que la enfermedad se
sión tiene como objetivo producir una cierta base
elimina. Precisamente ahí radica el gran dilema
para justificar y asumir, en forma conjunta con los
en el manejo de casos de pacientes que tienen
pacientes y las familias, esta importante decisión
crisis con respuesta al tratamiento. Los largos pe-
en el curso de su tratamiento.
ríodos de ausencia de crisis en el curso de la utili-
zación de fármacos antiepilépticos (FAE), ¿Deben
interpretarse como “remisiones duraderas” (po- Preguntas y respuestas hasta ahora
siblemente no finales) o “remisión completa” disponibles
(curación en sí) de las mismas? Una respuesta
sistemática a esta pregunta implica la aclaración
La certeza del diagnóstico: ¿Es realmente
de otros aspectos polémicos de la epilepsia. ¿Cuál epilepsia?
es su historia natural? ¿Cuáles son los factores de Cualquier consideración relacionada con la
riesgo relacionados con la recurrencia de las crisis mantención o suspensión de un tratamiento es-
después de la retirada de la medicación? ¿Existen pecífico comprende, especialmente, la certeza
diferencias entre niños y adultos en los factores del diagnóstico y, por extensión, la convicción
de riesgo? ¿Cuál es el riesgo del uso crónico de de un tratamiento efectivo. Pese a que las crisis
la medicación antiepiléptica? ¿La recurrencia de son relativamente estereotipadas en un mismo
las crisis implicaría el riesgo de una epilepsia re- individuo, existe una gran variedad semiológica
fractaria? ¿Cuál es el período libre ideal de la cri- en los fenómenos epilépticos. La utilización del
253
electroencefalograma (EEG) de rutina como bio- corresponde entre el 10% a 60% de la población
marcador de epilepsia puede ser frustrante, debi- atendida en centros especializados terciarios3,4.
do a las limitaciones de sensibilidad del método. El diagnóstico de epilepsia puede ser particu-
La detección de actividad epileptiforme en los dos larmente frustrante en los estadios iniciales del
primeros estudios de EEG en un paciente con sos- síndrome. En un estudio poblacional realizado
pecha de epilepsia, puede ser de apenas 30-50%. por Sander5, 21% de los pacientes presentaban un
Estudios seriados de EEG, particularmente si se diagnóstico incierto después de 6 meses del inicio
registra sueño, pueden mejorar la detección has- de la pesquisa. De ahí viene la importancia en la
ta un 80%1. De la misma forma, grafoelementos realización de una adecuada anamnesis de los pa-
epileptiformes (pero no epileptogénicos) pueden cientes y familiares en conjunto con la realización
encontrarse en individuos asintomáticos, indu- de exámenes complementarios, siempre que exis-
ciendo a error diagnóstico. Comportamientos ta la persistencia de duda diagnóstica.
bizarros, antiguamente considerados como “pa- Las crisis no epilépticas pueden ser clasifica-
tognomónicos de pseudocrisis” (o crisis no epi- das como fisiológicas y psicogénicas. Entre las
lépticas), perdieron su valor diagnóstico una vez primeras, las más propensas a confusión son los
que las monitorizaciones invasivas evidenciaron síncopes, los cuadros de origen vascular (ataques
que estas manifestaciones pueden ser, en efecto, isquémicos transitorios) y alteraciones tóxicas pa-
epilepsias legítimas. En contrapartida, las moni- roxísticas. Entre las causas psicógenas más comu-
torizaciones ambulatorias o vídeo electroencefa- nes están los trastornos somatomorfos, ficticios y
logramas (vídeo-EEG) permiten el diagnóstico las simulaciones4.
diferencial en varias condiciones que, por cursar En conclusión, es parte de la buena prác-
con una real o aparente pérdida de conciencia, tica la confirmación diagnóstica de epilepsia
podrían ser erróneamente interpretadas como de siempre que sea posible, reservando las llama-
naturaleza epiléptica. Las consecuencias de esta das “pruebas terapéuticas” para situaciones de
falta de reconocimiento de los eventos no epi- exclusión. Específicamente y en relación a esta
lépticos podrían ser catastróficas. Personas sin revisión, la posibilidad de suspensión de la me-
crisis epilépticas pueden ser sometidas inapro- dicación antiepiléptica es una indicación obvia,
piadamente a regímenes terapéuticos con FAEs, y, pero que debe ser monitorizada, especialmente
además de vivir con el estigma social y prejuicio en los casos en que el diagnóstico de epilepsia se
profesional asociados al diagnóstico de epilepsia, asumió erróneamente.
los riesgos para ellos son todavía mayores que los
de los pacientes con epilepsia legítima, recibiendo
diagnósticos de trastornos somatomorfos o simu-
Historia Natural: ¿Cuál es el pronóstico
ladores. La France y Benbadis estimaron un atra- de la epilepsia?
so diagnóstico promedio de 7,5 años de crisis psi- Sander5 definió como pronóstico de epilepsia
cógenas no epilépticas con un costo estimado de “la posibilidad de una remisión completa, una
100 a 900 millones de dólares (anuales) en proce- vez que un paciente ha desarrollado un patrón
dimientos médicos potencialmente innecesarios2. bien establecido de sus crisis recurrentes”. Esta
Sin embargo, un verdadero desafío diagnóstico y “posibilidad” ha sido acuñada de diferentes ma-
terapéutico son los llamados pacientes “mixtos”, neras a lo largo de la historia de la epileptología.
quienes presentan crisis epilépticas y no epilép- En 1881, Gowers sugirió la “tendencia a la au-
ticas en su cuadro clínico. El volumen de este to-perpetuación de convulsiones “, así como el
contingente no puede ser menospreciado, ya que hecho de que “su término espontáneo sería muy
254
Cuando interrumpir el tratamiento antiepiléptico
raro, lo que podría ser razonablemente previsi- preocupación de los pacientes y sus familiares,
ble”. Rodin en 1968, añadió con pesimismo que se crea un escenario perfecto para la iniciación
“la condición - Epilepsia - crónica sería propen- de una terapia antiepiléptica. Esta rutina, que se
sa a la recurrencia de las crisis en más del 80% repite desde la introducción en 1857 de los bro-
de los casos.” Este aspecto fue revisado de forma muros, disminuyó considerablemente las pobla-
sistemática en las últimas décadas. La uniformi- ciones de pacientes no tratados disponibles para
dad de los resultados demostró ser problemática, estudios. De hecho, actualmente estos pacientes
debido a la falta de homogeneidad en las pobla- vienen en gran parte de comunidades en países
ciones de estudio con diferentes protocolos de subdesarrollados, donde el tratamiento no es
tratamiento y tiempo de seguimiento. A pesar de fácil acceso. Por esta razón, se realizan es-
de estas dificultades, la mayoría de los investiga- tudios en poblaciones relativamente pequeñas,
dores están de acuerdo con un escenario mucho con tendencia a la alta incidencia de comorbi-
más optimista respecto a la remisión de las crisis. lidad, lo que limita parcialmente algunas de sus
Existe cierto consenso en torno al hecho de que conclusiones. En 1992, Placencia et al.;citado
el 70-80% de los pacientes con epilepsia alcanza- por Sander6, desarrolló un estudio en el norte
rán una remisión completa, mientras que el 20 a de Ecuador que llevó a la revisión de 881 perso-
30% evolucionarán a la refractariedad, a pesar de nas con diagnóstico de epilepsia. De estos, sólo
un tratamiento adecuado. Más específicamente, el 15% estaba en tratamiento e incluso menos
los estudios de población realizados en Roches- de un tercio había recibido medicamentos en
ter, Minnesota, mostraron que, a seis años del algún momento. Alrededor del 46% de estos
diagnóstico de la epilepsia, el 42% de los pacien- pacientes permanecía en remisión de las crisis.
tes estaban libres de crisis durante cinco años, Estos datos sugieren que los fármacos pueden
después de 10 años, el 61% y después de 20 años, prevenir las crisis sin alterar la historia natural
un 70% de los pacientes estaba libre de crisis du- de la epilepsia, que será la remisión en casi la
rante cinco años. Este tipo de datos, replicados mitad de los casos. La conclusión natural es que
en otros estudios, apoya el concepto de que la los fármacos antiepilépticos (FAE´s), no serían
mayoría de los pacientes logran la remisión de necesarios a partir de un determinado momento
sus crisis, aun cuando en algunos casos sea años de la evolución de la epilepsia en pacientes se-
después del establecimiento del diagnóstico. El leccionados y podrían ser suspendidos en estos
problema radica en el poder establecer de ante- casos específicos.
mano quién lo hará y cuando llegarán a la remi- El curso de la epilepsia tratada es la más
sión completa de sus crisis. Tampoco existe una documentada en la literatura. Parte de los pacien-
clara definición del verdadero papel de los FAEs tes que debutan con una primoconvulsión presen-
(si existe) en la remisión de la epilepsia. tarán, probablemente, una segunda crisis. Enton-
Una mejor comprensión de estos aspectos ces, el tratamiento será iniciado y la remisión será
pasa por el conocimiento de la historia natural la regla para la mayoría de estos casos. La mayor
de la epilepsia sin y con tratamiento. La primera parte de los trabajos con diferentes metodologías
es en gran parte desconocida. El deseo intrínse- describe resultados en términos porcentuales de
co de “tratar” imposibilita un manejo expectan- pacientes libres de crisis por 1 a 5 años después
te, muy poco probable de realizar en pacientes del inicio de terapia. Cerca del 58-95% de los pa-
que se presentan en la consulta después de un cientes estarán en remisión por lo menos un año,
evento tan impresionante como la primera con- con números menos satisfactorios (16-43%) en
vulsión. Acrecentado esto, con justa razón por la pacientes con crisis parciales complejas.
255
Sander6 considera variables adicionales, como roimagen, evaluación neurofisiológica, perfil neu-
“nuevos FAEs” y “cirugía” en el curso de la epilep- ropsicológico, patrón evolutivo, respuesta inicial
sia. El método utilizado consistió en una revisión al tratamiento y el pronóstico, particularmente en
sistemática de la literatura mostrando una conclu- relación con la remisión y recurrencia de las crisis
sión sorprendente con re-edición de los números en el corto, mediano y largo plazo, con o sin trata-
conocidos: alrededor del 70-80% de los pacientes miento. Por lo tanto, la riqueza de variables por sí
presentarán remisión prolongada. sola torna difícil categorizar a todas las epilepsias
Luciano y Shorvon7, en una revisión sistemá- en un número limitado de síndromes.
tica y exhaustiva, determinaron que el 50-70% de Lüders enfatizó en los problemas relacionados
los pacientes entran en remisión duradera, aña- con lo poco práctico de la terminología utilizada
diendo un nuevo párrafo: 40% podrían entrar en en las clasificaciones9. Una de las razones es que
remisión, incluso sin el uso de fármacos antiepi- una crisis caracterizada por “mirada en blanco,
lépticos. Cabe señalar que el retraso del inicio de falta de respuesta de segundos a un minuto de du-
tratamiento por cualquier razón, a opinión de los ración” puede ser rotulada como una crisis parcial
autores, no implica un cambio en el curso pronós- compleja en el contexto de una epilepsia del ló-
tico de la epilepsia. bulo temporal o como una ausencia en el contex-
to de una epilepsia idiopática generalizada. Esto
Muchos síndromes, muchas predicciones: lleva a confusión diagnóstica para la revisión de
neuroimágenes y EEG.
¿Cuál es el valor de la Clasificación de las
Una alusión a las limitaciones en la clasifi-
epilepsias y síndromes epilépticos? cación de las crisis epilépticas10 también es rele-
Como la mayoría de los sistemas de clasifi- vante. Este mismo aspecto se puede observar en
cación disponibles en la medicina, también la las crisis con “movimientos tónicos de ambas
Clasificación Internacional de Epilepsias y Sín- extremidades superiores”, que podría traducir-
dromes Epilépticos ha demostrado ser menos se como “crisis parciales” en el contexto de la
que óptimo. Una clasificación de las epilepsias, participación del área motora suplementaria o
idealmente, debiera proporcionar información “crisis generalizadas” en un paciente con sín-
que permita (sola o como co-adyuvante) deter- drome de Lennox -Gastaut. Está claro, por tan-
minar el pronóstico, la elección del mejor fárma- to, que existe una cierta fragilidad en esta clasi-
co y el reconocimiento de los candidatos quirúr- ficación, que en esencia constituye la base de la
gicos. Aunque la clasificación es útil en muchos clasificación de las epilepsias, donde se inserta
casos, una parte substancial de los pacientes no el concepto de pronóstico.
se puede enmarcar adecuadamente en las cate- Por último, incluso en los síndromes clásica-
gorías actualmente en uso y, por ende, pierde la mente bien definidos, como por ejemplo las crisis
opción de continuar o interrumpir el tratamiento de ausencia en la infancia, no hay espacio para
antiepiléptico. la controversia. El primer aspecto poco práctico
Parte de las limitaciones de la clasificación de es que el término “ausencia” que define tanto un
19898, que en términos prácticos sigue siendo la tipo de crisis como el síndrome de epilepsia, sin
más extendidamente utilizada, es que por defi- embargo, debe quedar claro que se pueden pro-
nición los “síndromes epilépticos” se agrupan a ducir crisis de ausencia en varios otros síndro-
partir de un conjunto de signos y síntomas deri- mes con pronósticos muy diferentes del síndro-
vados de la historia clínica, la exploración física, me de epilepsia ausencia infantil, tales como la
las características de las crisis, los estudios de neu- epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia con crisis
256
tónico-clónicas del despertar o en el síndrome de to de información permite la compartimentación

