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DINÁMICA DE LAS RESPUESTAS INMUNES HUMORALES

DESPUÉS DE LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2 Y EL
POTENCIAL DE REINFECCIÓN
PAUL KELLAM Y WENDY BARCLAY

JOURNAL OF GENERAL VIROLOGY-DOI 10.1099/JGV.0.001439

Algunos estudios han evaluado los títulos de anticuerpos contra MERS-CoV y el SARS-CoV, en los
meses y años posteriores a la infección primaria. Después de infecciones graves por MERS-CoV, se
observaron respuestas inmunes robustas con anticuerpos funcionales de larga duración (> 1 año), o en
aquellas personas con carga viral prolongada [1] [2]. Esto también se observó en un pequeño estudio
de infecciones por MERS-CoV, donde los anticuerpos neutralizantes eran detectables en seis (86%)
de siete personas que habían tenido previamente MERS grave (incluidos cinco con neumonía) durante
al menos 34 meses después de la infección. Sin embargo, en este pequeño grupo hay evidencia de
una disminución en el título de anticuerpos; 4/7 infectados mostraron de 4 a 16 veces la reducción en
los títulos de unión a epitopes de la nucleocápside y 4/7 mostraron una reducción del doble en títulos
neutralizantes durante 34 meses, con 4/7 que tuvieron un bajo título neutralizante en todo el proceso
[3]. Después de infecciones leves o asintomáticas por MERS-CoV, las respuestas de anticuerpos fueron
limitadas o disminuyeron rápidamente. A pesar de que los números son pequeños, no hubo respuesta
de anticuerpos neutralizantes observada en 4/6 [1]) y 3/6 ([4] infecciones leves por MERS-CoV en
algunos pacientes, ni siquiera inmediatamente después de la infección [1]. En otro estudio de 280
contactos, de 26 casos confirmados de MERS-CoV, se identificaron 12 contactos que probablemente
hayan sido infectados. Siete de 12 contactos incluidos en la muestra dentro de los 4–14 días posteriores
al contacto, fueron positivos al genoma del virus por RT-PCR, pero serológicamente negativos
(infectado activamente), mientras que 5/7 fueron negativos al genoma de virus, pero tenían títulos de
anticuerpos neutralizantes y de unión al virus, detectables (infectados y recuperados) [5].

Del mismo modo, aunque el SARS-CoV se asoció en gran medida con enfermedad sintomática, los
anticuerpos disminuyeron con el tiempo. En 3 años de seguimiento de pacientes hospitalizados con
SARS-CoV, los títulos de unión a IgG eran indetectables en el 19,4% de las personas, luego de 30
meses después de la infección y los títulos neutralizantes eran indetectables en el 11,1% de las
personas en ese momento [6]. Esta observación, coincide con los de un estudio de 98 pacientes con
SARS con seguimiento durante 2 años, mostrando que todos tenían títulos de unión de anticuerpos
detectables durante 2 años, pero en un subconjunto, los títulos disminuyeron durante este período.
Dieciocho individuos con anticuerpos neutralizantes tenían títulos que alcanzaron su punto máximo en
el día 30 y luego decayó gradualmente a los 2 años, 1/18 no tenía anticuerpos neutralizantes
detectables, y los pacientes restantes tenían títulos bajos de anticuerpos cerca de niveles basales [7].
Del mismo modo, en un estudio posterior de 176 previamente personas infectadas por SARS-CoV, los
enzimoinmunoensayo (ELISA) con densidades ópticas (OD) que indica que el título de anticuerpos, se
redujeron en un 33% en 1 año, 46% en 2 años y aproximadamente 75% en 3 años [8]. Sin embargo, a
largo plazo los estudios de seguimiento del SARS-CoV mostraron que, aunque los títulos de
anticuerpos disminuyen durante 2 [9] a 3 años [10], la actividad neutralizante estaba presente en el
89% (17/19) de los pacientes recuperados a los 36 meses, aunque la capacidad de los sueros para
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neutralizar el virus disminuyó de 96% de inhibición en el tercer mes, al 48% a los 36 meses [10]. Aunque
los títulos de anticuerpos contra el SARS-CoV pueden ser detectado en personas 12 años después de
la infección, más del 70% de las personas estudiadas (n = 20) tenían títulos extremadamente bajos
[11], y así sucedió a los 3 y 12 años después de la infección, los títulos de anticuerpos contra el SARS
CoV es probable que sean muy limitados para la neutralización del virus, con poca o sin capacidad de
proteger a una persona de la reinfección. Sin embargo, esto requiere más determinaciones
experimentales.

