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Todos ellos parecen tener un mecanismo de acción común. El más tóxico es el 2,3,7,8-
TCDD. La eliminación de algunos de los sustituyentes o el cambio de un lugar a otro (1,4,6
o 9) disminuye la toxicidad. Compuestos relacionados son los PCDFs y PCBs.
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TOXICIDAD ESPECÍFICA DE TEJIDO Y EFECTOS BIOLÓGICOS
PRODUCIDOS POR TCDD
Inmunotoxicidad Inducción de la expresión de genes:
Toxicidad dermal Cytocromo P450 (1A1/2; 1B1)
Promotor de tumores Glutation S-transferasa Ya
Hepatotoxicidad Quinona reductasa
Teratogenicidad UDP glucuronil transferasa
Anomalías reproductivas y del desarrollo Aldehido deshidrogenasa 3
Alteración de rutas metabólicas (diabetes) Disrupción endocrina
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El mecanismo de acción de los PCDDs actualmente reconocido se muestra a
continuación.
EL RECEPTOR Ah
Experimentos realizados con TCDD demostraron que la exposición al mismo
producía una potencia tóxica inusual, sugiriendo la posible existencia de un receptor para
dioxina. Esta proteína (el receptor) se encontró en la fracción soluble del citosol de células
de hígado de ratón y tenía las características propias de un receptor: unión a dioxinas
saturable (aprox. 105 sitios de unión por célula), reversible y de alta afinidad (en el
rango nanomolar). El ligando de mayor afinidad era planar y contenía átomos de cloro en al
menos 3 de las 4 posiciones; de esta forma la unión al ligando exhibía
estereoespecificidad. A esta proteína se la llamó receptor de hidrocarburos aromáticos
(AhR) porque también une y media los efectos tóxicos de otros hidrocarburos aromáticos
(PCBs e hidrocarburos aromáticos policíclicos). La unión de estos compuestos al AhR
activa una serie de genes, incluyendo los del Cyt P450 CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1.
Hasta el momento, no se ha encontrado ningún ligando endógeno para este receptor aunque
hay evidencias de que existen.
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El dominio bHLH está situado hacia el extremo N-terminal del gen del AhR. La
región básica es necesaria para la unión a secuencias específicas del DNA llamadas
elementos de respuesta a dioxinas (DREs) que facilitan el acceso al promotor y aumentan
la velocidad de transcripción de mRNA para CYP1A1 y otras proteínas. El dominio HLH
es necesario para la dimerización con otras proteínas.
En ausencia del ligando, el receptor Ah se encuentra en el citosol como un complejo
oligomérico, unido a dos moléculas de hsp90 (proteína de choque térmico) y posiblemente
a otras proteínas como AIP, c-Src (60 kD), además de contener la subunidad de unión al
ligando (ALBS). La asociación con hsp90 se piensa que es necesaria para mantener el
plegamiento adecuado del AhR para su unión al ligando y también se cree que limita el
paso del AhR al núcleo por bloqueo de una secuencia de localización nuclear en el extremo
N-terminal.
El AhR se expresa en la mayoría de los órganos y células del organismo. Aunque
los datos existentes sugieren que los tejidos humanos son menos sensibles a los efectos
tóxicos del TCDD que los de rata o ratón, parece ser que el AhR en humanos puede existir
en más de una forma, lo que apoyaría las diferencias encontradas.
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especie es resistente o sensible al TCDD mediante las diferencias en la afinidad del receptor
Ah por el TCDD.
La unión del ligando implica la disociación del oligómero, desplazándose las
moléculas de hsp90, tras lo cual se pueden seguir dos rutas tóxicas:
1.- Aumento rápido de la actividad tirosinquinasa. Esta actividad está mediada por
el receptor Ah y no se debe a la acción directa de las TCDD sobre las proteinquinasas.
2.- Translocación del complejo ligando-receptor al núcleo donde forma un
heterodímero con ARNT. Esta dimerización es necesaria para su unión, corriente arriba, a
elementos del DNA de genes diana (DRE). Este complejo L-AhR-ARNT se une entonces a
DREs (regiones de DNA con una secuencia específica de reconocimiento GCCTG-3’ en la
región lateral 5’ de genes de respuesta) y media el aumento en la velocidad de transcripción
de genes específicos. La activación de la transcripción por este complejo está mediada por
co-activadores (CBP/p300, media la unión entre el complejo AhR-ARNT y factores
asociados a la caja TATA), que atraen a la RNA polimerasa II. Para la asociación del
complejo con DREs, parece ser que se requiere la fosforilación, ya que in vitro, la
desfosforilación de extractos nucleares de células tratadas con TCDD elimina dicha
capacidad de asociación.
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Las diferentes respuestas de especies y tejidos se cree que se deben a la diferente
activación de la expresión de genes, lo que lleva a la transcripción de diferentes mRNAs y
subsiguiente síntesis de proteínas. Sin embargo el único camino realmente establecido es la
característica inducción de las isoenzimas del citocromo P-450 CYP 1A1 y 1A2.
Descubrimientos de 1996 indican que las dioxinas afectan también a la expresión
del virus de la inmunodeficiencia humano (HIV-1), con activación de un factor de
transcripción celular, NF-kappa B.
Varios compuestos relacionados con las dioxinas han mostrado ser aditivos,
sinérgicos o antagónicos con respuestas tóxicas y bioquímicas. El sinergismo o
antagonismo de mezclas de congéneres de desigual potencia, podría depender del grado de
ocupación del receptor Ah.