INTRODUCCIÓN

Coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) es un nuevo virus que causó la
primera pandemia importante del nuevo milenio (89, 180, 259). El rápido crecimiento
económico en el sur de China ha llevado a una creciente demanda de proteínas animales,
incluidas las de animales exóticos. alimentos animales como civetas (Las civetas son
pequeños mamíferos que producen café al ingerir cierto alimento de las palmas y excretarlo
por sus heces) Grandes cantidades y variedades de estos mamíferos salvajes en jaulas
superpobladas y la falta de las medidas de bioseguridad en los mercados húmedos
permitieron el salto de este nuevo virus de animales a humanos (353, 376). Su capacidad
para la transmisión de persona a persona, la falta de conciencia en El control de infecciones
hospitalarias y los viajes aéreos internacionales facilitaron la rápida diseminación global de
este agente. Más de 8,000 las personas fueron afectadas, con una tasa total de mortalidad
del 10%. Los Impacto agudo y dramático en los sistemas de atención de salud, economías,
y sociedades de países afectados dentro de unos pocos meses de principios de 2003 no tenía
paralelo desde la última plaga. El pequeño resurgimiento del SARS a fines de 2003 después
de la reanudación del mercado de vida silvestre en el sur de China y el reciente
descubrimiento de un virus muy similar en los murciélagos de herradura, murciélago
SARS-CoV, sugirió que el SARS puede regresar si las condiciones son adecuadas para la
introducción, mutación, amplificación y transmisión de este virus peligroso (45, 190, 215,
347). Aquí, revisamos la biología del virus en relación con la epidemiología, presentación
clínica, patogénesis, diagnóstico de laboratorio, modelos animales o huéspedes, y opciones
de tratamiento, inmunización y control de infecciones.
TAXONOMÍA Y VIROLOGÍA DEL SARS-cov
El SARS-CoV es uno de los 36 coronavirus de la familia Coronaviridae dentro del orden
Nidovirales. Los miembros de la familia Coronaviridae causan infecciones respiratorias o
intestinales en humanos y otros animales.
A pesar de un marcado grado de divergencia filogenética de otros conocidos coronavirus,
SARS-CoV junto con murciélago SARS-CoV son ahora considerado coronavirus del grupo
2b (190, 282). El primer aislamiento del SARS-CoV se logró mediante la inoculación de las
muestras de pacientes en líneas celulares de riñón de mono embrionario como líneas
celulares FRHK-4 o Vero E6, que produjeron cambios citopáticos en los focos, donde las
células se vuelven redondas y refractivas en 5 a 14 días (259). Estos cambios citopáticos
iniciales se extienden a través de las monocapas celulares, lo que lleva al desprendimiento
celular dentro de las 24 a 48 h. Se pueden realizar subcultivos en Vero (riñón de mono),
Huh-7 (cáncer de hígado) (301), CACO-2 (carcinoma de colon) (79) u otro cáncer
colorrectal, MvLu (epitelio pulmonar de visón) (104) y líneas celulares POEK y PS (cerdo)
(122). La microscopía electrónica de transmisión de líneas celulares infectadas mostró
partículas de coronavirus características dentro de cisternas dilatadas de retículo
endoplásmico rugoso y vesículas de doble membrana. También se vieron grupos de
partículas virales extracelulares que se adhieren a la superficie de la membrana plasmática.
La microscopía electrónica teñida negativamente mostró partículas virales de 80 a 140 nm
con proyecciones superficiales características de proteínas superficiales de la envoltura
lipídica (89, 180, 259). SARS-CoV tiene un mayor grado de estabilidad en el medio
ambiente que otros coronavirus humanos conocidos (91, 276). Puede sobrevivir durante al
menos 2 a 3 días en superficies secas a temperatura ambiente y de 2 a 4 días en las heces
(276). La apariencia microscópica electrónica y el orden genómico de las proteínas
estructurales 5'-replicasa (Orflab) (espiga (S) -envoltura [E] -membrana [M] -nucleocapsid
[N]) - poli (T) -3 'son similares a los de otros miembros de los Coronaviridae (236).
Similar a otros coronavirus, es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo (quiere
decir que su ARN es igual al ARNm por lo cual puede formar directamente proteínas en la
célula huésped, lo que facilita su replicación) envuelto con un tamaño de genoma de casi 30
kb (Fig. 2). Se predice que el genoma tiene 14 marcos funcionales de lectura abiertos
(ORFS) (290). Sus funciones y roles supuestos se resumen en la Tabla 1. Dos ORFS
grandes de 5'-terminales, ORF »la y lb, codifican 16 proteínas no estructurales, 7 de las
cuales probablemente estén involucradas en la transcripción y replicación del genoma más
grande entre todos los virus de ARN (92, 95, 158, 166, 242, 284, 309, 316, 343, 414). Las
dos proteasas están involucradas en el procesamiento proteolítico postraduccional de la
poliproteína viral (5 . 15,)
CICLO DE VIDA VIRAL
Los recortadores de la proteína S forman los peplómeros que irradian de la envoltura
lipídica le da al virus una característica aspecto similar a la corona solis bajo un
microscopio electrónico. S es una proteína de fusión de clase I que consiste en las
subunidades amino terminal s1 y carboxilo terminal S2 conectadas por un péptido de
fusión. Las dos subunidades son indispensables para la unión del receptor y la fusión de
membrana, respectivamente. El dominio de unión al receptor de S1 se ha mapeado a los
residuos 318 a 510 (9, 365). La unión de S1 al receptor celular desencadenará cambios
conformacionales, que colocan el péptido de fusión aguas arriba de las dos repeticiones
heptadas de S2 al dominio transmembrana y, finalmente, la fusión de las envolturas
lipídicas viral y celular. Además, este proceso podría ser facilitado por la proteasa asociada
a la membrana celular infectada, como el factor Xa, que puede introducir S en S1 y S2.
Esta escisión proteolítica es inhibida específicamente por un inhibidor de la proteasa, Ben-
HCI (90). El receptor clave de la célula huésped unida por S es la enzima convertidora
de angiotenosina 2 (ACE2), que es una metaloproteasa expresada en las células del
pulmón, hígado, corazón, endotelio vascular, testículo y riñón ( 119) Dado que se
demostró que ACE2 protege contra la lesión pulmonar aguda en un modelo de ratón y
que la unión de la proteína S a las células huésped da como resultado la regulación
negativa de ACE2, este mecanismo puede contribuir a la gravedad del daño pulmonar
en el SARS (181). Se ha demostrado que las células que expresan algunas lectinas,
incluidas DC-SIGN, L-SIGN y LSECtin, aumentan la entrada celular del virus pseduotipo
que expresa S pero solo en presencia concomitante de ACE2 (Enzima convertidora de
Angiotensina 2) (40, 107. 162, 398). Las células no susceptibles que expresan estas
proteínas en ausencia de ACE2, como las células dendríticas, pudieron promover la
transferencia mediada por células de COV del SARS a las células susceptibles (40).
Aunque los agentes lisosomotrópicos pueden bloquear entrada viral, que indica que se
requiere acidificación endosómica para la entrada, la activación de la proteína S por la
proteasa puede evitar esta inhibición y dar como resultado la fusión de célula a célula. A
pesar de El papel de la proteasa endosómica sensible al pH, catepsina L en la vía de entrada
(151, 300), el cultivo viral no requiere pretratamiento con tripsina. Sin embargo, esta
catepsina L sensible al pH puede ser un objetivo para agentes como la cloroquina, que eleva
el pH endosómico.
El proceso de desensamblaje viral en el citoplasma para la liberación de ARN viral para
traducción y replicación sigue siendo difícil. La traducción comienza con dos poliproteínas
grandes de Orfla y Orflab, que son divididas postraduccionalmente por las dos proteasas
virales en nspl a nsp16. Estos productos de escisión forman el complejo de replicación-
transcripción, que replica el genoma viral y transcribe un conjunto anidado 3'-coterminal de
ocho RNAS subgenómicos. Por lo tanto, es concebible que las células infectadas
contengan un mayor número de transcripciones que contienen genes hacia el extremo 3 'del
genoma viral. Sobre esta base, la PCR de transcriptasa inversa (RT-PCR) que usa el gen N
puede tener una mejor sensibilidad que la tse que usa los otros genes. Al igual que en otros
coronavirus, el COV del SARS puede unirse por los dominios hidrófobos de su maquinaria
de replicación a la membrana limitante de los autofagosomas y formar vesículas de dobles
membrana. Una vez que se acumulan suficiente ARN genómico viral y proteínas
estructurales, se produce el ensamblaje viral por gemación de la nucleocápside helicoidal
en el retículo endoplásmico al compartimento intermedio de Golgi. Aquí, la proteína M de
triple membrana interactúa con la proteína N y el ARN viral para generar la estructura
básica. También interactúa con las proteínas E y S para inducir la aparición y liberación
viral. A diferencia de otros coronavirus, la proteína M del SARS-COV también incorpora
otra proteína de Orf3a de triple membrana en el virión (161). La proteína N es la proteína
viral más ampliamente expresada en las células infectadas en las que los niveles de MRNA
se amplificaron de 3 a 10 veces más a las 12 h después de la infección que otros genes
estructurales (138) y, por lo tanto, es un objetivo importante para la detección de
inmunohistoquímica y antígeno en muestras clínicas. Diversas pruebas de diagnóstico,
agentes antivirales y vacunas están diseñadas en base a nuestra comprensión de la
estructura y función de las diversas proteínas virales involucradas en el ciclo vital de este
virus.

