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Sem 10 Lect 2
Sem 10 Lect 2
FLUOROQUINOLONAS
INTRODUCCIÓN
Aquí se revisará el espectro de actividad, los mecanismos de acción y resistencia, los patrones
de resistencia importantes y los efectos adversos de las fluoroquinolonas comúnmente
disponibles (es decir, ciprofloxacina , levofloxacina , moxifloxacina , delafloxacina ). Puede
encontrar información detallada sobre farmacocinética, farmacodinámica e interacciones
farmacológicas utilizando la herramienta de interacciones farmacológicas Lexicomp incluida en
UpToDate
Restricción de uso para infecciones no complicadas: en general, encontramos que los riesgos
del uso de fluoroquinolona superan los beneficios para el tratamiento de infecciones no
complicadas como la rinosinusitis aguda, la cistitis no complicada y la bronquitis aguda. Los
antibióticos no están indicados para estas afecciones o los agentes alternativos con perfiles de
toxicidad más bajos generalmente están disponibles para su tratamiento. (Ver "Sinusitis aguda
no complicada y rinosinusitis en adultos: tratamiento" y "Cistitis simple aguda en mujeres" y
"Bronquitis aguda en adultos”.)
Uso para infecciones más graves: al tratar infecciones más graves, sopesamos los beneficios y
riesgos del uso de fluoroquinolona en cada paciente individual.
Para la mayoría, las fluoroquinolonas son bien toleradas. Los efectos adversos más comunes
son leves e incluyen malestar gastrointestinal, dolores de cabeza, mareos o un cambio
transitorio en el estado de ánimo o el sueño. Aunque se desconoce su incidencia exacta, se
estima que los efectos adversos del sistema nervioso gastrointestinal y central son tres veces
más comunes con las fluoroquinolonas en comparación con otros antibióticos. La incidencia
de infección por C. difficile también parece ser mayor con el uso de fluoroquinolona en
comparación con algunos otros antibióticos. Por lo tanto, cuando hay disponibles opciones de
espectro igualmente eficaces y más estrechas, tendemos a seleccionarlas sobre las
fluoroquinolonas.
Los efectos adversos menos comunes, pero potencialmente graves incluyen tendinopatías y
rotura de tendones, neuropatía periférica, prolongación del intervalo QT y supuestamente
disección y rotura aórtica. En raras ocasiones, las tendinopatías y las neuropatías pueden ser
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Las fluoroquinolonas también interactúan con una variedad de otras drogas, que deben
tenerse en cuenta al recetar (ver 'Interacciones con medicamentos' a continuación). Otros
efectos adversos poco comunes también se analizan a continuación. (Ver 'Efectos adversos' a
continuación).
Poblaciones especiales
Niños: se debe evitar el uso rutinario de fluoroquinolonas sistémicas en niños debido al riesgo
potencial de toxicidad musculoesquelética. Sin embargo, es razonable usar una
fluoroquinolona sistémica en niños cuando no existe una alternativa segura o efectiva o
cuando se puede evitar la terapia parenteral usando una fluoroquinolona oral. Este enfoque es
consistente con las recomendaciones de la Academia Estadounidense de Pediatría. Los usos
aprobados por la FDA en niños son limitados e incluyen el tratamiento de infecciones
complicadas del tracto urinario y pielonefritis, así como el tratamiento y prevención del ántrax
por inhalación.
las articulaciones que soportan peso con el uso de fluoroquinolona. Los datos disponibles de
ensayos clínicos sugieren que los eventos musculoesqueléticos adversos suelen ser leves y no a
largo plazo. Como ejemplo, en un estudio de cohorte retrospectivo que evaluó a 2233 niños,
los informes de toxicidad musculoesquelética fueron mayores entre los niños que recibieron
levofloxacina en comparación con un antibiótico sin fluoroquinolona (3.4 versus 1.8 por ciento)
durante un período de un año. La artralgia fue el evento adverso musculoesquelético más
común, reportado en más del 80 por ciento de los niños sintomáticos en ambos grupos. Se
solicitó a los niños que tenían eventos adversos musculoesqueléticos persistentes durante el
primer año de seguimiento que se inscribieran en cuatro años adicionales de seguimiento. De
los niños identificados con un evento adverso musculoesquelético durante los años 2 a 5
después del tratamiento, el número que se consideró "posiblemente relacionado" con el
tratamiento farmacológico fue igual para ambos grupos (1 de 1340 en el grupo de
levofloxacina; 1 de 893 en el grupo de comparación). Ningún evento adverso
musculoesquelético se consideró "probablemente relacionado" con la levofloxacina.