ausencia juvenil. de las epilepsias y la facilitación de los ensayos
Otro factor que causa confusión, incluso uti- clínicos, estudios epidemiológicos, la selección de
lizando sólo el síndrome de epilepsia ausencia candidatos para cirugía, la investigación básica, la
infantil, es la variabilidad relativa en el pronósti- caracterización genética y, por añadidura, el es-
co en función con el grado de rigurosidad de los tablecimiento de un pronóstico. Un esfuerzo que
criterios de clasificación. Loiseau11 utiliza, entre vale la pena, pero la última adición propone la “or-
otros, los siguientes criterios para definir ausen- ganización” de las epilepsias y las crisis epilépticas
cia infantil: “la presencia de crisis de ausencia de a partir de los conocimientos adquiridos durante
cualquier tipo, excepto las ausencias mioclónicas” la década transcurrida desde el intento de Engel.
y “actividad regular de espiga onda lenta a 3hz Las causas genéticas, metabólicas o simplemente
o actividad menos regular asociadas con crisis desconocidas para la epilepsia y la descripción de
de ausencia”. Con estos criterios, las tasas de re- los síndromes electroclínicos (y por extensión su
misión varían entre un 40-78% según diversos pronóstico) marcan el intento de objetividad de la
estudios. Panayiotopoulos12, afirma que parte de nueva propuesta14.
la variabilidad del pronóstico puede ser debido
a una cierta permisividad en los criterios de in- El pronóstico de la epilepsia en
clusión, lo que daría lugar a la inclusión de otros remisión después de la retirada de los
síndromes asociados con crisis de ausencia, con
antiepilépticos: ¿Cuál es el riesgo de una
pronóstico menos favorable.
Intentar asignar a un grupo particular o sub-
recaída?
grupo de síndromes siempre es deseable. Sin em- Gross-Tsur y Shinnar15 revisaron específica-
bargo, la falta de precisión en la clasificación de mente el aspecto de la remisión y recurrencia de
los síndromes implica una cierta incertidumbre las crisis después de la retirada de los antiepilép-
acerca del pronóstico, que se refleja directamente ticos. Según estos autores, en los 25 años que pre-
en el uso de antiepilépticos (incluyendo su dis- ceden a la publicación, más de 6.000 niños, ado-
continuidad). lescentes y un número mucho menor de adultos
La propuesta denominada “Plan de Diag- han participado en estudios relacionados con este
nóstico para las personas con crisis epilépticas aspecto. Datos de meta-análisis de la población
y epilepsia”, esbozada por el Comité de Clasifi- sostienen que el riesgo de recurrencia es del 25%
cación y Terminología de la ILAE13, estuvo des- al final del primer año y 29% al final del segundo
tinada específicamente a abordar algunos de año. La literatura también sugiere diferencias en-
los problemas descritos. Tanto la de términos tre el pronóstico de recurrencia entre los grupos
como “encefalopatía epiléptica” y “síndromes de de “niños/adolescentes” y “adulto”.
epilepsia probablemente sintomáticos” como la En relación a las crisis de inicio en la niñez o
sustitución del término “crisis parciales” y “epi- en la adolescencia, las tasas de recidiva pueden al-
lepsia localizada” por “crisis y epilepsias focales”, canzar un 25-40%, con subgrupos muy favorables
son algunos de los cambios más significativos de (8-12% de recurrencia), integrado por los niños
esta clasificación. neurológicamente normales con EEG también
Toda la estructura de este sistema se sustenta normales. Las crisis iniciadas tardíamente tienen
en el diagnóstico basado en cinco ejes (semio- un pronóstico menos optimista después del reti-
logía ictal, tipo de crisis, síndrome, etiología y ro de FAEs, con un porcentaje de recidiva citado
limitación), con la expectativa de que este conjun- entre un 28 y el 66%. A pesar de la importante
257
diferencia entre estas poblaciones, algunos as- rología, en base a un análisis de 53 artículos pu-
pectos pueden influenciar de forma tendenciosa blicados entre 1967 y 1991, definió los porcentajes
estos estudios, conduciendo a conclusiones pre- de recurrencia de crisis después de la suspensión
cipitadas. Las poblaciones infantiles y de adoles- de FAEs en 31,2% en niños y 39,4% en adultos17.
centes tienen una mejor monitorización por sus Esta publicación se denominó como “Guidline”,
padres en relación al cumplimiento y adherencia es decir, ahora tiene el valor práctico de la es-
al tratamiento y también al retiro del mismo. Es tandarización, con el respaldo de la Academia
probable que un número considerable de adultos, Americana. A pesar del peso académico, datos
libres de crisis durante varios años simplemente específicos de este artículo fueron impugnados,
suspendan su tratamiento AE, evolucionando en señalando errores en la metodología y referen-
forma favorable, sin necesidad de informar a su cias18. Sin embargo, los porcentajes de recurrencia
médico tratante. Otro aspecto es la variabilidad no fueron cuestionados, avalando su uso como
en el corte de edad en la definición de epilepsia en información para los pacientes y las familias19.
niños vs adultos. La línea de corte puede ser a los Interesantemente, estas cifras parecen persistir
10, 15 o 18 años dependiendo de los criterios de en el tiempo, manteniéndose relativamente esta-
cada estudio, determinando así una diferencia de bles. Chadwick20 sugiere que cerca del 70% de los
interpretación de resultados. Saber y Gram16 tam- pacientes con epilepsia entrarán en remisión en
bién se centraron en el pronóstico de recurrencia un período mayor a 2 años y, de hecho, la mayo-
de las crisis considerando los resultados de varias ría entrará en remisión rápidamente después del
series, incluyendo adultos y niños con algunas inicio de tratamiento. Este porcentaje es sosteni-
características evolutivas comunes tales como un do y define el grupo potencial de candidatos para
tiempo de control de crisis antes de su suspensión la suspensión del fármaco. En un estudio a largo
superior a dos años y un tiempo de seguimiento plazo, Sillanpää y Schmidt21 siguieron un grupo
mínimo de 18 meses, observando índices de re- de pacientes (N=90) durante 32 años, después de
cidiva de 12-46%, más o menos equivalente a las la decisión de interrumpir el tratamiento, encon-
cifras anteriormente citadas. trando tasas de recurrencia de 37%, muy similares
Parece también un consenso entre los estudios a los de estudios realizados una década antes.
que el mayor riesgo de recurrencia se produce en
los primeros seis meses después del retiro del fár- Factores de riesgo de recurrencia de
maco, indistintamente en la población pediátrica
crisis, después de la suspensión de
y adulta. En términos porcentuales, el 50% de las
recidivas se producen en el primer semestre, un fármacos antiepilépticos. Al final, ¿Que
60 a 80% durante el primer año y 85% en el quinto pacientes volverán a presentar crisis?
año después de la retirada. Berg y colaboradores22 muestran uno de los
Por último, estos datos deben ser analizados enfoques más sistemáticos de los factores de riesgo
también en relación al riesgo de recurrencia en de recurrencia de crisis después de la suspensión
pacientes que siguen en tratamiento antiepilépti- de FAEs. A partir de ésta y otras revisiones, es evi-
co después de dos años libres de crisis. Este análi- dente que el tipo y peso de los factores de riesgo
sis ha sido poco abordado en estudios, habiendo pueden ser tan vastos y diversos como el número
evidencias que sugieren un riesgo de recurrencia de síndromes epilépticos y la disponibilidad de los
entre 19-22% en este grupo. recursos de investigación en el diagnóstico. Sin
En 1996, el “ Subcomité de Estandares de Cali- embargo, en general, las mismas variables se anali-
dad” (QSSC) de la Academia Americana de Neu- zan en los diferentes estudios. Algunos de ellos se-
258
rán revisados brevemente, a fin de analizar cuáles cución apropiada del registro) o de interpretación
son las posibilidades de recurrencia de crisis: (incluyendo formación de quien interpreta estos
Edad de inicio: Frecuentemente citado en la registros). Aunque de por sí incómoda, la presen-
literatura, el factor edad debe ser evaluado cuida- cia de grafoelementos epileptiformes en un EEG
dosamente como criterio para la evaluación de sus- realizado antes de la suspensión del tratamiento,
pensión de FAEs. Por ejemplo, metodológicamente no reflejan necesariamente un mayor potencial
hay una diferencia entre la edad de inicio de las cri- de recurrencia de crisis, según varios estudios. La
sis (se utiliza con mayor frecuencia) o la edad en heterogeneidad de las anomalías también ha sido
el momento de la suspensión de los antiepilépticos. ampliamente debatida, habiendo estudios que
De hecho, el caso de inicio de crisis muy precoz- justifican un mayor potencial de recurrencia en
mente en la infancia hace pensar que, en este gru- pacientes que presentan patrones de punta onda
po en particular, existe un pronóstico pesimista en lenta en la fase de suspensión u otros que prevén
cuanto a la remisión y riesgo de alta incidencia de mayor posibilidad de recurrencia cuando existen
comorbilidad (ej: retraso mental, parálisis cerebral). lentitudes focales en el EEG o la presencia de re-
Existe, sin embargo, una cierta discrepancia en esta puesta fotoparoxística. Dada la ambigüedad de la
información, considerando que existen artículos información, el EEG en el momento de la suspen-
que aseveran que el inicio tardío de las crisis va aso- sión del fármaco se debe colocar como un factor
ciado a una menor probabilidad de remisión, a dife- co-adyuvante, evaluable sólo a la luz de los otros
rencia de otros que sugieren lo contrario23. componentes del cuadro clínico. Su rol en forma
Etiología: También consensualmente deno- aislada no está claramente definido. Reciente-
minada epilepsia “sintomática remota” (es decir, mente, Su y colaboradores24 evaluaron en forma
asociada con insultos neurológicos previos ta- prospectiva los factores predictores de recurren-
les como: malformaciones congénitas, lesiones cia en casi 100 pacientes libres de convulsiones en
estructurales del SNC, traumatismo, accidente plan de suspensión de FAE´s y determinaron que
cerebrovascular, entre otros), lleva a una proba- las anomalías electroencefalográficas, es decir, pa-
bilidad significativamente más baja de remisión. trones de actividad epileptiforme, presentes en el
Varios meta-análisis sugieren un riesgo relativo primer año de suspensión serían el principal fac-
de 1,55 para la recurrencia de las crisis en las epi- tor asociado a la recurrencia de crisis epilépticas,
lepsias sintomáticas remotas, en comparación con recomendando enfáticamente la realización de
la epilepsia denominada “criptogénica” (es decir, EEG´s durante este período.
de etiología desconocida, también denominada Síndromes Epilépticos: las dificultades para
“probablemente sintomática”). obtener una adecuada clasificación sindromática
Entre los factores que se asocian con altas ta- ya fueron discutidas. No obstante, algunos sín-
sas de recurrencia, está el retraso mental, el cual dromes pueden ser claramente individualizados
parece desempeñar un papel importante y, por lo y su reconocimiento tiene un papel directo en la
tanto, merece una atención especial. decisión de retiro de tratamiento. Existen pocas
Características electroencefalográficas: el dudas, por ejemplo, en las evaluaciones antagó-
valor predictivo del EEG en el momento de la de- nicas de la epilepsia parcial benigna de la infancia
cisión de suspensión de fármacos ha sido debati- con paroxismos centrotemporales (casi invaria-
do a lo largo de los años con resultados siempre blemente implicando el retiro terapéutico cuando
controvertidos. Varios factores justifican la falta la misma fue diagnosticada) y la epilepsia miocló-
de precisión de su potencial valor pronóstico, ya nica juvenil donde la recurrencia de las crisis es de
sea por factores técnicos (confiabilidad en la eje- regla si se intenta el retiro de tratamiento. Otros
259
síndromes bien delineados muestran números tecedentes familiares no deben ser evaluados en
intermedios de recidiva: 30% para la ausencias, forma aislada.
25% para la epilepsia benigna de la infancia con Combinaciones de factores: El “ Subcomité
paroxismos occipitales y 40% para la epilepsia del de estándares de Calidad” de la Academia Ame-
lóbulo temporal. Estas son situaciones donde la ricana de Neurología, definió, como ya se ha
decisión es igualmente dependiente de otros fac- mencionado, un buen pronóstico en relación a la
tores que deben extrapolarse más allá de la simple remisión de las crisis después de la suspensión de
clasificación de los síndromes epilépticos. FAEs en el 61% de los adultos y el 69% de los ni-
Tipo de crisis: el intento de imputar pronós- ños17. Los factores combinados asociados a índi-
ticos basados exclusivamente en el tipo de crisis ces porcentuales favorables fueron los siguientes:
es aun más problemático que el uso de la clasifi- a) pacientes que permanecieron libres de crisis
cación de las epilepsias, dado que un mismo tipo por 2-5 años de tratamiento con medicamentos
de crisis puede ser común a varios síndromes epi- antiepilépticos. b) pacientes portadores de un solo
lépticos. No obstante, existe poca duda de que los tipo de crisis, parciales o generalizadas. c) pacien-
pacientes con múltiples tipos de crisis tienen una tes con exámenes neurológicos y CI normales. d)
mayor probabilidad de recurrencia durante cual- pacientes que presentaron normalización del EEG
quier eventual intento de retiro de tratamiento. durante el tratamiento.
Incluso, se considera obvio que este riesgo está re- El último ítem (EEG) fue merecedor de seve-
flejado en todos los demás factores de riesgo para ras críticas. De hecho, de los cuatro criterios, es
este tipo de pacientes. el con menos evidencia clínica. Los propios auto-
Severidad de la epilepsia: También esta infor- res de las “guidelines” (normativas), cerca de ocho
mación tiene un valor cuestionable en conformi- años después de su publicación, admitieron que
dad de los elementos utilizados para la medición este artículo estaría mejor expresado por “la au-
de la severidad de la epilepsia. Resumidamente, sencia de EEG anormal en el momento del retiro
pacientes con historias de gran número de crisis de los antiepilépticos”19. El cambio semántico sin
antes de la recurrencia, larga duración de su epi- duda tiene mejor aplicación práctica, pero no mo-
lepsia, fracaso de múltiples esquemas terapéuti- difica la tónica del valor del EEG en el retiro de los
cos (siendo necesaria la politerapia) e historia de FAEs, altamente cuestionado en la literatura.
crisis febriles tienen una mayor probabilidad de O’Dell y Shinnar25 definen el riesgo relativo
recurrencia durante los intentos de suspensión de recurrencia de las crisis en pacientes con EEG
de los FAEs. Curiosamente, en relación con el anormal en el momento del retiro de los FAEs de
grado de severidad de la epilepsia e historia de 1.45 (IC 95%, 1,18-1,79). Estos datos agudizan la
episodios de estado epiléptico, la recurrencia de controversia, posicionando a estos autores entre
crisis no pudo ser correlacionada como factores los que consideran el EEG un instrumento válido
de mal pronóstico, no debiendo, en un principio, en el contexto laboratorio-clínico que comprende
ser valorada. la decisión de descontinuar el tratamiento.
Antecedentes familiares: Los estudios no Los criterios más reciente analizados, en forma
son concluyentes con respecto al valor de la de revisión estructurada y publicadas con el peso
historia familiar de epilepsia en parientes de de “recomendaciones/guidelines”, proveniente de
primer grado para ser evaluado en el retiro del la Liga Italiana contra la Epilepsia26, los que sugie-
tratamiento, existiendo literatura que apoya un ren que las anomalías del EEG (Epileptiformes o
valor predictivo positivo o negativo a este pun- no) deben ser considerados como factor de riesgo,
to. Por tanto, al igual que otras variables, los an- pero no contraindica la suspensión si constituye el
260
único factor de riesgo en ausencia de los demás. existe y que,en general, no es una contraindica-
Esencialmente, se hacen las mismas recomenda- ción para planes de embarazo. A pesar de ello, lo
ciones en cuanto a la etiología, la prevalencia de ideal y deseable, siempre que sea posible, es que el
las crisis parciales, los antecedentes familiares, la embarazo ocurra en forma planificada, en un pe-
duración de la epilepsia y el tipo o la cantidad de ríodo de libertad de crisis y sin el uso de FAEs. Sin
fármacos antiepilépticos, todos asociados impli- embargo, los aspectos puramente circunstanciales
can cierto riesgo, pero no así de manera aislada. de la práctica diaria plantean la posibilidad de la
suspensión (u orientación sobre la mantención)
El tiempo de la remisión. ¿Cual es el del FAE, al inminente (y a menudo incontrolado e
indiscutible) deseo de quedar embarazada. Así, en
período libre de crisis necesario para el
pacientes bien controlados con una historia que
inicio de suspensión de FAE? sugiere un curso de benignidad de su epilepsia, tal
El tiempo de seguimiento más frecuentemente vez exista la justificación para la suspensión más
citado en la literatura es de dos años, aunque am- precoz del FAE. Hay una variedad de factores que
pliaciones de tres o cinco años son comúnmente pueden influir en los aspectos cognitivos de pa-
reportados. Esencialmente, el período de 24 me- cientes con epilepsia, incluyendo el tipo de crisis,
ses parece haberse definido en base a estudios que la gravedad de la epilepsia, factores psicosociales
muestran el mayor riego de recurrencia de crisis y los FAEs. No es raro, especialmente en pacientes
en pacientes que permanecerán libres de crisis cuyo tipo de actividad profesional requiere gran
menos tiempo antes de la opción de retiro de los demanda intelectual, el que reporten quejas suti-
antiepilépticos. Estos estudios se complementan les relacionadas con la concentración o la memo-
con otros que muestran pocas diferencias signifi- ria, generalmente no incapacitantes, pero incó-
cativas, entre 2,3 y 4 años de remisión, en las ta- modas. Una reducción de la dosis aparece como
sas de recurrencia después del retiro del fármaco. una opción natural para minimizar este efecto
Como el resto de todos los otros puntos tratados adverso, sin embargo, la reducción puede ser de
hasta el momento, este también está altamente su- tal magnitud que la continuidad del tratamiento
jeto a interpretaciones diversas. Ciertamente, exis- se vuelve cuestionable, nuevamente suscitando,
ten síndromes cuya benignidad va asociada a una en casos seleccionados, la opción de interrupción
suspensión de fármaco precoz (un año y menos de precoz del tratamiento.
remisión), como en el caso de la epilepsia infantil Por último, están aquellos pacientes que, por
con paroxismos centrotemporales. Otras con evo- una razón u otra, desean interrumpir su trata-
lución menos lineal podrían sugerir períodos más miento después de algunos meses libres de crisis.
largos de seguimiento antes de la suspensión27. Es aquí donde a pesar de un diálogo esclarecedor
Existen tres situaciones que podrían también en pacientes realmente decididos a dejar el trata-
de cierta forma influenciar en la decisión sobre miento, debe orientarse la mejor manera de pro-
el momento ideal para la suspensión del FAE: (a) ceder a la descontinuación precoz del FAE, sur-
Pacientes femeninas con planes de embarazo. (b) giendo esta como única alternativa posible.
Pacientes con efectos secundarios sutiles, pero Sirven et al28 realizaron un meta-análisis con
persistentemente observados durante todo el trata- criterios muy estrictos a partir de cinco instrumen-
miento. (c) el deseo de suspensión de los pacientes. tos de pesquisa (Registro Cochrane de Ensayos del
Una extensa discusión sobre el potencial te- Grupo de Epilepsia, MEDLINE, EMBASE, CINA-
ratogénico de los FAE está sin duda más allá del HL e Index Medicus). Los pacientes adultos no se
alcance de esta revisión. Se sabe, sin embargo, que incluyeron debido a que no cumplían con los re-
261
quisitos del estudio. 924 niños fueron evaluados en pediátricos. En los adolescentes y adultos, el trau-
siete ensayos clínicos. La suspensión fue evaluada ma asociado con la recurrencia de las crisis puede
como “temprana” (menos de dos años) y “tardía” tener consecuencias catastróficas, como en el caso
(por sobre los dos años). La retirada precoz aumen- de accidentes automovilísticos o los trabajadores
ta el riesgo de recurrencia en pacientes con crisis en situación de riesgo (maquinaria pesada, gran-
parciales o EEG anormal. Como conclusión, se des alturas, corriente eléctrica etc.) El desempleo,
establece que dos años sería el mínimo de tiempo debilitamiento de las relaciones interpersonales, la
indicado para considerar el retiro de FAE, particu- pérdida de la independencia y autoestima con fre-
larmente en aquellas condiciones anteriormente cuencia aparecen como consecuencias naturales de
citadas. No se estableció en ese entonces un “mo- la recurrencia de las crisis. Estos aspectos deben ser
mento ideal” para la retirada de los antiepilépticos. abiertos y francamente discutidos con los pacien-
Dos publicaciones recientes26,29 examinaron tes y familiares, precediendo a la decisión de retirar
en detalle toda la literatura previa disponible y en- o continuar el tratamiento. La inseguridad de los
contraron varios niveles de evidencia sustentando pacientes y sus familias sobre las consecuencias de
un mínimo de 2 años libres de crisis para conside- la suspensión, puede (y debe) inducir a posponer
rar el inicio de suspensión de la terapia, con poca indefinidamente la conducta, utilizando el mejor
o nula evidencia en períodos menores a 2 años y juicio clínico.
extensiones hasta 4 o 5 años sin crisis como límite Un factor relativamente tranquilizador que se
superior en algunos estudios. debe mencionar a los pacientes cada vez que surge
Una parte significativa de los pacientes con la pregunta, es la gran posibilidad de (re) control
epilepsia quieren dejar de usar sus medicamentos. de las crisis en caso de reincidencia de la misma.
Además del estigma asociado con la sola mención Los datos actualmente disponibles sugieren que
de este tipo de tratamiento, existen comorbilidades sólo entre el 2-4% de los pacientes tendrán difi-
evidentes asociadas con el uso de fármacos30. Pero cultades para controlar sus crisis después de la
este tipo de aspiración debe ser sopesado frente a reintroducción de la terapia31.
las consecuencias relacionadas con la recurrencia La recurrencia posiblemente se ve más rela-
de las crisis después de la retirada de los antiepilép- cionada con el tipo de síndrome epiléptico que la
ticos. Estas consecuencias son fundamentalmen- suspensión del FAE per se. En caso de recurren-
te dos: física y psicosocial. Ambas parecen estar cia de las crisis, la reintroducción del fármaco
directa y en estrecha relación con la edad de los que previamente dio un buen control de las crisis
pacientes, siendo menor en la fase etaria pediátri- parece ser la opción más lógica. Las sustituciones
ca y mucho más importante en los adolescentes y pueden ser consideradas en base a efectos secun-
adultos. Los niños en las edades pediátricas tienen darios detectados anteriormente o del costo de
una supervisión directa de padres, familiares o tu- tratamiento previo. Nuevos intentos de suspen-
tores durante la mayor parte del tiempo, con me- sión se pueden realizar después de unos años de
nor riesgo relativo de trauma importante asociado tratamiento, básicamente siguiendo las mismas
con las crisis. A los padres se les explica el riesgo directrices hasta ahora discutidas.
de recurrencia de las crisis, por lo que la re-intro-
ducción es menos frustrante e incluso generalmen-
te bienvenida, viéndolo como más seguro para el
La decisión tomada: ¿Cómo suspender la
paciente. La menor comprensión del efecto psico- medicación?
social de la recurrencia de las crisis también pue- Solo la suspensión abrupta no es aconsejable,
de minimizar sus consecuencias en los pacientes sin embargo, no existe un consenso en la literatu-
262
ra sobre el “procedimiento ideal” para suspender rante el primer semestre de retiro, por lo que sugie-
la medicación antiepiléptica. Aparte de esto, hay re un retiro “lento” (alrededor de 6 meses) como el
algunos puntos concordantes en las revisiones más indicado, no habiendo definición absoluta en
disponibles. La mayoría de los autores parecen relación a su potencial predictivo de recurrencia.
creer que no hay ningún beneficio real en utilizar
largos períodos de reducción gradual en lugar de
Situaciones especiales. Descontinuación de
realizarla en pocas semanas. Tennison et al.32 pu-
blicaron un estudio que comparó los períodos de
tratamiento antiepiléptico en pacientes
reducción de fármacos de seis semanas vs nueve sometidos exitosamente a cirugía
meses, sin observar diferencias significativas en La suspensión de los antiepilépticos apare-
relación de recurrencia de crisis después de dos ce consistentemente entre los cinco principales
años. Estos resultados apoyan los de otros estu- deseos de pacientes de programas de cirugía de
dios que sugieren que las recurrencias están más epilepsia. En orden, surgen: a) el deseo de un
asociados con bajos niveles séricos de los FAE que empleo, b) conducir vehículos de motor, c) In-
en realidad la velocidad con la que se logran. dependencia, d) mejoría de sus redes sociales,
A pesar de estos datos, Schmidt y Gram33 su- e) la posibilidad de interrumpir el tratamiento
gieren tácitamente reducciones lentas de medica- farmacológico35,36. En la mayoría de los centros
mentos, de acuerdo con los criterios establecidos de epilepsia, los pacientes son informados sobre
para cada FAE. Específicamente, recomiendan rela posibilidad de concretar esta posibilidad, pero
ducciones de 100 mg de carbamazepina/mes, 50 no de forma tan enfática. De hecho, para que al-
mg de fenitoína/mes, 200 mg de valproato/mes y gunos pacientes permanezcan en efecto, libre de
25 mg de fenobarbital/mes, hasta el retiro total de las crisis después de sus cirugías, será condición
la medicación. esencial el mantener en forma total o parcial los
Treiman34 toma una posición intermedia, defi- regímenes terapéuticos previos. Schiller et al.37
nida por el autor como “conservadora”, sugiriendo trataron de definir estos porcentajes a partir de
reducciones de 25% de la posología cada 3 me- un estudio de 210 pacientes operados entre los
ses. En situaciones especiales, este autor acelera años 1989 y 1993. De ellos, 84 pacientes aban-
el ritmo de retirada a un 25% cada dos semanas donaron por completo sus medicamentos an-
refiriendo “ausencia de incremento de la tasa de tiepilépticos, llevando a índices de recurrencia
recurrencia de las crisis”. de 14% a los dos años y un 36% en cinco años.
También es común a la mayoría de estos es- De las variables evaluadas, sólo la presencia de
tudios la sugerencia de que las benzodiacepinas una resonancia magnética normal apareció como
y los barbitúricos se asocian a una tasa de recu- factor de riesgo (no estadísticamente significati-
rrencia de crisis más elevada cuando se retiran va) de elevación de recurrencia. Otras variables
con más rapidez, debiendo tomar a estas drogas incluyeron extensión de la resección, el tiempo
especial atención, realizando períodos de retiro libre de crisis después de la cirugía, ECoG y EEG
más prolongados. postoperatorio. Estas cifras no justifican la conti-
Una vez más Hixson29 y Beghi26 consideran este nuación del tratamiento en esta población, sino
aspecto en su reciente revisión, definiendo como que definen que poco más de un tercio de los pa-
retirada “rápida” aquella con una duración menor cientes presentarán crisis epilépticas en su inten-
a 3 meses y “lenta” con un período superior a este. to de suspender el FAE. Esta posibilidad se debe
Queda como impresión establecida que existe informar al paciente y su familia y la decisión
un mayor potencial de recurrencia de las crisis du- debe tomarse caso a caso (considerando el as-
263
pecto social-laboral y la exposición a los riesgos, pronósticos en cada caso, una estimación de la
entre otros). Cabe señalar que la recurrencia de recurrencia, los beneficios del retiro de los fárma-
crisis en este escenario, obviamente no implica cos y los riesgos y consecuencias de la eventual
necesariamente la restauración de refractariedad, recurrencia de las crisis. Es un juego en donde
aunque este aspecto debe ser descrito. no existen reglas claras, y que las “buenas” deci-
Una serie de revisiones recientes abordó espe- siones deben ser consensuadas, de no ser así, al
cíficamente este punto38-40, avalando un pronós- menos revisadas.
tico favorable en relación al control de crisis en Finalmente, si la opción es en realidad la sus-
resecciones focales y completas de la zona epilep- pensión de tratamiento, su retiro debe ser realiza-
tógena, pero reiterando que la recurrencia de las do en forma ordenada y completa, en función de
crisis es esencialmente 1 de cada 3 en aquellos en la evolución de cada caso, dado que no hay evi-
que se intenta retirar la droga. dencias que el uso de bajas dosis de FAE sea mejor
que la suspensión total de la misma.
Conclusiones
En general, el pronóstico de la suspensión
de los antiepilépticos es bastante favorable. Este Referencias bibliográficas
hecho no es sorprendente, ya que una cierta 1. Blume WT. Electroencephalography in the diag-
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benignidad envuelve el pronóstico global de la
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esta aura de optimismo tiene un valor relativo y 2. La France WC, Benbadis S Avoiding the costs of
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variable asociada a la decisión de eliminar las 1998. p. 445-80.
drogas es cuestionable. No hay reglas claras en 4. De Paola L. Crises não epilépticas. In: Cukiert A
cuanto al mejor momento o incluso mejor forma (ed.). Tratamento clínico e cirúrgico das epilep-
de proceder cuando se va a decidir suspender el sias de difícil controle. São Paulo: Lemos, 2002.
tratamiento. El proceso de decisión está basado en p. 201-12.
datos estadísticos, por lo que todas las cifras ob- 5. Sander JWAS. Some aspects of prognosis in the
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tenidas están sujetas a artefactos metodológicos.
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Sin embargo, el escenario de la toma de deci- the era of new antiepileptic drugs and surgical
siones en condiciones menos que óptimas no es treatment. Epilepsia. 2003;44(suppl.1):S17-S20.
un sello solo de la epileptología, si no que de la 7. Shorvon S, Luciano AL. Prognosis of chronic and
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266
El tratamiento en
22 condiciones especiales
Iscia Lopes Cendes