SECUENCIA DE LA EVOLUCIÓN EPIDEMICA Y MOLECULAR DEL SARS

DEL VIRUS
Secuencia de eventos
El SARS fue la primera pandemia importante conocida causada por un coronavirus.
Durante la epidemia en 2003, 8,096 casos con 774 muertes ocurrieron en más de 30 países
entre los cinco continentes (89, 117, 144, 180, 182, 197, 236, 250, 259, 260, 270, 290, 292,
303, 336 377). La enfermedad surgió a fines de 2002, cuando se notó por primera vez un
brote de síndrome de neumonía atípica aguda adquirida en la comunidad en la provincia de
Guanzhou (Tabla 2). La vigilancia retrospectiva reveló casos graves de la enfermedad en
cinco ciudades alrededor de Guangzhou durante un período de 2 meses (431). El caso
índice se informó en Foshan, una ciudad a 24 km de Guangzhou. El segundo caso
involucraba a un chef de Heyuan que trabajaba en un restaurante en Shenzhen. El paciente
tenía contacto regular con animales salvajes de caza. Su esposa, dos hermanas y siete
miembros del personal del hospital que tuvieron contacto con él también fueron afectados.
Del 16 de noviembre de 2002 al 9 de febrero de 2003, se notificó un total de 305 casos en
China continental. con 105 de esos casos relacionados con trabajadores de la salud.
La devastadora pandemia comenzó en Hong Kong, Región Administrativa Especial
(HKSAR), cuando un profesor de nefrología de un hospital universitario en Guangzhou que
había adquirido la enfermedad de sus pacientes llegó a HKSAR el 21 de febrero 2003. En
un día, transmitió la infección a otras 16 personas. gente en el hotel donde residía. Su
cuñado, uno de los casos secundarios, se les realizó una biopsia pulmonar abierta de que el
agente etiológico fue descubierto y aislado por primera vez (259) Era un nuevo
coronavirus, llamado SARS-CoV
Los casos secundarios desconocidamente llevaron el caso a hospitales en la HKSAR y a
otros países y continentes, incluido Vietnam. Canadá. Singapur. Filipinas, el Reino unido,
los Estados Unidos y de nuevo a China. Carlo Urbani, médico que trabaja en la oficina de
la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Hanoi, Vietnam, fue el primero en notificar
a la OMS de casos fuera de Guangdong después de presenciar un brote nosocomial
explosivo de SARS en un hospital en Hanoi, que resultó de una persona que había
regresado de El hotel en HKSAR. La descripción de Carlo Urbani de la enfermedad a lo
que luego sucumbió, alertó a las autoridades sanitarias de todo el mundo y aceleró la
investigación colaborativa para identificar el virus y combatir la enfermedad (28I).
Fase temprana
La mayoría de los aislados tenían un marcador genotípico de SNV del nucleótido de
referencia GZ02 en las posiciones 17564, 21721, 22222, 23823 y 27827 de G: A: C: G: C;
algunos casos iniciales tuvieron la inserción de 29 pb o la eliminación de 82 pb en Orf8;
relación Ka / Ks promedio de 1, que fue mayor que la de la fase intermedia, lo que indica
una fuerte selección positiva
16 de noviembre de 2002 ............................................... Primer caso que cumplió con la
definición de la OMS de SARS en Foshan, provincia de Guangdong,
China 17 de diciembre de 2002 ............................................... El chef de Heyuan que
trabajaba en un restaurante en Shenzhen tenía neumonía atípica.
26 de diciembre de 2002 a 20 de enero de 2003 ............. Brote de casos similares en
Zhongshan
Fase media
SNV marcador genotípico de G: A: C: T: C; La relación promedio Ka / Ks fue mayor que
la de la fase tardía pero fue 1, lo que indica una selección purificadora
12 de enero de 2003 ............................................... ..... El brote en Guangzhou resultó en
casos complicados de SARS transferidos a los principales hospitales de Guangzhou
31 de enero de 2003 ............................................... ..... Brote en hospitales de Guanzhou
con pacientes y trabajadores de la salud
Fase tardía
SNV marcador de T: G: T: T: T; La relación media Ka / Ks muestra estabilización de la
mutación no anónima
Velocidad; algunos aislamientos tuvieron deleción de 415 pb en Orf8
21 de febrero de 2003 ............................................... ... un médico de 65 años de la
provincia de Guangdong residía en el "hotel M" en Hong Kong (paciente índice); enfermo
desde el 15 de febrero y ingresado en el hospital el 22 de febrero; infectaron a 17 residentes
en el hotel M, algunos de los cuales viajaron a Vietnam, Singapur y Toronto, donde
comenzaron nuevos grupos locales de casos
26 de febrero de 2003 ............................................... ... El contacto del hotel M fue
ingresado en un hospital en Hanoi y comenzó un brote nosocomial
4 de marzo de 2003 ............................................... ......... Otro contacto del hotel M fue
ingresado en el Hospital Prince of Wales en Hong Kong y comenzó
un brote nosocomial
5 de marzo de 2003 ............................................... ......... Otro contacto del hotel M murió
en Toronto; cinco miembros de la familia fueron afectados
12 de marzo de 2003 ............................................... ....... La OMS emitió una alerta global
14 de marzo de 2003 ............................................... ....... Se informaron grupos de
neumonía atípica en Singapur y Toronto, que fueron epidemiológicamente vinculado al
brote del hotel M
15 de marzo de 2003 ............................................... ....... La OMS llamó a esta nueva
enfermedad SARS después de recibir informes de más de 150 casos; QUIEN
emitió un aviso de viaje de emergencia en respuesta al SARS
21 de marzo de 2003 ............................................... ....... Se identificó un nuevo
coronavirus en dos pacientes con SARS en Hong Kong; el agente, aislado en células
renales de mono rhesus (fRhk4), produjo un efecto citopático; En un ensayo de anticuerpos
de inmunofluorescencia, los sueros de pacientes con SARS tenían títulos de anticuerpos en
aumento contra las células infectadas por el virus.
22 al 27 de marzo de 2003 ............................................ Aislamiento de un nuevo
coronavirus fue confirmado en laboratorios de los Estados Unidos y
Alemania
12 de abril de 2003 ............................................... ......... Se completó la secuenciación del
genoma completo del SARS-CoV
16 de abril de 2003 ............................................... ......... La OMS anuncia que el SARS-
CoV es el agente causante del SARS
Junio de 2003 ................................................ ............... Se aisló un virus con 99.8% de
identidad de nucleótidos con SARS-CoV de civetas de palma y otros mamíferos
alimenticios de caza
5 de julio de 2003 ............................................... .............. La ausencia de una mayor
transmisión en Taiwán marcó el final de la transmisión de persona a persona
Secuelas
3 de septiembre de 2003 ............................................... La infección por SARS-CoV
adquirida en el laboratorio se informó en Singapur
16 de diciembre de 2003 a 8 de enero de 2004 ............... 4 casos sintomáticos y 1 caso
asintomático de SRAS debido a transmisión de animal a humano ocurrieron en la ciudad de
Guangzhou, provincia de Guangdong, China; todos los aislamientos tuvieron una inserción
de secuencia de firma de 29 pb para el SARS-CoV animal en Orf8
17 de diciembre de 2003 ............................................... Segunda infección por el SARS-
CoV adquirida en laboratorio notificada en Taiwán
25 de marzo y 17 de abril de 2004 ............................... Tercera y cuarta infección por
SARS-CoV adquirida en laboratorio notificada en Beijing , China
16 de septiembre de 2005 ............................................... Hallazgo de virus de tipo SARS-
CoV en murciélagos de herradura; todos los aislamientos secuenciados tenían 29 pb
secuencia de firma para murciélago SARS-CoV.