Tasas de seroconversión estacional para coronavirus humanos

Un indicador de la fuerza de la protección inmune contra la infección por coronavirus, es considerar lo
que se conoce como CoV estacionales endémicos, a saber, los alfacoronavirus relacionados
genéticamente, NL63 y 229E, y betacoronavirus genéticamente relacionados, HKU1 y OC43. Hay
algunas evidencias de protección cruzada antigénica entre los CoV humanos en el mismo grupo
genético. Un estudio transversal de seroprevalencia para estudiar alfacoronavirus humanos
estacionales NL63 o 229E, mostró que entre el 75 y 65% de los niños en el grupo de edad de entre
2.5–3.5 años, fueron seropositivos para NL63 y 229E, respectivamente, y la mayoría de los niños son
seropositivos a los 6 años [12]. En adultos, la infección respiratoria por CoV estacionales humanos,
representó el 22% (43/195) [13] de las enfermedades respiratorias y el 25% [14] de las enfermedades
respiratorias agudas. Por lo tanto, la capacidad de los coronavirus estacionales humanos para infectar
a adultos que probablemente han sido infectados cuando fueron niños, puede ser explicada por el
escape del virus a la neutralización del individuo (deriva), reinfección con un CoV heterólogo de otro
genotipo (alfa- seguido de infecciones por betacoronavirus, o viceversa), debido a la falta de protección
cruzada por anticuerpos o reinfección con el coronavirus homólogo, debido a un efecto subprotector o
respuestas de anticuerpos menguantes. La falta de datos genéticos de virus vinculados en un lapso
extenso, relacionado con estudios serológicos de cepas existentes e históricas de los cuatro los
coronavirus humanos estacionales, hacen una contribución del virus con una deriva genética de
respuesta protectora preexistentes contra virus, difícil de juzgar. La genética evolutiva de coronavirus,
especialmente en animales, sin embargo, muestra considerable diversidad genética dentro de las
especies de coronavirus, en gran parte impulsado por altas tasas de sustitución y recombinación. Los
virus de la bronquitis infecciosa (IBV) de pollos, la existencia de muchos serotipos, con poca protección
inmune cruzada entre ellos, se atribuye a un pequeño y gran número de sustituciones de amino ácidos
en el gen que codifica para la proteína de la espiga, apoyando la opinión de que favorecería la dificultad
para desarrollar una respuesta inmune por deriva genética en coronavirus animales [15]. Trabajos
realizados con el coronavirus endémico humano OC43, sugieren que la deriva genética es igualmente
importante, con una considerable diversidad genética en el gen de la espiga que sugiere una circulación
de distintas variantes de OC43 [16]. Además, el mapeo genético de deriva a unión de azúcares en el
dominio en la proteína S de OC43, sugiere que la deriva puede contribuir a la persistencia de este
genotipo en la población humana [17]. Faltan estudios similares sobre otros genotipos endémicos de
CoV y si el uso de diferentes receptores celulares, limita la variación genética en el gen que codifica
para la proteína de espiga de algunos coronavirus humanos más que otros, pero la infección debido al
escape inmune a través de la deriva genética parece importante para los coronavirus. La respuesta
menguante de la respuesta de anticuerpos neutralizantes también parece contribuir a la reinfección por
coronavirus. Si los coronavirus codifican para proteínas específicas cuya acción es limitar la respuesta
del sistema inmune adaptativo o la proteína de la espiga, es pobre al iniciar una larga vida en las células
plasmáticas no se conocen, pero podrían ser observadas las posibles consecuencias de la disminución
de la protección humoral ante estos CoV.