Profesora Titular del Departamento de Genética Médica de la Faculdade de Ciências Médicas de la
Fernando Cendes
Profesor Titular del Departamento de Neurología de la Faculdade de Ciências Médicas de la
Existen varias situaciones fisiológicas y pato- y malformaciones en los hijos de mujeres con epi-
lógicas que interfieren directamente en el manejo lepsia que utilizan fármacos antiepilépticos, in-
de los fármacos antiepilépticos (FAEs). En este cluyendo el aborto espontáneo, muerte perinatal,
capítulo, discutiremos cinco situaciones especia- anomalías congénitas y anomalías del crecimiento
les que requieren un manejo diferente en relación y desarrollo de los niños. El aumento del riesgo
con el tratamiento farmacológico: dos situacio- de complicaciones en estas pacientes es de aproxi-
nes fisiológicas (embarazo y anticoncepción) que madamente una a tres veces a lo esperado para la
sin duda afectarán a la mayoría de las pacientes población general.
con epilepsia, dos situaciones patológicas (insu- La presentación de malformaciones fetales en
ficiencia renal y hepática) que pueden tener im- la población general está en el orden de 2% - 3%
plicaciones importantes para el metabolismo y de los embarazos. En pacientes con epilepsia que
la eliminación de un gran número de fármacos, reciben tratamiento con FAEs durante la gesta-
y finalmente el tratamiento en pacientes de edad ción, ese riesgo es de 3% a 10%.
avanzada. Los pacientes con epilepsia y que tie- Los tipos de malformaciones que pueden
nen una o varias de estas condiciones especiales ocurrir varían entre labio leporino, hendidura
de tratamiento se observan con mayor frecuen- palatina, otras malformaciones craneofaciales,
cia que antes en la práctica clínica. Este aumento malformaciones cardíacas y defectos del tubo
puede ser un reflejo de las mejores condiciones de neural. Sin embargo, las anomalías menores más
atención de salud para las personas con epilepsia, frecuentes son las hipoplasia ungueal y de las fa-
que comienzan a vivir las situaciones fisiológicas langes distales. La mayoría de los FAEs no mues-
y las complicaciones clínicas vistas anteriormente tran un patrón de malformación propio, con la
sólo en la población general. excepción de valproato (VPA), que se asocia con
un riesgo de 1% a 2% de espina bífida. También
se ha observado que el riesgo de defectos de naci-
Uso de fármacos antiepilépticos en miento se eleva con el uso de FAEs en politerapia
el embarazo y la lactancia y dosis elevadas1,2.
En las últimas décadas, numerosos estudios En una reciente publicación en base a los
han demostrado una mayor frecuencia de com- datos obtenidos del registro de epilepsia en em-
plicaciones durante el embarazo, parto, posparto barazadas de EURAP, Tomson et al.3 compara-
267
ron la teratogenicidad relativa de cuatro FAEs Por lo tanto, la recomendación general es que
[carbamacepina (CBZ), fenobarbital (PB), ácido el tratamiento con FAEs en mujeres con epilep-
valproico y lamotrigina (LTG)]. Los autores de- sia durante el embarazo se realice en monoterapia
mostraron que el riesgo de malformaciones con- con la dosis más baja posible para un control ade-
génitas aumenta de forma dosis-dependiente con cuado de las crisis (Tabla 2)
los cuatro FAEs evaluados. Se observaron tasas Uno de los primeros mecanismos propuestos
particularmente altas de malformaciones con do- para explicar los efectos teratogénicos de los FAEs es
sis de ácido valproico superiores a 1.500 mg por la deficiencia de folato provocada por la mayoría de
día. El tratamiento asociado con la menor tasa estos fármacos. El folato es importante para la divi-
de malformaciones fue LTG con dosis inferio- sión y la diferenciación celular, además participa en
res a 300 mg por día, la cual sirvió como refe- varios mecanismos bioquímicos básicos de la célu-
rencia para las otras comparaciones. En relación la. Se han propuesto varias hipótesis para explicar la
con esta referencia, el riesgo de malformaciones acción antifolato de los antiepilépticos, incluyendo
fue significativamente mayor en todas las dosis alteraciones en la absorción intestinal de folato, in-
de ácido valproico y PB, y dosis elevadas de CBZ ducción de enzimas dependientes del folato e interfe-
(mayor a 1000 mg diarios). El ácido valproico en rencia a nivel enzimático 4. Los resultados de un gran
dosis inferiores a 700 mg por día se asoció con estudio epidemiológico en el Reino Unido mostraron
una tasa de malformaciones en un rango simi- que el uso de ácido fólico reduce la recurrencia de
lar a la de CBZ a dosis menores de 1000 mg por defectos del tubo neural en los hijos de mujeres de la
día, PB en dosis inferiores de 150 mg por día y población general. Por otra parte, la administración
LTG con dosis mayores de 300 mg por día. Por de suplementos de ácido fólico en la harina de trigo
lo tanto, LTG, a dosis altas, no es más seguro que ha reducido de manera significativa la aparición de
el ácido valproico en dosis más bajas (Tabla 1). defectos del tubo neural en varios países, entre ellos
La historia familiar de malformaciones congéni- Chile. Tal suplementación también se encuentra en
tas se asoció, independientemente, con un riesgo proceso de regulación en Brasil.
cuatro veces mayor de teratogénesis. La recomendación para el uso de suplemento
de ácido fólico también se ha aplicado a las mu-
Tabla 1. Riesgo de teratogénesis en comparación jeres con epilepsia en tratamiento con FAEs. Es
con lamotrigina a dosis inferior a 300 mg por día3 importante hacer hincapié en la importancia de
Odds ratio
comenzar la terapia con ácido fólico antes del em-
(valor de p) barazo para asegurar niveles adecuados de folato
LTG (≥ 300 mg/día) 2,2 (p = 0,0221)
en el momento de la concepción.
CBZ (< 400 mg/día) 1,6 (p = 0,3803)
No existe ninguna evidencia que las crisis
parciales simples o complejas, crisis de ausencia
CBZ (≥ 400 a < 1.000 mg/día) 2,5 (p = 0,0012)
o mioclónicas, afecten de manera adversa, la ges-
CBZ (≥ 1.000 mg/día) 4,6 (p < 0,0001)
tación o el feto. Sin embargo, las crisis tónico-cló-
PB (< 150 mg/día) 2,5 (p = 0,0275)
nicas generalizadas pueden provocar accidentes
PB (≥ 150 mg/día) 8,2 (p < 0,0001) graves y llevar a un riesgo potencial de promover
Ácido valproico (< 700 mg/día) 2,8 (p = 0,0019) hipoxia con daño a la madre y el feto.
Ácido valproico (≥ 700 a El riesgo de crisis tónico-clónicas generaliza-
5,8 (p < 0,0001)
< 1.500 mg/día)
das es uno de los argumentos contra los cambios
Ácido valproico (≥ 1.500 mg/día) 16,1 (p < 0,0001) de regimen terapéutico durante el embarazo.
268
El tratamiento en condiciones especiales
Se ha informado que entre el 17% y el 37% del riesgo de malformaciones fetales, la mayo-
de las mujeres experimentan un aumento de la ría de los recién nacidos de madres que reciben
frecuencia de las crisis durante el embarazo. Este FAEs durante la gestación no presentan malfor-
empeoramiento en el control de las crisis a me- maciones y tienen un desarrollo normal, funda-
nudo se puede atribuir a la falta de adherencia al mentalmente si las recomendaciones básicas se
tratamiento, debido a la ansiedad de las mujeres cumplen (Tabla 2).
embarazadas en relación a los efectos nocivos de La lactancia materna debe ser aconsejada y las
los fármacos antiepilépticos sobre el feto. Un es- medidas para facilitarla deben ser implementa-
tudio realizado en Brasil por Costa et al.5 demos- das, como la sugerencia que la madre amamante
tró que en un grupo de mujeres con alto riesgo
sentada en el suelo para evitar el riesgo de dejar
de desarrollar un empeoramiento de las crisis
caer al recién nacido durante una crisis. La con-
durante el embarazo (bajo nivel socioeconómico,
centración de FAEs que penetran en la leche es
epilepsia sintomática y sin un buen control en el
directamente proporcional a la fracción libre del
período pre-gestacional), sólo el 28% presenta-
fármaco en el plasma y su propiedad de disolverse
ron un aumento en la frecuencia de las crisis y
el 46% no tuvieron ningún cambio en la frecuen- en lípidos. Por lo tanto, en general 10% de la feni-
cia de las crisis durante el embarazo. También en toína (PHT), 5% del VPA, 45% de la CBZ y 40%
este estudio, no se encontraron factores de riesgo del PB pasan a la leche.
importantes que pudieran predecir qué pacientes Un importante efecto colateral del PB y de las
tienen mayor riesgo de aumento de las crisis du- benzodiacepinas es provocar somnolencia e irri-
rante el gestación. tabilidad en el recién nacido, ocasionando dificul-
Este hecho refuerza la importancia de acon- tades para la alimentación.
sejar a las mujeres embarazadas sobre los verda- Esa preocupación debe estar presente princi-
deros riesgos asociados con el uso de FAEs y las palmente en relación al PB, ya que su vida media
consecuencias negativas que pudieran derivar- en el neonato puede variar de 40 a 300 horas y
se de la interrupción o reducción de la dosis sin aproximadamente 90% del fármaco está libre en
orientación médica6. el plasma. Si se producen efectos adversos signifi-
Hay una serie de recomendaciones destinadas cativos en el recién nacido, la lactancia materna se
a reducir el riesgo de complicaciones durante y debe reducir y, si es necesario, suspender.
después del embarazo en mujeres con epilepsia
Recuerde que se deben tomar precauciones
que utilizan FAEs y que hacen posible llevar un
cuando se decide la interrupción de la lactancia
embarazo normal, un parto sin complicaciones y
materna por el efecto de sedación en el recién na-
un bebé saludable (Tabla 2). Todas estas recomen-
cido, ya que la retirada abrupta de la medicación
daciones han surgido de la observación prospec-
tiva de miles de embarazos, muchas de las cuales sedante puede causar síndrome de abstinencia en
fueron obtenidas en estudios multicéntricos. Sin el recién nacido, con agitación y temblor.
lugar a dudas, la recomendación más importante Otro factor importante que puede limitar o
es orientar a las pacientes en el período antes de la prohibir la lactancia materna es el cansancio exce-
concepción o lo más precozmente posible durante sivo de la madre. Esta situación deberá ser anali-
el embarazo. zada cuidadosamente con la paciente y el pediatra
Toda mujer con epilepsia en edad fértil debe para que la decisión tomada sea la más adecuada
ser informada que, a pesar de haber un aumento en cada caso.
269
Tabla 2. Recomendaciones para el uso de fárma- Levetiracetam, tiagabina, zonisamida, lacosa-