Evolución molecular
Poco después del aislamiento del SARS-COV, se encontraron virus similares al SARS-
COV en civetas de palma y un perro mapache de mercados de animales salvajes en la
provincia china de Guangdong (117). sugiriendo que estos animales podrían ser la fuente
de infecciones humanas. Como resultado, se sacrificaron cantidades masivas de civetas de
palma para eliminar las fuentes del resurgimiento del SARS en Guangdong en enero de
2004. El virus se encontró en muchas civetas y perros mapaches del mercado de vida
silvestre antes de su sacrificio, pero no en más de 1,000 civetas que luego se tomaron
muestras en 25 granjas en 12 provincias (168). El punto de partida evolutivo fue un grupo
prototipo que consta de tres secuencias genómicas virales de origen animal. Este grupo
prototipo que representa el virus de baja patogenicidad tiene siete sitios de variación de un
solo nucleótido (SNV) que causaron seis cambios de aminoácidos, en las posiciones 147.
228, 240, 479, 821 y 1080 de la proteína S, que estaban involucrados en la provocación la
fase temprana de la epidemia de 2002 y 2003. Uno de ellos fue retenido en el primer
paciente de SRAS en la epidemia posterior de 2003 a 2004. Otros 14 SNV causaron 11
cambios de residuos de aminoácidos, en las posiciones 360, 462, 472, 480, 487, 609, 613,
665, 743, 765 y 1163. Esta alta patogenicidad resultante de este grupo de virus causó la fase
media de la epidemia de 2003. Finalmente, los seis restante SNVS causaron cuatro
cambios de aminoácidos, en las posiciones 227, 244, 344 y 778, lo que resultó en el grupo
de virus responsables de la fase tardía y la epidemia global (168). La tasa de mutación
neutral de este virus durante la epidemia en 2003 es casi constante. Se estima que el
ancestro común más reciente estuvo presente alrededor de mediados de noviembre, lo cual
es epidemiológicamente compatible con el primer caso de SRAS encontrado en Foshan.
Una vez que terminó la epidemia, se produjo un segundo evento de salto entre especies a
fines de 2003 hasta principios de 2004, lo que resultó en la reaparición de cuatro casos
humanos en China (45, 347). Se creía que estos cuatro casos se debían a un evento de
transmisión entre especies independiente, en lugar de los casos residuales de la epidemia
mayor, debido a la afinidad mucho más baja por los humanos ACE2 (hACE2) de las
proteínas S de SARS-CoV aisladas de estos pacientes y civetas de palma que la del 2003
principal aislados epidémicos de pacientes con SARS, que utilizaron ambos civeta humana
y de palma ACE2 eficientemente (216). Dado que S contiene el dominio de unión al
receptor para el receptor del huésped y es inmunogénico, está bajo selección en el huésped
y se convierte en la proteína que evoluciona más rápidamente, con la mayoría de las
mutaciones ubicadas en el dominio S1, especialmente el dominio de unión al receptor. El
análisis bioinformático ha identificado tres residuos de aminoácidos clave en las posiciones
360, 479 y 487 que son responsables de la unión específica del huésped (17). La mayoría
de los aislados humanos en el 2003 epidemia tiene N479 y T487 en su S, mientras que la
mayoría de las civetas los aislamientos tienen K / R479 y S487. La baja afinidad de las
proteínas S con combinaciones de K479 y S4S7 por hACE2 se confirmó mediante ensayos
de unión a pseudotipo. Sin embargo, los aislados humanos y de civeta del brote de 2003 a
2004 tenían N479 y S487, lo que sugiere que esta es una etapa intermedia de mutación de la
proteína S. Un cambio adicional en la combinación N479 y T487 permitirá una
eficiente transmisión de persona a persona (275). Además del subsecuente brote menor,
se informaron tres afloramientos asociados al laboratorio en Singapur, Taiwán y Beging
desde el 3 de septiembre hasta mayo de 2004 (221, 251, 252, 256). En bejing El brote
también involucró casos secundarios y terciarios.
El análisis filogenético s de la proteína S de 139 aislamientos de SARS-COV en el brote de
Hong Kong mostró que se habían producido varias introducciones de virus, pero que solo
una de ellas estaba asociada con el brote principal en la HSKSAR y el resto del mundo (116
) Algunas de las cepas encontradas en las primeras etapas del brote eran filogenéticamente
distintas del grupo principal y eran más dañinas para algunas de las cepas de Guangdong y
Beijing. Esto coincidió con el hecho de que el paciente índice del brote de HKSAR era un
médico de Guangzhou que había viajado a HKSAR. Otro estudio epidemiológico
molecular del brote de Guangdong sugirió que la enfermedad se propagó de Guangdong a
HKSAR y al resto del mundo, y el caso índice fue un chef que manejó animales de caza
(431). La vigilancia posterior de animales en China recuperó aislados de coronavirus que
tenían 9982) identidad de nucleótidos con SARS-CoV (117), se encontró una inserción
característica de 29 pb entre OrNe y OrfSb (también conocido mitialmente como Oll0 y
Or / 7) en estos aislamientos de animales (117, 302). Este segmento de 29 nucleótidos se
eliminó antes o poco después de cruzar la barrera de especies con los humanos. El efecto
biológico de esta eliminación sigue siendo esquivo. Varios aislamientos de SARS-CoV en
las etapas posteriores de la epidemia mostraron deleciones más grandes alrededor de este
sitio (64). Dos estudios epidemiológicos moleculares independientes que compararon los
genomas completos de aislamientos de virus de 12 y 63 también encontraron evidencia de
una fuerte selección positiva al comienzo de la epidemia, que fue seguida por una selección
purificadora, como lo indica la tasa de sustitución de aminoácidos en S, Orf3a y nsp3 (64,
304, 402). Ambos estudios sugirieron que la adaptación molecular del virus había ocurrido
después de la transmisión entre especies de animales a humanos. En el pequeño brote en
Guangzhou en 2004, los cuatro aislamientos humanos pertenecían a una sublínea separada
de los aislamientos de animales concurrentes que fueron distintos de la pandemia humana o
virus animales en 2003. Aunque el SARS-COV es distinto de los tres grupos existentes de
coronavirus, puede estar más cerca del grupo II porque 19 de las 20 cisteínas encontradas
en el dominio S1 de la proteína S se conservan especialmente en comparación con la
secuencia consenso del grupo II, mientras que solo se conservan los residuos de cisteina en
comparación con los de los grupos 1 y III (93, 302). Dado que se cree que los coronavirus
han coevolucionado con sus huéspedes animales, es posible que las ratas, los ratones y los
coronas que albergan los coronavirus del grupo Il son más propensos a ser los huéspedes
anómalos para el virus de la hepatitis C que los gatos, que albergan el coronavirus del
grupo I. Sin embargo, cuando se realizó una comparación de los árboles filogenéticos para
11 especies hospedadoras conocidas y secuencias de nucleocápsides de 36 coronavirus
utilizando un enfoque de inferencia con análisis de ventana deslizante, hubo incongruencia
estadística, que indica múltiples desplazamientos de especies hospedadoras entre los
coronavirus de muchos animales que están filogenéticamente distantes (283). Por lo tanto,
no sería demasiado inesperado si otros mamíferos son el verdadero reservorio animal en
lugar de ratones y ratas. Sin embargo, las civetas y otros mamíferos relacionados habían
servido al menos como un importante huésped de amplificación en los mercados del sur de
China, independientemente del reservorio original de animales. El control de estos
animales y los mercados desempeñó un papel fundamental en el control epidemiológico del
SRAS (304). En vista de la baja tasa de detección de SARS-COV en civetas silvestres y
agrícolas (338), en contraste con una tasa muy alta en civetas enjauladas en los mercados de
vida silvestre, se hicieron esfuerzos para encontrar el reservorio natural de SARS COV en
aves , cerdo, ganado vacuno, ovejas, ratones y ratas, que resultaron ser negativos. Sin
embargo, virus similares al SARS-COV con alrededor del 90% de identidad genómica
con el SARS-COV se descubrieron de forma independiente en murciélagos
(Rhinolophus spp.) en HKSAR y China continental (190). La alta carga seroprevalencia y
viral de los murciélagos de herradura chinos infectados Rhinoloplus sinicus sugirió
encarecidamente que los murciélagos son el reservorio natural de los virus similares al
SARS-CoV, similar a la situación de los murciélagos frutales que portan el virus Hendra o
el virus Nipah (363).

CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS
El vínculo epidemiológico de los casos humanos iniciales de la pandemia de 2003 con los
animales salvajes de caza sugirió que el CoV del SRAS es de origen zoonótico (431). El
aislamiento de virus similares al COV del SARS de las civetas de palma y, posteriormente,
los murciélagos de herradura respaldaron aún más esta afirmación (117. 190).
Se informó que se encontró una tasa de seroprevalencia de alrededor del 80% en civetas en
mercados de animales en Guangzhou (338). Sin embargo, la transmisión de persona a
persona ha sido el principal modo de propagación de la epidemia, que se ha producido en
centros de salud, lugares de trabajo, hogares y transporte público. La ruta más importante
de propagación de persona a persona parece ser el contacto directo o indirecto de las
mucosas con gotitas o fómites respiratorios infecciosos (296). El SARS-CoV se ha
detectado en secreciones respiratorias, heces, orina y lágrimas de individuos infectados (42,
229). La transmisión nosocomial del SRAS fue facilitada por el uso de nebulizadores,
succión, intubación, broncoscopía o reanimación cardiopulmonar en pacientes con SRAS,
cuando se generaron grandes cantidades de gotitas infecciosas (70, 197, 340). De hecho,
casi la mitad de los casos de SARS en la HKSAR fueron infecciones nosocomiales que se
adquirieron en centros e instituciones de atención médica (202). La tasa de ataque entre los
trabajadores de la salud fue mayor donde el número de pacientes con SARS fue mayor
(187). Aunque la transmisión por el aire se considera poco común, una forma única de
transmisión por el aire se consideró una explicación probable para un gran brote
comunitario en una urbanización privada llamada Amoy Garden en HKSAR,
Los aerosoles contaminados generados en los inodoros por los extractores junto con las
trampas secas de U de los desagües de aguas residuales, que ascendían por el pozo de luz
que conectaba diferentes pisos, causaron un brote explosivo que afectó cientos de personas
(71, 405). La presencia de virus en las heces, a menudo con altas cargas virales (156, 258),
también sugirió la posibilidad de transmisión feco-oral, aunque esto no ha sido probado de
manera concluyente. Se sugirió que el SARS se transmitió en aviones comerciales durante
la epidemia. De un total de 40 vuelos investigados, 5 se asociaron con una probable
transmisión de SARS en vuelo, afectando a 37 pasajeros (254). La mayoría de los
pasajeros afectados se sentaron dentro de las cinco filas del caso índice. El riesgo general
de transmisión parece ser bajo, alrededor de 1 en 156 (358). En el incidente más grande,
durante un vuelo de 3 h que transportaba a 120 pasajeros que viajaban de HKSAR a
Beijing, un evento de súper propagación (SSE) infectó a 22 pasajeros (254). El patrón de
participación fue atípico, considerando la corta duración de la exposición de 3 hy la
participación generalizada de pacientes sentados dentro de las siete filas delante y cinco
filas detrás del caso índice. Aunque se consideró que la transmisión aérea era una posible
explicación, no se pueden excluir otros modos potenciales de transmisión, como el contacto
de los pasajeros con el caso índice antes o después del vuelo, especialmente porque 17 de
las 22 personas infectadas pertenecían a dos grupos de turistas. (254) En otro estudio, un
paciente con SARS viajó entre HKSAR y los países europeos durante el período
sintomático precoz y sintomático, y sin transmisión entre los pasajeros sentados muy cerca
del paciente índice, lo que sugiere que la transmisión de SARS en vuelo No es común (23).
Los pacientes con SARS sintomáticos parecían transmitir infecciones a bordo con mucha
más facilidad que las presintomáticas (23, 254, 358). El inicio de los procedimientos de
sereening para detectar personas con fiebre antes del abordaje se ha utilizado en un intento
por reducir el riesgo de transmisión en vuelo. del SARS, pero la eficacia aún es incierta
(342). En 17 estudios que informaron sobre serocpidemiología, la sero prevalencia varió de
0 a 1814 para la población general. 0 a 292 para trabajadores de atención médica
asintomáticos, 0 0,19% para contactos asintomáticos de Houschold, y 1299 a 40% para
manipuladores de animales asintomáticos (28, 37. 45. 69, 117, 141, 198. 201, 203. 207, 209
, 228, 352. 369, 387, 406, 429). El último tinte es bastante esperado, ya que los frecuentes
desafíos zoonóticos por cepas patógenas de bajo nivel de SARS-CoV antes de 2003 en
manipuladores de animales del sur de China probablemente habrían causado una
seroprevalencia tan alta en este grupo de riesgo. La infección asintomática genuina con
antigenemia detectada por inmunoensayo enzimático (EIA) y la seroconversión confirmada
por el ensayo de anticuerpos de neutralización se documentaron en un trabajador de un
restaurante que trabajó en el mismo restaurante como el caso índice del brote de 2003 a
2004 (45 ) Sin embargo, en 2003, la exposición sostenida de los manipuladores de
animales a estas civetas infectadas y otros animales salvajes provocaría la introducción de
una cepa de SARS-COV moderadamente transmisible y más virulenta, que habría mutado
de la cepa animal y se habría adaptado para infectar humanos de manera más eficiente. El
resultado fue un brote global masivo, pero la tasa de infección asintomática general aún era
relativamente baja con este virus adaptado humano más virulento en la población general,
los trabajadores de atención de hezalih y los contactos domésticos. Un metanálisis arrojó
tasas generales de seroprevalencia de 0.1 para la población general y 0.232 para los
trabajadores de la salud (203). También es importante recordar que estos estudios de
seroprevalencia no son directamente compatibles ya que se utilizaron diferentes métodos
serológicos de diversas sensibilidades o especificidades con o sin confirmación por otra
prueba. Así. La verdadera incidencia de infección asintomática sigue siendo decisiva.
El período de incubación del SARS es de 2 a 14 días, aunque se han informado casos
ocasionales con períodos de incubación más largos (41). El número promedio de casos
secundarios resultantes de un solo caso fue de dos a cuatro (225, 285). A diferencia del
virus de la influenza, donde los pacientes fueron más infecciosos en los primeros 2 días de
la enfermedad, la transmisión de pacientes con SRAS sintomáticos generalmente ocurría en
el quinto día del inicio de la enfermedad o después, lo que siniestra con el aumento de la
carga viral en las resecciones nasofaríngeas que alcanzó su punto máximo alrededor del día
10 (258). Se han especulado sobre la incidencia del SRAS y la temperatura ambiente
(619), pero no se pudo concluir una estacionalidad definitiva. Se ha observado que los
SSES desempeñan un papel importante en la propagación del brote de SRAS, lo que da
lugar a un número desproporcionado de casos secundarios, como en el Jardín Amoy de la
RAEHK. Un estudio que comparó las características clínicas y ambientales de los casos de
SSE y no SSE mostró que los SSES probablemente estén relacionados con una
combinación de factores que induce el aislamiento retardado. acceso a una sala de no
aislamiento y grave desasosiego en el momento del aislamiento (53).