Reinfección por coronavirus humanos estacionales en la comunidad

Un pequeño número de estudios, han intentado detectar la reinfección por CoV endémicos en la
comunidad. En un estudio de cohorte de inmunidad adquirida por neumonía infantil de la comunidad,
detectaron durante un período de 6 meses (diciembre-mayo 2010) en 46 de 163 pacientes (28%) en
admisiones a un hospital en Kenia, reinfecciones por coronavirus humano NL63 [18]. La mayoría de las
reinfecciones mostraron títulos bajos de virus y enfermedad leve. Sin embargo, para un pequeño
número de niños (11%), la reinfección dio como resultado una mayor carga viral en comparación con
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la infección anterior, con la advertencia que la carga máxima del genoma viral en la primera infección,
podría haberse perdido en el período de ventana del muestreo. Cuando las reinfecciones ocurrieron
hasta 80 días después de la primera infección, la carga viral secundaria de infección, fue generalmente
baja. Sin embargo, la reinfección después de 80 días, podría resultar en una alta carga del genoma
viral, compatible con una transmisión viral posterior. El análisis de la secuencia viral, con muestras
virales pareadas del mismo individuo reinfectado después de 80 días, sugirió una reinfección por un
CoV homólogo, aunque no se midieron anticuerpos en el mencionado estudio. En un reciente estudio
de población del proyecto FLUWATCH, durante 5 temporadas (2006–7 a 2010–11) los CoV
estacionales NL63, se detectaron 229E y OC43 a una tasa de 390 infecciones [Intervalo de confianza
(IC) del 95%: 338–448] por 100.000 personas semanales. Las tasas de infección estratificadas por
edad, mostraron una distribución bimodal con picos a las edades de 0–4 y 16–44, coincidente con
estudios de serología previos. Es importante destacar que ocho sujetos, tuvieron más de una infección
consecutiva por coronavirus. Ningún participante tuvo la misma cepa de coronavirus, lo que sugiere
que esto proporciona alguna evidencia de inmunidad duradera. Sin embargo, el análisis de la infección
por CoV por persona con muestras pareadas, con pequeños números de participantes, se vio en 4/8
una reinfección dentro de las 7–15 semanas, mientras que 4/8 tenían una reinfección entre 23 y 56
semanas. El grupo de todos los infectados comprenden infección, reinfección con un alfa heterólogo
(NL63 o 229E) y pares de beta- CoV(OC43), de acuerdo con una alta de protección serológica cruzada,
mientras que 3/8 de este último grupo, tuvieron reinfección homóloga de alfacoronavirus [19]. Aunque
demasiado pequeño en número para ser definitivo, esto sugiere que la protección serológica contra la
reinfección, sí existe, pero que disminuye durante un año, cuando la infección se produce con un mismo
genotipo. Hay evidencia para apoyar la seroprotección contra los genotipos virales homólogos que
existen en niños, utilizando ensayos serológicos específicos para la región el carboxilo terminal de la
proteína la nucleocápside de cada uno de los cuatro virus. La seroconversión para NL63
(alfacoronavirus) y OC43 (betacoronavirus) ocurre con mayor frecuencia en niños en hogares y en
hospitales. Al examinar un pequeño número de reinfecciones, seroconversión a NL63 se correlacionó
con la protección contra la infección por 229E (ambos alfacoronavirus). Del mismo modo, la
seroconversión para OC43 puede proteger de la reinfección por HKU1 (ambos betacoronavirus). Sin
embargo, la protección recíproca (229E protege contra NL63 y HKU1 contra OC43) no se detectó [20],
lo que sugiere que incluso la protección homóloga por CoV genéticamente relacionados, no es
inmunológicamente simple. Recientemente, la dinámica de transmisión con modelado para OC43 y
HKU1 en los EE. UU. con base en una revisión semanal, las pruebas de laboratorio para ambos virus
mostraron un pico de infecciones en invierno que ocurren cada año para OC43 y cada 2 años para
HKU1. Usando susceptibles, expuestos, infectados, recuperados, modelos susceptibles (SEIRS) que
mejor se ajustan inmunidad, ambos virus permanecen durante 45 semanas y esa inmunidad a OC43
proporciona una inmunidad cruzada más fuerte a HKU1 que a la inversa, consistente con los resultados
de Dijkman et al. [21].