Pacientes con miastenia gravis: se deben evitar las fluoroquinolonas en personas con
miastenia gravis porque tienen actividad bloqueadora neuromuscular que puede precipitar
crisis miasténicas. Los informes posteriores a la comercialización han incluido la muerte y la
insuficiencia respiratoria que requieren ventilación mecánica en pacientes con miastenia gravis
que reciben fluoroquinolonas. La etiqueta lleva una advertencia en recuadro de la FDA que
desaconseja su uso en esta población.
MECANISMO DE ACCIÓN
Las fluoroquinolonas son antibióticos bactericidas que inhiben directamente la síntesis de ADN
bacteriano. Todas las fluoroquinolonas se unen a complejos de ADN con cada una de las dos
enzimas que son esenciales para la replicación del ADN, la ADN girasa y la ADN topoisomerasa
IV, y esta unión genera la escisión del ADN. La eficiencia con la que las fluoroquinolonas
inhiben una enzima u otra varía entre las especies bacterianas. En general, la generación de
fluoroquinolonas de los complejos de escisión del ADN da como resultado el cese de la
replicación del ADN, el daño del ADN y, en última instancia, la muerte celular.
FARMACOCINÉTICA
Las concentraciones máximas en suero generalmente se alcanzan dentro de una a tres horas
de administrar una dosis oral. Los alimentos no reducen sustancialmente la absorción de
fluoroquinolona, pero pueden retrasar el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas
máximas. Sin embargo, los lácteos, los antiácidos, las multivitaminas que contienen zinc,
ciertos medicamentos (por ejemplo, sucralfato, formulación tamponada de didanosina) y otras
fuentes de cationes divalentes (aluminio, magnesio, calcio) pueden disminuir sustancialmente
la absorción (presumiblemente por la formación de complejos de cationes y quinolonas). Debe
evitarse el uso concurrente o estas sustancias deben administrarse varias horas aparte de la
fluoroquinolona para evitar su interacción.
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Los volúmenes de distribución de quinolonas son altos y, en la mayoría de los casos, superan el
volumen de agua corporal total, lo que indica la acumulación en algunos tejidos. Las
concentraciones en tejido prostático, heces, bilis, pulmón y neutrófilos, así como en
macrófagos, generalmente exceden las concentraciones séricas. Las concentraciones en orina
y tejido renal son altas para las quinolonas con una importante vía renal de eliminación (todas
excepto la moxifloxacina ). Las concentraciones de quinolonas en la saliva, el líquido
prostático, los huesos y el líquido cefalorraquídeo suelen ser más bajas que las
concentraciones del fármaco en el suero.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Las fluoroquinolonas son antibióticos de amplio espectro con actividad potente contra
bacilos aeróbicos, gramnegativos entéricos y muchos patógenos respiratorios comunes.
Además, algunas fluoroquinolonas son activas contra especies de Pseudomonas ,
organismos gram positivos seleccionados, anaerobios y micobacterias. La potencia
relativa contra patógenos específicos dentro de estas categorías varía entre las
fluoroquinolonas. En general, la ciprofloxacina tiene la mayor actividad contra los bacilos
aerobios gramnegativos, mientras que la levofloxacina y la moxifloxacina tienen una
mayor actividad contra los organismos grampositivos. Moxifloxacina y delafloxacinatener
alguna actividad contra los anaerobios. Debido a que la resistencia a las fluoroquinolonas
es común, el conocimiento de la epidemiología local es importante al seleccionar un
antibiótico. (Ver 'Resistencia antimicrobiana' a continuación).
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
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Los mecanismos de resistencia mediados por plásmidos pueden conferir resistencia a otras
clases de antimicrobianos directamente o porque están vinculados a otros genes de resistencia
a fármacos codificados en el mismo plásmido.