cos antiepilépticos durante el embarazo mida, benzodiacepinas, gabapentina y vigabatri-
na no interfieren con la eficacia de los anticoncep-
• Discutir con la paciente los posibles riesgos de la
gestación para ella misma y para el feto y los positivos orales.
bles efectos teratogénicos de los FAEs. Esta orien- En general, el índice de falla de los anticon-
tación debe ser realizada preferentemente antes de ceptivos orales en las mujeres es mucho mayor
la gestación, evitando ansiedad innecesaria para la
embarazada y el riesgo de interrupción del trata- que en la población general, llegando a cerca de
miento por falta de adecuada información. 8,5% (en la población general ese índice esta alre-
• Control del embarazo por un equipo multidiscipli- dedor de 1%)7. Es muy importante que el neuró-
nario en un servicio de embarazos de alto riesgo, logo discuta las opciones de anticoncepción con
donde los exámenes de monitorización fetal pue- sus pacientes que tienen epilepsia. Sin embargo,
dan ser realizados.
en la mayoría de los casos, los aspectos más espe-
• Uso de ácido fólico en dosis de 1 a 5 mg al día (no
cíficos en la elección del método anticonceptivo
existe consenso en la literatura, pero en caso de de-
ficiencia de folato comprobada o sospechada, debe más apropiado, el tipo y la dosis de los anticon-
ser utilizada una dosis de 5 mg/día). Lo ideal es que ceptivos orales, deben ser discutidos entre el pa-
la paciente inicie el consumo de ácido fólico por lo ciente y su ginecólogo. En general, son necesarias
menos tres meses antes de la gestación.
preparaciones que contengan al menos 50 μg de
• Uso preferible de FAEs en monoterapia y con dosis
estradiol. El sangrado durante el ciclo es un signo
divididas. Sin embargo, no alterar el régimen te-
rapéutico durante el embarazo, ya que cualquier claro de niveles insuficientes de estrógeno y algu-
cambio debe ser realizado antes del embarazo. La nas mujeres requieren hasta de 80 μg a 100 μg de
misma dosis se puede dividir en más ingestas al etinilestradiol, lo cual puede causar náuseas como
día, evitando la aparición de niveles pico en plas-
ma del fármaco (que se han asociado con la tera- efecto adverso.
togenicidad de los FAEs), pero manteniendo una Es importante que las pacientes sepan que el
meseta terapéutica más constante. aumento de las dosis de los anticonceptivos orales
• Importante: no existe un fármaco completamente no siempre es suficiente para aumentar su efica-
seguro para ser usado durante la gestación. Ade-
cia. Por lo tanto, se recomienda que el uso de anti-
más, ningún FAE presenta un perfil de teratogeni-
cidad específico. conceptivos orales se acompañe de un método de
anticoncepción de barrera.
Métodos anticonceptivos alternativos que no
Anticoncepción y fármacos sufren interferencias por los FAEs incluyen el uso
de medroxiprogesterona de depósito (intramus-
antiepilépticos
cular) y el dispositivo intrauterino.
Los anticonceptivos orales presentan un efi-
cacia disminuída en mujeres que reciben FAEs
inductores de enzimas hepáticas, como PB, pri-
Uso de fármacos antiepilépticos en
midona, PHT, CBZ y oxcarbazepina (OXC). En
dosis altas, el topiramato interfiere con los anti- insuficiencia renal
conceptivos orales. En la insuficiencia renal, frecuentemente ocu-
El VPA, y fundamentalmente la LTG tienen rren crisis convulsivas por uremia, trastornos
los niveles séricos disminuídos por los anticon- electrolíticos, encefalopatía hipertensiva o intoxi-
ceptivos y un ajuste de la dosis de LTG es general- cación por medicamentos de eliminación renal.
mente necesario en mujeres que inician el uso de La metabolización de la mayoría de los FAEs
anticonceptivos. ocurre predominantemente a nivel hepático y la
270
eliminación de los metabolitos se realiza princi- la disminución de su metabolismo y aumento de