Reinfección en humanos por coronavirus estacionales controlados con

modelos de infección (CHIM)
Otra forma de distinguir entre infección por virus que escapa a la neutralización o una infección que
muestra inmunidad subprotectora de anticuerpos, es intentar experimentalmente infectar a voluntarios
adultos con coronavirus humanos estacionales, ya sea en presencia de inmunidad preexistentes o por
reexposición con un virus homólogo. La inoculación de voluntarios sanos adultos con el coronavirus
endémico 229E condujo a infección en 10/15 personas y síntomas clínicos en 8 de esas 10 personas
infectadas, aunque la mayoría ya debe haber experimentado infección 229E previamente en sus vidas.
Todos aquellos infectados habían aumentado los títulos de anticuerpos dentro de las 3 semanas de la
infección, que disminuyó rápidamente en 12 semanas y volvió al nivel basal a las 52 semanas. Cuando
se vuelve a investigar luego de 1 año, 66% (6/9) se reinfectó, pero ninguno desarrolló síntomas clínicos
[22]. No existen datos de carga viral en ninguna de las dos infecciones. Estos datos no coinciden con
los de estudios anteriores donde la reinfección por un coronavirus homólogo después de 1 año no
ocurrió, pero la reinfección con virus heterólogos produce síntomas de infección. Sin embargo, en
ausencia de información de secuencia sobre estos CoV heterólogos ‘229E-simil’ y dada la posibilidad
de que los voluntarios de Reed, se infectaron más fuertemente al inicio, con los títulos de anticuerpos
más altos y que tardan más en decaer, estos datos no son fáciles de interpretar [23].
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Diferentes pruebas para medir anticuerpos contra el SARS CoV-2