EFECTOS ADVERSOS
Gran parte de los datos sobre los efectos adversos se derivan de los sistemas de notificación
pasiva y los estudios de observación, que son propensos a la confusión. En algunos casos, los
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efectos secundarios poco frecuentes solo se reconocieron con un uso clínico más extenso
después de la aprobación reglamentaria. Debido a que la seguridad y la tolerabilidad se
evalúan mejor en ensayos aleatorios, nuestro conocimiento de los efectos adversos asociados
con el uso de fluoroquinolona continúa evolucionando.
Gastrointestinal
Gastritis: el efecto adverso más común asociado con el uso de fluoroquinolona es un malestar
gastrointestinal transitorio y leve (p. Ej., Anorexia, náuseas, vómitos y molestias
abdominales). La diarrea es menos común.
Ciertas cepas epidémicas de C. difficile (es decir, NAP1 / BI / 027) son resistentes a las
fluoroquinolonas; El uso de fluoroquinolonas durante los brotes causados por tales cepas ha
sido un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad asociada a C. difficile.
Hepatoxicidad: como clase, las fluoroquinolonas están asociadas con elevaciones leves en las
transaminasas hepáticas. Entre las fluoroquinolonas de uso común (es decir, ciprofloxacina ,
levofloxacina , moxifloxacina ), la insuficiencia hepática grave es rara pero se informa.
En un estudio de casos y controles anidado basado en la población que utiliza datos de más de
1.5 millones de pacientes ambulatorios mayores de 65 años sin antecedentes de enfermedad
hepática, uso de moxifloxacina (odds ratio ajustado [aOR] 2.20, IC 95% 1.21-3.98) y
levofloxacina (aOR 1.85, IC 95% 1.01-3.39) se asociaron con un mayor riesgo de ingreso
hospitalario por lesión hepática aguda dentro de los 30 días de recibir una receta en
comparación con el uso de claritromicina [ 59 ]. No se observó un mayor riesgo de
ciprofloxacina en comparación con claritromicina. Un aumento similar en el riesgo de
hepatoxicidad también se observó en un segundo gran estudio de casos y controles.La
trovafloxacina justifica las menciones porque se retiró del mercado mundial por su asociación
con la hepatoxicidad mortal. La gatifloxacina tiene la segunda asociación más fuerte con la
hepatoxicidad; ya no está disponible en los Estados Unidos y la disponibilidad mundial es
limitada.
Neurológicos: los efectos adversos neurológicos se encuentran entre los efectos adversos más
comunes asociados con las fluoroquinolonas. La mayoría de los efectos adversos neurológicos
son leves, como dolor de cabeza, mareos o cambios transitorios en el estado de ánimo o los
patrones de sueño. Con menos frecuencia, pueden ocurrir efectos adversos más graves en el
sistema nervioso central, que van desde delirio a alucinaciones y convulsiones. El sistema
nervioso periférico también puede verse afectado; Predomina la neuropatía periférica.
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Otros efectos adversos: otros efectos adversos neurológicos son poco frecuentes e incluyen:
Convulsiones: las convulsiones son complicaciones muy raras del uso de fluoroquinolona.
En algunos casos, las convulsiones pueden resultar de la acumulación de teofilina o de la
capacidad de la teofilina y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para
aumentar el desplazamiento mediado por fluoroquinolona del ácido gamma-
aminobutírico de sus receptores.
Cardiovascular
Los datos clínicos disponibles sugieren que, entre las fluoroquinolonas disponibles, la
moxifloxacina tiene la mayor asociación con la prolongación del intervalo QT, la arritmia y la
mortalidad cardiovascular, seguida de levofloxacina y luego ciprofloxacina. La delafloxacina ,
que salió al mercado en 2018, no se ha asociado con la prolongación del intervalo QT, pero la
experiencia clínica es limitada. La sparfloxacina, la grepafloxacina y la gatifloxacina tienen
fuertes asociaciones con la prolongación del intervalo QT. Sin embargo, estos agentes han sido
retirados del mercado o tienen disponibilidad limitada.