CARACTERÍSITICAS CLÍNICAS
La presentación clínica típica del SARS es la de la neumonía viral con deterioro
respiratorio rápido (Tabla 3). La fiebre, los escalofríos, la mialgia, el malestar y la tos no
productiva son los principales síntomas de presentación, mientras que la rinorrea y el dolor
de garganta son menos frecuentes (7, 21, 37, 149, 197, 258, 259, 270, 278, 336, 411 , 425).
El deterioro clínico, a menudo acompañado de diarrea acuosa, ocurre comúnmente 1
semana después del inicio de la enfermedad (58, 258). Al igual que otras causas de
neumonía atípica, los signos físicos en el examen de tórax son mínimos en comparación
con los hallazgos radiográficos. Las radiografías de tórax suelen mostrar opacidades en
vidrio esmerilado y consolidaciones focales, especialmente en la periferia y las regiones
subpleurales de las zonas inferiores. La participación progresiva de ambos pulmones no es
infrecuente. 148, 184, 362). Puede producirse un desplazamiento de las sombras
radiográficas y del neumomediastino espontáneo (74, 258). Un análisis retrospectivo de
radiografías de tórax en serie en todos los pacientes con SARS de HKSAR mostró que la
extensión inicial y la progresión de las opacidades radiográficas pueden ser útiles para la
predicción pronóstica (6). La diarrea es la manifestación extrapulmonar más común,
seguida de disfunción hepática; mareos, que pueden ser relacionado con insuficiencia
cardíaca diastólica y trombosis arterial pulmonar; análisis de orina anormal, petequias;
miositis anomalías neuromusculares; y ataques epilépticos (44, 58, 188, 211, 248, 335,
346, 383). Los ancianos pueden presentar atípicamente sin fiebre o síntomas respiratorios
(68, 361). Mientras que las infecciones en los niños parecen ser más leves que en los
adultos (20, 144, 183), el SARS en las mujeres embarazadas conlleva un riesgo
significativo de mortalidad (364, 410). Mayores cargas virales nasofaríngeas y séricas se
asociaron con desaturación de oxígeno, ventilación mecánica y mortalidad; mayores cargas
virales de heces se asociaron con diarrea; y mayores cargas virales de orina se asociaron
con análisis de orina anormales.(58, 75, 156). La correlación significativa de las cargas
virales en estas muestras con la gravedad de los hallazgos clínicos o de laboratorio sugirió
que la respuesta viral extrapulmonar estaba contribuyendo a las manifestaciones clínicas
(156). En cuanto a los parámetros hematológicos, la linfopenia de la sangre periférica y las
enzimas parenquimatosas hepáticas elevadas son comunes con o sin trombocitopenia o
aumentos en los dímeros D y el tiempo de tromboplastina parcial activada (197).
Alrededor del 20% al 30% de los pacientes desarrollaron insuficiencia respiratoria que
requirió ventilación mecánica, y la tasa de mortalidad general fue de alrededor del 15%. La
edad, la presencia de comorbilidades, el aumento del nivel de lactato deshidrogenasa, la
hipouricemia, la insuficiencia renal aguda, la afectación radiológica pulmonar más extensa
en la presentación y un recuento alto de neutrófilos en el momento del ingreso son
indicadores pronósticos pobres (153, 197. 385). Las anomalías restrictivas de la función
pulmonar debido a la fibrosis pulmonar residual y la debilidad muscular son comunes en la
fase de convalecencia (34, 247, 255). Entre los sobrevivientes de SARS en HKSAR I año
después de la enfermedad, se observó un deterioro significativo en la capacidad de difusión
en 23.7% de los sujetos estudiados. La capacidad de ejercicio y el estado de salud de los
sobrevivientes del SARS también fueron notablemente más bajos que los de la población
sana (154). Un estudio sobre los cambios patológicos de los testículos de seis pacientes que
murieron de SARS indicó que la orquitis también fue una complicación y sugirió que las
funciones reproductivas en pacientes varones que se recuperaron del SRAS debe ser
monitoreado (388). La depresión y el trastorno de estrés postraumático son especialmente
comunes en la atención médica trabajadores y pacientes con familiares afectados (57,
66,238, 310). Complicaciones por el uso de corticosteroides.
incluyendo psicosis, insuficiencia suprarrenal y osteonecrosis avascular también se
informaron (36, 112, 145, 195, 200)

CAMBIOS HISTOPATOLÓGICOS DEL SARS

Cambios histológicos
El daño alveolar difuso agudo con edema del espacio aéreo fue la característica más
destacada en pacientes que murieron antes del décimo día después del inicio de la
enfermedad (99, 250). Las membranas hialinas, el edema intersticial, los infiltrados
intersticiales de células inflamatorias, la lesión bronquiolar con pérdida de cilios, la
denudación epitelial bronquiolar y el depósito focal de fibrina en las membranas basales
expuestas fueron otras características observadas (157). Los pacientes que murieron
después del décimo día de la enfermedad exhibieron una mezcla de cambios agudos y los
de la fase de organización del daño alveolar difuso. Hubo proliferación de fibroblastos
intersticiales y en el espacio aéreo, hiperplasia de neumocitos tipo II y metaplasia escamosa
del epitelio bronquial. Los espacios alveolares contenían una combinación de macrófagos,
neumocitos descamados y células gigantes multinucleadas. En algunos casos se observó
hemofagocitosis en los exudados alveolares y trombosis de vénulas. Otras complicaciones
pulmonares pueden incluir bronconeumonía bacteriana secundaria y aspergilosis invasivo
(345). La vasculitis sistémica que afecta a las paredes de las venas pequeñas con edema,
necrosis fibrinoide e infiltración de monocitos, linfocitos y células plasmáticas se
observaron en un informe (87) No se observó destrucción tisular o proceso inflamatorio
severo asociado con infección viral en otros órganos o tejidos, pero se pudieron detectar
partículas virales en neumocitos y enterocitos por hibridación in situ (331). No se encontró
inflamación, apoptosis celular o atrofia de microvellosidades en un grado significativo en la
mucosa intestinal para explicar la diarrea acuosa. La tinción inmunohistoquímica mostró la
presencia de nucleoproteínas virales en neumocitos tipo II y ocasionalmente en macrófagos
pulmonares. La necrosis o atrofia en el tejido linfoide de los ganglios linfáticos y la pulpa
blanca del bazo son patologías extrapulmonares comúnmente observadas.