palmente por excreción renal. la vida media con un alto riesgo de intoxicación.
Los pacientes con insuficiencia renal grave o en El felbamato también debe evitarse en pacientes
dialisis, necesitan reducir las dosis de los FAEs ex- con insuficiencia hepática.
cretados por vía renal y dosis extras pueden ser ad- Por presentar metabolismo hepático, la CBZ
ministradas después de cada diálisis. Los FAEs que también debe ser monitoreada cuidadosamente,
son casi exclusivamente excretados vía renal inclu- pero no está contraindicada en la insuficiencia
yen al levetiracetam, gabapentina y pregabalina. hepática. Las observaciones iniciales indican que
Varios FAEs no requieren de ajuste de la dosis las dosis de LTG y tiagabina ameritan reducirse en
en insuficiencia renal, excepto en situaciones muy pacientes con insuficiencia hepática.
graves, e incluyen a la PHT, VPA, CBZ y benzo- La gabapentina, levetiracetam y la pregabalina
diacepinas (estos tampoco son eliminados en la no tienen metabolismo hepático significativo (la
diálisis peritoneal o hemodiálisis). El PB y la pri- eliminación se produce principalmente por excre-
midona presentan alto riesgo de intoxicación y, ción renal del fármaco no metabolizado o por hi-
por tanto, la dosis amerita ser reducida (estos dos drólisis enzimática en el caso del levetiracetam), y
fármacos son eliminados por la diálisis). por lo tanto, tienen el perfil del fármaco ideal para
La lamotrigina y la tiagabina no ameritan los pacientes con insuficiencia hepática grave.
ajustes en la insuficiencia renal. A pesar de in- La información es limitada en relación con el
formaciones limitadas, el perfil del metabolismo uso de TPM en insuficiencia hepática.
y los efectos adversos del topiramato (TPM), in-
cluyendo el riesgo elevado de litiasis renal, hacen
que este medicamento sea poco atractivo en insu- Uso de fármacos antiepilépticos en
ficiencia renal.
individuos ancianos
Existen diferencias importantes en el trata-
Uso de fármacos antiepilépticos en miento de las crisis en las personas mayores. Una
decisión importante es tratarlos después de la
insuficiencia hepática primera crisis o esperar por la recurrencia de las
En la insuficiencia hepática, se debe realizar crisis como es la norma en los pacientes jóvenes.
una cuidadosa monitorización de los efectos ad- La decisión de iniciar el tratamiento con fárma-
versos de los FAEs, teniendo utilidad los nive- cos antiepilépticos debe considerar los riesgos del
les séricos de los fármacos para el control de las tratamiento frente a los riesgos de recurrencia y
dosis. Para medicamentos con alta fracción de morbilidad relacionados con las crisis. El riesgo
unión a proteínas (véase el tema uso de fármacos de recurrencia tras una primera crisis en las per-
antiepilépticos en los ancianos), se deben realizar sonas ancianas es aproximadamente dos veces
siempre que sea posible, los niveles de la fracción mayor que en sujetos jóvenes. Personas mayores
libre del fármaco, debido a la hipoalbuminemia también están en mayor riesgo de morbilidad re-
que acompaña a la insuficiencia hepática. lacionada con las crisis8,9. Entre otros factores, se
La PHT necesita ser ajustada sólo en insufi- puede mencionar la osteoporosis y fragilidad ósea
ciencia hepática grave. El PB tiene un alto riesgo con un mayor riesgo de fracturas durante las crisis.
de intoxicación, por lo tanto, debe vigilarse cuida- Por lo tanto, el “umbral” de la decisión de iniciar el
dosamente y evitarse cuando sea posible. Se debe tratamiento antiepiléptico en los ancianos es gene-
evitar el VPA en la insuficiencia hepática debido a ralmente mucho menor que en los sujetos jóvenes.
271
Los cambios fisiológicos relacionados con el de VPA requerida para la mayoría de las personas
envejecimiento (tales como la atrofia de la muco- mayores es baja y generalmente bien tolerada, y
sa gástrica, disminución de la motilidad gástrica, formulaciones de liberación lenta se pueden admi-
función hepática y renal, la concentración de al- nistrar en una sola dosis diaria. La CBZ ofrece una
búmina en suero y la masa muscular) modifican cinética lineal y es menos sedante que el PB10. La
la farmacocinética de los FAEs, por lo que la elec- CBZ tiene significativas interacciones farmacológi-
ción del fármaco, la dosis, la titulación y hasta la cas, pero menos importantes que la PHT. La hipo-
dosis de mantenimiento debe ser considerado de natremia y los problemas de conducción cardíaca
una manera especial. Además, los pacientes de inducidos por CBZ son más frecuentes en las per-
edad avanzada a menudo están bajo tratamiento sonas mayores. La OXC puede ser una alternativa
con varios medicamentos para diversos proble- al presentar el mismo perfil de eficacia y potencial-
mas, por lo que hay innumerables posibilidades mente menos efectos secundarios que la CBZ, pero
de interacciones medicamentosas. promueve con mayor frecuencia hiponatremia en
La disminución relativa de la albúmina sérica, personas ancianas. Se recomienda realizar sodio
hace que los pacientes ancianos sean más vulne- sérico de forma periódica a las personas mayores
rables a un mayor riesgo de intoxicación por me- que reciben OXC, especialmente en los que tienen
dicamentos con alta unión a proteinas, como la otros factores de riesgo de hiponatremia, como los
PHT y el VPA. La reducción de la albúmina sérica diuréticos, vómitos, diarrea, deshidratación y pro-
resulta en un aumento de la fracción libre lo cual cedimientos quirúrgicos. Un meta-análisis sugiere
puede causar efectos tóxicos, aunque la concen- que la CBZ puede ser más eficaz que el VPA en el
tración sérica total puede permanecer dentro del control de las crisis parciales y esta diferencia pare-
“rango terapéutico”. ce ser mayor en pacientes ancianos11.
El FAE ideal para los ancianos debería cumplir La GBP, que es efectiva en el tratamiento de las
los requisitos siguientes: una o dos tomas diarias, crisis parciales con o sin generalización secundaria,
bajo costo, efectos secundarios o toxicidad míni- ofrece varias propiedades que sugieren que esta es
mos, poca o ninguna interacción medicamento- una buena opción para el tratamiento de crisis par-
sa, baja unión a proteínas, farmacocinética lineal, ciales en adultos mayores. Sin embargo, es un me-
poca o ninguna reacción alérgica o potencial de dicamento poco eficaz para controlar las crisis. Sus
reacción idiosincrática y disponibilidad de pre- ventajas serían los relativos pocos efectos adversos
sentación parenteral. e interacciones medicamentosas. La GBP no tiene
Entre los FAEs “clásicos” (o más antiguos), metabolismo hepático significativo (su eliminación
PHT, VPA y PB tienen desventajas inherentes al se produce principalmente por excreción renal del
tratamiento en los ancianos. PB es un medicamen- fármaco sin metabolizar), ninguna interacción me-
to seguro, pero los cambios de comportamiento y dicamentosa se ha identificado y se han reportado
la sedación hacen que no sea recomendable como pocos efectos secundarios. Los inconvenientes son
primera opción en la tercera edad. Las interaccio- la corta vida media (seis a nueve horas), requirién-
nes medicamentosas son prominentes con PHT y dose tres tomas diarias, y el alto costo.
VPA. Además, la cinética no lineal de la PTH es Entre los nuevos FAEs, la LTG ha sido el más
un problema importante. El VPA es eficaz para investigado en los ancianos. Un estudio multi-
controlar todos los tipos de crisis y, aunque pue- céntrico sugiere que la LTG es igual de efectiva y
de inducir temblor (o síndrome de Parkinson en mejor tolerada que la CBZ en las crisis parciales
dosis más altas) en las personas de edad, tiene un y generalizadas en ancianos12. La LTG presenta
bajo potencial para trastornos cognitivos. La dosis interacción con un número menor de medica-
272
mentos en comparación con la CBZ y la PHT y 3. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-de-
no afecta significativamente el metabolismo de la pendent risk of malformations with antiepilep-
tic drugs: an analysis of data from the EURAP
warfarina y otros FAEs. EL rash cutáneo puede
epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol.
ser un problema en los pacientes de edad avan-
2011;10:609-17.
zada, lo que requiere dosis iniciales más bajas y 4. Cramer JA, Mattson RH. Hormones and epilepsy.
titulación más lenta que para los individuos más In: Wyllie E (ed.). The treatment of epilepsy: prin-
jóvenes. El TPM es un FAE eficaz para las crisis ciples and practices. Philadelphia: Lea & Febiger,
parciales y generalizadas tónico-clónicas, pero su 1993. p. 686-93.
efecto sedante y las alteraciones cognitivas pue- 5. Dansky LV, Rosenblatt DS, Andermann E. Mecha-
den ser factores limitantes para su uso en perso- nisms of teratogenesis: folic acid and antiepileptic
therapy. Neurology. 1992;42(suppl. 5):32-42.
nas mayores 13, 14.
6. Costa AL, Lopes-Cendes I, Guerreiro CA. Seizure
En general, los efectos adversos de los FAEs frequency during pregnancy and the puerperium.
se pueden minimizar comenzando siempre con Int J Gynaecol Obstet. 2005;88(2):148-9.
una dosis baja y haciendo una lenta titulación. 7. Tomson T, Landmark CJ, Battino D. Antiepileptic
La mayoría de las personas mayores responden a drug treatment in pregnancy: changes in drug dis-
dosis más bajas de los FAEs que los adultos más position and their clinical implications. Epilepsia.
2013;54:405-14.
jóvenes. La monoterapia es siempre preferible,
8. Rowan JA. Reflections on the treatment of seizures
especialmente para el paciente que recibe medica-
in the elderly population. Neurology. 1998;51(su-
mentos para otras enfermedades. Sin embargo, si ppl. 4):S28-S33.
el paciente de edad avanzada no se controla con la 9. Marson AG, Williamson PR, Clough H, et al. Car-
dosis máxima tolerada de un FAE, buenos resul- bamazepine versus valproate monotherapy for epi-
tados se pueden obtener con la combinación de lepsy: a meta-analysis. Epilepsia. 2002;43:505-13.
un segundo FAE, siempre comenzando con dosis 10. Tallis R, Boon P, Perucca E, et al. Epilepsy in elder-
bajas. Antes de prescribir medicamentos antiepi- ly people: management issues. Epileptic Disord.
lépticos a los ancianos, es fundamental instruir a 2002;4(suppl. 2):S33-S39.
11. Gillham RA, Williams N, Weidmann KD, et al.
los familaires y cuidadores acerca de los riesgos,
Cognitive function in adult epileptic patients esta-
efectos secundarios y, en especial, las posibles in-
blished on anticonvulsant monotherapy. Epilepsy
teracciones con otros medicamentos. Res. 1990;7:219-25.
12. Brodie MJ, Overstall P, Giorgi L and the UK La-
motrigine Elderly Study Group. Multi-centre,
Referencias bibliográficas double-blind comparison between lamotrigine
1. Andermann E, Andermann F, Dansky L. Counse- and carbamazepine in elderly patients with newly
ling for women of childbearing age. In: Dam M, diagnosed epilepsy. Epilepsy Res. 1999;37:81-7.
Gram L, Penry JK (eds.). Advances in Epileptolo- 13. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, et al. An-
gy: XIIth Epilepsy International Symposium. New tiepileptic drugs _ Best practice guidelines for the-
York: Raven Press, 1981. p. 219-27. rapeutic drug monitoring: a position paper by the
2. Oguni M, Dansky L, Andermann E, et al. Im- Subcommission on Therapeutic Drug Monitoring,
proved pregnancy outcome in epileptic women ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epi-
in the last decade: relationship to maternal an- lepsia. 2008;49:1239-76.
ticonvulsant therapy. Brain & Development. 14. Perucca E, Tomson T. The pharmacological treatment
1992;14:371-80. of epilepsy in adults. Lancet Neurol. 2011;10:446-56.
273
23 Epilepsias refractarias

Asistente Doctor de la Unidade de Pesquisa e Tratamento das Epilepsias del Departamento
de Neurología y Neurocirugía de la Universidade Federal de São Paulo. Coordinador del
Departamento de Neurofisiología Clínica del Hospital Israelita Albert Einstein. São Paulo, Brasil.
Introducción cientes con epilepsia no logran obtener un control

adecuado de sus crisis con tratamiento medica-
Las crisis refractarias perjudican la calidad
mentoso8. Este porcentaje es mayor en pacientes
de vida del paciente con epilepsia. El mal control
con epilepsia focal que en los pacientes con epi-
se asocia a la ocurrencia de accidentes, lesiones
lepsia generalizada idiopática9. En este capítulo,
físicas, trastornos psiquiátricos, deterioro cog-
discutiremos el concepto de refractariedad al tra-
nitivo progresivo, estigma y exclusión social1-4.
tamiento clínico en epilepsia, como también los
Además de lo anteriormente dicho, la mortalidad
factores de riesgo y las causas de esta refractarie-
de los pacientes con epilepsia refractaria aumen-
dad. Analizaremos también, de forma breve, posi-
ta cuando es comparada con la población en ge-
neral, en parte debido a la ocurrencia de muerte bles mecanismos implicados en la refractariedad
súbita e inexplicada5-7. Por lo tanto, existe una a los FAEs.
búsqueda constante por tratar de comprender los
mecanismos responsables de la refractariedad a ¿Que es la epilepsia refractaria?
fármacos antiepilépticos (FAEs) y de encontrar El término epilepsia refractaria es preferible
alternativas para controlar este problema clínico al término epilepsia intratable. Por intratable se
tan importante. entiende la condición imposible de ser tratada de
Desde el inicio del tratamiento medicamen- cualquier naturaleza o modalidad, mientras que
toso de las epilepsias con bromuro de potasio en refractariedad se refiere a los casos de epilepsia en
1857, por Sir Charles Locock, pacientes, médicos que no hay respuesta adecuada al tratamiento me-
y la industria farmacéutica han estado en per- dicamentoso. Pero ¿Cómo definir refractariedad
manente búsqueda de drogas que traten de for- al tratamiento clínico?
ma segura y eficaz a los pacientes con epilepsia. Refractariedad podría ser definida como au-
El descubrimiento del efecto de fármacos como sencia de respuesta adecuada a todos los fármacos
el fenobarbital, ácido valproico y el desarrollo disponibles para el tratamiento de una epilepsia
de fármacos con mecanismos de acción especí- determinada. Sin embargo, este concepto mas
ficamente enfocados al tratamiento de epilepsia, amplio trae dificultades en la manera de tratar a
como la vigabatrina y la lamotrigina, dieron nue- los pacientes con epilepsia cuando es necesario un
vas esperanzas a médicos y pacientes. periodo muy largo de tiempo para demostrar que
Entretanto, a pesar de todos los FAEs dispo- ninguno de los fármacos disponibles puede con-
nibles, se estima que cerca de un tercio de los pa- trolar las crisis de un determinado paciente.
275
El concepto de refractariedad al tratamiento al tratamiento clínico, pudiendo ser encaminados a

clínico en epilepsia permaneció indefinido du- otras formas de tratamiento, como dieta cetogénica,
rante mucho tiempo. Médicos e investigadores cirugía de epilepsia o neuromodulación.
usaban diversos criterios, haciendo difícil la com-
Tabla 1: Categorización de los resultados clínicos
paración en el tratamiento de personas con epi-
después de la intervención para el tratamiento de
lepsia. En 2010, la ILAE publicó una definición de
la epilepsia
epilepsia resistente al tratamiento con FAEs10. Esta
publicación permitió que hubiese una mayor ho- Categorización de resultado
mogenización en la definición de refractariedad. Control de Ocurrencia de Categoria del
La definición de la ILAE especifica dos nive- crisis efectos adversos resultado
A. No 1A
les para la categorización de la condición clínica 1. Libre de
B. Si 1B
después de una intervención para tratamiento de crisis
C. Indeterminado 1C
un paciente con epilepsia, sea esta con un FAE u A. No 2A
2. Falla de
otro tratamiento, como cirugía de epilepsia. En B. Si 2B
tratamiento
el nivel 1 son definidos el control de las crisis y la C. Indeterminado 2C
A. No 3A
ocurrencia de efectos adversos (tabla 1). En este, 3.
B. Si 3B
los pacientes son clasificados en categorías “libre Indeterminado
C. Indeterminado 3C
de crisis” o “no libre de crisis”. Si la información
Adaptado de: Kwan et al. Epilepsia 2010; 51: 1069-1077.
en un determinado momento no es suficiente para
determinar la categoría, debe ser clasificado como
“indeterminado”. Es importante destacar que para ¿Cuántos pacientes tienen
que el paciente sea categorizado como “libre” o “no epilepsia refractaria?
libre” de crisis, tanto la intervención como el FAE
Cerca de un tercio de los pacientes con epilep-
deben ser consideradas “apropiadas” y “adecuadas”.
sia siguen teniendo crisis a pesar del tratamiento
Por “apropiada” se entiende que el FAE utilizado
con FAEs11, este número parece no haber cambia-
es eficaz para la epilepsia de un paciente determi-
do significativamente en las últimas décadas con
nado. Una intervención “adecuada”, en lo que res-
el descubrimiento de nuevos FAEs y mecanismos
pecta a los FAEs, denota el uso de un determinado
FAE en dosis y tiempo suficientes. En caso de que de acción diferentes.
el fármaco sea suspendido precozmente, por ejem- En un estudio publicado el año 200012, Kwan y
plo, por la aparición de efectos adversos, la “falla” Brodie estudiaron a 525 niños y adultos con epilep-
en el tratamiento no se atribuye a la refractariedad sia, diagnosticados y tratados en un único centro
propiamente dicha, pero sí a aspectos relativos a la en Glasgow, Escocia. Durante el estudio, un 63% de
tolerancia al fármaco. En este caso, la condición del los pacientes se mantuvo libre de crisis con el trata-
paciente sería considerado “indeterminado” pues miento FAEs o después del término del mismo. En
la intervención no habría sido adecuada. el subgrupo de 470 pacientes con epilepsia recién
En el nivel 2 de la definición, epilepsia resis- diagnosticada y no tratada previamente, el número
tente a fármacos antiepilépticos es descrita como fue semejante: 64% de los pacientes quedaron libres
“la falla de dos fármacos antiepilépticos escogidos de crisis con el tratamiento clínico. El 2012, el mis-
apropiadamente y bien tolerados, usados en mo- mo grupo realizó un estudio con un número mayor
noterapia o en combinación, en dejar al paciente de pacientes13, la muestra incluyó pacientes eva-
persistentemente libre de crisis”. luados en el estudio anterior. En este estudio más
Esta definición operacional permite que los pa- reciente, fueron incluidos 1098 pacientes de entre
cientes con epilepsia sean definidos como resistentes 9 y 93 años de edad. En la última visita clínica, 749
276
Epilepsias refractarias
(68%) pacientes estaban libres de crisis, estando 678 tipo de síndrome epiléptico a ser tratado. Algunos
(62%) en monoterapia. Es destacable la poca dife- síndromes traen desde su diagnóstico una posibi-
rencia en el porcentaje de pacientes libres de crisis lidad menor de respuesta al tratamiento clínico,
en comparación al estudio anterior, a pesar de la por ejemplo: síndrome de Ohtahara en los neona-
disponibilidad de nuevos FAEs. De hecho, aunque tos, síndromes de West y Dravet en lactantes, Len-
los nuevos FAEs hayan sido un avance significativo nox-Gastaut, Doose y Rasmussen en niños, además
en términos de perfil de seguridad y en cierta medi- de las epilepsias secundarias a malformaciones del
da de tolerabilidad, estos fármacos no cambiaron el desarrollo cortical en diferentes grupos etarios18.
porcentaje de pacientes con epilepsia refractaria de Las epilepsias con crisis parciales tienden a
manera importante o convincente14. ser más resistentes al tratamiento clínico que las
epilepsias generalizadas idiopáticas12,13. En un
estudio hecho a 2.200 pacientes con epilepsia,
¿Cuáles son las epilepsias refractarias? Semah y colaboradores observaron que después
La respuesta al tratamiento medicamentoso de- de un año de tratamiento adecuado con FAEs, el
pende de una serie de factores, incluyendo la edad 82% de los pacientes con epilepsia generalizada
del paciente, tipo de crisis epiléptica, frecuencia de idiopática estaban libre de crisis. En el grupo de
las crisis o el tiempo de evolución de la epilepsia pacientes con epilepsias focales, la libertad de cri-
antes del inicio del tratamiento. Algunos de los fac- sis fue de un 35%, en el grupo con epilepsia focal
tores están relacionados a un mal pronóstico en re- sintomática y el mismo porcentaje en pacientes
lación al control de crisis, como edad de inicio pre- con epilepsia focal criptogénica. En este estudio,
coz15,16, crisis frecuentes, crisis con generalización sólo el 11% de los pacientes con esclerosis hipo-
secundaria, ausencia de control de las crisis con el campal (EH) quedaron sin crisis después de un
primer FAE en régimen adecuado12,13,17, uso de más año de tratamiento. Este número fue todavía
de dos FAEs12,13, presencia de lesión estructural en menor, 3%, en el grupo de pacientes con pato-
exámenes de neuroimagen, retraso mental y anor- logía dual, definida como EH asociada a otra le-
malidades en el examen neurológico18. sión epileptogénica. (Figura 1). La EH (Figura 2)
Probablemente el factor predictivo más im- está claramente asociada a una mala respuesta al
portante para respuesta al tratamiento clínico es el tratamiento con FAEs19.
100
% de pacientes libres de crisis
lar
scu
va
75
ión
C
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AV
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25
ais
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EH
gí
lo
to
Pa
54 50 46 42 30 24 11 3
0
Figura 1. Control de crisis en pacientes con epilepsia focal, de acuerdo con los hallazgos de la resonancia magnética cerebral9.
AVC: acidente vascular cerebral; TEC: traumatismo encéfalo craneano; EH: esclerosis hipocampal
Adaptado de: Semah F, Picot M-C, Adam C, Broglin D, Arzimanoglou A, Bazin B, Cavalvanti D, Baulac M. Is the underlying cause of
epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology 1998; 51: 1256-1262.
277
Figura 2. En la parte superior de la figura, se muestra secuencia coronal en FLAIR, con hiperseñal en
hipocampo izquierdo. En la parte inferior, la secuencia coronal en IR muestra la reducción de volumen y
pérdida de la estructura interna del hipocampo izquierdo, encontrándose verticalización en relación al
derecho. Los resultados en este caso son compatibles con esclerosis del hipocampo izquierdo.
¿Que es pseudorefractariedad? no neurológica, que, por causar alteraciones