Debido a que la mayoría de los estudios que evalúan el efecto de las fluoroquinolonas en el
intervalo QT son observacionales, son propensos a confusión por indicación (por ejemplo, el
uso de fluoroquinolona para la neumonía conlleva un mayor riesgo basal de efectos
cardiovasculares adversos que el uso de amoxicilina para la sinusitis aguda). Además, la
mayoría de los estudios no tienen en cuenta las comorbilidades que pueden aumentar el
riesgo de arritmia.
Con base en estos estudios, la FDA emitió una advertencia en diciembre de 2018 destacando
esta asociación y recomendó evitar las fluoroquinolonas en pacientes con aneurismas aórticos
conocidos o aquellos con factores de riesgo de aneurisma como el síndrome de Marfan, el
síndrome de Ehlers Danlos, enfermedades vasculares ateroscleróticas periféricas, hipertensión
no controlada, y / o edad avanzada. En un estudio de cohorte a nivel nacional en Suecia, el uso
de fluoroquinolona (360,088 episodios de tratamiento con fluoroquinolona) se asoció con un
mayor riesgo de aneurisma aórtico dentro de los 60 días desde el inicio del tratamiento en
comparación con la amoxicilina uso (1.2 versus 0.7 casos por 1000 personas-año; razón de
riesgo 1.66, IC 95% 1.12-2.46) en controles de propensión coincidente. La diferencia absoluta
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La naturaleza observacional de este estudio deja espacio para posibles factores de confusión
(p. Ej., Gravedad de la infección para la que se prescribió el antibiótico, tabaquismo, presión
arterial basal). Si existe un papel causal para las fluoroquinolonas y el aneurisma o disección
aórtica, el riesgo absoluto es pequeño y probablemente limitado a las personas con factores
de riesgo predisponentes. No está claro si es preferible evitar las fluoroquinolonas en
pacientes con algún factor de riesgo de aneurisma aórtico o disección (p. Ej., Hipertensión o
edad avanzada) frente a aquellos con factores de riesgo fuertes (p. Ej., Aneurisma
conocido). Cuando consideramos el uso de fluoroquinolona, tomamos en cuenta esta
incertidumbre y evaluamos la relación riesgo-beneficio general en cada paciente.
Otros efectos adversos: la regurgitación de la válvula aórtica y mitral se ha asociado con el uso
de fluoroquinolona en un único estudio observacional grande. Sin embargo, si esta asociación
es causal es incierta. En un estudio anidado de casos y controles de> 135,000 pacientes
extraídos de la base de datos PharMetrics Plus de los Estados Unidos, el uso actual de
fluoroquinolona se asoció con un mayor riesgo de regurgitación aórtica o mitral en
comparación con amoxicilina (RR 2,40, IC 95% 1.82-3.16) y azitromicina (RR 1.75, IC 95% 1.34-
2.29). No se detectó un aumento en el riesgo por el uso anterior de fluoroquinolona. Los
pacientes con insuficiencia valvular también tuvieron tasas más altas de enfermedad
coronaria, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, lo que sugiere que puede haber
confusión residual en el análisis. Se necesitan estudios adicionales para confirmar o refutar
estos hallazgos.
Musculoesquelético
En un estudio de cohorte que revisó 28,907 casos de tendinopatía de Aquiles y 7685 casos de
ruptura tendinosa, el uso de fluoroquinolona se asoció con un mayor riesgo de tendinopatía
(OR 4.3, IC 95% 3.2-5.7) y ruptura tendinosa (OR 2.0, IC 95% 1.2-3.3) en comparación con otros
antibióticos. El riesgo parecía ser mayor entre las personas> 60 años (OR 8.3 versus 1.6), no
obesas (OR 7.7 versus 2.4) y aquellas que usan glucocorticoides orales (OR 9.1 versus 3.2). El
trasplante de riñón, corazón y pulmón se han identificado como posibles factores de riesgo
adicionales.
No está claro si alguna fluoroquinolona confiere un mayor riesgo de tendinopatía sobre otra.