Las respuestas de anticuerpos al SARS-CoV-2 en humanos y modelos animales, han sido reportados
en publicaciones muy recientes y preimpresiones no revisadas por pares. Estos primeros estudios
sugieren que la respuesta inmune al SARS-CoV-2 es similar, a la respuesta para SARS-CoV y MERS-
CoV. Individuos infectados (RT-PCR-positivo) comienzan a tener seroconversión detectable en 10 a 14
días después del inicio de los síntomas, pero los niveles de anticuerpos en algunos casos leves, pueden
ser bajos o indetectable. No existen datos sistemáticos y bien controlados aún sobre cuánto tiempo los
anticuerpos permanecen y qué nivel de anticuerpo está asociado con protección inmune. Al comparar
estudios, sin embargo, debe interpretarse con precaución porque muchos de los estudios usan
diferentes ensayos para medir la respuesta serológica y estos aún no están calibrados entre sí ni tienen
demostrado tener suficiente sensibilidad y especificidad para abordar todas las preguntas serológicas.
El estándar de oro para detectar anticuerpos antivirales, es la prueba de neutralización del virus, que
mide si los anticuerpos presentes en el suero pueden evitar que las células susceptibles se infecten
cuando el anticuerpo se mezcla con una dosis de prueba estándar del virus. Sin embargo, el uso de
esta prueba para SARS-CoV-2 requiere trabajar dentro de un laboratorio con una barrera de alta
contención para trabajar con virus altamente infecciosos. Un ensayo de neutralización, utilizó virus
seudotipados (PV), partículas que llevan la proteína de la espiga del SARS-CoV-2. Los ensayos de
neutralización de PV se pueden realizar con menores niveles de contención y se leen con un revelador
adecuado, como la luciferasa, lo que significa que deberían ser escalables. Las pruebas
inmunofluorescentes (IF) también usan células infectadas por el virus que detectan la presencia de
anticuerpos en la muestra a través de su reacción con antígenos virales expresados en las células
fijadas, sin evaluación de la funcionalidad de esos anticuerpos. Alternativamente, pruebas ELISA y
ensayos de flujo lateral (LFA), que no miden la función del anticuerpo, detectan la unión a un antígeno
determinado. El antígeno suele ser una proteína recombinante como la proteína de la espiga entera,
aunque algunas pruebas usan un subdominio de la espiga (S1) o la unión al dominio del receptor (RBD).
Es posible que cuanto más pequeño sea el fragmento de espiga usado, menos probable es que los
anticuerpos generados en el suero contra otros coronavirus humanos endémicos, reaccionará de forma
cruzada. Sin embargo, un estudio reciente en Dinamarca, que compara tres marcas de ensayos ELISA
comerciales y seis puntos deslocalizados (POC) mostraron las limitaciones de los ensayos serológicos
actuales [24]. Se evaluaron treinta muestras de suero de pacientes con COVID grave, junto con 10
personas negativas y otros 71 con otra infección viral infecciones para evaluar la especificidad. El
Wantai SARS-CoV-2 que detecta anticuerpos totales por ELISA contra el dominio de la espiga RBD,
ya que era la prueba más sensible; el 100% de las muestras del día 10 de infección fueron positivas.
La prueba Euroimmun IgG fue menos sensible y solo se detectó en el 78% de las mismas muestras.
Además, el Euroimmun IgG ELISA mostró poca especificidad, porque detectó anticuerpos en tres
sueros de pacientes no infectados por SARS-CoV-2. Un estudio similar comparó un ELISA contra el
trímero de la espiga con nueve LFA comerciales, que muestran que para los individuos después de
más de 31 días desde el inicio de los síntomas dieron resultados positivos, el ELISA pudo detectar
todas las muestras positivas, pero el LFA solo fueron coincidentes para el 44% (8/18) de estas
muestras. Ambos tipos de ensayo, fueron menos confiables (más falsos negativos) al detectar personas
en estadio temprano (< 9 días) después del inicio de los síntomas [25]. Se obtuvieron resultados
similares en un estudio que comparó 10 pruebas LFA y 2 ELISA, que también destacaron la necesidad
de entrenamiento y cortes de intensidad de banda LFA estandarizados para las personas que leen los
ensayos [26]. Actualmente, la evaluación de diferentes formatos de ensayo y el rendimiento se ve
nublado por la combinación de sensibilidad de ensayo y el tiempo necesario para obtener una muestra
de suero después del síntoma comienzo. Mejoras en la serología para SARS-CoV-2 todavía son
necesarios, pero el progreso es rápido, como se ve recientes ensayos comerciales verdaderamente
escalables de Roche y Abbot, que informaron una sensibilidad del 100% y una especificidad del 99.9%
al realizar las pruebas en más de mil muestras de sueros de control para el ensayo de Abbot [27] Esto
sugiere que muchos tipos de ELISA serán de un mejor rendimiento general en sensibilidad y
especificidad cuando se evalúen a las personas después de que haya transcurrido el tiempo suficiente
para obtener seroconversión, muy probablemente 3 a 4 semanas después del inicio de los síntomas.
Los ensayos serológicos precisos también serán esenciales en pruebas y desarrollo de vacunas, ya
sea para pruebas en el inicio o fin de los ensayos clínicos, o permitiendo puntos finales serológicos
como marcadores para otra intervención estratégica [28]. Sin embargo, como la mayoría de las vacunas
actuales y serológicos. Los ensayos se centran en la proteína de la espiga de SARS-CoV-2, la vacuna
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necesitará adoptar métodos serológicos en desarrollo de vacunas en animales, donde la diferenciación

de infectados de animales vacunados (DIVA) se requieren métodos diagnósticos para diferenciar la
vacunación de la seroconversión por infección [29].