Perfiles inmunológicos
El examen citométrico de flujo de la sangre periférica en el momento del ingreso antes del
uso de esteroides mostró disminuciones en los niveles de subconjuntos de células
dendríticas, células asesinas naturales, linfocitos T CD4 y CD8 y linfocitos B (82, 213,
420). Un estudio de tres pacientes con SARS sugirió que puede ocurrir una infección
autolimitada o abortiva de células mononucleares de sangre periférica, como es evidente
por la presencia de ARN de cadena negativa, el intermediario replicativo del virus durante
la semana inicial de la enfermedad (208) Estudios del perfil de citoquinas de pacientes con
SARS mostró resultados contradictorios, lo que puede deberse al uso de muchos
inmunomoduladores, incluidos los esteroides. Sin embargo, esos estudios generalmente
mostraron elevaciones consistentes y significativas de la proteína 10 inducible por
interferón gamma (IFN-y) de quimiocinas plasmáticas (IP10 (CXCL10]), proteína
quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1 (CCL2) e interleucina-8 (IL 8). En algunos estudios,
también aumentaron los niveles de las citocinas IFN-y e IL-12 relacionadas con Th1 y las
citocinas inflamatorias IL-1B e IL-6, que pueden inducir una respuesta inflamatoria intensa
(63, 152, 163, 165, 325, 360). En un estudio, los pacientes con enfermedad grave
tendieron a aumentar los niveles plasmáticos de IFN-a, IFN-y y CXCL10 y a disminuir los
niveles de IL-12p70, IL-2 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) durante la fase aguda.
En la fase tardía, los pacientes con enfermedad grave habían aumentado significativamente
los niveles de quimiocinas en plasma de IL-8, CXCL10 y CCL2, pero disminuyeron los
niveles de citocinas de IL-12p70, IL-2, TNF-a e IFN-y en comparación con los casos leves
de SARS (26). Estas respuestas del huésped pueden explicar el reclutamiento y la
acumulación de macrófagos y polimorfos alveolares y la activación de la inmunidad
mediada por células Th1 por la estimulación de linfocitos T citotóxicos y asesinos
naturales, respectivamente. Dado que el SARS CoV parece evadir la activación de IFN-a e
IFN-B en macrófagos humanos in vitro (61, 280). la falta de una respuesta inmune innata
antiviral puede permitir la replicación viral incontrolada con aumentos progresivos en la
carga viral y la respuesta sistémica proinflamatoria que la acompaña. Esta situación
continúa hasta la segunda semana de enfermedad hasta la aparición de la respuesta inmune
adaptativa, que controla la replicación viral. Además, el análisis comparativo de
microarrays transcriptomales mostró que los genes SARS-CoV en lugar de CoV-229E
aumentaron notablemente los síntomas asociados con la apoptosis, la inflamación, la
respuesta al estrés y la procoagulación durante la fase temprana de la infección de un
hígado humano. línea celular de cáncer (Huh7) (322). Ambas observaciones ayudan a
explicar la gravedad clínica del SRAS en relación con la alta carga viral en hasta 2 semanas
de enfermedad y la intensa respuesta inflamatoria como se evidencia en los perfiles de
citocinas en suero y la histopatología. La mayoría de los pacientes con SARS resolvieron
las respuestas proinflamatorias de citocinas y quimiocinas en la fase aguda y expresaron
genes inmunes adaptativos. En contraste, los pacientes que luego sucumbieron mostraron
niveles desviados de expresión del gen estimulado por IFN y del gen de inmunoglobulina,
niveles persistentes de quimiocinas y producción deficiente de anticuerpos contra el pico de
SARS. Se especuló que las respuestas de IFN no reguladas durante la fase aguda pueden
conducir a un mal funcionamiento del cambio de inmunidad innata a inmunidad adaptativa.
De hecho, se encontró que los pacientes recuperados tenían niveles más altos y sostenibles
de respuestas de anticuerpos neutralizantes específicos de anticuerpos N y específicos de S,
mientras que los pacientes que luego sucumbieron tuvieron un aumento inicial y luego una
caída en los niveles de anticuerpos justo antes de la muerte, lo que sugiere que la respuesta
de anticuerpos es probable que juegue un papel importante en la determinación del
resultado final de la enfermedad (417).