transitorias del nivel de consciencia, pueden
Una parte de los pacientes con crisis consi-
ser confundidos con crisis epilépticas. Dentro
deradas refractarias presentan en realidad una
de los más comunes podemos citar: síncopes
condición denominada pseudorefractariedad.
y arritmias cardíacas; ataque isquémico tran-
Esta consiste en el control inadecuado de crisis
sitorio; hipoglicemia, disturbios hidroelectro-
debido a factores no directamente relacionados
líticos recurrentes, intoxicación por alcohol o
a la refractariedad propiamente dicha, o sea, a la
drogas ilícitas. En general, el diagnóstico de
resistencia al tratamiento con FAEs. Los factores
esos eventos puede ser hecho en base a los
descritos que pueden determinar la pseudorefrac-
tariedad son: datos clínicos referidos por el paciente. En-
tretanto, tal como en las crisis psicogénicas
• Crisis psicogénicas no epilépticas (o crisis
no epilépticas, puede haber dificultades en el
pseudoepilépticas): Son eventos de naturaleza
no epiléptica frecuentemente confundidos o diagnóstico, llevando a abordar incorrecta-
diagnosticados como crisis epilépticas20. Estos mente el problema.
eventos pueden presentar características clíni- • Diagnóstico sindrómático erróneo: el diag-
cas muy semejantes a las crisis epilépticas, lo nóstico equivocado del tipo de crisis y/o
que dificulta el diagnóstico diferencial, princi- síndrome epiléptico, puede llevar a una cla-
palmente en pacientes que también presentan sificación inadecuada de una epilepsia y, por
crisis epilépticas. Muchas veces, el diagnóstico consiguiente, a un tratamiento inapropiado.
solo puede ser hecho con la ayuda de moni- Un ejemplo frecuente en la práctica clínica es
torización con video EEG. Los eventos no el de pacientes con epilepsia mioclónica juve-
epilépticos no responden al tratamiento con nil con clínica focal que son diagnosticados
FAEs, lo que puede llevar a una falsa impre- como portadores de epilepsia focal, siendo
sión de refractariedad. tratados con carbamazepina o fenitoína, sin
• Otros eventos paroxísticos: Son varios los control de las crisis y frecuentemente con un
eventos paroxísticos, de causa neurológica o empeoramiento clínico.
278
• Interacción medicamentosa: pacientes con ¿Cual es la historia natural de las

epilepsia de difícil control son comúnmente
tratados con asociaciones de dos o más FAEs. epilepsias refractarias?
Estos fármacos pueden presentar interaccio- El inicio precoz de la epilepsia, un período
nes que dificultan el control de las crisis. Dro- prolongado antes del inicio del tratamiento, así
gas inductoras del citocromo P450 llevan a como también el control inadecuado de las cri-
la reducción del nivel sérico de otras drogas sis al inicio del tratamiento medicamentoso, son
metabolizadas por este sistema enzimático. De factores reconocidamente relacionados a un mal
esta forma, a pesar del tratamiento con dosis pronóstico con respecto al control de las crisis
habitualmente adecuadas de FAEs, pacientes epilépticas9,12,18. Entretanto, pacientes con epilep-
en politerapia pueden presentar crisis refrac- sia de curso aparentemente benigno en el inicio
tarias debidas al bajo nivel sérico de los fárma- de cuadro, pueden evolucionar hacia una situa-
cos usados. ción de refractariedad.
• Tolerancia a los FAEs: algunos FAEs, particu- Después del inicio del cuadro epiléptico, una
larmente los benzodiazepínicos, pueden in- parte significativa de pacientes pueden presentar
ducir tolerancia a lo largo del tratamiento. Es uno o mas períodos de remisión, esto es, períodos
decir, que evidencian, inicialmente, una bue- en que estos pacientes quedan libres de crisis, para
más tarde volver a presentarlas. En un estudio
na respuesta, perdiéndose con su uso crónico.
multicéntrico que incluyó pacientes con epilepsia
Estrategias como la rotación o alternancia de
focal refractaria sometidos a evaluación pre-qui-
diferentes benzodiazepínicos en el tiempo
rúrgica, 26% de ellos habían presentado, a lo largo
puede intentarse para controlar este problema.
de su evolución, un período de remisión igual o
• Mala adhesión: evidentemente, una mala ad-
mayor a un año21. Datos semejantes fueron obte-
hesión al tratamiento también puede derivar
nidos en un estudio en Brasil: en una población
en crisis aparentemente intratables.
homogénea de pacientes con epilepsia del lóbulo
• Hábitos de vida inadecuados: determinadas temporal mesial refractaria al tratamiento clínico,
epilepsias presentan crisis desencadenadas 19,2% de estos pacientes habían presentado un
por factores muy bien definidos. Tal vez el período previo de remisión de las crisis22. Estos
ejemplo más común en la práctica clínica sea datos muestran que un buen curso en el inicio de
la epilepsia mioclónica juvenil, en la que los la epilepsia no significa necesariamente que el pa-
pacientes, de manera muy frecuente, presen- ciente tendrá siempre buena respuesta a los FAEs.
tan crisis desencadenadas por privación de Por otro lado, algunos pacientes pueden te-
sueño. En este caso, aún con tratamiento me- ner crisis inicialmente resistentes al tratamiento
dicamentoso apropiado y en dosis adecuadas, clínico, y después conseguir controlándolas con
un hábito de vida inadecuado como mala hi- FAEs. En su estudio del 2012, Brodie y colabora-
giene del sueño, acaba por llevar a un control dores13 identificaron cuatro patrones de respuesta
insatisfactorio de las crisis. al tratamiento con FAEs. Patrón A: con control
En resumen, el tratamiento medicamentoso de las crisis precoces y sostenidas; patrón B: con-
puede ser ineficaz si es usado un fármaco inapro- trol tardío pero sostenido: patrón C: alternancia
piado, si un FAE apropiado es utilizado en dosis de períodos de crisis controladas y resistentes al
insuficiente o administrado de forma inapropiada, tratamiento; y patrón D: crisis nunca controladas.
o si se producen interacciones medicamentosas En su serie de 1.098 pacientes seguidos prospec-
adversas o se desarrolla tolerancia a ese fármaco4,11. tivamente, el patrón A fue observado en un 37%,

279
el B en un 22%, el C en un 16% y el D en un 25%. En los últimos años, dos hipótesis han con-
Es interesante ver que en más de un tercio de los centrado la mayoría de los estudios sobre refrac-
pacientes (22% del patrón B y 16% de patrón C) tariedad en epilepsia: la hipótesis de la alteración
se presentan crisis refractarias al tratamiento en de los sitios de acción de los FAEs en el tejido
determinados momentos de su seguimiento, para epileptogénico y la hipótesis de las proteínas
luego tener un control adecuado de las crisis sos- transportadoras de múltiples FAEs. Sin embargo,
tenido (patrón B) o no (patrón C). ninguna de las dos es capaz de explicar todos los
Como ya fue mencionado, algunas epilepsias aspectos relativos a refractariedad, lo que ha lleva-
tienen mayor probabilidad de presentar crisis re- do al surgimiento de nuevas hipótesis, que serán
fractarias, como la epilepsia del lóbulo temporal discutidas brevemente.
secundaria a EH y las epilepsias relacionadas a

malformaciones del desarrollo cortical9,18. Consi-
derándose las potenciales consecuencias negati- Alteración de los sitios de acción de
vas a largo plazo de crisis persistentes, se hace im-
portante la identificación precoz de pacientes con
los fármacos antiepilépticos
epilepsia refractaria, para así ofrecerles lo antes El primer mecanismo a ser destacado es la
posible otras alternativas al tratamiento clínico12. naturaleza de la lesión. Algunas lesiones tienen
mayor epileptogenicidad, como la EH23 y la dis-
plasia cortical focal24. En la epilepsia del lóbulo
Mecanismos involucrados en la temporal con EH, la reorganización celular en
refractariedad el hipocampo, con incremento de fibras musgo-
Paul Erlich, considerado el padre de la quimio- sas25,26 transforma a este tejido anormal particu-
terapia, lamentaba la falta de respuesta clínica de larmente epileptogénico.
las nuevas drogas para el tratamiento del cáncer si- Alteraciones de receptores en las células del
guiendo el desarrollo de las mismas como “sombra hipocampo pueden hacerlas resistentes a acción
fiel”. De la misma forma, el desarrollo de nuevos de los FAEs27,28. Se ha descrito que esta alteración
fármacos para el tratamiento de la epilepsia no ha en los receptores puede contribuir también en
impedido que una parte significativa de los pacien- la resistencia a FAEs en otras epilepsias. Se pos-
tes – cerca de un tercio –siga presentando crisis re- tula que en pacientes con epilepsias crónicas, la
fractarias. Ni siquiera un desarrollo aparentemente densidad, distribución, estructura molecular y
benigno en los primeros años de evolución puede función de los canales iónicos estarían alterados,
predecir que estos pacientes no presentarán una impidiendo los cambios de conformación que
situación de refractariedad21, 22. Las crisis de estos normalmente ocurren para promover la acción
pacientes muestran resistencia a fármacos con di- antiepiléptica de los fármacos28,29. Un ejemplo es
ferentes mecanismos de acción, lo que sugiere que el que ocurre en la epilepsia generalizada con cri-
la resistencia no sea debida a factores relacionados sis febriles plus (GEFS+) tipo 1. Esta se caracteriza
con estos mecanismos. El hecho de que las crisis por crisis febriles en la infancia, seguidas de crisis
presenten resistencia a la mayoría o a todos los generalizadas en la vida adulta, relacionada a una
FAEs conocidos, sugiere que esa resistencia se debe mutación del gen SCN1B de la subunidad b1 del
a factores intrínsecos o adquiridos inespecíficos canal de sodio, localizado en el brazo largo del
que afectan ampliamente la respuesta a los FAEs. cromosoma 1930,31.
Pero ¿Cuáles serían entonces los mecanismos invo- Las alteraciones en los sitios de acción de los
lucrados en la refractariedad a los FAEs? FAEs pueden ser genéticas – como en el caso del
280
síndrome GEFS+ - o adquiridas. Ejemplos de al- La resistencia a múltiples drogas (MDR –

teraciones adquiridas son la internalización de multidrug resistance) consiste en el fenómeno
receptores gabaérgicos durante la evolución del de resistencia simultánea a drogas no relacio-
estado de mal epiléptico y la diminución de la nadas33. Este fenómeno fue inicialmente estu-
sensibilidad de neuronas del sector CA1 del hipo- diado en pacientes con cáncer que presentaban
campo a la carbamazepina en pacientes con EH en resistencia a múltiples drogas quimioterápicas.
la epilepsia del lóbulo temporal resistente al tra- Mecanismos para explicar esta resistencia han
tamiento clínico. Sin embargo, dada a diversidad sido sugeridas, incluyendo la detoxificación de
de estructuras moleculares en que actúan los di- las drogas utilizadas, la alteración en la apop-
ferentes FAEs, parece improbable que todos estos tosis inducida por drogas y la reducción en la
blancos moleculares sufran alteraciones en que acumulación de la droga33. La reducción en la
presenten resistencia a todos los FAEs utilizados concentración de drogas en su sitio de acción
en el tratamiento de pacientes con epilepsia32. fue relacionada a la expresión de una proteína
Además de la naturaleza de la lesión epileptogé- codificada por el gen mdr1, la glicoproteína P
nica, su localización también influye en la respuesta (P-glycoprotein) o P-gp 34. La P-gp es una proteí-
al tratamiento19. Cuando se comparan pacientes con na transmembrana que funciona como bomba
EH con pacientes que presentan lesiones extratem- de salida de drogas35. Generalmente, es encon-
porales, los primeros tienden a tener menor proba- trada en células del intestino, hígado, riñón y en
bilidad de control de crisis con tratamiento clínico. el endotelio capilar de vasos intracraneanos. En
tejido nervioso normal la P-gp no es encontrada
Proteínas transportadoras de en neuronas o en células gliales. En tejido epi-
leptogénico, entretanto, la P-gp induciría el re-
múltiples fármacos antiepilépticos torno de los FAEs desde el tejido hacia la sangre,
Tal vez, lo más intrigante para los investiga- disminuyendo así, la concentración de estos en
dores que trabajan con el desarrollo de nuevos su sitio de acción36,37 (Figura 3). Varias drogas,
FAEs sea el hecho de que pacientes con epilepsia incluyendo la fenitoína, fenobarbital, lamotrigi-
refractaria en general, no responden a nuevos fár- na y oxcarbazepina, probablemente son substra-
macos, aunque tengan mecanismos de acción di- tos para la P-gp38,39, pero todavía existen dudas
ferentes. Esto ha llevado al desarrollo de un nuevo en relación a otros FAEs, y, para la mayoría de
concepto: la resistencia a múltiples drogas. ellos, faltan evidencias contundentes de que es-
Figura 3. Sobre expresión de P-gp en tejido cerebral de paciente con epilepsia refractaria.
281
tos fármacos sean efectivamente transportados anatomopatológico presentaba displasia cortical