Un estudio de cohorte basado en el registro nacional de Dinamarca que controló los posibles
factores de confusión encontró que ni el uso reciente ni actual de fluoroquinolona se asoció
con un mayor riesgo de desprendimiento de retina. Del mismo modo, en un gran estudio
basado en la población en los Estados Unidos, el uso de fluoroquinolona no se asoció con un
mayor riesgo de desprendimiento de retina regmatógeno o roturas sintomáticas de la
retina. En contraste, un estudio anidado de casos y controles de pacientes en Canadá que
visitaron a un oftalmólogo encontró una mayor tasa de desprendimiento de retina en
pacientes que actualmente recibían fluoroquinolona oral (3.3 por ciento de los casos versus
0.6 por ciento de los controles; aOR 4.5, IC del 95% 3.6-5.7) El aumento absoluto en el riesgo
de desprendimiento de retina fue de 4 por 10.000 años-persona. En un estudio cruzado de
casos con bases de datos de atención médica francesas que incluyó a 27,540 pacientes con
desprendimiento de retina, hubo un mayor riesgo de desprendimiento de retina durante el
período de 10 días después de que se le recetó una fluoroquinolona (aOR 1.46, IC 95% 1.15-
1.87). El riesgo aumentó tanto para el desprendimiento de retina regatógeno (espesor total;
aOR 1.41, IC 95% 1.04-1.92) como exudativo (aOR 2.57, IC 95% 1.46-4.53).
Teniendo en cuenta todos los datos anteriores y otros informes, la FDA emitió una
actualización en mayo de 2017 que indica que los datos disponibles no respaldan una
asociación causal entre las fluoroquinolonas y el desprendimiento de retina. Si existe una
asociación, el riesgo de desprendimiento de retina atribuible al uso de fluoroquinolona es
probablemente pequeño y puede limitarse a individuos con factores de riesgo predisponentes
adicionales. El desprendimiento de retina se discute en mayor detalle por separado.
contiene bloqueadores de los rayos UVA puede ofrecer cierta protección, aunque esto no se
ha estudiado sistemáticamente.
En 2015, la FDA revisó su base de datos para todos los eventos adversos graves informados en
personas previamente sanas que tomaban fluoroquinolona para bronquitis aguda, infección
del tracto urinario y rinosinusitis aguda entre 1997 y 2015. Entre 1122 informes, 178
cumplieron los criterios para eventos que involucran dos o más sistemas corporales y que
duran ≥30 días después de suspender la fluoroquinolona. Hubo una proporción inusualmente
alta de informes directos de pacientes sobre fluoroquinolonas en comparación con otros
medicamentos (85 versus 2 a 6 por ciento). Las tres cuartas partes de los casos notificados
ocurrieron en mujeres y entre 30 y 59 años. Casi todas tenían síntomas musculoesqueléticos;
dos tercios tenían síntomas neuropsiquiátricos o del sistema nervioso periférico. Los patrones
de síntomas y el grado de asociación fueron similares entre las tres fluoroquinolonas,
levofloxacina , ciprofloxacina y moxifloxacina más comúnmente reportadas (y usadas). Dado el
gran número de prescripciones de fluoroquinolonas prescritas durante el período de estudio,
el riesgo del síndrome de discapacidad de fluoroquinolona es muy bajo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las fluoroquinolonas interactúan con una variedad de otras drogas. Esta sección revisará las
interacciones más importantes o frecuentes. Se proporciona una lista completa por separado
para cada fluoroquinolona (consulte las revisiones de temas de información de medicamentos
apropiadas buscando en el nombre del medicamento).
Laciprofloxacina inhibe la isoenzima hepática del citocromo P450 1A2, que puede
perjudicar la eliminación de sustratos (p. Ej., Clozapina , erlotinib , ibrutinib , ropinirol ,
tizanidina , teofilina , cafeína y metilxantinas). En general, se debe evitar la
ciprofloxacina para los pacientes que toman estos medicamentos; Si la administración
conjunta es inevitable, se debe reducir la dosis de sustrato o controlar los niveles.
NorfloxacinaTambién puede aumentar los niveles de teofilina, pero no está claro si
esto se debe a la inhibición de la isoenzima del citocromo P450. Otras
fluoroquinolonas no inhiben ni inducen enzimas del citocromo P450 ni el metabolismo
de la xantina en un grado clínicamente relevante ( tabla 1 ).
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