PATOGENIA, RESPUESTA INMUNITARIA Y SUSCEPTIBILIDAD DEL

HOSPEDERO
Interacción entre factores virales y celulares
El mecanismo exacto de cómo el virus produce daño en células, tejidos y órganos a niveles
clínicos sigue siendo difícil de alcanzar, al igual que otros virus como el virus de la
influenza A, el virus de Nipah , o el virus del Ébola, el SARS-COV debe poseer la
capacidad de evadir la respuesta antiviral innata de las células para replicarse eficazmente
en el huésped. Los experimentos de transfección con Orf3b, Orf6 y N en células 293T
mostraron que estas proteínas virales son antagonistas de IFN que pueden interferir con la
síntesis de IFN y sus vías de señalización aguas abajo (178). Sin embargo, esto no puede
explicar la aparente discrepancia de la producción de IFN-B / a en la línea celular Caco-2
intestinal humana infectada (253) y la falta de dicha producción en células mononúcleares
de sangre periférica o en macrófagos primarios humanos en pacientes con SARS. afectado
con SARS-COV a pesar de la activación de varios genes estimulados por IFN en el último
caso (61). Por otro lado, esto puede explicar el aumento del nivel sérico de IFN de algunos
pacientes con SARS, que pueden tener una fuente intestinal. Debido a la falta de una línea
celular de neumocitos tipo 2 que es susceptible al SARS CoV, no se puede determinar la
relevancia de estos hallazgos para las células epiteliales pulmonares. Una vez que el virus
puede superar la respuesta inmune innata a nivel celular, puede hacerse cargo del aparato
metabólico del huésped a través de la degradación del ARNm del huésped por nspl y la
modulación de la vía de ubiquitinación del huésped por nsp3 (15, 81, 192 , 224, 279). Se
produce una replicación viral eficiente y se produce daño celular por citólisis o
inmunopatología inducida por virus. Las líneas celulares infectadas y los tejidos
pulmonares postmortem han mostrado cambios citopáticos debido a apoptosis, necrosis u
ocasionalmente formación de sincitios.
Expresión de nsp5. nsp10, Ora, Or3b. Orf7a, Orf8a. E. M. y N en diferentes líneas CCL
por transfección pueden causar apoptosis celulares (Tabla 1). La expresión de S en células
transfectadas puede conducir a la formación de sincitios con células que expresan ACE2
(181). Paradójicamente, se encontró poco efecto citopático o inflamación en las muestras de
biopsia intestinal de pacientes con SRAS a pesar de la marcada replicación viral observada
con microscopía electrónica (205). El perfil transcriptomal de las células Caco-2 infectadas
mostró una marcada regulación al alza del potente factor de crecimiento transformante de la
citocina inmunosupresora y la respuesta celular del huésped antiapoptótico, lo que puede
explicar la diarrea secretora no inflamatoria y la gran cantidad de desprendimiento viral en
las heces (79). Por lo tanto, las manifestaciones clínicas o histopatológicas en diversos
órganos o tejidos no dependen únicamente de la presencia de los receptores y correceptores
relevantes o de la productividad viral reflejada por la carga viral. Las respuestas
inflamatorias y apoptóticas de la célula desencadenadas por el virus y el poder regenerativo
compensatorio o la reserva funcional de ese órgano pueden ser igualmente importantes para
determinar las manifestaciones y el resultado de la infección. La expresión de nspl en
células A549 epiteliales de pulmón humano puede aumentar la expresión de las
quimiocinas IPI0, CCL3 y CCL5 a través de la vía NF-xB (192). Esto se correlacionó bien
con el perfil de quimiocinas en plasma de pacientes con SARS y la tinción
inmunohistoquímica de pulmones infectados. El IP10 expresado en los neumocitos es un
potente quimioatrayente para los linfocitos T citotóxicos activados, las células asesinas
naturales y los monocitos, que por lo tanto pueden infiltrarse en el intersticio y los alvéolos
de los pulmones de los pacientes con SRAS. La administración de un fragmento de S
recombinante entre las posiciones 524 y 688 y la expresión de Orf3a en células pulmonares
puede excitar la producción de IL-8 (43, 169). La expresión de células transfectadas
también puede activar la cascada inflamatoria Cox2 (393). Si el SARS-CoV puede suprimir
la respuesta inmune innata temprana de IFN- /  en neumocitos tipo 2 sin activar el
estimulado por IFN genes y, por lo tanto, también permiten una replicación viral
incontrolada en las células adyacentes, la activación concomitante de las quimiocinas y
citocinas proinflamatorias explicarían la manifestación dominante y altamente fatal de
SARS en los pulmones.
Respuesta inmune adaptativa
En general, el anticuerpo sérico específico contra el SARS-CoV completo mediante
inmunofluorescencia indirecta o pruebas de neutralización comienza a aparecer alrededor
del día 7, se estabiliza alrededor del segundo mes y se mantiene durante más de 12 meses.
La inmunoglobulina M (IgM) e IgG aparecieron aproximadamente al mismo tiempo, pero
la primera no se detectó después de 2 a 3 meses (371). Las pruebas de suero mediante EIA
de nucleocápside recombinante pueden detectar dicho anticuerpo tan pronto como el quinto
día después del inicio de los síntomas (46). La respuesta inmune mediada por células T
específicas de virus no está claramente definida. En un estudio, se descubrió que la
inmunidad mediada por células específicas de S mediada por células CD4 y CD8 duraba
más de 1 año (395).
Susceptibilidad del huésped
Algunos estudios sugirieron una posible asociación de HLA-B 4601 con la susceptibilidad
y la gravedad del SRAS entre la población china en Taiwán (223), pero el hallazgo no se
confirmó en los casos de SARK HKSAR. Entre la población china en HKSAR, se han
encontrado asociaciones similares con HLA B 0703 y la variante genética ICAMS Gly143
(35, 249). La lectina de baja unión a manosa que produce el haplotipo YB tiene un mayor
riesgo de adquirir SARS (160, 416). Por otro lado, los individuos con HLA DRB1 * 0301 o
que son homocigotos para las repeticiones en tándem CLEC4M fueron menos susceptibles
a la infección por SARS-CoV (40, 249). Sin embargo. el último hallazgo fue muy
discutido en dos estudios posteriores.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE INFECCIÓN POR SARS-CoV
No se pueden usar signos o síntomas patognomónicos de SARS para diferenciar el SARS
de otras causas de neumonía adquirida en la comunidad o en el hospital. El diagnóstico
etiológico y la diferenciación de otras causas de neumonía atípica solo pueden realizarse
mediante confirmación de laboratorio. Un cultivo viral positivo de muestras respiratorias,
fecales y, ocasionalmente, de orina o tejido o un aumento cuádruple en el título de
anticuerpos neutralizantes en muestras de suero tomadas al ingreso y 28 días después es la
evidencia más definitiva de infección. Sin embargo, tanto el cultivo viral como las pruebas
de anticuerpos neutralizantes requirieron un laboratorio de nivel 3 de bioseguridad, que no
está disponible en la mayoría de los hospitales. La detección rápida por amplificación de
ácidos nucleicos como RT-PCR o detección de antígeno por ElA es la alternativa. Es
importante que la mayoría de estas pruebas rápidas nunca se hayan investigado a fondo en
ensayos de campo prospectivos debido a la naturaleza de corta duración de la epidemia de
SARS. Por lo tanto, la mayoría de nuestros datos sobre estos ensayos provienen de
evaluaciones de muestras clínicas almacenadas, en cuanto a la recolección de muestras
clínicas, aunque el lomo de lavado broncoalveolar y el tejido de biopsia pulmonar deberían
ser las muestras ideales al inicio de la enfermedad, tales procedimientos son invasivos y
puede ser peligroso para los trabajadores de cuidado de la salud. Los aspirados
nasofaríngeos y lavados de garganta. tomados con precauciones respiratorias y
conservados en medio de transporte viral, siguen siendo las muestras de diagnóstico más
importantes.
Ensayos de amplificación de ácidos nucleicos
La mayoría de las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos están diseñadas con el gen
Orflb o nucleoproteína (32, 56, 88, 108, 155, 189, 264, 266, 268, 349, 384, 391, 413). El
último gen tiene la ventaja teórica de ser más abundante en las células infectadas y, por lo
tanto, de mayor sensibilidad, pero esto no se ha demostrado claramente en estudios clínicos.
De estos métodos, la RT-PCR cuantitativa en tiempo real (Tabla 4) del aspirado
nasofaríngeo es el método más sensible y rápido para ayudar en el diagnóstico clínico y
puede alcanzar una sensibilidad del 80% con buena especificidad incluso si se recolecta
dentro de los primeros 5 días de enfermedad (266). Las pruebas cualitativas internas de
RT-PCR son generalmente menos sensibles y propensas a la contaminación. Los
resultados positivos de una muestra única deben confirmarse mediante una prueba repetida
que detecte una región diferente del genoma CoV del SARS en la misma muestra. Si es
posible, también se debe analizar otra muestra repetida para excluir resultados falsos
positivos debido al arrastre de amplicones. Dado que la carga viral en el aspirado
nasofaríngeo usualmente alcanzó su punto máximo en el décimo día después del inicio de
los síntomas, los casos sospechosos de SARS deben repetir las pruebas a medida que la
enfermedad evoluciona para evitar resultados falsos negativos (32. 258). Las muestras de
heces también deben enviarse de forma rutinaria para su evaluación, ya que un porcentaje
muy bajo de pacientes desarrollan diarrea y virus de la mucosa durante la segunda semana
de enfermedad (58). La determinación de Joad viral de las muestras nasofaríngeas de
SCTUM con presentación abierta puede tener un alud clínico, ya que es un factor
pronóstico importante (72. 73. 75. La noción longitudinal de la carga del vial podría
generar una parte inicial de cualquier trcatment truls en el futuro.
Ensayos de detección de antígenos
Se descubrió que la detección de antígenos con anticuerpos monoclonales o anticuerpos
policlonales monoespecíficos contra la proteína N es una prueba sensible y específica para
el diagnóstico de SRAS (Tabla 5). En un gran estudio con sueros recolectados de 317
pacientes con SARS en diferentes momentos de la enfermedad, la detección de EIA del
SARS N se realizó mediante un panel de tres anticuerpos monoclonales (46). Más de 80e
de los casos de SARS se pueden detectar dentro de los primeros 7 días después del inicio de
la enfermedad. A medida que los niveles de anticuerpos en suero comenzaron a aumentar
en el día 7, la sensibilidad del análisis de antígeno en suero disminuyó progresivamente a
0% en el día 21 (46). La detección de antígenos con EIA en muestras sin suero es
generalmente menos sensible que la RT-PCR porque el valor de corte generalmente se
establece en un nivel mucho más alto que el de las muestras de suero para superar los altos
valores de densidad óptica de fondo en muestras sin suero (189. 191) .
Ensayos de detección de anticuerpos
Para la prueba de anticuerpos (Tabla 6), la prueba de anticuerpos inmunofluorescentes
indirectos se realiza con mayor frecuencia que la prueba de anticuerpos neutralizantes, ya
que la primera implica una manipulación mínima de virus infecciosos y, por lo tanto,
conlleva un menor riesgo de riesgo biológico. La prueba generalmente no es útil durante la
primera semana de enfermedad. Los resultados positivos únicos de bajo título pueden estar
relacionados con reacciones cruzadas con otros coronavirus humanos (31, 47). Se puede
usar una EIA de nucleocápside recombinante como una prueba de detección rápida y posee
una mayor sensibilidad, con detección tan pronto como el día 5 después del inicio de la
enfermedad (46), pero nuevamente, resultados falsos positivos debido a reacciones
cruzadas con HCOV- 043 y HCOV-229E pueden ocurrir y requieren confirmación
mediante transferencia Western contra el polipéptido S del SARS CoV (372). Suero IgG.
IgM e IgA aparecieron aproximadamente al mismo tiempo, entre los días 5 y 17 después
del inicio de los síntomas, y fueron paralelas a la aparición de actividad neutralizadora de
anticuerpos, pero un estudio informó que la IgM apareció 3 días antes usando un EIA de
captura de IgM nuevamente. (404) El título de anticuerpo neutralizante alcanzó su punto
máximo en los días 20 a 30 y se mantuvo durante mucho tiempo. Es interesante que el
nivel de anticuerpos neutralizantes de los que murieron alcanzó su punto máximo en el día
14 y luego comenzó a caer, mientras que los que sobrevivieron tenían un nivel sostenido de
anticuerpos (417). Se ha descrito un nuevo ensayo de inmunofluorescencia que utiliza la
proteína S y una proteína de fusión N S recombinante como antígeno. Los resultados son
comparables a los obtenidos con asaltos de inmunofluorescencia basados en virus
completos (128, 235). Los tres brotes de laboratorio del SARS impulsaron el uso de virus
seudotipados para la investigación y la prueba de anticuerpos de neutralización, pero faltan
datos sobre la evaluación sistemática.