por la P-gp en humanos40,41. hemisférica unilateral. Los autores sugieren que,
La P-gp pertenece a la superfamilia de proteí- en este caso, el fenómeno expresado en el tejido
nas adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette del hemisferio contralateral haya sido resultado
(ABC), que incluye otra proteína transportado- de las crisis repetidas, lo que podría explicar el
ra de drogas, la multidrug resistance-associated desarrollo de resistencia a FAEs en pacientes con
protein (MRP). Actualmente la P-gp es conocida status epiléptico prolongado, a pesar de enfatizar
como ABCB1 y la MRP como ABCC1. la necesidad de tratamiento rápido y adecuado
A partir de la experiencia con las proteínas para estos pacientes.
transportadoras de drogas en pacientes con cán- Variaciones en la expresión y el nivel de activi-
cer, el papel de estas proteínas comenzó a ser estu- dad de la ABCB1 pueden tener impacto significati-
diado en pacientes con epilepsia refractaria. vo en la eficacia terapéutica de muchas drogas51,52,
Tishler y colaboradores42 demostraron una so- desde quimioterápicos hasta FAEs. Por lo tanto, la
bre-expresión del gen mdr1, el cual codifica la pro- capacidad de detectar alelos relevantes para la ex-
teína P-gp, en el cerebro de 11 de 19 pacientes con presión y/o actividad de la ABCB1 sería de gran
epilepsia focal intratable sometidos a cirugía de epi- importancia para el tratamiento de pacientes que
lepsia. Los autores concluyeron que esta expresión utilizan drogas reconocidas como substratos para
aumentada podría contribuir a la naturaleza refrac- la ABCB1. El 2003, Siddiqui y colaboradores53
taria de la epilepsia de estos pacientes, ya que puede identificaron un factor genético asociado a resis-
estar asociada a menores concentraciones de FAEs tencia a FAEs: cuando comparados con pacientes
en el parénquima cerebral. Estudios con inmuno- sensibles al tratamiento con FAEs, pacientes con
histoquímica demostraron también una sobre-ex- crisis refractarias tenían mayor probabilidad de
presión de P-gp en los astrocitos y en las neuronas tener el genotipo CC que el genotipo TT para la
de pacientes con epilepsia secundaria a malforma- proteína ABCB1 (P-gp). Otros polimorfismos de
ciones del desarrollo cortical43,44, epilepsia del lóbu- genes de proteínas transportadoras han sido estu-
lo temporal con EH45,46 y esclerosis tuberosa47. diados, obteniendo resultados contradictorios54-56.
No se sabe bien cual es la causa de esta so- Además de la superfamília de proteínas ABC,
bre-expresión de proteínas de la superfamilia otras proteínas implicadas en la resistencia a dro-
ABC en el tejido cerebral de los pacientes con gas quimioterápicas para el tratamiento de neo-
epilepsia refractaria. Su sobre-expresión, en ge- plasias del sistema nervioso central también pue-
neral, está limitada a la región de la anormalidad den estar involucradas en la resistencia a FAEs.
histopatológica (EH, displasia cortical), no siendo Sisodiya y colaboradores57 demostraron una so-
observada en tejido sano adyacente46, por lo que bre-expresión de la major vault protein (MVP) en
esta no sería resultado de crisis epilépticas repe- tejido cerebral de pacientes con epilepsia focal re-
tidas o de la exposición continuada del tejido ce- fractaria secundaria a EH, displasia cortical focal
rebral a FAEs. En modelos animales, sin embargo, y DNET.
crisis aisladas48 o repetidas49 fueron capaces de A pesar de la asociación entre expresión de pro-
inducir sobre-expresión del gen mdr (que codifi- teínas transportadoras y refractariedad, la prueba
ca la P-gp) en el córtex y en el mesencéfalo. Un de causalidad depende de la demostración – en
estudio en humanos50 demostró sobre-expresión humanos – de que la resistencia a múltiples drogas
de las proteínas ABCB1 y ABCC1 en tejido cere- puede ser revertida por la inhibición de la proteína
bral normal de un paciente que murió a conse- transportadora. Uno de los candidatos a inhibidor
cuencia de estado epiléptico y que en el examen de la P-gp es el bloqueador de canal de calcio Ve-
282
rapamil. A pesar de algunas evidencias recientes58, mecanismo ya fue demostrado en pacientes con
los resultados han sido decepcionantes59. cáncer en tratamiento con drogas quimioterápicas.
Como ha ocurrido con las proteínas transportado-
ras de FAEs, la refractariedad en epilepsia podría
Otras hipótesis compartir mecanismos semejantes con la resisten-
La insuficiencia de las hipótesis anteriores en cia a los agentes quimioterápicos.
explicar la causa de la refractariedad en la mayoría
En resumen, la intratabilidad en pacientes con
de los pacientes con epilepsia y crisis resistentes al
epilepsia ciertamente se debe a una serie de facto-
tratamiento con FAEs ha llevado a la búsqueda de
res asociados. Factores genéticos y adquiridos que
nuevas hipótesis.
probablemente actúan en conjunto determinando
La hipótesis de la gravedad intrínseca postula el carácter de refractariedad de una parte de los
que la fármaco resistencia es una propiedad inhe- pacientes con epilepsia. El conocimiento de estos
rente de la epilepsia relacionada a la gravedad de factores puede ayudar a médicos e investigadores
la enfermedad60,61. De acuerdo con esta hipótesis,
a desarrollar nuevas estrategias que, en el futuro,
la gravedad de la epilepsia de un paciente pue-
puedan librar a los pacientes con epilepsia de la
de ser evaluada, desde el punto de vista práctico,
sombra de la intratabilidad.
sobre diversos aspectos, incluyendo los tipos de
crisis presentadas por el paciente, impacto en la
calidad de vida, incapacidad causada por las cri- Referencias bibliográficas
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consenso sobre cuál deba ser el mejor parámetro 3. Hermann BP, Seidenberg M, Dow C, et al. Cogni-
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un marcador apropiado de gravedad, pero no debe 4. Pedley TA, Hirano M. Is refractory epilepsy due to
ser considerado el único marcador. La gravedad genetically determined resistance to antiepileptic
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Otra hipótesis propuesta es la de la metilación. unexpected death in epilepsy: a review of inci-
Según esta hipótesis, modificaciones genómicas, dence and risk factors. Epilepsia. 2005;46(suppl.
que no implican cambios en la secuencia del DNA 11):S54-S61.
per se (es decir, cambios epigenéticos), pueden cau- 7. Surges R, Thijs RD, Tan HL, et al. Sudden unex-
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285
Principales fármacos
antiepilépticos
Clase Fármaco Indicaciones y tipos Dosis recomendadas Dosis recomendadas en

de crisis en adultos niños
Aminoácidos Gabapentina Crisis parciales, 900-1.800 mg/día en tres Niños: semana 1: 10-15 mg/
(GBP) crisis tónico-clónicas dosis diarias. Primer día, kg/día, en tres dosis; hasta 25-
generalizadas 300 mg; Segundo, 600 mg 35 mg/kg en niños mayores de
y, a continuación, 300 mg 5 años y 40 mg/kg/día en tres
tres veces al día (hasta dosis en niños de 3 a 4 años.
3.600 mg/día) Dosis de hasta 50 mg/kg/día
en tres dosis son bien toleradas
Lacosamida Crisis parciales, 200-400 mg/día en dos Niños mayores: semana 1: 3
(LCM) crisis tónico-clónicas dosis diarias. Semana mg/kg/día (1,5 mg/kg, dos
generalizadas 1: 50 mg, dos veces veces al día). Aumentar 3 mg/
al día; incrementos kg/día a intervalos semanales;
dependiendo de la dosis máxima: 6mg/kg, dos
tolerabilidad; Semana 2: veces al día (12 mg/kg/día)
100 mg, dos veces al día; Lactantes: semana 1: 2 mg/
Semana 3: 150 mg, dos kg, dos veces al día (4 mg/kg/
veces al día y, luego, 200 día). Aumentar 4 mg/kg/día
mg, dos veces al día a intervalos semanales, dosis
máxima: 8 mg/kg, dos veces al
día (16 mg/kg/día)
Pregabalina Crisis parciales, 150-600 mg/día en dos o Niños mayores: semana 1:

(PGB) crisis tónico-clónicas tres dosis diarias. Semana 1,5-2 mg/kg, dos veces al día
generalizadas 1: 50 mg/día en dos dosis; (3,5 mg/kg/día). Aumentar 3
aumentos a intervalos mg/kg/día en dosis divididas
semanales de 50 mg/día a intervalos semanales, dosis
máxima: 7,5 mg/kg en dos
dosis (15 mg/kg/día)
Lactantes: semana 1: 2,5 mg/
kg en dos dosis (5 mg/kg/
día). Aumentar 5 mg/kg/día
a intervalos semanales; dosis
máxima: 10 mg/kg, dos veces
al día (20 mg/kg/día)
286
Principales fármacos antiepilépticos
Efectos adversos más comunes Efectos Medicamentos que Medicamentos comunes

idiosincráticos afectan la concentración afectados por el FAE
sérica del FAE
Somnolencia, síntomas Leucopenia, rash Antiácidos como hidróxido Ninguno; no altera las
vestibulocerebelosos, efectos cutáneo de aluminio e hidróxido hormonas anticonceptivas
neurocognitivos, ganancia de peso, de magnesio disminuyen
edema periférico, disfunción eréctil la absorción de GBP.
Administrar GBP dos horas
antes del uso de antiácidos
Mareo, cefalea, náusea, diplopia, Rash cutáneo Reducen LCM (15%-20%): Ningún efecto sobre otros
ataxia, somnolencia, vértigo, CBZ, PHT, PB FAEs
temblor, compromiso de la memoria. No tiene efecto sobre las
Aumento del intervalo PR en el ECG hormonas anticonceptivas
(cuidado en pacientes con bloqueos
auriculoventriculares)
Somnolencia, síntomas Rash cutáneo, GBP y PHT reducen PGB Ninguno; no altera las
vestibulocerebelosos, efectos angioedema, síndrome hormonas anticonceptivas
neurocognitivos, ganancia de peso, de hipersensibilidad a
edema periférico, dinfunción eréctil fármacos
287

Barbitúricos Fenobarbital Crisis parciales, ORAL: 1,5-4 mg/kg/día ORAL: 2-8 mg/kg/día (las
(PB) crisis tónico- INTRAVENOSA: dosis dosis más elevadas son para
clónicas primarias de ataque:10-30 mg/kg lactantes)
o secundariamente INTRAVENOSA: dosis de
Máximo: 100 mg/min o
generalizadas ataque: 10-30 mg/kg. Máximo:
2 mg/kg/min
100 mg/min o 2 mg/kg/min
Primidona Crisis parciales, Días 1-3: 100-125 mg Días 1-3: 50 mg antes de

(PRM) crisis tónico-clónicas antes de acostarse acostarse
generalizadas Días 4-6: 100-125, dos Días 4-6: 50 mg, dos veces
veces al día al día
Días 7-9: 100-125 mg, Días 7-9: 100 mg, tres veces
tres veces al día al día
Día 10: 250 mg, tres veces Día 10: 125 mg, tres veces al día
al día
Benzodiacepinas Clobazam Crisis de ausencia, 10-40 mg/día en una o 0,5 a 1 mg/kg/día en una o dos
(CLB) atónicas, mioclónicas, dos dosis diarias (hasta dosis diarias
parciales y tónico- 60 mg/día)
clónicas generalizadas
Clonazepam Crisis de ausencia, Dosis inicial de 1,5 mg/ Lactantes y niños mayores
(CNZ) atónicas, mioclónicas, día divididos en tres (hasta 10 años o 30 kg): dosis
parciales y tónico- dosis. Incrementos de 0,5 inicial: 0,01 a 0,03 mg/kg/día.
clónicas generalizadas a 1 mg cada 3 días. Dosis No exceder 0,05 mg/kg/día,
máxima: 20 mg/día administrados en dos o tres
dosis. Aumentar 0,025 a 0,5
mg cada 3 días hasta la dosis
de mantenimiento diaria de
0,1 a 0,2 mg/kg
Diazepam Crisis subintrantes y INYECTADA: 5 mg INTRAVENOSA: entre 30
(DZP) status epilepticus a 10 mg como dosis días y 5 años: 0,2 mg a 0,5 mg
inicial (preferiblemente lentamente cada 2 a 5 minutos
intravenosa). Repetir si es (dosis máxima: 5 mg)
necesario a intervalos de Niños mayores de 5 años: 1 mg
10 a 15 minutos hasta la cada 2 a 5 minutos hasta 10
dosis máxima de 30 mg. mg. Repetir en 2 a 4 horas si es
Puede ser repetida en 2 a necesario
4 horas
Midazolam Crisis subintrantes y Dosis de ataque: 5 a 15 INTRAVENOSA: 0,05 a
(MDL) status epilepticus mg por vía endovenosa o 0,20 mg/kg (máx.: 5 mg);
intramuscular infusión continua de 0,005 a
Mantenimiento: 0,05 a 0,4 mg/kg/min
0,4 mg/kg/hora NASAL: 0,2 mg/kg
Nitrazepam Crisis de ausencia, 5 a 10 mg/día en una a 5-20 mg/día en una a tres

(NZP) atónicas, mioclónicas, dos tomas diarias tomas diarias
parciales y tónico-
clónicas generalizadas
288

sérica del FAE
Efectos neurocognitivos, alteraciones Rash cutáneo, Aumentan el PB: VPA y PB disminuye: FAEs: CBZ,
del humor, hiperactividad, disminución angioedema, síndrome acetazolamida VPA, LTG, TPM
de la libido, impotencia sexual, de Stevens-Johnson, Aumentan o disminuyen el Otros fármacos:
dependencia física hepatotoxicidad PB: PHT ciclosporina, doxiciclina,
Sistema musculoesquelético: griseofulvina, haloperidol,
osteomalacia, contractura de Dupuytren hormonas anticonceptivas,
Sistema digestivo: nauseas y vómitos teofilina, antidepresivos
(PRM); constipación intestinal tricíclicos y warfarina
Disminuyen PRM y
Teratogenicidad: malformaciones aumentan PB: CBZ y PHT
cardíacas Aumentan PRM y
disminuyen PB: isoniazida,
nicotinamida
Aumentan PRM y PB: VPA
Efectos neurocognitivos Rash cutáneo Disminuyen CLB: CBZ, PB Generalmente no afecta

y PHT otros fármacos
Efectos neurocognitivos Discrasia sanguínea, Disminuyen CNZ: CBZ, PB