Respuestas de anticuerpos informadas en pacientes con SARS CoV-2

Un estudio de 173 personas ingresadas en un hospital en China con síntomas o anomalías compatibles
con infección respiratoria aguda por imágenes de tomografía computarizada (TC) de tórax [30]
utilizando 3 ensayos diferentes para medir la seroconversión. Similar a la prueba comercial de Wantai,
uno medía anticuerpos totales contra el RBD, el segundo midió IgM con el mismo antígeno RBD y el
tercero midió la IgG contra la nucleoproteína (N). El primer ensayo detectó sueros positivos en 93.1%
(161/173) de los pacientes, con un tiempo medio de respuesta de 11 días, el segundo midió una tasa
de seroconversión de 82,7% (143/173), tiempo medio de respuesta de 12 días, pero la tasa de
respuesta de IgG a la nucleoproteína fue inferior al 64.7% (112/173) y tardó más en aparecer, con
tiempo medio de respuesta de 14 días. En muestras posteriores recolectadas entre 15 a 39 días desde
el inicio de la enfermedad, el ensayo que midió anticuerpos contra RBD detectaron seroconversión en
el 100% de los pacientes, mientras que los otros ensayos fueron menos sensibles (RBD IgM en 94.3%
y IgG contra N en 79.8% de pacientes). Por lo tanto, la seroconversión contra SARS-CoV-2 ocurre en
un tiempo que es consistente con otros CoV epidémicos y anticuerpos contra RBD fueron más
confiables para el conteo de casos en este estudio. A las 2 semanas del inicio (etapa post-síntomas),
los títulos de anticuerpos fueron estadísticamente más altos en pacientes críticos comparados con los
no crítico, posiblemente debido a diferentes tasas con una respuesta máxima de anticuerpos o reflejo
observaciones similares de gravedad de la enfermedad de pacientes con MERS-CoV y SARS-CoV
como se describe anteriormente [30]. Un estudio de una gran cohorte serológica de 285 COVID-19-
positivo, de los cuales 262 tenían un registro de síntomas de la enfermedad y 39 eran graves,
provenientes de 3 hospitales en la provincia de Hubei, determinaron la respuesta de anticuerpos a
nucleoproteína y un péptido de la espiga del SARS-CoV-2. Esto demostró que todos los pacientes
seroconvirtieron luego de entre 17–19 días después del inicio de los síntomas y que los pacientes
enfermos severos, tenían un título de IgG significativamente mayores en comparación con los casos
no severos entre 7 a 14 días después del inicio de los síntomas, pero a los 15–21 días no hubo
diferencia significativa en el título medio de anticuerpos entre estos grupos. Sin embargo, un rango
considerable de títulos de anticuerpos de menor a mayor, se observaron claramente en los pacientes
no graves, mientras que los títulos de IgG entraron en una meseta a los 6 días después de las primeras
muestras positivas [31]. Resultados similares continúan recabándose en otros estudios serológicos de
China [32]. En un estudio colaborativo europeo, se estudió un ELISA casero y ELISA comercial junto
con un ensayo de neutralización de virus se utilizaron para medir anticuerpos en un total de 19 casos
graves y casos leves. Un estudio temporal de la seroconversión en tres pacientes, mostraron que el
paciente con enfermedad grave, se volvió seropositivo antes que los otros dos pacientes con una
enfermedad leve; de hecho, un paciente leve solo dio una muestra de suero positiva usando el ELISA
para nucleocápside o la prueba de neutralización y solo a los 28 días después del inicio de los síntomas
[33] Además, en nueve casos leves desde principios del brote alemán, las respuestas de anticuerpos
se midieron por un ensayo de neutralización y por inmunofluorescencia detectando IgG e IgM. Hubo
correlación incompleta entre los títulos usando diferentes ensayos, con seroconversión en el día 7 en
el 50% de los pacientes y en todos los pacientes a los 14 días después del inicio de los síntomas. Sin
embargo, la respuesta no resultó en una disminución rápida del virus [34]. Por el contrario, el tiempo y
la funcionalidad de la respuesta inmune al SARS-CoV-2, fue considerada en un estudio detallado de
una sola paciente con moderada enfermedad en Australia. La aparición de células secretoras de
anticuerpos, células T foliculares auxiliares y células T CD8-positivas en la sangre de este paciente en
el día 7–9 coincidió con una caída en la carga viral y la recuperación del paciente [35]. La respuesta de
anticuerpos, también fue investigado en 23 pacientes en Hong Kong [36, 37], mostrando que la
correlación entre la actividad de neutralización del virus y los títulos de IgG para nucleoproteína y el
RBD fueron excelentes. La evolución de anticuerpos durante 20 días a partir de este pequeño número
de casos severos y leves, nuevamente demostró variabilidad en las respuestas tempranas individuales
de anticuerpos, no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Un gran estudio adicional de una
cohorte recuperada de 175 pacientes recuperados en Shanghai que midió títulos de anticuerpos
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neutralizantes por la capacidad de los sueros para bloquear PV entrada, junto con otros ensayos de
serología [37]. El tiempo medio de seroconversión fue de 10 a 15 días. El patrón típico de títulos más
altos de anticuerpos neutralizantes (NAb). En este estudio, alrededor del 30% de los pacientes mostró
títulos muy bajos de Nab, y 10 pacientes (6%) que confirmaron haber sido infectados por RT-PCR-
positivo, muestra respiratoria no mostró cualquier respuesta de anticuerpos, incluso en un momento
posterior 2 semanas después del alta hospitalaria. En las muestras positivas tomadas 2 semanas
después del alta hospitalaria no hubo evidencia de anticuerpos menguante. Dada la variación en los
títulos de NAb, será importante para detectar plasma convaleciente si se va a utilizar para prevención
o tratamiento. Los estudios serológicos mejor controlados son necesarios, con un mayor enfoque en
cómo los ensayos de unión de anticuerpos correlacionan con medidas de protección serológica contra
la infección y reinfección viral, como ensayos de neutralización de virus. Para probar la especificidad
de los ensayos de anticuerpos, se recogieron sueros de las personas en 2019 o antes, que pueden ser
examinadas para evaluar la sensibilidad, sueros de personas en quienes SARS-CoV-2, ha sido
confirmada por RT-PCR. En uno de estos estudios, los anticuerpos neutralizantes medidos por el
ensayo PV no se detectó en sueros tomados en 2019 de 100 donantes de sangre en Escocia, ni en
500 muestras de Escocia a mediados de marzo, pero fueron detectados en 5 de 500 sueros escoceses
tomados a finales de marzo. Un ensayo ELISA que detecta anticuerpos contra el antígeno S, detectó
los cinco sueros positivos y también uno adicional, del conjunto de muestras posteriores [38]. La
neutralización se ha utilizado para medir los anticuerpos potentes generados en ratas inmunizadas con
un potencial vacuna contra SARS-CoV-2, basado en el fragmento RBD de la proteína espiga. Los
anticuerpos fueron tan potentes para inhibir la entrada de PV como ACE2-Ig, una molécula receptora
señuelo y potente inhibidor SARS-CoV- 2 [39]. Esto sugiere que la neutralización de PV, será buena
para correlacionar anticuerpos protectores en estudios de vacunas, pero estudios adicionales con virus
completos se necesitan para confirmar la neutralización.