MANEJO CLÍNICO Y ANTIVIRALES

Dado que no existe un agente antiviral efectivo comprobado por un ensayo aleatorio de
control con placebo (Tabla 7), el manejo clínico del SARS se ha basado principalmente en
la atención de apoyo. Se debe administrar un tratamiento antimicrobiano de amplio
espectro para la neumonía adquirida en la comunidad mientras esté pendiente la
confirmación virológica. Dichos antibióticos deben suspenderse una vez que se confirma el
diagnóstico de SARS, pero las infecciones nosocomiales como resultado de la intubación
prolongada y el uso de corticosteroides deben manejarse adecuadamente. La correlación
entre las cargas virales y el resultado clínico sugiere que la supresión de la replicación viral
por medicamentos antivirales efectivos debería ser la clave para prevenir la morbilidad y la
mortalidad. Sin embargo, los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro a menudo
eran conflictivos, como en el caso de IFN-Bla (78. 137, 318) e IFN-aab (308, 318). Sin
embargo, parece que IFN-B, IFN-anl, IFN-an3 e IFN-a leucocitario tienen alguna actividad
potencial y justifican la evaluación por ensayos clínicos (50, 305, 426Aunque se ha
demostrado una concentración citotóxica muy alta del 50% que excede 1,000 mg / litro de
forribavirina (77), y aunque su bajo nivel de actividad in vitro contra el SARS CoV se
atribuyó inicialmente a la toxicidad celular (318), la ribavirina tiene buena actividad cuando
se prueba en otras líneas celulares de Caco-2 humano y riñón de cerdo a pesar de su falta de
actividad en las células Vero (243). El uso de diferentes líneas celulares, condiciones de
prueba y cepas de virus puede haber contribuido a estas discrepancias.
Se han identificado muchos otros agentes antivirales potenciales utilizando diferentes
enfoques (Tabla 8). La replicación del SARS-CoV requiere el procesamiento proteolítico
de la poliproteína de respuesta por dos cisteína proteasas virales, una proteasa similar a la
quimiostripsina (3CLPr) y una proteasa similar a la papaína (PLP). Estas proteasas son
objetivos importantes para el desarrollo de fármacos antivirales. Inhibidores de la proteasa
(especialmente nelfinavir) (386, 392), glicirricina (77), baicalina (50), reserva de pino
(381), aescina (381), valinomicina (381), niclosamida (380), ácido aurintricarboxílico
(129), También se ha descubierto que la mizoribina (293), la indometacina (4), la
cloroquina (174) y muchas formulaciones herbales poseen cierta actividad antiviral contra
el SARS-CoV in vitro. Además, un donante orgánico de óxido nítrico, S-nitro-N-
acetilpenicilamina, parecía tener actividad inhibitoria contra el SARS COV (2), que ha
formado la base para el uso de la inhalación de óxido nítrico como una forma experimental
de terapia de rescate para el SARS (52) Varios agentes con buenas actividades antivirales
in vitro, incluidos los análogos de ACE2. inhibidores de helicasa y análogos de
nucleósidos, también se informó que tenían alguna actividad in vitro (14, 332). Se
demostró que los péptidos antivirales diseñados contra la proteína S y especialmente los
derivados de la región repetida 2 de heptad de S2 inhiben la fusión de la membrana y la
entrada celular (22, 177, 227). El ARN interferente pequeño (SIRNA) también demostró
actividades para reducir los efectos citopáticos, la replicación viral y expresión de proteínas
virales en las líneas celulares 125, 232, 351, 418. 419.428). El examen de las bibliotecas
químicas ha identificado varios inhibidores de la proteasa. helicasa y entrada celular
mediada por espinas (170). La mayoría de los productos químicos o métodos mencionados
anteriormente no han sido evaluados en modelos humanos o animales. En modelos de
ratón. ncltinavir B-p-Nhvdroxyeytidine. inhibidor de calpam VI. 3-deazaneplanocina Un
leucocito humano IEN an3. y agentes antiinflamatorios, incluido el cloro, la quina, la
amodiaquina y la pentoxifilina no redujeron significativamente los títulos de virus de
pulmón en ratones. Cuando no se administran en combinación con otros antivirales, los
inhibidores de la deshidrogenasa IMP, incluida la ribavirina, suprimen la respuesta
proinflamatoria al tiempo que aumentan la replicación viral en este modelo de ratón (13).
Antes de la demostración de la carga viral como un factor importante para determinar el
resultado clínico, los inmunomoduladores se usaron empíricamente para el tratamiento del
SARS durante la epidemia inicial (59). Estos inmunomoduladores incluyen
corticosteroides, inmunoglobulinas intravenosas, pentaglobulina, timosina, talidomida y
anti-TNF (140, 421). Anteriormente se descubrió que los corticosteroides reducen la
mortalidad en pacientes con neumonía debido al virus varicelazóster y al virus de la
influenza (1, 109). Se demostró que la hidrocortisona en dosis altas reduce la expresión de
las quimiocinas proinflamatorias CXCLS y CXCL10 en células Caco-2 infectadas (80).
Sin embargo, sin un agente antiviral efectivo, el uso temprano de altas dosis de
corticosteroides durante períodos prolongados podría ser perjudicial. Puede aumentar la
carga viral en plasma y el riesgo de infecciones nosocomiales y osteonecrosis avascular
(196). IFN pegilado. Se demostró que ala es útil para la profilaxis y la reducción de la
diseminación viral respiratoria y la patología pulmonar cuando se usa como tratamiento de
caries en un modelo de mono (118Entre los tratamientos clínicos estudiados, se descubrió
que las combinaciones de esteroides con alfacon-1, un consenso recombinante IFN- (231) o
inhibidores de proteasa y ribavirina mejoran los resultados en dos ensayos de tratamiento
diferentes utilizando controles históricos (33, 72). Debido al curso de tiempo muy corto de
esta epidemia y la falta inicial de modelos animales adecuados, los ensayos de tratamiento
de control aleatorio son difíciles de organizar y ejecutar a pesar del hallazgo de algunos
agentes candidatos disponibles comercialmente que parecían ser activos in vitro.

CONTROL DE INFECCIONES Y SEGURIDAD EN EL LABORATORIO

Debido a la estabilidad física del SARS-CoV en el medio ambiente, la ausencia de
inmunidad protectora en la población general y la falta de antivirales o vacunas eficaces, el
control de infecciones contra el SARS sigue siendo el medio principal para prevenir a las
personas. transmisión de persona a persona en futuras epidemias. El reconocimiento
temprano, el triaje y el aislamiento inmediato de casos sospechosos son las principales
medidas contra la transmisión nosocomial (142). Aunque las precauciones de contacto y
caída respiratoria son efectivas en la mayoría de las circunstancias (296), se deben
considerar las precauciones en el aire para los procedimientos que generan aerosol, como la
broncoscopia, traqueotomía y succión de la vía aérea. El virus puede ser inactivado
casualmente por desinfectantes de uso común, como el blanqueador houschold, que redujo
la carga viral en más de 3 registros en 5 minutos (185). En un estudio sobre la
supervivencia del SARS-COV, se demostró que las muestras fecales y respiratorias eran
infeccioso durante 4 y> 7 días a temperatura ambiente, respectivamente. Se descubrió que
la supervivencia era más larga en batas desechables que en batas de algodón. Por lo tanto,
se prefiere material absorbente como el algodón sobre el material no absorbente para la
ropa de protección personal en el cuidado de rutina del paciente. En contraste, el virus no
puede recuperarse después del secado de un formulario de solicitud de papel, incluso con
un alto inóculo. Por lo tanto, el riesgo de infección por contacto con papel contaminado
con gotas es pequeño (185). Al tratar a los pacientes, se debe utilizar el suministro de
oxígeno mediante una cánula nasal de bajo flujo en lugar de máscaras faciales de alto flujo
para reducir el riesgo de transmisión por el aire. La ventilación mecánica, incluidas las
modalidades no invasivas, como la presión positiva continua en las vías respiratorias y la
presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles, debe realizarse solo en salas de
aislamiento de presión negativa bajo estrictas precauciones en el aire, los pacientes con
SARS sospechado o confirmado deben tener controles diarios de temperatura al final de la
tarde y en cuarentena después de una exposición no protegida para lograr una detección
temprana y evitar brotes nosocomiales y comunitarios. Tras el alta de los pacientes, es
importante cumplir con una estricta higiene personal. (62) Todo el personal de atención
médica que atiende a pacientes con SRAS sospechado o confirmado debe someterse a
controles diarios de temperatura al final de la tarde y ponerse en cuarentena después de una
exposición sin protección para lograr una detección temprana y evitar brotes nosocomiales
y comunitarios. Tras el alta de los pacientes, es importante cumplir con una estricta higiene
personal. Las muestras clínicas de pacientes se mantuvieron positivas para RT-PCR I
durante un período de tiempo considerable, aunque se desconoce la incidencia clínica de
este hallazgo (73). A nivel comunitario, el seguimiento de contactos y la cuarentena de
contactos, controles de temperatura en las fronteras, declaraciones de salud para viajeros,
distanciamiento social por suspensión de escuelas y cierre de lugares de trabajo, educación
pública y comunicación efectiva de información se han utilizado para controlar la
propagación de la comunidad. A pesar de que el sereening de casos sospechosos en las
fronteras internacionales y aeropuertos se practicó ampliamente durante la epidemia. el
valor de hacerlo ha sido cuestionado (307). Para prevenir infecciones adquiridas en
laboratorio, todos los laboratorios que manejan en vivo El SARS-CoV debe cumplir
estrictamente con los estándares de la OMS para Bioseguridad nivel 3 laboratorios.
INMUNIZACIÓN PASIVA Y DESARROLLO DE UNA VACUNA SARS-COV
Uso de suero de fase convaleciente y anticuerpos neutralizantes
La inmunización pasiva con plasma convaleciente con altos títulos de anticuerpos
neutralizantes se ha utilizado para pacientes con SARS que continuaron deteriorándose. No
se observaron reacciones adversas significativas, con quizás algún beneficio clínico en un
análisis retrospectivo (60, 401). Actualmente, solo la globulina hiperinmune producida a
partir de plasma de pacientes convalecientes y el plasma equino producido por
inmunización con SARS-CoV inactivado están disponibles para ensayos profilácticos en
humanos (233, 421). También se ha producido una IgGI monoclonal humana producida a
partir de un fragmento de región variable de cadena sencilla contra el dominio SI a partir de
dos bibliotecas de anticuerpos humanos no inmunes (312). Uno de los fragmentos de
región variable de cadena sencilla, 80R, bloquea las interacciones de los picos-receptor
ACE2 mediante la unión al dominio SI. En un modelo murino de infección asintomática
por SARS, la inmunización pasiva mediante altos títulos de anticuerpos neutralizantes
impidió la replicación viral en los pulmones pero no fue tan efectiva en los cornetes nasales
(311). Del mismo modo, la inmunización pasiva de ratones y hurones con el anticuerpo
monoclonal IgGI humano CR3014 fue selectivo para prevenir el desarrollo de patología
pulmonar pero menos eficaz para reducir la excreción faríngea (329). Recientemente, se
informaron potentes anticuerpos monoclonales de reacción cruzada contra sitios altamente
conservados dentro de la proteína espiga, que pueden neutralizar el SARS-COV zoonótico
o epidémico (131, 434). Estas nuevas armas deben considerarse para pruebas clínicas si el
SARS regresa. Actualmente, no existen análisis aleatorizados controlados por placebo
sobre el papel de la terapia con anticuerpos para la profilaxis previa o posterior a la
exposición en grupos de riesgo durante la epidemia del SARS.
De todas las proteínas de superficie, solo los ectodominios de S y Orfa pueden inducir
anticuerpos neutralizantes significativos con algún aumento de las proteínas M y L (3.24).
El fragmento S1 entre los aminoácidos 3IN y S10 es el receptor de unión al receptor para
ACE2. Este fragmento induce a la mayoría del anticuerpo neutralizante en pacientes con
SRAS convalecientes (135). El epítopo menor para el anticuerpo neutralizante se encuentra
en los aminoácidos 1055 a 1192 alrededor de la repetición heptada 2 de la subunidad S2.
Sin embargo, este epítopo neutralizante menor estaba implicado en la inducción de un
anticuerpo potenciador de la infección (400). El riesgo de mejora inmunológica no debe
subestimarse porque los hurones inmunizados por la proteína S completa transportados en
el virus vaccinia modificado Ankara desarrollaron hepatitis (355). La mayoría de los sitios
altamente inmunodominantes en S generan solo anticuerpos no neutralizantes. Es
importante que solo se encuentren de tres a cinco cambios de aminoácidos en el dominio de
unión al receptor de S entre los aislados tempranos y tardíos del SARS humano (64), e
incluso los virus isogénicos de origen genético inverso hechos con la proteína espiga de las
variantes zoonóticas y la aparición temprana pero no tardía de la epidemia de SARS puede
producir una enfermedad mortal mce-mce old mce (289) Por lo tanto, el dominio de unión
al receptor de SI sigue siendo el mejor objetivo para el desarrollo de una vacuna.
Inmunización activa
Como se esperaba, la importancia de la proteína S se confirmó en el modelo murino usando
la administración intramuscular o intranasal del virus de la vacuna modificado altamente
atenuado Ankara que portaba la proteína S (18). La inmunización de la mucosa de los
monos verdes africanos con el virus quimérico recombinante atenuado del virus de la
parainfluenza-SARS-CoV S resultó en una buena respuesta neutralizante de anticuerpos y
protección contra la replicación viral en las vías respiratorias superiores e inferiores
después del desafío vivo del SARS-CoV (25) Otros enfoques para la inmunización activa
incluían el uso de un vector adenoviral que portaba las proteínas S. M. y N en macacos
rhesus (102): subunidad de vaceína con fragmentos S en conejos y ratones (415); otras
vacunas derivadas de la genona COV del SARS que utilizan genes inversos, como el vector
atenuado de la rabia (94), el virus de la estematitis vesicular atenuada (171) o las vacunas
basadas en el virus de la encefalitis equina venezolana (12.85): y la vacuna S1 expresada en
plantas de tomate y tabaco con bajo contenido de nicotina como una vacuna mucosa (262).
Una vacuna de ADN plasmídico que porta la proteína S codificada por codones
humanizados fue altamente protectora en un modelo de ratón. (412), El uso de otros
objetivos como el virus completo inactivado en ratones (323), vacuna de ADN que une la
proteína N calreticulina (176), también se ha informado la vacunación de ADN con el gen
N en ratones (433) y partículas similares a virus. Solo la vacuna inactivada de virus
completo se probó en voluntarios chinos sanos, que mostraron buenos anticuerpos
neutralizantes con pocos efectos secundarios, pero los datos no se han publicado. Sin
embargo, la eficacia protectora y el riesgo de mejora inmunológica aún se desconocen en la
situación de una epidemia. En cuanto al efector inmune protector clave en el modelo de
ratón, el agotamiento de células T con anticuerpos monoclonales específicos contra CD4 o
CD8, solo o en combinación con CD90, no afectó la inmunidad protectora, lo que se
confirmó mediante transferencia adoptiva de células T (399). Las células T donantes no
inhibieron la replicación viral pulmonar en ratones receptores, mientras que la transferencia
pasiva de IgG purificada de ratones inmunizados lograron una protección similar. En
resumen (Tabla 9), todas las vacunas basadas en la proteína S parecían ser capaces de
inducir respuestas de anticuerpos neutralizantes, y las basadas en nucleoprotecina pueden
inducir inmunidad mediada por células específicas de nucleoproteína. Sin embargo, solo
las vacunas picadas con la proteína S mostraron ser protectoras en modelos animales,
mientras que una vacuna de ADN basada en la proteína N inducida inmunopatología de
pulmones en ratones después de la exposición con virus vivos (85). Se desconoce la
importancia relativa de la inmunidad sistémica o de la mucosa en términos de la respuesta
de anticuerpos o citos neutralizantes contra S. N u otros objetivos en términos de
recuperación del SARS. Sin embargo, el anticuerpo neutralizante contra S1 parece ser
crucial para la inmunidad profiláctica. El virus atenuado en vivo no es una buena opción
debido a la preocupación por la reversión a la virulencia o la recombinación con cepas
salvajes para formar nuevos tipos salvajes. Una cepa inactivada de SARS-CoV es el
candidato más fácil y más probable para ensayos clínicos si el SARS regresa.
Independientemente del enfoque de la inmunización, el fenómeno de mejora inmunológica
de la enfermedad en la infección por coronavirus de peritonitis felina también es motivo de
preocupación en vista de la inmunopatología observada en hurones y ratones inmunizados
después de la exposición al SARS-CoV de tipo salvaje.