Sistema respiratorio: hipersecreción alteración de enzimas y PHT
bronquial hepáticas
Relacionados al SNC: disminución del No se aplica en la

nivel de consciencia administración aguda
Sistema neurovegetativo: depresión
respiratoria, hipotensión
Relacionados al SNC: disminución del Disminuyen MDL: CBZ, PB

nivel de consciencia, alteraciones del y PHT
comportamiento, amnesia retrógrada
Sistema neurovegetativo: depresión
respiratoria, hipotensión
Efectos neurocognitivos Rash cutáneo Disminuyen NTZ: CBZ, PB

y PHT
289

Hidantoinatos Fenitoína Crisis parciales, ORAL: 100 mg, dos ORAL: dosis inicial de
(PHT) crisis tónico-clónicas veces al día; dosis de 5 mg/kg/día (divididos
generalizadas mantenimiento de en dos o tres dosis) hasta
100 mg, una o dos 300 mg/día. Dosis de
veces al día, hasta mantenimiento: 4 a
200 mg, una o dos 8 mg/kg/día, divididos en
veces al día dos o tres dosis
SUSPENSIÓN ORAL:
125 mg, una o dos INTRAVENOSA: 15 mg/kg.
veces al día Dosis de mantenimiento:
ORAL DOSIS DE lactantes y niños, 4 a
ATAQUE: 1 gr, en tres 7 mg/kg, divididos en
dosis (400 mg. dos dosis; neonatos pre-
300 mg y 300 mg), término, 2 mg/kg divididos
cada dos horas. Dosis cada 12 horas y recién
de mantenimiento 24 nacidos a término,
horas después de la 4 a 5 mg/kg divididos cada
dosis de ataque 12 horas
DOSIS ÚNICA Iniciar dosis de
DIARIA: esquema mantenimiento 12 horas
de 300 mg puede ser después de la dosis de
considerado ataque
INTRAVENOSA:
10 a 15 mg/kg
administrados
lentamente. No exceder
50 mg/min
Dosis de
mantenimiento de
100 mg por vía oral o
endovenosa cada 6 a 8
horas
STATUS
EPILEPTICUS:
dosis de ataque de
15 a 20 mg/kg, no
diluidos o diluidos en
solución fisiológica,
administrados por vía
intravenosa, 1 a
3 mg/kg/min
290

sérica del FAE
Efectos neurocognitivos, síntomas Rash cutáneo, Aumentan PHT: PB y PHT disminuye: FAEs:
vestibulocerebelosos, síndrome de TPM CBZ, LTG, TPM
Relacionados con el pelo y tejido Stevens-Johnson, Otros fármacos: Otros fármacos:
conjuntivo: hipertrofia gingival, hepatotoxicidad, cimetidina, disulfiram, ciclosporina, hormonas
engrosamiento facial, hirsutismo discrasia sanguínea, fluconazol, fluoxetina, anticonceptivas,
linfadenopatía isoniazida, omeprazol y quinidina, warfarina
Relacionado al sistema esquelético:
osteomalacia propoxifeno
Relacionados al SNP: neuropatía Disminuyen PHT: CBZ
periférica y PB
Teratogenicidad: síndrome de
hidantoína fetal
291

Otros FAEs Carbamazepina Crisis parciales, Iniciar con 200 mg, dos Niños de 6 a 12 años:
(CBZ) crisis tónico-clónicas veces al día iniciar con 100 mg,
generalizadas Mantenimiento: 800- dos veces al día.
1.200 mg/día, hasta Mantenimiento: hasta
1.600-2.000 mg/día 1.000 mg/día
Niños menores de 6 años:
iniciar con 10-20 mg/kg/día
en dos o tres dosis
Mantenimiento:
< 35 mg/kg/día
Lamotrigina Crisis tónico-clónicas Sin valproato: Sin valproato: semanas
(LTG) generalizadas, Semanas 1-2: 25 mg, 1-2: 2 mg/kg/día en dos
ausencias, una vez al día dosis. Mantenimiento 5-15
mioclonías, crisis mg/kg/día en dos dosis.
Semanas 3-4: 50 mg.
parciales,(amplio Máximo: 15 mg/kg/día
dos veces al día
espectro). Puede
empeorar o Aumentos de 100 mg
cada 1-2 semanas Con valproato: semanas
desencadenar
1-2: 0.5 mg/kg/día en una o
mioclonías Dosis de
dos dosis. Mantenimiento:
mantenimiento de
1-5 mg/kg/día en una o dos
300-400 mg por día,
dosis. Máximo: 5 mg/kg/día
divididos en dos dosis
Con valproato:
Semanas 1-2: 25 mg,
en días alternos
Semanas 3-4: 25 mg,
una vez al día
Incrementos de
25-50 mg/día cada
1-2 semanas; dosis de
mantenimiento: 100-200
mg por día en dos dosis
Levetiracetam Crisis parciales, Dosis inicial: 500 mg, Niños con menos de 30
(LEV) crisis tónico-clónicas dos veces al día; kg: dosis inicial: 5-10 mg/
generalizadas, Incrementos de 500 kg/día; incrementos: 10
mioclonías, ausencias, mg/semana; mg/kg cada semana; dosis
espasmos (amplio máxima: 40-60 mg/kg/día
Dosis de
espectro)
mantenimiento: hasta Niños con más de 30 kg:
3.000 mg/día en dos dosis inicial: 250 mg, dos
tomas diarias veces al día; incrementos: 500
mg cada dos semanas; dosis
máxima: 1.500 a 3.000 mg/
día (máximo: 60 mg/kg/día)
Oxcarbazepina Crisis parciales, 600-2.400 mg en dos Iniciar con 8-10 mg/kg y
(OXC) crisis tónico-clónicas dosis mantenimiento entre 6-50
generalizadas mg/kg en dos o tres dosis
diarias
292

sérica del FAE
Efectos neurocognitivos, síndrome Rash cutáneo, Aumentan CBZ: CBZ disminuye: FAEs:
vestibulocerebeloso síndrome de Stevens- fluoxetina, propoxifeno, LTG, TPM, VPA
Relacionado al SNP: neuropatía Johnson, discrasia eritromicina, cimetidina Otros fármacos:
periférica sanguínea Disminuyen CBZ hormonas
Alteraciones metabólicas: retención FAEs: PB y PHT anticonceptivas y
hídrica e hiponatremia teofilina
Teratogenicidad: defectos del tubo
neural
Efectos neurocognitivos, cefalea, Rash cutáneo, Disminuyen LTG: LTG: Disminuye VPA
alteraciones del humor, nauseas, necrolisis epidérmica CBZ, PB, PHT y en 25%
vómitos tóxica, síndrome de PRM, anticonceptivos Aumenta el epóxido de
Teratogenicidad (rara): hendiduras Stevens-Johnson, hormonales CBZ
orolabiales hepatotixicidad Aumentan LTG: VPA
Somnolencia, astenia mareo, Rash cutáneo, Disminuyen LEV LEV no altera

cefalea, infección (ej.: rinitis y DRESS (Drug (20%-30%): CBZ, PHT, otros fármacos,
faringitis), anorexia, depresión y Reaction with PB, LTG inclusive hormonas
psicosis en niños > adultos (cuidado Eosinophilia and Aumentan LEV: VPA anticonceptivas
con introducción en pacientes con Systemic Symptoms)
antecedentes psiquiátricos)
Efectos vestibulocerebelosos, Rash cutáneo, Disminuyen OXC: PHT y Inductor enzimático

neurocognitivos, hiponatremia síndrome de Stevens- PB (dosis elevadas) débil; OXC
Relacionados al SNP: neuropatía Johnson disminuye hormonas
periférica anticonceptivas
Alteraciones metabólicas: retención
hídrica e hiponatremia
293

Topiramato Crisis tónico-clónicas Semanas 1 y 2: Edad de 2-16 años:

(TPM) generalizadas, 25 mg/día 9 mg/kg/día divididos en
ausencias, espasmos, Incremento de 25 mg, dos dosis. Iniciar con 1-
mioclonías, crisis divididos en dos dosis, 3 mg/kg/día (no más de
parciales (amplio cada 15 días, hasta 25 mg/día). Incrementos de
espectro) llegar a 200- 1-2 mg/kg/día cada
600 mg/día 1-2 semanas
Valproato Crisis tónico-clónicas 10-15 mg/kg/día. 10-15 mg/kg/día.

(VPA) generalizadas, Incrementos de 5-10 Aumentos de 5-10 mg/kg/
ausencias, espasmos, mg/kg/día a intervalos día a intervalos semanales.
mioclonías, crisis semanales. Dosis Dosis máxima: 60 mg/kg/
parciales (amplio máxima: 60 mg/kg/día día
espectro)
Vigabatrina Espasmos, crisis 1.000-3.000 mg/kg/ Niños mayores:

(VGB) parciales y crisis día en dosis única 50-150 mg/kg/día en dos
tónico-clónicas o dos veces al día. dosis. Semana 1: 50 mg/kg/
generalizadas Semana 1: 500 mg/día día en una o dos dosis
y aumentos semanales Lactantes (monoterapia
de 500 mg/día para espasmos epilépticos):
comenzar con 50 mg/kg/día
y titular de acuerdo a la
respuesta en 7 días hasta
una dosis máxima de
150-200 mg/kg/día en
dosis única o dividida;
dosis de mantenimiento
generalmente de 150-
200 mg/kg/día
294

idiosincráticos
afectan la concentración afectados por el FAE
sérica del FAE
Efectos neurocognitivios, problemas Hipertermia maligna Disminuyen TPM TPM: Aumenta: PHT
de lenguaje, lentitud psicomotora (heat stroke) FAEs: PHT, CBZ más que Disminuye: VPA
Por la inhibición de la anhidrasa VPA Otros fármacos:
carbónica: parestesias, cálculo renal, TPM disminuye
glaucoma, hipertermia hormonas
Teratogenicidad: hendiduras anticonceptivas con dosis
orolabiales, malformaciones mayores de 200 mg
urogenitales
Alteraciones metabólicas: perdida
de peso
Relacionados al sistema digestivo: Hepatotoxicidad, Aumenta VPA: salicilato VPA aumenta el epóxido
náuseas, vómitos pancreatitis, Disminuyen VPA: PB, de CBZ, LTG, PB y
Efectos neurocognitivos discrasia sanguínea PHT, CBZ, LTG zidovudina
Relacionados al pelo: caída y
alteraciones del cabello
Alteraciones metabólicas: ganancia
de peso, irregularidad menstrual
Teratogenicidad: relacionada a
la dosis (defecto del cierre del
tubo neural, malformaciones
craneofaciales y otras)
Alteraciones hematológicas:
trombocitopenia
Relacionados al SNC: somnolencia, Constricción No interacciona con otros VGB disminuye PHT
vértigo, fatiga y psicosis concéntrica del fármacos (20%)
campo visual
Este es un resumen de algunas de las fuentes de información enumeradas a continuación y contiene información clave para el
uso clínico de esos fármacos antiepilépticos.
Debido a las considerables variaciones en las indicaciones, dosis, vías de administración y efectos secundarios, la información
contenida en este documento no se opone a la lectura de los prospectos de los productos.
1. Panayiotopoulos CP. Antiepileptic drugs, pharmacopeia. Londres: Springer-Verlag, 2011.

2. Patsalos PN, Bourgeois BFD. The epilepsy prescriber’s guide to antiepileptic drugs. 2. ed. Cambridge: Cambridge
University Press, 2014.
3. Shorvon S. Handbook of epilepsy treatment. 3. ed. Oxford: Wiley Blackewll, 2010.
295
Casa Leitura Médica
Rua Rui Barbosa, 649
Bela Vista – São Paulo, SP
CEP 01326-010 – Telefax: (11) 3151-2144
E-mail: contato@lmedica.com.br

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Tratamiento Farmacológico de las Epilepsias

Reservados todos los derechos de esta edición a:

Leitura Médica Ltda.

Datos Internacionales de Catalogación en la Publicación (CIP)

Tratamiento Farmacológico de las Epilepsias/editoras

1. Epilepsia – Tratamiento 2. Antiepilépticos

Índice del catálogo sistemático:

Américo Ceiki Sakamoto

Carlos Alberto Mantovani Guerreiro

Carmen Lisa Jorge

Elza Márcia Targas Yacubian

Jaderson Costa da Costa

José Luiz Dias Gherpelli

Letícia Pereira de Brito Sampaio

Luis Carlos Mayor

Luís Otávio Sales Ferreira Caboclo

Luiz Eugênio Araujo de Moraes Mello

Maria Elisa Calcagnotto

Marilisa Mantovani Guerreiro

Valentín Sainz Costa

Vera Cristina Terra

Clasificación de las crisis epilépticas para la programación terapéutica...................................... 19

Farmacocinética de los fármacos antiepilépticos ...................................................................... 35

Evolución de la terapéutica medicamentosa de las epilepsias.................................................... 51

Parte 2 - El período empírico. Los fármacos antiepilépticos tradicionales

Fenobarbital. Un fármaco efectivo más de un siglo después de su descubrimiento...................... 59

Carbamazepina. El desarrollo a partir de los psicotrópicos ........................................................ 75

Valproato. El amplio espectro de un disolvente......................................................................... 81

Parte 3 - Explorando los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos

Desarrollo de nuevas estructuras moleculares .........................................................................111

Los fármacos antiepilépticos desarrollados a partir de modificaciones moleculares de compuestos con

Parte 4 - Los fármacos antiepilépticos con nuevas estructuras moleculares

Lamotrigina. La acción prolongada de un bloqueador de los canales de sodio............................131

Vigabatrina. Potenciación gabaérgica mediante la inhibición enzimática irreversible................143

Topiramato. Múltiples mecanismos de acción de un derivado sulfamato....................................151

Gabapentina. Una molécula no metabolizada.........................................................................171

Pregabalina. Sucedáneo de la gabapentina con mayor eficacia en crisis parciales......................179

Levetiracetam. Fármaco de amplio espectro y alta seguridad...................................................193

Parte 5 - La eficacia en algunas situaciones

Dietas cetogénicas y otras alternativas terapéuticas................................................................207

Parte 6 - La programación terapéutica

¿Cuándo iniciar el tratamiento con fármacos antiepilépticos?...................................................235

Estrategias medicamentosas en las epilepsias parciales. Papel de los diagnósticos sindrómicos

Cuando interrumpir el tratamiento antiepiléptico...................................................................253

El tratamiento en condiciones especiales................................................................................267

En las últimas décadas, han surgido muchos nuevos fármacos antiepilép-

Este libro es el producto del esfuerzo de un grupo de investigadores de

Elza Márcia Targas Yacubian

São Paulo, julio de 2014.

Bases para la terapéutica con fármacos antiepilépticos

Actualmente, se estima que hay más de 50 adecuadamente en la Clasificación de 1989, espe-

Tipo de crisis clínica Patrón electroencefalográfico

Crisis parciales simples Descargas epileptiformes interictales focales

Crisis parciales complejas Descargas epileptiformes interictales focales

Tipo clínico de crisis Patrón electroencefalográfico

Crisis de ausencia Actividad de base normal. Interictal: complejos

Crisis de ausencia atípica Actividad de base generalmente anormal y EEG

Crisis mioclónicas EEG interictal e ictal con complejos de poliespículas-

Crisis clónicas EEG interictal con descargas de tipo espícula-onda o

Crisis tónicas EEG interictal con descargas más o menos rítmicas

Crisis tónico-clónicas EEG interictal con descargas de poliespículas-onda

Crisis atónicas EEG interictal con poliespículas y ondas lentas. EEG

En la década que siguió el descubrimiento de la La trimetadiona, originalmente estudiada co