Estudios sobre anticuerpos contra el SARS-COV-2 en infecciones animales

experimentales
Los estudios en animales pueden proporcionar un puente para comprender la serología y la protección
contra infecciones y varias especies ahora se sabe que son susceptibles a la infección por SARS CoV-
2, incluidos los primates, hurones y gatos [40–42]. Los hurones infectados tenían anticuerpos
neutralizantes en suero a los 12 días post-infección, pero hasta ahora, no hay reportados experimentos
[40]. Los macacos rhesus son susceptibles a SARS-CoV-2, donde la infección causa una enfermedad
respiratoria con una duración de 8 a 16 días, con altas cargas virales detectables en la nariz, la garganta
y lavados broncoalveolares. Todos los animales seroconvertidos a la proteína de la espiga, mostraron
anticuerpos neutralizantes a los 10 días después de la infección [42]. En otro estudio en macacos
rhesus, dos animales fueron repelidos con virus a los 28 días de la infección primaria, cuando los
anticuerpos fueron detectables y ninguno se infectó [43]. Esto no es sorprendente, ya que los animales
con anticuerpos contra la espiga, en o cerca de su seroconversión, sugiere que esa reinfección
inmediata frente a la neutralización robusta por anticuerpos contra el SARS-CoV- 2, no es posible.