MODELOS ANIMALES Y ANIMALES SUSCEPTIBLES AL SARS-CoV

Los modelos animales reproducibles y consistentes que imitan la carga clínica, viral y los
cambios histopatológicos del SARS son esenciales para probar las causas, estudiar la
patogénesis y prueba de antivirales o inmunización (Tabla 10). Los postulados de Koch
para el SARS-CoV como agente causante del SARS se cumplieron con un modelo de
primates usando macacos cynomolgus (Macaca fascicularis), que demostraron
características clínicas y patológicas con algunas similitudes con las que se encuentran en
los humanos (182). Por el contrario, los monos verdes africanos (Cerco-pithecus aethiops)
no desarrollaron una patología pulmonar significativa después de la inoculación con el
SARS-CoV. La falta de consistencia en los modelos animales de primates de rhesus,
cynomolgus y monos verdes africanos para el SARS experimental se observó en otro
estudio (239). Además, estos grandes mamíferos son caros y difíciles de manejar. Los
ratones BALB / c demostraron infecciones asintomáticas o leves en pulmones y cornetes
nasales por inoculación intranasal, que no fue significativamente diferente de los hallazgos
con la inoculación de ratones C57BL / 6 inmunológicos Thl-blased (105). Los ratones
BALB / c que tenían de 12 a 14 meses desarrollaron neumonía sintomática, lo que se
correlacionó con la susceptibilidad relacionada con la edad al SRAS agudo en humanos
(287). Como se esperaba. Los ratones inmunodeficientes por inactivación STAT-1 tenían
enfermedad mortal y diseminada (143). Los ratones transgénicos que expresan receptores
ACE2 humanos también desarrollaron una enfermedad fatal, con diseminación
extrapulmonar a muchos órganos, incluido el cerebro (240, 337). Es interesante que las
cepas de CoV de SARS adaptadas a ratones con seis mutaciones de ácido de amina también
puedan causar una diseminación diseminada fatal en jóvenes BALBre mke (286). Adultos
1344 Tats desarrollaron síntomas sintomáticos después de la moculación con cepas de
SARS CoV pasadas que contenían una mutación en el dominio de unión al reptor de (244).
Los hurones (Mastela huro) y los gatos domésticos (Fefis domestiIs) tampoco eran
susceptibles de ser infectados por el CoV del SARS (257. Los gatos permanecieron
asintomáticos, y solo algunos de los hurones infectados murieron a causa de la enfermedad.
Se encontraron niveles muy altos de replicación viral en hámsters sirios dorados infectados,
pero en general no desarrollaron una enfermedad clínica manifiesta (288). De manera
similar, los titíes comunes inoculados generalmente tenían una enfermedad clínica leve y
cambios histopatológicos de neumonía con diseminación extrapulmonar y altos niveles de
replicación viral en los tejidos afectados (111). Como se esperaba, se demostró que las
civetas de palma (Paguma larvata) son susceptibles a la infección sintomática por SARS-
CoV con o sin la secuencia de firma de 29 pb (382). Los cerdos y las gallinas no son
susceptibles al SARS-CoV (356). Dado que diferentes grupos de SARS-CoV fueron
utilizados por diferentes grupos, por lo tanto, aún no se sabe si un animal en particular sería
mejor que otros como modelo para el SARS COV. Parece que el ratón senescente BALB /
c es un modelo animal económico y relativamente casualmente reproducido para probar
vacunas y antivirales para el SARS. Una observación importante de esta revisión es la
amplia gama de especies de mamíferos que son susceptibles a la infección experimental por
el SARS CoV, lo que nuevamente demostró que el SARS COV es altamente capaz de saltar
barreras entre especies y es un excelente candidato como patógeno emergente o
reemergente. De hecho, nuestro primer informe sobre el SARS-COV animal mostró que
los tejones de hurón chinos (Melegale moschata) y los perros mapache (Nyctereutes
procvonandes) también se infectaron con SARS aV (117). El reciente descubrimiento de
una alta proporción de murciélagos de herradura chinos y, posteriormente, de otros
murciélagos de herradura que arrojan virus similares al SARS-CoV o son seropositivos,
sugirió fuertemente que los murciélagos podrían ser naturales.

¿DEBEMOS ESTAR LISTOS PARA REEMERGENCIA DEL SARS? La comunidad

médica y científica demostró esfuerzos maravillosos en la comprensión y el control del
SARS en poco tiempo, como lo demuestran más de 4,000 publicaciones disponibles en
línea. A pesar de estos logros, todavía existen lagunas en términos de la base molecular de
la estabilidad física y la transmisibilidad de este virus, la base molecular e inmunológica de
la patogénesis de la enfermedad en humanos, pruebas de detección de casos tempranos o
crípticos de SARS, procedimientos de control de infecciones infalibles para el cuidado del
paciente, antivirales efectivos o combinaciones antivirales, la utilidad de los agentes
inmunomoduladores para los presentadores tardíos, una vacuna efectiva sin mejora
inmunológica y el huésped animal inmediato que transmitió el virus a las civetas enjauladas
en el mercado al comienzo de la epidemia. Los coronavirus son bien conocidos por sufrir
recombinación genética (375), lo que puede conducir a nuevos genotipos y brotes. La
presencia de una gran reserva de virus similares al SARS-CoV en murciélagos de
herradura, junto con la cultura de comer mamíferos exóticos en el sur de China, es una
bomba de tiempo. La posibilidad de la reaparición del SARS y otros virus nuevos de
animales o laboratorios y, por lo tanto, la necesidad de preparación no debe ignorarse.