CONCLUSIÓN
Está claro que la mayoría de las personas infectadas por SARS-CoV-2, muestran una respuesta de
anticuerpos entre 10 y 14 días después de la infección. En algunos casos leves, la detección de
anticuerpos requiere mucho tiempo después de los síntomas y en un pequeño número de los casos,
los anticuerpos no se detectan en absoluto, al menos durante la escala de tiempo de los estudios
informados (Fig. 1). Hay una escasez de información sobre la longevidad del anticuerpo en respuesta
al SARS-CoV-2, pero se sabe que los anticuerpos contra otros coronavirus que afectan humanos
disminuyen con el tiempo, y hay algunos informes de reinfección con coronavirus homólogos, después
de tan poco como son 80 días. Por lo tanto, la reinfección previamente leve por SARS-CoV2, es una
posibilidad realista que debe considerarse en modelos de una segunda ola y en la post pandemia [21].
El estudio de serología longitudinal donde los títulos de unión y la neutralización funcional estén
estratificados por grupos etarios y anteriores al estadio grave de la enfermedad, debe llevarse a cabo
como un asunto urgente. Además, las personas con bajos títulos de anticuerpos después de
enfermedad leve, deben ser seguidas para recabar evidencia de reinfección y enfermedad recurrente
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mediante monitorización clínica periódica y detección diagnóstica del virus por RT-PCR. Si la
reinfección es detectada, debe establecerse la carga viral en serie y medidas del estado de los
anticuerpos en el momento de la reinfección. Una Detallada caracterización de la inmunología humana
y estudios en animales serán necesarios, para determinar si una infección previa conduce a una
evolución alterada de la enfermedad, si se produce una reinfección. Es posible y probable que
mecanismos de protección a través de otras vías de la respuesta inmune (memoria y células T
citotóxicas) estén alteradas durante el curso de la COVID-19, tras la reinfección que disminuyan los
síntomas en ausencia de anticuerpos protectores o mejoren la infección en el nadir de la respuesta
humoral inmune, generando títulos de anticuerpos subneutralizantes. Tampoco está claro si las
reinfecciones provocarán una transmisión posterior, pero eso no puede ser excluido. Estudios recientes
de modelos, sugieren que la disminución de la inmunidad humoral podría tener un impacto importante
en el curso de SARS-CoV-2 convirtiéndose en el quinto coronavirus humano endémico. Bajo el
supuesto de una inmunidad menguante en la población de los EE. UU., similar a OC43 y HKU1, los
modelos muestran que si la inmunidad no es muchos escenarios epidemiológicos permanentes
conducen al SARS-CoV-2 convirtiéndose en un coronavirus humano estacional, con patrones anuales,
bienales o esporádicos de epidemias durante los próximos 5 años [21]. Esto significa que el modelo
susceptible, expuesto, infectado, recuperados y susceptibles (SEIRS) deberán reemplazarse por
modelos susceptibles, infectados, recuperados (SIR) para informar estrategias que nos permitan salir
de las políticas actuales con completa supresión de la transmisión Se necesitarán estudios serológicos
para proporcionar datos para estimaciones de parámetros en estos modelos, así como informar el
despliegue de la vacuna para lograr el máximo efecto cuando los suministros iniciales de la vacuna
serán limitados. Si la inmunidad contra el SARS-CoV-2 puede ser diseñada para ser permanente
por vacunación regular, los modelos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 puede reducirse
drásticamente o posiblemente eliminarse [21].

Figura 1- Una representación esquemática de la respuesta inmune a

SARS-CoV- 2 después de la infección.
La seroconversión ocurre aproximadamente 10 días después del inicio de los síntomas. Aparición de IgM (línea verde) e IgG
(línea roja; título alto, línea continua; título bajo, línea discontinua) actualmente poco clara, pero con una sugerencia de que la
IgM aparece en el momento de la respuesta IgG y se superpone con ella. Los títulos de anticuerpos IgG aumentan desde el día
10 en adelante para alcanzar un pico cuya altura es probable que sea influenciada, caso por caso, por la gravedad y carga viral
de la enfermedad. El estado seropositivo para aquellos que seroconvierten, es detectable de 3 a 4 semanas desde el inicio de
los síntomas. El nivel de protección de los anticuerpos contra la reinfección (línea punteada negra), la duración de la respuesta
inmune humoral total por encima de este nivel y la tasa de disminución de los anticuerpos inducidos por infección leve o grave
no se conoce para SARS-CoV-2. Del mismo modo, la proporción de individuos infectados que no desarrollan una respuesta
inmune protectora (línea azul) no se conoce.

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